(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-26
(54)【発明の名称】ハードカプセル剤形及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/59 20060101AFI20230619BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20230619BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230619BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230619BHJP
A61K 47/46 20060101ALI20230619BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230619BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230619BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20230619BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230619BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230619BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230619BHJP
【ＦＩ】
A61K31/59
A61P3/02 102
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/46
A61K47/44
A61K47/14
A61K47/06
A61K47/10
A61K47/02
A61K9/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022571817
(86)(22)【出願日】2021-05-31
(85)【翻訳文提出日】2022-11-22
(86)【国際出願番号】 IB2021000376
(87)【国際公開番号】W WO2021245458
(87)【国際公開日】2021-12-09
(31)【優先権主張番号】63/032,714
(32)【優先日】2020-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】PCT/IB2021/000220
(32)【優先日】2021-04-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521353274
【氏名又は名称】エアジェン ファーマ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100137626
【弁理士】
【氏名又は名称】田代 玄
(72)【発明者】
【氏名】エルシディグ リーム エラメイン
(72)【発明者】
【氏名】ナルティ コルム
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA54
4C076AA94
4C076BB01
4C076CC22
4C076DD21
4C076DD28
4C076DD29
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4C076DD37
4C076DD39
4C076DD46
4C076EE23
4C076EE30
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE38
4C076EE55
4C076EE58
4C076FF34
4C076FF35
4C076FF43
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA16
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA12
4C086ZC23
(57)【要約】
本明細書では、ビタミンＤ化合物を含有するハードカプセル剤形、並びにその作製方法及び使用方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む固体又は半固体組成物を含有するハードシェルカプセルを含む、ハードカプセル剤形であって、前記ハードシェルカプセルが、セルロースエーテル及びゼラチン化剤を含む、ハードカプセル剤形。
【請求項2】
前記セルロースエーテルが、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル置換セルロースエーテルを含む、請求項１に記載のハードカプセル剤形。
【請求項3】
前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの群から選択される１つ以上を含む、請求項１～２のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項4】
２０℃での２％水溶液のいずれかとしての、前記セルロースの粘度が、３ｃｐｓ～１５ｃｐｓ、若しくは５ｃｐｓ～１０ｃｐｓの範囲、又は約６ｃｐｓである、請求項１～３のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項5】
前記セルロースエーテルが、前記ハードシェルカプセルの約９５重量％～９９．９８重量％の範囲の量で前記ハードシェルカプセル中に存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項6】
前記ゼラチン化剤が、天然海藻、天然種子ガム、天然植物滲出物、天然果実抽出物、生合成ガム、及び生合成加工デンプンの群から選択される１つ以上である、請求項１～５のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項7】
前記ゼラチン化剤が、アルジネート、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（イナゴマメ）、カラギーナン（カッパカラギーナン及び／又はイオタカラギーナンを含む）、タラガム、アラビアガム、ガティガム、カヤグランディフォリアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、ジェラン、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、細胞外多糖類、キサンタン、アセタン、ジェラン、ウェラン、ラムザン、ファーセレラン、サクシノグリカン、シエログリカン、シゾフィフラン、タマリンドガム、カードラン、プルラン、並びにデキストランの群から選択される１つ以上である、請求項１～６のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項8】
前記ゼラチン化剤が、ジェランガム、カラギーナン、ペクチン、及びプルランの群から選択される１つ以上である、請求項１～７のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項9】
前記ゼラチン化剤が、前記ハードシェルカプセルの０．０１重量％～５０重量％、又は０．１重量％～３０重量％、又は０．１重量％～２０重量％、又は０．１重量％～１０重量％、又は０．１重量％～２重量％、又は０．１重量％～１．０重量％の範囲の量で存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項10】
前記ハードカプセルシェルが、ゲル化促進剤を更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項11】
前記ゲル化促進剤が、カルシウムカチオン、カリウムカチオン、又はナトリウムカチオンを含む、請求項１０に記載のハードカプセル剤形。
【請求項12】
前記ハードシェルカプセルが、サイズ３～サイズ５カプセルの範囲、任意選択で、サイズ４カプセルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項13】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤを含む前記組成物が、前記ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２０重量％～約３６重量％のワックス、任意選択で、非消化性ワックス、任意選択で、パラフィンワックスと、
前記ハードカプセルシェル中に含有される前記組成物の総重量に基づいて、約２５重量％～約４１重量％の油性ビヒクル、任意選択で、非消化性油、任意選択で、鉱油と、を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項14】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤを含む前記組成物が、前記ハードカプセルシェル中に含有される前記組成物の総重量に基づいて、約２重量％～約１８重量％の安定化剤、任意選択で、セルロースエーテル、任意選択で、ヒプロメロースを更に含む、請求項１３に記載のハードカプセル剤形。
【請求項15】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤを含む前記組成物が、前記ハードカプセルシェル中に含有される前記組成物の総重量に基づいて、約１０重量％～約２６重量％の乳化剤、任意選択で、長鎖の飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステル、任意選択で、モノ及びジグリセリドＮＦを含む混合物を更に含む、請求項１３又は１４に記載のハードカプセル剤形。
【請求項16】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤを含む前記組成物が、前記ハードシェルカプセル中に含有される前記組成物の総重量に基づいて、約３重量％～約１７重量％の吸収促進剤、任意選択で、グリセロールの脂肪酸エステル及びＰＥＧエステル、任意選択で、ラウロイルポリオキシグリセリド（４４／１４）を更に含む、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項17】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤを含む前記組成物が、以下の成分：カルシフェジオール：約０．０１％～０．０３、又は０．０１９４％；
パラフィン：約２５％～３０％、又は２７．９５％；
鉱油：約３０％～３５％、又は３２．２６％；
ヒプロメロースｋ１００：約７％～１３％、又は９．９８％；
モノグリセリド及びジグリセリド：約１４．５％～２０．５％、又は１７．５％；
ラウロイルポリオキシグリセリド：約７％～１３％、又は９．７３％；
無水エタノール、約２％～４％、又は２．５４％；及び
ＢＨＴ：約０．０５％～０．０５％、又は０．０２％の混合物を含み、全ての量が、前記ハードシェルカプセル中に含有される前記組成物の総重量に基づく重量で特定される、請求項１～１６のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項18】
前記ハードシェルカプセル中に含有される２５－ヒドロキシビタミンＤ組成物の量が、１７０ｍｇ未満、又は約１５０～約１６０ｍｇの範囲である、請求項１７に記載のハードカプセル剤形。
【請求項19】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤを含む前記組成物が、以下の成分：カルシフェジオール：約０．０１％～１％、又は０．０３％；
中鎖トリグリセリド：約５％～約１５％、又は１０％；
ブチルヒドロキシトルエン：約０．０１％～約０．０５％、又は０．０３％；
微結晶性セルロース：約３０％～約５０％、又は３８．４４％；
エチルセルロース：約１０％～約３０％、又は２０％；
ベヘン酸グリセリル：約１０％～約３０％、又は２０％；
低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：約３％～約８％、又は５％；
ポリグリコール化グリセリド：約３％～約８％、又は５％；
タルク：約０．５％～約２％、又は１％；及び
香料：任意選択で、又は約０．０１％～約 ％、又は０．５％の押し出されて球状化された混合物を含み、全ての量が、前記ハードシェルカプセル中に含有される前記組成物の総重量に基づく重量で特定される、請求項１～１２のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項20】
前記ハードシェルカプセルが、以下の成分：ジェランガム：約１％～１０％、又は５％；
二酸化チタン：約０．０１％～４％、又は２％；及び
ヒプロメロース：ｑｓｐ１００の混合物を含み、全ての量が、前記ハードシェルカプセルの全乾燥重量に基づく重量で特定される、請求項１～１９のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項21】
前記ハードシェルカプセルが、サイズ４カプセルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項22】
前記剤形が、前記製剤中の前記２５－ヒドロキシビタミンＤの約７％以下、又は約５％以下を、酸性媒体中、任意選択で、ｐＨ１．２又は１．５で、更に任意選択で、３７℃で２時間後に放出する、請求項１～２１のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項23】
前記酸性媒体中の放出が、ｐＨ１．２の媒体中３７℃で２時間測定され、続いて、ｐＨ６．８の緩衝媒体中で測定され、前記剤形が、４時間の時点での前記製剤中の前記２５－ヒドロキシビタミンＤの最大約４０％を放出する、請求項２２に記載のハードカプセル剤形。
【請求項24】
前記剤形が、６時間の時点で前記製剤中の前記２５－ヒドロキシビタミンＤの少なくとも６０％を放出する、請求項２３に記載のハードカプセル剤形。
【請求項25】
前記剤形が、８時間の時点で前記製剤中の前記２５－ヒドロキシビタミンＤの少なくとも８０％を放出する、請求項２４に記載のハードカプセル剤形。
【請求項26】
前記酸性媒体中の放出が、ｐＨ１．２の媒体中３７℃で２時間測定され、続いて、ｐＨ６．８の緩衝媒体中で測定され、前記剤形が、２時間の時点で前記製剤中の前記２５－ヒドロキシビタミンＤの最大３０％、６時間の時点で前記製剤中の前記２５－ヒドロキシビタミンＤの５０％以上かつ７５％以下、及び１２時間の時点で前記製剤中の前記２５－ヒドロキシビタミンＤの８０％以上を放出する、請求項１～２１のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項27】
前記剤形が、前記２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの分解を回避することによって、かかる酸性条件への曝露後に、より高い程度の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの回収を提供する、請求項２３に記載のハードカプセル剤形。
【請求項28】
前記剤形が、投与から最初の２４時間後以内に少なくとも７ｎｇ／ｍｌかつ３０ｎｇ／ｍｌを超えない、又は少なくとも８ｎｇ／ｍｌかつ１６ｎｇ／ｍｌを超えない、又は少なくとも１０ｎｇ／ｍｌかつ１４ｎｇ／ｍｌを超えない成人ヒトにおける血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇を提供する量の２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項29】
３０μｇ～１８００μｇ、又は４５０μｇ～１８００μｇ、又は３０μｇ～１０００μｇ、又は３０μｇ～３００μｇの範囲の量の２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項２８に記載のハードカプセル剤形。
【請求項30】
バイオアベイラビリティを考慮して、約３０μｇ～約１３０μｇの範囲の有効用量の、任意選択で、投与後４２日の範囲にわたって計算された１０％のバイオアベイラビリティを有する製剤について、有効用量の４５μｇ超、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも８０μｇ、又は少なくとも９０μｇ、又は５０μｇ～１８０μｇの範囲、又は７０μｇ～１１０μｇの範囲の２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項２７又は２８に記載のハードカプセル剤形。
【請求項31】
前記剤形が、投与から最初の２４時間後内に成人ヒトにおいて３ｎｇ／ｍｌ未満の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇を提供する量の２５－ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項32】
前記剤形が、毎日６０μｇが投与された場合に、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１０４．９ｎｇ／ｍｌの範囲の血清２５－ヒドロキシビタミンＤのベースライン調整された定常状態Ｃｍａｘを提供する、請求項１～３１のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項33】
前記剤形が、毎日６０μｇが投与された場合に、２５ｎｇ／ｍｌ～９８ｎｇ／ｍｌの範囲の血清２５－ヒドロキシビタミンＤのベースライン調整された定常状態Ｃｍａｘを提供する、請求項３２に記載のハードカプセル剤形。
【請求項34】
前記剤形が、毎日６０μｇが投与された場合に、９８ｎｇ／ｍｌ超かつ最大１０４．９ｎｇ／ｍｌの範囲の血清２５－ヒドロキシビタミンＤのベースライン調整された定常状態Ｃｍａｘを提供する、請求項３２に記載のハードカプセル剤形。
【請求項35】
前記剤形の３０μｇ強度での毎日の投薬が、少なくとも３０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供することを特徴とする、請求項１～３４のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項36】
前記剤形の３０μｇ強度での毎日の投薬が、患者の少なくとも８０％において少なくとも５０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供することを特徴とする、請求項３５に記載のハードカプセル剤形。
【請求項37】
前記剤形の６０μｇ強度での毎日の投薬が、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を提供することを特徴とする、請求項３５に記載のハードカプセル剤形。
【請求項38】
前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、カルシフェジオールを含むか、又はカルシフェジオールからなる、請求項１～３７のいずれか一項に記載のハードカプセル剤形。
【請求項39】
２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールをそれを必要とする対象に送達する方法であって、請求項１～３８のいずれか一項に記載のハードシェルカプセル製剤を対象に投与することを含む、方法。
【請求項40】
約２５ｎｇ／ｍｌ～約９８ｎｇ／ｍｌの範囲の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールのベースライン調整された定常状態Ｃｍａｘをもたらす、任意選択で、３０μｇ用量の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを使用した、前記ハードカプセル製剤の繰り返し投与を送達することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約１２．５ｎｇ／ｍｌ～約１０４．９ｎｇ／ｍｌの範囲の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールのベースライン調整された定常状態Ｃｍａｘをもたらす、任意選択で、６０μｇ用量の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを使用した、前記ハードカプセル製剤の繰り返し投与を送達することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
前記剤形が、酸性媒体中、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で２時間後に、前記剤形に含有される製剤中の約５％以下の前記２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含む組成物を含有し、かつ前記剤形の酸性条件への曝露後の前記２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの回収の増加及び／又は分解の減少を提供する、請求項１～３８のいずれか一項に記載のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用。
【請求項43】
前記剤形が、酸性媒体中、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で２時間後に、前記剤形に含有される製剤中の約５％以下の前記２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含む組成物を含有し、かつ哺乳動物に経口投与するための組成物を含有する、請求項１～３８のいずれか一項に記載のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用。
【請求項44】
剤形が、酸性媒体中、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で２時間後に、前記剤形に含有される製剤中の約５％以下の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含む組成物を含有し、かつ前記剤形を、酸性条件、任意選択で、ｐＨ４．５未満、任意選択で、ｐＨ３．５未満に曝露する、請求項１～３８のいずれか一項に記載のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月６日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２１／００２２０の継続出願であり、２０２０年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２，７１４号の米国特許法１１９条（ｅ）に基づく利益がここに主張されている。それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年４月６日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２１／００２２０の継続出願であり、２０２０年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２，７１４号の米国特許法１１９条（ｅ）に基づく利益がここに主張されている。それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
本開示は、概して、ビタミンＤ活性化合物とともに使用するのに好適な剤形、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を送達するためのハードカプセル製剤、及び治療におけるその使用に関する。
【0003】
関連技術の簡単な説明
徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）剤形及び関連する方法は、例えば、米国特許第８，２２０７，１４９号、同第８，４２６，３９１号、同第９，８６１，６４４号、及び米国特許出願公開第２０１９／００８３５１３Ａ１号、並びに国際特許出願公開ＷＯ２０２０／０４４３１４Ａ１に記載されており、これらの全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ＦＤＡ承認済みの製品は、柔らかい野菜ベースの（Ｏｐｔｉｓｈｅｌｌ（登録商標））カプセルに入ったＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルとして販売されている。
徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）剤形及び関連する方法は、例えば、米国特許第８，２２０７，１４９号、同第８，４２６，３９１号、同第９，８６１，６４４号、及び米国特許出願公開第２０１９／００８３５１３Ａ１号、並びに国際特許出願公開ＷＯ２０２０／０４４３１４Ａ１に記載されており、これらの全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ＦＤＡ承認済みの製品は、柔らかい野菜ベースの（Ｏｐｔｉｓｈｅｌｌ（登録商標））カプセルに入ったＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルとして販売されている。
【発明の概要】
【0004】
本開示の一態様は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む固体又は半固体組成物を含有するハードシェルカプセルを含むハードカプセル剤形であり、ハードシェルカプセルはセルロースエーテル及びゼラチン化剤を含む。
【0005】
本開示の別の態様は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む固体又は半固体組成物を含有するハードシェルカプセルを含むハードカプセル剤形であり、ハードシェルカプセルはセルロースエーテルを含む。
【0006】
本開示の別の態様は、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを、それを必要とする対象に送達する方法であり、本開示におけるハードシェルカプセル剤形を対象に投与することを含む。同様に、本開示の一態様は、それを必要とする対象に投与するための、本明細書における開示によるハードシェルカプセル剤形の使用である。必要とする対象は、２５－ヒドロキシビタミンＤを必要とする任意の対象、又は本明細書に記載の疾患若しくは状態を有する対象であり得る。
【0007】
本開示の別の態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用であり、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で２時間後に放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含む組成物を含有し、酸性条件への剤形の曝露後に当該２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの回収の増加及び／又は分解の減少を提供する。
【0008】
本開示の別の態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用であり、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で２時間後に放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含み、かつ哺乳動物に経口投与するための組成物を含有する。
【0009】
４本開示の別の態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用であり、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で２時間後に放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含み、かつ剤形を酸性条件、任意選択で、ｐＨ４．５未満、及び任意選択で、ｐＨ３．５未満に曝露する。
【0010】
本開示の別の態様は、本明細書における開示によるゼラチン化ヒプロメロースハードシェルカプセル中に２５－ヒドロキシビタミンＤを含有する製剤を配置することを含む、本明細書における開示によるハードシェルカプセル剤形を作製する方法である。２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤は、例えば、それが加熱されるときにより容易に流動する固体又は半固体製剤である場合に、任意選択で、シェル内にそれを配置する前に任意に加熱され得る。シェルは、任意選択で、それにシーリング溶液、例えば、ヒプロメロースシーリング溶液を塗布され得る。
【0011】
本明細書中に記載される組成物及び方法については、任意選択の特徴（成分、その組成範囲、置換基、条件及び工程を含むがこれらに限定されない）が本明細書中に提供される様々な態様、実施形態及び実施例から選択されることが企図される。
【0012】
更なる態様及び利点は、図面と併せて以下の詳細な説明を検討することにより、当業者には明らかになるであろう。方法、使用、及び組成物は、様々な形態の実施形態が可能であるが、以下の説明は、本開示が例示的であり、本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図するものではないという理解の下で、特定の実施形態を含む。
【0013】
本発明の理解を更に容易にするために、８つの図が、本明細書に添付されている。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】９００ｍｃｇの調節放出カルシフェジオールソフトカプセルの経口投与後の２５－ヒドロキシビタミンＤ3曲線の平均血清濃度を示す。
【図2】本開示によるハードカプセル剤形のインビトロ溶解プロファイルを示す。
【図3】実施例３による二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎疾患（ＣＫＤ）及びビタミンＤ欠乏症の成人患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル）、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトールと低用量コレカルシフェロールの繰り返し投与による時間の関数としての血清総２５－Ｄ濃度を示す。
【図4】実施例３による二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎疾患（ＣＫＤ）及びビタミンＤ欠乏症の成人患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル）、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトールと低用量コレカルシフェロールの繰り返し投与による時間の関数としてのＶＭＲを示す。
【図5】実施例３による二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎疾患（ＣＫＤ）及びビタミンＤ欠乏症の成人患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル）、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトールと低用量コレカルシフェロールの繰り返し投与による血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ奏効率を示す。
【図6】実施例３による二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎疾患（ＣＫＤ）及びビタミンＤ欠乏症の成人患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル）、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトールと低用量コレカルシフェロールの繰り返し投与による血漿ｉＰＴＨ低下反応を示す。
【図7】実施例５によるｐＨ６．８媒体（左）及び２段階溶解手順（右）におけるヒプロメロースカプセル試料の溶解プロファイルを示す。
【図8】ｐＨ６．８媒体（左）、２段階溶解手順（中）、及びｐＨ１．２媒体（右／下）における野菜カプセル試料の溶解プロファイルを示す。
【図9】ｐＨ１．２の試験の溶解プロファイルを示す。
【図10】ｐＨ４．５の試験の溶解プロファイルを示す。
【0015】
説明
本開示の剤形は、ビタミンＤ化合物、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤのハードカプセル製剤である。以下の一般的な説明は、２５－ヒドロキシビタミンＤを有する組成物及び２５－ヒドロキシビタミンＤの使用を記載しているが、どの場合においても、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の代わりに別のビタミンＤ化合物を使用され得ることが企画される。２５－ヒドロキシビタミンＤが言及される場合、どの場合においても、カルシフェジオールが特定の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物であり得ることも企図される。本明細書における開示の別の態様は、例えば、経口投与のための、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含有する徐放性ハードカプセル製剤である。製剤は、任意選択で、遅延放出特性も有することができる。本明細書に記載の方法のいずれにおいても、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、本明細書に記載のハードカプセル製剤の形態で投与され得る。
本開示の剤形は、ビタミンＤ化合物、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤのハードカプセル製剤である。以下の一般的な説明は、２５－ヒドロキシビタミンＤを有する組成物及び２５－ヒドロキシビタミンＤの使用を記載しているが、どの場合においても、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の代わりに別のビタミンＤ化合物を使用され得ることが企画される。２５－ヒドロキシビタミンＤが言及される場合、どの場合においても、カルシフェジオールが特定の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物であり得ることも企図される。本明細書における開示の別の態様は、例えば、経口投与のための、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含有する徐放性ハードカプセル製剤である。製剤は、任意選択で、遅延放出特性も有することができる。本明細書に記載の方法のいずれにおいても、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、本明細書に記載のハードカプセル製剤の形態で投与され得る。
【0016】
驚くべきことに、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルで使用されるようなワックスベースの製剤は、ハードゼラチンカプセル及びハードＨＰＭＣカプセルに入れられた場合に、２段階溶解法（ｐＨ１．２で２時間、その後、ｐＨ６．８緩衝媒体に移す）を、特に０～２時間及び０～４時間の時間範囲で使用して適合する溶解放出プロファイルを提供しないことがわかった。しかしながら、ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセルシェルを使用すると、このような剤形は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルの溶解プロファイルに厳密に適合する溶解プロファイルを有するように作製され得る。図２を参照されたい。ヒプロメロースベースのハードカプセルシェルは、ソフトジェルカプセルと比較してより一貫した破断時間を提供する一方で、より早い破断時間を提供することもわかった。したがって、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルにより厳密に一致する溶解放出プロファイルを達成するために、ワックスの量を増加させて、活性物質の放出速度を遅くする。
【0017】
本明細書中に記載される組成物及び方法については、任意選択の特徴（成分、その組成範囲、置換基、条件及び工程を含むがこれらに限定されない）が本明細書中に提供される様々な態様、実施形態及び実施例から選択されることが企図される。本明細書に記載の法及び組成物は、様々な形態の実施形態が可能であるが、以下の説明は、本開示が例示的であり、本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図するものではないという理解の下で、特定の実施形態を含む。
【0018】
米国特許第５，２６４，２２３号及び同第５，４３１，９１７号には、ＨＰＭＣをカラギーナンなどのゼラチン化剤とともに使用することによって製造されたカプセルが記載されている。このようなカプセルの製造は、ゼラチンカプセルと同様の温度設定で行われると主張されていた。Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｑｕａｌｉｃａｐｓ Ｃｏ．（Ｊａｐａｎ）は、ゲル化助剤としてのカラギーナン（例えば、カッパ及び／又はイオタカラギーナン）並びにゲル化促進剤としての塩化カリウムを含有するＨＰＭＣカプセルを製造している。米国特許第６，４１０，０５０Ｂ１号には、ペクチン及びグリセリンを含有するセルロースカプセル（ＨＰＭＣを含む）が記載されている。米国特許第６，５１７，８６５Ｂ２号には、ジェランガムなどの親水コロイド及び金属イオン封鎖剤（ＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸など）を含むＨＰＭＣカプセルが記載されている。例えば、それには、含水量が２から１０％であり、２％水溶液中２０℃で測定された粘度が３から１５ｃｐｓである９０～９９．９８重量％の少なくとも１つのセルロースエーテル、０．０１～５重量％のジェランガム、及び０．０１～８重量％のＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される金属イオン封鎖剤を有するカプセル材料が記載されている。例えば、約０．０１～約１０重量％、又は約１％～約８％、又は約２％～約７％、又は約４％～約６％、又は約５重量％の量で、少なくとも１つのセルロースエーテル、任意選択で、含水量が２～１０％であり、粘度が２％水溶液中２０℃で測定して粘度３～１５ｃｐｓであるＨＰＭＣ及びゲル化剤、任意選択で、ジェランガムを含有するＨＰＭＣカプセルを使用することが企画される。このようなゼラチン化ＨＰＭＣカプセルは、ゼラチン化補助剤を含まないＨＰＭＣカプセルと比較して、例えば、胃内でのより遅い破断時間又は崩壊時間を提供すると考えられる。追加的に又は代替的に、ＨＰＭＣカプセルは、胃環境におけるカプセルシェルの溶解又は崩壊を遅延又は防止するための腸溶性コーティングを含み得る。酸性媒体における溶解に抵抗し、中性及びアルカリ性媒体に溶解する腸溶性コーティング材料が知られており、例えば、アクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、シェラック、酢酸トリメリット酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、並びにエチルセルロース、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、アルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸の混合物を含むコーティング溶液を含む。ゼラチン化剤を含まないか、又はその割合が小さい（例えば、０～４％ｗ／ｗ）のハードカプセルは、任意選択で、腸溶性コーティングして、投与から０～２時間の期間で最小からゼロの放出を達成することができる。
【0019】
ハードシェルカプセルは、主に、セルロースエーテル又はその混合物に基づいている。本明細書における開示のハードシェルカプセルは、ゼラチンベースのカプセルではない。好適なセルロースエーテルは、アルキル鎖に１～４個の炭素原子を有するアルキル及び／又はヒドロキシアルキル置換セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、一般に、ヒプロメロースとして知られており、特に企画される。様々な例及び実施形態が、ヒプロメロースに関連して本明細書に記載されており、どの場合においても、ハードシェルカプセルは、本明細書に記載されているように、別のセルロースエーテル又はその混合物に基づき得ることがより一般的に企画される。セルロースエーテル又はセルロースエーテルの混合物の量は、例えば、ハードシェルカプセルの５０重量％超、又はハードシェルカプセルの少なくとも６０重量％、又は少なくとも７０重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少なくとも９０重量％、例えば、９５重量％～９９．９８重量％であり得る。セルロースエーテル又は混合物の粘度は、２％の水溶液中２０℃で３ｃｐｓ～１５ｃｐｓの範囲、又は５ｃｐｓ～１０ｃｐｓの範囲、又は約６ｃｐｓであり得る。
【0020】
ハードシェルカプセルは、ゼラチン化剤を含む。ゼラチン化剤は、親水コロイドを含むことができる。親水コロイドは、アルカリ又はアルカリ土類金属イオンを添加することなくゲル化することができる合成ガムなどの品目を含むことができる。親水コロイドは、陰イオン性多糖、例えば、ジェランガムであり得る。親水コロイドはまた、天然海藻、天然種子ガム、天然植物滲出物、天然果実抽出物、生合成ガム、及び生合成加工デンプンの群から選択されることができる。親水コロイドは、アルジネート、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（イナゴマメ）、カラギーナン（カッパカラギーナン又は／又はイオタカラギーナン）、タラガム、アラビアガム、ガティガム、カヤグランディフォリアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、ジェラン、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、及び他の細胞外多糖類、例えば、キサンタン、アセタン、ジェラン、ウェラン、ラムザン、ファーセレラン、サクシノグリカン、シエログリカン、シゾフィフラン、タマリンドガム、カードラン、プルラン、並びにデキストランから選択される１つ以上のタイプを含むことができる。ハードシェルカプセル中の親水コロイドの量は、ハードシェルカプセルの０．０１重量％～５０重量％、又は０．１重量％～３０重量％、又は０．１重量％～２０重量％、又は０．１重量％～１０重量％、又は０．１重量％～２重量％、又は０．１重量％～１．０重量％であり得る。ハードカプセルシェルは、約０．０１～約１０重量％のゼラチン化剤を含むことができる。ゼラチン化剤は、ジェランガムを含むことができる。
【0021】
ハードシェルカプセルは、ゲル化促進剤を更に含むことができる。ゲル化促進剤は、例えば、アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、カリウムカチオン、若しくはナトリウムカチオンから選択することができるか、又はカルシウムカチオン、カリウムカチオン、若しくはナトリウムカチオンから選択することができる。カチオンは、水溶性アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、又はナトリウム塩の使用によって提供され得る。ゲル化促進剤は、有機酸の水溶性塩、又は無機酸の水溶性塩によって提供され得、これに関連して、ゲル化促進剤前駆体と呼ぶことができる。例えば、ゲル化促進剤前駆体は、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、パントテン酸カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、乳酸カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、及び塩化ナトリウムの群から選択される１つ以上の化合物であり得る。クエン酸は、ゲル化促進剤として使用され得る。ゲル化促進剤前駆体の量は、例えば、ハードシェルカプセルの約０．１重量％～２０重量％、又は０．５重量％～１５重量％、又は０．５重量％～１０重量％の範囲にあり得る。
【0022】
ハードシェルカプセルは、可塑剤、潤滑剤、金属イオン封鎖剤、着色剤、遮光剤、及び残留水分（例えば、ハードシェルカプセル重量の１％～１０％）の群から選択される１つ以上のアジュバントを、そのような目的で通常使用される量で、含むことができる。ハードシェルカプセルは、商業的に購入するか、又は当該技術分野で知られている方法によって作製され得る。
【0023】
ハードカプセルシェルは、所望の活性強度で本明細書に記載の製剤を含有する任意の好適なサイズ、例えば、サイズ０００～サイズ５までの標準サイズの範囲、例えば、サイズ０００、サイズ００Ｅ、サイズ００、サイズ０Ｅ、サイズ０、サイズ１、サイズ２、サイズ３、サイズ４、若しくはサイズ５、又は例えば、サイズ３～サイズ５の範囲、若しくは具体的には、サイズ３、若しくは具体的には、サイズ４であり得る。
【0024】
充填したら、ハードシェルは、任意選択で、例えば、低粘性グレード、例えば、２０℃での２％溶液としての３ｍＰａ・ｓの粘度であるＥ３グレードから作製されたヒプロメロース溶液でバンド形成／シールされ得る。シーリング溶液は、例えば、約０．００２ｇ／カプセル～０．０２ｇ／カプセルの範囲など、任意の好適な量で塗布され得る。一態様では、溶液は、溶解特性に影響を及ぼさない速度で塗布され得るが、液体内容物を使用して、又はホットゾーン、例えば、３５℃～５０℃などで遭遇する高温で軟化する若しくは液体になり得る内容物を使用して、カプセルを漏出から保護することができる。
【0025】
ハードシェルカプセルにはビタミンＤ製剤が含有されており、これは、２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤であり得る。様々な態様において、剤形は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を経口投与するために調製される。様々な例において、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2若しくは２５－ヒドロキシビタミンＤ3、又は２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の組み合わせを含む。本明細書に開示される組成物及び方法のあらゆる態様及び実施形態において、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は２５－ヒドロキシビタミンＤ3であり得ることが特に企図される。本明細書で使用される場合、「２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物」という用語は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、２５－ヒドロキシビタミンＤ2、２５－ヒドロキシビタミンＤ4、２５－ヒドロキシビタミンＤ5、又は２５－ヒドロキシビタミンＤ7のうちの１つ以上を指し、それに対する任意の参照において、好ましい実施形態は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3及び２５－ヒドロキシビタミンＤ2のうちの１つ以上、好ましくは、２５－ヒドロキシビタミンＤ3であることが特に企図される。したがって、本明細書に記載の任意の及び全ての製剤において、活性物質は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方又は両方、特に、２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含み得ることが特に企図される。
【0026】
ハードシェルカプセルは、以下に説明するように、様々な形態をとることができる２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤、別名充填製剤が含有する。そのような製剤は、徐放性製剤であり得、更に任意選択で、遅延放出特性を有し得る（例えば、単独で、又は本明細書の開示によるゼラチン化セルロースエーテルハードカプセルシェルでの使用の結果として）。
【0027】
２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、任意の好適な手段によって対象に投与されてもよい。経口投与に好適な製剤は、（ａ）水、生理食塩水、牛乳、油、又は他の担体などの希釈剤に溶解又は懸濁された有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物などの液体溶液又は懸濁液、（ｂ）固体又は顆粒、（ｃ）粉末、及び（ｄ）好適なエマルジョンからなり得るか、又はそれらを含み得る。液体製剤は、水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールなどの希釈剤を、薬学的に許容される界面活性剤の添加の有無にかかわらず含んでもよい。カプセル形態は、例えば、油、ワックス、又は他の脂質などの担体、界面活性剤、潤滑剤、及びラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチなどの不活性充填剤を含むことができる。ハードシェルカプセルは錠剤スラグを含有し得、そのような錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、並びに他の薬理学的に適合性のある賦形剤、のうちの１つ以上を含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、担体又は賦形剤中での分散のために、アルコール、例えば、エタノール中に溶解され得る。
【0028】
経腸製剤に使用され得る油には、石油、動物油、植物油、又は合成油が含まれる。油の具体例には、ピーナッツ、大豆、ゴマ、綿実、とうもろこし、オリーブ、ワセリン、及びミネラルが含まれる。一部の実施形態において、非消化性油が企図される。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。
【0029】
２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、ポリマー組成物中に分散され得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、ポリマーネットワークに組み込まれ得る。ポリマーは水不溶性であり得、任意選択で、膨潤性であり得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む球状化ペレット製剤であり得る。そのようなペレットは、任意選択で、腸溶コーティングされ得、別の方法では、ペレットは、腸溶性コーティングされ得るカプセルシェル内に配置され得る。製剤は、脂肪酸グリセリド混合物中に分散された２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含むことができる。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含むナノ／マイクロ粒子製剤からなり得るか、又はそれを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される脂質を含む脂質微粒子製剤からなり得るか、又はそれらを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含むノンパレイルシード製剤からなり得るか、又はそれを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、並びに吸収促進剤、球状化助剤、水不溶性ポリマー、及び結合剤の群における１つ以上の賦形剤から選択される薬学的に許容される賦形剤からなり得るか、又はそれらを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、徐放剤、及び界面活性剤を含む噴霧凝固脂質ビタミンＤ製剤からなり得るか、又はそれらを含み得る。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【0030】
本明細書で使用される場合、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む製剤は、安定化された製剤であり得、「安定化された製剤」という用語は、最初の製造に続く、例えば、実際の棚保存又は加速安定性保存条件に続くある期間のビタミンＤ化合物の安定したインビトロ溶解プロファイル（本明細書で更に説明されるパラメータのいずれかによる）及び制御放出（例えば、徐放）を示す製剤を指す。活性成分の放出は、当該技術分野ですでに知られている方法の１つなどの好適なインビトロ溶解法を使用して測定され得る。原則として、米国薬局方、ＵＳＰ４３－ＮＦ３８ ２Ｓ、溶解＜７１１＞物理試験及び測定、米国薬局方会議、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ、２０２０年に記載されている溶出試験、固形製剤についての欧州薬局方２．９．３溶出試験、又は日本薬局方６．１０溶出試験のいずれかを使用して、製剤が安定しているかどうかを判定することができる。本開示の目的のために、単一媒体インビトロ溶解法は、以下の実施形態に記載の装置２（パドル法）を使用する、米国薬局方、ＵＳＰ４３－ＮＦ３８ ２Ｓ、溶解＜７１１＞物理的試験及び決定、米国薬局方会議、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ、２０２０である。別の方法では、溶解特性は、装置１又は２、任意選択で、装置２を使用する、ＵＳＰ４３－ＮＦ３８ ２Ｓ、溶解＜７１１＞の方法２などの２相法を使用して測定され得る。
【0031】
本明細書の開示による安定化された製剤は、ある期間保存した後、製造直後及び保存前の同じ製剤の溶解と実質的に異ならない、インビトロ溶解におけるある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。例えば、一実施形態では、製剤は、製剤を保存条件に曝露する前に行われたインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量（すなわち、新たに製造された製品）と比較して３０％以下だけ、４時間後の任意の所定の溶解時点で変化する、２５℃及び相対湿度６０％で２ヶ月の保存条件に曝露した後のインビトロ溶解中に、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。
【0032】
以下の表は、初期製造後の様々な時間、及び溶出試験中の時間に、２５℃及び６０％ＲＨで、代替的に４０℃及び７５％ＲＨで保存した後の、本発明の実施形態について企図される有利な程度の保存安定性の例を提供する。保存安定性の程度は、公称活性効力からの最大偏差、すなわち、ＬＣからの最大％変化で表される。最大偏差の代替実施形態も提供される。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0033】
１つのタイプの実施形態において、製剤は、保存後の溶解プロファイルが新鮮な生成物の溶解プロファイルに従うように、溶解試験を通して複数の時点で、例えば少なくとも２時間及び４時間の時点の両方で、任意選択で、６時間の時点でも、任意選択で、８時間の時点でも、更に任意選択で、１２時間の時点でも、すぐ上の表に記載されている有利な程度の安定性を有する。代替的に、製剤は、少なくとも２時間、６時間、及び１２時間の時点で、すぐ上の表に記載されている有利な程度の安定性を有する。代替的に、製剤は、少なくとも４時間、８時間、及び１２時間の時点で、すぐ上の表に記載されている有利な程度の安定性を有する。代替的に、製剤は、少なくとも２時間、４時間、及び６時間の時点で、すぐ上の表に記載されている有利な程度の安定性を有する。代替的に、製剤は、少なくとも４時間、６時間、８時間、及び１２時間の時点で、又は４時間以降の全ての時点で、すぐ上の表に記載されている有利な程度の安定性を有する。
【0034】
すぐ上の表に記載の実施形態のいずれか及び全てにおいて、偏差は新鮮な製品に対して正（より多い放出）又は負（より少ない放出）であり得ることが企図される。１つのタイプの実施形態では、偏差は、複数の時点で負の（より少ない放出）方向にあることが企画される。更に、１つのタイプの実施形態において、溶解放出の偏差は、複数の時点であるが、製剤中の安定化剤の存在のために、負（より少ない放出）であることが企画される。
【0035】
様々な例において、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む製剤は、ビタミンＤ化合物を放出可能に結合し、ビタミンＤ化合物（例えば、親油性マトリックス）、及び安定剤（例えば、セルロース化合物）を制御可能に放出するマトリックス成分を含む。様々な例において、安定化剤は、セルロース系化合物である。本明細書で使用される場合、「セルロース化合物」という用語は、別段の指定がない限り、セルロース（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）n又はセルロースの誘導体を含み得る。様々な態様において、セルロース化合物は、セルロースエーテルである。「セルロースエーテル」は、セルロース分子中のヒドロキシル基の部分的又は完全なエーテル化をもたらすように化学修飾されたセルロース誘導体である。安定化剤として使用され得るセルロース誘導体の例としては、例えば、セルロース酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、分子量、粘度、溶解度、及び水和におけるバリエーションに対応する、各セルロース系化合物又は安定化剤の異なる等級も、用語に包含される。
【0036】
一実施形態において、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方又は両方、ワックスマトリックス、及びセルロース化合物を含む。一態様において、安定化製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方又は両方、ワックスマトリックス、及びセルロース系安定化剤を含む。別の態様において、製剤は、例えば、すぐ上の表に対して、又は以下に記載の例のいずれかと適合するような、本明細書に記載の有利な程度の安定性を有するように、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方又は両方、ワックスマトリックス、及び有効量のセルロース系化合物を含む。例えば、その量は、溶解時点で２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも１ヶ月の保存条件への曝露後のインビトロ溶解中に放出される活性物質の量と保存条件に製剤を曝露する前に行われたインビトロ溶解中の同じ溶解時点での放出量との間で３０％以下の差を提供するのに有効であり得るが、安定化剤を欠く比較製剤は、同じ保存条件後の溶解放出においてより大きな差をもたらすであろう。
【0037】
一態様において、製剤は、製剤を摂取する対象の胃腸管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための改善された製剤である。一実施形態において、その改善は、製剤を摂取する対象の胃腸管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のために、セルロース安定化剤を製剤に混合することを含む。別の実施形態では、その改善は、例えば、すぐ上の表に対して、又は以下に記載の実施例のいずれかと適合するような、本明細書に記載の有利な程度の安定性を有するように、製剤を摂取して本明細書に記載の有利な程度の安定性を提供する、対象の胃腸管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤に混合された有効量のセルロース化合物を含む。例えば、その量は、溶解時点で２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも１ヶ月の保存条件への曝露後のインビトロ溶解中に放出される活性物質の量と保存条件に製剤を曝露する前に行われたインビトロ溶解中の同じ溶解時点での放出量との間で３０％以下の差を提供するのに有効であり得るが、安定化剤を欠く比較製剤は、同じ保存条件後の溶解放出においてより大きな差をもたらすであろう。
【0038】
安定化剤は、セルロース化合物を含み得る。本開示の安定化製剤で使用するためのセルロース化合物及び安定化剤の例としては、セルロース酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ポロクサマー（例えば、ポロクサマー４０７）、ポリ（エチレンオキシド）ポリマー（例えば、ＤｏｗのＰＯＬＹＯＸポリマー）、ポビドン、及びヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ、Ｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のうちの１つ以上も企図される。安定剤、例えば、セルロース化合物は、好ましくは、追加のコーティング又はシェルを除いた製剤の総重量（重量％）に基づいて、製剤の少なくとも約５％の量で存在する。例えば、セルロース化合物は、製剤の少なくとも５重量％、又は製剤の少なくとも１０重量％、又は製剤の少なくとも１５重量％、又は製剤の５重量％超、又は製剤の１０重量％超、又は製剤の１５重量％超の量で存在し得る。好適な範囲には、５重量％～３０重量％、１０重量％～２０重量％、１０重量％～１５重量％、５重量％～１５重量％、及び７．５重量％～１２．５重量％が含まれる。例としては、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が挙げられる。本明細書で言及される安定化剤は、保存条件、例えば、典型的な棚保存条件中の経時的な実質的な変化に対して溶解放出プロファイル（したがって、インビボ放出プロファイルも）を安定化させる薬剤であることが理解される。活性成分自体の分解を防止するための保存剤として当該技術分野で知られている他の薬剤は、「安定化剤」及び「安定剤」という用語に包含されることを意図していないが、そのような保存剤も本発明の製剤における使用のために企画される。
【0039】
１クラスの実施形態では、セルロース化合物は、セルロースエーテルである。セルロースエーテルの例としては、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0040】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）が、特に企画される。ＨＰＭＣは、以下の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けられ得、これらは、個別に及び組み合わせて具体的に企図される。ＨＰＭＣのメトキシル成分（％）は、１９～２４の範囲にあり得る。ヒドロキシプロピル成分（％）は、７～１２の範囲にあり得る。見かけの粘度（２０℃の水中２％溶液）は、少なくとも５０，０００ｃＰ、又は少なくとも８０，０００ｃＰ、又は約８０～１２０，０００ｃＰ、又は３０００～１２０，０００ｃＰ、又は１１，０００～１２０，０００ｃＰ、又は８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲にあり得る。特に、見かけの粘度（２０℃の水中２％溶液）は、８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲にあり得る。ｐＨ（水中１％溶液）は、５．５～８．０の範囲にあり得る。例えば、８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲にある見かけの粘度（２０℃の水中２％溶液）を含む、前述の特性の全てを有する好適なヒドロキシルプロピルメチルセルロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ ＣＲ（Ｄｏｗ Ｗｏｌｆｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ，Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．）である。
【0041】
１つのタイプの実施形態において、セルロース化合物は、マトリックスの主成分の融点、例えば、６５℃又は６０℃～７５℃の範囲で、マトリックス製剤に不溶性である。
【0042】
１つのタイプの実施形態において、セルロース化合物は、親水性である。安定化ワックスマトリックス製剤（例えば、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプの充填製剤）は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）カルシフェジオール徐放性放出カプセルと同様にＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物多糖類シェルに充填されることに代えて、本明細書における開示によるハードシェルカプセルに充填された以下の組成物：カプセル充填の０．０２重量％のカルシフェジオール、カプセル充填の２０．０重量％のパラフィン、カプセル充填の３５．３４重量％のミネラルオイル、カプセル充填の１０．０％のヒプロメロース、カプセル充填の２２．５６重量％のモノ－及びジ－グリセリド、カプセル充填の９．７５重量％のラウロイルポリオキシグリセリド、カプセル充填の２．３２重量％の脱水アルコール、並びにカプセル充填の０．０２重量％のＢＨＴを有し得る。
【0043】
２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3のうちの１つ以上及びセルロース化合物を含む本開示による医薬製剤は、セルロース化合物を欠く製剤と比較して、改善された安定性を有する。一実施形態において、本開示による安定化された製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び２５－ヒドロキシビタミンＤ3の一方又は両方を含む活性負荷親油性マトリックスと、セルロース系安定剤との混合物を含み、製剤は、作製されたての生成物に関して行われたインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出された量と比較して、任意の所与の溶解時点で３０％以下変化する、２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも１ヶ月の保存条件に曝露した後のインビトロ溶解中にある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。
【0044】
安定化されていない製剤は、組成物が一定期間保存された後に放出される有効成分の量における変化を示す。安定化されていない製剤は、作製されたての生成物に関して行われたインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出された量と比較して、例えば、３０％超、所与の溶解時点で変化し得る保存条件への曝露の後に、ある量の２５－ヒドロキシビタミンＤを放出する。その変化は、所与の時点での溶解速度の増加又は減少であり得、そのような変化により、曲線が初期溶解プロファイルの形状とは異なる溶解プロファイルが生成される。安定化されていない製剤はまた、本明細書に記載の保存後、例えば、２５℃及び６０％ＲＨでの３ヶ月以上の保存後、本開示による安定化製剤と比較して異なるインビボ効果を示す。安定化製剤は、本明細書に記載の保存後、例えば、２５℃及び６０％ＲＨでの３ヶ月以上保存後、安定化されていない製剤と比較して、改善されたバイオアベイラビリティなどの異なる臨床薬物動態パラメータを示す。本開示による安定化された製剤は、本明細書に記載されるように製剤保存安定性を与える安定化剤と組み合わされた、保存不安定性の基本製剤を有し得る。
【0045】
放出可能に結合し、活性成分を制御可能に放出するマトリックスは、例えば、ワックスマトリックスを含む親油性マトリックスであり得る。ワックスマトリックスは、室温で固体又は半固体であり、体温で固体、半固体又は液体であり、好ましくは、体温で半固体又は液体である製剤を提供することができる。一態様では、ワックスマトリックスは、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含む。
【0046】
使用に好適な制御放出剤の例としては、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナバワックス、及び蜜ろうを含むワックス；ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、硬化植物油、グリセリルモノ、ジ又はトリベヘン酸；ステアリルアルコール、セチルアルコール、及びポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；並びに前述のいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ハードパラフィンワックスなどの非消化性ワックス状物質が好ましい。
【0047】
制御放出剤は、安定化マトリックス製剤の少なくとも５重量％、又は製剤の約５重量％超の量で存在し得る。例えば、使用される制御放出剤に応じて、制御放出剤は、製剤の少なくとも５重量％、又は製剤の少なくとも１０重量％、又は製剤の少なくとも１５重量％、又は製剤の少なくとも２０重量％、又は製剤の少なくとも２５重量％、又は製剤の５重量％超、又は製剤の１０重量％超、又は製剤の１５重量％超、又は２０重量％超、及び／又は製剤の２５重量％超を構成し得る。制御放出剤は、５０重量％以下、４０重量％以下、３５重量％以下、又は３０重量％以下の量で存在し得る。好適な範囲には、５重量％～４０重量％、１０重量％～３０重量％、及び１５重量％～２５重量％が含まれる。例としては、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％が挙げられる。
【0048】
安定化マトリックス製剤での使用に好適な乳化剤の例としては、混合脂肪酸モノグリセリドなどのＨＬＢが７未満の親油性剤；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ及びジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリルを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリルラクトエステル；モノパルチミン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びその石鹸；及びそれらの混合物、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルチミン酸グリセリル、及びジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリルラクトエステル；モノパルチミン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【0049】
安定化されたマトリックス製剤で使用するための好ましいリポイド剤は、グリセリド及びその誘導体から選択される。好ましいグリセリドは、中鎖又は長鎖グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
好ましい中鎖グリセリドとしては、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、モノジカプリル酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸リノール酸トリグリセリド、及びカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい中鎖グリセリドとしては、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、モノジカプリル酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸リノール酸トリグリセリド、及びカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0050】
低融点を有するモノグリセリドは、安定化されたマトリックス製剤を作製するために好ましい。好ましいモノグリセリドとしては、限定はしないが、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリルなど、好ましくは、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＧＭＳは、天然の乳化剤である。それは、油溶性であるが、水には溶けにくい。ＧＭＳは、３．８のＨＬＢ値を有する。親油性乳化剤は、例えば、約１０重量％～約４０重量％、又は約２０重量％～約２５重量％の範囲の量で存在し得る。他の例には、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％が含まれる。
【0051】
安定化されたマトリックス製剤で使用するための好適な吸収促進剤の例としては、ポリグリコール化グリセリド又はペグ化グリセリドとしても知られるポリエチレングリコシル化グリセリドなどのカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。組成物中に使用され得るペグ化グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの混合物、並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化コーングリセリド、及びポリエチレングリコシル化カプリリック／カプリックトリグリセリドのモノエステル及びジエステルを含むが、これらに限定されない。吸収促進剤は、１３～１８、又は１３～１５のＨＬＢ値を有し得る。
【0052】
１つの好ましい吸収促進剤は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎ．Ｊ．、ＵＳＡ）の商品名で知られている。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、ポリグリコール化グリセリドとしても知られる、グリセロール及びＰＥＧエステルの脂肪酸エステルのファミリーである周知の賦形剤である。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、徐放性医薬組成物の調製を含む様々な用途において使用される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ化合物は、両親媒性であり、融点、ＨＬＢ、様々な溶媒への溶解度等の様々な物理的特性を伴って入手可能な、不活性な半固体のワックス状材料である。それらは本質的に界面活性であり、水性媒体に分散又は可溶化して、ミセル、微視的小球又は小胞を形成する。それらは融点／ＨＬＢ値によって特定される。融点は摂氏で表される。融点及び／又はＨＬＢ値の所望の特性を実現するように、異なるグレードのＧＥＬＵＣＩＲＥ賦形剤の１つ又は混合物を選択することができる。好ましいＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、４４℃の融点及び１４のＨＬＢを有する、ラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシグリセリドとの混合物であるＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４である。親油性乳化剤は、例えば、約５重量％～約２０重量％、又は約８重量％～約１５重量％の量で存在し得る。他の例には、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が含まれる。
【0053】
ワックスマトリックスの低融点は、ワックスマトリックスの融点よりも高い約０℃～約５０℃の温度で、薬学的活性成分、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤ2、２５－ヒドロキシビタミンＤ3、又はその両方などのビタミンＤ化合物を組み込み、次いで溶融物（溶液及び／又は分散液）を好適なカプセルに充填する手段を提供する。カプセルは、ソフト又はハードゼラチンカプセル、及び動物又は植物ゼラチンカプセルを含む、溶融充填剤の温度に適合する任意の種類のものであり得る。溶融物は、室温まで冷却するとカプセル内で固化する。
【0054】
一態様において、安定化されたマトリックス製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ3用の油性ビヒクルを更に含んでもよい。薬学的に許容される任意の油を使用することができる。例としては、動物（例えば、魚）、植物（例えば、大豆）、及び鉱油が挙げられる。油は、使用される２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を容易に溶解することが好ましい。好ましい油性ビヒクルは、鉱油、特に、流動パラフィン、及びスクアレンなどの非消化性油を含む。油性ビヒクルは、例えば、製剤の約１０重量％～約５０重量％、又は約１５重量％～約４５重量％、又は約２０重量％～約４０重量％、又は約３０重量％～４０重量％の範囲の濃度で存在し得る。１つのタイプの実施形態において、好適な流動パラフィンは、以下のパラメータ：約０．８８～０．８９の比重；約６４ｃＳｔ～約７０ｃＳｔの動粘度（４０℃）；分子量４２４；パラフィン系炭化水素約５９％；及び流動点－２４℃の１つ以上によって特徴付けられ得る。ワックスマトリックスと油性ビヒクルとの比率は、ビタミンＤ化合物の所望の放出速度を達成するために最適化することができる。したがって、より重い油成分が使用される場合、比較的少ないワックスマトリックスを使用することができ、より軽い油成分が使用される場合、比較的多いワックスマトリックスが使用され得る。
【0055】
本開示による安定化された制御放出組成物は、好ましくは、例えば、単位用量当たり１～１０００μｇの濃度の２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含むように設計され、２５－ヒドロキシビタミンＤ2／２５－ヒドロキシビタミンＤ3の制御された又は実質的に一定の放出を、任意選択で、ヒト又は動物の胃腸管の回腸に長期間にわたってもたらすような方法で調製される。投薬量の例としては、単位用量当たり１μｇ～１０００μｇ、１μｇ～６００μｇ、１μｇ～５００μｇ、１μｇ～４５０μｇ、１μｇ～４００μｇ、１μｇ～２００μｇ、１μｇ～１００μｇ、５μｇ～９０μｇ、３０μｇ～８０μｇ、２０μｇ～６０μｇ、３０μｇ～６０μｇ、３５μｇ～５０μｇ、５μｇ～５０μｇ、１０μｇ～２５μｇ、例えば、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、及び１００μｇが挙げられる。
【0056】
ハードカプセル製剤の１つのタイプは、親油性（任意選択で、ワックス状）充填剤、乳化剤、及び吸収促進剤、例えば、上記のワックスベースのマトリックス製剤と同一若しくは類似のものを含む、又はワックスを省略し、代わりにより高濃度の他の親油性放出剤を含む放出調節剤を有する。マトリックスは、室温及び人体の常温の両方で固体又は半固体であり得る。それはゆっくりとかつ実質的に一定の様式で放出を開始し、少なくとも４時間、又は少なくとも８時間、又は少なくとも１０時間、又は少なくとも１２時間、任意選択で、４～２４時間、又は６～２０時間、又は８～１８時間、又は１０～１６時間、又は約１２時間の期間の間、活性の放出を制御する。放出メカニズムは、例えば、下部小腸及び／又は結腸の管腔の内容物への、物理的侵食及び／又は漸進的崩壊によって支配され得る。
【0057】
ゼラチン化ヒプロメロースシェル中に２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、本明細書に記載の任意のもの、例えば、固体又は半固体組成物、任意選択で、ワックスマトリックスであり得る。ワックスの量は、固体又は半固体組成物の重量に基づいて、約２０重量％～約３６重量％であり得る。ワックスマトリックスのワックスは、非消化性ワックス、任意選択で、パラフィンワックスを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、油性ビヒクルを、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約２５重量％～約４１重量％の量で更に含み得る。油性ビヒクルは、非消化性油、任意選択で、鉱油を含み得るか、又はそれからなり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて、約２重量％～約１８重量％の範囲の量の安定剤を更に含み得る。安定化剤は、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、例えば、固体又は半固体組成物の重量に基づいて、約１０重量％～約２６重量％の範囲の量で、乳化剤を更に含み得る。乳化剤は、例えば、長鎖の飽和及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステルを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、吸収促進剤を、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約３重量％～約１７重量％の範囲の量で更に含み得る。吸収促進剤は、グリセロールの脂肪酸エステル及びＰＥＧエステル、任意選択で、ラウロイルポリオキシグリセリドを含み得るか、又はそれらからなり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ用の溶媒を、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約０．２重量％～約６重量％の範囲の量で更に含み得る。溶媒は、アルコール、任意選択で、エタノールを含み得るか、又はそれからなり得る。ハードカプセル剤形は、例えば、約０．１μｇ～約２ｍｇの範囲の量で２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含み得るか、又はそれからなり得る。剤形は、例えば、６μｇ～５００μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤを含み得る。ハードカプセル剤形は、ステージ３、４又は５の慢性腎疾患を有する患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療するために使用され得る。このパラグラフの製剤タイプは、実施例１の製剤（０％、１０％、２０％、３０％、及び４０％のパラフィンワックスタイプ）、実施例２（試験３及び試験４のタイプ）の製剤と同様に、非ゼラチン化ハードカプセルシェルでの使用のためにも企図される。
【0058】
したがって、本開示の別の態様は、本明細書に記載の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含み、非ゼラチン化ヒプロメロースシェルに含まれる組成物である。例えば、組成物は、固体又は半固体組成物、任意選択で、ワックスマトリックスであり得る。ワックスの量は、固体又は半固体組成物の重量に基づいて、約２０重量％～約３６重量％であり得る。ワックスマトリックスのワックスは、非消化性ワックス、任意選択で、パラフィンワックスを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、更に油性ビヒクルを、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約２５重量％～約４１重量％の量で含み得る。油性ビヒクルは、非消化性油、任意選択で、鉱油を含み得るか、又はそれからなり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて、約２重量％～約１８重量％の範囲の量の安定剤を更に含み得る。安定化剤は、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、例えば、固体又は半固体組成物の重量に基づいて、約１０重量％～約２６重量％の範囲の量で、乳化剤を更に含み得る。乳化剤は、例えば、長鎖の飽和及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステルを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、吸収促進剤を、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約３重量％～約１７重量％の範囲の量で更に含み得る。吸収促進剤は、グリセロールの脂肪酸エステル及びＰＥＧエステル、任意選択で、ラウロイルポリオキシグリセリドを含み得るか、又はそれらからなり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ用の溶媒を、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約０．２重量％～約６重量％の範囲の量で更に含み得る。溶媒は、アルコール、任意選択で、エタノールを含み得るか、又はそれからなり得る。ハードカプセル剤形は、例えば、約０．１μｇ～約２ｍｇの範囲の量で２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含むか、又はそれからなることができる。剤形は、例えば、６μｇ～５００μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤを含み得る。ハードカプセル剤形は、ステージ３、４又は５の慢性腎疾患を有する患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療するために使用され得る。
【0059】
以下の製剤は、非ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセルに配置され得る。
【表2】
【0060】
カルシフェジオールハードカプセル製剤は、例えば、カプセルシェルに流動性材料を充填すること、又はカプセルシェルに固体若しくは半固体材料の塊若しくはスラグを充填すること、又はシェル構成を用いて固体若しくは半固体塊をエンロービング若しくはコーティングすることを含む、任意の好適な方法によって調製され得る。ハードカプセルのサイズは、パラフィン及び他の賦形剤の特定の充填比に応じて、例えば、サイズ３からサイズ４に調整されて、薬物の放出を更に制御することができる。
【0061】
以下の表に、様々な割合の賦形剤を含む２５－ヒドロキシビタミンＤのＨＰＭＣハードカプセル製剤の例を示す（全ての割合は、カプセル内の充填材料の重量に基づく重量である）。
【表3】
【0062】
実験計画法（ＤＯＥ）試験を実施し、パラフィンワックスを製剤の２０～４０重量％（シェル材料を含まない）、ラウロイルポリオキシグリセリドを４．７５～１４．７５％、モノグリセリド及びジグリセリドを２２．５～１２．５％、ＨＰＭＣを６～１４％で変える。鉱油は、全ての配合物で３０％として一定に保たれた。このＤＯＥから、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルよりも遅いインビトロ放出プロファイルを達成するためには、パラフィンワックスの割合が３５％以上、ラウロイルポリオキシグリセリドが約４．７５％であり得ることがわかった。
【0063】
以下の表は、追加のワックスベースのハードカプセル製剤、植物ベースのカプセルシェルを備えたＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプのソフトカプセル製剤（参照）、及び加工ワックスベースの植物ベースのソフトカプセル製剤の例を提供する。ソフトカプセルは、例えば、加工デンプン及びカラギーナンを含有するＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物ベースのカプセルであり得る。
【表4】
【0064】
下の表には、ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルシェルを備えた、２５－ヒドロキシビタミンＤの別のハードカプセル製剤が記載されている。ジェランガムは、親水性ポリマーであり、上記の参照ソフトカプセル製剤の植物カプセルシェルに使用されるカラギーナンと同様の特性を有する。ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルは、非ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルよりも胃内でのより遅い破裂／崩壊時間を有する。
【表5】
【0065】
組成物は、サイズ４のゼラチン化ＨＰＭＣカプセルシェル、例えば、ジェランガムを含有するＨＰＭＣカプセルに充填され得る。
【0066】
したがって、本明細書に開示の別の態様は、２５－ヒドロキシビタミンＤのゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤である。製剤は、単位用量当たり０．１μｇ～約２ｍｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の量は更に、約１μｇ～約１ｍｇ、又は約１０μｇ～約９００μｇ、又は約２０μｇ～約６００μｇ、又は約３０μｇ～約３００μｇ、又は約６０μｇ～約３００μｇの範囲、例えば、約２０μｇ、又は約２５μｇ、又は約３０μｇ、又は約４０μｇ、又は約５０μｇ、又は約６０μｇ、又は約７０μｇ、又は約８０μｇ、又は約２００μｇ、又は約３００μｇ、又は約６００μｇ、又は約９００μｇであり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２０ｗｔ％～約３６ｗｔ％のワックス、任意選択で、非消化性ワックス、例えば、パラフィンワックスを含むことができる。ワックスの量は更に、約２２重量％～約３４重量％、又は約２４重量％～約３２重量％、又は約２６重量％～約３０重量％の範囲、例えば、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、又は約３３重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２５重量％～約４１重量％の油性ビヒクル、任意選択で、上記のもの、例えば、非消化性油、例えば、鉱油を含むことができる。油性ビヒクルの量は更に、約２７重量％～約３９重量％、又は約２９重量％～約３７重量％、又は約３１重量％～約３５重量％の範囲、例えば、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、又は約３７重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２重量％～約１８重量％の安定化剤、任意選択で、上記のもの、例えば、セルロースエーテル、例えば、ヒプロメロースを含むことができる。安定化剤の量は更に、約４重量％～約１６重量％、又は約６重量％～約１４重量％、又は約８重量％～約１２重量％の範囲、例えば、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、又は約１３重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル内の充填材料の総重量に基づいて、約１０ｗｔ％～約２６ｗｔ％の乳化剤、任意選択で、上記のもの、例えば、長鎖の飽和及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステルを含む混合物、例えば、モノ及びジグリセリドＮＦを含むことができる。乳化剤の量は更に、約１２重量％～約２４重量％、又は約１４重量％～約２２重量％、又は約１６重量％～約２０重量％の範囲、例えば、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、又は約２３重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル内の充填材料の総重量に基づいて、約３重量％～約１７重量％の吸収増強剤、任意選択で、上記のもの、例えば、グリセロールの脂肪酸エステル及びＰＥＧエステル、例えば、ラウロイルポリオキシグリセリド（４４／１４）を含むことができる。吸収促進剤の量は更に、約５重量％～約１５重量％、又は約７重量％～約１３重量％、又は約９重量％～約１１重量％の範囲、例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、又は約１３重量％であり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ活性剤は、アルコール担体、例えば、０．２重量％～約６重量％、又は約０．５重量％～約５重量％、又は約１重量％～約４重量％、又は約２重量％～約４重量％、例えば、約１．５重量％、又は約２．０重量％、又は約２．５重量％、又は約３重量％、又は約３．５重量％、又は約４重量％の量で製剤中に存在するエタノールに溶解され得る。製剤は、少量の防腐剤、例えば、抗酸化剤、例えば、ＢＨＴを、例えば、約０．００５重量％～約１重量％、又は約０．０１重量％～約０．０５重量％の範囲、例えば、約０．０２重量％含むことができる。
【0067】
前述のタイプの剤形のバリエーションは、以下の特徴を有し得る。
【表6】
【0068】
充填材料の量は、１７０ｍｇ未満であり得、例えば、約１５０ｍｇ～１６０ｍｇの範囲、又は１５５ｍｇである標準サイズ４のハードシェルカプセルに適合し得る。
【0069】
別のハードカプセル製剤タイプでは、ワックスを省略することができ、例えば、乳化剤及び／又は吸収促進剤の濃度を増加させることができる。製剤は、単位用量当たり０．１μｇ～約２ｍｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ2及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ3を含むことができる。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の量は更に、約１μｇ～約１ｍｇ、又は約１０μｇ～約９００μｇ、又は約２０μｇ～約６００μｇ、又は約３０μｇ～約３００μｇ、又は約６０μｇ～約３００μｇの範囲、例えば、約２０μｇ、又は約２５μｇ、又は約３０μｇ、又は約４０μｇ、又は約５０μｇ、又は約６０μｇ、又は約７０μｇ、又は約８０μｇ、又は約２００μｇ、又は約３００μｇ、又は約６００μｇ、又は約９００μｇであり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２５重量％～約５０重量％の油性ビヒクル、任意選択で、上記のもの、例えば、非消化性油、例えば、鉱油を含むことができる。油性ビヒクルの量は更に、約２５重量％～約４５重量％、又は２７重量％～約４５重量％、又は２７重量％～約３９重量％、又は約２９重量％～約３７重量％、又は約３１重量％～約３５重量％の範囲、例えば、約３０重量％、約３２重量％、約３４重量％、約３６重量％、約３８重量％、約４０重量％、約４２重量％、約４４重量％、又は約４６重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２重量％～約２０重量％の安定化剤、任意選択で、上記のもの、例えば、セルロースエーテル、例えば、ヒプロメロースを含むことができる。安定化剤の量は更に、約４重量％～約１６重量％、又は約６重量％～約１４重量％、又は約８重量％～約１２重量％の範囲、例えば、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、又は約１４重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％の乳化剤、任意選択で、上記のもの、例えば、長鎖の飽和及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステルを含む混合物、例えば、モノ及びジグリセリドＮＦを含むことができる。乳化剤の量は更に、約１７重量％～約４２重量％、若しくは１８重量％～約４０重量％、若しくは２０重量％～約３６重量％、若しくは２０重量％～約３４重量％、若しくは約２０重量％～約３２重量％、若しくは約２０重量％～約３０重量％、若しくは約２２重量％～約２８重量％の範囲、又は、例えば、約１８重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３４重量％、約３６重量％、若しくは約４０重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約８重量％～約２２重量％の吸収増強剤、任意選択で、上記のもの、例えば、グリセロールの脂肪酸エステル及びＰＥＧエステル、例えば、ラウロイルポリオキシグリセリド（４４／１４）を含むことができる。吸収促進剤の量は更に、約８重量％～約２０重量％、又は約９重量％～約１８重量％、又は約１０重量％～約１６重量％の範囲、例えば、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、又は約１６重量％であり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ活性剤は、アルコール担体、例えば、０．２重量％～約６重量％、又は約０．５重量％～約５重量％、又は約１重量％～約４重量％、又は約２重量％～約４重量％、例えば、約１．５重量％、又は約２．０重量％、又は約２．５重量％、又は約３重量％、又は約３．５重量％、又は約４重量％の量で製剤中に存在するエタノールに溶解され得る。製剤は、少量の防腐剤、例えば、抗酸化剤、例えば、ＢＨＴを、例えば、約０．００５重量％～約１重量％、又は約０．０１重量％～約０．０５重量％の範囲、例えば、約０．０２重量％含むことができる。
【0070】
別の態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、国際（ＰＣＴ）出願公開第２０２０／０４４３１４Ａ１号に記載の製剤の形態で投与され得、小児患者への投与に好適な製剤を含む。そのような製剤は、徐放性製剤であり得、更に任意選択で、遅延放出特性を有し得る（例えば、単独で、又は本明細書の開示によるゼラチン化セルロースエーテルハードカプセルシェルでの使用の結果として）。
【0071】
そのような製剤は、ポリマーネットワークに埋め込まれたビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含むことができる。ポリマーは水不溶性であり得、任意選択で膨潤性であり得る。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【0072】
そのような製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む球状化ペレット製剤を含むことができる。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。実施形態において、製剤は、遅延放出製剤、又は遅延徐放性製剤であり得る。球状化ペレットは、任意選択で腸溶コーティングされたカプセル中に配置され得る。別の方法では、ペレットは腸溶コーティングされ得る。
【0073】
そのような製剤は、脂肪酸グリセリド混合部中に分散されたビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含むことができる。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【0074】
そのような製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物又はカルシフェジオール、及び薬学的に許容される賦形剤を含むナノ／マイクロ粒子製剤を含むことができる。実施形態において、ナノ／マイクロ粒子製剤は、例えば、賦形剤として徐放性ポリマーを使用することにより、ビタミンＤ化合物の徐放を提供することができる。
【0075】
そのような製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物又はカルシフェジオール、及び薬学的に許容される脂質を含む脂質マイクロ粒子製剤を含むことができる。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【0076】
そのような製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物又はカルシフェジオール、及び薬学的に許容される賦形剤を含むノンパレイルシード製剤を含むことができる。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。実施形態において、賦形剤は、徐放性ポリマーコーティングを含むことができる。
【0077】
そのような製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物又はカルシフェジオール、並びに吸収促進剤、球状化助剤、水不溶性ポリマー、及び結合剤の群における１つ以上の賦形剤から選択される薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【0078】
そのような製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物又はカルシフェジオール、徐放剤、及び界面活性剤を含む噴霧凝固脂質ビタミンＤ製剤を含むことができる。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【0079】
ハードカプセルのいずれかのシェル組成物は、一実施形態では、低ｐＨ環境で安定な組成物であり得る。
【0080】
１つのタイプの実施形態において、２５－ヒドロキシビタミン又はカルシフェジオール充填製剤は、押し出され球状化されたエチルセルロース（ＥＣ）ベースの製剤である。２５－ヒドロキシビタミン又はカルシフェジオールの量は、本明細書の開示による剤形強度を提供する任意の量、例えば、約０．０１重量％～約１重量％、又は約０．０１重量％～約０．５重量％、又は約０．０１重量％～約０．１重量％の範囲であり得る。ＥＣの量は、例えば、充填組成物の量に基づいて、約５重量％～約６０重量％、又は約１重量％～約２０重量％、又は約１重量％～約１０重量％、又は約２重量％～約１０重量％、又は約１０重量％～約３０重量％の範囲であり得る。１つ以上の脂肪酸グリセリド、例えば、ベヘン酸グリセリルなどの添加剤を、徐放剤として使用することができる。そのような化合物は、増粘剤又はゲル化剤として使用され、徐放剤として好適であり、例えば、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）を含む。それは、充填製剤の重量に基づいて、５重量％～２５重量％、又は５重量％～４０重量％、又は１０重量％～３０重量％の範囲の重量割合で添加され得、ベヘン酸グリセリルが主要な又は唯一の徐放剤である場合に、より高い濃度が特に企図される。中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ）及びポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４８／１６）などの吸収促進剤；微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）などの球状化助剤；ラクトース一水和物又はＨＰＭＣなどの希釈剤及び細孔形成剤；低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ）などの結合助剤；タルク粉末又はベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤；キャラメルなどの香味剤；プロセス希釈剤（例えば、結合剤を溶解するため）としての精製水が含まれ得る。球状化助剤は、約３０重量％～約９０重量％、又は約３０重量％～約５０重量％の濃度で存在し得る。吸収促進剤は、約３重量％～約２５重量％、又は約１０重量％～約２０重量％の濃度で存在し得る。低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルＫ３）などの結合助剤は、約３重量％～約１０重量％、又は約３重量％～約８重量％の濃度で存在し得る。タルクなどの潤滑剤は、約０．５重量％～約２重量％、又は約１重量％～約２重量％の重量濃度で存在し得る。酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、約０．０１重量％～約０．０５重量％の範囲で存在し得る。香味剤は、任意選択的であり、約０．０１重量％～約２重量％の範囲で存在し得る。そのような製剤は、徐放製剤であり得、更に任意選択で、遅延放出特性を有し得る（例えば、単独で、又は本明細書の開示によるゼラチン化セルロースエーテルハードカプセルシェルでの使用の結果として）。
【0081】
製剤の例を以下に記載し、全ての割合は、充填材料の総重量に基づく重量割合である。
【表7】
【0082】
本明細書で企図される実施形態のいずれにおいても、製剤の溶解放出プロファイルは、本明細書で以下に提供される例のうちのいずれか１つの特徴を有することができる。例えば、製剤は、ｐＨ６．８の媒体で、２時間で３０％未満、６時間で４５％超、１２時間で８０％超、更に任意選択で、６時間で６０％未満のビタミンＤ化合物の放出を提供する溶解放出プロファイルによって特徴付けられ得る。
【0083】
別のタイプの実施形態において、製剤は、ｐＨ６．８の媒体で、１００～１４０分で３０％未満、５～７時間で４５％超、１１～１３時間で８０％超のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。別のタイプの実施形態において、製剤は、２時間で３０％未満、６時間で４５％超、１２時間で８０％超のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。これらのタイプの実施形態において、任意選択で、ｐＨ６．８の媒体で、ビタミンＤ化合物の放出は５～７時間で６０％未満である、又は６時間で６０％未満である。
【0084】
別のタイプの実施形態において、製剤は、ｐＨ６．８の媒体で、２時間で約２０％～約４０％、６時間で少なくとも３５％、１２時間で少なくとも７０％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロフィールによって特徴付けられ得る。別のタイプの実施形態において、製剤は、２時間で約２５％～約３５％、６時間で少なくとも４０％、１２時間で少なくとも７５％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。これらのタイプの実施形態において、任意選択で、ビタミンＤ化合物の放出は、例えばｐＨ６．８の培地で、６時間で７５％以下、又は６時間で６５％以下、又は６時間で６０％以下である。
【0085】
別のタイプの実施形態において、製剤は、２時間で３０％以下、６時間で５０％以上及び７５％以下、並びに１２時間で８０％以上の、３７℃の２段階の酸性媒体（ｐＨ１．２、２時間）、次いでｐＨ６．８緩衝媒体でのビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。
【0086】
ハードカプセル製剤は、投与から最初の２時間でのＡＰＩの早期放出を防ぐのにも効果的であり得る。したがって、本発明は、例えば、ｐＨ１．０～２．０、又は１．１、又は１．２、又は１．５で２時間、その後ｐＨ６．５、又は６．８の緩衝水溶性媒体に移される２段階の酸性／中性条件下でインビトロ溶解プロファイルを有するカルシフェジオールの徐放剤形を含み、約７％、又は約５％、又は約４％、又は約３％、又は約２％、又は約１％以下のカルシフェジオールが、最初の２時間の期間中に放出される。一態様において、溶解方法は、ｐＨ１．５で２時間であり得、その後ｐＨ６．５の緩衝媒体に移され得る。別の態様において、溶解方法は、ｐＨ１．２で２時間であり得、その後ｐＨ６．８の緩衝媒体に移され得る。別の態様において、溶解方法は、ｐＨ１．１で２時間であり、その後ｐＨ６．８の緩衝媒体にされ得る。例えば、溶解方法は、装置１又は２及び方法Ｂ（１０００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌを３７℃で２時間排出し、１０００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸塩を加える）、任意選択で、装置２を使用するＵＳＰ－ＮＦ法＜７１１＞に従い得る。その後、ｐＨ６．８の緩衝媒体において、カルシフェジオールの放出は、４時間で最大約４０％若しくは３６％（２相溶出試験手順の開始から測定される）、又は６時間で少なくとも６０％若しくは６２％、及び８時間で少なくとも８０若しくは８４％であり得る。溶解条件は、本明細書に更に記載される標準的な条件であり得る。
【0087】
実施例２に関連して図２に記載されるように、本明細書の開示によるゼラチン化ヒプロメロースハードシェルカプセル剤形は、酸性条件下で最大２時間まで溶解に抵抗することが示された。この試験における放出プロファイルは、１時間のマークで約５％の放出を示すが、２時間の時点で測定された放出量はそれよりも低い。いずれかの特定の理論に縛られるつもりはないが、２つの可能性が企画される。最初の理論によると、１時間の時点でのより高い放出は、単一カプセルの早期破裂の影響を受けた異常な変動の可能性による。しかしながら、実施例６に関連する図９は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放カプセルについて同様の挙動を示しているように見える。したがって、別の理論によれば、ハードカプセルと植物性（カラギーナン）ベースのカプセルシェルの両方が、シェル材料（又はその成分）が完全に膨潤する前の早期時点での活性剤のより高い拡散速度を示し得、カプセルシェルの膨潤は、その後、拡散速度を遅くする。
【0088】
様々な態様において、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、調節放出製剤で投与される。本明細書で使用される場合、「制御放出」及び「調節放出」という用語は互換的に使用され、即時放出から逸脱する方法で投与されるビタミンＤ化合物の放出を指す。調節放出製剤は、徐放製剤であり得る。任意選択で、放出調節製剤は、遅延放出態様を含み得る。本明細書で使用される場合、「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、「徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」、及び「持続放出」という用語は互換的に使用され、同等の即時放出製剤より長い期間にわたって投与されるビタミンＤ化合物の放出を指す。
【0089】
２５－ヒドロキシビタミンＤのハードカプセル製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤを必要とする任意の患者を治療するために使用され得る。ビタミンＤの補給を必要とする患者は、健康な対象及びビタミンＤの不足又は欠乏のリスクがある対象、例えば、ステージ１、２、３、４、又は５のＣＫＤを有する対象；ビタミンＤ強化ミルクを飲まない乳児、小児及び成人（例えば、乳糖不耐症の対象、牛乳アレルギーを有する対象、牛乳を摂取しない菜食主義者、母乳で育てられる乳児）；くる病を有する対象；肌の色が濃い対象（例えば、米国では、１５～４９歳のアフリカ系アメリカ人女性の４２％が、白人女性の４％と比較して、ビタミンＤ欠乏である）；高齢者（日光に曝露されている間に皮膚でビタミンＤを合成する能力が低下しており、また屋内に留まりやすい）；施設に収容された成人（アルツハイマー病又は精神疾患を有する対象を含む、屋内に留まりやすい）；全ての露出される皮膚を覆う対象（特定の宗教又は文化のメンバーなど）；日焼け止めを常用している対象（例えば、日焼け防止指数（ＳＰＦ）が８の日焼け止めを塗布すると、ビタミンＤの産生が９５％低減し、ＳＰＦが高いほど皮膚のビタミンＤ産生が更に低減する可能性がある）；脂肪吸収不良症候群を有する対象（嚢胞性線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、他の肝疾患、胆嚢疾患、膵臓酵素欠損症、クローン病、炎症性腸疾患、スプルー若しくはセリアック病、又は胃及び／若しくは腸の部分若しくは全部の外科的除去及び／若しくはバイパスを含むが、これらに限定されない）；炎症性腸疾患を有する対象；クローン病を有する対象；小腸切除を受けた対象；歯周病を有する対象；フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、及びリファンピンを含む、ビタミンＤの異化作用を高める薬を服用している対象；コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、鉱油、及び脂肪代替物を含む、ビタミンＤの活性化を阻止する薬を服用している対象；ケトコナゾールを含む、ビタミンＤの活性化を阻害する薬剤を服用している対象；コルチコステロイドを含む、カルシウム吸収を減少させる薬剤を服用している対象；肥満の対象（体脂肪貯蔵部に蓄えられたビタミンＤはバイオアベイラビリティが低い）；骨粗鬆症を有する対象及び／若しくは閉経後の女性を含む。ビタミンＤの食事摂取基準に関する医学研究所の報告によると、食物消費データは、若年及び高齢女性の両方のビタミンＤ摂取量の中央値が現在の推奨値を下回っていることを示唆しており、データは、若年及び高齢女性の５０％超が、推奨量のビタミンＤを摂取していないことを示唆している。
【0090】
様々な態様において、患者のベースライン血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルは、約３０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は２０ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬの範囲、又は約２０ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。
【0091】
本明細書に記載の組成物及び方法は、ビタミンＤ応答性疾患、すなわち、２５－ヒドロキシビタミンＤ又は活性型ビタミンＤ（例えば、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ）が疾患の発症若しくは進行を予防する、又は疾患の兆候若しくは症状を低減する疾患の予防的若しくは治療的処置に有用である。そのようなビタミンＤ応答性疾患には、がん（例えば、乳がん、肺がん、皮膚がん、黒色腫、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、前立腺がん、及び骨がん）が含まれる。１，２５－ジヒドロキシビタミンＤは、多くの細胞についてインビトロでの細胞分化を誘導し、かつ／又は細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンＤ応答性疾患には、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、硬化性皮膚炎、線維症、グレーブス病、橋本病、急性又は慢性移植片拒絶、急性又は慢性移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎及び／又は慢性皮膚炎を含む皮膚炎も含まれる。ビタミンＤ応答性疾患には、他の炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎及び／又は感染症も含まれる。ビタミンＤ応答性疾患には、高血圧及び心血管疾患も含まれることが報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患のリスクがある又は罹患している対象、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、うっ血性心不全、心筋症、肥満又は他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、関連する糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症を含む脂質異常症、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えば、代謝性症候群、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性足潰瘍及び白内障を含む糖尿病性合併症）、及び／又は血栓症を有する対象の予防的又は治療的処置を企図する。
【0092】
ビタミンＤ化合物のレベルの調節から利益を得ることができる疾患には、以下：（ｉ）副甲状腺での、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症；（ｉｉ）膵臓での、糖尿病；（ｉｉｉ）甲状腺での、髄様がん；（ｉｖ）皮膚での、乾癬；創傷治癒；（ｖ）肺での、サルコイドーシス及び結核；（ｖｉ）腎臓での、慢性腎臓病、低リン血症 ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病；（ｖｉｉ）骨での、抗けいれん治療、骨線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨萎縮症、くる病；（ｖｉｉｉ）腸内での、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便、熱帯性スプルー；（ｉｘ）自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【0093】
実施形態において、ビタミンＤ化合物のレベルの調節から恩恵を受ける疾患は、がん、皮膚疾患（例えば、乾癬）、副甲状腺疾患（例えば、副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）並びに自己免疫疾患から選択される。実施形態において、ハードカプセル２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療に使用され得る。実施形態において、ハードカプセル製剤は、慢性腎疾患、任意選択で、ステージ３、４、又は５のＣＫＤ、任意選択で、ステージ３又は４のＣＫＤ、任意選択で、ステージ５のＣＫＤを有する患者、及び、任意選択で、血液透析を受けている患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療に使用され得る。２５－ヒドロキシビタミンＤのハードカプセル製剤は、血清ｉＰＴＨレベルの低下に使用され得る。
【0094】
限定するものではないが、本明細書に記載の製剤及び剤形は、慢性腎疾患（ステージ３、４、又は５）及び続発性副甲状腺機能亢進症の患者を治療するため、並びにビタミンＤ不足及びＣＯＶＩＤ－１９に関連する症状を治療するために使用され得る。この製剤は、ＣＫＤ患者における副甲状腺ホルモンの有効な低減を達成するため、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者を治療するために、長時間にわたってカルシフェジオールの放出を制御するのに特に有用である。
【0095】
本明細書に記載の２５－ヒドロキシビタミンＤの投与及びＣＯＶＩＤ－１９の治療は、追加の治療法の存在下又は非存在下で行われ得る。一例として、ビタミンＤ作用を増強するための薬剤、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ化合物の異化作用を遅らせることができるＣＹＰ２４阻害剤を投与することができる。
【0096】
本明細書に記載の製剤を用いた療法又は治療の対象は、哺乳動物、好ましくは、ヒトであり得る。
【0097】
現在開示されている方法に関して、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の量は、治療期間中、対象において少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成及び維持するのに有効である。任意選択で、その量は、治療期間中に少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成及び維持するのに有効である。この方法は、治療の最初の２４時間で、例えば、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ以上、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ以上の血清レベルを達成することを含み得る。実施形態において、治療中の血清レベルは、２００ｎｇ／ｍＬ以下、又は１００ｎｇ／ｍＬ以下であり得る。例えば、この方法は、治療の最初の２４時間で、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬかつ１００ｎｇ／ｍＬ未満の血清レベルを達成することを含み得る。様々な例において、その量は、対象において、６０ｎｇ／ｍＬ超、例えば、７０ｎｇ／ｍＬ超、８０ｎｇ／ｍＬ超、９０ｎｇ超、１００ｎｇ／ｍＬ超、１２５ｎｇ／ｍＬ超、１５０ｎｇ／ｍＬ超、１７５ｎｇ／ｍＬ超、２００ｎｇ／ｍＬ超、２５０ｎｇ／ｍＬ超、３００ｎｇ／ｍＬ超、３５０ｎｇ／ｍＬ超、４００ｎｇ／ｍＬ超、４５０ｎｇ／ｍＬ超、又は治療期間中最大５００ｎｇ／ｍＬまで、又は約５０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲、又は約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲、又は６０ｎｇ／ｍＬ超～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成及び維持するのに有効である。
【0098】
様々な態様において、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、例えば、毎日（１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回）、週３回、週２回、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、隔週、３週間毎、毎月、又は隔月を含む任意のレジメンに従って投与される。
【0099】
場合によって、本明細書に記載のハードカプセル製剤を使用する方法は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の１回以上の維持用量の前に、対象に投与される２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の負荷用量を含む。様々な態様において、負荷用量は、約９０μｇ、又は少なくとも１００μｇ、又は少なくとも２００μｇ、又は少なくとも２５０μｇ超、又は約２５０μｇ超、又は約５００μｇ超である。任意選択で、負荷用量は、約１２００μｇ以下、１０００μｇ以下である。様々な態様において、負荷用量は、約９０μｇ～約２５０μｇ、又は約５００μｇ～約９００μｇ、約５００μｇ～約８００μｇ、約５００μｇ～約７００μｇ、約５００μｇ～約６００μｇ、６００μｇ～約１０００μｇ、約７００μｇ～約１０００μｇ、約８００μｇ～約１０００μｇ、又は約９００μｇ～約１０００μｇである。様々な例において、負荷用量は、少なくとも又は約９００μｇ±９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。前述の用量のいずれも、絶食状態で、例えば、就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。前述の用量のいずれも、約２５％のバイオアベイラビリティを有する徐放経口製剤として投与され得る。実施形態において、負荷用量は、最初の用量、例えば、１日目の用量であり得る。他の実施形態において、負荷用量は、分割用量で、例えば、１日以上、例えば、１～５日、又は２～５日の期間にわたって投与される。例えば、負荷用量は、２日以上又は３日間にわたって投与され得、例えば、９００μｇの負荷用量が、１、２、及び３日目は１日当たり３００μｇとして、続いて、本明細書に記載の維持用量が投与され得、又は、９００μｇの負荷用量が、１日目及び２日目は１日当たり４５０μｇとして、続いて、本明細書に記載の維持用量が投与され得る。実施形態において、負荷用量は、絶食状態で投与される。
【0100】
様々な態様において、１日以上の維持用量は、少なくとも２５μｇ、又は少なくとも３０μｇ、又は３０μｇ超、又は約５０μｇ超の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。任意選択で、各維持用量は、１００μｇ未満又は約１００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。様々な例において、各維持用量は、約５０μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約８０μｇ、約５０μｇ～約７０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約１００μｇ、約７０μｇ～約１００μｇ、約８０μｇ～約１００μｇ、又は約９０μｇ～約１００μｇである。様々な例において、各維持用量は、約６０μｇ～約±６μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。前述の用量のいずれも、絶食状態で、例えば、就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。前述の用量のいずれも、約２５％のバイオアベイラビリティを有する徐放経口製剤として投与され得る。実施形態では、維持用量は、絶食状態で投与される。維持用量を毎日投与するか、毎日の維持用量を１日を通して分割用量で投与するか、又は同等量の２５－ヒドロキシビタミンＤを毎日より少ない頻度で、例えば、毎日３０μｇの代わりに、１日おきに６０μｇ、又は毎日３０μｇの代わりに、毎週約２１０μｇ投与され得る。
【0101】
負荷量及び維持量は、対象の体重に基づいて、すなわち比較的高いＢＭＩレベルを有する患者が比較的多くの２５－ヒドロキシビタミンＤを受け取るように、更に調整され得る。
【0102】
負荷用量及び維持用量は、対象の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルに基づいて、更に調整され得る。例えば、ビタミンＤ不足又は欠乏ではないが、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが５０ｎｇ／ｍｌ又は６０ｎｇ／ｍｌ未満である患者は、ビタミンＤ不足又は欠乏である対象よりも比較的低い量の負荷量を受け取り得る。
【0103】
用量、例えば、負荷用量及び／又は維持用量は、少なくとも４０ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ、例えば、４０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、又は５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、又は６０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、又は４０ｎｇ／ｍｌ～８０ｎｇ／ｍｌの範囲の対象の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを維持する量で提供され得ることが企図される。
【0104】
様々な例において、方法は、任意選択で、少なくとも３日間、５日間、１週間、１０日間、１２日間、１３日間、２週間、１９日間、２０日間、３週間、２６日間、４週間、又はそれ以上の毎日の維持用量を対象に投与することを含む。任意選択で、方法は、対象に９００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の負荷用量を投与した後、少なくとも１週間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、又は少なくとも２６日間、毎日の維持用量を投与することを含む。様々な例において、毎日の維持用量は、６０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物であり得る。任意選択で、そのような方法は、少なくとも１３日間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間、任意選択で、少なくとも３週間、又は少なくとも２６日間、又は少なくとも４週間、毎日維持用量を投与することを含む。
【0105】
絶食状態では、対象の体重に応じて（体重が重いほど、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの予想される増加がより低くなる）、９００μｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル（バイオアベイラビリティ約２５％）の負荷用量により、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが約１０時間以内に約２０ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬ上昇する。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルの毎日の６０μｇ維持用量は、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを更に０．６ｎｇ／ｍＬ増加させる。約２５ｎｇ／ｍＬのベースライン血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを有する対象は、負荷投与後に約４５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬレベルに達し、１４日間の維持後に約５３～６３ｎｇ／ｍＬに達し、絶食状態で投与した場合、２６日間の維持投与後に６１～７１ｎｇ／ｍＬに達する。他の実施形態において、方法及び製剤は、初回投与後の最初の２４時間で、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、及び最大２００ｎｇ／ｍＬ、又は最大１００ｎｇの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを提供するように選択され得る。
【0106】
摂食状態では、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルは、絶食状態と比較して、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルの投与後、約３～４倍増加する。この理由から、及び投与による吸収の一貫性を改善するために、全ての投与は、就寝時（対象の最後の食事から少なくとも約３時間後、任意選択で、最後の食事から少なくとも約４時間後と定義される絶食状態）に行うことができることが企画される。
【0107】
経口で及び他の投薬経路を介する他の製剤の用量は、バイオアベイラビリティ及び／又は薬物動態に基づいて、当業者によって調整され得る。例えば、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルは、約２５％のバイオアベイラビリティを有するために、３倍のバイオアベイラビリティを有する別のタイプの製剤の負荷用量は、製剤によって送達される約６３μｇの生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、又は約１２５μｇ超の生物学的に利用可能な量を超え得る。任意選択で、負荷用量は、製剤によって送達される約２５０μｇ未満の２５－ヒドロキシビタミンＤの生物学的に利用可能な量である。様々な態様において、負荷用量は、約１２５μｇ～約３００μｇ、約１２５μｇ～約２２５μｇ、約１２５μｇ～約２００μｇ、約１２５μｇ～約１７５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２５０μｇ、約１７５μｇ～約２５０μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、又は約２２５μｇ～約２５０μｇの生物学的に利用可能な量である。同様に、１つ以上の維持用量は、少なくとも約７μｇ、又は７μｇ超、又は約１２μｇ超の生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤであり得る。任意選択で、各維持用量は、約２５μｇ未満又は約２５μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。様々な例において、各維持用量は、約１２μｇ～約２５μｇ、約１２μｇ～約２０μｇ、約１２μｇ～約１７μｇ、約１２μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２５μｇ、約１７μｇ～約２５μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約２２μｇ～約２５μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤであり得る。様々な例において、各維持用量は、そのような製剤における約１５μｇ±１．５μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。
【0108】
別の観点から、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルは、約２５％のバイオアベイラビリティを有するため、投与量は、任意のタイプの製剤における２５－ヒドロキシビタミンＤのバイオアベイラブル量に基づいて表され得る。様々な態様において、負荷用量は、約２２μｇ超、又は少なくとも２５μｇ超、又は少なくとも５０μｇ超、又は少なくとも６２μｇ超、又は約６２μｇ超、又は約１２５μｇ超の生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。任意選択で、負荷用量は、約２５０μｇ未満である。様々な態様において、負荷用量は、約２２μｇ～約６２μｇ、又は約１２５μｇ～約２２５μｇ、約１２５μｇ～約２００μｇ、約１２５μｇ～約１７５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２５０μｇ、約１７５μｇ～約２５０μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、又は約２２５μｇ～約２５０μｇである。様々な例において、負荷用量は、少なくとも又は約２２５μｇ±２２μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。前述の用量のいずれも、絶食状態で、例えば、就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。様々な態様において、毎日１回以上の維持用量は、少なくとも６μｇ、又は少なくとも７μｇ、又は７μｇ超、又は約１２μｇ超の生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。任意選択で、各維持用量は、約２５μｇ未満又は約２５μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。様々な例において、各維持用量は、約１２μｇ～約２５μｇ、約１２μｇ～約２０μｇ、約１２μｇ～約１８μｇ、約１２μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２５μｇ、約１７μｇ～約２５μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、又は約２２μｇ～約２５μｇの生物学的に利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。様々な例において、各維持用量は、約１５μｇ±１．５μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。前述の用量のいずれも、絶食状態で、例えば、就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。
【0109】
ビタミンＤホルモンの細胞内レベルが急速に上昇又は過剰になると、ビタミンＤ受容体を含む細胞におけるＣＹＰ２４Ａ１として知られるシトクロムＰ４５０酵素の発現が刺激される。ＣＹＰ２４Ａ１酵素は、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、２５－ヒドロキシビタミンＤ、及びビタミンＤを高い特異性で異化し、それによって正常な細胞内ビタミンＤホルモンレベルを回復する。これは、ビタミンＤホルモンへの過剰で潜在的に有害な局所曝露を制限する重要なフィードバックメカニズムである。したがって、ＣＹＰ２４Ａ１の発現をアップレギュレートすることなく、２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することが企図される。一方、必要に応じて、２５－ヒドロキシビタミンＤの利用可能性、例えば、ビタミン欠乏症Ｄの是正に基づいて、迅速な応答、例えば、免疫応答を提供するために、投与の最初の２４時間以内に血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを、例えば、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は５０ｎｇ／ｍＬ超、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超、及び任意選択で、最大２００ｎｇ／ｍＬ、又は１００ｎｇ／ｍＬに安全に上昇させることが企図される。同様に、本明細書の方法で使用する製剤は、例えば、４～２４時間、又は４～１８時間、又は４～１６時間、又は４～１２時間、又は４～８時間の範囲のインビボＴｍａｘを提供できることが企図される。
【0110】
患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3と血清２５－ヒドロキシビタミンＤ3の比、又は２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ3と血清２５－ヒドロキシビタミンＤ3の比の１００倍として計算される、ビタミンＤ3タイプの生成物、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤ3の投与後）が、ＣＹＰ２４Ａ１の誘導の指標として使用され得る。Ｓｔｒｕｇｎｅｌｌ ＳＡ，Ｓｐｒａｇｕｅ ＳＭ，Ａｓｈｆａｑ Ａ ｅｔ ａｌ．“Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ Ｒａｉｓｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｓｅｒｕｍ ２５－Ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１９；４９（４）：２８４－２９３を参照されたい。Ｓｔｒｕｇｎｅｌｌらは、ビタミンＤ欠乏症及びＳＨＰＴを有し、２６週間にわたって３０又は６０μｇのＥＲＣで治療されたステージ３及び４のＣＫＤ患者において、平均治療後のＶＭＲが、ＣＹＰ２４Ａ１の実質的な誘導がなかったことを示唆する中程度（最大４．８）しか上昇しなかったことを示した。同様に、以下の実施例７に記載されるように、ビタミンＤ欠乏症及びＳＨＰＴを有し、６０μｇのＥＲＣで８週間治療されたステージ３及び４のＣＫＤ患者において、治療後の平均ＶＭＲはまた、５未満（最大約４．２）のままであった。２５－ヒドロキシビタミンＤの投与後のＶＭＲは、用量依存的である。十分に高用量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、特に徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤが投与される場合、ＶＭＲはより高いレベルを達成できる。同様に、２５－ヒドロキシビタミンＤを十分頻繁に繰り返して投与すると、ＶＭＲは、時間の経過とともに増加し、望ましいレベルよりも高いレベルに達し得る。更に、２５－ヒドロキシビタミンＤの十分に迅速かつ強力な送達により、ＶＭＲの速度は比例的に増加する。したがって、一態様において、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが少なくとも２８日の期間、更に任意選択で、維持投与期間中にわたって実質的に一定のままである投与計画を採用する。別の態様において、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが少なくとも２８日の期間、更に任意選択で、維持投与期間中にわたって減少する投与計画を採用する。別の態様において、本明細書の治療方法は、任意選択で、例えば、２８日の期間の、ＶＭＲの変化率が、即時放出により投与される生物学的等価量の２５－ヒドロキシビタミンのＶＭＲの変化率未満の徐放性投薬計画を採用する。別の態様において、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが１２を超えない、又は１１を超えない、又は５を超えない、又は４．８を超えない投薬計画を採用する。他の態様において、本明細書に記載のように、患者がビタミンＤ不足を是正し、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成することから利益を得ることができることを認識し、本明細書の治療方法は、ＶＭＲが負荷投与段階で４．８、又は５、又は１１、又は１２を超え得、維持投与段階で１１を超えない、又は５を超えない、又は４．８を超えない投薬計画を採用する。更に別の態様において、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが、負荷投与段階で１２を超えない（例えば、４～１２の範囲）、維持投与段階で１１を超えない（例えば、３～１１の範囲）投与計画を採用する。
【0111】
本明細書に記載の製剤のいずれにおいても、ハードシェルカプセル剤形又はその使用は、投与後最初の２４時間以内での少なくとも７ｎｇ／ｍｌで、３０ｎｇ／ｍｌを超えない、又は少なくとも８ｎｇ／ｍｌかつ１６ｎｇ／ｍｌを超えない、又は少なくとも１０ｎｇ／ｍｌかつ１４ｎｇ／ｍｌを超えない血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇を提供するように設計され得る。任意選択で、そのような上昇は、少なくとも３０μｇ、又は少なくとも３００μｇ、又は少なくとも３５０μｇ、又は少なくとも４００μｇ、例えば、３０μｇ～１８００μｇ、又は４５０μｇ～１８００μｇ、又は３０μｇ～１０００μｇ、又は３０μｇ～３００μｇの名目投薬量の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールで達成され得る。バイオアベイラビリティを説明する有効用量の観点から、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの１つのタイプの投与量は、投与後最初の２４時間のバイオアベイラビリティに基づいて、約３０μｇ～約１３０μｇの範囲であり得ることが企図される。投与後４２日間の範囲にわたって計算された１０％のバイオアベイラビリティを有する製剤の場合、有効用量は、４５μｇ超、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも８０μｇ、又は少なくとも９０μｇ、例えば、５０μｇ～１８０μｇの範囲、又は７０μｇ～１１０μｇの範囲である。別のタイプの実施形態において、剤形は、投与後最初の２４時間で３ｎｇ／ｍｌ未満の成人ヒトにおける血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇を提供する。
【0112】
ハードカプセル剤形は、参照Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルとの生物学的同等性によって特徴付けられ得る。例えば、ハードカプセル剤形は、米国ＦＤＡ基準及び２０２１年３月付けのカルシフェジオールに関するＦＤＡのドラフトガイダンスに従って、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルと生物学的に同等であり得る。要約すると、例えば、生物学的同等性は、単回投与、２回の治療、２期間のクロスオーバーを使用した、健康な男性及び妊娠していない、授乳していない女性において９００ｍｃｇの用量を使用するインビボでの絶食試験で評価され得る。別の態様において、生物学的同等性は、単回投与、２期間のクロスオーバーを使用した、健康な男性及び妊娠していない、授乳していない女性において９００ｍｃｇの用量を使用するインビボでの絶食試験で評価され得る。対象は、任意選択で、３０ｎｇ／ｍＬ未満のベースラインのカルシフェジオール濃度を有する。対象は、任意選択で、３５ｎｇ／ｍＬ未満のベースラインのカルシフェジオール濃度を有する。別の方法において、試験は、摂食状態で実行され得る。ベースライン補正されたカルシフェジオール濃度は、投与の１２、６、及び０時間前に測定され得、これらの濃度の平均はベースライン補正に使用され得る。１つのタイプの実施形態において、本明細書の開示によるハードカプセル製剤は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルのベースライン調整Ｃｍａｘ（３５．８７ｎｇ／ｍＬ、又は約３６ｎｇ／ｍｌ）の８０％～１２５％の９０％信頼区間（ＣＩ）を達成する。企画される別の方法では、本明細書の開示によるハードカプセル製剤は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルのベースライン調整Ｃｍａｘ（３５．８７ｎｇ／ｍＬ、又は約３６ｎｇ／ｍｌ）の約７４％～１３６％の９０％ＣＩを達成し、任意選択で、この実施形態では、ハードカプセルについての幾何平均ベースライン調整Ｃｍａｘは、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルのＣｍａｘの８０％～１２５％である。本明細書の開示によるハードカプセル製剤は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）女王性カプセル（９４１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ）のベースライン調整ＡＵＣ（０－∞）の８０％～１２５％の９０％ＣＩを達成することができる。
【0113】
本明細書に記載の任意の使用又は使用方法又は治療、例えば、ステージ３、ステージ４、又はステージ５のＣＫＤにおける続発性副甲状腺機能亢進症において、剤形を送達して、例えば、３０μｇ用量の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを使用して、２５ｎｇ／ｍｌ～９８ｎｇ／ｍｌの範囲の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールのベースライン調整定常状態Ｃｍａｘを、又は、例えば、毎日の６０μｇの用量の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを使用して、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１０４．９ｎｇ／ｍｌの範囲の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールをもたらすことができる。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルの承認につながる２つのピボタル試験におけるレスポンダー（ｉＰＴＨがベースラインから３０％超減少するという主要評価項目を達成した）は、毎日のＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルによる６ヶ月間の治療の終わりに、それぞれ毎日３０ｍｃｇを服用していたレスポンダー及び毎日最大６０ｍｃｇの用量が滴定されたレスポンダーについて、２５～９８ｎｇ／ｍｌ（４２．１８の％ＣＶ）及び１２．５～１０４．９ｎｇ／ｍｌ（３３．１８の％ＣＶ）のベースライン調整定常状態血清カルシフェジオール濃度の範囲を示した。カルシフェジオールのこれらの広い有効治療濃度は、徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤの効果がＣｍａｘを狭い範囲に維持することに依存していないことを示唆している。更に、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルは、慢性疾患で毎日使用されており、Ｃｍａｘパラメータは、急性疾患を治療するのに必要な即時放出製剤ほど重要ではない。
【0114】
以下の実施例３に関連して記載されるように、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル（ＥＲＣ）は、治療の第１の月の終わり（ＥＡＰ１）及び３０ｎｇ／ｍＬ（Ｐ＜０．００１）の目標を使用した治療の第２の月の終わり（ＥＡＰ２）の両方で１００％の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ奏効率を達成した。対照的に、即時放出カルシフェジオール（ＩＲＣ）は、この同じ目標を使用したＥＡＰ２で２０％の奏効率を示した（図５）。目標の５０ｎｇ／ｍＬを使用すると、ＥＲＣは、ＥＡＰ１で８０％超の奏効率、ＥＡＰ２で１００％超（Ｐ＜０．００１）の奏効率を達成したが、血清２５－ヒドロキシビタミンＤをこのレベルまで上昇させることができた他の療法はなかった。ＥＡＰ１及びＥＡＰ２で観察された血漿ｉＰＴＨ低下奏効は、図６に４つの治療グループ全てについてまとめられている。ＥＲＣの奏効率は、ＩＲＣについての回答率よりも著しく高かった。例えば、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルと生物学的に同等になるように作製された本開示によるハードカプセル製剤は、即時放出カルシフェジオールよりも同じ利点を示すことが期待される。
以下の実施例４に関連して記載されるように、カルシフェジオールは、酸性条件への曝露、特に生理学的条件の特徴である３７℃の温度を含むより高い温度で分解することが示された。更に、以下の実施例５に示されるように、通常のヒプロメロースハードシェルカプセルは、そのような条件で２時間以内に溶解し得る。実施例２及び図２に関連して記載されるように、本明細書の開示によるゼラチン化ヒプロメロースハードカプセル剤形は、そのような条件下で最大２時間で溶解に抵抗し、植物ベースのソフトカプセルシェルを含むＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）の徐放性カプセルの溶解プロファイルにより厳密に一致することが示された。したがって、本明細書の開示の一態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用を企画し、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中２時間で、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含む組成物を含有し、酸性条件への剤形の曝露後に当該２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの回収の増加及び／又は分解の減少を提供する。別の態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用を企画し、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中２時間で、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含み、かつ哺乳動物に経口投与するための組成物を含有する。別の態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用を企画し、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中２時間で、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含み、かつ剤形を酸性条件、任意選択で、例えば、ｐＨ４．５未満、又はｐＨ４．０未満、又はｐＨ３．５未満、又は約ｐＨ１．２～３．５の範囲、又は約ｐＨ１．５～３．５に曝露する。
以下の実施例４に関連して記載されるように、カルシフェジオールは、酸性条件への曝露、特に生理学的条件の特徴である３７℃の温度を含むより高い温度で分解することが示された。更に、以下の実施例５に示されるように、通常のヒプロメロースハードシェルカプセルは、そのような条件で２時間以内に溶解し得る。実施例２及び図２に関連して記載されるように、本明細書の開示によるゼラチン化ヒプロメロースハードカプセル剤形は、そのような条件下で最大２時間で溶解に抵抗し、植物ベースのソフトカプセルシェルを含むＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）の徐放性カプセルの溶解プロファイルにより厳密に一致することが示された。したがって、本明細書の開示の一態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用を企画し、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中２時間で、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含む組成物を含有し、酸性条件への剤形の曝露後に当該２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの回収の増加及び／又は分解の減少を提供する。別の態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用を企画し、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中２時間で、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含み、かつ哺乳動物に経口投与するための組成物を含有する。別の態様は、本明細書における開示のゼラチン化ハードカプセル剤形の使用を企画し、剤形は、剤形に含有される製剤中の２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールの約５％以下を酸性媒体中２時間で、任意選択で、ｐＨ１．２、又はｐＨ１．５で、更に任意選択で、３７℃で放出して、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含み、かつ剤形を酸性条件、任意選択で、例えば、ｐＨ４．５未満、又はｐＨ４．０未満、又はｐＨ３．５未満、又は約ｐＨ１．２～３．５の範囲、又は約ｐＨ１．５～３．５に曝露する。
【0115】
方法は、別に記載しない限り、１つ以上の追加の任意選択の要素、特徴、及び以下に更に記載される（図面に示されるものを含む）ステップのいずれかの組み合わせを含む、実施形態を含むことが企画される。
【0116】
人体に対して実施される方法の特許を禁止する管轄区域においては、組成物のヒト対象への「投与」の意味は、ヒト対象が任意の手法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）で自己投与するであろう制御された物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な主題を定義する法律又は規制に則った最も広い合理的な解釈が意図されている。人体に対して実施される方法の特許を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」は、人体に対して実施される方法と前述の活動の両方を含む。
【0117】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、指定されたものに加えて、他の薬剤、要素、ステップ、又は特徴を含む可能性を示す。
【実施例】
【0118】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【0119】
実施例１
以下の表に、様々な割合のパラフィンワックス及びミネラルオイル（重量％）を含む２５－ヒドロキシビタミンＤのＨＰＭＣハードカプセル製剤、及び関連するインビトロ溶解放出速度を示す。
以下の表に、様々な割合のパラフィンワックス及びミネラルオイル（重量％）を含む２５－ヒドロキシビタミンＤのＨＰＭＣハードカプセル製剤、及び関連するインビトロ溶解放出速度を示す。
【表8】
【0120】
パラフィンワックスを２０％未満に（１０％及び０％に）低減させ、ミネラルオイルを関連して増加させた場合、２０重量％パラフィン製剤と比較して、２０％のパラフィンワックスを含有する比較ソフトカプセル製剤と比較して、有意に速い放出プロファイルは提供されなかった。一方、パラフィンワックスを２０％を超えて３０％及び４０％に増加させると、ミネラルオイルが関連して減少し、特に２時間後に、インビボ放出速度の大幅な減少が示された。
【0121】
実施例２
以下の表は、参照製剤と比較して比較的より遅い及びより速い放出を提供する、追加のワックスベースのハードカプセル製剤、植物ベースのカプセルシェルを備えたＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプのソフトカプセル製剤（参照）、及び目標で変更された加工ワックスベースの植物ベースのソフトカプセル製剤の例を示す。ソフトカプセルは、加工デンプン及びカラギーナンを含有するＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物ベースのカプセルであった。ソフトカプセルファースト（試験１）は、賦形剤の濃度を調整することにより、参照と比較して速い放出速度を与えるように処方された。ソフトカプセルファーストバッチは、増加された量のウロイルポリオキシグリセリド及び低減された量のフィンワックスを組み込んだ。いかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが、参照製剤と比較して固形製剤が少なく、吸収促進剤の濃度が高いマトリックス特性のこの変更は、有効成分の溶解度を高めることを意図しており、その結果、インビボでのより速い放出速度は示されなかったが、放出速度及びインビボでの吸収量を増加させる。この表はまた、１６人の成人対象の各々に９００μｇの用量を投与して得られた薬物動態プロファイル（平均ベースライン補正血清濃度曲線から抽出、図１）を含む。
以下の表は、参照製剤と比較して比較的より遅い及びより速い放出を提供する、追加のワックスベースのハードカプセル製剤、植物ベースのカプセルシェルを備えたＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプのソフトカプセル製剤（参照）、及び目標で変更された加工ワックスベースの植物ベースのソフトカプセル製剤の例を示す。ソフトカプセルは、加工デンプン及びカラギーナンを含有するＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物ベースのカプセルであった。ソフトカプセルファースト（試験１）は、賦形剤の濃度を調整することにより、参照と比較して速い放出速度を与えるように処方された。ソフトカプセルファーストバッチは、増加された量のウロイルポリオキシグリセリド及び低減された量のフィンワックスを組み込んだ。いかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが、参照製剤と比較して固形製剤が少なく、吸収促進剤の濃度が高いマトリックス特性のこの変更は、有効成分の溶解度を高めることを意図しており、その結果、インビボでのより速い放出速度は示されなかったが、放出速度及びインビボでの吸収量を増加させる。この表はまた、１６人の成人対象の各々に９００μｇの用量を投与して得られた薬物動態プロファイル（平均ベースライン補正血清濃度曲線から抽出、図１）を含む。
【表9】
【0122】
図１は、９００μｇの調節放出カルシフェジオールソフトカプセルの経口投与後の２５－ヒドロキシビタミンＤ3曲線の関連する平均血清濃度を示す。パラフィンワックスを２０％から３９％に増加させることによって、参照と比較してインビトロ及びインビボでの放出が遅くなったが、パラフィンワックスを２０％から５％に減少させることによっては、試験した溶解条件下でインビトロで速い放出速度は示されなかった。この結果は、パラフィンワックスが２０％未満の場合、侵食メカニズムがこれらの製剤の主要な放出メカニズムではない可能性があることを示唆している。高速バッチ及び参照バッチにおけるカルシフェジオールは、同程度に可溶化され、乳化剤を追加しても溶解度は増加しなかった。吸収エンハンサーの割合を９．７５％から１４．７５％に増加させても、試験した条件下でインビトロでは殆ど効果がなかったが、他のメカニズム、例えば、組織浸透によると考えられるインビボでの吸収は増加した。ハードカプセル及びソフトカプセルにおける遅いバッチは、インビトロで予想通りに動作した。スローバッチソフトカプセルは、インビボで期待通りに挙動した。このバッチのマトリックスは比較的堅固であり、堅固なマトリックスからの活性剤の浸食が、この製剤における主要なメカニズムである可能性がある。
【0123】
以下の表は、ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（シンカー付きパドル）による、上記の製剤についての溶解時間プロファイルを提供する。
【表10-1】
【表10-2】
【0124】
下の表には、ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルシェルを備えた、２５－ヒドロキシビタミンＤの別のハードカプセル製剤が記載されている。ジェランガムは、親水性ポリマーであり、参照ソフトカプセル製剤の植物性カプセルシェルに使用されるカラギーナンと同様の特性を有する。ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルは、非ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルよりも胃内でのより遅い破裂／崩壊時間を有する。
【表11】
【0125】
上記の参照ソフトカプセル製剤の場合のように、２０％の代わりに２７．９５％のワックスのレベルでのパラフィンワックスを使用し、ミネラルオイル及びモノグリセリド及びジグリセリドの濃度をわずかに変更させた。マトリックス充填剤は、カプセル当たり１７０ｍｇの代わりに１５５ｍｇに低減され、組成物は、サイズ４のゼラチン化ＨＰＭＣカプセルシェルに充填された。
【0126】
ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤、参照ソフトカプセル製剤、及び上記の試験４製剤についてのインビボ溶解プロファイル（７５ＲＰＭでのＵＳＰ装置ＩＩ（シンカー付きパドル）、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中の０．５％ＳＤＳの媒体を含む、ｐＨ６．８、３７±０．５℃、容量５００ｍｌ）を以下の表に示す。
【表12】
【0127】
同様に、変更されたインビトロ溶解法を使用して、カプセルの溶解を測定し（容器中２つのカプセル、９００ｍｌの媒体、及び６０ＲＰＭ）、結果を以下の表に示す（５つの参照バッチの平均）。
【表13】
【0128】
２段階溶解法をまた、使用し（ｐＨ１．２で２時間、その後ｐＨ６．８に移す）、結果を以下及び図２に示す（３つの参照バッチの平均、ダイヤモンドマーカー、対ゼラチン化ＨＰＭＣ製剤、三角マーカー）。ゼラチン化ハードカプセル製剤の溶解プロファイルは、植物ベースのソフトカプセル製剤の溶解プロファイルとほぼ一致している。
【表14】
【0129】
ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤及び参照ソフトカプセル製剤は、絶食状態で対象に投与される。ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤の投与により得られた薬物動態の値及びプロファイル（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ）は、上記のように、非ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤の投与により得られた値及びプロファイルと比較して、参照製剤の投与により得られた値及びプロファイルによりよく一致する。
【0130】
実施例３
ＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル）、ＩＲカルシフェジオール（「ＩＲＣ」）、高用量コレカルシフェロール（「ＨＤＣ」）、及びパリカルシトールと低用量コレカルシフェロール（「ＰＬＤＣ」）を用いた試験が、続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及びビタミンＤ欠乏症の成人患者において実施される。
ＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル）、ＩＲカルシフェジオール（「ＩＲＣ」）、高用量コレカルシフェロール（「ＨＤＣ」）、及びパリカルシトールと低用量コレカルシフェロール（「ＰＬＤＣ」）を用いた試験が、続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及びビタミンＤ欠乏症の成人患者において実施される。
【0131】
これは、ＥＲＣ、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトールと低用量コレカルシフェロールを評価する比較データを収集するためのオープンラベル試験である。適格な対象は、１：１：１：１の割合で無作為に割り付けられ、カプセルを飲み込むのに十分な量のノンアルコール飲料とともに、リストされた治験薬の１つによる８週間の治療を受けた：
１）フェーズ１ユニットでの朝食前の朝に投与が行われた１日目及び２９日目を除く、就寝時に１日１回の６０μｇのＥＲＣカプセル、
２）フェーズ１ユニットでの１日目及び２９日目の朝の朝食前の２６６μｇのＩＲカルシフェジオール、
３）フェーズ１ユニットでの１日目及び２９日目の朝の朝食前のコレカルシフェロール３００，０００ＩＵ（高用量）、
４）フェーズ１ユニットでの朝食前の朝に投与が行われた１日目及び２９日目を除く、朝食前の朝の１日１回の１μｇのパリカルシトール（恐らく、２９日目に２μｇに増加）とコレカルシフェロール８００ＩＵ（低用量）。４週間の治療後、パリカルシトールを投与された対象は、朝食前の朝に１日１回、用量を２μｇとコレカルシフェロール８００ＩＵとの２倍に増加され、ただし、（ａ）血漿ｉＰＴＨは、治療前のＢＬから少なくとも３０％減少せず、７０ｐｇ／ｍＬを超えたままであり、（ｂ）補正血清カルシウムは、＜９．８ｍｇ／ｄＬであり、（ｃ）血清リンは、＜５．５ｍｇ／ｄＬである。
１）フェーズ１ユニットでの朝食前の朝に投与が行われた１日目及び２９日目を除く、就寝時に１日１回の６０μｇのＥＲＣカプセル、
２）フェーズ１ユニットでの１日目及び２９日目の朝の朝食前の２６６μｇのＩＲカルシフェジオール、
３）フェーズ１ユニットでの１日目及び２９日目の朝の朝食前のコレカルシフェロール３００，０００ＩＵ（高用量）、
４）フェーズ１ユニットでの朝食前の朝に投与が行われた１日目及び２９日目を除く、朝食前の朝の１日１回の１μｇのパリカルシトール（恐らく、２９日目に２μｇに増加）とコレカルシフェロール８００ＩＵ（低用量）。４週間の治療後、パリカルシトールを投与された対象は、朝食前の朝に１日１回、用量を２μｇとコレカルシフェロール８００ＩＵとの２倍に増加され、ただし、（ａ）血漿ｉＰＴＨは、治療前のＢＬから少なくとも３０％減少せず、７０ｐｇ／ｍＬを超えたままであり、（ｂ）補正血清カルシウムは、＜９．８ｍｇ／ｄＬであり、（ｃ）血清リンは、＜５．５ｍｇ／ｄＬである。
【0132】
対象は、必要な血液試料を提供するために、試験開始時及び試験２９日目に約１４～２６時間、フェーズ１ユニットに収容された。
【0133】
試験前にカルシトリオール又は他の１α－ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体又はビタミンＤ補給による治療を受けた対象は、ベースライン（ＢＬ）評価の前に４週間のウォッシュアウト期間を完了し、試験期間中、これらの非試験薬を使用なかった。対象は、スクリーニング前の１２週間以内にカルシウム模倣療法を受けた場合、登録から除外された。
【0134】
血液試料は、スクリーニング及びＢＬ期間中及び８週間の治療期間中、全ての対象から１週間間隔で収集された。対象は、試験中、食事カウンセリングと、必要に応じて、処方された毎日のカルシウムサプリメントとによって、１日当たり約１，０００～１，５００ｍｇの元素カルシウムの食事摂取量を維持した。
【0135】
対象は、血漿ｉＰＴＨが＜３０ｐｇ／ｍＬであることが確認された場合、補正された血清カルシウムが＞１０．３ｍｇ／ｄＬであることが確認された場合、又は血清リンが＞５．５ｍｇ／ｄＬであることが確認された場合、以下のスケジュールに従って治験薬の用量を低減される。被験者は、血漿ｉＰＴＨが１５ｐｇ／ｍＬ未満であることが確認された場合、又は補正された血清カルシウムが１１．０ｍｇ／ｄＬ超であることが確認された場合、投与を中断し、血漿ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ以上であり、かつ補正血清カルシウムが９．８ｍｇ／ｄＬ未満である場合、以下の投与スケジュールに従って、投与を再開する。
ＥＲＣ：１日当たり３０μｇに減少する（１日当たり６０からμｇから）
ＩＲカルシフェジオール：２９日目の用量を保留する
コレカルシフェロール３００，０００ＩＵ：２９日目の投与を保留する
パリカルシトール：用量を１日当たり１μｇに減少させる（１日当たり２μｇから）
コレカルシフェロール８００ＩＵは、調整されない
ＥＲＣの最小用量（１日当たり３０μｇ）又はパリカルシトール（１日当たり１μｇ）を受ける対象について用量低減が必要なイベントにおいて、対象は、投与を中断し、ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ以上であり、かつ補正血清カルシウムが同じ最小用量で９．８ｍｇ／ｄＬ未満である場合に再開する。
投与再開（必要に応じて）：
ＥＲＣ：１日当たり３０μｇ
１日当たり１μｇのパリカルシトール
ＥＲＣ：１日当たり３０μｇに減少する（１日当たり６０からμｇから）
ＩＲカルシフェジオール：２９日目の用量を保留する
コレカルシフェロール３００，０００ＩＵ：２９日目の投与を保留する
パリカルシトール：用量を１日当たり１μｇに減少させる（１日当たり２μｇから）
コレカルシフェロール８００ＩＵは、調整されない
ＥＲＣの最小用量（１日当たり３０μｇ）又はパリカルシトール（１日当たり１μｇ）を受ける対象について用量低減が必要なイベントにおいて、対象は、投与を中断し、ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ以上であり、かつ補正血清カルシウムが同じ最小用量で９．８ｍｇ／ｄＬ未満である場合に再開する。
投与再開（必要に応じて）：
ＥＲＣ：１日当たり３０μｇ
１日当たり１μｇのパリカルシトール
【0136】
時間の関数としての平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を図３に示す（ＥＲＣグループはひし形、ＩＲカルシフェジオールグループは三角形、コレカルシフェロールグループは円形、パリカルシトール＋コレカルシフェロールグループは四角形）。ＥＲＣグループは５０ｎｇ／ｍｌ超かつほぼ９０ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成したが、そのグループについてのＶＭＲは５未満（最大平均値は治療終了時の約４．２）のままであった。時間の関数としてのＶＭＲを図４に示す。
【0137】
ＥＲＣ治療は、３０ｎｇ／ｍＬ（Ｐ＜０．００１）の目標を使用して、治療の最初の１ヶ月の終わり（ＥＡＰ１）及び治療の２ヶ月の終わり（ＥＡＰ２）の両方で１００％の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ奏効率を達成した。対照的に、ＨＤＣ、ＩＲＣ、及びＰＬＤＣは、この同じターゲットを使用したＥＡＰ２で、それぞれ４４％、２０％、及び１４％の奏効率を示した（図５）。目標の５０ｎｇ／ｍＬを使用すると、ＥＲＣは、ＥＡＰ１で８０％超の奏効率、ＥＡＰ２で１００％（Ｐ＜０．００１）の奏効率を達成したが、血清２５－ヒドロキシビタミンＤをこのレベルまで上昇させることができた他の療法はなかった。全てのグループにおける対象によりＥＡＰ２で達成された血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルは、体重及びＢＭＩとの有意な逆相関を示した。
【0138】
ＥＡＰ１及びＥＡＰ２で観察された血漿ｉＰＴＨ低下奏効が、図６における４つの治療グループ全てについてまとめられている。ＥＡＰ２でのＥＲＣについての奏効率は方向的により低かったが、「奏効」が治療前のベースラインから１０、２０又は３０％以上の低減として定義されているかどうかに関係なく、ＰＬＤＣの奏効率と有意な差はなかった。ＥＡＰ２でのＨＤＣ及びＩＲＣによる奏効率は更に低かった（Ｐ＜０．０５）。「奏効」を定義するための１０％以上のしきい値を使用すると、ＥＲＣ及びＰＬＤＣは、ＥＡＰ２での奏効率がそれぞれ７６．５％及び８５．７％であり、これは、他の２つの治療グループよりもかなり高かった（Ｐ＜０．０５）。２０％以上のしきい値を使用すると、ＩＲＣ及びＨＤＣグループについてのそれぞれ２０．０％及び３７．５％の奏効率と比較して、ＥＲＣ及びＰＬＤＣは、ＥＡＰ２の奏効率がそれぞれ７０．６％及び７８．６％であった（Ｐ＜０．０５）。３０％以上のしきい値を使用すると、ＥＲＣは、ＰＬＤＣについての６４．３％（Ｐ＝ＮＳ）、ＩＲＣについての６．７％（Ｐ＜０．０１）、ＨＤＣについての２５．０％（Ｐ＜０．５）と比較して、ＥＡＰ２で４１．２％の奏効率を達成した。
【0139】
本明細書の開示によるゼラチン化ヒプロメロースカプセル剤形、特に、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルと少なくとも実質的に生物学的に同等のものは、ＥＲＣ剤形と実質的に同じ２５－ヒドロキシビタミンＤ奏効率及び血漿ｉＰＴＨ低下奏効を示す。
【0140】
実施例４
カルシフェジオールの安定性は、３０μｇのカルシフェジオール徐放性カプセルを使用して、周囲／光条件及び暗条件、３７℃、２０℃、及び１０℃での酸性溶解媒体で試験された。結果を以下の表にまとめている。カルシフェジオールは、ｐＨ１．２の媒体中では非常に不安定であることが判明し、３７℃で６時間後に約９０％の分解が観察された。中和後、安定性が大幅に改善された。
カルシフェジオールの安定性は、３０μｇのカルシフェジオール徐放性カプセルを使用して、周囲／光条件及び暗条件、３７℃、２０℃、及び１０℃での酸性溶解媒体で試験された。結果を以下の表にまとめている。カルシフェジオールは、ｐＨ１．２の媒体中では非常に不安定であることが判明し、３７℃で６時間後に約９０％の分解が観察された。中和後、安定性が大幅に改善された。
【表15】
【0141】
実施例５－比較例
様々なカプセルシェルに基づく様々なカルシフェジオール徐放剤形の一連の溶解試験が行われて、例えば、哺乳類の胃腸管における、内様々なｐＨ条件の媒体での放出特性、及びこの場合カルシフェジオールにおける、活性２５－ヒドロキシビタミンＤ成分に関する関連する効果がよりよく理解された。
様々なカプセルシェルに基づく様々なカルシフェジオール徐放剤形の一連の溶解試験が行われて、例えば、哺乳類の胃腸管における、内様々なｐＨ条件の媒体での放出特性、及びこの場合カルシフェジオールにおける、活性２５－ヒドロキシビタミンＤ成分に関する関連する効果がよりよく理解された。
【0142】
５ａ
１２個の３０ｍｃｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルの溶解速度を、アルコールを含む酸性媒体において監視した。試験は、３７℃の酸性媒体（０．１ＮのＨＣｌ）で、パドルを１００ｒｐｍで２時間使用し、１５分毎にプルポイントを用いて、以下の４つのグループにおいて、各々１２個のカプセルを使用して実施した：（１）溶解溶液中にアルコールなし；（２）溶解溶液中に５％ｖ／ｖのエタノール；（３）溶解溶液中に２０％ｖ／ｖのエタノール；（４）４０％ｖ／ｖのエタノール。検出は、ＵＶを用いたＵＰＬＣによるものであった。
１２個の３０ｍｃｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルの溶解速度を、アルコールを含む酸性媒体において監視した。試験は、３７℃の酸性媒体（０．１ＮのＨＣｌ）で、パドルを１００ｒｐｍで２時間使用し、１５分毎にプルポイントを用いて、以下の４つのグループにおいて、各々１２個のカプセルを使用して実施した：（１）溶解溶液中にアルコールなし；（２）溶解溶液中に５％ｖ／ｖのエタノール；（３）溶解溶液中に２０％ｖ／ｖのエタノール；（４）４０％ｖ／ｖのエタノール。検出は、ＵＶを用いたＵＰＬＣによるものであった。
【0143】
酸性媒体中並びに５％及び２０％のエタノールを含有する酸性媒体中での２時間の時点でさえ、カルシフェジオールは放出されなかった。少量のカルシフェジオール（３０ｍｃｇのラベルクレームの約２～３％）は、４０％のエタノールを含有する酸性媒体中に放出されたが、全てのプルポイントで定量限界（３０ｍｃｇのカプセルについてラベルクレームの５％）未満のレベルであった。試験中に行われた目視観察により、結果が確認された。２時間後、元のカプセルの青色のコーティングが溶解し、溶解容器の底のシンカー内に充填材料がそのままで残っていることが観察された。
【0144】
５ｂ
溶解試験は、各々において６回の複製を使用して、以下の２セットの試料で実施された：（１）３０ｍｃｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カルシフェジオールカプセル；（２）Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプのワックスベースの充填剤を含有する非ゼラチン化ヒプロメロースに基づく３０ｍｃｇのカルシフェジオールカプセル。充填剤は、両方の試料で同じであった。ヒプロメロースシェルを含む剤形は、サイズ３のカプセルであり、１７０ｍｇの充填剤（植物ベースのソフトカプセルシェルにおけるＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）カルシフェジオール徐放性カプセルと同じ充填剤の量）を含有していた。
溶解試験は、各々において６回の複製を使用して、以下の２セットの試料で実施された：（１）３０ｍｃｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カルシフェジオールカプセル；（２）Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプのワックスベースの充填剤を含有する非ゼラチン化ヒプロメロースに基づく３０ｍｃｇのカルシフェジオールカプセル。充填剤は、両方の試料で同じであった。ヒプロメロースシェルを含む剤形は、サイズ３のカプセルであり、１７０ｍｇの充填剤（植物ベースのソフトカプセルシェルにおけるＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）カルシフェジオール徐放性カプセルと同じ充填剤の量）を含有していた。
【0145】
ｐＨ６．８の緩衝溶解媒体中での溶解試験を、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、及び１２時間のサンプリングポイントを用いて、全ての試料で実行した。
【0146】
上記グループ（１）の試料について酸性溶解試験を実行した。０．５％のＳＤＳを含む５００ｍＬのＨＣｌ酸性緩衝液ｐＨ１．２を溶解媒体として使用した。ドデシル硫酸カリウムの沈殿を避けるために、塩化カリウムの代わりに塩化ナトリウムを使用したことを除いて、ＵＳＰに従って緩衝液を調製した。酸性溶液中でのカルシフェジオールの不安定性が高いため、試料を、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、及び１２時間の試料抽出の時間に酢酸ナトリウム（水中１５０μＬの２７３ｍｇ／ｍＬの酢酸ナトリウム）を用いて中和／安定化した。
【0147】
全ての試料で２段階の溶解試験を実行した。最初の酸性段階を、直前の酸性溶解試験において記載されるように、５００ｍＬのＨＣｌ酸性緩衝液ｐＨ１．２で実行した。サンプリング時点は、１時間及び２時間であった。試料をまた、直前の酸性溶解試験で記載されたものと同じ酢酸ナトリウム溶液で中和／安定化した。２時間後、容器からカプセルを取り出し、媒体を５００ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．８に置換した。第２段階を、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、及び１２時間後でのサンプリングポイントを用いた溶解媒体置換直後に実行した。
【0148】
図７は、ｐＨ６．８の媒体（左）及び２段階の溶解手順（右）におけるヒプロメロースカプセル試料（平均６個）の溶解プロファイルを示す。図８は、ｐＨ６．８の媒体（左）、２段階の溶解手順（中央）、及びｐＨ１．２の媒体（右／下）における野菜カプセル試料（各平均６個）の溶解プロファイルを示す。
【0149】
ヒプロメロースカプセル剤形のシェルは、試験した両方の溶解媒体（ｐＨ６．８及びｐＨ１．２）において約３０～６０分後に崩壊した。カプセル残留物を２段階の溶解手順中の酸性段階後にｐＨ６．８媒体に移すと、シェルは完全に崩壊したように見え、その時点でシンカー中ではカプセル充填残留物のみが観察された。いずれの溶解試験の終了時のいずれの容器にも、残留充填材料は残っていなかった。
【0150】
３０ｍｃｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルのシェルは、ｐＨ６．８の溶解媒体中で約１～２時間後及び酸性媒体中で約２時間後に崩壊した。２段階の溶解での溶解媒体変化中に、シェルは、完全に又はほぼ完全に溶解したように見え、充填剤表面の（元のシェルの色からの）不連続な青色着色のみが観察された。一部の容器では、ｐＨ６．８の溶解試験、ｐＨ１．２の試験、及び２段階の溶解試験の最後に、少量の充填残留物が検出された。
【0151】
ｐＨ６．８の媒体でのヒプロメロースカプセルの溶解速度は、特に最初の２時間（２段階の溶解試験の酸性段階に対応）でより速いように見えた。最終的なカルシフェジオール放出はまた、２段階の溶解後よりもｐＨ６．８の媒体でより高かった。これは、酸性段階中に一部のカルシフェジオールが分解された可能性を示している。これらの試験からは、対応するｐＨ６．８の媒体溶解の期間と比較して酸性段階での溶解が遅いのは、カルシフェジオールの分解に起因するか、又は、例えば、シェルの崩壊が遅いのに起因するか、充填材料からの放出が遅いのに起因するのかは明らかではなかった。
【0152】
実施例６－比較例
３０μｇ強度のＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性出カプセルが、異なる酸性特性の溶解媒体における溶解放出特性について試験された。
３０μｇ強度のＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性出カプセルが、異なる酸性特性の溶解媒体における溶解放出特性について試験された。
【0153】
溶解試験を、０．５％のＳＤＳを添加した塩酸緩衝液ｐＨ１．２及び酢酸緩衝液ｐＨ４．５の２つの異なる媒体において実行した。緩衝溶液を、１つの変更（ドデシル硫酸カリウムが沈殿するため、塩酸緩衝液の場合、塩化カリウムの代わりに塩化ナトリウムを使用した）が加えられたＵＳＰ（緩衝溶液ｐ．２１６５）に従って調製した。ｐＨ１．２の媒体でのカルシフェジオールの不安定性のために、これらの試料は、試料抽出のときに酢酸ナトリウムの溶液（２７３ｍｇ／ｍＬの溶液１５０μＬ）で中和された。ｐＨ１．２の溶出試験の結果は、中和剤の添加による希釈のために補正された。
【0154】
試験を、各媒体において６回繰り返して実行した。溶解時点は次のように設定された：公称パドル速度７５ＲＰＭで１－２－３－４－５－６－８－１０－１２時間、その後、それは２５０ＲＰＭに変更され、１３時間での試料を取り上げた。
【0155】
ｐＨ１．２及び４．５の試験の溶解プロファイルを、それぞれ図９及び図１０に示す。ｐＨ１．２の媒体でのカルシフェジオールの分析値が低いのは、溶解実行中にこの媒体でカルシフェジオールが分解される事実によるためである。
【0156】
実施例７
比較のため、本明細書の開示による強度３０μｇのカルシフェジオールゼラチン化ハードカプセル製剤、及び強度３０μｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルに関して、２段階の溶解試験を実行した。
比較のため、本明細書の開示による強度３０μｇのカルシフェジオールゼラチン化ハードカプセル製剤、及び強度３０μｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルに関して、２段階の溶解試験を実行した。
【0157】
ハードカプセル充填物は、以下の製剤を有した：
【表16】
【0158】
ホット充填製剤のバッチがカプセル化手順中に変更され、溶解特性における変化がもたらされる可能性があるかどうかも試験するために、カプセル化プロセスの開始、中間、及び終了からの試料を個別に試験した。
【0159】
溶解装置は、７５ＲＰＭ及び３７±０．５℃で動作される、ＵＳＰ装置２、ＪＰシンカーを備えたパドルであった。酸性段階の溶解媒体は、０．５％のＳＤＳ、ｐＨ１．２中の０．１ＮのＨＣｌであった。５ｎＭのリン酸ナトリウム緩衝液中の０．５％のＳＤＳ、５００ｍＬをｐＨ６．８の溶解媒体として使用した。容器ごとに１つのカプセルを使用し、１２の複製を試験した。酸性媒体中での２時間後、カプセルを容器から取り出し、媒体を５００ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．８に置換した。
【0160】
結果を図１１に示す。
【0161】
実施例８
健康な成人対象におけるゼラチン化ヒプロメロースハードシェルカプセル（試験産物）を使用して、カルシフェジオール３０ｍｃｇ徐放性ハードカプセルの経口バイオアベイラビリティを比較する試験を行う。
健康な成人対象におけるゼラチン化ヒプロメロースハードシェルカプセル（試験産物）を使用して、カルシフェジオール３０ｍｃｇ徐放性ハードカプセルの経口バイオアベイラビリティを比較する試験を行う。
【0162】
この試験の目的は、絶食条件下で９００ｍｃｇの単回経口投与後に試験産物と参照産物（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセル３０ｍｃｇソフトカプセル）のバイオアベイラビリティを比較すること、試験産物のバイオアベイラビリティに関する食物の影響を評価及び比較すること、及び参照対参照ｉｎｔｒａｓｕｂｊｅｃｔＣＶを推定することである。試験の主要エンドポイントは、ベースライン調整されたカルシフェジオールの薬物動態（ＰＫ）パラメータＣｍａｘ ＡＵＣ０－３３６である。
【0163】
この試験は、単一センター、無作為化、単回投与、実験室ブラインド試験として設計されている。適格な対象は、次のように２：２：１：１で無作為化される：
【表17】
【0164】
包含基準には、１８．５ｋｇ／ｍ2～３０．０ｋｇ／ｍ2の肥満度指数;６０ｋｇ以上の体重；非喫煙者又は元喫煙者；及び１０以上かつ３５ｎｇ／ｍＬ以下又は２５以上かつ８７ｎｍｏｌ／Ｌ以下の血清２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが含まれる（生物医学研究所で使用される単位による）。
【0165】
除外基準には以下が含まれる：治験薬投与６０日前のカルシフェジオールの摂取；治験薬投与２８日前のＩＰの摂取；治験薬投与１０日前から、ビタミンＤ含有量が非常に高い飲食物の摂取を避けることができない；治験薬投与１０日前から、ビタミンＤ含有量が比較的高い飲食物の過剰摂取（すなわち、１日２回以上）を避けることができない；治験薬投与２８日前以内に日当たりの良い目的地（例えば、米国南部及び中央アメリカ）に旅行した、又は治験中にそのような目的地への旅行を計画している、屋外での職業に就いている、又は治験中に長時間の屋外活動への参加を計画している；並びに治験薬投与１０日前以内の日光浴及び日焼け用ベッドの使用。
【0166】
９００ｍｃｇのカルシフェジオール（３０×３０ｍｃｇの徐放性カプセル）の単回経口用量が、朝投与される。各対象ついて、全てのスケジュールされた投与後の活動及び評価が、治験薬物投与の時間に対して実行される。
【0167】
割り当てられた製剤の経口用量は、５分以内に対象に投与される。対象には、一度に最大３カプセルの治験薬が、周囲温度で約２４０ｍＬの水とともに、必要に応じて、最大２４０ｍＬの追加量の水とともに、投与される。投与時間は、最初のカプセルが対象に投与される時間として設定される。完全な投与手順は５分以内に完了するが、許可された時間枠外で最大２分間実行された投与手順は、プロトコルの逸脱とはみなされないが、文書化される。開始時刻及び終了時刻、並びに治験薬投与中に摂取された水の量が記録される。カプセルは、噛んだり壊したりされずに丸ごと飲み込まれる。
【0168】
各拘束期間中、及び全ての対象について、食物摂取量が制御される。拘束中に提供される食事は、外因性カルシフェジオールのレベルを低減させるためにビタミンＤ含有量が低くなっている。次のアイテムは、参加者に配給される食事には含まれていない：魚介類；卵黄；豆腐；大豆、アーモンド又は米の飲み物；チーズ；きのこ；牛レバー；ビタミンＤを強化した製品（強化ミルク、オレンジジュース、マーガリン、シリアルを含む）。食事は、ベースライン日と投与日で同じ（同じビタミンＤ含有量）である。
【0169】
治療１及び治療２（絶食状態）の場合：
対象は、投与前最低１０時間、一晩絶食する（水以外の飲食は禁止）。
対象は、投与前最低１０時間、一晩絶食する（水以外の飲食は禁止）。
【0170】
治療３（高脂肪、高カロリーの食事の栄養状態）の場合：
少なくとも１０時間の一晩の絶食の後、対象は、薬物投与の３０分前に標準化された高脂肪、高カロリーの食事を取る。食事の例は、バターで揚げた卵２個、ベーコン２切れ、バター付きトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８オンスからなる。この試験食の代用は、その食事がタンパク質、炭水化物、及び脂肪から同様の量のカロリーが供給され、同等の食事量及び食感を有することを条件として行われてもよい。対象は、この食事の全内容物を３０分以内に食べなければならない。
少なくとも１０時間の一晩の絶食の後、対象は、薬物投与の３０分前に標準化された高脂肪、高カロリーの食事を取る。食事の例は、バターで揚げた卵２個、ベーコン２切れ、バター付きトースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳８オンスからなる。この試験食の代用は、その食事がタンパク質、炭水化物、及び脂肪から同様の量のカロリーが供給され、同等の食事量及び食感を有することを条件として行われてもよい。対象は、この食事の全内容物を３０分以内に食べなければならない。
【0171】
対象は、投与後少なくとも４時間絶食する必要があり、その後、標準化された昼食が提供される。夕食、軽食、及び他の食事は、その後の適切なときに提供されるが、投与後９時間以内に提供されることはない。
【0172】
ＰＫ評価のために、２７個の血液試料を収集する。ベースライン濃度を評価するために、薬物投与の１２、６及び０．２５時間前に血液試料を収集する（各１×６ｍＬ）。その後、血液試料を、薬物投与から１、２、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、２０、２４、３０、３６、４２、４８、７２、９６、１４４、２１６、２８８及び３３６時間後に収集する（各１×６ｍＬ）。各期間について、ベースライン濃度を、薬物投与の約１２、６及び０．２５時間前に測定する。これらの３つの投与前濃度の平均をベースライン補正に使用し、ベースライン補正から得られたいずれの負の値も、ゼロとして特定する。
【0173】
一次ＰＫパラメータ（ベースライン調整されたカルシフェジオールについてＣmax及びＡＵＣ0~336）の各々について、参照対参照の対象内標準偏差（ｓwr）が決定される。
【0174】
参照産物の２つの期間についての評価可能なＰＫデータを提供する対象（シーケンス３に含まれる）は、絶食状態で投与された試験産物と参照産物との間の生物学的同等性の評価（シーケンス１及び２に含まれる対象からのデータ）に参照スケールの生物学的同等性手順が使用され得るかどうかを判定するために、ｓwrの計算に含まれる。
【0175】
平均の生物学的同等性：
ｓwrが０．２９４（ＩＳＣＶ＝３０％に相当）未満の場合、基準を満たす特定のパラメータについて、生物学的同等性評価に対する２つの片側検定手順が使用される。固定効果としてシーケンス、期間、及び治療と、ランダム効果としてシーケンス内にネストされた対象とを含む混合効果モデルが、ｌｎ変換パラメータについて実行される。対応する９０％の信頼区間（ＣＩ）を有する幾何学的ＬＳｍｅａｎｓの比が、ｌｎ変換パラメータの試験産物と参照産物との差の指数から計算された場合に、参照産物と生物学的に同等であるとみなされる試験産物は、８０．００～１２５．００％の生物学的同等性の範囲内にある。
ｓwrが０．２９４（ＩＳＣＶ＝３０％に相当）未満の場合、基準を満たす特定のパラメータについて、生物学的同等性評価に対する２つの片側検定手順が使用される。固定効果としてシーケンス、期間、及び治療と、ランダム効果としてシーケンス内にネストされた対象とを含む混合効果モデルが、ｌｎ変換パラメータについて実行される。対応する９０％の信頼区間（ＣＩ）を有する幾何学的ＬＳｍｅａｎｓの比が、ｌｎ変換パラメータの試験産物と参照産物との差の指数から計算された場合に、参照産物と生物学的に同等であるとみなされる試験産物は、８０．００～１２５．００％の生物学的同等性の範囲内にある。
【0176】
参照スケールの平均生物学的同等性：
ｓwrが０．２９４以上である場合には、生物学的同等性評価に対する参照スケーリング手順が、基準を満たす特定のパラメータについて使用される。上で定義したものと同じ混合効果モデルが実行される。試験産物は、対応する９０％のＣＩを有する幾何学的ＬＳｍｅａｎｓの比がｅｘｐ（±０．８９３＊ｓwr）＊１００として判定される広げられた合否基準内にある場合、参照産物と生物学的同等であるとみなされる。
ｓwrが０．２９４以上である場合には、生物学的同等性評価に対する参照スケーリング手順が、基準を満たす特定のパラメータについて使用される。上で定義したものと同じ混合効果モデルが実行される。試験産物は、対応する９０％のＣＩを有する幾何学的ＬＳｍｅａｎｓの比がｅｘｐ（±０．８９３＊ｓwr）＊１００として判定される広げられた合否基準内にある場合、参照産物と生物学的同等であるとみなされる。
【0177】
Ｃmax及びＡＵＣ０～３３６は異なるｓwr値を有する可能性があるため、基準スケーリング手順が、ｓwr≧０．２９４を有する特定のＰＫパラメータにのみ使用される。２つの片側検定手順は、ｓwr＜０．２９４のＰＫパラメータに使用される。
【0178】
ベースライン未調整のカルシフェジオールの結果が、裏付けとなる情報として提示される。
【0179】
食物の影響評価
ベースライン調整されたカルシフェジオールに対する食物の影響は、摂食条件下で投与された試験と絶食条件下で投与された試験について得られたＣmax及びＡＵＣ0~336を比較することによって決定される。
ベースライン調整されたカルシフェジオールに対する食物の影響は、摂食条件下で投与された試験と絶食条件下で投与された試験について得られたＣmax及びＡＵＣ0~336を比較することによって決定される。
【0180】
ＰＫプロファイルに対する食物の影響がないことは、次の手順によって決定される：固定効果として食物の状態を用いるモデルが、ｌｎ変換パラメータに対して実行される。ｌｎ－変換パラメータＣmax及びＡＵＣ0~336について、摂食条件下で投与された試験と絶食条件下で投与された試験との間の差の指数関数から計算された、対応する９０％ＣＩを有する幾何学的ＬＳ平均の比が８０．００～１２５．００％の範囲内にある場合、食物効果の欠如が結論付けられ得る。
【0181】
ベースライン未調整のカルシフェジオールの結果が、裏付けとなる情報として提示される。Ｔmaxは記述的に分析される。
【0182】
上述の説明は、理解を明確にするためにのみ提供されており、本発明の範囲内の修正は当業者には明らかであり得るので、そこからいかなる不必要な制限も解釈されるべきではない。
【0183】
本開示を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語並びに同様の指示物は、本明細書に別の記述がなければ、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する」という用語は、別途注記のない限り、開放型専門用語として解釈されるべきである（すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」を意味する）。したがって、本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を含むが、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を除外しないことを意味すると理解される。
【0184】
本明細書において特に指定のない限り、本明細書中の値の範囲の記載は、その範囲及び各端点に入る各々の別個の値を個々に指す略記方法として役立つことを意図したものであるにすぎず、各々の別個の値及び各端点は、それが本明細書中に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【0185】
本明細書を通して、組成物が成分又は材料を含むものとして記載されている場合、当該組成物は、特に記載のない限り、列挙された成分又は材料の任意の組み合わせから本質的になり得るか、又はその組み合わせからなり得ることが企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、その方法は、別途記載のない限り、列挙されるステップの任意の組み合わせから本質的になるか、又はそれらからなり得ることが企図される。本明細書に例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素又は工程を欠いた状態で適切に実施され得る。
【0186】
本明細書に開示される方法の実施及びその個々のステップは、手動で実施することができ、及び／又は電子機器によってもたらされる若しくは自動化を用いて実施することができる。特定の実施形態を参照してプロセスを説明してきたが、当業者は、上記方法に関連する行為を実施する他の方法を使用できることを容易に理解するであろう。例えば、特に記載のない限り、本方法の範囲又は趣旨から逸脱することなく、様々なステップの順序を変更することができる。更に、個々のステップのいくつかは、組み合わされてもよく、省略されてもよく、又は追加のステップに更に細分されてもよい。
【0187】
本明細書で引用される全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物及び参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】