特表 2023-526790 ＴＩＥ－２の活性化物質による急性呼吸窮迫症候群の処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-23

(54)【発明の名称】ＴＩＥ－２の活性化物質による急性呼吸窮迫症候群の処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230616BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230616BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230616BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230616BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20230616BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20230616BHJP

   A61P 31/14 20060101ALN20230616BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P11/00

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P11/16

A61K47/40

A61K47/26

A61K31/427

A61K31/426

A61K31/428

A61K31/497

A61K31/513

A61K31/433

A61P31/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022569498

(86)(22)【出願日】2021-05-20

(85)【翻訳文提出日】2022-12-27

(86)【国際出願番号】 US2021033495

(87)【国際公開番号】W WO2021236985

(87)【国際公開日】2021-11-25

(31)【優先権主張番号】63/028,317

(32)【優先日】2020-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522129856

【氏名又は名称】アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ピータース， ケビン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA29

4C076AA32

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4C076BB16

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4C086ZB11

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4C086ZC19

4C086ZC41

(57)【要約】

Ｔｉｅ－２の活性化物質およびＨＰＴＰβの阻害剤を使用して、急性呼吸窮迫症候群、肺傷害、呼吸不全および関連状態を処置する方法が本明細書で開示される。この方法は、血管漏出および透過性を減少させること、浮腫を減少させること、炎症を減少させること、および肺における酸素交換能力を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、肺状態の処置を必要とする被験体において肺状態を処置する方法を提供し、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することを含み、投与が、投与しない場合と比較して、被験体の酸素化指数（ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を約１～約２０増加させる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肺状態の処置を必要とする被験体において肺状態を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、方法。

【請求項2】

前記投与が、前記被験体の酸素化指数を約１～約１０増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記投与が、投与しない場合と比較して、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記投与が、投与後７２時間以内に、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記投与が、投与後４８時間以内に、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記投与が、投与後２４時間以内に、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体におけるＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体の急性肺傷害スコアを１～４低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体の急性肺傷害スコアを１～４低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体の急性肺傷害スコアを１～４低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体の急性肺傷害スコアを１から４低下させる、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記投与が、投与後の前記被験体における血漿Ａｎｇ－２濃度のレベルの変化を調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記投与が、投与後の前記被験体における血漿Ａｎｇ－２／Ａｎｇ－１比のレベルの変化を調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＩＬ－６濃度のレベルの変化を調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＩＬ－８濃度のレベルの変化を調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項26】

前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＴＮＦα濃度のレベルの変化を調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項27】

前記投与が、投与後の前記被験体における血漿Ｄ－ダイマー濃度のレベルの変化を調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＣＲＰ濃度のレベルの変化を調節する、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

前記投与が、投与後の前記被験体における全身性炎症を軽減する、請求項１に記載の方法。

【請求項30】

前記投与が、投与後の前記被験体において内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）を活性化する、請求項１に記載の方法。

【請求項31】

前記投与が、投与後の前記被験体における一酸化窒素（ＮＯ）の産生を増加させる、請求項１に記載の方法。

【請求項32】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が単位剤形として前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項33】

前記単位剤形が薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリンである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記薬学的に許容され得る賦形剤がＨＰβＣＤである、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記薬学的に許容され得る賦形剤がＤ－マンニトールである、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

前記薬学的に許容され得る賦形剤がデキストロースである、請求項３３に記載の方法。

【請求項38】

前記単位剤形が、前記単位剤形の約１０質量％の量のＨＰβＣＤをさらに含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項39】

前記単位剤形が、前記単位剤形の約４．５質量％の量のＤ－マンニトールをさらに含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項40】

前記単位剤形が、前記単位剤形の約５質量％の量のデキストロースをさらに含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項41】

前記投与が１時間の連続注入である、請求項１に記載の方法。

【請求項42】

前記投与が２時間の連続注入である、請求項１に記載の方法。

【請求項43】

前記投与が２時間～２．５時間の連続注入である、請求項１に記載の方法。

【請求項44】

前記投与が１日２回である、請求項１に記載の方法。

【請求項45】

前記投与が１日３回である、請求項１に記載の方法。

【請求項46】

前記投与が７日間にわたり毎日３回である、請求項１に記載の方法。

【請求項47】

前記投与が７２時間にわたって８時間ごとである、請求項１に記載の方法。

【請求項48】

前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項49】

前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項50】

前記治療有効量が約７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／日である、請求項１に記載の方法。

【請求項51】

前記治療有効量が約５１０．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／日である、請求項１に記載の方法。

【請求項52】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約１０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項53】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項54】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約３０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項55】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約４５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項56】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する製剤で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項57】

前記投与が皮下投与である、請求項１に記載の方法。

【請求項58】

前記投与が静脈内投与である、請求項１に記載の方法。

【請求項59】

前記投与がボーラス静脈内注射である、請求項１に記載の方法。

【請求項60】

前記投与が持続静脈内注入である、請求項１に記載の方法。

【請求項61】

前記肺状態が急性肺傷害である、請求項１に記載の方法。

【請求項62】

前記肺状態が急性低酸素呼吸不全である、請求項１に記載の方法。

【請求項63】

前記肺状態が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項64】

前記ＡＲＤＳが軽度ＡＲＤＳである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記ＡＲＤＳが中等度ＡＲＤＳである、請求項６３に記載の方法。

【請求項66】

前記ＡＲＤＳが重度ＡＲＤＳである、請求項６３に記載の方法。

【請求項67】

前記肺状態がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１に記載の方法。

【請求項68】

前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約３００未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項69】

前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約２００～約３００のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項70】

前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約１００～約２００のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項71】

前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約１００未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項72】

前記被験体が、胸部Ｘ線によって決定される両側性肺浸潤を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項73】

前記被験体が、胸部Ｘ線によって決定される両側性肺浸潤を有しない、請求項１に記載の方法。

【請求項74】

前記被験体がウイルス感染を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項75】

前記ウイルス感染がコロナウイルス感染である、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記ウイルス感染がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

前記被験体が高血圧を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項78】

前記被験体が肺高血圧症を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項79】

前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。

【請求項80】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、以下の式の化合物

【化31】

または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
－ アリール^１は、置換または非置換のアリール基であり；
－ アリール^２は、置換または非置換のアリール基であり；
－ Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または

【化32】

であり、ここで、
－ Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し； － Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩ある、請求項１に記載の方法。

【請求項81】

－ アリール^１が、置換または非置換のフェニルであり；
－ アリール^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
－ Ｘが、アルキレンである、
請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

－アリール^１が置換フェニルであり、
－アリール^２が置換ヘテロアリールであり、
－Ｘがメチレンである、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

Ｔｉｅ－２を活性化する前記化合物が、式：

【化33】

化合物であり、式中、
－アリール^１はパラ置換フェニルであり、
－アリール^２は置換ヘテロアリールであり、
－Ｘはメチレンでり、
－Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり、
－Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

－アリール^１がパラ置換フェニルであり、
－アリール^２が置換チアゾール部分であり、
－Ｘがメチレンであり、
－Ｌ^２が、Ｌ^２が結合している窒素原子と一体となってカルバメート結合を形成し、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｃがＨであり、
－Ｒ^ｄがＨである、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

アリール^２が、

【化34】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、請求項８５に記載の方法。

【請求項88】

－アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがヘテロアリールである、請求項８５に記載の方法。

【請求項89】

前記化合物が、

【化35】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項90】

前記化合物が、

【化36】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項91】

－アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがアルキルである、請求項８５に記載の方法。

【請求項92】

前記化合物が、

【化37】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項93】

前記化合物が、

【化38】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項94】

アリール^２が、

【化39】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項８４に記載の方法。

【請求項95】

－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、請求項９４に記載の方法。

【請求項97】

－アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがヘテロアリールである、請求項９４に記載の方法。

【請求項98】

前記化合物が、

【化40】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項99】

前記化合物が、

【化41】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項100】

－アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがアルキルである、請求項９４に記載の方法。

【請求項101】

前記化合物が、

【化42】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項102】

前記化合物が、

【化43】

である、請求項８０に記載の方法。

【請求項103】

急性呼吸窮迫症候群の処置をそれを必要とする被験体において行う方法であって、前記方法が、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、前記治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、前記投与が、前記被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法。

【請求項104】

ＣＯＶＩＤ－１９の処置をそれを必要とする被験体において行う方法であって、前記方法が、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、前記治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、前記投与が、前記被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法。

【請求項105】

ＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体における急性呼吸窮迫症候群を処置する方法であって、前記方法が、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、前記治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、前記投与が、前記被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法。

【請求項106】

前記投与が皮下投与である、請求項１０３から１０５までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項107】

前記投与が静脈内投与である、請求項１０３から１０５までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項108】

前記投与が吸入投与である、請求項１０３から１０５までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項109】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化44】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、請求項１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化45】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、請求項１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化46】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、請求項１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項112】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化47】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、請求項１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２０年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／０２８，３１７号の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺内皮恒常性の破綻、両側性肺浸潤、および低酸素血症を特徴とする重度の肺傷害状態である。血球と気腔とを隔てる微小血管バリアの破裂が生じる。結果として生じる炎症性浸潤および肺浮腫は、ガス交換を極端に低下させ、多臓器不全および死をもたらす。ＡＲＤＳの一般的な原因は敗血症であり、感染症に対する免疫応答の機能不全により、全身性炎症および臓器損傷が引き起こされる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

概要
いくつかの実施形態において、本発明は、肺状態の処置を必要とする被験体において肺状態を処置する方法を提供し、該方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することを含み、投与が、投与しない場合と比較して、被験体の酸素化指数（ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を約１～約２０増加させる。

【0004】

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする被験体における急性呼吸窮迫症候群を処置する方法であって、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することを含み、投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、治療有効量が、用量あたり被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、Ｔｉｅ－２活性化物質が、単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、投与が、被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法を提供する。

【0005】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体における急性呼吸窮迫症候群を処置する方法であって、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することを含み、投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、治療有効量が、用量あたり被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、Ｔｉｅ－２活性化物質が、単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、投与が、被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法を提供し。

【0006】

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする被験体におけるＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することを含み、投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、治療有効量が、用量あたり被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、Ｔｉｅ－２活性化物質が、単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、投与が、被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法を提供し。

【0007】

参照による援用
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、健康、敗血症、およびＡＲＤＳにおけるＴｉｅ－２シグナル伝達効果を示す。

【0009】

【図2】図２は、ＣＯＶＩＤ－１９におけるＴｉｅ－２、Ａｎｇ－１、Ａｎｇ－２、およびＶＥ－ＰＴＰシグナル伝達効果を示す。

【0010】

【図3】図３のパネルＡは、ＶＥ－ＰＴＰのヒトＲＮＡ発現データを示す。パネルＢは、Ａｋｉｔａ／Ｒｅｎ糖尿病高血圧マウスの全肺溶解物から免疫沈降したＶＥ－ＰＴＰ（上のパネル）またはＴｉｅ２（下のパネル）の免疫ブロットおよび対応する発現レベルを示す。パネルＣは、低酸素症によるＶＥ－ＰＴＰ誘導を実証する培養内皮細胞からの溶解物のウエスタンブロット解析を示す。

【0011】

【図4】図４のパネルＡは、化合物１によるＴｉｅ－２活性化を実証する培養内皮細胞溶解物のウエスタンブロット解析を示す。パネルＢは、ＬＰＳ誘導性肺透過性に対する化合物１の効果を示す。パネルＣは、ＶＥＧＦ誘導性およびヒスタミン誘導性皮膚血管透過性に対する化合物１の効果を示す。

【0012】

【図5】図５は、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）敗血症モデルの概略図である。

【0013】

【図6】図６は、多菌性敗血症性ショックに対する化合物１の効果を示す。

【0014】

【図7】図７は、示された用量での１日２回（ＢＩＤ）のＳＱ化合物１のヒト薬物動態結果を示す。

【0015】

【図8】図８のパネルＡは、ＤＭＥ患者の収縮期血圧低下に対する化合物１の効果を示す。パネルＢは、ＤＭＥ患者の収縮期血圧低下に対する化合物１単独およびラニビズマブとの併用の効果を示す。パネルＣは、１４０ｍｍＨｇまたはそれを超えるベースライン収縮期圧を有する患者対１４０ｍｍＨｇ未満のベースライン収縮期圧を有する患者における収縮期血圧低下に対する化合物１の効果を示す。

【0016】

【図9】図９は、ＤＭＥ患者における網膜の中心サブフィールド厚の減少に対する化合物１単独およびラニビズマブとの併用の効果を示す。

【0017】

【図10】図１０は、尿アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）に対する化合物１の効果を示す。

【0018】

【図11】図１１は、肺傷害の病態生理学的進行を示す図である。

【0019】

【図12】図１２は、３回のＡＲＤＳネットワーク試行からの例示的な酸素化指数データを示す。

【0020】

【図13】図１３は、中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体における化合物１の安全性および有効性を評価する試験設計を示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

詳細な説明
例えば、ＡＲＤＳ、急性肺傷害（ＡＬＩ）、慢性肺傷害、肺炎症、肺低酸素血症、および呼吸不全の処置のためのＴｉｅ－２活性化物質を使用する治療法について本明細書で説明される。本開示のＴｉｅ－２活性化物質は、Ｔｉｅ－２のリン酸化などのタンパク質リン酸化を促進することによってＴｉｅ－２シグナル伝達を活性化することができる。そのような活性化は、ＡＲＤＳまたはＣＯＶＩＤ－１９における微小血管破裂に対する防御において極めて重要な役割を果たすことができる。

【0022】

ＡＲＤＳおよび呼吸不全
ＡＲＤＳは、肺胞－毛細血管膜の透過性の増加を特徴とする急性炎症症候群である。臨床的には、ＡＲＤＳは、重度の低酸素血症を伴う急性発症両側性肺浸潤として呈し得る。一般集団の中で、ＡＲＤＳの最も一般的な原因は敗血症である。肺炎および／または経口胃内容物の吸引が２番目の主因であり、外傷および熱傷がこれに続く。他の原因としては、膵炎、煙の吸入、敗血症の非存在下での循環性ショック、輸血（輸血関連急性肺傷害またはＴＲＡＬＩ）、心胸郭手術、胸部または肺の挫傷、骨折、および薬物毒性が挙げられる。ＡＲＤＳの症状としては、重度の息切れ、筋肉疲労、全身の衰弱、低血圧、皮膚または爪の変色、乾性咳および空咳（ｈａｃｋｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、発熱、頭痛、心拍数の上昇、および精神状態の変化が挙げられる。

【0023】

ＡＲＤＳに関連する状態の非限定的な例としては、ＡＬＩ、慢性肺傷害、敗血症、敗血症性ショック、肺炎、肺炎症、肺への体液貯留、肺水腫、低血圧、および気管支炎が挙げられる。敗血症は、肺、腹部臓器、および尿路などの組織および臓器への傷害をもたらす感染症に対する極端な免疫応答を特徴とする。正常条件下では、免疫系は、感染症に対抗するためにサイトカインおよび他の免疫調節物質を血流中に放出するよう誘発する。敗血症は、例えば慢性感染症の間に、免疫応答が調節不全になり、全身性炎症および免疫細胞の過剰活性化を引き起こす場合に起こる。敗血症の症状の非限定的な例としては、発熱、低体温、低血圧、心拍数上昇、呼吸数上昇、血糖上昇、代謝性アシドーシス、低血液量、心不全、アナフィラキシー、副腎機能不全、肺塞栓症、浮腫、排尿減少、および精神状態の変化が挙げられる。

【0024】

ＡＲＤＳ、敗血症、および肺炎は、細菌、ウイルス、または寄生生物などの病原性感染によって引き起こされ得る。これらの感染は、肺を特異的に標的とし、肺傷害およびＡＲＤＳを引き起こし得る。病原性ウイルスの非限定的な例としては、コロナウイルス、インフルエンザ、ライノウイルス、ハンタウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が挙げられる。ＡＲＤＳを引き起こすまたはＡＲＤＳに関連する状態の非限定的な例としては、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、および２０１９の新型コロナウイルス疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。

【0025】

コロナウイルスは、気道に感染する近縁ウイルスの群である。コロナウイルスの非限定的な例としては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶ）が挙げられる。

【0026】

ヒトインフルエンザＡおよびＢウイルスは、インフルエンザ疾患の季節的流行を引き起こす。インフルエンザＡウイルスは、インフルエンザ大流行を引き起こすことが知られている。インフルエンザＡウイルスは、ウイルスの表面上の２つのタンパク質：ヘマグルチニン（Ｈ）およびノイラミニダーゼ（Ｎ）に基づいて亜型に分類される。１８の異なるヘマグルチニン亜型および１１の異なるノイラミニダーゼ亜型（それぞれＨ１～Ｈ１８およびＮ１～Ｎ１１）が存在する。ヒトにおいて日常的に循環しているインフルエンザＡウイルスの亜型としては、Ａ（Ｈ１Ｎ１）およびＡ（Ｈ３Ｎ２）が挙げられる。病原性インフルエンザウイルスの非限定的な例としては、ブタインフルエンザ、トリインフルエンザ、ウマインフルエンザ、イヌインフルエンザ、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ１／０９、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、およびＨ１０Ｎ７が挙げられる。

【0027】

ライノウイルスは、ヒトにおいて最も一般的なウイルス感染性因子であり、風邪の主な原因である。３種のライノウイルス（Ａ、Ｂ、およびＣ）が存在し、表面タンパク質（血清型）に基づいて異なる。

【0028】

ＡＲＤＳの現在の治療法は、感染症を処置するための抗生物質、炎症を軽減するコルチコステロイド、気道を拡張するための気管支拡張薬、および肺への体液貯留を軽減するための利尿薬などのＡＲＤＳの根本的な原因または症状を管理するにすぎない。ＡＲＤＳ管理の基礎は、支持ケアおよび機械的呼吸補助である。支持ケアは、肺がＡＲＤＳから回復するときに、更なる害を減らすように設計されている。例えば、低一回換気量の人工呼吸器戦略は人工呼吸器誘導性肺傷害の可能性を低減し、保存的流体戦略は、より乾燥した肺を維持し、より良好な酸素化および臨床転帰をもたらす。しかしながら、ＡＲＤＳ患者の転帰の実質的な改善は、ＡＲＤＳの病態生理学を直接処置する治療法にかかっている。そのような標的化された療法は、後期の線維増殖期を減弱し、正常な肺機能をより完全に回復させることによって、長期の疾患負荷を軽減することができる。

【0029】

ＣＯＶＩＤ－１９
ＣＯＶＩＤ－１９は、コロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による急速に進行する呼吸器感染症であり、ＡＲＤＳおよび呼吸不全を引き起こす。既存の状態を有する個体は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する合併症のリスクが高い。これらの既存の状態の非限定的な例としては、心不全、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、喘息、慢性肝疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）が挙げられる。例えば、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているＣＫＤ患者は、急性腎障害のリスクが高い。

【0030】

糖尿病および高血圧などの慢性内皮機能不全および血管損傷に関連する状態では、ＶＥ－ＰＴＰ発現が増加し、Ｔｉｅ－２活性化が減少する。この生物学的状況により、糖尿病および高血圧患者がＣＯＶＩＤ－１９の重症度を高める素因を説明することができる。そのうえ、低酸素症によってＶＥ－ＰＴＰ発現が増加し、Ｔｉｅ－２活性化が減少するため、重度の呼吸不全を有するＣＯＶＩＤ－１９患者において生じる内皮機能不全および多臓器不全にさらに寄与する。

【0031】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の機能性受容体であるアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は、肺上皮および内皮に発現される。この現象は、肺血管構造がＣＯＶＩＤ－１９肺病理の発症における直接的な標的であることを示唆している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はまた、ヒト毛細血管オルガノイドに感染し、複製することもできる。場合によっては、リンパ球性内皮炎が、ＣＯＶＩＤ－１９患者の肺、心臓、腎臓、および肝臓で起こり得る。ＣＯＶＩＤ－１９－内皮炎は、異なる血管床における全身性の微小循環機能不全およびＣＯＶＩＤ－１９を有する患者における臨床的続発症の原因であり得る。

【0032】

ウイルス封入体およびウイルスエレメントを、ＣＯＶＩＤ－１９患者の心臓、肝臓、腎臓、腸、および肺の内皮内層に見出すことができる。これらの内皮細胞は、炎症性細胞の蓄積を有し、内皮細胞および炎症性細胞死のエビデンスを示す。まとめると、これらの所見は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が、ウイルスの関与および宿主の炎症応答の直接的な結果として、いくつかの器官における内皮炎の誘導を促進することを示唆している。

【0033】

さらに、アポトーシスおよびパイロトーシスの誘導が、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者の内皮細胞傷害において重要な役割を果たし得る。この戦略は、男性、喫煙、高血圧、糖尿病、肥満、および確立された心血管疾患に関連する既存の内皮機能不全を有する脆弱な患者に特に関連する可能性があり、これらはすべてＣＯＶＩＤ－１９における有害な転帰に関連する。したがって、肺血管構造におけるＴｉｅ－２活性化の回復は、ＣＯＶＩＤ－１９関連肺病理を処置するための有望な宿主指向性アプローチを表す。本明細書には、ＣＯＶＩＤ－１９の重症度を軽減するのに有用なＴｉｅ－２活性化物質が記載されている。

【0034】

Ｔｉｅ－２活性化および肺内皮の安定化
体内のすべての器官の中で、肺は、最も高い割合の内皮細胞および最大断面積の脈管構造を含む。したがって、肺は、Ｔｉｅ－２の治療的調節のための主要な標的である。Ｔｉｅ－２（免疫グロブリンおよび上皮成長因子相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ）は、主に血管内皮細胞および、造血幹細胞（ＨＳＣ）とマクロファージのサブセットにおいて発現される膜レセプターチロシンキナーゼである。Ｔｉｅ－２受容体は、大部分が内皮特異的であり、血管成熟に必須である。Ｔｉｅ－２のリン酸化はＴｉｅ－２活性化をもたらす。上流因子はＴｉｅ－２リン酸化を制御し、下流のシグナル伝達経路に影響を及ぼす。Ｔｉｅ－２を制御する因子の非限定的な例としては、アンジオポエチン１（Ａｎｇ－１またはＡｎｇｐｔ－１）、アンジオポエチン２（Ａｎｇ－２またはＡｎｇｐｔ－２）、およびヒトタンパク質チロシンホスファターゼβ（しばしばＨＰＴＰβまたはＨＰＴＰ－ベータと略される）が挙げられる。

【0035】

Ａｎｇ－１は、Ｔｉｅ－２のアゴニストであり、Ｔｉｅ－２へのＡｎｇ－１の結合は、レセプターリン酸化を促進する。Ａｎｇ－２は、状況依存的なアンタゴニスト性またはアゴニスト性の様式で作用するＴｉｅ－２リガンドである。Ａｎｇ－１がＴｉｅ－２に結合すると、内在性Ｔｉｅ－２レセプターリン酸化のレベルが増加する。この結合は、高度に秩序立てられた血管新生を介した特徴的な血管リモデリングおよび内皮細胞接合部を強固にすること（内皮細胞の近接）を誘導し得るシグナル伝達カスケードを開始する。そのようなシグナル伝達経路としては、下流ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達、ｅＮＯＳシグナル伝達、Ｒａｃ１シグナル伝達、サバイビンシグナル伝達、ＮＦ－κＢシグナル伝達、およびＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が挙げられる。Ｒａｃ１シグナル伝達は、細胞接合部の安定化を媒介する。サバイビンは、内皮細胞の生存を改善することができる。Ａｎｇ－１－Ｔｉｅ－２シグナル伝達は、炎症を調節するＮＦ－κＢシグナル伝達を阻害することができる。血管内皮内では、Ａｎｇ－１－Ｔｉｅ－２シグナル伝達は、内皮細胞の近接を促進する。造血幹細胞（ＨＳＣ）微小環境では、Ａｎｇ－１－Ｔｉｅ－２シグナル伝達は、パラクリン様式でＨＳＣの長期の再増殖に寄与する。

【0036】

生理学的条件下では、Ｔｉｅ－２リン酸化の持続時間は、Ｔｉｅ－２受容体からホスフェート基を除去するＨＰＴＰβによって制御される。ＨＰＴＰβを阻害することによって、Ｔｉｅ－２リン酸化レベルは実質的に上昇し、適切な細胞近接が回復する。本開示の化合物は、ＨＰＴＰβ／ＶＥ－ＰＴＰを阻害することによって、Ｔｉｅ－２下流シグナル伝達を活性化することができる。

【0037】

ＨＰＴＰβおよび血管内皮タンパク質チロシンホスファターゼ（ＶＥ－ＰＴＰ；ＨＰＴＰβのマウスオルソログ）は、発生の間中、血管内皮細胞においておよび成体の血管において発現される。ＨＰＴＰβは、内皮細胞増殖、内皮細胞生存度、内皮細胞分化、内皮細胞透過性、血管形成、および血管新生において機能的役割を果たす。ＨＰＴＰβはまた、周皮細胞、有足細胞、および平滑筋細胞などの炎症および内皮支持細胞との相互作用を調節する。ＨＰＴＰβは、Ｔｉｅ－２、接着結合成分、ＶＥ－カドヘリン、プラコグロビン、および血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）を含む内皮細胞接合部内のタンパク質のリン酸化を制御することによって内皮バリアの完全性を維持する。ＨＰＴＰβの発現は、低酸素症、糖尿病およびレニン誘導性高血圧によって上方制御され、Ｔｉｅ－２シグナル伝達の減少および内皮細胞バリアの完全性の喪失をもたらす。したがって、Ｔｉｅ－２抑制は、肺における血管漏出を引き起こす。

【0038】

血管漏出の場合、血管を裏打ちする内皮細胞が分離し、循環系から間質腔への体液の漏出を可能にする。血管漏出の症状としては、血液濃縮、低血圧、低アルブミン血症、部分的または全身性浮腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、疲労、および失神が挙げられる。動脈、静脈、および毛細血管は、肺の血管漏出をもたらす血管透過性の増加の影響を受けやすい。

【0039】

ＨＰＴＰβを標的化することにより、Ｔｉｅ－２を活性化し、肺内皮細胞における下流のシグナル伝達を回復させることができる。図１に示すように、Ｔｉｅ－２調節は、ＡＲＤＳおよび関連する病因における宿主血管応答の制御において重要な役割を果たすことができる。例えば、Ｔｉｅ－２活性化は敗血症において阻害され、ＡＲＤＳはＡｎｇ－２のレベル上昇およびＴＩＥ２遺伝子発現の減少の結果である。また、循環Ａｎｇ－２は、慢性腎不全の重症度に関連する。さらに、Ｔｉｅ－２シグナル伝達が無傷であると、炎症時に内皮細胞の完全性が促進される。炎症を起こした血管構造におけるＴｉｅ－２シグナル伝達の喪失は、通常の抗凝固表面から凝固促進表現型に移行する。逆に、Ｔｉｅ－２活性化は、敗血症モデルにおいて自発的および傷害誘導性の両方のフィブリン形成を減少させることができる。Ａｎｇ－２発現の抑制によりＴｉｅ－２の総レベルを高めることができ、Ｔｉｅ－２シグナル伝達の低減によりＡｎｇ－２生合成を下方制御することができる。したがって、活性化内皮細胞からのＡｎｇ－２の初期放出は、Ｔｉｅ－２シグナル伝達の抑制を引き起こし、Ａｎｇ－２生合成を下方制御し、それによってＴｉｅ－２シグナル伝達をさらに低下させることができる。ＨＰＴＰβ／ＶＥ－ＰＴＰ阻害は、Ｔｉｅ－２シグナル伝達を活性化し、それによって内皮バリア防御および恒常性を維持することができる。したがって、Ｔｉｅ－２活性化は、ＡＲＤＳ、ならびに急性腎障害（ＡＫＩ）、敗血症性ショック、および播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）などの全身性炎症性状態の処置メカニズムであり得る。

【0040】

また、リン酸化されたＴｉｅ－２は標準的な炎症性転写因子ＮＦ－ｋＢを抑制することができるため、血管炎症がこの高Ａｎｇ－２／低Ｔｉｅ－２フィードフォワードループによって増強される。保護的Ｔｉｅ－２シグナル伝達の喪失は、ＮＦ－ｋＢの核移行および白血球の接着分子の転写をもたらす。逆に、Ｔｉｅ－２刺激は、エンドトキシンショック時の肺炎症を軽減することができる。Ｔｉｅ－２シグナル伝達はまた、周皮細胞および血管平滑筋細胞を安定化することによって血管壁の恒常性を回復させることができる。この効果は、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）から血管拡張剤である一酸化窒素（ＮＯ）の産生を回復させることによって達成される。ＮＯは一過性血圧を低下させる。

【0041】

循環Ａｎｇ－２濃度は、疾患の重症度や、死亡または回復に向かう経時的な進行を反映し得る。Ａｎｇ－２の循環および気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）レベルは、ＡＬＩおよびＡＲＤＳの患者において上昇する。循環Ａｎｇ－２はまた、外科患者の間のＡＬＩ／ＡＲＤＳの将来の非生存者において上昇し、敗血症性および非敗血症性ＡＬＩ／ＡＲＤＳの両方における血管外肺水分含量および体液バランス、ならびに敗血症性ショック患者における全身体液過負荷と定量的に関連し得る。Ａｎｇ－１レベルの低下およびＡｎｇ－２レベルの上昇は、重症敗血症からのＩＣＵにおける死亡率と関連し得る。Ａｎｇ－２レベルは、ＡＲＤＳ死亡率を予測するための有効な指標（ｍｅｔｒｉｃ）となり得る。さらに、ＡＮＧ２の遺伝的バリアントが、ＡＲＤＳのリスク増加と関連し得る。機能不全のＴｉｅ－２シグナル伝達を標的とすることは、ＡＲＤＳ処置のための有望なアプローチを提供する。

【0042】

図２に示すように、安定した正常な脈管構造では、Ａｎｇ－１は応答性であり、Ｔｉｅ－２を活性化することができる。逆に、不安定化されたＣＯＶＩＤ－１９（またはＡＬＩ／ＡＲＤＳ）脈管構造では、Ａｎｇ－１活性は損なわれているかまたは抵抗性であり、したがってＴｉｅ－２を活性化することができない。Ａｎｇ－２のレベルおよび活性はＡｎｇ－１と比較して上昇しており、Ｔｉｅ－２シグナル伝達の更なる不活性化が起こる。次いで、増強されたＴｉｅ－２シグナル伝達は、ＡＲＤＳに関連する低酸素肺血管収縮を調節し、酸素化指数に対する有益な効果を誘発することができる。

【0043】

本明細書に開示される化合物によるＴｉｅ－２活性化は、ＡＬＩまたは慢性肺傷害を含む多様な形態の肺傷害に対抗することができる。例えば、Ｔｉｅ－２シグナル伝達は、バリア機能を防御し、炎症を減弱させ、血管壁の恒常性を回復させ、リンパの完全性を促進し、血栓形成性を相殺し、高酸素症によって引き起こされる肺傷害を減少させ、リポ多糖誘導を減少させ、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）、全身性炭疽毒素、ホスゲンによって引き起こされる腹部敗血症を処置し、モノクロタリン、セロトニン、またはＩＬ－６によって引き起こされる肺高血圧症を処置することができる。ＡＲＤＳにおけるＴｉｅ－２活性化は、血管バリアを回復させ、炎症を鈍化させ、肺血管抵抗を減少させ、血栓症を減弱させ、それによって換気／血流不均衡（ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ／ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｍｉｓｍａｔｃｈ）（Ｖ／Ｑ比）を改善し、肺水腫の除去のためのリンパ機能を促進することができる。これらの効果の各々は、ＡＲＤＳを有する患者の生理学および転帰を改善することができる。

【0044】

肺傷害の処置のためのＴｉｅ－２活性化の主なメカニズムは、血管透過性亢進に対する防御であり得る。炎症時、内皮構造および接合部を制御する内皮内ＧＴＰアーゼのバランスを切り替えるＴｉｅ－２シグナル伝達の減少に起因して血管漏出が生じ得る。結果として、内皮構造が収縮し、接合部がバリアエフェクタータンパク質であるＶＥ－カドヘリンを失う。したがって、例えば、過剰なＡｎｇ－１、Ａｎｇ－１活性化、Ａｎｇ－２阻害、またはＶＥ－ＰＴＰ阻害を介して、Ｔｉｅ－２シグナル伝達を活性化する遺伝的または生物学的操作は、微小血管バリア機能に対する保護効果を有し得る。

【0045】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物によるＴｉｅ－２の活性化またはＨＰＴＰβの阻害は、内皮細胞におけるｅＮＯＳの活性化を促進し、これが次に平滑筋細胞におけるグアニル酸シクラーゼを活性化し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を産生する。ｃＧＭＰは、平滑筋細胞を弛緩させ、血管拡張をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはＨＰＴＰβ阻害剤は、ＮＯ濃度を増加させ、血管漏出を減少させることによって血管密度を促進する。

【0046】

一次肺傷害に対する宿主応答としては、サイトカイン、例えばＩＦＮ－αβ、ＩＦＮ－γ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ１）、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ１Ａ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＩＬ－７、およびＩＬ－８の放出が挙げられる。ＩＦＮ－αβおよびＩＦＮ－γは、炎症細胞浸潤を誘導し、Ｆａｓ／ＦａｓＬ依存的メカニズムまたはＴＲＡＩＬ－ＤＲ５依存的メカニズムを介して気道および肺胞上皮細胞のアポトーシスを引き起こす。さらに、免疫調節因子によって放出されるＴＮＦは、肺上皮細胞および内皮細胞の両方のアポトーシスを促進する。上皮細胞および内皮細胞のアポトーシスは、肺微小血管および肺胞上皮細胞のバリアを損なう。上皮バリアの破綻は、血管漏出および肺胞浮腫を引き起こし、最終的に低酸素症をもたらす。また、サイトカインは、白血球を損傷した肺に引き付け、白血球の活性化を引き起こす。活性化された白血球は、肺胞上皮および毛細血管内皮に二次的に損傷を与える一連の分子を分泌する。内皮損傷は、微小血管バリアの破綻および血管漏出をもたらす。タンパク質に富む流体が血管腔から間質へ流出すると、好ましくない腫脹勾配が生じ、肺胞腔に水がさらに蓄積されることになる。次いで、肺胞腔の流体を除去するリンパ管の能力が限界に達する。タンパク質性の流体および死細胞からのデブリによる肺胞の充満は、ガス交換を損ない、低酸素肺胞をもたらす。その結果、低酸素肺胞の周囲に生理的に血液がシャントされる。この段階では、死腔率が高いため、換気は非効率的である。処置せずに放置すると、肺のコンプライアンスが低くなり、ひいては換気のためにより大きな陽圧を必要とし、それによって人工呼吸器誘導性肺傷害のリスクが高まる。肺高血圧症は、低酸素性肺血管収縮、換気に必要な気道内圧上昇、および血管収縮薬剤の効果の組み合わせによって発症することが多い。

【0047】

ＡＲＤＳの評価
本明細書に記載される化合物によるＡＲＤＳおよび／またはＣＯＶＩＤ－１９の処置、または呼吸機能の回復は、例えば、ベルリン基準、酸素化指数、急性肺傷害スコア、肺死腔率、胸部Ｘ線写真評価、人工呼吸器離脱期間の定量化、補助換気の期間、感染症の発生、逐次臓器不全評価、ＣＯＶＩＤ－１９順序尺度、または本明細書に記載される治療を被験体に投与した後の被験体における血栓塞栓性事象の発生によって評価することができる。ベルリン基準（ベルリン定義）は、ＡＲＤＳの診断的特徴である。ベルリン基準は、肺動脈楔入圧を測定するための肺動脈カテーテルの利用を除外する。ベルリン基準はＡＲＤＳを以下のように分類する：３００以下２００超のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比は軽度のＡＲＤＳである；１００～２００のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比は中等度のＡＲＤＳである；１００未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比は重度のＡＲＤＳである。ＡＲＤＳはまた、急性低酸素血症（２００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比）を特徴とし得、両側性浸潤が胸部Ｘ線で見られ、左心房高血圧のエビデンスはない。ＡＬＩはＡＲＤＳと同様の基準を有するが、低酸素血症の程度はより低い（３００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比）。ＡＬＩは、肺胞－毛細血管膜の透過性の増加を伴う急性炎症症候群と定義される。ＡＬＩとＡＲＤＳとを区別するためのカットオフ値は２００ｍｍＨｇである。

【0048】

十分な酸素を血液に供給するために、呼吸不全を有する被験体は、機械式人工呼吸器または人工呼吸器を使用して酸素補充を受けることができる。機械換気の２つの主なタイプは、非侵襲的換気および侵襲的換気である。非侵襲的換気は、しっかりと装着された顔面マスクまたは鼻マスクを介して被験体に換気支持を提供する。侵襲的換気は、口もしくは鼻を通って気管に挿入されたチューブ、または喉の前部を通って気管に形成された穴を通して、被験体に換気補助を提供する。肺保護換気戦略としては、低一回換気量／低プラトー圧および肺胞動員／呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）滴定が挙げられる。これらの戦略は、肺胞レベルでの緊張およびストレスを軽減することを目的としている：前者は、吸気終了時の過度の過伸展を回避することによって行われ、後者は、呼気終了時に開放肺を達成および維持することによって行われる。

【0049】

ＰＥＥＰは、呼気終了時の肺内の圧力（肺胞圧）の尺度である。外因性ＰＥＥＰは、人工呼吸器によって適用されるＰＥＥＰである。内因性ＰＥＥＰは、不完全な呼気によって引き起こされる。呼気終末肺胞虚脱を緩和するために、ほとんどの機械的に換気されている患者に低レベルのＰＥＥＰ（例えば、４～５ｃｍＨ_２Ｏ）を適用することができる。例えば、ＡＲＤＳ、ＡＬＩ、または他の種類の低酸素呼吸不全を有する患者において、高レベルの適用ＰＥＥＰ（５ｃｍ未満のＨ_２Ｏ）を使用して低酸素血症を改善するか、または人工呼吸器関連肺傷害を軽減することができる。ＡＲＤＳの診断に必要なＰＥＥＰの最小レベルは５ｃｍＨ_２Ｏである。本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体が必要とするＰＥＥＰを減少させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体が必要とするＰＥＥＰを約１ｃｍＨ_２Ｏ～約２０ｃｍＨ_２Ｏ、約１ｃｍＨ_２Ｏ～約１０ｃｍＨ_２Ｏ、約１ｃｍＨ_２Ｏ～約５ｃｍＨ_２Ｏ、５ｃｍＨ_２Ｏ～約１０ｃｍＨ_２Ｏ、または約１０ｃｍＨ_２Ｏ～約２０ｃｍＨ_２Ｏだけ減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体が必要とするＰＥＥＰを約１ｃｍＨ_２Ｏ、約２ｃｍＨ_２Ｏ、約３ｃｍＨ_２Ｏ、約４ｃｍＨ_２Ｏ、約５ｃｍＨ_２Ｏ、約６ｃｍＨ_２Ｏ、約７ｃｍＨ_２Ｏ、約８ｃｍＨ_２Ｏ、約９ｃｍＨ_２Ｏ、約１０ｃｍＨ_２Ｏ、約１１ｃｍＨ_２Ｏ、約１２ｃｍＨ_２Ｏ、約１３ｃｍＨ_２Ｏ、約１４ｃｍＨ_２Ｏ、約１５ｃｍＨ_２Ｏ、約１６ｃｍＨ_２Ｏ、約１７ｃｍＨ_２Ｏ、約１８ｃｍＨ_２Ｏ、約１９ｃｍＨ_２Ｏ、または約２０ｃｍＨ_２Ｏだけ減少させる。

【0050】

平均気道圧（ＭＡＰ）は、陽圧機械換気中に適用される平均圧力である。本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体が必要とするＭＡＰを減少させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体が必要とするＭＡＰを約１ｃｍＨ_２Ｏ～約２０ｃｍＨ_２Ｏ、約１ｃｍＨ_２Ｏ～約１０ｃｍＨ_２Ｏ、約１ｃｍＨ_２Ｏ～約５ｃｍＨ_２Ｏ、約５ｃｍＨ_２Ｏ～約１０ｃｍＨ_２Ｏ、または約１０ｃｍＨ_２Ｏ～約２０ｃｍＨ_２Ｏだけ減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体が必要とするＭＡＰを約１ｃｍＨ_２Ｏ、約２ｃｍＨ_２Ｏ、約３ｃｍＨ_２Ｏ、約４ｃｍＨ_２Ｏ、約５ｃｍＨ_２Ｏ、約６ｃｍＨ_２Ｏ、約７ｃｍＨ_２Ｏ、約８ｃｍＨ_２Ｏ、約９ｃｍＨ_２Ｏ、約１０ｃｍＨ_２Ｏ、約１１ｃｍＨ_２Ｏ、約１２ｃｍＨ_２Ｏ、約１３ｃｍＨ_２Ｏ、約１４ｃｍＨ_２Ｏ、約１５ｃｍＨ_２Ｏ、約１６ｃｍＨ_２Ｏ、約１７ｃｍＨ_２Ｏ、約１８ｃｍＨ_２Ｏ、約１９ｃｍＨ_２Ｏ、または約２０ｃｍＨ_２Ｏだけ減少させる。

【0051】

吸気酸素分率（ＦｉＯ_２）に対する動脈血酸素分圧（ＰａＯ_２）の比を使用して、肺ガス交換の異常を評価することができる。ＦｉＯ_２は、吸入ガス中の酸素のモル分率または体積分率である。例えば、自然空気は、０．２１のＦｉＯ_２に相当する２１％の酸素を含有する。呼吸困難がある被験体には、加圧酸素、大気圧よりも高いＦｉＯ_２、ひいてはＦｉＯ_２＞０．２１が補充される。ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を使用して、肺傷害の重症度およびＡＲＤＳの診断を決定することができる。

【0052】

本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を高めることができる。ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比の変化は、本明細書に記載される治療の投与から６、２４、３６、４８、７２時間後、または７日後と比較してベースラインから決定することができる。いくつかの実施形態において、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比の変化は、投与しない場合と比較して約１～約４００または約１～約１００である。いくつかの実施形態において、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比の変化は、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、または約４５０である。

【0053】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質の被験体への投与は、被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、または約６００に増大させることができるＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比は、本明細書に記載される療法の投与の後、例えば、投与後６、２４、３６、４８、７２時間、または７日で決定することができる。

【0054】

酸素化指数（ＯＩ）は、肺の酸素交換効率の尺度であり、より高いスコアは、より重度の肺機能不全およびより高い死亡リスクを示す。ＯＩは、（ＦｉＯ_２＊平均気道圧）／ＰａＯ_２によって計算される。ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比と同様に、ＯＩは肺における酸素交換（肺機能）の尺度であるが、ＯＩは気道圧（ひいては肺コンプライアンス）も測定に組み込む。したがって、肺機能の固有の変化を伴わないＰＥＥＰ送達の変化はＯＩを変化させない（ＰＥＥＰの変化によって調節することができるＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比とは異なる）。ＯＩは以下のとおり解釈することができる：０～２５＝良好な転帰；２５～４０＝死亡の可能性＞４０％；および＞４０＝体外式膜型人工肺を考慮する。

【0055】

本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、被験体のＯＩを低下させることができる。ＯＩの変化は、本明細書に記載される治療の投与から６、２４、３６、４８、７２時間後、または７日後と比較してベースラインから決定することができる。いくつかの実施形態において、ＯＩの変化は、約１～約５、約１～約１０、または約１～約２０である。いくつかの実施形態において、ＯＩの変化は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、または５０より大きい。

【0056】

急性肺傷害スコア（ＬＩＳ）またはＭｕｒｒａｙスコアは、ＡＬＩ重症度の評価である。ＬＩＳは、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比、ＰＥＥＰ、肺コンプライアンス、および被験体の胸部Ｘ線によって決定される浸潤の程度（肺胞硬化）を含む複合的４点スコアリングシステムである。スコアリングシステムは０から４まで変化し、４は肺傷害の程度が最も大きい。ＬＩＳの合計は、胸部Ｘ線写真、低酸素血症、ＰＥＥＰ、呼吸器系コンプライアンスの使用した構成要素の数で総和を割ることによって得られる。表１は、ＬＩＳの構成要素および対応するスコアを示す。ＬＩＳは以下のとおり解釈することができる：０＝肺傷害なし；１～２．５＝軽度～中等度の肺傷害；および＞２．５＝重度の肺傷害。呼吸器系コンプライアンスは、伸長および拡張する肺の能力の評価である。この指標は、肺コンプライアンスとして知られているように、両肺の総コンプライアンスを含み、経肺圧の単位増加毎の肺体積の変化を測定する（系が平衡に達するのに十分な時間が許容される場合）。肺コンプライアンスは、肺体積の変化／経肺圧の変化によって計算することができる。ＬＩＳの変化は、７日間にわたって、または本明細書に記載される治療の投与後７日目より前の陽圧換気の最終日に評価され得る。いくつかの実施形態において、ＬＩＳの変化は、１、２、３または４である。

【表1】

【0057】

肺死腔率は、ＡＲＤＳ死亡率の危険因子である。肺死腔率（死腔対一回換気量の比［Ｖ_Ｄ／Ｖ_Ｔ］）は、ガス交換に関与しない一回換気量の一部であり、したがって二酸化炭素を含まない呼気ガスからなる。ＰｅＣＯ_２は、平均呼気ＣＯ_２の分圧である。死腔率は、（ＰａＣＯ_２－ＰｅＣＯ_２）／ＰａＣＯ_２として計算される。肺死腔率の変化は、例えば、処置後１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、または７日目に評価することができる。

【0058】

肺水腫のＸ線評価（ＲＡＬＥ）は、ＡＲＤＳにおける肺水腫の程度を推定するために、胸部Ｘ線写真上の肺胞混濁の程度および密度を評価する。ＲＡＬＥスコアを計算するために、各Ｘ線写真象限を、硬化の程度（０～４）および混濁の密度（１～３）についてスコア化する。４つの象限の各々の硬化スコアと密度スコアとの積を合計する。ＲＡＬＥスコアは、０（最良）～４８（最悪）の範囲である。ＲＡＬＥスコアは、処置後１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、または７日目に測定することができる。

【0059】

ＡＲＤＳ症状の解消は、肺機能の改善、例えば補助換気の必要性の減少によってさらに評価することができる。人工呼吸器離脱期間の定量化は、例えば、７日間、１４日間、または２８日間にわたって評価することができる。いくつかの実施形態において、人工呼吸器離脱期間の定量化は、２８日間を超えて評価することができる。補助換気の持続期間は、７、１４、または２８日間にわたって評価することもできる。いくつかの実施形態において、補助換気の持続期間は、２８日間を超えて評価することができる。例えば、２時間にわたって圧力支持換気を達成した被験体の割合を２８日間にわたって評価することができる。例えば、補助換気のＰＥＥＰは、２時間にわたる５ｃｍＨ_２Ｏである。

【0060】

感染の発生は、７、１４、２１、または２８日間にわたって評価することができる。感染の非限定的な例としては、表在性切開／創傷感染、深部切開創感染、臓器／腔感染、および人工呼吸器関連肺炎が挙げられる。

【0061】

逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）は、呼吸器系、心血管系、肝臓系、凝固系、腎臓系、および神経系の各々６つの臓器系の機能不全の程度に基づく死亡予測スコアであり、各々０～４の範囲である。ＳＯＦＡスコアは、０（最良）～２４（最悪）の範囲の６つのスコアの合計である。ＳＯＦＡスコアは、処置後７日間にわたって評価することができる。例えば、ＳＯＦＡスコアを３日目および７日目に評価することができる。

【0062】

ＣＯＶＩＤ－１９順序尺度を使用して、ＣＯＶＩＤ－１９の疾患重症度を評価することができる。例えば、２０２０年２月に世界保健機関によって公開されたＣＯＶＩＤ－１９順序尺度を表２に要約している。感染のウイルス学的エビデンスは、鼻咽頭または呼吸器の試料、血液、尿、または糞便から得ることができる。スコアはまた、重症管理室への入院；酸素補給、機械換気／酸素化、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、または体外生命維持装置（ＥＣＬＳ）の必要性；静脈内血管作動薬の必要性；腎代替治療（ＲＲＴ）の必要性；重症管理室での死亡、病院での死亡および２８日目の生命状態（死亡）；非入院日数、非ＩＣＵ；病気の生物学的マーカーおよび免疫学的マーカーなどの追加因子に基づくことができる。

【表2】

【0063】

血栓塞栓事象の発生を６０日間にわたって評価することができる。血栓塞栓事象は、深部静脈系の超音波または胸部のＣＴ血管造影によって測定することができる。

【0064】

更なる評価は、本明細書に記載される治療を被験体に投与した後の被験体の血漿中のバイオマーカーのレベルを決定することを含む。血漿バイオマーカーの非限定的な例としては、Ａｎｇ－２、Ａｎｇ－１、ＶＥＧＦ、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）、ＩＬ－６、ＩＬ－８、可溶性ＴＮＦ－１（ｓＴＮＦ－１）、血漿タンパク質Ｃ、リポキシンＡ４、レゾルビンＤ１、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、可溶性Ｔｉｅ２、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、およびＤ－ダイマーが挙げられる。例えば、血漿バイオマーカーのレベルの変化は、６、２４、３６、４８、７２時間、７日間と比較してベースラインから決定することができる。いくつかの実施形態において、血漿バイオマーカーのレベルの変化は、処置後７日目と比較してベースラインから決定することができる。

【0065】

いくつかの実施形態において、バイオマーカーのレベルの変化は、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、または約０．１ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのレベルの変化は、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約１．１ｎｇ／ｍＬ、約１．２ｎｇ／ｍＬ、約１．３ｎｇ／ｍＬ、約１．４ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、約１．６ｎｇ／ｍＬ、約１．７ｎｇ／ｍＬ、約１．８ｎｇ／ｍＬ、約１．９ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約２．１ｎｇ／ｍＬ、約２．２ｎｇ／ｍＬ、約２．３ｎｇ／ｍＬ、約２．４ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ、約２．６ｎｇ／ｍＬ、約２．７ｎｇ／ｍＬ、約２．８ｎｇ／ｍＬ、約２．９ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約３．１ｎｇ／ｍＬ、約３．２ｎｇ／ｍＬ、約３．３ｎｇ／ｍＬ、約３．４ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ、約３．６ｎｇ／ｍＬ、約３．７ｎｇ／ｍＬ、約３．８ｎｇ／ｍＬ、約３．９ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約４．１ｎｇ／ｍＬ、約４．２ｎｇ／ｍＬ、約４．３ｎｇ／ｍＬ、約４．４ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ、約４．６ｎｇ／ｍＬ、約４．７ｎｇ／ｍＬ、約４．８ｎｇ／ｍＬ、約４．９ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、または約５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのレベルの変化は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。

【0066】

血漿Ａｎｇ－２／Ａｎｇ－１比の変化は、本明細書に記載される治療の投与から６、２４、３６、４８、７２時間後、または７日後と比較してベースラインから決定することができる。いくつかの実施形態において、血漿Ａｎｇ－２／Ａｎｇ－１比の変化は、約１～約１０、約１～約２０、約１～約３０、約１～約４０、約１～約５０、または約１～約１００である。いくつかの実施形態において、血漿Ａｎｇ－２／Ａｎｇ－１比の変化は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００である。

【0067】

微量アルブミン尿は、例えば、敗血症、ＡＲＤＳ、および腎損傷に起因する全身性炎症反応によって引き起こされる血管透過性の増加の指標となり得る。したがって、呼吸機能は、本明細書に記載される治療を被験体に投与した後の被験体における尿微量アルブミンのレベルの変化によって評価することができる。例えば、投与から２４、３６、４８、７２時間後、または７日後と比較して、ベースラインから尿微量アルブミンのレベルの変化を決定することができる。

【0068】

肺胞浮腫液のタンパク質濃度は、肺傷害進行の指標となり得る。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）におけるより高い総タンパク質濃度は、ＡＲＤＳ患者におけるより高い死亡率と関連している。したがって、呼吸機能はまた、本明細書に記載される治療を被験体に投与した後の、例えば、被験体から得られたミニ気管支肺胞洗浄（ｍＢＡＬ）における総タンパク質レベルの変化によって評価することもできる。例えば、ＢＡＬ中のタンパク質濃度の変化は、投与から２４、３６、４８、７２時間後、または７日後と比較してベースラインから決定することができる。

【0069】

ＡＲＤＳおよび呼吸不全モデル
ＡＲＤＳ、肺傷害、および呼吸不全の処置は、インビトロまたはインビボモデルを使用して肺血管漏出に対する本明細書に開示される化合物の効果を測定することによって評価することができる。例えば、炎症性肺血管漏出は、培養内皮細胞において、グラム陰性エンドトキシン、リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導され得る。ＬＰＳ誘導性血管漏出の減少は、本明細書に記載される化合物を使用して評価することができる。

【0070】

処置有効性はまた、ＶＥ－ＰＴＰの誘導性内皮細胞ノックアウトマウスモデル（Ｃｄｈ ５－Ｃｒｅ^ＥＲＴ２：ＰＴＰＲ－β^{ｌｏｘ／ｌｏｘ}、以降ｉＥＣＫＯ－ＶＥ－ＰＴＰ）を使用して評価することができる。マウスモデルにおける血管漏出は、ヒスタミンおよびＶＥＧＦなどの炎症性透過性トリガーによって誘導され得る。疾患モデルの更なる非限定的な例としては、ＬＰＳ誘導性肺および腎損傷、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）によって誘導される多菌性敗血症性ショック、ＩＬ－８誘導性白血球内皮細胞遊走、およびＩＬ－２誘導性サイトカインストームが挙げられる。高用量のＩＬ－２はＡｎｇ－２レベルを増加させることができる。ＩＬ－２誘導性血管漏出症候群は、低血圧として現れ、ショックおよび死をもたらし得る。

【0071】

Ｔｉｅ－２活性化物質
本明細書中に開示される化合物は、Ｔｉｅ－２活性化物質として有効であり得る。該化合物は、その活性を、例えば、ＨＰＴＰβに結合するかまたはＨＰＴＰβを阻害することによって、促進し得る。そのような化合物は、例えば、リン酸化された化合物などの天然の基質の結合機序を模倣することによって、ＨＰＴＰ－βに結合し得る。ある化合物は、ホスフェート模倣物またはバイオアイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。また、該化合物は、アミノ酸基本構成要素から誘導されても、合成を効率的にするためおよび節約するためのアミノ酸骨格を含んでもよい。

【0072】

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、以下の式の化合物

【化1】

またはそれらの薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであり、式中、アリール^１は、置換または非置換のアリール基であり；アリール^２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または

【化2】

であり、式中、Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0073】

いくつかの実施形態において、アリール^１は、置換または非置換のフェニルであり、アリール^２は、置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｘは、アルキレンである。いくつかの実施形態において、アリール^１は、置換フェニルであり、アリール^２は、置換ヘテロアリールであり、Ｘは、メチレンである。

【0074】

いくつかの実施形態において、ある化合物は、以下の式の化合物

【化3-1】

【化3-2】

であり、式中、アリール^１は、パラ置換フェニルであり、アリール^２は、置換ヘテロアリールであり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである。

【0075】

いくつかの実施形態において、アリール^１は、パラ置換フェニルであり；アリール^２は、置換チアゾール部分であり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｃは、Ｈであり；Ｒ^ｄは、Ｈである。

【0076】

いくつかの実施形態において、アリール^２は、

【化4】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。

【0077】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、アリール^１は、４－フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アリール^１は、４－フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、アルキルである。

【0078】

いくつかの実施形態において、アリール^２は、

【化5】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、アリール^１は、４－フェニルスルファミン酸であり；Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒ^ｅは、Ｈであり；Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。

【0079】

いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、

【化6】

であり、式中、Ｒ^ｐｈ１、Ｒ^ｐｈ２、Ｒ^ｐｈ３、Ｒ^ｐｈ４およびＲ^ｐｈ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、スルファミン酸、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。

【0080】

例証的な化合物としては、以下が挙げられる。

【化7-1】

【化7-2】

【化7-3】

【0081】

化学基に対する必要に応じた置換基
必要に応じた置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基およびエステル基が挙げられる。

【0082】

アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0083】

直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

【0084】

分枝状アルキル基には、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基が含まれる。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルが挙げられる。

【0085】

環式アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）およびシクロオクチル基が挙げられる。環式アルキル基には、縮合二環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｅｓ）、架橋二環式化合物およびスピロ二環式化合物、ならびに高次の縮合系、架橋系およびスピロ系も含まれる。環式アルキル基は、任意の数の直鎖、分枝状または環式のアルキル基で置換され得る。

【0086】

アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、末端またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0087】

アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端に存在し得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0088】

ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。

【0089】

アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換された、酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。

【0090】

アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書中に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン原子で置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられる。

【0091】

アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基で置換された酸素原子、例えば、フェノキシであり得る。

【0092】

アラルキル基は、例えば、任意のアリール基で置換された任意のアルキル基、例えば、ベンジルであり得る。

【0093】

アリールアルコキシ基は、例えば、任意のアラルキル基で置換された酸素原子、例えば、ベンジルオキシであり得る。

【0094】

複素環は、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂまたは他の任意のヘテロ原子を含む任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。

【0095】

アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシまたは複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。

【0096】

アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基またはエステル基の非限定的な例は、アセテートである。

【0097】

カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、ここで、該カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、または一つもしくは複数のヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはアラルキルで一置換されるかもしくは二置換される。窒素原子が、二置換されるとき、その二つの置換基は、窒素原子と一体となって、複素環を形成し得る。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２の活性化物質は、ＭＡＮ－０１である。

【0099】

薬学的に許容され得る塩
本明細書に開示される方法は、本明細書中に記載される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。

【0100】

金属塩は、本明細書に開示される化合物への無機塩基の付加によって生じ得る。その無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオンまたはリン酸イオンと対になった金属カチオンからなる。その金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属または典型金属元素（ｍａｉｎ ｇｒｏｕｐ ｍｅｔａｌ）であり得る。いくつかの実施形態において、上記金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムまたは亜鉛である。

【0101】

いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩または亜鉛塩である。

【0102】

アンモニウム塩は、本明細書に開示される化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、イミダゾールまたはピラジンである。

【0103】

いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩またはピラジン塩である。

【0104】

酸付加塩は、本明細書に開示される化合物への酸の付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記酸は、有機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、無機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸またはマレイン酸である。

【0105】

いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩またはマレイン酸塩である。

【0106】

本明細書中の化合物は、酸性基の塩、例えば、

【化8-1】

【化8-2】

であり得る。

【0107】

本明細書中の化合物は、強酸から形成される塩基性基の塩、例えば、

【化9】

であり得る。

【0108】

本明細書中の化合物は、双性イオンの形態、例えば、

【化10】

としても存在し得る。
製剤

【0109】

本開示の医薬組成物は、治療有効量のＴｉｅ－２の活性化物質を提供することができる。

【0110】

開示される製剤は、単独でまたは組み合わさって本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を可溶化する１種または複数種の薬学的に許容され得る作用物質を含み得る。

【0111】

いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、製剤中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬで存在する。

【0112】

いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。

【0113】

本明細書中に開示される製剤は、ある添加物または作用物質を加えることによって、可溶性が高められ得る。製剤の溶解度の改善によって、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％または約５００％上昇し得る。

【0114】

本明細書中に開示される製剤は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間または約１年間安定であり得る。本明細書中に開示される製剤は、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃または約８０℃において安定であり得る。

【0115】

アルコール
可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、Ｃ_１－Ｃ_４直鎖アルキル、Ｃ_３－Ｃ_４分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、２－ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール；置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールが挙げられる。

【0116】

シクロデキストリン
シクロデキストリンの非限定的な例としては、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、メチルβ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン（ＨＥ－β－ＣＤ）、ヘプタキス（２，６－ジ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリンおよび２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）が挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は、疎水性であり得、疎水性分子と好ましく相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝露されたいくつかのヒドロキシル基に起因して、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示される化合物などの疎水性分子をシクロデキストリンのチャネルの中に捕捉することにより、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。その複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運び得る。

【0117】

本開示の製剤は、ランダムにメチル化されたβ－シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢまたはＲＭＣＤ）を含み得る。本開示の製剤は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、または少なくとも２１個のメチル基を含むＲＡＭＥＢを含み得る。

【0118】

開示される可溶化系は、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰβ－ＣＤ）を含む。２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８４４６－３５－５］は、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）として商業的に入手可能である。２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンまたはＨＰβＣＤとしても記載されており、以下の式

【化11-1】

【化11-2】

のいずれかによって表され得る。

【0119】

Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）の平均分子量は、およそ１３９６Ｄａであり、平均置換度は、一つの環グルコース単位あたり約０．５～約１．３単位の２－ヒドロキシプロピルである。

【0120】

開示される可溶化系は、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）を含む。２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８４４６－３４－４］は、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、またはＨＰＧＣＤとしても知られており、以下の式：

【化12】

で表すことができる。

【0121】

一つの実施形態において、本明細書中に開示される製剤は、約２０部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約１部の可溶化系との比（約２０：約１）から、約１部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約２０部の可溶化系との比（約１：約２０）までを含み得る。例えば、約１００ｍｇの本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む製剤は、約５ｍｇ～約２０００ｍｇの可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含み得る。別の実施形態において、その比は、可溶化系の数またはモルと比較した数またはモルまたは化合物に基づき得る。

【0122】

以下は、本明細書中の化合物と、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンとの比の非限定的な例である。あるいは、以下の例は、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンと本明細書中の化合物との比を記載する。その比は、約２０：約１、約１９．９：約１、約１９．８：約１、約１９．７：約１、約１９．６：約１、約１９．５：約１、約１９．４：約１、約１９．３：約１、約１９．２：約１、約１９．１：約１、約１９：約１、約１８．９：約１、約１８．８：約１、約１８．７：約１、約１８．６：約１、約１８．５：約１、約１８．４：約１、約１８．３：約１、約１８．２：約１、約１８．１：約１、約１８：約１、約１７．９：約１、約１７．８：約１、約１７．７：約１、約１７．６：約１、約１７．５：約１、約１７．４：約１、約１７．３：約１、約１７．２：約１、約１７．１：約１、約１７：約１、約１６．９：約１、約１６．８：約１、約１６．７：約１、約１６．６：約１、約１６．５：約１、約１６．４：約１、約１６．３：約１、約１６．２：約１、約１６．１：約１、約１６：約１、約１５．９：約１、約１５．８：約１、約１５．７：約１、約１５．６：約１、約１５．５：約１、約１５．４：約１、約１５．３：約１、約１５．２：約１、約１５．１：約１、約１５：約１、約１４．９：約１、約１４．８：約１、約１４．７：約１、約１４．６：約１、約１４．５：約１、約１４．４：約１、約１４．３：約１、約１４．２：約１、約１４．１：約１、約１４：約１、約１３．９：約１、約１３．８：約１、約１３．７：約１、約１３．６：約１、約１３．５：約１、約１３．４：約１、約１３．３：約１、約１３．２：約１、約１３．１：約１、約１３：約１、約１２．９：約１、約１２．８：約１、約１２．７：約１、約１２．６：約１、約１２．５：約１、約１２．４：約１、約１２．３：約１、約１２．２：約１、約１２．１：約１、約１２：約１、約１１．９：約１、約１１．８：約１、約１１．７：約１、約１１．６：約１、約１１．５：約１、約１１．４：約１、約１１．３：約１、約１１．２：約１、約１１．１：約１、約１１：約１、約１０．９：約１、約１０．８：約１、約１０．７：約１、約１０．６：約１、約１０．５：約１、約１０．４：約１、約１０．３：約１、約１０．２：約１、約１０．１：約１、約１０：約１、約９．９：約１、約９．８：約１、約９．７：約１、約９．６：約１、約９．５：約１、約９．４：約１、約９．３：約１、約９．２：約１、約９．１：約１、約９：約１、約８．９：約１、約８．８：約１、約８．７：約１、約８．６：約１、約８．５：約１、約８．４：約１、約８．３：約１、約８．２：約１、約８．１：約１、約８：約１、約７．９：約１、約７．８：約１、約７．７：約１、約７．６：約１、約７．５：約１、約７．４：約１、約７．３：約１、約７．２：約１、約７．１：約１、約７：約１、約６．９：約１、約６．８：約１、約６．７：約１、約６．６：約１、約６．５：約１、約６．４：約１、約６．３：約１、約６．２：約１、約６．１：約１、約６：約１、約５．９：約１、約５．８：約１、約５．７：約１、約５．６：約１、約５．５：約１、約５．４：約１、約５．３：約１、約５．２：約１、約５．１：約１、約５：約１、約４．９：約１、約４．８：約１、約４．７：約１、約４．６：約１、約４．５：約１、約４．４：約１、約４．３：約１、約４．２：約１、約４．１：約１、約４：約１、約３．９：約１、約３．８：約１、約３．７：約１、約３．６：約１、約３．５：約１、約３．４：約１、約３．３：約１、約３．２：約１、約３．１：約１、約３：約１、約２．９：約１、約２．８：約１、約２．７：約１、約２．６：約１、約２．５：約１、約２．４：約１、約２．３：約１、約２．２：約１、約２．１：約１、約２：約１、約１．９：約１、約１．８：約１、約１．７：約１、約１．６：約１、約１．５：約１、約１．４：約１、約１．３：約１、約１．２：約１、約１．１：約１、または約１：約１であり得る。

【0123】

ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）
可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式

【化13】

を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、式中、添え字ｎは、約４０～約２００である。ＰＶＰは、約５５００～約２８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。一つの非限定的な例は、およそ１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＶＰ－１０である。

【0124】

ポリアルキレンオキシド（Ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅｓ）およびそのエーテル
可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合され得るか、または単一のモノマーリピートサブユニットを含み得る。例えば、約２００～約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００である。同じ実施形態において、組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される一つまたはそれより多くのポリエチレングリコールを含む。

【0125】

他のポリアルキレンオキシドは、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_ｘＨ
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字ｘは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字ｘは、整数または分数によって表され得る。例えば、８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール（ＰＥＧ８０００）は、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_１３８Ｈ または ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_{１３７．６}Ｈ
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記：ＰＥＧ８０００によって表され得る。

【0126】

ポリプロピレングリコールの別の例は、約１，２００ｇ／ｍｏｌ～約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得、すなわち、約８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール、例えば、ＰＥＧ８０００であり得る。

【0127】

別の可溶化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）であり、これは、ソルビトールおよびソルビトール無水物の１モルに対しておよそ２０モルのエチレンオキシドと共重合した、ソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステルである。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０は、ソルビタンモノ－９－オクタデカノエートポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）誘導体から構成されている。

【0128】

可溶化剤には、以下の式
ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ１（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ３ＯＨ
を有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字ｙ^１、ｙ^２およびｙ^３は、上記ポロキサマーが約１０００ｇ／ｍｏｌ～約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するような値を有する。

【0129】

賦形剤
本明細書中に開示される化合物の薬学的組成物は、本明細書中に記載される任意の薬学的化合物と、他の化学的構成要素、例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または賦形剤との組み合わせであり得る。その薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、鼻腔内、吸入、鼻吸入、口吸入、気管内、肺内、経粘膜、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、薬学的組成物として治療有効量で投与され得る。

【0130】

薬学的組成物は、必要に応じてデポーまたは徐放製剤として、例えば、器官に化合物を直接注射することによって、局所または全身に投与され得る。薬学的組成物は、急速放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中速度（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）放出製剤の形態で提供され得る。急速放出型は、即時放出を提供し得る。持続放出製剤は、制御放出または持続性の遅延放出を提供し得る。

【0131】

経口投与の場合、薬学的組成物は、活性な化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのようなキャリアを使用することにより、被験体による経口摂取のための、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを製剤化することができる。

【0132】

経口使用のための薬学的調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を本明細書中に記載される１種または複数種の化合物と混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、その顆粒の混合物を加工して、所望であれば好適な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。コアは、好適なコーティングを伴って提供され得る。この目的上、濃縮された糖溶液を使用することができ、上記糖溶液は、賦形剤、例えば、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。例えば、識別のため、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。

【0133】

経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが含まれる。いくつかの実施形態において、上記カプセルは、薬学的ゼラチン、ウシゼラチンおよび植物ゼラチンの一つまたは複数を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンは、アルカリ処理され得る。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに安定剤と混合した状態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性な化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解し得るかまたは懸濁し得る。安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量で提供される。

【0134】

頬側または舌下投与の場合、組成物は、錠剤、舐剤またはゲル剤であり得る。

【0135】

非経口注射剤は、ボーラス注射または持続注入用に製剤化され得る。上記薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおける滅菌された懸濁物、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、懸濁化剤、安定化剤または分散剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性の形態の活性な化合物の水溶液が含まれる。活性な化合物の懸濁物は、油性の注射用懸濁物として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。上記懸濁物は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めることにより高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用物質も含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で構成するための粉末の形態であり得る。

【0136】

活性な化合物は、局所的に投与され得、種々の局所的に投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム剤（ｂａｌｍｓ）、クリームおよび軟膏に製剤化され得る。そのような薬学的組成物は、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。

【0137】

活性な化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し得、ポリマーまたは接着剤に溶解したまたは分散した、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、薬学的化合物の連続的送達、拍動性送達または応需型送達のために構築され得る。経皮送達は、イオントフォレーシスパッチを用いて達成され得る。さらに、経皮パッチは、制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を用いることによって、吸収を高めることができる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容され得る溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、化合物およびキャリアを含むレザバー、長時間にわたって制御された所定の速度で被験体の皮膚に化合物を送達する律速バリア、ならびにそのデバイスを皮膚または眼に固定する接着剤を含む包帯の形態であり得る。

【0138】

吸入による投与の場合、活性な化合物は、エアロゾル、蒸気、ミストまたは粉末としての形態であり得る。吸入は、鼻送達、経口送達または両方を介して生じ得る。薬学的組成物は、好適な噴霧体、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ジフルオロエタン、二酸化炭素、窒素、酸素または他の好適なガスを使用して、加圧パック、ネブライザーまたはアトマイザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で便利に送達される。ネブライザーは、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、または振動メッシュネブライザーとして使用できる。ジェットネブライザーは圧縮空気で作動する。超音波ネブライザーは、圧電トランスデューサーを使用して、開放された液体リザーバから液滴を生成する。振動メッシュネブライザーは、環状圧電素子によって作動する振動有孔膜（メッシュ）を使用する。膜の穴は、液体供給側の断面直径が広く、液滴が出てくる側の断面直径が狭い。

【0139】

加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジは、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含むように製剤化され得る。粉末エアロゾルは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって投与され得る。また、エアロゾルは、フェイスマスクインターフェースによって投与され得る。これは、５歳未満の小児患者に好ましい送達経路であり得る。適した吸入デバイスの選択は、活性化合物およびその製剤の性質、目的の送達部位、および肺の病態生理学などの好みに依存する。

【0140】

鼻投与または鼻腔内投与は、鼻を介した化合物の吹送を伴い、それには点鼻剤および鼻スプレーが含まれる。この投与経路は、局所的および／または全身的な効果をもたらし得る。吸入器または吹送デバイスは、本明細書に記載される化合物の鼻から肺への送達に使用され得る。

【0141】

化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧを含む直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸としても、製剤化され得る。坐剤の形態の組成物では、低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が使用され得る。

【0142】

本明細書中に提供される処置または使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書中に記載される化合物が、処置される疾患または状態を有する被験体に薬学的組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大幅に変わり得る。上記化合物は、単独で、または混合物の構成要素として１種もしくは複数種の治療剤と組み合わせて、使用され得る。

【0143】

薬学的組成物は、活性な化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数種の生理的に許容され得るキャリアを用いて製剤化され得る。製剤は、選択される投与経路に応じて改変され得る。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、捕捉または圧縮プロセスによって、製造され得る。

【0144】

薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基もしくは薬学的に許容され得る塩の形態の、本明細書中に記載される化合物を含み得る。本明細書中に記載される方法および薬学的組成物には、結晶型（多形としても知られる）および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用が含まれる。

【0145】

本明細書中で記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、該化合物を１種または複数種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアとともに製剤化して、固体、半固体または液体の組成物を形成する工程を含む。固体の組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。液体の組成物には、例えば、化合物を溶解させた溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体の組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物およびクリームが挙げられる。上記組成物は、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前の液体への溶解または懸濁に適した固体の形態、またはエマルジョンとして存在し得る。これらの組成物は、微量の無毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および他の薬学的に許容され得る添加物も含み得る。

【0146】

本明細書に開示される方法において使用するのに適した剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、舐剤、液剤、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、マイクロゲル、坐剤、トローチ剤、水性または油性の懸濁剤、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルジョン、クリーム、滴剤、分散性の散剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル内のエマルジョン、シロップ剤、植物性医薬品（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、栄養補助食品およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0147】

本明細書に開示される方法において使用するのに適した薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性物質、抗酸化剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、植物セルロース系材料および球形化剤ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0148】

本明細書に開示される化合物の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物の迅速な作用を可能にするように製剤化され得る。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが、生理学的要求および時間治療学的要求に合致し得るように適合されたか、あるいは、プログラムされた速度で薬物の放出をもたらすように製剤化された、薬学的製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも一つの活性成分が分散したポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒剤、ポリマー混合物および顆粒塊が挙げられる。

【0149】

開示される組成物は、必要に応じて、約０．００１％～約０．００５％（重量／体積）の薬学的に許容され得る保存剤を含み得る。好適な保存剤の一つの非限定的な例は、ベンジルアルコールである。

【0150】

いくつかにおいて、制御放出製剤は、遅延放出型である。遅延放出型は、化合物の作用を長時間にわたって遅延させるように製剤化され得る。遅延放出型は、有効用量の１種または複数種の化合物の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６または約２４時間遅延させるように製剤化され得る。

【0151】

制御放出製剤は、徐放型であり得る。徐放型は、例えば、化合物の作用を長時間にわたって持続するように製剤化され得る。徐放型は、有効用量の本明細書中に記載される任意の化合物を約４、約８、約１２、約１６または約２４時間にわたって提供する（例えば、生理的に有効な血液プロファイルを提供する）ように製剤化され得る。

【0152】

薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる）に見られる。

【0153】

本明細書に開示される方法は、例えば、Ｔｉｅ－２活性化物質、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリアと併用して投与することを含む。キャリアは、活性成分のあらゆる分解を最小限に抑え、被験体におけるあらゆる有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。

【0154】

本明細書中に開示されるＴｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩は、１種または複数種の薬学的に許容され得るキャリアから構成される薬学的組成物に便利に製剤化され得る。例えば、本明細書中に記載される化合物の製剤の調製とともに使用され得る、代表的なキャリアおよび薬学的組成物を調製する従来の方法を開示するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（これは、本明細書中に参照により組み込まれる）を参照のこと。そのような医薬は、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準的なキャリアであり得、それらには、溶液、例えば、滅菌水、食塩水および生理学的ｐＨの緩衝液が含まれる。他の組成物は、標準的な手順に従って投与され得る。例えば、薬学的組成物は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤および麻酔薬も含み得る。

【0155】

薬学的に許容され得るキャリアの非限定的な例としては、食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。上記溶液のｐＨは、約５～約８であり得、約７～約７．５であり得る。さらなるキャリアとしては、徐放調製物、例えば、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、成形された物品、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子およびマイクロカプセルの形態である。

【0156】

本明細書に開示される方法は、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的組成物の一部として投与することに関する。様々な実施形態において、本明細書に開示される化合物の組成物は、溶液、懸濁物またはその両方の形態の、活性な作用物質を含む液体を含み得る。液体組成物には、ゲルが含まれ得る。一つの実施形態において、液体組成物は、水性である。あるいは、上記組成物は、軟膏の形態をとり得る。別の実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水性組成物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水溶液である。

【0157】

薬学的製剤は、本明細書中に開示される化合物に加えて、さらなるキャリアならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤および界面活性剤を含み得る。薬学的製剤は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬なども含み得る。

【0158】

賦形剤は、不活性な充填剤と同程度に単純かつ直接的な役割を務め得るか、または本明細書中で使用されるような賦形剤は、上記成分を胃に安全に送達するのを保証するｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。

【0159】

Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩は、活性な治療剤をエアロゾルの形態で、身体の腔、例えば、鼻、咽喉または気管支の通路に送達するための液体、エマルジョンまたは懸濁物としても存在し得る。これらの調製物におけるＴｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩と他の配合剤との比は、剤形が要求する場合に変わり得る。

【0160】

意図される投与様式に応じて、本明細書に開示される方法の一部として投与される薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲルの形態、例えば、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。上記組成物は、上で述べたように、有効量のＴｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに含み得、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、佐剤、希釈剤などを含み得る。

【0161】

固体組成物の場合、無毒性の固体キャリアとしては、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。一つの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を、０．１ｍＬの液体あたりおよそ４ｍｇの量で含む組成物が、調製される。その液相は、滅菌水および適切な量のサッカライドまたは多糖を含む。

【0162】

薬学的組成物
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、予防的処置または治療的処置のために投与され得る。組成物は任意の数の活性剤を含み得る。治療的用途において、上記組成物は、疾患または状態にすでに罹患している被験体に、上記疾患もしくは状態を治癒するのに十分か、またはその疾患もしくは状態の症状を少なくとも部分的に停止するのに十分か、またはその疾患もしくは状態を治癒するか、治すか、改善するか、低減させるか、低下させるかもしくは回復させるのに十分な量で、投与され得る。化合物は、状態を発症する可能性、状態にかかる可能性または状態を悪化させる可能性を低下または低減させるためにも投与され得る。この使用にとって有効な量は、上記疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に基づいて変わり得る。

【0163】

複数種の治療剤が、任意の順序でまたは同時に投与され得る。同時の場合、上記複数種の治療剤は、単一の一体化した形態、または複数の形態、例えば、複数の別個の丸剤または注射として、提供され得る。上記化合物は、単一の包装または複数の包装の中に、共にまたは別々に包装され得る。上記治療剤の１種またはすべてが、複数回投与で投与され得る。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは様々であり得る。

【0164】

本開示の化合物および組成物は、キットとしてまとめられ得る。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面での指示を備える。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、抗体、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面での指示を備える。

【0165】

投与および投薬量
本明細書に開示される化合物は、皮下または静脈内注射を介して投与することができる。注射の体積は、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、または約３ｍＬであり得る。被験体に投与される個々の用量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇであり得る。

【0166】

本明細書中に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、上記製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含む単位用量に分割される。その単位剤形は、別々の量の製剤を含む包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアルまたはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単回投与用の再び密閉できない容器に包装され得る。複数回投与用の再び密閉できる容器も、例えば、保存剤と併用してまたは保存剤なしで、使用され得る。非経口注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルとして、または保存剤を含む複数回投与用の容器の中に、提供され得る。

【0167】

本明細書中に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇまたは約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。

【0168】

本明細書中に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。

【0169】

本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、約０．５μｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、約６００μｇ、約６５０μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、または約２ｍｇの量で組成物中に存在し得る。

【0170】

本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質は、被験体あたり約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３６０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇの量で被験体に投与される。

【0171】

本明細書に記載される化合物は、疾患または状態が発生する前、発生している間、または発生した後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、様々であり得る。例えば、化合物は、予防薬として使用され得、状態または疾患の傾向を有する被験体に、該疾患または状態が発生する可能性を低下または低減させるために連続的に投与され得る。化合物および組成物は、症状が発生している間、またはその症状が発生した後できるだけ早く、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発生の最初の４８時間以内、症状の発生の最初の２４時間以内、症状の発生の最初の６時間以内、または症状の発生の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の実用的な経路を介して、例えば、本明細書中に記載される任意の経路によって、本明細書中に記載される任意の製剤を用いて行われ得る。

【0172】

化合物は、疾患または状態の発生が検出された後または疑われた後にできる限り早く、かつその疾患の処置に必要な長さの時間、例えば、約１か月間～約３か月間にわたって投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月約２３か月、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、約１５年、約１６年、約１７年、約１８年、約１９年、約２０年、約２１年、約２２年、約２３年、約２４年、または約２５年であり得る。処置の長さは、被験体ごとに異なり得る。

【0173】

本明細書に記載される化合物を投与するための投与スケジュールとしては、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、週に１回、週に２回、週に３回、月に１回、月に２回、および隔月に１回が挙げられるが、これらに限定されない。

【0174】

Ｔｉｅ－２活性化物質による被験体の処置
本明細書には、例えば、ＡＲＤＳ、肺傷害、呼吸不全および肺炎症に苦しむ被験体をＴｉｅ－２の活性化物質またはＨＰＴＰβの阻害剤で処置するための方法が開示される。その被験体は、ヒトであり得る。処置は、臨床試験においてヒトを処置することを含み得る。処置は、本開示全体に記載される１つまたはそれを超えるＴｉｅ－２の活性化物質を含む薬学的組成物を被験体に投与することを含み得る。処置は、Ｔｉｅ－２分子のリン酸化を促進する治療を被験体に施すことを含み得る。

【0175】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、本明細書に開示される適応症の処置において使用するためのＴｉｅ－２活性化物質を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、本明細書に開示される適応症を処置するための医薬の製造において使用するためのＴｉｅ－２活性化物質を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、混合物の成分として単独でまたは１つもしくはそれを超える治療薬と組み合わせて使用するためのＴｉｅ－２活性化物質を提供する。例えば、本開示のＴｉｅ－２活性化物質は、抗体、例えば抗ＶＥＧＦ剤と共製剤化または共投与することができる。抗ＶＥＧＦ剤は、化合物、抗体、もしくはその抗体断片、バリアント、または誘導体であり得る。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））およびアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））が挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示のＴｉｅ－２活性化物質は、非炎症剤（ｎｏｎ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、例えばＶＥＧＦ調節剤と共製剤化または共投与することができる。ＶＥＧＦ調節剤の非限定的な例としては、例えば、デキサメタゾン、フルオシノロンおよびトリアムシノロンが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、抗ＶＥＧＦ、またはＶＥＧＦ調節剤による処置の前、間、または後に使用することができる。

【0176】

投与される可能性のある被験体の非限定的な例としては、以下が挙げられる。被験体は、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種）；農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；および実験動物（ラット、マウスおよびモルモットを含む）であり得る。被験体は、任意の年齢であり得る。被験体は、例えば、高齢者、成年、青年、前青年期の者（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）、小児、幼児、乳児および新生児であり得る。

【0177】

併用療法
本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、肺傷害、ＡＲＤＳ、またはＣＯＶＩＤ－１９を処置するための１つもしくはそれを超える更なる治療または治療薬と共製剤化または共投与することができる。例えば、併用治療は、ウイルス複製を阻害する薬剤、例えば、抗炎症剤、抗サイトカイン剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはスタチンと組み合わせて、内皮を安定化させるＴｉｅ－２活性化物質を含み得る。

【0178】

組み合わせは、連続的に、同時に、単一剤形で、または別々の剤形で投与することができる。更なる治療の非限定的な例としては、酸素補充（例えば、機械換気）、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）が挙げられる。更なる治療薬の非限定的な例としては、Ａｎｇ－１活性化物質、Ａｎｇ－１アゴニスト、Ａｎｇ－１ペプチドアゴニスト、Ａｎｇ－１模倣薬、Ａｎｇ－１抗体、Ａｎｇ－１抗体アゴニスト、Ａｎｇ－２阻害剤、Ａｎｇ－２アンタゴニスト、Ａｎｇ－２模倣薬、Ａｎｇ－２抗体、Ａｎｇ－２ペプチドアンタゴニスト、Ａｎｇ－２抗体アンタゴニスト、抗炎症剤、抗サイトカイン剤、免疫調節剤、インターロイキンアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、スタチン、ステロイド、コルチコステロイド、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生生物剤、利尿剤、気管支拡張剤、プロスタグランジンアゴニスト、プロスタグランジン類似体、エポプロステノール、アルプロスタジル、血管拡張剤、および血管収縮剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、更なる治療薬は、レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アジスロマイシン、トシリズマブ、アカラブルチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、アナキンラ、マブリリムマブ、サリルマブ、ロピナビル、リトナビル、イオピナビル、インターフェロン－β、オセルタミビル、ファビピラビル、ウミフェノビル、ガリデシビル、コルヒチン、イベルメクチン、またはアスコルビン酸である。

【0179】

いくつかの実施形態において、更なる治療薬は、回復期血漿、過免疫グロブリン（ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ）、ＣＯＶＩＤ－１９に対するヒト免疫グロブリン（ＣＯＶＩＤ１９－ＨＩＧ）、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的モノクローナル抗体である。回復期血漿は、ＣＯＶＩＤ－１９から回復した患者から得られた血漿である。回復した患者からの抗体含有血漿は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者に静脈内輸液によって投与することができる。ドナー抗体は、例えばウイルス粒子の認識によって、疾患の重症度を軽減するのを助けることができる。

【0180】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、レムデシビルと組み合わせて投与することができる。レムデシビルは、ウイルスＲＮＡ合成を阻害するＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である。レムデシビルは、エボラウイルス疾患の処置に使用されている。レムデシビルは、細胞培養および動物モデルにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して活性を示す。レムデシビルは、体内のコロナウイルスの量を減少させることによって、ＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体における回復までの時間を短縮することができる。

【0181】

レムデシビルは、例えば、緊急使用または治験使用として、ＣＯＶＩＤ－１９の有効な処置であり得る。レムデシビルは、疑われるかまたは実験室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９および室内空気中でＳｐＯ２≦９４％と定義される重度の疾患を有し、酸素補給、機械換気、またはＥＣＭＯを必要とする成人および小児を処置するために使用することができる。レムデシビルは、医療提供者による静脈内注入を介して患者の病院環境で投与することができる。レムデシビルは、最大１０日間にわたって毎日１回静脈（静脈内またはＩＶ）投与することができる。

【0182】

レムデシビル処置の非限定的な副作用としては、以下のものが挙げられる：
・注入関連反応。注入関連反応は、レムデシビル注入中またはレムデシビルが投与された頃に見られた。注入関連反応の徴候および症状としては、低血圧、悪心、嘔吐、発汗、および震えを挙げることができる。
・肝臓酵素のレベルの増加。レムデシビルを投与された人では肝臓酵素のレベルの上昇が見られており、これは肝臓の炎症または細胞の損傷の徴候であり得る。血液検査は、レムデシビルを投与する前およびレムデシビルを投与している間毎日、肝臓酵素レベルを調べるために医療提供者によって実施され得る。
・注射部位での短時間の痛み、出血、皮膚のあざ、うずき、腫れ、および感染の可能性。

【0183】

注射用のレムデシビル（１００ｍｇ）は、１９ｍＬの注射用滅菌水で再構成され、静脈内投与前に０．９％生理食塩水に希釈される滅菌された防腐剤非含有凍結乾燥固体である。再構成後、単回用量の透明ガラスバイアルは、２０ｍＬの回収を可能にするのに十分な体積を有する５ｍｇ／ｍＬのレムデシビル濃縮溶液を含有する。レムデシビル注射液（５ｍｇ／ｍＬ）は、静脈内投与前に０．９％生理食塩水に希釈される滅菌された防腐剤を含まない透明な溶液である。

【0184】

注射用のレムデシビル（１００ｍｇバイアル）は、使用時まで３０℃未満で保存すべきである。レムデシビル注射液（５ｍｇ／ｍＬバイアル）は、使用時まで冷蔵温度（２℃～８℃）で保存すべきである。０．９％生理食塩水で希釈した後、溶液を室温（２０℃～２５℃）で最大４時間または冷蔵温度（２℃～８℃）で２４時間保存することができる。

【0185】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質は、Ａｎｇ－１活性化物質、Ａｎｇ－１模倣物、Ａｎｇ－１抗体、またはＡｎｇ－１ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質はＭＡＮ－０１である。

【0186】

薬力学的および薬物動態学的パラメータ
薬物動態学的および薬力学的データは、様々な実験技術によって得ることができる。特定の組成物を記載する適切な薬物動態学的および薬力学的プロファイル成分は、異なる被験体におけるＴｉｅ－２活性化物質の代謝の変動に起因して変動し得る。薬物動態学的および薬力学的プロファイルは、被験体の群の平均パラメータの決定に基づくことができる。被験体の群には、代表的な平均値を決定するのに適した任意の合理的な数の被験体、例えば、５人の被験体、１０人の被験体、１５人の被験体、２０人の被験体、２５人の被験体、３０人の被験体、３５人の被験体またはそれを超える被験体を含む。平均値は、測定された各パラメータについてすべての被験体の測定値の平均を計算することによって決定される。

【0187】

治療は、より低い投薬量で特定の生物学的または生化学的機能を阻害するために使用することができる。用量は、本明細書に記載されるように、所望の薬物動態学的または薬力学的プロファイル、例えば所望のまたは有効な血液プロファイルを達成するように調節することができる。５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）は、特定の生物学的または生化学的機能を阻害する際の物質の有効性の尺度である。この定量的尺度は、ＨＰＴＰβの活性などの所与の生物学的プロセスを半分阻害するために、特定の薬物または化合物がどの程度必要であるかを示す。併用薬物処置は、単剤療法と比較してより低いＩＣ_５０値を示し得る。

【0188】

ヒト被験体を治療で処置することの転帰は、薬力学的および薬物動態学的パラメータを計算することによって測定することができる。本開示の治療による被験体の処置の効果を決定するために使用することができる薬力学的および薬物動態学的パラメータの非限定的な例としては、ａ）用量Ｄとして表すことができる、投与された薬物の量；ｂ）τとして表すことができる投与間隔；ｃ）分布の体積Ｖ_ｄ（ここで、Ｖ_ｄ＝Ｄ／Ｃ_０）として表すことができる、薬物が分布している見かけ体積；ｄ）濃度Ｃ_０またはＣ_ｓｓとして表すことができる、所与の体積の組織中の薬物の量（Ｃ_０またはＣ_ｓｓ＝Ｄ／Ｖ_ｄ）；ｅ）薬物の半減期ｔ_１／２（ここで、ｔ_１／２＝ｌｎ（２）／ｋ_ｅ；ｆ）薬物が身体から除去される速度ｋ_ｅ（ここで、ｋ_ｅ＝ｌｎ（２）／ｔ_１／２＝ＣＬ／Ｖ_ｄ）；ｇ）式Ｋ_ｉｎのバランスをとるのに必要な注入速度（ここで、Ｋ_ｉｎ＝Ｃ_ｓｓＣＬ）；ｈ）単回用量の投与後の濃度ー時間曲線の積分であって、これはＡＵＣ_０－∞

【数1】

として表すことができ、または定常状態で、ＡＵＣτ_，ｓｓ

【数2】

として表すことができる；ｉ）ＣＬ（クリアランス）として表すことができる単位時間当たりの薬物が除去された組織の体積（ここで、ＣＬ＝Ｖ_ｄｋ_ｅ＝Ｄ／ＡＵＣ）；ｊ）ｆ、ここで、

【数3】

として表すことができる、薬物の全身的に利用可能な画分；ｋ）投与後の薬物のピーク組織濃度Ｃ_ｍａｘ；ｌ）薬物がＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘに達するのにかかる時間；ｍ）次の用量が投与される前に薬物が到達する最低濃度Ｃ_ｍｉｎ；ｎ）

【数4】

ここで、

【数5】

として表すことができる、定常状態での１つの投与間隔内のピークトラフ変動が挙げられる。

【0189】

薬物動態学的パラメータは、本開示の治療の組織濃度プロファイルを説明するのに適した任意のパラメータであり得る。例えば、薬物動態プロファイルは、例えば、約０分、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１１分、約１２分、約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、約４０分、約４１分、約４２分、約４３分、約４４分、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約０時間、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、または約２４時間の投薬後の時点で、取得することができる。

【0190】

薬物動態パラメータは、Ｔｉｅ－２の低分子活性化物質を記載するために好適な任意のパラメータであり得る。Ｃ_ｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上；約２ｎｇ／ｍＬ以上；約３ｎｇ／ｍＬ以上；約４ｎｇ／ｍＬ以上；約５ｎｇ／ｍＬ以上；約６ｎｇ／ｍＬ以上；約７ｎｇ／ｍＬ以上；約８ｎｇ／ｍＬ以上；約９ｎｇ／ｍＬ以上；約１０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５ｎｇ／ｍＬ以上；約２０ｎｇ／ｍＬ以上；約２５ｎｇ／ｍＬ以上；約５０ｎｇ／ｍＬ以上；約７５ｎｇ／ｍＬ以上；約１００ｎｇ／ｍＬ以上；約２００ｎｇ／ｍＬ以上；約３００ｎｇ／ｍＬ以上；約４００ｎｇ／ｍＬ以上；約５００ｎｇ／ｍＬ以上；約６００ｎｇ／ｍＬ以上；約７００ｎｇ／ｍＬ以上；約８００ｎｇ／ｍＬ以上；約９００ｎｇ／ｍＬ以上；約１０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１２５０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５００ｎｇ／ｍＬ以上；約１７５０ｎｇ／ｍＬ以上；約２０００ｎｇ／ｍＬ以上；または本明細書に記載されるＴｉｅ－２の活性化物質の薬物動態プロファイルを記載するために適切な任意の他のＣ_ｍａｘであり得る。Ｃ_ｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約８００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１２５ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約７０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ～約５ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約８００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ；または約１００ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

【0191】

本明細書に記載されるＴｉｅ－２の活性化物質のＴ_ｍａｘは、例えば、約０．１時間、約０．２時間、約０．３時間、約０．４時間、約０．５時間以下、約１時間以下、約１．５時間以下、約２時間以下、約２．５時間以下、約３時間以下、約３．５時間以下、約４時間以下、約４．５時間以下、約５時間以下、または本明細書に記載されるＴｉｅ－２の活性化物質の薬物動態プロファイルを記載するために適切な任意の他のＴ_ｍａｘであり得る。Ｔ_ｍａｘは、例えば、約０．１時間～約２４時間；約０．１時間～約０．５時間；約０．５時間～約１時間；約１時間～約１．５時間；約１．５時間～約２時間；約２時間～約２．５時間；約２．５時間～約３時間；約３時間～約３．５時間；約３．５時間～約４時間；約４時間～約４．５時間；約４．５時間～約５時間；約５時間～約５．５時間；約５．５時間～約６時間；約６時間～約６．５時間；約６．５時間～約７時間；約７時間～約７．５時間；約７．５時間～約８時間；約８時間～約８．５時間；約８．５時間～約９時間；約９時間～約９．５時間；約９．５時間～約１０時間；約１０時間～約１０．５時間；約１０．５時間～約１１時間；約１１時間～約１１．５時間；約１１．５時間～約１２時間；約１２時間～約１２．５時間；約１２．５時間～約１３時間；約１３時間～約１３．５時間；約１３．５時間～約１４時間；約１４時間～約１４．５時間；約１４．５時間～約１５時間；約１５時間～約１５．５時間；約１５．５時間～約１６時間；約１６時間～約１６．５時間；約１６．５時間～約１７時間；約１７時間～約１７．５時間；約１７．５時間～約１８時間；約１８時間～約１８．５時間；約１８．５時間～約１９時間；約１９時間～約１９．５時間；約１９．５時間～約２０時間；約２０時間～約２０．５時間；約２０．５時間～約２１時間；約２１時間～約２１．５時間；約２１．５時間～約２２時間；約２２時間～約２２．５時間；約２２．５時間～約２３時間；約２３時間～約２３．５時間；または約２３．５時間～約２４時間であり得る。

【0192】

本明細書に記載されるＴｉｅ－２の活性化物質のＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}またはＡＵＣ_{（ｌａｓｔ）}は、例えば、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約３５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約８０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約９０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、または本明細書に記載されるＴｉｅ－２の活性化物質の薬物動態プロファイルを記載するために適切な任意の他のＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}であり得る。Ｔｉｅ－２の活性化物質のＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}は、例えば、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約１，７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約２，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約３，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約３，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約４，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約４，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約５，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約６，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約７，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約７，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約７，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約８，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約８，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；約９，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；または約９，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。

【実施例】

【0193】

実施例１．ＨＰＴＰβに対する阻害活性を有する化合物。
例示的な化合物のＨＰＴＰβ ＩＣ_５０（μＭ）活性の非限定的な例を表３に列挙する。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【表3-7】

【表3-8】

【表3-9】

【表3-10】

【表3-11】

【表3-12】

【表3-13】

【表3-14】

【表3-15】

【表3-16】

【表3-17】

【表3-18】

【表3-19】

【表3-20】

【表3-21】

【表3-22】

【表3-23】

【表3-24】

【表3-25】

【表3-26】

【0194】

実施例２ ＶＥ－ＰＴＰは、ＡＲＤＳ肺微小血管構造のストレスを受けた内皮において誘導される。
ＶＥ－ＰＴＰは、ＡＲＤＳの重要な病理であるストレスを受けた内皮において誘導される。したがって、ＡＲＤＳ肺微小血管構造は、ＨＰＴＰβ／ＶＥ－ＰＴＰ阻害剤の有望な標的である。図３は、ＡＲＤＳにおけるＴｉｅ－２およびＶＥ－ＰＴＰの病態生理学的関連性を示す。図３のパネルＡは、ヒト由来のＶＥ－ＰＴＰのＲＮＡ発現データを示す：各株は細胞型または組織を表し、右への偏向の程度は発現レベルを表す。ストレスが存在しない場合でさえも、ＶＥ－ＰＴＰは肺において最も高度に発現される。図３のパネルＢは、対照マウスと比較したＡｋｉｔａ／Ｒｅｎ糖尿病性高血圧マウスの全肺溶解物から免疫沈降したＶＥ－ＰＴＰ（上のパネル）またはＴｉｅ２（下のパネル）の免疫ブロットおよび対応するタンパク質発現レベルを示す。ＶＥ－ＰＴＰ条件付きノックアウトは、Ａｋｉｔａ／ＲｅｎマウスにおいてＴｉｅ２活性化を回復させた（左下パネルの最後のレーン）。図３のパネルＣは、ＶＥ－ＰＴＰが内皮の標準的なストレッサーである低酸素によって誘導されることを実証する培養内皮細胞からの溶解物のウエスタンブロット解析を示す。この解析は、ＶＥ－ＰＴＰが低酸素（ＣＯＶＩＤ－１９およびＡＲＤＳに関連する内皮の標準的なストレッサー）によって誘導されることを実証する。ＨＰＴＰβ／ＶＥ－ＰＴＰ阻害は、Ｔｉｅ－２活性化を回復させて、ストレスを受けた脈管構造を安定化することができる。

【0195】

実施例３ ＨＰＴＰβ阻害剤によるリガンド非依存性Ｔｉｅ－２活性化および肺血管漏出からの標的化保護
肺血管漏出を、本明細書中に記載されるＨＰＴＰβ阻害剤である化合物１を使用して評価した。培養内皮細胞に適用した場合、化合物１はリガンド非依存性Ｔｉｅ－２活性化を達成し、Ａｎｇ－１が内皮細胞低酸素時にそうすることができなかった場合でさえも該Ｔｉｅ－２を活性化した（図４のパネルＡ）。

【0196】

化合物１の効果を、炎症性肺血管漏出のマウスモデルにおいても評価した。対照ｓｉＲＮＡまたはＴｉｅ－２ ｓｉＲＮＡで処置したマウスを、グラム陰性エンドトキシン、リポ多糖（ＬＰＳ）（図４のパネルＢ）によって誘導された肺血管漏出について解析した。ＬＰＳは、両群のマウスにおいて肺血管漏出を増加させた。しかしながら、化合物１は、Ｔｉｅ－２が人工的に抑制されなかった場合、ＬＰＳ誘導性血管漏出に対抗するだけであった。この結果は、化合物１がＴｉｅ－２依存的に作用して炎症性肺血管漏出を減少させることを実証した。

【0197】

また、ＶＥ－ＰＴＰに対する化合物１の効果を、ＶＥ－ＰＴＰの誘導性内皮細胞ノックアウトマウスにおいてインビボで評価した（Ｃｄｈ５－Ｃｒｅ^ＥＲＴ２：ＰＴＰＲ－β^{ｌｏｘ／ｌｏｘ}、以降「ｉＥＣＫＯ－ＶＥ－ＰＴＰ」）。同腹仔子対照（ＰＴＰＲ－β^{ｌｏｘ／ｌｏｘ}）と比較して、ｉＥＣＫＯ－ＶＥ－ＰＴＰマウスは、２つの無関係な炎症性透過性トリガーであるヒスタミンおよびＶＥＧＦに応答して、より少ない血管漏出を示した。さらに、化合物１は対照マウスにおいて炎症性血管漏出を減少させたが、内皮ＶＥ－ＰＴＰを欠くマウスは化合物１の処置で漏出の更なる減少を示さなかった（図４のパネルＣ）。まとめると、これらの結果は、（ａ）化合物１が、ストレスを受けた内皮においてＴｉｅ－２の強力な活性化物質であり、（ｂ）化合物１は、特にＶＥ－ＰＴＰを介して作用してＴｉｅ－２シグナル伝達を増強することによって、インビボでの炎症性血管漏出を減少させることを実証している。

【0198】

図４のパネルＡは、Ａｎｇ－１およびＡｎｇ－２リガンドの非存在下での化合物１によるＴｉｅ－２活性化（ｐ－Ｔｙｒ）、ならびにＡｎｇ－１誘導Ｔｉｅ－２およびＡｎｇ－２誘導Ｔｉｅ－２の増強を実証する培養内皮細胞溶解物のウエスタンブロット解析を示す。したがって、化合物１は、リガンド非依存性Ｔｉｅ－２活性化を達成し、高度に標的化された様式で哺乳動物の血管漏出を相殺した。図４のパネルＢは、ｓｉＲＮＡ対Ｔｉｅ－２によって示されるように、化合物１がＬＰＳ誘導性肺血管漏出に対抗するためにＴｉｅ－２発現が必要であることを示す。図４のパネルＣは、ＶＥ－ＰＴＰ（Ｐｔｐｒｂ）の条件的欠失が、ＶＥＧＦまたはヒスタミンによって誘導されるマウスにおいて血管漏出に対抗するための化合物１（Ｃｐｄ１）の要件を実証することを示す。

【0199】

化合物１はまた、呼吸不全に寄与するＣＯＶＩＤ－１９肺病態の２つの重要な構成要素である肺におけるＬＰＳ媒介血管漏出および白血球遊走（好中球およびリンパ球）を減少させた。化合物１はまた、ＣＯＶＩＤ－１９における不良転帰に関連するサイトカインストームに関連すると考えられるＩＬ２誘導性サイトカインストームのマウスモデルにおいて肺毒性を軽減し、生存を改善した。さらに、化合物１を介したＶＥ－ＰＴＰ阻害は、糖尿病性腎症、ＬＰＳ誘導性急性腎障害および脳虚血のモデルにおいて転帰を改善し、肺外の重要な血管床においてＴｉｅ－２活性化を回復させる潜在的な利点を示している。化合物１はまた、Ａｎｇ－１およびＡｎｇ－２の両方のＴｉｅ－２アゴニスト特性を増強し、低酸素内皮細胞におけるＴｉｅ－２活性化およびアンジオポエチン応答性を回復させた。これらの結果は、呼吸不全を有するＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＴｉｅ－２活性化の利益を示唆する。

【0200】

実施例４ インビボでの敗血症に対する化合物１の効果
図５に示すように、敗血症の盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）モデルは、全身麻酔下で開腹手術を行い、続いて針穿刺による盲腸結腸切除の作製と併せて盲腸の一部を結紮することを含む。このモデルは、１）組織に対する外科的外傷、２）結紮した盲腸からの虚血組織、および３）針穿刺後の糞便流出からの多菌性敗血症をもたらす。

【0201】

敗血症では、Ａｎｇ－２レベルの上昇は血管漏出および死亡と相関する。化合物１（Ｃｐｄ １）を使用して、インビボで敗血症に対する効果を評価した。盲腸結紮前に雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを１６時間絶食させた。盲腸を外科的に露出させ、次いで、回盲弁の下で結紮した。切除した盲腸に１６Ｇ針を用いて２回穿刺した。糞便材料を、動物の縫合および輸液による蘇生の前に絞り出すことによって排出した。２４時間後、壊死した盲腸を摘出し、腹腔内を洗浄し、再度動物を縫合した。次いで、薬物処置を１～５日目に１日２回（ＢＩＤ）皮下投与した（ｎ＝１６／群）。体重および死亡率を１０日間モニタリングした。広域スペクトル抗生物質イミペネム（ＩＭ）を陽性対照として使用した。動物を４つの群に分けた：ビヒクル対照、Ｃｐｄ １（１０ｍｇ／ｋｇ）、Ｃｐｄ １（１０ｍｇ／ｋｇ）＋ＩＭ（２０ｍｇ／ｋｇ）、およびＩＭ（２０ｍｇ／ｋｇ）。得られた生存率を図６に示す。ビヒクル処置対照は、１００％の生存（１６／１６；ｐ＝０．００１）を有するＣｐｄ １群および９４％の生存（１５／１６；ｐ＝０．００７）を有するＣｐｄ １＋ＩＭに対して５０％の生存（８／１６）を示した。ＩＭ処置群における８１％の生存は、ビヒクル対照と比較して統計学的有意性（１３／１６；ｐ＝０．０６）に達した。生存の結果をカプラン・マイヤー法によって解析し、ログランク検定によって比較した。結果は、ＨＰＴＰβ阻害が多菌性敗血症性ショックに対する有効な治療法であり得ることを示している。

【0202】

実施例５ ヒトにおける化合物１の皮下製剤の評価
臨床薬物動態
第１相試験を実施して、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有する被験体における２８日間反復ＳＣ用量の化合物１の薬物動態（ＰＫ）効果を評価した。４つの用量コホートに、それぞれ５、１５、２２．５および３０ｍｇの化合物１をＢＩＤで投与した。１日目および１４日目に朝用量を投与した後、４時間にわたって血漿試料を収集した。得られた平均血漿中濃度－時間プロファイルを図７に示す。図に示すすべてのプロファイルについて、ＢＩＤレジメンの朝用量後にのみ試料を収集した。１４日目の朝用量後の化合物１の平均（ＳＤ）ＰＫパラメータを表３に要約している。２２．５ｍｇ用量群のＰＫ試料を１４日目の用量のみ収集した。

【0203】

ヒトへのＳＣ注射後の化合物１の吸収は迅速であり、平均Ｔ_ｍａｘは０．３時間～０．５時間の範囲であった。血漿濃度－時間プロファイルは、急激なＴ_ｍａｘの後に急速に低下し、比較的短かいＴ_１／２は約１時間であった。ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、化合物１の用量の増加と共に用量比例的に増加した。化合物１の尿排泄は、すべての用量群について用量の約９～１３％であった。これらの結果は、ＤＭＥを有する被験体における血漿曝露の用量関連増加を裏付けている。

【表3-27】

【0204】

臨床的有効性
ＶＥ－ＰＴＰの阻害は、Ａｎｇ－１（アゴニスト）またはＡｎｇ－２（アンタゴニスト）の細胞外レベルに関係なくＴｉｅ－２を活性化することができ、したがって、ＡＲＤＳに罹患している患者においてＴｉｅ－２活性化を回復させるための効率的な薬理学的アプローチを表す。ＳＣ注射後、化合物１は循環中に迅速に吸収され、そこで化合物は損傷した内皮に直接接近する。第１ｂ相試験では、ＤＭＥを有する患者へのＢＩＤ投与は、１日目および１４日目の間に同様のＰＫプロファイルを示し（図７および表３）、血漿濃度の用量比例的増加および蓄積のエビデンスはなかった。

【0205】

化合物１のＳＣ投与は、血圧の一過性の用量依存的低下をもたらした。図８のパネルＡは、第１ｂ相試験における一過性の用量依存的血圧低下を示す。この結果は、Ｔｉｅ－２の下流のｅＮＯＳ活性化と一致する血漿濃度プロファイルに相当していた。第１相試験における１５ｍｇ用量での血圧低下は、第２相試験（図８のパネルＢ）および第２ｂ相試験（データは示さず）で再現された。第２相試験では、図８のパネルＣに示すように、ベースライン収縮期ＢＰ≧１４０ｍｍＨｇ（左側）の患者では、ベースライン収縮期ＢＰ＜１４０ｍｍＨｇ（右側）の患者と比較して、収縮期血圧のより大きな低下が観察された。試験群は以下のとおりであった：１５ｍｇ ＢＩＤの化合物１のみ；１５ｍｇ ＢＩＤの化合物１＋ラニビズマブ（ＲＢＺ）；およびプラセボＢＩＤ＋ラニビズマブ（ＲＢＺ）。化合物１による血圧低下の大きさは、３つの試験の各々においてベースライン血圧に依存していた。この関係は、図８のパネルＣに示されており、血圧の低下の大部分は、１４０ｍｍＨｇまたはそれを超えるベースライン収縮期圧を有する患者で生じた。ベースライン収縮期圧が１４０ｍｍＨｇ未満の患者で血圧の小さな変化が観察された。この血圧の低下は、糖尿病を有するこれらの高血圧患者における内皮機能の改善と一致している。内皮機能の改善は、ＡＲＤＳおよびＣＯＶＩＤ－１９の患者において有益であり得る。

【0206】

ＤＭＥを有する患者における第２相試験では、標準治療のラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））の毎月の硝子体内注射と組み合わせた１５ｍｇのＢＩＤのＳＣ化合物１が、ラニビズマブ単独と比較して、非常に統計学的に有意な網膜の厚さの減少をもたらした。ＤＭＥ患者を、ラニビズマブの３回の毎月の硝子体内注射、化合物１（１５ｍｇ ＳＣ ＢＩＤ）、または化合物１（１５ｍｇ ＳＣ ＢＩＤ）＋ラニビズマブの毎月の硝子体内注射で処置した。図９は、ＤＭＥ患者における網膜の中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）の減少に対する化合物１単独およびラニビズマブ（ＲＢＺ）との併用の効果を示す。１５ｍｇのＳＱ ＢＩＤ化合物１は、ＣＳＴの減少のためにラニビズマブの上に相加効果を実証した。毎日のＳＣ化合物１＋毎月の硝子体内ラニビズマブの併用は、ラニビズマブ単独よりも有意に黄斑浮腫を減少させた。

【0207】

糖尿病性腎症のエビデンスを有する患者（すなわち、尿アルブミン／クレアチニン比［ＵＡＣＲ］≧３０ｍｇ／ｇ）では、化合物１は、ラニビズマブ単独で処置された患者の増加と比較してＵＡＣＲを約２０％減少させた。結果は、腎機能に対する潜在的な有益な効果を示している。その後の非増殖性糖尿病性網膜症患者における第２ｂ相試験では、ＳＣ化合物１、１５ｍｇを、１日１回または２回、４８週間投与した結果、用量依存的なＵＡＣＲの減少が、プラセボ投与患者の増加と比較して、ＢＩＤ投与で最大２０％の有意なベースラインアルブミン尿症（ＵＡＣＲ＞３０ｍｇ／ｇ）を有する患者においてもたらされた（図１０）。第２相および第２ｂ相試験で観察されたＵＡＣＲの２０％の減少は、長期の腎保護および末期腎疾患への進行の減少をもたらす他の介入と一致している。したがって、血圧効果によって示されるターゲットエンゲージメント（ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）のエビデンスおよび糖尿病性網膜および腎臓における有益な効果によって示唆される血管安定化有効性のエビデンスは、ＡＲＤＳまたはＣＯＶＩＤ－１９の処置のための化合物１、１５ｍｇ用量を裏付ける。

【0208】

図１０は、腎臓糸球体過透過性のマーカーであるＵＡＣＲに対する化合物１の効果を示す。化合物１の１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与は、糖尿病患者における尿タンパク質漏出を減少させた（ＬＯＣＦ＝最後に観測された値での補完）。第２ｂ相試験の患者を、ＳＣプラセボまたは化合物１、１５ｍｇに、１日１回または２回、等しく無作為化した。ＵＡＣＲを、試験の４８週終了時を含めて３か月ごとにベースラインで測定した。ベースラインＵＡＣＲ≧３０ｍｇ／ｍＬを有する患者を解析に含めた。

【0209】

実施例６ 急性非心原性低酸素呼吸不全における肺機能悪化の予防のためのＳＱ化合物１の臨床試験
多施設プラセボ対照二重盲検無作為化臨床試験を実施して、中等度～重度のＡＲＤＳの基準を満たさない急性非心原性低酸素呼吸不全のために機械換気を受けている患者における低酸素血症進行の可能性の減少を評価する。患者集団は、３００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２（Ｐ：Ｆ）比として定義される急性非心原性低酸素呼吸不全を伴う侵襲的機械換気を受けている成人であり、中等度～重度のＡＲＤＳに対するベルリン基準を満たしていない。この集団には、ＡＲＤＳを伴わない非心原性低酸素呼吸不全患者（すなわち、両側性肺浸潤を伴わない急性低酸素呼吸不全を有する患者）およびベルリン基準による軽度ＡＲＤＳの患者が含まれる。心原性肺水腫または体液過剰による低酸素症を有する患者は除外される。中等度～重度のＡＲＤＳ（すなわち、両側性肺浸潤を伴うＰ：Ｆ比２００ｍｍＨｇ未満）の患者は、これらの患者が既に重度の肺血管漏出の病態生理学的状態に進行しているため除外される（予防はもはや不可能である）。患者は、組み入れ基準を満たしてから２４時間以内に登録される。適格性基準を以下に列挙する。

【0210】

組み入れ基準：
１．年齢１８歳以上
２．気管内チューブまたは気管切開による陽圧換気として定義される侵襲的機械換気
３．心不全または体液過負荷によって十分に説明できない呼吸不全；過去７日間に以下のＡＲＤＳ危険因子のいずれも起こらなかった場合、静水圧性浮腫（ｈｙｄｒｏｓｔａｔｉｃ ｅｄｅｍａ）を除外するための客観的評価（例えば、心エコー検査）が必要である：肺炎、胃内容物の吸引、吸入傷害、溺水、非肺性敗血症、外傷、膵炎、熱傷、非心原性ショック、薬物過剰投与、および複数回の血液製剤輸血
４．ＰＥＥＰ≧５ｃｍＨ_２Ｏで≦３００ｍｍＨｇのＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を、試験薬物適用を開始してから４時間以内に確認しなければならない

【0211】

除外基準：
１．治験参加のためのインフォームドコンセントの欠如
２．組み入れ基準を満たしてから２４時間以内に試験薬物適用を開始することができない
３．妊娠中
４．授乳中
５．囚人
６．患者は、両側性肺浸潤および２００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を含む中等度～重度のＡＲＤＳのベルリン基準を満たす
７．ノルエピネフリン注入≧１０μｇ／分（または代替血管収縮薬の同等の投与）
８．肺移植レシピエント
９．嚢胞性線維症
１０．ＷＨＯクラスＩＩＩまたはＩＶ肺高血圧症
１１．現在体外治療中
１２．慢性呼吸不全、在宅酸素使用または外来でのＰａＣＯ_２＞６０ｍｍＨｇと定義
１３．入院前の慢性侵襲的機械換気
１４．Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア≧１２として定義される重度の慢性肝疾患
１５．延命処置の保留の決定（心停止の場合にのみＣＰＲを保留する決定は、この除外基準を満たさない）
１６．処置臨床チームの意見で２４時間生存すると予想されない瀕死の患者
１７．理想体重１ｋｇあたり約６ｍＬの低一回換気量を利用することを臨床医が望まない
１８．過去３０日間のＩＮＤによる別の試験への登録
１９．化合物１に対する以前のアレルギー反応
２０．本試験への以前の登録

【0212】

図１１は、少なくとも重症から最も重症の急性非心原性低酸素呼吸不全：ＡＲＤＳを伴わない急性低酸素呼吸不全、軽度ＡＲＤＳ、中等度ＡＲＤＳ、および重度ＡＲＤＳの病気の範囲を示す。肺傷害のこの病態生理学的進行は、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比（Ｐ：Ｆ比）および胸部Ｘ線（ＣＸＲ）によって決定される両側性肺浸潤物（Ｂｉｌ浸潤物）の存在に基づく。実施例６に記載される試験には、両側性肺浸潤物を伴わない低酸素血症を有する患者および軽度ＡＲＤＳを有する患者を含む、病態生理学的進行の初期の患者が含まれる。実施例７に記載される試験は、中等度および重度のＡＲＤＳを有する患者を含む、より進行したＡＲＤＳ病態生理学を有する患者を含む。

【0213】

中等度～重度のＡＲＤＳのリスクがある患者の集団を定義するための戦略の非限定的な例としては、肺傷害予測スコア（ＬＩＰＳ）および肺傷害の素因となる状態でのＩＣＵ入室が挙げられる。この試験では、適格患者は、機械換気で急性非心原性低酸素呼吸不全を有する。先行予防試験と比較して試験参加に必要な病気の重症度を高めるという目的は、プラセボ群の患者の肺機能の悪化のリスクを高めることであり得る（予後的エンリッチメント（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ））。

【0214】

投与スケジュール：投与は、１５ｍｇまたは３０ｍｇの化合物１の１日３回（ＴＩＤ）、８時間ごと（ｑ８ｈ）の３日間（７２時間）または７日間のＳＣ投与である。

【0215】

ＳＱ化合物１の安全性は、標的集団、例えば、中等度～重度のＡＲＤＳの基準を満たさない急性非心原性低酸素呼吸不全のために機械換気を受けている患者において評価される。これらの患者は、重度の肺血管漏出および劇症ＡＲＤＳのリスクが高いが、疾患の最も進行した段階にはまだ進行していない。この試験は、これらの患者における化合物１の早期使用が、Ｔｉｅ－２受容体活性化および結果としての肺血管漏出の減少を介して、より重篤な肺傷害の可能性を低下させるかどうかを評価する。

【0216】

ＳＱ化合物１の有効性は、この標的集団における中等度～重度のＡＲＤＳの酸素化および予防の改善に基づいて評価される。主要転帰は、呼吸不全を有する機械換気患者における肺機能の確立された尺度である酸素化指数の変化である。このように、この試験の結果は、Ｔｉｅ－２活性化が、中等度～重度のＡＲＤＳを発症するリスクが高い急性低酸素呼吸不全患者においてどの程度酸素化を安定化またはさらには改善できるかさえも決めることができる。この試験はまた、低酸素症から劇症ＡＲＤＳへの病態生理学的進行の初期の患者における化合物１によるＴｉｅ－２活性化が、最も重症な形態の肺傷害の可能性を低下させ得るかどうかを調べることができる（図１１）。第２相試験はまた、この脆弱な集団におけるＳＱ製剤の安全性を定義することができる。このＳＱプログラムは、フィールドおよびリソースが制限された他の状況での大量曝露に使用するための、携帯可能で容易に投与できる製剤の開発につながる可能性がある。

【0217】

介入アームに無作為化された患者には、７２時間にわたって８時間ごとにＳＣ注射によって化合物１５ｍｇを投与することができる（９回用量）。対照アームに無作為化された患者には、７２時間にわたって８時間ごとにＳＣ注射によって適合プラセボを投与する（９回用量）。バイタルサインおよび臨床状態は、試験の処置段階中にすべての登録患者についてＩＣＵ環境で綿密にモニタリングされる。血圧を１時間ごとに記録する。試験薬物投与後に患者が悪化する低血圧症（収縮期血圧の１０ｍｍＨｇ超の低下またはノルエピネフリン注入の５μｇ／分超の増加）を示す場合、その後の用量は控える。

【0218】

生存している登録患者および病院にいる登録患者からの血漿および尿試料を以下の時点で収集する：ベースライン、２４時間、４８時間、７２時間、および７日。試料を登録部位にストックし、その後、Ａｎｇ－２、Ａｎｇ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、およびＴＮＦαの測定のために中央研究室に輸送する。

【0219】

試験手順：試験参加のための書面によるインフォームドコンセントの後、患者を化合物１または適合プラセボに１：１の比で無作為化する。無作為化は、ＲＥＤＣａｐ電子無作為化ツールを使用して完了し、登録部位ごとに層別された２および４の順列ブロックで実行される。試験群の割り当ては、患者、臨床医、および研究者に対して盲検化される。各施設の試験薬剤師は非盲検である。酸素化指数、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比、急性肺傷害スコアおよびＳＯＦＡスコアを計算するためのデータを、ベースライン（無作為化と試験薬物適用の開始との間）、２４時間、４８時間、７２時間および７日間で収集する。試験薬の最初の用量（化合物１対プラセボ）は、無作為化後できるだけ早く投与され、患者が最初に組み入れ基準を満たしてから２４時間以内に開始しなければならない。患者は、退院を通して有害事象について毎日評価される。患者に２８日目に連絡する（まだ病院にいる場合は直接連絡するか、退院した場合は電話で連絡する）。２８日の評価の間に、研究者は、生命の状態、再来院、および侵襲的機械換気の再発に関するデータを収集する。

【0220】

プラセボと比較して、中等度～重度のＡＲＤＳのリスクがある成人への化合物１の間欠的ＳＣ投与を、治療の最初の７２時間の間の酸素化指数の変化によって測定される肺機能の改善について評価する。試験設計は、化合物１、１５ｍｇを７２時間にわたって８時間ごとに皮下投与する群と適合プラセボとを１：１で割り当てた、多施設、２アーム、並行群、盲検ＲＣＴである。

【0221】

主要転帰：主要転帰は、ベースラインと７２時間との間の酸素化指数の変化である。図１２は、３００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する患者を含む３つのＡＲＤＳネットワーク試験（ＡＬＴＡ、ＥＤＥＮ、ＯＭＥＧＡ）からの無作為化後７２時間の例示的な酸素化指数データを示す。これらのデータは、肺血管漏出の有効な処置がない場合、酸素化指数がベースラインから１日目および２日目に改善したが、３日目を通して損なわれたままであることを実証している。

【0222】

介入と主要転帰（７２時間の薬物送達中の酸素化指数）との間の関連を不明瞭にする可能性があるＡＲＤＳ処置の過程における臨床上の発症（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）には、以下が含まれる：７２時間以内の死亡（死亡の競合リスク）；７２時間以内の機械換気からの解放（抜管の競合リスク）；ＡＲＤＳの治療としての腹臥位換気；ＡＲＤＳの治療としての体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）；およびＡＲＤＳの治療としてのエポプロステノール。これらの発生の各々は、予測的に追跡され、以下のように取り扱われる。７２時間前に死亡した患者には、進行した最悪の（最高の）酸素化指数を割り当てることができる。７２時間前に侵襲的機械換気から解放された患者には、最良の（最低の）酸素化指数を補完することができる。試験プロトコルには、プロニング（ｐｒｏｎｉｎｇ）、ＥＣＭＯ、およびエポプロステノールの使用の基準が含まれているため、これらの治療は介入アームと対照アームとの両方で標準化された様式で使用される。高感度解析には、７２時間の介入期間中に、プロニング、ＥＣＭＯ、またはエポプロステノール治療を受けていない患者が含まれる。

【0223】

副次的転帰には、以下が含まれる：（１）７日以内のベルリン基準による中等度～重度のＡＲＤＳの発症；（２）ベースラインと７日間との間の酸素化指数の変化；（３）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比の変化；（４）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間の急性肺傷害スコアの変化；（５）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間のＳＯＦＡスコアの変化；（６）２８日目までの人工呼吸器離脱期間；（７）２８日目までの非ＩＣＵ日数；（８）７２時間、７日、２８日以内の死亡率；（９）７２時間、７日および２８日以内の機械換気からの解放；（１０）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間の血漿Ａｎｇ－２濃度の変化；（１１）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間の血漿Ａｎｇ－２／Ａｎｇ－１比の変化；（１２）ＩＬ－６、ＩＬ－８、およびＴＮＦαを含む全身性炎症のマーカーの血漿中濃度の変化。

【0224】

血圧の調節は、試験参加者において評価される。ＳＱ化合物１を用いた以前の安全性データは、薬物の急速な吸収および循環Ｃ_ｍａｘに関連する約５ｍｍＨｇの収縮期血圧の軽度かつ一過性の低下を示した。化合物１のこの薬理学的効果は、Ｔｉｅ－２の下流でのｅＮＯＳ活性化を示し得る。この研究を使用して、呼吸不全を有する患者において降圧効果が減弱されるかまたは良好に耐容され、低酸素誘発性肺血管収縮の減弱によって肺機能を改善するかどうかさえも決定することができる。ＳＣ間欠投与は、軍事的状況における前方位置（ｆｏｒｗａｒｄ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）での使用と、軍病院および民間病院の両方におけるＩＣＵ外のより広い患者集団での使用とを容易にすることができる。

【0225】

Ａｎｇ－２およびＡｎｇ－１バイオマーカーを用いた事後層別解析を行って、将来の試験のためのエンリッチメントおよびモニタリングを知らせる。薬物動態、薬力学、および更なる探索的研究のために試料を収集することができる。

【0226】

統計計画およびデータ解析
この試験の主な目的は、化合物１が、中等度～重度のＡＲＤＳのリスクがある患者の肺機能悪化の可能性を安全に低下させる可能性があるかどうかを決定することである。ベースライン（処置前）と７２時間の処置期間の終了時（ΔＯＩ）との間の酸素化指数の変化は、肺傷害の進行の高感度指標としての主要転帰尺度である。中等度～重度のＡＲＤＳの発生および死亡率を定量化して、その後の第３相試験の設計を容易にすることができる。

【0227】

初期解析は、処置群によって層別された参加者を特徴付ける。特性には、人口統計、病歴、ならびに臨床データおよび検査データが含まれる。連続データは、必要に応じて平均および標準偏差または中央値および範囲を使用して記載される。分類データは、頻度および割合を使用して記載される。次に、処置プロトコルに対する忠実性、ならびに一次エンドポイントおよび二次エンドポイントについて参加者を追跡する能力を記録する記述統計が提供される。安全性は、関連する有害事象を記録することによって評価される。割合を９５％信頼区間で示す。

【0228】

実施例７ 中等度～重度のＡＲＤＳの処置のためのＩＶ化合物１の試験
化合物１のＩＶ製剤を開発し、安全性、忍容性、および薬物動態についてヒト研究を行うために使用する。臨床試験に適したＩＶ化合物１製剤を使用して、健常なボランティアにおける薬物動態および最大耐容量を確立し、安全性および忍容性を調べる。

【0229】

投与スケジュール：投与は、１５ｍｇの化合物１の３日間（７２時間）にわたって１日３回（ＴＩＤ）、８時間ごとのＩＶ投与である。

【0230】

ＩＶ化合物１の安全性は、標的集団、例えば中等度～重度のＡＲＤＳを有する患者において評価される。ＩＶ化合物１の有効性は、この標的集団における酸素化レベルの改善に基づいて評価される。Ａｎｇ－２およびＡｎｇ－１バイオマーカーを用いた事後層別解析を行って、将来の試験のためのエンリッチメントおよびモニタリングを知らせることができる。薬物動態、薬力学、および更なる探索的研究のために試料を収集することができる。

【0231】

その後、多施設プラセボ対照二重盲検無作為化臨床試験を開始して、ベルリン基準によって定義される中等度～重度のＡＲＤＳの処置を評価する。この患者集団は、中等度～重度のＡＲＤＳを有しない急性呼吸不全患者よりも不安定であり得る。この設定では、ＩＶ注入は、この集団の安全性を最適化するのに役立ち得る速度での投与においてより大きな柔軟性および制御を可能にし得る。

【0232】

ＩＶ投与のためのプロトタイプ製剤を開発し、薬物動態（ＰＫ）評価を含む予備的な非ＧＬＰ非臨床用量範囲研究を行った。初期ＰＫ解析は、２時間の注入中の血漿濃度が注入開始後に急速に定常状態に達し、停止後に急速に低下するＩＶ投与に理想的なＰＫプロファイルを示す。このプロファイルは、ＩＶおよびＳＣ注射を用いた以前の非臨床ＰＫ試験で見られた化合物１の急速なクリアランスと一致する。ＩＶ注入のためのこのＰＫプロファイルは、ＩＣＵ環境における重篤な疾患および血行動態的に不安定な患者における上下の曝露の迅速な調整を可能にし得る。さらに、初期非臨床用量範囲研究は、提案された中心的な非臨床安全性研究において、意図された臨床曝露の１０倍を超える曝露が十分に許容され得ることを示している。

【0233】

３日間の１～２時間のＩＶ注入ＴＩＤとして投与される、ヒト臨床試験における化合物１の３日間ＩＶ注入投与に関連するインビトロ、ＰＫ、および毒物学研究を以下に列挙する。化合物１を、≦３０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（６０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量の１０％ＨＰβＣＤ製剤に製剤化する。
・血液溶血、凝集、および血小板活性化のインビトロ評価。
・ＩＶ注入（２時間）ＴＩＤによって投与されたＨＰβＣＤ製剤中の化合物１のＰＫおよび許容範囲を、以前のＩＶ注入許容試験で観察された最大許容１日用量（６０ｍｇ／ｋｇ／日）までの用量の範囲で特徴付けるためのラットまたはイヌの非ＧＬＰ７日間ＴＩＤ ＩＶ注入用量範囲測定試験。
・１０％ＨＰβＣＤビヒクル製剤中の化合物１の毒性およびトキシコキネティクスを特徴付けるためのラットまたはイヌＧＬＰ１４日間ＴＩＤ ＩＶ注入毒性試験。ビヒクルおよび化合物１の製剤を、ＩＶ注入（２時間）ＴＩＤによって、かつ非ＧＬＰ７日間許容試験によって知らされた化合物１の用量で投与する。ＳＣ注射によって投与した１０％ＨＰβＣＤ製剤中の化合物１の全身安全性を実施例６に概説する。したがって、単一種毒性試験は、異なる投与経路の安全性を橋渡しすることができ、以前に同定された標的器官および局所注射部位に対するＩＶ注入曝露の影響を厳密に評価することができる。

【0234】

初期安全性試験
試験設計：健常なボランディアにおける単一施設、二重盲検、プラセボ対照、３コホート、漸増投与試験を実施して、単一の２時間連続注入として送達される化合物１の最大３回の単回漸増用量の安全性、忍容性およびＰＫを決定する。

【0235】

集団：健常なボランティア

【0236】

主要組み入れ基準：試験には、１８．０ｋｇ／ｍ^２～３２．０ｋｇ／ｍ^２（両端の値を含む）の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、１８歳～５５歳（両端の値を含む）の健康、非喫煙、男性および女性被験体を登録することができる。すべての被験体は、インフォームドコンセント用紙に署名する必要があり得る。

【0237】

重要な除外基準：妊娠中の女性、規定の時間枠にわたって必要な避妊手段の使用を拒否する被験体、スクリーニング前１年以内に症候性起立性低血圧、血管迷走神経症候群、失神または失神寸前状態の既往を有する被験体、スクリーニング時に拡張期血圧＜６０ｍｍＨｇまたは収縮期血圧＜１０５ｍｍＨｇの被験体。

【0238】

介入群：２時間にわたるＩＶ注入によって送達された３回の単回漸増用量の化合物１。群は、化合物１またはプラセボに３：１で無作為化された８人の健康なボランティアからなり得る。提案される用量は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、および４５ｍｇである。しかしながら、これらの用量は、非臨床試験における忍容性／安全性もしくはＰＫまたは以前の用量コホートにおける忍容性もしくはＰＫに基づいて修正することができる。

【0239】

試験手順：重要な試験手順を以下のステップで概説する：
１．健康状態を評価するための病歴および投薬歴、バイタルサイン、および検査室解析を含むプロトコルによって定義された組み入れ／除外基準を使用する被験体の登録。
２．被験体は、用量投与前の夕方から最終試験手順が完了するまで（合計少なくとも２４時間）臨床施設内に居住した。
３．無作為化スケジュールに基づくＩＶ注入用量の投与。
４．用量投与中および投与後の特定の時間におけるＰＫ試料の収集。
５．バイタルサイン、検査室試料、およびＡＥモニタリングを含む安全性パラメータの収集。
６．すべての試験手順が完了した後の被験体の退院。

【0240】

主要転帰：有害事象、バイタルサイン、および検査室評価を含む安全性。

【0241】

副次的転帰としては、個々の被験体の血漿中濃度－時間プロファイルから決定された化合物１の薬物動態学的パラメータが挙げられる。重要なパラメータは、以下の解析計画に記載されている。

【0242】

概要：肺機能を改善するために中等度～重度のＡＲＤＳを有する成人にＩＶ注入によって投与された化合物１の安全性および有効性を評価するために、６０人の患者の無作為化対照試験を開発する。この処置試験は、試験データを化合物１のＩＶ製剤および確立された中等度～重度のＡＲＤＳを有するより重症の患者集団に拡大することによって、実施例６で概説した予防試験を補完する。実施例６に記載されているように、肺機能の代償不全のリスクが高い患者の中の重度の肺傷害を予防するためのＳＣ化合物１を評価することができる。さらに、確立された中等度～重度のＡＲＤＳの処置のための化合物１のＩＶ製剤を評価する。

【0243】

剤形：実施例６と同様に、製剤活性剤形は、１０％ＨＰβＣＤに２０ｍｇ／ｍＬで可溶化され、バイアル内の凍結乾燥生成物として提示される化合物１である。ＩＶ注入のための２０ｍｇ／ｍＬの化合物１濃度に、５％デキストロース（Ｄ５または同等物）を含有する滅菌溶液を用いて、生成物を現場で無菌的に再構成する。剤形は、注入された再構成された２０ｍｇ／ｍＬの製剤材料の量に基づいて用量漸増（例えば、１０ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇ）を可能にする。プラセボ剤形は、凍結乾燥された活性生成物の量に等しい１０％ＨＰβＣＤの凍結乾燥アリコートを含有するバイアルである。プラセボは、ＩＶ注入のための元の１０％ＨＰβＣＤ濃度に５％デキストロース（Ｄ５または同等物）を含有する滅菌溶液で現場で無菌的に再構成される。

【0244】

ＩＶ投与の根拠：この処置試験におけるＩＶ注入の根拠は、高い血清レベルでの毒性およびより低い血清レベルでの有効性の喪失に対して潜在的に最も脆弱な患者における一貫した血清レベルの維持を含む。

【0245】

試験設計：７２時間にわたって８時間ごとにＩＶ注入によって投与される化合物１とプラセボ（９回用量）とを１：１で割り当てた多施設、２アーム、並行群、盲検ＲＣＴである。

【0246】

集団：ベルリン基準による中等度～重度のＡＲＤＳを伴う侵襲的機械換気を受けている成人。患者は、中等度～重度のＡＲＤＳの基準を満たしてから４８時間以内に登録することができる。適格性基準を以下に列挙する。

【0247】

組み入れ基準：
１．年齢１８歳以上
２．気管内チューブまたは気管切開による陽圧換気として定義される侵襲的機械換気
３．胸水、肺葉／肺虚脱または結節によって十分には説明できない、胸部Ｘ線写真またはコンピュータ断層撮影における両側性肺陰影
４．心不全または体液過負荷によって十分に説明できない呼吸不全；過去７日間に以下のＡＲＤＳ危険因子のいずれも起こらなかった場合、静水圧性浮腫を除外するための客観的評価（例えば、心エコー検査）が必要である：肺炎、胃内容物の吸引、吸入傷害、溺水、非肺性敗血症、外傷、膵炎、熱傷、非心原性ショック、薬物過剰投与、および複数回の血液製剤輸血
５．ＰＥＥＰ≧５ｃｍＨ_２Ｏで≦２００ｍｍＨｇのＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比。≦２００ｍｍＨｇのＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を、試験薬物適用を開始してから４時間以内に確認しなければならない

【0248】

除外基準：
１．治験参加のためのインフォームドコンセントの欠如
２．組み入れ基準を満たしてから４８時間以内に試験薬物適用を開始することができない
３．妊娠中
４．授乳中
５．囚人
６．ノルエピネフリン注入≧５０μｇ／分（または代替血管収縮薬の同等の投与）
７．肺移植レシピエント
８．嚢胞性線維症
９．ＷＨＯクラスＩＩＩまたはＩＶ肺高血圧症
１０．現在体外治療中
１１．慢性呼吸不全、在宅酸素使用または外来でのＰａＣＯ_２＞６０ｍｍＨｇと定義
１２．入院前の慢性侵襲的機械換気
１３．Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア≧１２として定義される重度の慢性肝疾患
１４．延命処置の保留の決定（心停止の場合にのみＣＰＲを保留する決定は、この除外基準を満たさない）
１５．処置臨床チームの意見で２４時間生存すると予想されない瀕死の患者
１６．理想体重１ｋｇあたり約６ｍＬの低一回換気量を利用することを臨床医が望まない
１７．過去３０日間のＩＮＤによる別の試験への登録
１８．化合物１に対する以前のアレルギー反応
１９．この試験または以前の化合物１予防試験への以前の登録

【0249】

介入群：介入アームに無作為化した患者には、７２時間のＩＶ注入によって化合物１を投与する。投与は、実施例６に記載の結果から決定される。投与は８時間ごとに行う（７２時間かけて９回用量）。対照アームに無作為化した患者には、ＩＶ注入によってプラセボ液（ｐｌａｓｍａｌｙｔｅ－Ａ）を投与する。バイタルサインおよび臨床状態は、処置中にＩＣＵ環境で厳密にモニタリングされる。血圧を１時間ごとに記録する。試験薬物投与後に患者が悪化する低血圧症（収縮期血圧の１０ｍｍＨｇ超の低下またはノルエピネフリン注入の５μｇ／分超の増加）を示す場合、その後の用量は控えることができる。

【0250】

生物学的試料の収集；生存している登録患者および病院にいる登録患者から血漿および尿試料を以下の時点で収集する：ベースライン、２４時間、４８時間、７２時間、および７日。試料を登録部位にストックし、その後、Ａｎｇ－１、Ａｎｇ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、可溶性Ｔｉｅ２、ＣＲＰおよびＤ－ダイマーの測定のために中央研究室に輸送する。

【0251】

試験手順：試験参加のための書面によるインフォームドコンセントの後、患者をＩＶ化合物１または適合プラセボに１：１の比で無作為化する。無作為化は、ＲＥＤＣａｐ電子無作為化ツールを使用して完了し、登録部位ごとに層別された２および４の順列ブロックで実行される。試験群の割り当ては、患者、臨床医、および研究者に対して盲検化される。各施設の試験薬剤師は非盲検化することができる。酸素化指数、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比、急性肺傷害スコアおよびＳＯＦＡスコアを計算するためのデータを、ベースライン（無作為化と試験薬物適用の開始との間）、２４時間、４８時間、７２時間および７日間で収集する。試験薬の最初の用量（化合物１対プラセボ）の投与は、無作為化後できるだけ早く開始し、患者が最初に組み入れ基準を満たしてから４８時間以内、および＜２００ｍｍＨｇのＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比が確認されてから４時間以内に開始しなければならない。患者は、退院を通して有害事象について毎日評価される。患者に２８日目に連絡する（まだ病院にいる場合は直接連絡するか、退院した場合は電話で連絡する）。２８日の評価の間に、研究者は、生命の状態、再来院、および侵襲的機械換気の再発に関するデータを収集する。

【0252】

転帰：実施例６に記載の予防試験と同様に、この処置試験の主要転帰は、ベースラインと７２時間との間の酸素化指数の変化である。副次的転帰には、以下が含まれる：（１）ベースラインと７日間との間の酸素化指数の変化；（２）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比の変化；（３）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間の急性肺傷害スコアの変化；（４）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間のＳＯＦＡスコアの変化；（５）２８日目までの人工呼吸器離脱期間；（６）２８日目までの非ＩＣＵ日数；（７）７２時間、７日、２８日以内の死亡率；（８）７２時間、７日および２８日以内の機械換気からの解放；（９）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間の血漿Ａｎｇ－２濃度の変化；（１０）ベースラインと７２時間との間およびベースラインと７日間との間の血漿Ａｎｇ－２／Ａｎｇ－１比の変化；（１１）ＩＬ－６、ＩＬ－８、およびＴＮＦαを含む全身性炎症のマーカーの血漿中濃度の変化。

【0253】

解析的アプローチ：バイオマーカーレベルと処置との間の相互作用（予測的エンリッチメント（ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ））、経時的なバイオマーカーの変化（治療に対する応答）、および初期／最終バイオマーカーレベル間の関係（予後的精度）が各々モデル化される。各バイオマーカードメイン－Ａｎｇ－１、Ａｎｇ－２、およびＡｎｇ－２／Ａｎｇ－１比－を個々に、人口統計学、併存症、病気の種類、および重症度を含む因子を調節するより複雑な数学モデルの一部として測定する。マルチマーカーモデルは、モデルがエンリッチメント、治療に対する応答、または予後的可能性を保持しているかどうかを決定するために検査される。

【0254】

更なる生体試料解析を、（ａ）アンジオポエチン測定値を、ＡＲＤＳの病因：ＴＮＦα、ＩＬ－１およびＩＬ－６に関連するサイトカインと比較するために；（ｂ）アンジオポエチン測定値を、重篤な疾患にも関連する内皮マーカーのより大きなセット：重篤な疾患の血管症状発現に関連するＥ－セレクチンの可溶性エクトドメイン（ｓＥ－セレクチン）、ｓＶＣＡＭ－１、およびｓＶＥ－カドヘリンに対して比較するために；（ｃ）化合物１の応答性に関連する新規タンパク質シグネチャを同定するためにＳｏｍａＳｃａｎプロテオミクスを適用するために（本発明者らのチームによってＩＣＵで首尾よく展開された技術）；および（ｄ）標的集団におけるＳＱおよびＩＶ化合物１の薬物動態学的解析を行うために行う。

【0255】

解析計画
表、リストおよび記述統計を使用して、臨床化学／血液学および有害事象を含む安全性データを評価する。ＰＫ濃度－時間データを使用して、非コンパートメント法を使用してＰＫパラメータを決定することができ、個々の被験体について列挙することができる。実際の投与およびサンプリング時間をすべての計算に使用することができる。解析から任意の試料を除外した理由を提供することができる。個々の被験体および平均濃度－時間データを表にし、グラフで提示することができる。以下のＰＫパラメータを、記述統計学を使用して各処置について決定し、要約することができる。
・Ｃ_ｍａｘ－注入終了時の濃度
・ＡＵＣ_ｌａｓｔ－時間０から最後の定量可能な濃度までの曲線下面積
・ＡＵＣ_ｉｎｆ－時間０から無限大までの曲線下面積
・ＣＬ－クリアランス
・Ｖ_ｄ－分布体積

【0256】

用量比例解析は、統計モデルパラメータ（傾き）の点推定値とＣＩとの観点から対応することができる。検定力モデルは、以下の一般式を有する：
ｙ＝β０×用量β１
式中、ｙは従属変数、例えばＡＵＣおよびＣ_ｍａｘを表す。モデルにおける指数は、自然対数変換された用量に対する自然対数変換されたＰＫパラメータを回帰することによって評価することができる。
ｌｏｇｙ＝ｌｏｇβ＋β１ｌｏｇ（用量）

【0257】

さらに、血行動態変数（ＢＰおよびＨＲ）の変化と曝露パラメータとの間の関係は、適切な解析を使用して調査することができる。

【0258】

処置試験のための解析計画：この試験の目的は、化合物１が中等度～重度のＡＲＤＳを有する患者の肺機能を改善する可能性があるかどうかを決定することである。予防試験（実施例６）と同様に、主要転帰尺度は、ベースラインと７２時間との間の酸素化指数の変化（ΔＯＩ）である。この尺度は、この処置試験における肺機能の改善の高感度指標である（実施例７）。次いで、解析を前述のように進めることができ、記述統計から始めて、安全性の特性評価を行い、最後に主要な生理学的エンドポイント（酸素化指数）の解析を行う。

【0259】

実施例８ 中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９の処置のためのＳＱ化合物１の試験
中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する入院被験体において７日間まで毎日３回（ｑ８時間）１５ｍｇまたは３０ｍｇの用量で化合物１の安全性および有効性を評価するために、第２相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験を行うことができる。この試験では、中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体の血漿中の炎症および血液凝固障害のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰおよびＤ－ダイマー）に対する化合物１の効果を調べることができる。この試験はまた、中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体の血漿中の血管漏出および炎症のバイオマーカーに対する化合物１の効果を調査することもできる（例えば、Ａｎｇ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、およびＨＭＧＢ－１）。

【0260】

７日目、またはそれより早い退院時の主要な有効性転帰には、以下が含まれ得る。
１．ベースラインからの平均変化および以下のカテゴリーからなるＣＯＶＩＤ－１９順序尺度で７日目に臨床状態≧７を有する被験体の割合：
・１は、無症候性であり、
・２は、「症候性；独立」であり、
・３は、「症候性；支援が必要」であり、
・４は、「入院；酸素治療なし」であり、
・５は、「入院；マスクまたは鼻カニューレによる酸素」であり、
・６は、「非侵襲的換気または高流量による酸素」であり、
・７は、「挿管および機械換気、ＳｐＯ_２：ＦｉＯ_２比≧２００」であり、
・８は、「機械換気、ＳｐＯ_２：ＦｉＯ_２比＜２００または血管収縮薬」であり、
・９は、「機械換気、ＳｐＯ_２：ＦｉＯ_２比＜２００および血管収縮薬、透析またはＥＣＭＯ」であり、
・１０は、「死」である。
２．生存日数および人工呼吸器離脱；ならびに
３．３日目および７日目のＳｐＯ_２：ＦｉＯ_２比のベースラインからの変化。

【0261】

副次的転帰には、以下が含まれ得る。
１．生存日数および２８日目での人工呼吸器離脱（または退院）
２．死亡率
３．入院期間
４．７日目以前に機械換気に移行せずに退院した被験体の割合
５．７日目（または退院）までのＣＯＶＩＤ－１９順序尺度での臨床状態の時間的変化
６．７日目のＣＯＶＩＤ－１９順位尺度における各カテゴリーの被験体の数
７．７日目のＣＯＶＩＤ－１９順序尺度での臨床状態のベースラインからの平均変化
８．７日目にＣＯＶＩＤ－１９順序尺度において２カテゴリー以上改善した被験体の割合
９．７日目にＣＯＶＩＤ－１９順序尺度で２カテゴリー以上悪化した被験体の割合
１０．任意の重篤な有害事象を有する被験体の数
１１．任意の処置下で発生した有害事象を有する被験体の数
１２．ＣＲＰおよびＤダイマーのベースラインからの変化

【0262】

探索的エンドポイントには、血管漏出および炎症の全身バイオマーカーのベースラインからの変化が含まれる（Ａｎｇ－１、Ａｎｇ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、およびＨＭＧＢ－１）。

【0263】

試験集団は、入院しておりかつＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の標準治療を受けているＣＯＶＩＤ－１９感染症に感染していることが記録されている少なくとも１８～７５歳の被験体である。適格被験体はスクリーニング時に酸素補給を必要としなければならない；スクリーニング時に機械換気を必要とする被験体は適格ではない。

【0264】

この試験は、標準治療を受けている中等度～重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体において１日３回（ＴＩＤ；ｑ８）１５ｍｇまたは３０ｍｇのいずれかで投与される最大７日間の皮下化合物１の安全性および有効性を評価することができる。スクリーニング時に、被験体は酸素補給を必要としなければならない。スクリーニング時に機械換気を必要とする被験体は適格ではない。試験参加についての同意が得られ、適格性が決定された後、コンピュータ生成無作為化リストに従って、被験体を１：１：１の比で３つの処置アーム（１５ｍｇ ＴＩＤの化合物１、３０ｍｇ ＴＩＤの化合物１、またはプラセボＴＩＤ）のうちの１つに無作為化し、施設ごとに層別することができる。処置群の割り当ては、患者、臨床医および研究者に対して盲検化される。被験体は、７日間または退院（もしくは死亡）までのいずれか早い方の期間、腹部ＴＩＤで投与される。標準治療の一部である日常的な臨床モニタリングおよび検査室評価に加えて、以下を行うことができる：仰臥ＢＰおよびＨＲは、３０分および９０分で試験薬適用の最初の用量の前後１日目に評価することができ、被験体の酸素支援要件および有害事象に関するデータを７日目まで収集することができ、臨床状態は、２８日目（または退院）まで毎日評価することができ、凝固、炎症、および血管漏出に関連するバイオマーカー（ＣＲＰおよびＤ－ダイマーが必要；必要に応じたバイオマーカーとしては、Ａｎｇ－１、Ａｎｇ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦαが挙げられる）の血液サンプリングは、１日目、３日目、および７日目に行われ、入院したままの被験体では≧１４日目に１回行われる。これらの被験体について、バイオマーカーのための血液サンプリングは、２８日目または退院の日のどちらか早い方に行われる。安全性レビューチームは、最初の１５人の被験体が処置を完了した後（７日目）、その後、処置を完了した被験体の２５％の増分で（７日目）、利用可能な安全性データのマスクレビューを行うことができる。試験設計を図１３に要約する。

【0265】

米国全体で約１０の施設から約１８０人の被験体を無作為化することができる（処置群あたり６０人）。参加期間は、およそ２９日間とすることができる：スクリーニング（およそ１日まで）、処置期間（７日間）、２８日目の処置後観察。

【0266】

組み入れ基準：
１．インフォームドコンセントを理解し提供する能力を有していなければならない
２．１８～７５歳（両端の値を含む）の男性および妊娠していない女性
３．任意の検体においてポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはその他の市販もしくは公衆衛生アッセイにより決定され、以下のいずれかによって記録された、検査室で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症：無作為化前７２時間未満で収集された試料でＰＣＲ陽性；または、反復試料を得ることができないことが記録されている（例えば、試験供給品の不足、試験能力の制限、結果の取得に２４時間超かかるなど）無作為化の７２時間以上前に収集された試料でＰＣＲ陽性、かつ進行中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を示唆する進行性疾患
４．現在入院中でＣＯＶＩＤ－１９の標準治療（ＳＯＣ）を受けている
５．酸素補給を必要とする
６．１００超３００未満のＳｐＯ_２：ＦｉＯ_２比
７．５００ｎｇ／ｍＬ超のＤ－ダイマー

【0267】

除外基準：
１．組み入れ基準を満たしてから１２時間以内に試験薬物適用を開始することができない
２．妊娠可能な女性で、２８日目まで産児制限をすることができないかもしくはその意志がない、または授乳を見合わせることができないかもしくはその意志がない
３．１００ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧
４．機械的に換気されているかまたはＥＣＭＯを受けている
５．ショック状態にあるまたは昇圧薬の支持が必要
６．吸入一酸化窒素またはエポプロステノールまたは同様の介入を受けている
７．正常値上限の３倍超のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）
８．３０ｍＬ／分未満の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、または血液透析もしくは血液濾過を受けている
９．処置臨床チームの意見で２４時間生存すると予想されない瀕死の患者
１０．何らかの重篤な病状を併発している（例えば、化学療法時の活動性悪性疾患、臓器移植後、末期鬱血性心不全）か、または処置に応答する可能性が低い
１１．延命処置の保留の決定（例えば、心停止の場合にのみＣＰＲを保留する決定は、この除外基準を満たさない）
１２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する実際のまたは可能性のある直接作用型抗ウイルス活性を有する他の薬剤との同時処置が、試験薬物投与前２４時間未満は禁止さている
１３．最後の来院（２８日目）までの本試験中の別の調査試験への参加
１４．本試験への以前の登録

【0268】

主要転帰について：

【0269】

７日目の臨床状態
・ベースラインからの変化：群あたり６０人の被験体が、プラセボに対する活性物質の優位性を実証するために８０％の検定力を提供し、１．４の真の平均差、３．０のＳＤ、および両側α＝０．１０と仮定している。
・臨床状態≧７（挿管）の被験体の割合：群あたり６０人の被験体が、挿管された被験体の割合においてプラセボに対する活性物質の優位性を実証するために８０％の検定力を提供し、それぞれ活性物質およびプラセボにおいて０．０９８および０．３０の真の割合および両側α＝０．０５であると仮定している。

【0270】

生存日数および人工呼吸器離脱：群あたり６０人の被験体が、平均人工呼吸器離脱日数および生存においてプラセボに対する活性物質の優位性を実証するために８０％の検定力を提供し、１．２日の真の平均差、２．２５のＳＤ、および両側α＝０．０５であると仮定している。

【0271】

ＳｐＯ_２：ＦｉＯ_２比：群あたり６０人の被験体が、平均ＣＦＢ Ｐ／Ｆ比においてプラセボに対する活性物質の優位性を実証するために８０％の検定力を提供し、４１．３の真の平均差、８０のＳＤ、および両側α＝０．０５であると仮定している。

【0272】

試験薬：皮下注射用の化合物１の即時投与滅菌溶液：
・すぐに投与できるように提供された２０ｍｇ／ｍＬの滅菌溶液－０．７５ｍＬ用量で１５ｍｇの化合物１を送達
・すぐに投与できるように提供された４０ｍｇ／ｍＬの滅菌溶液－０．７５ｍＬの用量で３０ｍｇの化合物１を送達

【0273】

皮下注射用の化合物１のすぐに投与できる滅菌溶液のプラセボ：
・化合物１のプラセボは（滅菌生理食塩水）すぐに投与できるように現地で調達する－０．７５ｍＬ用量のプラセボ溶液を投与する。
・採血量：スクリーニング／１日目、３日目、および７日目、ならびに１４日目以降も入院している被験体には処置後の間に１回、４×６ｍＬで収集したバイオマーカー試料。必要に応じたバイオマーカーを含むプロトコルに従って規定されたとおり収集された総採血量：被験体あたり最大２４ｍＬ。

【0274】

表４は、評価のプロトコル特異的な別スケジュールを要約する。

【表4】

【0275】

実施例９ 化合物１の医薬製剤
ナトリウム塩形態としての化合物１は、ヒドロキシプロピルベタデックス（ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン；ＨＰβＣＤ）溶液に製剤化することができる。化合物１の水への溶解度は約１５ｍｇ／ｍＬである。１０％ＨＰβＣＤの溶液は、化合物１の溶解度を約４８ｍｇ／ｍＬに改善することができる。１０％ＨＰβＣＤ中２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の濃度は、安定した製剤を維持することができる。

【0276】

化合物１の医薬組成物は、以下に記載されるように製剤化され、凍結乾燥される。１０．０％ｗ／ｖ（１００ｍｇ／ｍＬ）ＨＰβＣＤを含有するビヒクル中に２０ｍｇ／ｍＬの化合物１を用いて組成物を調製することができる。溶液になったら、アリコートを２０ｍＬバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥された化合物１＋ＨＰβＣＤは、張度を調整するために市販の滅菌流体（すなわち、注射用滅菌水中の滅菌Ｄ５ ５％デキストロース）を利用して再構成される。２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の溶液が得られるような体積の希釈剤を添加する。バイアルには、２７ゲージ～２９ゲージ１／２インチ（１３ｍｍ）針または標準的な注入装置を取り付けた容易に入手可能な１ｍＬ滅菌ステークニードルシリンジ（ｓｔａｋｅ ｎｅｅｄｌｅ ｓｙｒｉｎｇｅ）を使用して、無菌再構成ならびにその後のＳＣ注射またはＩＶ注入用量の調製および投与を可能にするゴム製セプタム設計のキャップとクリンプシールとが取り付けられている。バイアルから取り出される２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の体積により、投与される用量を決定することができる。プラセボは、１０％ＨＰβＣＤの等量（活性バイアル充填体積に一致する）であり、これを凍結乾燥し、同じ方法で密封する。再構成および用量投与は、活性物質について規定されたとおりに行われる。

【0277】

製剤は、塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨ５～８．５に調整した注射用滅菌水中に１０．０％ｗ／ｖ（１００ｍｇ／ｍＬ）ＨＰβＣＤおよび２．５％ｗ／ｖ（２５ｍｇ／ｍＬ）デキストロースを含有するビヒクル中２０ｍｇ／ｍＬの化合物１である。

【0278】

投与溶液は、以下の一次包装要素を含むプレフィルドシリンジとして０．７５ｍＬの用量で供給される：
・シリンジ：２７ゲージ１／２インチ（１３ｍｍ）針で固定された、１ｍＬの長い無色のタイプ１ホウケイ酸ガラスシリンジ；
・プランジャ：シリンジに適合するＧｒａｙ ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）プランジャ；および
・プランジャロッド：プランジャおよびシリンジに適合するポリプロピレンプランジャロッド。

【0279】

実施例１０ ＣＯＶＩＤ－１９の処置のためのＴｉｅ－２活性化物質とレムデシビルとの組み合わせ
本明細書に記載されるＴｉｅ－２活性化物質は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＡＲＤＳ、または他の呼吸不全状態の処置のために、レムデシビルと組み合わせて使用することができる。例えば、化合物１およびレムデシビルを共製剤化し、ＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体に単一剤形のＩＶ注入として同時に投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物１およびレムデシビルを別々の剤形で連続的に投与することができる。化合物１は、本明細書に記載されるように、例えばＨＰβＣＤと共に製剤化することができる。レムデシビルは、スルホ－ブチルエーテルシクロデキストリンと製剤化することができる。
実施形態

【0280】

実施形態１． 肺状態の処置を必要とする被験体において肺状態を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、方法。

【0281】

実施形態２． 前記投与が、前記被験体の酸素化指数を約１～約１０増加させる、実施形態１に記載の方法。

【0282】

実施形態３． 前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、実施形態１に記載の方法。

【0283】

実施形態４． 前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、実施形態１に記載の方法。

【0284】

実施形態５． 前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させる、実施形態１に記載の方法。

【0285】

実施形態６． 前記投与が、投与しない場合と比較して、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、実施形態１から５までのいずれか１項に記載の方法。

【0286】

実施形態７． 前記投与が、投与後７２時間以内に、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、実施形態１から５までのいずれか１項に記載の方法。

【0287】

実施形態８． 前記投与が、投与後４８時間以内に、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、実施形態１から５までのいずれか１項に記載の方法。

【0288】

実施形態９． 前記投与が、投与後２４時間以内に、人工呼吸器によって前記被験体に適用されるのに必要な平均気道圧を約１ｃｍＨ_２Ｏ～約３０ｃｍＨ_２Ｏ低下させる、実施形態１から５までのいずれか１項に記載の方法。

【0289】

実施形態１０． 前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体におけるＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、実施形態１から９までのいずれか１項に記載の方法。

【0290】

実施形態１１． 前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、実施形態１から９までのいずれか１項に記載の方法。

【0291】

実施形態１２． 前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、実施形態１から９までのいずれか１項に記載の方法。

【0292】

実施形態１３． 前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を約１～約１００増加させる、実施形態１から９までのいずれか１項に記載の方法。

【0293】

実施形態１４． 前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体の急性肺傷害スコアを１～４低下させる、実施形態１から１３までのいずれか１項に記載の方法。

【0294】

実施形態１５． 前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体の急性肺傷害スコアを１～４低下させる、実施形態１から１３までのいずれか１項に記載の方法。

【0295】

実施形態１６． 前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体の急性肺傷害スコアを１～４低下させる、実施形態１から１３までのいずれか１項に記載の方法。

【0296】

実施形態１７． 前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体の急性肺傷害スコアを１から４低下させる、実施形態１から１３までのいずれか１項に記載の方法。

【0297】

実施形態１８． 前記投与が、投与しない場合と比較して、前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、実施形態１から１７までのいずれか１項に記載の方法。

【0298】

実施形態１９． 前記投与が、投与後７２時間以内に前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、実施形態１から１７までのいずれか１項に記載の方法。

【0299】

実施形態２０． 前記投与が、投与後４８時間以内に前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、実施形態１から１７までのいずれか１項に記載の方法。

【0300】

実施形態２１． 前記投与が、投与後２４時間以内に前記被験体における逐次臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアを１～２４調節する、実施形態１から１７までのいずれか１項に記載の方法。

【0301】

実施形態２２． 前記投与が、投与後の前記被験体における血漿Ａｎｇ－２濃度のレベルの変化を調節する、実施形態１から２１までのいずれか１項に記載の方法。

【0302】

実施形態２３． 前記投与が、投与後の前記被験体における血漿Ａｎｇ－２／Ａｎｇ－１比のレベルの変化を調節する、実施形態１から２２までのいずれか１項に記載の方法。

【0303】

実施形態２４． 前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＩＬ－６濃度のレベルの変化を調節する、実施形態１から２３までのいずれか１項に記載の方法。

【0304】

実施形態２５． 前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＩＬ－８濃度のレベルの変化を調節する、実施形態１から２４までのいずれか１項に記載の方法。

【0305】

実施形態２６． 前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＴＮＦα濃度のレベルの変化を調節する、実施形態１から２５までのいずれか１項に記載の方法。

【0306】

実施形態２７． 前記投与が、投与後の前記被験体における血漿Ｄ－ダイマー濃度のレベルの変化を調節する、実施形態１から２６までのいずれか１項に記載の方法。

【0307】

実施形態２８． 前記投与が、投与後の前記被験体における血漿ＣＲＰ濃度のレベルの変化を調節する、実施形態１から２７までのいずれか１項に記載の方法。

【0308】

実施形態２９． 前記投与が、投与後の前記被験体における全身性炎症を軽減する、実施形態１から２８までのいずれか１項に記載の方法。

【0309】

実施形態３０． 前記投与が、投与後の前記被験体において内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）を活性化する、実施形態１から２９までのいずれか１項に記載の方法。

【0310】

実施形態３１． 前記投与が、投与後の前記被験体における一酸化窒素（ＮＯ）の産生を増加させる、実施形態１から３０までのいずれか１項に記載の方法。

【0311】

実施形態３２． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質が単位剤形として前記被験体に投与される、実施形態１から３１までのいずれか１項に記載の方法。

【0312】

実施形態３３． 前記単位剤形が薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、実施形態３２に記載の方法。

【0313】

実施形態３４． 前記薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリンである、実施形態３３に記載の方法。

【0314】

実施形態３５． 前記薬学的に許容され得る賦形剤がＨＰβＣＤである、実施形態３３に記載の方法。

【0315】

実施形態３６． 前記薬学的に許容され得る賦形剤がＤ－マンニトールである、実施形態３３に記載の方法。

【0316】

実施形態３７． 前記薬学的に許容され得る賦形剤がデキストロースである、実施形態３３に記載の方法。

【0317】

実施形態３８． 前記単位剤形が、前記単位剤形の約１０質量％の量のＨＰβＣＤをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。

【0318】

実施形態３９． 前記単位剤形が、前記単位剤形の約４．５質量％の量のＤ－マンニトールをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。

【0319】

実施形態４０． 前記単位剤形が、前記単位剤形の約５質量％の量のデキストロースをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。

【0320】

実施形態４１． 前記投与が１時間の連続注入である、実施形態１から４０までのいずれか１項に記載の方法。

【0321】

実施形態４２． 前記投与が２時間の連続注入である、実施形態１から４０までのいずれか１項に記載の方法。

【0322】

実施形態４３． 前記投与が２時間～２．５時間の連続注入である、実施形態１から４０までのいずれか１項に記載の方法。

【0323】

実施形態４４． 前記投与が１日２回である、実施形態１から４３までのいずれか１項に記載の方法。

【0324】

実施形態４５． 前記投与が１日３回である、実施形態１から４３までのいずれか１項に記載の方法。

【0325】

実施形態４６． 前記投与が７日間にわたり毎日３回である、実施形態１から４３までのいずれか１項に記載の方法。

【0326】

実施形態４７． 前記投与が７２時間にわたって８時間ごとである、実施形態１から４３までのいずれか１項に記載の方法。

【0327】

実施形態４８． 前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇである、実施形態１から４７までのいずれか１項に記載の方法。

【0328】

実施形態４９． 前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである、実施形態１から４７までのいずれか１項に記載の方法。

【0329】

実施形態５０． 前記治療有効量が約７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／日である、実施形態１から４９までのいずれか１項に記載の方法。

【0330】

実施形態５１． 前記治療有効量が約５１０．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／日である、実施形態１から５０までのいずれか１項に記載の方法。

【0331】

実施形態５２． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約１０ｍｇである、実施形態１から５１までのいずれか１項に記載の方法。

【0332】

実施形態５３． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約１５ｍｇである、実施形態１から５１までのいずれか１項に記載の方法。

【0333】

実施形態５４． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約３０ｍｇである、実施形態１から５１までのいずれか１項に記載の方法。

【0334】

実施形態５５． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質の治療有効量が約４５ｍｇである、実施形態１から５１までのいずれか１項に記載の方法。

【0335】

実施形態５６． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する製剤で投与される、実施形態１から５５までのいずれか１項に記載の方法。

【0336】

実施形態５７． 前記投与が皮下投与である、実施形態１から５６までのいずれか１項に記載の方法。

【0337】

実施形態５８． 前記投与が静脈内投与である、実施形態１から５６までのいずれか１項に記載の方法。

【0338】

実施形態５９． 前記投与がボーラス静脈内注射である、実施形態１から５６までのいずれか１項に記載の方法。

【0339】

実施形態６０． 前記投与が持続静脈内注入である、実施形態１から５６までのいずれか１項に記載の方法。

【0340】

実施形態６１． 前記肺状態が急性肺傷害である、実施形態１から６０までのいずれか１項に記載の方法。

【0341】

実施形態６２． 前記肺状態が急性低酸素呼吸不全である、実施形態１から６０までのいずれか１項に記載の方法。

【0342】

実施形態６３． 前記肺状態が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、実施形態１から６０までのいずれか１項に記載の方法。

【0343】

実施形態６４． 前記ＡＲＤＳが軽度ＡＲＤＳである、実施形態６３に記載の方法。

【0344】

実施形態６５． 前記ＡＲＤＳが中等度ＡＲＤＳである、実施形態６３に記載の方法。

【0345】

実施形態６６． 前記ＡＲＤＳが重度ＡＲＤＳである、実施形態６３に記載の方法。

【0346】

実施形態６７． 前記肺状態がＣＯＶＩＤ－１９である、実施形態１から６６までのいずれか１項に記載の方法。

【0347】

実施形態６８． 前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約３００未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、実施形態１から６７までのいずれか１項に記載の方法。

【0348】

実施形態６９． 前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約２００～約３００のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、実施形態１から６７までのいずれか１項に記載の方法。

【0349】

実施形態７０． 前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約１００～約２００のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、実施形態１から６７までのいずれか１項に記載の方法。

【0350】

実施形態７１． 前記被験体が、前記被験体の動脈血から決定される場合、約１００未満のＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比を有する、実施形態１から６７までのいずれか１項に記載の方法。

【0351】

実施形態７２． 前記被験体が、胸部Ｘ線によって決定される両側性肺浸潤を有する、実施形態１から７１までのいずれか１項に記載の方法。

【0352】

実施形態７３． 前記被験体が、胸部Ｘ線によって決定される両側性肺浸潤を有しない、実施形態１から７１までのいずれか１項に記載の方法。

【0353】

実施形態７４． 前記被験体がウイルス感染を有する、実施形態１から７３までのいずれか１項に記載の方法。

【0354】

実施形態７５． 前記ウイルス感染がコロナウイルス感染である、実施形態７２に記載の方法。

【0355】

実施形態７６． 前記ウイルス感染がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態７２に記載の方法。

【0356】

実施形態７７． 前記被験体が高血圧を有する、実施形態１から７６までのいずれか１項に記載の方法。

【0357】

実施形態７８． 前記被験体が肺高血圧症を有する、実施形態１から７７までのいずれか１項に記載の方法。

【0358】

実施形態７９． 前記被験体がヒトである、実施形態１から７８までのいずれか１項に記載の方法。

【0359】

実施形態８０． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、以下の式の化合物

【化14】

または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
－ アリール^１は、置換または非置換のアリール基であり；
－ アリール^２は、置換または非置換のアリール基であり；
－ Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇもしくはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、または

【化15】

であり、ここで、
－ Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し； － Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；
－ Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩ある、実施形態１から７９までのいずれか１項に記載の方法。

【0360】

実施形態８１． － アリール^１が、置換または非置換のフェニルであり；
－ アリール^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
－ Ｘが、アルキレンである、
実施形態８０に記載の方法。

【0361】

実施形態８２． －アリール^１が置換フェニルであり、
－アリール^２が置換ヘテロアリールであり、
－Ｘがメチレンである、実施形態８０または８１に記載の方法。

【0362】

実施形態８３． Ｔｉｅ－２を活性化する前記化合物が、式：

【化16】

化合物であり、式中、
－アリール^１はパラ置換フェニルであり、
－アリール^２は置換ヘテロアリールであり、
－Ｘはメチレンでり、
－Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり、
－Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、実施形態８０から８２までのいずれか１項に記載の方法。

【0363】

実施形態８４． －アリール^１がパラ置換フェニルであり、
－アリール^２が置換チアゾール部分であり、
－Ｘがメチレンであり、
－Ｌ^２が、Ｌ^２が結合している窒素原子と一体となってカルバメート結合を形成し、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｃがＨであり、
－Ｒ^ｄがＨである、実施形態８１から８３までのいずれか１項に記載の方法。

【0364】

実施形態８５．
アリール^２が、

【化17】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態８４に記載の方法。

【0365】

実施形態８６． －Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、実施形態８５に記載の方法。

【0366】

実施形態８７． －Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、実施形態８５に記載の方法。

【0367】

実施形態８８． －アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがヘテロアリールである、実施形態８５に記載の方法。

【0368】

実施形態８９． 前記化合物が、

【化18】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0369】

実施形態９０． 前記化合物が、

【化19】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0370】

実施形態９１． －アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがアルキルである、実施形態８５に記載の方法。

【0371】

実施形態９２． 前記化合物が、

【化20】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0372】

実施形態９３． 前記化合物が、

【化21】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0373】

実施形態９４．
アリール^２が、

【化22】

であり、式中、
－ Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－ Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態８４に記載の方法。

【0374】

実施形態９５． －Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、実施形態９４に記載の方法。

【0375】

実施形態９６． －Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、実施形態９４に記載の方法。

【0376】

実施形態９７． －アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがヘテロアリールである、実施形態９４に記載の方法。

【0377】

実施形態９８． 前記化合物が、

【化23】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0378】

実施形態９９． 前記化合物が、

【化24】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0379】

実施形態１００． －アリール^１が４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅがＨであり、
－Ｒ^ｆがアルキルである、実施形態９４に記載の方法。

【0380】

実施形態１０１． 前記化合物が、

【化25】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0381】

実施形態１０２． 前記化合物が、

【化26】

である、実施形態８０に記載の方法。

【0382】

実施形態１０３． 急性呼吸窮迫症候群の処置をそれを必要とする被験体において行う方法であって、前記方法が、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、前記治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、前記投与が、前記被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法。

【0383】

実施形態１０４． ＣＯＶＩＤ－１９の処置をそれを必要とする被験体において行う方法であって、前記方法が、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、前記治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、前記投与が、前記被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法。

【0384】

実施形態１０５． ＣＯＶＩＤ－１９を有する被験体における急性呼吸窮迫症候群を処置する方法であって、前記方法が、単位剤形中の治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記投与が、投与しない場合と比較して、投与後７日以内に前記被験体の酸素化指数を約１～約２０増加させ、前記治療有効量が、用量あたり前記被験体１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約３０ｍｇであり、前記治療有効量が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇであり、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記単位剤形中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記被験体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しており、前記投与が、前記被験体の急性呼吸窮迫症候群を処置する、方法。

【0385】

実施形態１０６． 前記投与が皮下投与である、実施形態１０３から１０５までのいずれか１項に記載の方法。

【0386】

実施形態１０７． 前記投与が静脈内投与である、実施形態１０３から１０５までのいずれか１項に記載の方法。

【0387】

実施形態１０８． 前記投与が吸入投与である、実施形態１０３から１０５までのいずれか１項に記載の方法。

【0388】

実施形態１０９． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化27】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、実施形態１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【0389】

実施形態１１０． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化28】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、実施形態１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【0390】

実施形態１１１． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化29】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、実施形態１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【0391】

実施形態１１２． 前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、

【化30】

；または
その薬学的に許容され得る塩である、実施形態１０３から１０８までのいずれか１項に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【国際調査報告】