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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-23
(54)【発明の名称】低減した粉末滞留を有するＨＰＭＣカプセル
(51)【国際特許分類】
A61K 9/48 20060101AFI20230616BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230616BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230616BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230616BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230616BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20230616BHJP
【ＦＩ】
A61K9/48
A61K47/38
A61K47/02
A61K47/36
A61K47/42
A61K9/72
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2022564159
(86)(22)【出願日】2021-04-20
(85)【翻訳文提出日】2022-11-02
(86)【国際出願番号】 EP2021060220
(87)【国際公開番号】W WO2021214045
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】63/013,917
(32)【優先日】2020-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】20172719.5
(32)【優先日】2020-05-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21155241.9
(32)【優先日】2021-02-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21159324.9
(32)【優先日】2021-02-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21159631.7
(32)【優先日】2021-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512054458
【氏名又は名称】キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】イヴァナ・スタカ
(72)【発明者】
【氏名】ジョナサン・ケイプ
(72)【発明者】
【氏名】リージャナ・パランジェティック
(72)【発明者】
【氏名】ステファーン・ファンクイッケンボルネ
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076AA58
4C076AA93
4C076BB01
4C076DD23A
4C076EE30P
4C076EE32A
4C076EE42P
4C076FF01
(57)【要約】
本発明は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で使用した場合の低減した粉末滞留を示す、少量のＣａＣｌ２を含有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、及びそれらを作製するための方法について開示する。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２を含むカプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＣａＣｌ２の量が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づいて、３’０００～９’０００ｐｐｍであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ゲル化剤を含有せず、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、前記ゲル化剤とゲル化助剤との組み合わせを含有しない、カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項2】
前記ＨＰＭＣが、約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、からなる群から選択される、請求項１～３のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項3】
前記ＨＰＭＣが、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量を有する、請求項１に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項4】
前記ＨＰＭＣが、４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有する、請求項１又は２に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項5】
前記ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０、又はそれらの混合物である、請求項１～４のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項6】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、３’５００～９’０００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し、前記ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく、請求項１～５のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項7】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、４’０００～９’０００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し、前記ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく、請求項１～６のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項8】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、７０重量％以上のＨＰＭＣを含有し、前記重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく、請求項１～７のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項9】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、１つ以上の添加剤ＡＤＤを含み、ＡＤＤが、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、潤滑剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定剤、補正剤、甘味剤、吸収剤、吸着剤、付着剤、抗酸化剤、消毒剤、防腐剤、乾燥剤、香味剤、香料、ｐＨ調整剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、放出制御剤、酸、塩、又は混合物であり得る、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項10】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２からなる、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項11】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、９９．４～９９．３５重量％のＨＰＭＣ及び０．６～０．６６重量％のＣａＣｌ２からなり、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量が、合計１００重量％になり、前記重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項12】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２。及び着色剤からなる、請求項１～９のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項13】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、混合物ＤＩＰＭＩＸからカプセルシェルを形成するためのプロセスＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳによって形成され、ＤＩＰＭＩＸが、ＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを含有する水であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりである、方法。
【請求項14】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳが、押出成形、射出成形、キャスティング又はディップ成形である、請求項１３に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項15】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳが、ディップ成形である、請求項１３又は１４に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項16】
前記ディップ成形が、（１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの第１の半分の成形ピンを、ＤＩＰＭＩＸにディップするステップと、
（２）前記成形ピン上にフィルムを形成させながら、ＤＩＰＭＩＸから前記成形ピンを引き抜くステップと、
（３）ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの前記第１の半分を提供する前記成形ピン上の前記フィルムを乾燥させるステップと、
（４）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの前記半分を前記成形ピンから取り外すステップと、を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりであり、ＤＩＰＭＩＸが、請求項１３で定義されるとおりであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、２つの部分で構成され、前記２つの部分が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬのキャップ及び本体と呼ばれ、
ステップ（１）～（４）が、前記キャップを提供するように成形されているピン、及び前記本体を提供するように成形されているピンの両方で行われる、請求項１５に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項17】
活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含む配合物ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性医薬成分、薬剤、及びそれらの混合物からなる群から選択され得、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２のうちの一項以上で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項18】
ＦＩＬＬＦＯＲＭを充填するためのＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりであり、ＦＩＬＬＦＯＲＭが、請求項１７で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用。
【請求項19】
乾燥粉末吸入器におけるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２及び１７のうちの一項以上で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用。
【請求項20】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが前記乾燥粉末吸入器に挿入されている乾燥粉末吸入器であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２及び１７のうちの一項以上で定義されるとおりである、乾燥粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
本発明は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で使用した場合の低減した粉末滞留を示す、少量のＣａＣｌ２を含有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、及びそれらを作製するための方法を開示する。
【0002】
薬物の経口投与を可能にするか、又は吸入用粉末を投与するために、カプセルが製薬業界で使用されている。後者の場合、カプセルは、適切な吸入デバイスを使用して穴をあけられ、粉末が、口を介して、又は時折鼻を介して吸入される。
【0003】
ＵＳ２０１５／０２３１３４４Ａ１は、微粒子化された活性成分を含有する粉末製剤で充填されたＨＰＭＣカプセルを含む乾燥粉末吸入器システム、及び当該カプセルに特に適合された単回用量乾燥粉末吸入器デバイスを開示している。［００１１］では、吸入後、いくらかの量の薬物がカプセル内に存在するであろうことが言及されている。
【0004】
ＵＳ５，６２６，８７１は、これらのカプセルに含有される粉末の気管支内投与に使用するためのカプセルを開示している。カプセルは、実施例１７に開示されるように、ＨＰＭＣ、ゲル化剤カラギーナン、及びＫＣｌとして添加されるゲル化助剤Ｋ＋で構成されている。
【0005】
ＨＰＭＣは、ゼラチンなどの従来のフィルム形成ポリマーと比較して、逆にゲル化するポリマーである。ＨＰＭＣは、周囲様温度で完全に溶解し、高温でのみゲル化することができる一方で、ゼラチンゲルは、周囲様温度でゲル化し、高温で溶解する。周囲様温度で行われる従来のゲル化技法を使用して製造されるＨＰＭＣカプセルは、そのような周囲様温度でゲル化するためにゲル化剤を必要とする。
【0006】
典型的なゲル化剤は、当業者に既知であり、ゲランガム、カラギーナン、コンニャクガム、キサンタンガム、及びグアーガムなどであり得る。
【0007】
ゲル化剤は、多くの場合、通常はカリウム又はカルシウムなどのカチオンであるゲル化助剤と組み合わせて使用される。ゲル化助剤は、ゲル化剤のゲル化能力を向上する。
【0008】
ＣＮ１８９ ８４６ ８５１Ａは、従来のゲル化技法を使用してゲル化剤の助けを借りて調製されるそのようなＨＰＭＣカプセルについて開示している。ゲル化剤は、実施例１、２、及び３ではゲランガムであり、実施例４、５、及び６ではコンニャクガムである。更なるゲル化剤は、［００１２］での記載において言及されている。
【0009】
カリウム塩、具体的にはカルシウム塩などの、実施例に開示されるそれらの塩の形態のカチオンは、ゲル化助剤として機能する。
【0010】
ＣＮ１０６ １６６ １４３Ｂは、従来のゲル化技法を使用してゲル化剤の助けを借りて調製されるそのようなＨＰＭＣカプセルを開示している。実施例で言及されるゲル化剤は、ゲランガム、カラギーナン、及びペクチンである。
【0011】
カリウム塩、具体的にはカルシウム塩などの、実施例に開示されるそれらの塩の形態のカチオンは、ゲル化助剤としてである凝固剤として機能する。
【0012】
ＵＳ５ ６２６ ８７１Ａは、従来のゲル化技法を使用してゲル化剤の助けを借りて調製されたそのようなＨＰＭＣカプセルを、実施例１７～２１に開示している。言及されているゲル化剤は、カラギーナンである。
【0013】
実施例１７～２１に開示されているその塩の形態のカリウムである塩化カリウムは、ゲル化助剤として機能する。
【0014】
Ｄ１、Ｄ２、又はＤ３のいずれも、単独又は組み合わせにかかわらず、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルからゲル化剤を含まないＨＰＭＣカプセルにＤＰＩ用途を変更する動機を与えてはおらず、ましてや、ゲル化剤を含まないＨＰＭＣカプセルに少量のＣａＣｌ２を使用する動機を与えてはいない。
【0015】
ゲル化剤は、カプセルの性能に有害な影響を有し得、例えば、ＨＰＭＣカプセル中のゲル化剤の存在は、イオン、具体的にはカチオンなどの溶解媒体中の構成成分を干渉し得るか、又はあるいは、変化した溶解プロファイル及び異なる溶解プロファイルをもたらし得る。これは、望ましくない。
【0016】
ＨＰＭＣをゲル化する第２の方法が存在し、これは、熱ゲル化方法であり、ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣのゲル化点を超える高温でゲル化される。熱ゲル化方法では、ゲル化剤は、必要とされない。
【0017】
純粋なＨＰＭＣカプセルは、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルと比較して、あまり好ましくない粉末滞留特性を示すことが見出された。
【0018】
任意のイオンの相互作用、あるいは溶解媒体のゲル化剤との相互作用によって引き起こされる溶解特性における差を排除するために、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルと比較して少なくとも同等の平均粉末滞留特性を示しながら、ゲル化剤を含有しないＨＰＭＣカプセルに対する必要性が存在した。更に、機械的特性は、カプセルの製造及びそれらの使用に対して許容可能である必要がある。
【0019】
また、カプセルの穿刺及び開放が必要性に従って機能する必要があるなどの、意図された使用でのカプセルの機能に重要であるパラメータ、すなわち、ＤＰＩ装置内でのパラメータが満たされるべきである。したがって、例えば、穿刺力は、全く砕けないか又は少なくとも最小限に砕けるカプセルの効率的な開放を提供する必要がある。
【0020】
驚くべきことに、ゲル化剤の不在下で、ある特定の量のＣａＣｌ２をＨＰＭＣカプセルのシェル材料に添加することによって、問題は解決された。実施例４に示され、図３に示される平均粉末滞留特性は、純粋なＨＰＭＣカプセルのものよりも良好であり、それらは、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルと比較して、少なくとも同等であり、いくつかの状況下では更に良好である。実施例３に示される衝撃試験における機械的特性は、純粋なＨＰＭＣカプセルと等しい。実施例５に示される穿刺試験は、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルよりも更に良好な性能を示している。
【0021】
本明細書で使用される略語及び定義
ＡＰＩ 活性医薬成分
ｃＰ センチポアズは、１００分の１ポイズ、又はＳＩ単位で１ミリパスカル－秒（ｍＰａ・ｓ）である（１ｃＰ＝１０－３Ｐａ・ｓ＝１ｍＰａ・ｓ）
ＤＰＩ 乾燥粉末吸入器
ＨＰＭＣ ヒプロメロース、セルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、［９００４－６５－３］とも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース。
本発明で使用されるヒプロメロースの定義は、
ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ
Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｔｙｐｅ：ＵＳＰ ＆ ＮＦ
ＤｏｃＩｄ：１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
以下から印刷：ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｕｓｐｎｆ．ｃｏｍ／ｕｓｐｎｆ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
c ２０２０ ＵＳＰＣ
Ｐａｇｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：
ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－２２７９
ＵＳＰ４２－ＮＦ３７－２２２９
ＵＳＰ４１－ＮＦ３６－２１０５に見出すことができる。
ＲＨ 相対湿度：「相対湿度」という用語は、本明細書では、空気が同じ温度で水で飽和した場合に生じるであろう蒸気圧に対する、所与の温度での実際の水蒸気圧の比を意味するために使用される。当業者に既知の湿度測定機器のための多くの技術が存在し、これらの全ては実質的に同じＲＨ値を与えるであろう。
重量％ 重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ ｐｅｒｃｅｎｔ）又は重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）
ＡＰＩ 活性医薬成分
ｃＰ センチポアズは、１００分の１ポイズ、又はＳＩ単位で１ミリパスカル－秒（ｍＰａ・ｓ）である（１ｃＰ＝１０－３Ｐａ・ｓ＝１ｍＰａ・ｓ）
ＤＰＩ 乾燥粉末吸入器
ＨＰＭＣ ヒプロメロース、セルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、［９００４－６５－３］とも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース。
本発明で使用されるヒプロメロースの定義は、
ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ
Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｔｙｐｅ：ＵＳＰ ＆ ＮＦ
ＤｏｃＩｄ：１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
以下から印刷：ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｕｓｐｎｆ．ｃｏｍ／ｕｓｐｎｆ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
c ２０２０ ＵＳＰＣ
Ｐａｇｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：
ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－２２７９
ＵＳＰ４２－ＮＦ３７－２２２９
ＵＳＰ４１－ＮＦ３６－２１０５に見出すことができる。
ＲＨ 相対湿度：「相対湿度」という用語は、本明細書では、空気が同じ温度で水で飽和した場合に生じるであろう蒸気圧に対する、所与の温度での実際の水蒸気圧の比を意味するために使用される。当業者に既知の湿度測定機器のための多くの技術が存在し、これらの全ては実質的に同じＲＨ値を与えるであろう。
重量％ 重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ ｐｅｒｃｅｎｔ）又は重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）
【発明の概要】
【0022】
本発明の主題は、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２を含むカプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＣａＣｌ２の量は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づいて、３’０００～９’０００ｐｐｍであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤を含有せず、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤とゲル化助剤との組み合わせを含有しない。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＣａＣｌ２の量は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づいて、３’０００～９’０００ｐｐｍであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤を含有せず、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤とゲル化助剤との組み合わせを含有しない。
【0023】
本発明は、同封の図面を参照して再度説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後のカプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しているので、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していた。
【図2】ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後のカプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しており、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していなかった。
【図3】表３のデータからのＬＯＤに対するＰＲ値のグラフ表示を示す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、活性医薬成分、薬剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される物質を含む粉末を充填するためのカプセルシェルである。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、薬学的用途又はヘルスケア用途で使用されるタイプのカプセルである。
【0026】
ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２は、カプセルシェル自体、すなわち、実際にカプセルシェルを構築する壁に含有される。「構築する」の別の単語は、「構成する」又は「形成する」であり得る。ＨＰＭＣは、実際に壁を構築する、すなわち、カプセルシェル自体を構築するフィルム形成物質であり、ＣａＣｌ２は、ＨＰＭＣに含有される、すなわち、ＣａＣｌ２は、壁に含有される。
【0027】
本発明によって意味されるＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２は、カプセルシェルの含有量、すなわち、粉末形態の薬剤などのカプセルシェルに充填される粉末に含有されることを意味しない。
【0028】
好適なＨＰＭＣは、市販されている。
【0029】
ＨＰＭＣは、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量を有し得る。
【0030】
ＨＰＭＣは、４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有し得る。
【0031】
好ましくは、ＨＰＭＣは、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量、及び４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有し得る。
【0032】
本発明において、ＨＰＭＣメトキシ及びヒドロキシプロポキシ含有量は、米国薬局方に従って表され、米国薬局方の参照文献が本明細書で引用される。
【0033】
異なるタイプのＨＰＭＣが存在する。ＨＰＭＣは、例えば、
約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、からなる群から選択され得る。
約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、からなる群から選択され得る。
【0034】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣは、１つのタイプのＨＰＭＣであり得、また異なるタイプのＨＰＭＣの混合物であり得る。
【0035】
一実施形態では、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０、又はそれらの混合物であり得る。
【0036】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、３’５００～９’０００ｐｐｍ、好ましくは４’０００～９’０００ｐｐｍ、より好ましくは４’５００～９’０００ｐｐｍ、更により好ましくは４’７５０～９’０００ｐｐｍ、具体的には５’０００～９’０００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～９’０００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～８’０００ｐｐｍ、特に６’０００～７’０００ｐｐｍ、より特に６’０００～６’５００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し得、ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0037】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、３’５００～７’０００ｐｐｍ、好ましくは４’０００～７’０００ｐｐｍ、より好ましくは４’５００～７’０００ｐｐｍ、更により好ましくは４’７５０～７’０００ｐｐｍ、具体的には５’０００～７’０００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～７’０００ｐｐｍ、更により具体的には６’０００～６’５００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し得、ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0038】
別の実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、３’５００～６’５００ｐｐｍ、好ましくは４’０００～６’５００ｐｐｍ、より好ましくは４’５００～６’５００ｐｐｍ、更により好ましくは４’７５０～６’５００ｐｐｍ、具体的には５’０００～６’５００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～６’５００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し得、ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0039】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、７０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、更により好ましくは９５重量％以上、具体的には９７．５重量％以上、より具体的には９９重量％以上、更により具体的には９９．３重量％以上、特に９９．３５重量％以上のＨＰＭＣを含有し得、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0040】
ＨＰＭＣの上限は、９９．６５重量％であり、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0041】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２からなる。
【0042】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２、及び残留水からなり、ＣａＣｌ２の可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＳＰＳＨＥＬＬに含有されるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0043】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、９９．４～９９．３５重量％のＨＰＭＣ及び０．６～０．６６重量％のＣａＣｌ２からなり、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量が、合計１００重量％になり、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0044】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、硬質カプセルシェルである。
【0045】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁厚は、当業者には既知であり、典型的な値は、約１００マイクロメートルであり得、典型的な範囲は、６０～１５０マイクロメートルであり得る。
【0046】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの典型的なサイズは、当業者に既知であり、例えば、サイズ００、０、１、２、又は３で表され得る。
【0047】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、残留水を含有する。残留水は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを調製するための水性混合物を使用している製造プロセスに由来し得るので、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の水は、典型的には、乾燥後にＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中に残留する残留水であり、また、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを取り巻く大気、本質的には空気の湿度に由来し得る。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の残留水の典型的な含有量は、１４重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは９重量％以下、更により好ましくは７重量％以下であり、重量％が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0048】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の残留水含有量の典型的な範囲は、０～１４重量％、好ましくは１～１４重量％、更により好ましくは２～１４重量％、具体的には２～１０重量％、より具体的には２～９重量％、更により具体的には２～７重量％の水であり得、重量％が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0049】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤ＧＥＬＡＧＥ、又はゲル化剤ＧＥＬＡＧＥとゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤとの組み合わせを含有しない。
【0050】
カプセルの製造に使用されるゲル化剤ＧＥＬＡＧＥ、及びゲル化剤ＧＥＬＡＧＥとゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤとの組み合わせは、当業者に既知である。
【0051】
寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（キャロブ）、カラギーナン、ペクチン、キサンタン、ゲランガム、コンニャクマンナン、又はゼラチンなどの典型的なゲル化剤ＧＥＬＡＧＥは、当業者に既知である。
【0052】
ゲル化剤ＧＥＬＡＧＥと組み合わせて使用され得る典型的なゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤは、当業者に既知であり、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４
＋、Ｃａ２＋、又はＭｇ２＋などのカチオンであり得る。
【0053】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２に加えて、１つ以上の添加剤ＡＤＤを含み得、したがって、ＡＤＤは、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、潤滑剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定剤、補正剤、甘味剤、吸収剤、吸着剤、付着剤、抗酸化剤、消毒剤、防腐剤、乾燥剤、香味剤、香料、ｐＨ調整剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、放出制御剤、酸、塩、又は混合物であり得る。
【0054】
したがって、典型的なＡＤＤは、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、着色剤、界面活性剤、分散剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、酸、塩、又は混合物であり得る。
【0055】
したがって、好ましいＡＤＤは、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、着色剤、界面活性剤、分散剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、塩、又は混合物であり得る。
【0056】
可塑剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はレシチンであり得る。過度の柔らかさを回避するために、可塑剤含有量は、最大２重量％、好ましくは最大１重量％など、高すぎるべきではなく、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0057】
着色剤は、ＴｉＯ２などの顔料、又は染料であり得る。
【0058】
顔料又は色素の典型的な量は、０．０１～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、より好ましくは０．０１～２．５重量％、更により好ましくは０．０１～１重量％であり得、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0059】
分散剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン、又はレシチンであり得る。
【0060】
抗酸化剤は、アスコルビン酸であり得る。
【0061】
酸は、酢酸であり得る。
【0062】
酸の典型的な量は、０．０２５～０．７５重量％、好ましくは０．０４～０．６重量％であり得、重量％が、ＨＰＭＣの重量に基づく。
【0063】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の任意のＡＤＤの可能な含有量は、０．０２５～２９．６５重量％、好ましくは０．０４～２２重量％であり得、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの総重量に基づく。
【0064】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２。及び着色剤からなる。
【0065】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２。及び顔料からなる。
【0066】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２、残留水、及び任意選択的に顔料からなり、ＣａＣｌ２の可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＳＰＳＨＥＬＬに含有されるＨＰＭＣの重量に基づき、
顔料が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含有される場合、ＨＰＭＣの可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
顔料が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含有される場合、ＨＰＭＣの可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0067】
本発明の更なる主題は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、混合物ＤＩＰＭＩＸからカプセルシェルを形成するためのプロセスＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳによって形成され、ＤＩＰＭＩＸが、ＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを含有する水であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、混合物ＤＩＰＭＩＸからカプセルシェルを形成するためのプロセスＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳによって形成され、ＤＩＰＭＩＸが、ＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを含有する水であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0068】
好ましくは、ＣａＣｌ２は、ＤＩＰＭＩＸ中にその水溶液の形態で存在する。
【0069】
好ましくは、ＨＰＭＣは、ＤＩＰＭＩＸ中にその水溶液の形態で存在する。
【0070】
ＤＩＰＭＩＸはまた、当業者によって溶解物とも呼ばれる。
【0071】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳは、押出成形、射出成形、キャスティング又はディップ成形、好ましくはディップ成形などの当業者に既知のカプセルシェルを形成するための任意の従来のプロセスであり得る。
【0072】
ディップ成形はまた、ディップコーティングとも呼ばれ得る。
【0073】
ディップ成形によって作製されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、カプセルシェルの２つの部分で構成され、２つの部分は、キャップ及び本体と呼ばれる。これらの２つの部分は、多くの場合、半分が２つ（ｔｗｏ ｈａｌｖｅｓ）とも呼ばれるが、それらは必ずしも同じサイズを有する必要はなく、それらの各々が、必ずしもＣＡＰＳＳＨＥＬＬのサイズの正確な半分を有する必要はない。キャップ及び本体は、２つの別個の部分である。それらを一緒に接合すると、カプセル又はカプセルシェルを形成し、カプセル又はカプセルシェルは、空であっても充填されてもよい。「カプセル」及び「カプセルシェル」という単語は、通常、同義に使用される。シェルという用語は、通常、シェルの壁を再び形成するフィルムを形成するカプセル形状ポリマー、再びシェルを指し、したがって、カプセル形状ポリマーは、シェルとも呼ばれる。キャップは、キャップの所望の形状に相補的なそれぞれの幾何学的形状を有する成形ピンによってから得られ得る。本体は、本体の所望の形状に相補的なそれぞれの幾何学形状を有する成形ピンによって形成され得る。ディップ成形にそれぞれの成形ピンを使用することによって、キャップ又は本体のいずれかが得られる。
【0074】
したがって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、キャップ及び本体の２つの部分で構成され得る。当該キャップ及び本体は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを提供するために伸縮自在に係合可能である。典型的には、キャップ及び本体は各々、それぞれキャップ又は本体の閉鎖端であるドーム形状領域、及びドーム形状領域から延在し、それぞれ、キャップ又は本体の開放端で終わる、本質的に円筒形状の領域、の２つの領域を有する。
【0075】
キャップの本質的に円筒形状の領域又はその少なくとも一部は、本体の本質的に円筒形状の領域又は少なくともその一部と伸縮自在に係合可能である。これは、本質的には、本体をキャップに挿入すること、又はその逆である。この挿入は、典型的には、本体を覆ってキャップをスライドさせること、又はその逆である。典型的には、キャップは、本体を覆ってスライドされる。それによって、本体の本質的に円筒形状の領域又は本体のこの領域の少なくとも一部は、キャップの本質的に円筒形状の領域の内側、又はキャップのこの領域の少なくとも一部の内側にある。したがって、キャップ及び本体の本質的に円筒状の領域は、場合によっては、他の領域を覆ってスライドされる。したがって、典型的には、本体はキャップに挿入される、すなわち、本体はキャップにスライドされる。伸縮自在な係合は、キャップ及び本体の長手方向軸に対して同軸で発生する。
【0076】
したがって、伸縮自在的に係合したキャップ及び本体が、カプセルである。
【0077】
ディップ成形のために、ＤＰＩＭＩＸが提供される必要がある。
【0078】
ディップ成形は、
（１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの第１の半分の成形ピンを、ＤＩＰＭＩＸにディップするステップと、
（２）成形ピン上にフィルムを形成させながら、ＤＩＰＭＩＸから成形ピンを引き抜くステップと、
（３）ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの第１の半分を提供する成形ピン上の当該フィルムを乾燥させるステップと、
（４）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピンから取り外すステップと、を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＤＩＰＭＩＸが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
（１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの第１の半分の成形ピンを、ＤＩＰＭＩＸにディップするステップと、
（２）成形ピン上にフィルムを形成させながら、ＤＩＰＭＩＸから成形ピンを引き抜くステップと、
（３）ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの第１の半分を提供する成形ピン上の当該フィルムを乾燥させるステップと、
（４）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピンから取り外すステップと、を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＤＩＰＭＩＸが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0079】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、２つの部分で構成され、２つの部分は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬのキャップ及び本体と呼ばれる。
【0080】
ステップ（１）～（４）は、キャップを提供するように成形されているピン、及び本体を提供するように成形されているピンの両方で行われる。
【0081】
ステップ（１）～（４）は、提示された順序で実施される必要がある。
【0082】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの両方の部分を調製した後、両方の部分を互いに接合してカプセルを形成する。
【0083】
成形ピンから取り外されたカプセルシェルの半分は、カプセルシェルの所望の目的長さの半分よりも依然として長い長さを有し得、この場合、成形ピン上の及び成形ピンから取り外された後のカプセルシェルの半分は、一致しない部分に相当し、これらを所望のサイズに切断して、所望の長さのカプセルシェルの所望の半分を提供する。
【0084】
成形ピンは、ディップ成形のための高温ＰＩＮＴＥＭＰを有し得る。一実施形態では、成形ピンは、ＤＩＰＭＩＸにディップされ、ディップ後、フィルムが成形ピン上で乾燥されている間、高温を有する。
【0085】
ＰＩＮＴＥＭＰは、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を１．０℃以上、好ましくは５℃以上、より好ましくは１０℃以上、上回り得る。ＰＩＮＴＥＭＰの上限は、９５℃であり得る。
【0086】
ＰＩＮＴＥＭＰは、所望のカプセルサイズに従って選択され得る。
【0087】
ＰＩＮＴＥＭの典型的な範囲は、４５～９５℃、好ましくは４５～８０℃、より好ましくは４５～７０℃、更により好ましくは５０～７０℃、具体的には５０～６５℃であり得る。
【0088】
したがって、ステップ（１）の前に、成形ピンは、所望のＰＩＮＴＥＭＰまで予熱され得る。
【0089】
成形ピンのＤＩＰＭＩＸへのディップ中のＤＩＰＭＩＸの温度ＤＩＰＭＩＸＴＥＭＰは、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を最大１．０℃、好ましくは１０～１．０℃、より好ましくは６～１．０℃、更により好ましくは６～２℃下回り得る。
【0090】
ＨＰＭＣグレード２９０６の例として、ＤＩＰＭＩＸＴＥＭＰは、１０～２９℃、好ましくは１５～２９℃、より好ましくは２０～２９℃であり得る。
【0091】
成形ピン上のフィルムの乾燥は、空気乾燥によって行われ得る。乾燥は、温度がＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を上回る高温で行われ得る。
【0092】
したがって、乾燥に使用される空気の温度は、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を上回り得る。
【0093】
成形ピン上でフィルムを乾燥させるための空気の温度は、４５～９０℃、好ましくは４５～８０℃であり得る。
【0094】
一般に、ステップ（３）の継続時間は、５～６０分である。
【0095】
一般に、ステップ（３）は、２０～９０％、好ましくは２０～７０％、より好ましくは２０～６０％のＲＨで行われる。
【0096】
好ましい実施形態では、乾燥は、ＷＯ２００８／０５０２０５Ａ１に開示されるように実施される。
【0097】
ＤＩＰＭＩＸは、本明細書で定義される乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づくＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量と等しい、乾燥ＤＩＰＭＩＸの重量に基づく量でＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２を含む。
【0098】
ＤＩＰＭＩＸは、１５～２５重量％、好ましくは１７～２３重量％、より好ましくは１７．５～２２．５重量％のＨＰＭＣを含み得、重量％が、ＤＩＰＭＩＸの重量に基づく。
【0099】
ＤＩＰＭＩＸ中のＨＰＭＣの濃度は、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を１０～１．０℃下回る温度で測定して、１，０００～３，０００ｍＰａ＊ｓ、好ましくは１，２００～２，５００ｍＰａ＊ｓ、より好ましくは１，６００～２，０００ｍＰａ＊ｓのＤＩＰＭＩＸの粘度を得るように選択され得る。
【0100】
ＤＩＰＭＩＸ中のＨＰＭＣの重量に基づくＤＩＰＭＩＸ中のＣａＣｌ２の量は、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＣａＣｌ２の含有量に対応する。
【0101】
ＤＩＰＭＩＸは、混合物ＣＣＭＩＸを混合ＭＩＸすることによって調製され得、ＣＣＭＩＸが、ＣａＣｌ２と水との混合物であり、混合物ＨＰＭＣＭＩＸ、ＨＰＭＣＭＩＸが、水中のＨＭＰＣの混合物である。
【0102】
ＣＣＭＩＸは、１５～２５重量％、好ましくは１７．５～２２．５重量％のＣａＣｌ２を含み得、重量％が、ＣＣＭＩＸの重量に基づく。
【0103】
ＨＰＭＣＭＩＸは、１５～２５重量％、好ましくは１７．５～２２．５重量％のＨＰＭＣを含み得、重量％が、ＨＰＭＣＭＩＸの重量に基づく。
【0104】
ＨＰＭＣＭＩＸ及びＣＣＭＩＸの量、並びにそれらの濃度、並びにＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の所望の量のＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを提供するために、ＤＩＰＭＩＸ中の所望の量のＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを提供するような方式で計算及び選択される。
【0105】
乾燥ＤＩＰＭＩＸ中のＣａＣｌ２及びＨＰＭＣの量は、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のそれぞれの量と等しい。
【0106】
ＣＣＭＩＸは、ＣａＣｌ２と水とのＭＩＸＣＣを混合することによって調製され得る。
【0107】
ＨＰＭＣＭＩＸは、ＨＰＭＣと水とのＭＩＸＨＰＭＣを混合することによって調製され得る。
【0108】
水は、室温を上回る温度、好ましくは６０℃超、より好ましくは７０℃超であり得る。最適温度は、当業者によって決定され得る。６０℃超の温度でＨＰＭＣを水と混合することによって、ＨＰＭＣの水中への分散が提供される。ＨＰＭＣの溶解を達成するために、分散液は、１０～２０℃の温度まで冷却され得る。
【0109】
ＨＰＭＣＭＩＸ又はＤＩＰＭＩＸなどの水中のＨＰＭＣの任意の溶液のゲル化温度は、溶液を徐々に加熱することによる粘度の測定によって決定され得る。粘度が急激に上昇し始める温度が、ゲル化温度とみなされる。例として、水中約１９重量％の濃度では、ＨＰＭＣタイプ２９０６のＵＳＰ定義を満たす本発明の任意のＨＰＭＣは、約３０～４０℃のゲル化温度を有する。追加の例として、水中１５～２５重量％の濃度では、約６％のヒドロキシプロポキシ含有量を有するＨＰＭＣのＵＳＰ定義を満たす本発明のＨＰＭＣは、約３０～４０℃のゲル化温度を有する。
【0110】
本発明の更なる主題は、活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含む配合物ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬであり、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性医薬成分、薬剤、及びそれらの混合物からなる群から選択され得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0111】
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、粉末形態を有し得る。
【0112】
本発明の更なる主題は、ＦＩＬＬＦＯＲＭを充填するためのＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＦＩＬＬＦＯＲＭが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【0113】
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、０．０５～１００重量％、好ましくは０．５～９０重量％、より好ましくは１～５０重量％、更により好ましくは５～３０重量％の量でＡＣＴＩＮＧＲを含み得、重量％が、乾燥ＦＩＬＬＦＯＲＭの重量に基づく。
【0114】
ＣＡＳＰＳＳＨＥＬＬに充填されるＡＣＴＩＮＧＲの候補である薬剤又はＡＰＩの例は、典型的には、ＤＰＩ用途で使用され、粘液溶解薬、気管支拡張薬、コルチコステロイド、キサンチン誘導体、ロイコトリエンアンタゴニスト、タンパク質又はペプチド、及びそれらの混合物の部類などからの当業者に既知のものである。
【0115】
本発明の更なる主題は、乾燥粉末吸入器におけるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【0116】
乾燥粉末吸入器におけるＣＡＰＳＳＨＥＬＬのこの使用では、ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたカプセルの形態のＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、乾燥粉末吸入器の作動中にＦＩＬＬＦＯＲＭを分配するために乾燥粉末吸入器で使用される。ＦＩＬＬＦＯＲＭは、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬにおける乾燥粉末吸入器の作動によって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬから放出される。ＦＩＬＬＦＯＲＭの放出は、患者によるＦＩＬＬＦＯＲＭの吸入を提供する
【0117】
本発明の更なる主題は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが乾燥粉末吸入器に挿入された乾燥粉末吸入器であり、好ましくは、ＣＡＰＳＨＥＬが、ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填され、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＦＩＬＬＦＯＲＭが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【実施例】
【0118】
本明細書で使用される材料、装置、方法、及び更なる略語
ＣＣ 塩化カルシウム二水和物としての塩化カルシウム、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＣＡＳ１００３５－０４－８、製品２２３１７．２９７、力価９９．８％、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｂｖｂａ、３００１ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍから
ＨＰＭＣ ヒプロメロースとも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース、グレード２９０６、ＭＥＴＨＯＣＥＵ「ＦＳ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、’Ｔ’ｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ、２９．５％メトキシル、６．２％ヒドロキシプロポキシル
ラクトースブレンド ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ、４７５６８ Ｇｏｃｈ，ＧｅｒｍａｎｙからＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＭＬ００１として入手可能な品質の吸入用ラクトース、ｄ１０又は４マイクロメートル、４９マイクロメートルのＤ５０及び１６９マイクロメートルのｄ９０、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓｅａｍｕｓ．（２０１４）．ＵＮＤＥＲＳＴＡＮＤＩＮＧ ＴＨＥ ＡＦＦＥＣＴ ＯＦ ＤＰＩ ＤＥＶＩＣＥ ＡＮＤ ＬＡＣＴＯＳＥ ＴＹＰＥ ＯＮ ＴＨＥ ＯＵＴＰＵＴ ＦＲＯＭ Ａ ＤＥＶＩＣＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２７．Ａ１６－Ａ１６。
ＬＯＤ 乾燥時の損失
装置
・１つの電子天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏタイプＡＢ２０４
・１つの乾燥オーブンタイプＭｅｍｍｅｒｔ Ｕ４０
・１つのアルミニウム容器
ＣＣ 塩化カルシウム二水和物としての塩化カルシウム、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＣＡＳ１００３５－０４－８、製品２２３１７．２９７、力価９９．８％、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｂｖｂａ、３００１ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍから
ＨＰＭＣ ヒプロメロースとも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース、グレード２９０６、ＭＥＴＨＯＣＥＵ「ＦＳ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、’Ｔ’ｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ、２９．５％メトキシル、６．２％ヒドロキシプロポキシル
ラクトースブレンド ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ、４７５６８ Ｇｏｃｈ，ＧｅｒｍａｎｙからＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＭＬ００１として入手可能な品質の吸入用ラクトース、ｄ１０又は４マイクロメートル、４９マイクロメートルのＤ５０及び１６９マイクロメートルのｄ９０、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓｅａｍｕｓ．（２０１４）．ＵＮＤＥＲＳＴＡＮＤＩＮＧ ＴＨＥ ＡＦＦＥＣＴ ＯＦ ＤＰＩ ＤＥＶＩＣＥ ＡＮＤ ＬＡＣＴＯＳＥ ＴＹＰＥ ＯＮ ＴＨＥ ＯＵＴＰＵＴ ＦＲＯＭ Ａ ＤＥＶＩＣＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２７．Ａ１６－Ａ１６。
ＬＯＤ 乾燥時の損失
装置
・１つの電子天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏタイプＡＢ２０４
・１つの乾燥オーブンタイプＭｅｍｍｅｒｔ Ｕ４０
・１つのアルミニウム容器
【0119】
手順
ＬＯＤを測定するために、以下のように進める：
・あらかじめ秤量したアルミニウム容器内の重量１＋／－０．００１ｇのカプセル材料
・１００～１０５℃に設定した乾燥オーブンに容器を入れ、容器を編目金網で覆う
・１００～１０５℃で１８時間の間、保管及び乾燥させる
・デシカント（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔ）を装備したデシケーター（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔｏｒ）で冷却し、次いで最大３０分後にカプセルを秤量する
・乾燥時の損失を元の重量のパーセンテージとして計算する
・必要に応じて３回再現し、ＬＯＤの決定の精度を評価する。
ＰＲ 粉末残留
ＳＤ 標準偏差
ＳＭＬ ソルビタンモノラウレート、Ｇｌｙｃｏｍｕｌ Ｌ ＫＦＧ（Ｎｏｎ－ＧＭＯ）／ＳＣＨＬ－４７０ＬＢ、酸価６、Ｃｏｌｏｒ－Ｇａｒｄｎｅｒ１９６３は１６である、ヒドロキシル価３５８、けん化価１６５、ＫＦ１．３、Ｌｏｎｚａ，３９３０ Ｖｉｓｐ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによる含水量
ＲＦ１０ ＳＯＬＥＣ（ＴＭ） ＲＦ－１０標準的な菜種油レクチン流体、酸価２８．６０、アセトン不溶性６２．８０％、Ｓｏｌａｅ Ｅｕｒｏｐｅ、Ｓ．Ａ．，２，１２１８ Ｌｅ Ｇｒａｎｄ Ｓａｃｏｎｎｅｘ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
チューブ試験機 Ｃａｐｓｕｇｅｌ、自社開発
方法：
カプセルの破壊及び弾性挙動は、チューブを用いる衝撃試験に対する耐性によって測定する。
ＬＯＤを測定するために、以下のように進める：
・あらかじめ秤量したアルミニウム容器内の重量１＋／－０．００１ｇのカプセル材料
・１００～１０５℃に設定した乾燥オーブンに容器を入れ、容器を編目金網で覆う
・１００～１０５℃で１８時間の間、保管及び乾燥させる
・デシカント（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔ）を装備したデシケーター（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔｏｒ）で冷却し、次いで最大３０分後にカプセルを秤量する
・乾燥時の損失を元の重量のパーセンテージとして計算する
・必要に応じて３回再現し、ＬＯＤの決定の精度を評価する。
ＰＲ 粉末残留
ＳＤ 標準偏差
ＳＭＬ ソルビタンモノラウレート、Ｇｌｙｃｏｍｕｌ Ｌ ＫＦＧ（Ｎｏｎ－ＧＭＯ）／ＳＣＨＬ－４７０ＬＢ、酸価６、Ｃｏｌｏｒ－Ｇａｒｄｎｅｒ１９６３は１６である、ヒドロキシル価３５８、けん化価１６５、ＫＦ１．３、Ｌｏｎｚａ，３９３０ Ｖｉｓｐ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによる含水量
ＲＦ１０ ＳＯＬＥＣ（ＴＭ） ＲＦ－１０標準的な菜種油レクチン流体、酸価２８．６０、アセトン不溶性６２．８０％、Ｓｏｌａｅ Ｅｕｒｏｐｅ、Ｓ．Ａ．，２，１２１８ Ｌｅ Ｇｒａｎｄ Ｓａｃｏｎｎｅｘ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
チューブ試験機 Ｃａｐｓｕｇｅｌ、自社開発
方法：
カプセルの破壊及び弾性挙動は、チューブを用いる衝撃試験に対する耐性によって測定する。
【0120】
手順
１．カプセルを５日間保管し、その後乾燥機で試験する。
利用可能な保管条件は、１０、２３、３３、４５％のＲＨである
各条件について５０個のカプセルを、開封した箱に保管する。その後、箱を閉じて、周囲雰囲気での水分交換を回避する。
２．カプセルを平らな面に水平に置く。
３．１００ｇの重りをチューブに入れる。
４．チューブをカプセル上に置き、ラッチを押して重量を解放する。
５．５０個のカプセルを試験する。
１．カプセルを５日間保管し、その後乾燥機で試験する。
利用可能な保管条件は、１０、２３、３３、４５％のＲＨである
各条件について５０個のカプセルを、開封した箱に保管する。その後、箱を閉じて、周囲雰囲気での水分交換を回避する。
２．カプセルを平らな面に水平に置く。
３．１００ｇの重りをチューブに入れる。
４．チューブをカプセル上に置き、ラッチを押して重量を解放する。
５．５０個のカプセルを試験する。
【0121】
選択したＲＨで平衡化した後に保管用の閉じた箱を使用し、５０個のカプセルごとに同時に取り出さない（湿度の再吸収を回避するため）。
【0122】
本体、キャップ、又はカプセル（本体及びキャップ）が破損した数を記録する。
【0123】
チューブ試験機及び試験方法は、Ｍ．Ｓｈｅｒｒｙ Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｃａｐｓｕｌｅ：Ｐａｒｔ Ｉ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃａｌ，ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ ｑｕａｌｉｔｙ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ ｏｆ Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ登録商標，Ｑｕａｌｉ－Ｖ登録商標 ａｎｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３８６，Ｉｓｓｕｅｓ １－２，１５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１０，Ｐａｇｅｓ ３０－４１，ｃｈａｐｔｅｒ ２．５に開示されている。機械的強度評価
電子天秤 ＸＰＥ２０５ＤＲ、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ
脆さ試験機（Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ） ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ、６３２２５ Ｌａｎｇｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙのＦｒｉａｂｉｌｉｔｙ／Ａｂｒａｓｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ＴＡＲ
ＤＵＳＡ 投薬単位サンプリング装置、製品モデル名ＴＰＫ２０００として市販の臨界流制御器、ＨＣＰ５真空ポンプ、フィルターＰＡＬＬＦＬＥＸ４７ｍｍ、及びＣｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによる乾燥粉末吸入器のＤＤＵ（送達用量均一性）のための装置とも呼ばれる、ＤＦＭ２０００流量計（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を備えた吸入製品を試験するための機器
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡ＦｌｅｘＳＥＭ１０００
電子天秤 ＸＰＥ２０５ＤＲ、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ
脆さ試験機（Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ） ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ、６３２２５ Ｌａｎｇｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙのＦｒｉａｂｉｌｉｔｙ／Ａｂｒａｓｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ＴＡＲ
ＤＵＳＡ 投薬単位サンプリング装置、製品モデル名ＴＰＫ２０００として市販の臨界流制御器、ＨＣＰ５真空ポンプ、フィルターＰＡＬＬＦＬＥＸ４７ｍｍ、及びＣｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによる乾燥粉末吸入器のＤＤＵ（送達用量均一性）のための装置とも呼ばれる、ＤＦＭ２０００流量計（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を備えた吸入製品を試験するための機器
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡ＦｌｅｘＳＥＭ１０００
【0124】
実施例１：ＣＣ溶解物の調製
ステップ１：ＨＰＭＣ溶解物（ＨＰＭＣＭＩＸ）の調製
ＨＰＭＣ溶解物を調製するための化合物のリスト：
ＨＰＭＣ：２０．５５重量％
水 ７９．４５重量％
ステップ１：ＨＰＭＣ溶解物（ＨＰＭＣＭＩＸ）の調製
ＨＰＭＣ溶解物を調製するための化合物のリスト：
ＨＰＭＣ：２０．５５重量％
水 ７９．４５重量％
【0125】
ＨＰＭＣ溶解物の調製は、ＨＰＭＣを充填し混合した８０～８５℃の水を容器に充填することによって行った。次いで、容器を１０～２０℃まで冷却し、ＨＰＭＣを可溶化した。１０～２０℃で１時間後、ＨＰＭＣ溶解物を２９℃まで加熱し、更なる使用のためにその温度で維持する。
【0126】
ステップ２：ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ溶液（ＣＣＭＩＸ）の調製
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏを、２００ｒｐｍの撹拌下で８０℃の水に添加した。
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏを、２００ｒｐｍの撹拌下で８０℃の水に添加した。
【0127】
ステップ３：ＣＣ溶解物（ＤＩＰＭＩＸ）の調製
ＣＣ溶解物は、ステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物と、ステップ２に従って調製したＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの溶液との混合物である。
ＣＣ溶解物は、ステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物と、ステップ２に従って調製したＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの溶液との混合物である。
【0128】
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの溶液をステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物と混合し、それによってＣＣ溶解物を提供した。
【0129】
この方式で３つのＣＣ溶解物、ＣＣ－Ａ＊溶解物、ＣＣ－Ａ＊＊、及びＣＣ－Ｂ溶解物を調製し、この様式で第４の溶解物、ＣＣ－Ａ溶解物を調製し、これらのＣＣ溶解物の量を表１に示す。
ＣａＣｌ２のＭＷ＝１１０．９８ｇ／ｍｏｌ
ＣａＣｌ２．２Ｈ２ＯのＭＷ＝１４７．０１ｇ／ｍｏｌ
ＣａＣｌ２の重量：
ＣＣ－Ａ：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊＊：４９７．０５ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３７５．２３ｇ
ＣＣ－Ｂ：５９．５９ｇ ２０重量％＝１１．９１８ｇ ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ
１１．９１８ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝９．０ｇ
ＨＰＭＣ＋ＣａＣｌ２の重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／（５７’５４０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００＝６’５６１ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／（５９’８２０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００’＝６’３１３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／（４９’５３０ｇ＋３７５．２３ｇ）＊１’０００’０００’＝７’５１９ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：４’５００ｇ ２０．５５重量％＝９２４．７５ｇ ＨＰＭＣ
９．０ｇ／（９２４．７５ｇ＋９．０ｇ）＊１’０００’０００’＝９’６３９ｐｐｍ
ＨＰＭＣの重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／５７’５４０ｇ＊１’０００’０００＝６’６０５ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／５９’８２０ｇ＊１’０００’０００＝６’３５３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／４９’５３０ｇ＊１’０００’０００＝７’５７６ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：９．０ｇ／９２４．７５ｇ＊１’０００’０００＝９’７３２ｐｐｍ
【表1】
ＣａＣｌ２．２Ｈ２ＯのＭＷ＝１４７．０１ｇ／ｍｏｌ
ＣａＣｌ２の重量：
ＣＣ－Ａ：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊＊：４９７．０５ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３７５．２３ｇ
ＣＣ－Ｂ：５９．５９ｇ ２０重量％＝１１．９１８ｇ ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ
１１．９１８ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝９．０ｇ
ＨＰＭＣ＋ＣａＣｌ２の重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／（５７’５４０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００＝６’５６１ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／（５９’８２０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００’＝６’３１３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／（４９’５３０ｇ＋３７５．２３ｇ）＊１’０００’０００’＝７’５１９ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：４’５００ｇ ２０．５５重量％＝９２４．７５ｇ ＨＰＭＣ
９．０ｇ／（９２４．７５ｇ＋９．０ｇ）＊１’０００’０００’＝９’６３９ｐｐｍ
ＨＰＭＣの重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／５７’５４０ｇ＊１’０００’０００＝６’６０５ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／５９’８２０ｇ＊１’０００’０００＝６’３５３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／４９’５３０ｇ＊１’０００’０００＝７’５７６ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：９．０ｇ／９２４．７５ｇ＊１’０００’０００＝９’７３２ｐｐｍ
【0130】
実施例２：ＣＣシェル及びＣＣカプセル、並びにＨＰＭＣシェル及びＨＰＭＣカプセルの調製
実施例１に従って調製したそれぞれのＣＣ溶解物ＣＣ－Ａ＊及びＣＣ－Ｂ、並びに実施例１のステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物を使用して、５５℃の温度のステンレス鋼成形ピンを、２９℃の温度のそれぞれのＣＣ溶解物又はそれぞれＨＰＭＣ溶解物にディップすることによる従来の成形ディップを通じて、カプセルサイズ３及び標準目標重量（カプセル重量４７＋／－３ｍｇ）を有するカプセルの半分（本体及びキャップ）の形態のＣＣシェル及びＨＰＭＣシェルを製造した。成形ピン上にフィルムを形成した。５０～６０℃及び３０～４０％のＲＨで１５～２０分間の成形ピン上のフィルムの第１の乾燥、並びに５０～６０℃及び２５～３０％のＲＨで３０分間の第２の乾燥後、それぞれＣＣカプセルの半分及びＨＰＭＣカプセルの半分を得た。
実施例１に従って調製したそれぞれのＣＣ溶解物ＣＣ－Ａ＊及びＣＣ－Ｂ、並びに実施例１のステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物を使用して、５５℃の温度のステンレス鋼成形ピンを、２９℃の温度のそれぞれのＣＣ溶解物又はそれぞれＨＰＭＣ溶解物にディップすることによる従来の成形ディップを通じて、カプセルサイズ３及び標準目標重量（カプセル重量４７＋／－３ｍｇ）を有するカプセルの半分（本体及びキャップ）の形態のＣＣシェル及びＨＰＭＣシェルを製造した。成形ピン上にフィルムを形成した。５０～６０℃及び３０～４０％のＲＨで１５～２０分間の成形ピン上のフィルムの第１の乾燥、並びに５０～６０℃及び２５～３０％のＲＨで３０分間の第２の乾燥後、それぞれＣＣカプセルの半分及びＨＰＭＣカプセルの半分を得た。
【0131】
カプセルは、常に１つのキャップを１つの本体と接合することによって組み立てた。
【0132】
実施例３：カプセルの試験－機械的性能
実施例２に従って調製したカプセルの破壊挙動を、チューブ試験機を用いた衝撃試験に対する耐性によって測定した。試験の準備では、乾燥機での４つの保管条件下：異なるＬＯＤを有するカプセルを得るために、１０、２３、３３、及び４５％のＲＨで５日間平衡化するためにカプセルを保管した。試験したカプセルの数は、各ＲＨ値当たり５０個であり、破損した本体又は破損したキャップの数を記録した。破損したカプセルのパーセンテージを表２に提示する。
実施例２に従って調製したカプセルの破壊挙動を、チューブ試験機を用いた衝撃試験に対する耐性によって測定した。試験の準備では、乾燥機での４つの保管条件下：異なるＬＯＤを有するカプセルを得るために、１０、２３、３３、及び４５％のＲＨで５日間平衡化するためにカプセルを保管した。試験したカプセルの数は、各ＲＨ値当たり５０個であり、破損した本体又は破損したキャップの数を記録した。破損したカプセルのパーセンテージを表２に提示する。
【表2】
【0133】
ＣａＣｌ２の量が高すぎる場合、機械的性能が劣化する。
【0134】
実施例４：カプセルへの試験－カプセル内の粉末滞留ＰＲ
カプセル内の残留粉末を決定するために、Ｃｏｐｌｅｙ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＤＵＳＡ機器を使用した。２３、３３、４５及び５０％のＲＨで乾燥機内に保管することによって、カプセルを異なるＬＯＤに平衡化した。実施例２に従って調製した１０個のカプセルを、２５＋／－１ｍｇのラクトースブレンドで充填した。ラクトースブレンドで充填されたこれらの１０個のカプセルを、蓋を有する２５ｍｌの容量のプラスチックボトルに入れ、脆さ試験機ＴＡＲで１００回タンブリングした。ＤＵＳＡデバイスを使用して、カプセルを空にした。その設定は、ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａガイドライン段落６０１見出し「Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｅｒｅｄ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｂに従って調整した：引用されたＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａガイドライン段落６０１によって要求されるように、４Ｌの空気量と一致させるために、１００Ｌ／分の流量パラメータ及び２．４秒の吸引時間で２つのポンプを使用して、吸入器から引き出した。この合計１０個のカプセルの、粉末を充填する前（Ｗｅｍｐｔｙ）及びＤＵＳＡデバイスによって空にした後（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ）の重量を決定した。これらの１０個のカプセルに充填した粉末の総量も記録した（Ｗｐｏｗｄｅｒ）。ＰＲは、残留粉末のパーセンテージであり、等式ＥＱ１から決定した：
ＥＱ１： ＰＲ％＝１００＊［（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ－Ｗｅｍｐｔｙ）／Ｗｐｏｗｄｅｒ］
カプセル内の残留粉末を決定するために、Ｃｏｐｌｅｙ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＤＵＳＡ機器を使用した。２３、３３、４５及び５０％のＲＨで乾燥機内に保管することによって、カプセルを異なるＬＯＤに平衡化した。実施例２に従って調製した１０個のカプセルを、２５＋／－１ｍｇのラクトースブレンドで充填した。ラクトースブレンドで充填されたこれらの１０個のカプセルを、蓋を有する２５ｍｌの容量のプラスチックボトルに入れ、脆さ試験機ＴＡＲで１００回タンブリングした。ＤＵＳＡデバイスを使用して、カプセルを空にした。その設定は、ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａガイドライン段落６０１見出し「Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｅｒｅｄ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｂに従って調整した：引用されたＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａガイドライン段落６０１によって要求されるように、４Ｌの空気量と一致させるために、１００Ｌ／分の流量パラメータ及び２．４秒の吸引時間で２つのポンプを使用して、吸入器から引き出した。この合計１０個のカプセルの、粉末を充填する前（Ｗｅｍｐｔｙ）及びＤＵＳＡデバイスによって空にした後（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ）の重量を決定した。これらの１０個のカプセルに充填した粉末の総量も記録した（Ｗｐｏｗｄｅｒ）。ＰＲは、残留粉末のパーセンテージであり、等式ＥＱ１から決定した：
ＥＱ１： ＰＲ％＝１００＊［（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ－Ｗｅｍｐｔｙ）／Ｗｐｏｗｄｅｒ］
【0135】
結果は、３つの試料の平均及び標準偏差ＳＤを表し、合計１０個のカプセルの各々を試験し、表３に示す。
【表3】
【0136】
図３は、表３のデータからのＬＯＤに対するＰＲ値のグラフ表示を示す。個々の値を黒色で、平均値を灰色で示す。
▲ 三角形：ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセルは、三角形によって表される。
● 黒丸：ＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、黒丸によって表される。
■ 正方形：ＣＣ－Ｂ溶解物から作製したカプセルは、正方形によって表される。
◆ 菱形：ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）は、正方形によって表される。
○ 白丸：ＨＰＭＣカプセルは、三角形によって表される。
▲ 三角形：ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセルは、三角形によって表される。
● 黒丸：ＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、黒丸によって表される。
■ 正方形：ＣＣ－Ｂ溶解物から作製したカプセルは、正方形によって表される。
◆ 菱形：ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）は、正方形によって表される。
○ 白丸：ＨＰＭＣカプセルは、三角形によって表される。
【0137】
結果：
・ＨＰＭＣカプセルは、ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルと比較して、最も高い平均ＰＲ値を示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたゲル化剤を含むカプセルと比較して、同等又はより良好なＰＲ値のいずれかを示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＨＰＭＣ溶解物から作製したカプセルよりも一貫して低い平均ＰＲ値を示している。
・ＨＰＭＣカプセルは、ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルと比較して、最も高い平均ＰＲ値を示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたゲル化剤を含むカプセルと比較して、同等又はより良好なＰＲ値のいずれかを示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＨＰＭＣ溶解物から作製したカプセルよりも一貫して低い平均ＰＲ値を示している。
【0138】
実施例５：カプセルへの試験－ＤＵＳＡ試験後のカプセル内面のＳＥＭ画像化
実施例２に従って調製し、実施例４に記載のように５０％のＲＨで乾燥機内に保管した４．５～５．０のＬＯＤを有するＣＣ－Ａ＊カプセル及びＨＰＭＣカプセルもまた、粉末で充填されたカプセルの形態で一般に入手可能な薬剤を薬局で購入し、この粉末を抽出しカプセルに充填することによって得た粉末を使用して試験した。次いで、実施例４に記載のように、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルを空にし、残留粉末を目視検査によって決定した。目視検査は、ＣＣ－Ａ＊カプセルがＨＰＭＣカプセルと比較して有意に少ない粉末を含有していることを示した。
実施例２に従って調製し、実施例４に記載のように５０％のＲＨで乾燥機内に保管した４．５～５．０のＬＯＤを有するＣＣ－Ａ＊カプセル及びＨＰＭＣカプセルもまた、粉末で充填されたカプセルの形態で一般に入手可能な薬剤を薬局で購入し、この粉末を抽出しカプセルに充填することによって得た粉末を使用して試験した。次いで、実施例４に記載のように、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルを空にし、残留粉末を目視検査によって決定した。目視検査は、ＣＣ－Ａ＊カプセルがＨＰＭＣカプセルと比較して有意に少ない粉末を含有していることを示した。
【0139】
ＰＲは、ＨＰＭＣカプセルでは０．６％、ＣＣ－Ａ＊カプセルでは０．１１％であった。
【0140】
図１は、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後の１つのそのようなＣＣＡ＊カプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しているので、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していた。
【0141】
図２は、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後のカプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しているので、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していなかった。
【0142】
【0143】
実施例６：カプセルの試験－穿刺試験
ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセル及びＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用したカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）を用いて、穿刺試験を行った。
ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセル及びＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用したカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）を用いて、穿刺試験を行った。
【0144】
穿刺試験のプロトコル：
・カプセル（Ｎ＝１５）を、５日間、２３及び４５％のＲＨ保管条件の乾燥機内で平衡化した。
・穿刺試験では、ＰｌａｓｔｉａｐｅのＲＳ０１乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．ａ． ｃｏｎ ｓｏｃｉｏ ｕｎｉｃｏ、Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。
・吸入器チャンバー内にカプセルを入れ、吸入器の２本の横方向の針に同時に押し付けることによって穿刺した。
穿刺されると、カプセルを１つずつ目視で確認し、蓋が貫通されていないか、又はカプセルの蓋若しくはその一部のいくらかが剥離されて、吸入によって患者に粉末と一緒にいくらかのカプセル粒子が堆積するリスクがあるカプセルである、不適格なカプセルを同定した。
選別されたカプセルを数え、分析されたカプセル総数のパーセンテージとして提示し、結果を表６に示す。
・カプセル（Ｎ＝１５）を、５日間、２３及び４５％のＲＨ保管条件の乾燥機内で平衡化した。
・穿刺試験では、ＰｌａｓｔｉａｐｅのＲＳ０１乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．ａ． ｃｏｎ ｓｏｃｉｏ ｕｎｉｃｏ、Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。
・吸入器チャンバー内にカプセルを入れ、吸入器の２本の横方向の針に同時に押し付けることによって穿刺した。
穿刺されると、カプセルを１つずつ目視で確認し、蓋が貫通されていないか、又はカプセルの蓋若しくはその一部のいくらかが剥離されて、吸入によって患者に粉末と一緒にいくらかのカプセル粒子が堆積するリスクがあるカプセルである、不適格なカプセルを同定した。
選別されたカプセルを数え、分析されたカプセル総数のパーセンテージとして提示し、結果を表６に示す。
【表4】
【0145】
ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたゲル化剤を含むカプセルと比較して、穿刺試験において有意に良好な性能を示し、不適格なカプセルは観察されなかった。
【0146】
添加剤を含む比較例
添加溶解物及びそれらのカプセルの調製
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりに、２つの他の添加剤を試験した。
添加溶解物及びそれらのカプセルの調製
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりに、２つの他の添加剤を試験した。
【0147】
添加剤は、以下であった：
・ソルビタンモノラウレートＳＭＬ
・菜種レシチンＲＦ１０
それぞれの溶解物中の添加剤の含有量は、ＨＰＭＣの重量に対して５０００ｐｐｍであり、ステップ２が異なり、表４に示される量で、ステップ３でＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりにそれぞれの添加剤の分散液を使用した。実施例１の手順に従って、それぞれの溶解物を調製した。
・ソルビタンモノラウレートＳＭＬ
・菜種レシチンＲＦ１０
それぞれの溶解物中の添加剤の含有量は、ＨＰＭＣの重量に対して５０００ｐｐｍであり、ステップ２が異なり、表４に示される量で、ステップ３でＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりにそれぞれの添加剤の分散液を使用した。実施例１の手順に従って、それぞれの溶解物を調製した。
【0148】
ステップ２ 添加剤の分散液の調製
添加剤を水に添加し、８０００～９０００ｒｐｍの速度で５分間、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ、ＩＫＡ Ｔ２５によって均質化を施した。
添加剤を水に添加し、８０００～９０００ｒｐｍの速度で５分間、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ、ＩＫＡ Ｔ２５によって均質化を施した。
【0149】
ＨＰＭＣ溶解物への添加前に泡が消失するまでＳＭＬ分散液を静置し、ＲＦ１０の分散液は、泡が形成されなかったので、静置する必要なく直接使用した。
【表5】
【0150】
添加溶解物の調製は、２つの溶解物：ＲＦ１０溶解物及びＳＭＬ溶解物を提供した。次いで、これらの２つの添加溶解物を用いて、実施例２に記載のディップ成形方法に従って、添加剤カプセルシェルを調製した。
【0151】
添加剤溶解物から調製した添加剤カプセルへの試験－カプセル内の粉末滞留ＰＲ
５．０～５．５のＬＯＤ（％）を有する添加剤カプセルによるＰＲを、実施例４に記載の方法に従って試験した。下記の備考（＊）に記載されているように、５．０～５．５％のＬＯＤが得られた。表５は、ＰＲ値を示している。
５．０～５．５のＬＯＤ（％）を有する添加剤カプセルによるＰＲを、実施例４に記載の方法に従って試験した。下記の備考（＊）に記載されているように、５．０～５．５％のＬＯＤが得られた。表５は、ＰＲ値を示している。
【表6】
【図1】
【図2】
【図3】
【手続補正書】
【提出日】2022-02-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
本発明は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で使用した場合の低減した粉末滞留を示す、少量のＣａＣｌ２を含有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、及びそれらを作製するための方法を開示する。
【0002】
薬物の経口投与を可能にするか、又は吸入用粉末を投与するために、カプセルが製薬業界で使用されている。後者の場合、カプセルは、適切な吸入デバイスを使用して穴をあけられ、粉末が、口を介して、又は時折鼻を介して吸入される。
【0003】
ＵＳ２０１５／０２３１３４４Ａ１は、微粒子化された活性成分を含有する粉末製剤で充填されたＨＰＭＣカプセルを含む乾燥粉末吸入器システム、及び当該カプセルに特に適合された単回用量乾燥粉末吸入器デバイスを開示している。［００１１］では、吸入後、いくらかの量の薬物がカプセル内に存在するであろうことが言及されている。
【0004】
ＵＳ５，６２６，８７１は、これらのカプセルに含有される粉末の気管支内投与に使用するためのカプセルを開示している。カプセルは、実施例１７に開示されるように、ＨＰＭＣ、ゲル化剤カラギーナン、及びＫＣｌとして添加されるゲル化助剤Ｋ＋で構成されている。
【0005】
ＨＰＭＣは、ゼラチンなどの従来のフィルム形成ポリマーと比較して、逆にゲル化するポリマーである。ＨＰＭＣは、周囲様温度で完全に溶解し、高温でのみゲル化することができる一方で、ゼラチンゲルは、周囲様温度でゲル化し、高温で溶解する。周囲様温度で行われる従来のゲル化技法を使用して製造されるＨＰＭＣカプセルは、そのような周囲様温度でゲル化するためにゲル化剤を必要とする。
【0006】
典型的なゲル化剤は、当業者に既知であり、ゲランガム、カラギーナン、コンニャクガム、キサンタンガム、及びグアーガムなどであり得る。
【0007】
ゲル化剤は、多くの場合、通常はカリウム又はカルシウムなどのカチオンであるゲル化助剤と組み合わせて使用される。ゲル化助剤は、ゲル化剤のゲル化能力を向上する。
【0008】
ＣＮ１８９ ８４６ ８５１Ａは、従来のゲル化技法を使用してゲル化剤の助けを借りて調製されるそのようなＨＰＭＣカプセルについて開示している。ゲル化剤は、実施例１、２、及び３ではゲランガムであり、実施例４、５、及び６ではコンニャクガムである。更なるゲル化剤は、［００１２］での記載において言及されている。
【0009】
カリウム塩、具体的にはカルシウム塩などの、実施例に開示されるそれらの塩の形態のカチオンは、ゲル化助剤として機能する。
【0010】
ＣＮ１０６ １６６ １４３Ｂは、従来のゲル化技法を使用してゲル化剤の助けを借りて調製されるそのようなＨＰＭＣカプセルを開示している。実施例で言及されるゲル化剤は、ゲランガム、カラギーナン、及びペクチンである。
【0011】
カリウム塩、具体的にはカルシウム塩などの、実施例に開示されるそれらの塩の形態のカチオンは、ゲル化助剤としてである凝固剤として機能する。
【0012】
ＵＳ５ ６２６ ８７１Ａは、従来のゲル化技法を使用してゲル化剤の助けを借りて調製されたそのようなＨＰＭＣカプセルを、実施例１７～２１に開示している。言及されているゲル化剤は、カラギーナンである。
【0013】
実施例１７～２１に開示されているその塩の形態のカリウムである塩化カリウムは、ゲル化助剤として機能する。
【0014】
ＵＳ２０１９／０３２１３０１Ａ１は、カプセルシェル内にペクチン及び塩化カルシウムなどの二価カチオンを含む耐酸カプセルを開示している。
【0015】
ＵＳ２０１７／００８７０９２Ａ１は、塩化カルシウムではなくＨＰＭＣ２９０６で調製された硬質カプセルシェルの高性能製造法を開示している。
【0016】
上記の文書のいずれも、単独又は組み合わせにかかわらず、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルからゲル化剤を含まないＨＰＭＣカプセルにＤＰＩ用途を変更する動機を与えてはおらず、ましてや、ゲル化剤を含まないＨＰＭＣカプセルに少量のＣａＣｌ２を使用する動機を与えてはいない。
【0017】
ゲル化剤は、カプセルの性能に有害な影響を有し得、例えば、ＨＰＭＣカプセル中のゲル化剤の存在は、イオン、具体的にはカチオンなどの溶解媒体中の構成成分を干渉し得るか、又はあるいは、変化した溶解プロファイル及び異なる溶解プロファイルをもたらし得る。これは、望ましくない。
【0018】
ＨＰＭＣをゲル化する第２の方法が存在し、これは、熱ゲル化方法であり、ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣのゲル化点を超える高温でゲル化される。熱ゲル化方法では、ゲル化剤は、必要とされない。
【0019】
純粋なＨＰＭＣカプセルは、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルと比較して、あまり好ましくない粉末滞留特性を示すことが見出された。
【0020】
任意のイオンの相互作用、あるいは溶解媒体のゲル化剤との相互作用によって引き起こされる溶解特性における差を排除するために、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルと比較して少なくとも同等の平均粉末滞留特性を示しながら、ゲル化剤を含有しないＨＰＭＣカプセルに対する必要性が存在した。更に、機械的特性は、カプセルの製造及びそれらの使用に対して許容可能である必要がある。
【0021】
また、カプセルの穿刺及び開放が必要性に従って機能する必要があるなどの、意図された使用でのカプセルの機能に重要であるパラメータ、すなわち、ＤＰＩ装置内でのパラメータが満たされるべきである。したがって、例えば、穿刺力は、全く砕けないか又は少なくとも最小限に砕けるカプセルの効率的な開放を提供する必要がある。
【0022】
驚くべきことに、ゲル化剤の不在下で、ある特定の量のＣａＣｌ２をＨＰＭＣカプセルのシェル材料に添加することによって、問題は解決された。実施例４に示され、図３に示される平均粉末滞留特性は、純粋なＨＰＭＣカプセルのものよりも良好であり、それらは、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルと比較して、少なくとも同等であり、いくつかの状況下では更に良好である。実施例３に示される衝撃試験における機械的特性は、純粋なＨＰＭＣカプセルと等しい。実施例５に示される穿刺試験は、ゲル化剤を含有するＨＰＭＣカプセルよりも更に良好な性能を示している。
【0023】
本明細書で使用される略語及び定義
ＡＰＩ 活性医薬成分
ｃＰ センチポアズは、１００分の１ポイズ、又はＳＩ単位で１ミリパスカル－秒（ｍＰａ・ｓ）である（１ｃＰ＝１０－３Ｐａ・ｓ＝１ｍＰａ・ｓ）
ＤＰＩ 乾燥粉末吸入器
ＨＰＭＣ ヒプロメロース、セルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、［９００４－６５－３］とも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース。
本発明で使用されるヒプロメロースの定義は、
ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ
Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｔｙｐｅ：ＵＳＰ ＆ ＮＦ
ＤｏｃＩｄ：１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
以下から印刷：ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｕｓｐｎｆ．ｃｏｍ／ｕｓｐｎｆ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
c ２０２０ ＵＳＰＣ
Ｐａｇｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：
ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－２２７９
ＵＳＰ４２－ＮＦ３７－２２２９
ＵＳＰ４１－ＮＦ３６－２１０５に見出すことができる。
ＲＨ 相対湿度：「相対湿度」という用語は、本明細書では、空気が同じ温度で水で飽和した場合に生じるであろう蒸気圧に対する、所与の温度での実際の水蒸気圧の比を意味するために使用される。当業者に既知の湿度測定機器のための多くの技術が存在し、これらの全ては実質的に同じＲＨ値を与えるであろう。
重量％ 重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ ｐｅｒｃｅｎｔ）又は重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）
ＡＰＩ 活性医薬成分
ｃＰ センチポアズは、１００分の１ポイズ、又はＳＩ単位で１ミリパスカル－秒（ｍＰａ・ｓ）である（１ｃＰ＝１０－３Ｐａ・ｓ＝１ｍＰａ・ｓ）
ＤＰＩ 乾燥粉末吸入器
ＨＰＭＣ ヒプロメロース、セルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、［９００４－６５－３］とも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース。
本発明で使用されるヒプロメロースの定義は、
ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ
Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｔｙｐｅ：ＵＳＰ ＆ ＮＦ
ＤｏｃＩｄ：１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
以下から印刷：ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｕｓｐｎｆ．ｃｏｍ／ｕｓｐｎｆ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／１＿ＧＵＩＤ－６Ａ０Ｂ０Ｆ３Ｃ－ＦＡ７０－４３３Ｃ－ＡＤ５５－２０２０ＢＢＣ６４７１８＿４＿ｅｎ－ＵＳ
c ２０２０ ＵＳＰＣ
Ｐａｇｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：
ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－２２７９
ＵＳＰ４２－ＮＦ３７－２２２９
ＵＳＰ４１－ＮＦ３６－２１０５に見出すことができる。
ＲＨ 相対湿度：「相対湿度」という用語は、本明細書では、空気が同じ温度で水で飽和した場合に生じるであろう蒸気圧に対する、所与の温度での実際の水蒸気圧の比を意味するために使用される。当業者に既知の湿度測定機器のための多くの技術が存在し、これらの全ては実質的に同じＲＨ値を与えるであろう。
重量％ 重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ ｐｅｒｃｅｎｔ）又は重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）
【発明の概要】
【0024】
本発明の主題は、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２を含むカプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＣａＣｌ２の量は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づいて、３’０００～９’０００ｐｐｍであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤を含有せず、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤とゲル化助剤との組み合わせを含有しない。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＣａＣｌ２の量は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づいて、３’０００～９’０００ｐｐｍであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤を含有せず、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤とゲル化助剤との組み合わせを含有しない。
【0025】
本発明は、同封の図面を参照して再度説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後のカプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しているので、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していた。
【図2】ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後のカプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しており、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していなかった。
【図3】表３のデータからのＬＯＤに対するＰＲ値のグラフ表示を示す。
【発明を実施するための形態】
【0027】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、活性医薬成分、薬剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される物質を含む粉末を充填するためのカプセルシェルである。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、薬学的用途又はヘルスケア用途で使用されるタイプのカプセルである。
【0028】
ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２は、カプセルシェル自体、すなわち、実際にカプセルシェルを構築する壁に含有される。「構築する」の別の単語は、「構成する」又は「形成する」であり得る。ＨＰＭＣは、実際に壁を構築する、すなわち、カプセルシェル自体を構築するフィルム形成物質であり、ＣａＣｌ２は、ＨＰＭＣに含有される、すなわち、ＣａＣｌ２は、壁に含有される。
【0029】
本発明によって意味されるＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２は、カプセルシェルの含有量、すなわち、粉末形態の薬剤などのカプセルシェルに充填される粉末に含有されることを意味しない。
【0030】
好適なＨＰＭＣは、市販されている。
【0031】
ＨＰＭＣは、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量を有し得る。
【0032】
ＨＰＭＣは、４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有し得る。
【0033】
好ましくは、ＨＰＭＣは、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量、及び４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有し得る。
【0034】
本発明において、ＨＰＭＣメトキシ及びヒドロキシプロポキシ含有量は、米国薬局方に従って表され、米国薬局方の参照文献が本明細書で引用される。
【0035】
異なるタイプのＨＰＭＣが存在する。ＨＰＭＣは、例えば、
約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、からなる群から選択され得る。
約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、からなる群から選択され得る。
【0036】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣは、１つのタイプのＨＰＭＣであり得、また異なるタイプのＨＰＭＣの混合物であり得る。
【0037】
一実施形態では、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０、又はそれらの混合物であり得る。
【0038】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、３’５００～９’０００ｐｐｍ、好ましくは４’０００～９’０００ｐｐｍ、より好ましくは４’５００～９’０００ｐｐｍ、更により好ましくは４’７５０～９’０００ｐｐｍ、具体的には５’０００～９’０００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～９’０００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～８’０００ｐｐｍ、特に６’０００～７’０００ｐｐｍ、より特に６’０００～６’５００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し得、ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0039】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、３’５００～７’０００ｐｐｍ、好ましくは４’０００～７’０００ｐｐｍ、より好ましくは４’５００～７’０００ｐｐｍ、更により好ましくは４’７５０～７’０００ｐｐｍ、具体的には５’０００～７’０００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～７’０００ｐｐｍ、更により具体的には６’０００～６’５００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し得、ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0040】
別の実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、３’５００～６’５００ｐｐｍ、好ましくは４’０００～６’５００ｐｐｍ、より好ましくは４’５００～６’５００ｐｐｍ、更により好ましくは４’７５０～６’５００ｐｐｍ、具体的には５’０００～６’５００ｐｐｍ、より具体的には６’０００～６’５００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し得、ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0041】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、７０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、更により好ましくは９５重量％以上、具体的には９７．５重量％以上、より具体的には９９重量％以上、更により具体的には９９．３重量％以上、特に９９．３５重量％以上のＨＰＭＣを含有し得、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0042】
ＨＰＭＣの上限は、９９．６５重量％であり、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0043】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２からなる。
【0044】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２、及び残留水からなり、ＣａＣｌ２の可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＳＰＳＨＥＬＬに含有されるＨＰＭＣの重量に基づく。
【0045】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、９９．４～９９．３５重量％のＨＰＭＣ及び０．６～０．６６重量％のＣａＣｌ２からなり、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量が、合計１００重量％になり、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0046】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、硬質カプセルシェルである。
【0047】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの壁厚は、当業者には既知であり、典型的な値は、約１００マイクロメートルであり得、典型的な範囲は、６０～１５０マイクロメートルであり得る。
【0048】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの典型的なサイズは、当業者に既知であり、例えば、サイズ００、０、１、２、又は３で表され得る。
【0049】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、残留水を含有する。残留水は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを調製するための水性混合物を使用している製造プロセスに由来し得るので、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の水は、典型的には、乾燥後にＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中に残留する残留水であり、また、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを取り巻く大気、本質的には空気の湿度に由来し得る。ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の残留水の典型的な含有量は、１４重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは９重量％以下、更により好ましくは７重量％以下であり、重量％が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0050】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の残留水含有量の典型的な範囲は、０～１４重量％、好ましくは１～１４重量％、更により好ましくは２～１４重量％、具体的には２～１０重量％、より具体的には２～９重量％、更により具体的には２～７重量％の水であり得、重量％が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0051】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ゲル化剤ＧＥＬＡＧＥ、又はゲル化剤ＧＥＬＡＧＥとゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤとの組み合わせを含有しない。
【0052】
カプセルの製造に使用されるゲル化剤ＧＥＬＡＧＥ、及びゲル化剤ＧＥＬＡＧＥとゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤとの組み合わせは、当業者に既知である。
【0053】
寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（キャロブ）、カラギーナン、ペクチン、キサンタン、ゲランガム、コンニャクマンナン、又はゼラチンなどの典型的なゲル化剤ＧＥＬＡＧＥは、当業者に既知である。
【0054】
ゲル化剤ＧＥＬＡＧＥと組み合わせて使用され得る典型的なゲル化助剤ＧＥＬＡＩＤは、当業者に既知であり、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４
＋、Ｃａ２＋、又はＭｇ２＋などのカチオンであり得る。
【0055】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２に加えて、１つ以上の添加剤ＡＤＤを含み得、したがって、ＡＤＤは、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、潤滑剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定剤、補正剤、甘味剤、吸収剤、吸着剤、付着剤、抗酸化剤、消毒剤、防腐剤、乾燥剤、香味剤、香料、ｐＨ調整剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、放出制御剤、酸、塩、又は混合物であり得る。
【0056】
したがって、典型的なＡＤＤは、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、着色剤、界面活性剤、分散剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、酸、塩、又は混合物であり得る。
【0057】
したがって、好ましいＡＤＤは、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、着色剤、界面活性剤、分散剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、塩、又は混合物であり得る。
【0058】
可塑剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はレシチンであり得る。過度の柔らかさを回避するために、可塑剤含有量は、最大２重量％、好ましくは最大１重量％など、高すぎるべきではなく、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0059】
着色剤は、ＴｉＯ２などの顔料、又は染料であり得る。
【0060】
顔料又は色素の典型的な量は、０．０１～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、より好ましくは０．０１～２．５重量％、更により好ましくは０．０１～１重量％であり得、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0061】
分散剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン、又はレシチンであり得る。
【0062】
抗酸化剤は、アスコルビン酸であり得る。
【0063】
酸は、酢酸であり得る。
【0064】
酸の典型的な量は、０．０２５～０．７５重量％、好ましくは０．０４～０．６重量％であり得、重量％が、ＨＰＭＣの重量に基づく。
【0065】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の任意のＡＤＤの可能な含有量は、０．０２５～２９．６５重量％、好ましくは０．０４～２２重量％であり得、重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの総重量に基づく。
【0066】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２。及び着色剤からなる。
【0067】
一実施形態では、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２。及び顔料からなる。
【0068】
一実施形態では、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２、残留水、及び任意選択的に顔料からなり、ＣａＣｌ２の可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＳＰＳＨＥＬＬに含有されるＨＰＭＣの重量に基づき、
顔料が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含有される場合、ＨＰＭＣの可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
顔料が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含有される場合、ＨＰＭＣの可能な量が、好ましくは、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に開示のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく。
【0069】
本発明の更なる主題は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、混合物ＤＩＰＭＩＸからカプセルシェルを形成するためのプロセスＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳによって形成され、ＤＩＰＭＩＸが、ＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを含有する水であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、混合物ＤＩＰＭＩＸからカプセルシェルを形成するためのプロセスＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳによって形成され、ＤＩＰＭＩＸが、ＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを含有する水であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0070】
好ましくは、ＣａＣｌ２は、ＤＩＰＭＩＸ中にその水溶液の形態で存在する。
【0071】
好ましくは、ＨＰＭＣは、ＤＩＰＭＩＸ中にその水溶液の形態で存在する。
【0072】
ＤＩＰＭＩＸはまた、当業者によって溶解物とも呼ばれる。
【0073】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳは、押出成形、射出成形、キャスティング又はディップ成形、好ましくはディップ成形などの当業者に既知のカプセルシェルを形成するための任意の従来のプロセスであり得る。
【0074】
ディップ成形はまた、ディップコーティングとも呼ばれ得る。
【0075】
ディップ成形によって作製されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、カプセルシェルの２つの部分で構成され、２つの部分は、キャップ及び本体と呼ばれる。これらの２つの部分は、多くの場合、半分が２つ（ｔｗｏ ｈａｌｖｅｓ）とも呼ばれるが、それらは必ずしも同じサイズを有する必要はなく、それらの各々が、必ずしもＣＡＰＳＳＨＥＬＬのサイズの正確な半分を有する必要はない。キャップ及び本体は、２つの別個の部分である。それらを一緒に接合すると、カプセル又はカプセルシェルを形成し、カプセル又はカプセルシェルは、空であっても充填されてもよい。「カプセル」及び「カプセルシェル」という単語は、通常、同義に使用される。シェルという用語は、通常、シェルの壁を再び形成するフィルムを形成するカプセル形状ポリマー、再びシェルを指し、したがって、カプセル形状ポリマーは、シェルとも呼ばれる。キャップは、キャップの所望の形状に相補的なそれぞれの幾何学的形状を有する成形ピンによってから得られ得る。本体は、本体の所望の形状に相補的なそれぞれの幾何学形状を有する成形ピンによって形成され得る。ディップ成形にそれぞれの成形ピンを使用することによって、キャップ又は本体のいずれかが得られる。
【0076】
したがって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、キャップ及び本体の２つの部分で構成され得る。当該キャップ及び本体は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬを提供するために伸縮自在に係合可能である。典型的には、キャップ及び本体は各々、それぞれキャップ又は本体の閉鎖端であるドーム形状領域、及びドーム形状領域から延在し、それぞれ、キャップ又は本体の開放端で終わる、本質的に円筒形状の領域、の２つの領域を有する。
【0077】
キャップの本質的に円筒形状の領域又はその少なくとも一部は、本体の本質的に円筒形状の領域又は少なくともその一部と伸縮自在に係合可能である。これは、本質的には、本体をキャップに挿入すること、又はその逆である。この挿入は、典型的には、本体を覆ってキャップをスライドさせること、又はその逆である。典型的には、キャップは、本体を覆ってスライドされる。それによって、本体の本質的に円筒形状の領域又は本体のこの領域の少なくとも一部は、キャップの本質的に円筒形状の領域の内側、又はキャップのこの領域の少なくとも一部の内側にある。したがって、キャップ及び本体の本質的に円筒状の領域は、場合によっては、他の領域を覆ってスライドされる。したがって、典型的には、本体はキャップに挿入される、すなわち、本体はキャップにスライドされる。伸縮自在な係合は、キャップ及び本体の長手方向軸に対して同軸で発生する。
【0078】
したがって、伸縮自在的に係合したキャップ及び本体が、カプセルである。
【0079】
ディップ成形のために、ＤＰＩＭＩＸが提供される必要がある。
【0080】
ディップ成形は、
（１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの第１の半分の成形ピンを、ＤＩＰＭＩＸにディップするステップと、
（２）成形ピン上にフィルムを形成させながら、ＤＩＰＭＩＸから成形ピンを引き抜くステップと、
（３）ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの第１の半分を提供する成形ピン上の当該フィルムを乾燥させるステップと、
（４）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピンから取り外すステップと、を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＤＩＰＭＩＸが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
（１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの第１の半分の成形ピンを、ＤＩＰＭＩＸにディップするステップと、
（２）成形ピン上にフィルムを形成させながら、ＤＩＰＭＩＸから成形ピンを引き抜くステップと、
（３）ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの第１の半分を提供する成形ピン上の当該フィルムを乾燥させるステップと、
（４）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピンから取り外すステップと、を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＤＩＰＭＩＸが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0081】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、２つの部分で構成され、２つの部分は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬのキャップ及び本体と呼ばれる。
【0082】
ステップ（１）～（４）は、キャップを提供するように成形されているピン、及び本体を提供するように成形されているピンの両方で行われる。
【0083】
ステップ（１）～（４）は、提示された順序で実施される必要がある。
【0084】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの両方の部分を調製した後、両方の部分を互いに接合してカプセルを形成する。
【0085】
成形ピンから取り外されたカプセルシェルの半分は、カプセルシェルの所望の目的長さの半分よりも依然として長い長さを有し得、この場合、成形ピン上の及び成形ピンから取り外された後のカプセルシェルの半分は、一致しない部分に相当し、これらを所望のサイズに切断して、所望の長さのカプセルシェルの所望の半分を提供する。
【0086】
成形ピンは、ディップ成形のための高温ＰＩＮＴＥＭＰを有し得る。一実施形態では、成形ピンは、ＤＩＰＭＩＸにディップされ、ディップ後、フィルムが成形ピン上で乾燥されている間、高温を有する。
【0087】
ＰＩＮＴＥＭＰは、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を１．０℃以上、好ましくは５℃以上、より好ましくは１０℃以上、上回り得る。ＰＩＮＴＥＭＰの上限は、９５℃であり得る。
【0088】
ＰＩＮＴＥＭＰは、所望のカプセルサイズに従って選択され得る。
【0089】
ＰＩＮＴＥＭの典型的な範囲は、４５～９５℃、好ましくは４５～８０℃、より好ましくは４５～７０℃、更により好ましくは５０～７０℃、具体的には５０～６５℃であり得る。
【0090】
したがって、ステップ（１）の前に、成形ピンは、所望のＰＩＮＴＥＭＰまで予熱され得る。
【0091】
成形ピンのＤＩＰＭＩＸへのディップ中のＤＩＰＭＩＸの温度ＤＩＰＭＩＸＴＥＭＰは、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を最大１．０℃、好ましくは１０～１．０℃、より好ましくは６～１．０℃、更により好ましくは６～２℃下回り得る。
【0092】
ＨＰＭＣグレード２９０６の例として、ＤＩＰＭＩＸＴＥＭＰは、１０～２９℃、好ましくは１５～２９℃、より好ましくは２０～２９℃であり得る。
【0093】
成形ピン上のフィルムの乾燥は、空気乾燥によって行われ得る。乾燥は、温度がＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を上回る高温で行われ得る。
【0094】
したがって、乾燥に使用される空気の温度は、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を上回り得る。
【0095】
成形ピン上でフィルムを乾燥させるための空気の温度は、４５～９０℃、好ましくは４５～８０℃であり得る。
【0096】
一般に、ステップ（３）の継続時間は、５～６０分である。
【0097】
一般に、ステップ（３）は、２０～９０％、好ましくは２０～７０％、より好ましくは２０～６０％のＲＨで行われる。
【0098】
好ましい実施形態では、乾燥は、ＷＯ２００８／０５０２０５Ａ１に開示されるように実施される。
【0099】
ＤＩＰＭＩＸは、本明細書で定義される乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づくＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量と等しい、乾燥ＤＩＰＭＩＸの重量に基づく量でＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２を含む。
【0100】
ＤＩＰＭＩＸは、１５～２５重量％、好ましくは１７～２３重量％、より好ましくは１７．５～２２．５重量％のＨＰＭＣを含み得、重量％が、ＤＩＰＭＩＸの重量に基づく。
【0101】
ＤＩＰＭＩＸ中のＨＰＭＣの濃度は、ＤＩＰＭＩＸのゲル化温度を１０～１．０℃下回る温度で測定して、１，０００～３，０００ｍＰａ＊ｓ、好ましくは１，２００～２，５００ｍＰａ＊ｓ、より好ましくは１，６００～２，０００ｍＰａ＊ｓのＤＩＰＭＩＸの粘度を得るように選択され得る。
【0102】
ＤＩＰＭＩＸ中のＨＰＭＣの重量に基づくＤＩＰＭＩＸ中のＣａＣｌ２の量は、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のＣａＣｌ２の含有量に対応する。
【0103】
ＤＩＰＭＩＸは、混合物ＣＣＭＩＸを混合ＭＩＸすることによって調製され得、ＣＣＭＩＸが、ＣａＣｌ２と水との混合物であり、混合物ＨＰＭＣＭＩＸ、ＨＰＭＣＭＩＸが、水中のＨＭＰＣの混合物である。
【0104】
ＣＣＭＩＸは、１５～２５重量％、好ましくは１７．５～２２．５重量％のＣａＣｌ２を含み得、重量％が、ＣＣＭＩＸの重量に基づく。
【0105】
ＨＰＭＣＭＩＸは、１５～２５重量％、好ましくは１７．５～２２．５重量％のＨＰＭＣを含み得、重量％が、ＨＰＭＣＭＩＸの重量に基づく。
【0106】
ＨＰＭＣＭＩＸ及びＣＣＭＩＸの量、並びにそれらの濃度、並びにＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中の所望の量のＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを提供するために、ＤＩＰＭＩＸ中の所望の量のＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを提供するような方式で計算及び選択される。
【0107】
乾燥ＤＩＰＭＩＸ中のＣａＣｌ２及びＨＰＭＣの量は、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ中のそれぞれの量と等しい。
【0108】
ＣＣＭＩＸは、ＣａＣｌ２と水とのＭＩＸＣＣを混合することによって調製され得る。
【0109】
ＨＰＭＣＭＩＸは、ＨＰＭＣと水とのＭＩＸＨＰＭＣを混合することによって調製され得る。
【0110】
水は、室温を上回る温度、好ましくは６０℃超、より好ましくは７０℃超であり得る。最適温度は、当業者によって決定され得る。６０℃超の温度でＨＰＭＣを水と混合することによって、ＨＰＭＣの水中への分散が提供される。ＨＰＭＣの溶解を達成するために、分散液は、１０～２０℃の温度まで冷却され得る。
【0111】
ＨＰＭＣＭＩＸ又はＤＩＰＭＩＸなどの水中のＨＰＭＣの任意の溶液のゲル化温度は、溶液を徐々に加熱することによる粘度の測定によって決定され得る。粘度が急激に上昇し始める温度が、ゲル化温度とみなされる。例として、水中約１９重量％の濃度では、ＨＰＭＣタイプ２９０６のＵＳＰ定義を満たす本発明の任意のＨＰＭＣは、約３０～４０℃のゲル化温度を有する。追加の例として、水中１５～２５重量％の濃度では、約６％のヒドロキシプロポキシ含有量を有するＨＰＭＣのＵＳＰ定義を満たす本発明のＨＰＭＣは、約３０～４０℃のゲル化温度を有する。
【0112】
本発明の更なる主題は、活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含む配合物ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬであり、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性医薬成分、薬剤、及びそれらの混合物からなる群から選択され得、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書に定義されるとおりである。
【0113】
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、粉末形態を有し得る。
【0114】
本発明の更なる主題は、ＦＩＬＬＦＯＲＭを充填するためのＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＦＩＬＬＦＯＲＭが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【0115】
ＦＩＬＬＦＯＲＭは、０．０５～１００重量％、好ましくは０．５～９０重量％、より好ましくは１～５０重量％、更により好ましくは５～３０重量％の量でＡＣＴＩＮＧＲを含み得、重量％が、乾燥ＦＩＬＬＦＯＲＭの重量に基づく。
【0116】
ＣＡＳＰＳＳＨＥＬＬに充填されるＡＣＴＩＮＧＲの候補である薬剤又はＡＰＩの例は、典型的には、ＤＰＩ用途で使用され、粘液溶解薬、気管支拡張薬、コルチコステロイド、キサンチン誘導体、ロイコトリエンアンタゴニスト、タンパク質又はペプチド、及びそれらの混合物の部類などからの当業者に既知のものである。
【0117】
本発明の更なる主題は、乾燥粉末吸入器におけるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であり、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【0118】
乾燥粉末吸入器におけるＣＡＰＳＳＨＥＬＬのこの使用では、ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたカプセルの形態のＣＡＰＳＳＨＥＬＬは、乾燥粉末吸入器の作動中にＦＩＬＬＦＯＲＭを分配するために乾燥粉末吸入器で使用される。ＦＩＬＬＦＯＲＭは、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬにおける乾燥粉末吸入器の作動によって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬから放出される。ＦＩＬＬＦＯＲＭの放出は、患者によるＦＩＬＬＦＯＲＭの吸入を提供する
【0119】
本発明の更なる主題は、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが乾燥粉末吸入器に挿入された乾燥粉末吸入器であり、好ましくは、ＣＡＰＳＨＥＬが、ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填され、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ及びＦＩＬＬＦＯＲＭが、本明細書の全ての実施形態も含む本明細書で定義されるとおりである。
【実施例】
【0120】
本明細書で使用される材料、装置、方法、及び更なる略語
ＣＣ 塩化カルシウム二水和物としての塩化カルシウム、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＣＡＳ１００３５－０４－８、製品２２３１７．２９７、力価９９．８％、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｂｖｂａ、３００１ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍから
ＨＰＭＣ ヒプロメロースとも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース、グレード２９０６、ＭＥＴＨＯＣＥＵ「ＦＳ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、’Ｔ’ｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ、２９．５％メトキシル、６．２％ヒドロキシプロポキシル
ラクトースブレンド ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ、４７５６８ Ｇｏｃｈ，ＧｅｒｍａｎｙからＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＭＬ００１として入手可能な品質の吸入用ラクトース、ｄ１０又は４マイクロメートル、４９マイクロメートルのＤ５０及び１６９マイクロメートルのｄ９０、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓｅａｍｕｓ．（２０１４）．ＵＮＤＥＲＳＴＡＮＤＩＮＧ ＴＨＥ ＡＦＦＥＣＴ ＯＦ ＤＰＩ ＤＥＶＩＣＥ ＡＮＤ ＬＡＣＴＯＳＥ ＴＹＰＥ ＯＮ ＴＨＥ ＯＵＴＰＵＴ ＦＲＯＭ Ａ ＤＥＶＩＣＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２７．Ａ１６－Ａ１６。
ＬＯＤ 乾燥時の損失
装置
・１つの電子天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏタイプＡＢ２０４
・１つの乾燥オーブンタイプＭｅｍｍｅｒｔ Ｕ４０
・１つのアルミニウム容器
ＣＣ 塩化カルシウム二水和物としての塩化カルシウム、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＣＡＳ１００３５－０４－８、製品２２３１７．２９７、力価９９．８％、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｂｖｂａ、３００１ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍから
ＨＰＭＣ ヒプロメロースとも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース、グレード２９０６、ＭＥＴＨＯＣＥＵ「ＦＳ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、’Ｔ’ｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ、２９．５％メトキシル、６．２％ヒドロキシプロポキシル
ラクトースブレンド ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ、４７５６８ Ｇｏｃｈ，ＧｅｒｍａｎｙからＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＭＬ００１として入手可能な品質の吸入用ラクトース、ｄ１０又は４マイクロメートル、４９マイクロメートルのＤ５０及び１６９マイクロメートルのｄ９０、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓｅａｍｕｓ．（２０１４）．ＵＮＤＥＲＳＴＡＮＤＩＮＧ ＴＨＥ ＡＦＦＥＣＴ ＯＦ ＤＰＩ ＤＥＶＩＣＥ ＡＮＤ ＬＡＣＴＯＳＥ ＴＹＰＥ ＯＮ ＴＨＥ ＯＵＴＰＵＴ ＦＲＯＭ Ａ ＤＥＶＩＣＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２７．Ａ１６－Ａ１６。
ＬＯＤ 乾燥時の損失
装置
・１つの電子天秤Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏタイプＡＢ２０４
・１つの乾燥オーブンタイプＭｅｍｍｅｒｔ Ｕ４０
・１つのアルミニウム容器
【0121】
手順
ＬＯＤを測定するために、以下のように進める：
・あらかじめ秤量したアルミニウム容器内の重量１＋／－０．００１ｇのカプセル材料
・１００～１０５℃に設定した乾燥オーブンに容器を入れ、容器を編目金網で覆う
・１００～１０５℃で１８時間の間、保管及び乾燥させる
・デシカント（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔ）を装備したデシケーター（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔｏｒ）で冷却し、次いで最大３０分後にカプセルを秤量する
・乾燥時の損失を元の重量のパーセンテージとして計算する
・必要に応じて３回再現し、ＬＯＤの決定の精度を評価する。
ＰＲ 粉末残留
ＳＤ 標準偏差
ＳＭＬ ソルビタンモノラウレート、Ｇｌｙｃｏｍｕｌ Ｌ ＫＦＧ（Ｎｏｎ－ＧＭＯ）／ＳＣＨＬ－４７０ＬＢ、酸価６、Ｃｏｌｏｒ－Ｇａｒｄｎｅｒ１９６３は１６である、ヒドロキシル価３５８、けん化価１６５、ＫＦ１．３、Ｌｏｎｚａ，３９３０ Ｖｉｓｐ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによる含水量
ＲＦ１０ ＳＯＬＥＣ（ＴＭ） ＲＦ－１０標準的な菜種油レクチン流体、酸価２８．６０、アセトン不溶性６２．８０％、Ｓｏｌａｅ Ｅｕｒｏｐｅ、Ｓ．Ａ．，２，１２１８ Ｌｅ Ｇｒａｎｄ Ｓａｃｏｎｎｅｘ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
チューブ試験機 Ｃａｐｓｕｇｅｌ、自社開発
方法：
カプセルの破壊及び弾性挙動は、チューブを用いる衝撃試験に対する耐性によって測定する。
ＬＯＤを測定するために、以下のように進める：
・あらかじめ秤量したアルミニウム容器内の重量１＋／－０．００１ｇのカプセル材料
・１００～１０５℃に設定した乾燥オーブンに容器を入れ、容器を編目金網で覆う
・１００～１０５℃で１８時間の間、保管及び乾燥させる
・デシカント（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔ）を装備したデシケーター（ｄｅｓｓｉｃｃａｎｔｏｒ）で冷却し、次いで最大３０分後にカプセルを秤量する
・乾燥時の損失を元の重量のパーセンテージとして計算する
・必要に応じて３回再現し、ＬＯＤの決定の精度を評価する。
ＰＲ 粉末残留
ＳＤ 標準偏差
ＳＭＬ ソルビタンモノラウレート、Ｇｌｙｃｏｍｕｌ Ｌ ＫＦＧ（Ｎｏｎ－ＧＭＯ）／ＳＣＨＬ－４７０ＬＢ、酸価６、Ｃｏｌｏｒ－Ｇａｒｄｎｅｒ１９６３は１６である、ヒドロキシル価３５８、けん化価１６５、ＫＦ１．３、Ｌｏｎｚａ，３９３０ Ｖｉｓｐ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによる含水量
ＲＦ１０ ＳＯＬＥＣ（ＴＭ） ＲＦ－１０標準的な菜種油レクチン流体、酸価２８．６０、アセトン不溶性６２．８０％、Ｓｏｌａｅ Ｅｕｒｏｐｅ、Ｓ．Ａ．，２，１２１８ Ｌｅ Ｇｒａｎｄ Ｓａｃｏｎｎｅｘ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
チューブ試験機 Ｃａｐｓｕｇｅｌ、自社開発
方法：
カプセルの破壊及び弾性挙動は、チューブを用いる衝撃試験に対する耐性によって測定する。
【0122】
手順
１．カプセルを５日間保管し、その後乾燥機で試験する。
利用可能な保管条件は、１０、２３、３３、４５％のＲＨである
各条件について５０個のカプセルを、開封した箱に保管する。その後、箱を閉じて、周囲雰囲気での水分交換を回避する。
２．カプセルを平らな面に水平に置く。
３．１００ｇの重りをチューブに入れる。
４．チューブをカプセル上に置き、ラッチを押して重量を解放する。
５．５０個のカプセルを試験する。
１．カプセルを５日間保管し、その後乾燥機で試験する。
利用可能な保管条件は、１０、２３、３３、４５％のＲＨである
各条件について５０個のカプセルを、開封した箱に保管する。その後、箱を閉じて、周囲雰囲気での水分交換を回避する。
２．カプセルを平らな面に水平に置く。
３．１００ｇの重りをチューブに入れる。
４．チューブをカプセル上に置き、ラッチを押して重量を解放する。
５．５０個のカプセルを試験する。
【0123】
選択したＲＨで平衡化した後に保管用の閉じた箱を使用し、５０個のカプセルごとに同時に取り出さない（湿度の再吸収を回避するため）。
【0124】
本体、キャップ、又はカプセル（本体及びキャップ）が破損した数を記録する。
【0125】
チューブ試験機及び試験方法は、Ｍ．Ｓｈｅｒｒｙ Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｃａｐｓｕｌｅ：Ｐａｒｔ Ｉ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃａｌ，ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ ｑｕａｌｉｔｙ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ ｏｆ Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ登録商標，Ｑｕａｌｉ－Ｖ登録商標 ａｎｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３８６，Ｉｓｓｕｅｓ １－２，１５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１０，Ｐａｇｅｓ ３０－４１，ｃｈａｐｔｅｒ ２．５に開示されている。機械的強度評価
電子天秤 ＸＰＥ２０５ＤＲ、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ
脆さ試験機（Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ） ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ、６３２２５ Ｌａｎｇｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙのＦｒｉａｂｉｌｉｔｙ／Ａｂｒａｓｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ＴＡＲ
ＤＵＳＡ 投薬単位サンプリング装置、製品モデル名ＴＰＫ２０００として市販の臨界流制御器、ＨＣＰ５真空ポンプ、フィルターＰＡＬＬＦＬＥＸ４７ｍｍ、及びＣｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによる乾燥粉末吸入器のＤＤＵ（送達用量均一性）のための装置とも呼ばれる、ＤＦＭ２０００流量計（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を備えた吸入製品を試験するための機器
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡ＦｌｅｘＳＥＭ１０００
電子天秤 ＸＰＥ２０５ＤＲ、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＡＧ
脆さ試験機（Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ） ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ、６３２２５ Ｌａｎｇｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙのＦｒｉａｂｉｌｉｔｙ／Ａｂｒａｓｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ＴＡＲ
ＤＵＳＡ 投薬単位サンプリング装置、製品モデル名ＴＰＫ２０００として市販の臨界流制御器、ＨＣＰ５真空ポンプ、フィルターＰＡＬＬＦＬＥＸ４７ｍｍ、及びＣｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによる乾燥粉末吸入器のＤＤＵ（送達用量均一性）のための装置とも呼ばれる、ＤＦＭ２０００流量計（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を備えた吸入製品を試験するための機器
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡ＦｌｅｘＳＥＭ１０００
【0126】
実施例１：ＣＣ溶解物の調製
ステップ１：ＨＰＭＣ溶解物（ＨＰＭＣＭＩＸ）の調製
ＨＰＭＣ溶解物を調製するための化合物のリスト：
ＨＰＭＣ：２０．５５重量％
水 ７９．４５重量％
ステップ１：ＨＰＭＣ溶解物（ＨＰＭＣＭＩＸ）の調製
ＨＰＭＣ溶解物を調製するための化合物のリスト：
ＨＰＭＣ：２０．５５重量％
水 ７９．４５重量％
【0127】
ＨＰＭＣ溶解物の調製は、ＨＰＭＣを充填し混合した８０～８５℃の水を容器に充填することによって行った。次いで、容器を１０～２０℃まで冷却し、ＨＰＭＣを可溶化した。１０～２０℃で１時間後、ＨＰＭＣ溶解物を２９℃まで加熱し、更なる使用のためにその温度で維持する。
【0128】
ステップ２：ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ溶液（ＣＣＭＩＸ）の調製
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏを、２００ｒｐｍの撹拌下で８０℃の水に添加した。
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏを、２００ｒｐｍの撹拌下で８０℃の水に添加した。
【0129】
ステップ３：ＣＣ溶解物（ＤＩＰＭＩＸ）の調製
ＣＣ溶解物は、ステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物と、ステップ２に従って調製したＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの溶液との混合物である。
ＣＣ溶解物は、ステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物と、ステップ２に従って調製したＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの溶液との混合物である。
【0130】
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの溶液をステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物と混合し、それによってＣＣ溶解物を提供した。
【0131】
この方式で３つのＣＣ溶解物、ＣＣ－Ａ＊溶解物、ＣＣ－Ａ＊＊、及びＣＣ－Ｂ溶解物を調製し、この様式で第４の溶解物、ＣＣ－Ａ溶解物を調製し、これらのＣＣ溶解物の量を表１に示す。
ＣａＣｌ２のＭＷ＝１１０．９８ｇ／ｍｏｌ
ＣａＣｌ２．２Ｈ２ＯのＭＷ＝１４７．０１ｇ／ｍｏｌ
ＣａＣｌ２の重量：
ＣＣ－Ａ：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊＊：４９７．０５ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３７５．２３ｇ
ＣＣ－Ｂ：５９．５９ｇ ２０重量％＝１１．９１８ｇ ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ
１１．９１８ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝９．０ｇ
ＨＰＭＣ＋ＣａＣｌ２の重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／（５７’５４０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００＝６’５６１ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／（５９’８２０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００’＝６’３１３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／（４９’５３０ｇ＋３７５．２３ｇ）＊１’０００’０００’＝７’５１９ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：４’５００ｇ ２０．５５重量％＝９２４．７５ｇ ＨＰＭＣ
９．０ｇ／（９２４．７５ｇ＋９．０ｇ）＊１’０００’０００’＝９’６３９ｐｐｍ
ＨＰＭＣの重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／５７’５４０ｇ＊１’０００’０００＝６’６０５ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／５９’８２０ｇ＊１’０００’０００＝６’３５３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／４９’５３０ｇ＊１’０００’０００＝７’５７６ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：９．０ｇ／９２４．７５ｇ＊１’０００’０００＝９’７３２ｐｐｍ
【表1】
ＣａＣｌ２．２Ｈ２ＯのＭＷ＝１４７．０１ｇ／ｍｏｌ
ＣａＣｌ２の重量：
ＣＣ－Ａ：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊：５０３．４１ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３８０．０３ｇ
ＣＣ－Ａ＊＊：４９７．０５ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝３７５．２３ｇ
ＣＣ－Ｂ：５９．５９ｇ ２０重量％＝１１．９１８ｇ ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ
１１．９１８ｇ＊（１１０．９８／１４７．０１）＝９．０ｇ
ＨＰＭＣ＋ＣａＣｌ２の重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／（５７’５４０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００＝６’５６１ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／（５９’８２０ｇ＋３８０．０３ｇ）＊１’０００’０００’＝６’３１３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／（４９’５３０ｇ＋３７５．２３ｇ）＊１’０００’０００’＝７’５１９ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：４’５００ｇ ２０．５５重量％＝９２４．７５ｇ ＨＰＭＣ
９．０ｇ／（９２４．７５ｇ＋９．０ｇ）＊１’０００’０００’＝９’６３９ｐｐｍ
ＨＰＭＣの重量に基づくＣａＣｌ２のｐｐｍ：
ＣＣ－Ａ：３８０．０３ｇ／５７’５４０ｇ＊１’０００’０００＝６’６０５ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊：３８０．０３ｇ／５９’８２０ｇ＊１’０００’０００＝６’３５３ｐｐｍ
ＣＣ－Ａ＊＊：３７５．２３ｇ／４９’５３０ｇ＊１’０００’０００＝７’５７６ｐｐｍ
ＣＣ－Ｂ：９．０ｇ／９２４．７５ｇ＊１’０００’０００＝９’７３２ｐｐｍ
【0132】
実施例２：ＣＣシェル及びＣＣカプセル、並びにＨＰＭＣシェル及びＨＰＭＣカプセルの調製
実施例１に従って調製したそれぞれのＣＣ溶解物ＣＣ－Ａ＊及びＣＣ－Ｂ、並びに実施例１のステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物を使用して、５５℃の温度のステンレス鋼成形ピンを、２９℃の温度のそれぞれのＣＣ溶解物又はそれぞれＨＰＭＣ溶解物にディップすることによる従来の成形ディップを通じて、カプセルサイズ３及び標準目標重量（カプセル重量４７＋／－３ｍｇ）を有するカプセルの半分（本体及びキャップ）の形態のＣＣシェル及びＨＰＭＣシェルを製造した。成形ピン上にフィルムを形成した。５０～６０℃及び３０～４０％のＲＨで１５～２０分間の成形ピン上のフィルムの第１の乾燥、並びに５０～６０℃及び２５～３０％のＲＨで３０分間の第２の乾燥後、それぞれＣＣカプセルの半分及びＨＰＭＣカプセルの半分を得た。
実施例１に従って調製したそれぞれのＣＣ溶解物ＣＣ－Ａ＊及びＣＣ－Ｂ、並びに実施例１のステップ１に従って調製したＨＰＭＣ溶解物を使用して、５５℃の温度のステンレス鋼成形ピンを、２９℃の温度のそれぞれのＣＣ溶解物又はそれぞれＨＰＭＣ溶解物にディップすることによる従来の成形ディップを通じて、カプセルサイズ３及び標準目標重量（カプセル重量４７＋／－３ｍｇ）を有するカプセルの半分（本体及びキャップ）の形態のＣＣシェル及びＨＰＭＣシェルを製造した。成形ピン上にフィルムを形成した。５０～６０℃及び３０～４０％のＲＨで１５～２０分間の成形ピン上のフィルムの第１の乾燥、並びに５０～６０℃及び２５～３０％のＲＨで３０分間の第２の乾燥後、それぞれＣＣカプセルの半分及びＨＰＭＣカプセルの半分を得た。
【0133】
カプセルは、常に１つのキャップを１つの本体と接合することによって組み立てた。
【0134】
実施例３：カプセルの試験－機械的性能
実施例２に従って調製したカプセルの破壊挙動を、チューブ試験機を用いた衝撃試験に対する耐性によって測定した。試験の準備では、乾燥機での４つの保管条件下：異なるＬＯＤを有するカプセルを得るために、１０、２３、３３、及び４５％のＲＨで５日間平衡化するためにカプセルを保管した。試験したカプセルの数は、各ＲＨ値当たり５０個であり、破損した本体又は破損したキャップの数を記録した。破損したカプセルのパーセンテージを表２に提示する。
実施例２に従って調製したカプセルの破壊挙動を、チューブ試験機を用いた衝撃試験に対する耐性によって測定した。試験の準備では、乾燥機での４つの保管条件下：異なるＬＯＤを有するカプセルを得るために、１０、２３、３３、及び４５％のＲＨで５日間平衡化するためにカプセルを保管した。試験したカプセルの数は、各ＲＨ値当たり５０個であり、破損した本体又は破損したキャップの数を記録した。破損したカプセルのパーセンテージを表２に提示する。
【表2】
【0135】
ＣａＣｌ２の量が高すぎる場合、機械的性能が劣化する。
【0136】
実施例４：カプセルへの試験－カプセル内の粉末滞留ＰＲ
カプセル内の残留粉末を決定するために、Ｃｏｐｌｅｙ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＤＵＳＡ機器を使用した。２３、３３、４５及び５０％のＲＨで乾燥機内に保管することによって、カプセルを異なるＬＯＤに平衡化した。実施例２に従って調製した１０個のカプセルを、２５＋／－１ｍｇのラクトースブレンドで充填した。ラクトースブレンドで充填されたこれらの１０個のカプセルを、蓋を有する２５ｍｌの容量のプラスチックボトルに入れ、脆さ試験機ＴＡＲで１００回タンブリングした。ＤＵＳＡデバイスを使用して、カプセルを空にした。その設定は、ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａガイドライン段落６０１見出し「Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｅｒｅｄ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｂに従って調整した：引用されたＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａガイドライン段落６０１によって要求されるように、４Ｌの空気量と一致させるために、１００Ｌ／分の流量パラメータ及び２．４秒の吸引時間で２つのポンプを使用して、吸入器から引き出した。この合計１０個のカプセルの、粉末を充填する前（Ｗｅｍｐｔｙ）及びＤＵＳＡデバイスによって空にした後（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ）の重量を決定した。これらの１０個のカプセルに充填した粉末の総量も記録した（Ｗｐｏｗｄｅｒ）。ＰＲは、残留粉末のパーセンテージであり、等式ＥＱ１から決定した：
ＥＱ１： ＰＲ％＝１００＊［（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ－Ｗｅｍｐｔｙ）／Ｗｐｏｗｄｅｒ］
カプセル内の残留粉末を決定するために、Ｃｏｐｌｅｙ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのＤＵＳＡ機器を使用した。２３、３３、４５及び５０％のＲＨで乾燥機内に保管することによって、カプセルを異なるＬＯＤに平衡化した。実施例２に従って調製した１０個のカプセルを、２５＋／－１ｍｇのラクトースブレンドで充填した。ラクトースブレンドで充填されたこれらの１０個のカプセルを、蓋を有する２５ｍｌの容量のプラスチックボトルに入れ、脆さ試験機ＴＡＲで１００回タンブリングした。ＤＵＳＡデバイスを使用して、カプセルを空にした。その設定は、ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａガイドライン段落６０１見出し「Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｅｒｅｄ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｂに従って調整した：引用されたＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａガイドライン段落６０１によって要求されるように、４Ｌの空気量と一致させるために、１００Ｌ／分の流量パラメータ及び２．４秒の吸引時間で２つのポンプを使用して、吸入器から引き出した。この合計１０個のカプセルの、粉末を充填する前（Ｗｅｍｐｔｙ）及びＤＵＳＡデバイスによって空にした後（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ）の重量を決定した。これらの１０個のカプセルに充填した粉末の総量も記録した（Ｗｐｏｗｄｅｒ）。ＰＲは、残留粉末のパーセンテージであり、等式ＥＱ１から決定した：
ＥＱ１： ＰＲ％＝１００＊［（Ｗｅｍｐｔｉｅｄ－Ｗｅｍｐｔｙ）／Ｗｐｏｗｄｅｒ］
【0137】
結果は、３つの試料の平均及び標準偏差ＳＤを表し、合計１０個のカプセルの各々を試験し、表３に示す。
【表3】
【0138】
図３は、表３のデータからのＬＯＤに対するＰＲ値のグラフ表示を示す。個々の値を黒色で、平均値を灰色で示す。
▲ 三角形：ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセルは、三角形によって表される。
● 黒丸：ＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、黒丸によって表される。
■ 正方形：ＣＣ－Ｂ溶解物から作製したカプセルは、正方形によって表される。
◆ 菱形：ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）は、正方形によって表される。
○ 白丸：ＨＰＭＣカプセルは、三角形によって表される。
▲ 三角形：ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセルは、三角形によって表される。
● 黒丸：ＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、黒丸によって表される。
■ 正方形：ＣＣ－Ｂ溶解物から作製したカプセルは、正方形によって表される。
◆ 菱形：ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）は、正方形によって表される。
○ 白丸：ＨＰＭＣカプセルは、三角形によって表される。
【0139】
結果：
・ＨＰＭＣカプセルは、ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルと比較して、最も高い平均ＰＲ値を示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたゲル化剤を含むカプセルと比較して、同等又はより良好なＰＲ値のいずれかを示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＨＰＭＣ溶解物から作製したカプセルよりも一貫して低い平均ＰＲ値を示している。
・ＨＰＭＣカプセルは、ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルと比較して、最も高い平均ＰＲ値を示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたゲル化剤を含むカプセルと比較して、同等又はより良好なＰＲ値のいずれかを示している。
・ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＨＰＭＣ溶解物から作製したカプセルよりも一貫して低い平均ＰＲ値を示している。
【0140】
実施例５：カプセルへの試験－ＤＵＳＡ試験後のカプセル内面のＳＥＭ画像化
実施例２に従って調製し、実施例４に記載のように５０％のＲＨで乾燥機内に保管した４．５～５．０のＬＯＤを有するＣＣ－Ａ＊カプセル及びＨＰＭＣカプセルもまた、粉末で充填されたカプセルの形態で一般に入手可能な薬剤を薬局で購入し、この粉末を抽出しカプセルに充填することによって得た粉末を使用して試験した。次いで、実施例４に記載のように、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルを空にし、残留粉末を目視検査によって決定した。目視検査は、ＣＣ－Ａ＊カプセルがＨＰＭＣカプセルと比較して有意に少ない粉末を含有していることを示した。
実施例２に従って調製し、実施例４に記載のように５０％のＲＨで乾燥機内に保管した４．５～５．０のＬＯＤを有するＣＣ－Ａ＊カプセル及びＨＰＭＣカプセルもまた、粉末で充填されたカプセルの形態で一般に入手可能な薬剤を薬局で購入し、この粉末を抽出しカプセルに充填することによって得た粉末を使用して試験した。次いで、実施例４に記載のように、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルを空にし、残留粉末を目視検査によって決定した。目視検査は、ＣＣ－Ａ＊カプセルがＨＰＭＣカプセルと比較して有意に少ない粉末を含有していることを示した。
【0141】
ＰＲは、ＨＰＭＣカプセルでは０．６％、ＣＣ－Ａ＊カプセルでは０．１１％であった。
【0142】
図１は、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後の１つのそのようなＣＣＡ＊カプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しているので、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していた。
【0143】
図２は、ＤＵＳＡ機器の動作によってカプセルから粉末を空にした後のカプセル内面の残留粉末のＳＥＭ写真を示しているので、カプセルシェルのフィルム構築ポリマーは、ＨＰＭＣであり、カプセルシェルは、ＣａＣｌ２を含有していなかった。
【0144】
【0145】
実施例６：カプセルの試験－穿刺試験
ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセル及びＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用したカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）を用いて、穿刺試験を行った。
ＣＣ－Ａ＊溶解物から作製したカプセル及びＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用したカプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース［組成：９３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｓｈｉｎｅｔｓｕ Ｋａｇａｋｕによって製造された「ＴＣ－５Ｒ」、１重量部のカラギーナン、１重量部の塩化カリウム、５重量部の水］で本質的に構成される医療用硬質カプセル）を用いて、穿刺試験を行った。
【0146】
穿刺試験のプロトコル：
・カプセル（Ｎ＝１５）を、５日間、２３及び４５％のＲＨ保管条件の乾燥機内で平衡化した。
・穿刺試験では、ＰｌａｓｔｉａｐｅのＲＳ０１乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．ａ． ｃｏｎ ｓｏｃｉｏ ｕｎｉｃｏ、Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。
・吸入器チャンバー内にカプセルを入れ、吸入器の２本の横方向の針に同時に押し付けることによって穿刺した。
穿刺されると、カプセルを１つずつ目視で確認し、蓋が貫通されていないか、又はカプセルの蓋若しくはその一部のいくらかが剥離されて、吸入によって患者に粉末と一緒にいくらかのカプセル粒子が堆積するリスクがあるカプセルである、不適格なカプセルを同定した。
選別されたカプセルを数え、分析されたカプセル総数のパーセンテージとして提示し、結果を表６に示す。
・カプセル（Ｎ＝１５）を、５日間、２３及び４５％のＲＨ保管条件の乾燥機内で平衡化した。
・穿刺試験では、ＰｌａｓｔｉａｐｅのＲＳ０１乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．ａ． ｃｏｎ ｓｏｃｉｏ ｕｎｉｃｏ、Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。
・吸入器チャンバー内にカプセルを入れ、吸入器の２本の横方向の針に同時に押し付けることによって穿刺した。
穿刺されると、カプセルを１つずつ目視で確認し、蓋が貫通されていないか、又はカプセルの蓋若しくはその一部のいくらかが剥離されて、吸入によって患者に粉末と一緒にいくらかのカプセル粒子が堆積するリスクがあるカプセルである、不適格なカプセルを同定した。
選別されたカプセルを数え、分析されたカプセル総数のパーセンテージとして提示し、結果を表６に示す。
【表4】
【0147】
ＣＣ－Ａ＊溶解物及びＣＣ－Ａ＊＊溶解物から作製したカプセルは、ＵＳ５，６２６，８７１の実施例１７で使用されたゲル化剤を含むカプセルと比較して、穿刺試験において有意に良好な性能を示し、不適格なカプセルは観察されなかった。
【0148】
添加剤を含む比較例
添加溶解物及びそれらのカプセルの調製
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりに、２つの他の添加剤を試験した。
添加溶解物及びそれらのカプセルの調製
ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりに、２つの他の添加剤を試験した。
【0149】
添加剤は、以下であった：
・ソルビタンモノラウレートＳＭＬ
・菜種レシチンＲＦ１０
それぞれの溶解物中の添加剤の含有量は、ＨＰＭＣの重量に対して５０００ｐｐｍであり、ステップ２が異なり、表４に示される量で、ステップ３でＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりにそれぞれの添加剤の分散液を使用した。実施例１の手順に従って、それぞれの溶解物を調製した。
・ソルビタンモノラウレートＳＭＬ
・菜種レシチンＲＦ１０
それぞれの溶解物中の添加剤の含有量は、ＨＰＭＣの重量に対して５０００ｐｐｍであり、ステップ２が異なり、表４に示される量で、ステップ３でＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏの代わりにそれぞれの添加剤の分散液を使用した。実施例１の手順に従って、それぞれの溶解物を調製した。
【0150】
ステップ２ 添加剤の分散液の調製
添加剤を水に添加し、８０００～９０００ｒｐｍの速度で５分間、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ、ＩＫＡ Ｔ２５によって均質化を施した。
添加剤を水に添加し、８０００～９０００ｒｐｍの速度で５分間、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ、ＩＫＡ Ｔ２５によって均質化を施した。
【0151】
ＨＰＭＣ溶解物への添加前に泡が消失するまでＳＭＬ分散液を静置し、ＲＦ１０の分散液は、泡が形成されなかったので、静置する必要なく直接使用した。
【表5】
【0152】
添加溶解物の調製は、２つの溶解物：ＲＦ１０溶解物及びＳＭＬ溶解物を提供した。次いで、これらの２つの添加溶解物を用いて、実施例２に記載のディップ成形方法に従って、添加剤カプセルシェルを調製した。
【0153】
添加剤溶解物から調製した添加剤カプセルへの試験－カプセル内の粉末滞留ＰＲ
５．０～５．５のＬＯＤ（％）を有する添加剤カプセルによるＰＲを、実施例４に記載の方法に従って試験した。下記の備考（＊）に記載されているように、５．０～５．５％のＬＯＤが得られた。表５は、ＰＲ値を示している。
５．０～５．５のＬＯＤ（％）を有する添加剤カプセルによるＰＲを、実施例４に記載の方法に従って試験した。下記の備考（＊）に記載されているように、５．０～５．５％のＬＯＤが得られた。表５は、ＰＲ値を示している。
【表6】
【手続補正2】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ2を含むカプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＣａＣｌ2の量が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づいて、３’０００～９’０００ｐｐｍであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ゲル化剤を含有しないか、又は
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、前記ゲル化剤とゲル化助剤との組み合わせを含有しない、カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項2】
前記ＨＰＭＣが、約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、からなる群から選択される、請求項１に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項3】
前記ＨＰＭＣが、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量を有する、請求項１に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項4】
前記ＨＰＭＣが、４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有する、請求項１又は２に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項5】
前記ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０、又はそれらの混合物である、請求項１～４のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項6】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、３’５００～９’０００ｐｐｍのＣａＣｌ2を含有し、前記ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく、請求項１～５のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項7】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、４’０００～９’０００ｐｐｍのＣａＣｌ2を含有し、前記ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく、請求項１～６のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項8】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、７０重量％以上のＨＰＭＣを含有し、前記重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく、請求項１～７のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項9】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、１つ以上の添加剤ＡＤＤを含み、ＡＤＤが、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、潤滑剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定剤、補正剤、甘味剤、吸収剤、吸着剤、付着剤、抗酸化剤、消毒剤、防腐剤、乾燥剤、香味剤、香料、ｐＨ調整剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、放出制御剤、酸、塩、又は混合物であり得る、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項10】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ2からなる、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項11】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、９９．４～９９．３５重量％のＨＰＭＣ及び０．６～０．６６重量％のＣａＣｌ2からなり、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ2の量が、合計１００重量％になり、前記重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項12】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ2。及び着色剤からなる、請求項１～９のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項13】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、混合物ＤＩＰＭＩＸからカプセルシェルを形成するためのプロセスＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳによって形成され、ＤＩＰＭＩＸが、ＣａＣｌ2及びＨＰＭＣを含有する水であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりである、方法。
【請求項14】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳが、押出成形、射出成形、キャスティング又はディップ成形である、請求項１３に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項15】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳが、ディップ成形である、請求項１３又は１４に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項16】
前記ディップ成形が、（１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの第１の半分の成形ピンを、ＤＩＰＭＩＸにディップするステップと、
（２）前記成形ピン上にフィルムを形成させながら、ＤＩＰＭＩＸから前記成形ピンを引き抜くステップと、
（３）ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの前記第１の半分を提供する前記成形ピン上の前記フィルムを乾燥させるステップと、
（４）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピンから取り外すステップと、を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりであり、ＤＩＰＭＩＸが、請求項１３で定義されるとおりであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、２つの部分で構成され、前記２つの部分が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬのキャップ及び本体と呼ばれ、
ステップ（１）～（４）が、前記キャップを提供するように成形されているピン、及び前記本体を提供するように成形されているピンの両方で行われる、請求項１５に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項17】
活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含む配合物ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性医薬成分、薬剤、及びそれらの混合物からなる群から選択され得、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２のうちの一項以上で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項18】
ＦＩＬＬＦＯＲＭを充填するためのＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりであり、ＦＩＬＬＦＯＲＭが、請求項１７で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用。
【請求項19】
乾燥粉末吸入器におけるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２及び１７のうちの一項以上で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用。
【請求項20】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが前記乾燥粉末吸入器に挿入されている乾燥粉末吸入器であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２及び１７のうちの一項以上で定義されるとおりである、乾燥粉末吸入器。
【手続補正書】
【提出日】2022-03-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２を含むカプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＣａＣｌ２の量が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づいて、３’０００～９’０００ｐｐｍであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ゲル化剤を含有しないか、又は
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、前記ゲル化剤とゲル化助剤との組み合わせを含有せず、
前記ゲル化剤が、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（キャロブ）、カラギーナン、ペクチン、キサンタン、ゲランガム、コンニャクマンナン、及びゼラチンからなる群から選択され、
前記ゲル化助剤が、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４ ＋、Ｃａ２＋、及びＭｇ２＋などのカチオンからなる群から選択される、カプセルシェルＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項2】
前記ＨＰＭＣが、約７．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約２８．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９１０、
約４．０～７．５％のヒドロキシプロポキシ基及び約２７．０～３０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２９０６、
約４．０～１２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１９．０～２４．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ２２０８、
約２３．０～３２．０％のヒドロキシプロポキシ基及び約１６．５～２０．０％のメトキシ基を含有するＨＰＭＣ１８２８、からなる群から選択される、請求項１に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項3】
前記ＨＰＭＣが、２７．０～３０．０％（ｗ／ｗ）のメトキシ含有量を有する、請求項１に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項4】
前記ＨＰＭＣが、４．０～１２．０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロポキシ含有量を有する、請求項１又は２に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項5】
前記ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ２９０６、ＨＰＭＣ２９１０、又はそれらの混合物である、請求項１～４のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項6】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、３’５００～９’０００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し、前記ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく、請求項１～５のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項7】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、４’０００～９’０００ｐｐｍのＣａＣｌ２を含有し、前記ｐｐｍが、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬに含まれるＨＰＭＣの重量に基づく、請求項１～６のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項8】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、７０重量％以上のＨＰＭＣを含有し、前記重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく、請求項１～７のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項9】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、１つ以上の添加剤ＡＤＤを含み、ＡＤＤが、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、潤滑剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定剤、補正剤、甘味剤、吸収剤、吸着剤、付着剤、抗酸化剤、消毒剤、防腐剤、乾燥剤、香味剤、香料、ｐＨ調整剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、放出制御剤、酸、塩、又は混合物であり得る、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項10】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２からなる、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項11】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、９９．４～９９．３５重量％のＨＰＭＣ及び０．６～０．６６重量％のＣａＣｌ２からなり、ＨＰＭＣ及びＣａＣｌ２の量が、合計１００重量％になり、前記重量％が、乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの重量に基づく、請求項１～８のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項12】
乾燥ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、ＨＰＭＣ、ＣａＣｌ２。及び着色剤からなる、請求項１～９のうちの一項以上に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項13】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、混合物ＤＩＰＭＩＸからカプセルシェルを形成するためのプロセスＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳによって形成され、ＤＩＰＭＩＸが、ＣａＣｌ２及びＨＰＭＣを含有する水であり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりである、方法。
【請求項14】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳが、押出成形、射出成形、キャスティング又はディップ成形である、請求項１３に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項15】
ＰＲＯＣＦＯＲＭＣＡＰＳが、ディップ成形である、請求項１３又は１４に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項16】
前記ディップ成形が、（１）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの第１の半分の成形ピンを、ＤＩＰＭＩＸにディップするステップと、
（２）前記成形ピン上にフィルムを形成させながら、ＤＩＰＭＩＸから前記成形ピンを引き抜くステップと、
（３）ＣＰＡＳＳＨＥＬＬの前記第１の半分を提供する前記成形ピン上の前記フィルムを乾燥させるステップと、
（４）ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの半分を成形ピンから取り外すステップと、を含み、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりであり、ＤＩＰＭＩＸが、請求項１３で定義されるとおりであり、
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、２つの部分で構成され、前記２つの部分が、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬのキャップ及び本体と呼ばれ、
ステップ（１）～（４）が、前記キャップを提供するように成形されているピン、及び前記本体を提供するように成形されているピンの両方で行われる、請求項１５に記載のＣＡＰＳＳＨＥＬＬの調製のための方法。
【請求項17】
活性成分ＡＣＴＩＮＧＲを含む配合物ＦＩＬＬＦＯＲＭで充填されたＣＡＰＳＳＨＥＬＬであって、ＡＣＴＩＮＧＲが、活性医薬成分、薬剤、及びそれらの混合物からなる群から選択され得、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２のうちの一項以上で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬ。
【請求項18】
ＦＩＬＬＦＯＲＭを充填するためのＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１で定義されるとおりであり、ＦＩＬＬＦＯＲＭが、請求項１７で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用。
【請求項19】
乾燥粉末吸入器におけるＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２及び１７のうちの一項以上で定義されるとおりである、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬの使用。
【請求項20】
ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが前記乾燥粉末吸入器に挿入されている乾燥粉末吸入器であって、ＣＡＰＳＳＨＥＬＬが、請求項１～１２及び１７のうちの一項以上で定義されるとおりである、乾燥粉末吸入器。
【国際調査報告】