特表 2023-527221 不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ＨＭＧを含む組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-27

(54)【発明の名称】不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ＨＭＧを含む組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/22 20060101AFI20230620BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230620BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230620BHJP

【ＦＩ】

A61K38/22

A61P15/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022573348

(86)(22)【出願日】2021-05-28

(85)【翻訳文提出日】2023-01-13

(86)【国際出願番号】 EP2021064376

(87)【国際公開番号】W WO2021239961

(87)【国際公開日】2021-12-02

(31)【優先権主張番号】63/032,430

(32)【優先日】2020-05-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】20182800.1

(32)【優先日】2020-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517191312

【氏名又は名称】フェリング・ベー・フェー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】パトリック・ハイザー

(72)【発明者】

【氏名】エリック・フォスター

【テーマコード（参考）】

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA22

4C084DB09

4C084DB10

4C084DB26

4C084DB71

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA06

4C084ZC031

4C084ZC032

4C084ZC111

4C084ZC112

4C084ZC751

4C084ZC752

(57)【要約】

本発明は、刺激の最終日までに閾値血清ｈＣＧレベルを標的とすることを含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される女性のための改善された生殖補助技術に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと；
調節卵巣刺激の、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において、前記患者のｈＣＧの血清レベルが≧１．５ｍＩＵ／ｍＬの標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかを決定することと；
任意選択で、前記患者のｈＣＧの血清レベルが前記標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることと
を含む、組成物。

【請求項2】

前記処置が、前記患者の血清中のｈＣＧのレベルが、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬ、好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項3】

調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；
任意選択で、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることと
を含む、組成物。

【請求項4】

調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；
前記患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することと
を含む、組成物。

【請求項5】

生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの前記特定の閾値レベルが、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬから選択される、請求項４に記載の使用のための組成物。

【請求項6】

前記患者が、処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有する、請求項１～５のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項7】

前記処置が、刺激の前に、前記患者が血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有するとして同定することをさらに含む、請求項１～６のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項8】

前記患者が、無排卵でなく、且つ／又は前記患者が、２１～３５歳であり、処置の開始において１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する、請求項１～７のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項9】

前記調節卵巣刺激が、１日当たり７５～２２５ＩＵのｈＭＧの開始用量、好ましくは、１５０ＩＵ／日でＨＰ－ｈＭＧを、例えば、刺激の１日目から少なくとも５日目まで投与することを含む、請求項１～８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項10】

不妊症の前記処置が、ＣＨＯ細胞に由来する組換えＦＳＨによる処置と比較して生児出生の可能性を増加させる、請求項１～９のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項11】

前記処置が、ｈＣＧ、又は任意選択で、ｈＣＧを補充したＧｎＲＨアゴニストを投与することによって、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含む、請求項１～１０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項12】

前記処置が、刺激の６日目に開始してＧｎＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項13】

新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるための、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；
前記患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することと
を含む、組成物。

【請求項14】

新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるための、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；
任意選択で、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることと
を含む、組成物。

【請求項15】

前記処置が、
卵母細胞を回収することと、前記卵母細胞を受精させることと、前記受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）新鮮な胚盤胞を着床させることと；或いは
卵母細胞を回収することと、前記卵母細胞を受精させることと、前記受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることと；或いは
卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させることと；或いは
卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることと
をさらに含む、請求項１～１４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項16】

処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有する患者における不妊症の処置における使用のための、ＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有すると同定される患者を選択することと；
７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと；
調節卵巣刺激の、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において、前記患者のｈＣＧの血清レベルが≧１．５ｍＩＵ／ｍＬの標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかを決定することと；
任意選択で、前記患者のｈＣＧの血清レベルが前記標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることと
を含む、組成物。

【請求項17】

前記処置が、前記患者の血清中のｈＣＧのレベルが、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬ、好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。

【請求項18】

処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有する患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有すると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；
任意選択で、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることと
を含む、組成物。

【請求項19】

処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有する患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有すると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；
前記患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することと
を含む、組成物。

【請求項20】

生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの前記特定の閾値レベルが、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬから選択される、請求項１９に記載の使用のための組成物。

【請求項21】

前記処置が、刺激の前に、前記患者が血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有すると同定することをさらに含む、請求項１６～２０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項22】

前記患者が、無排卵ではなく、且つ／又は前記患者が、２１～３５歳であり、処置の開始において１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する、請求項１６～２１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項23】

前記調節卵巣刺激が、ＨＰ－ｈＭＧを１日当たり７５～２２５ＩＵのｈＭＧの開始用量、好ましくは、１５０ＩＵ／日で、例えば、刺激の１日目から少なくとも５日目まで投与することを含む、請求項１６～２２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項24】

不妊症の前記処置が、ＣＨＯ細胞に由来する組換えＦＳＨによる処置と比較して、生児出生の可能性を増加させる、請求項１６～２３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項25】

前記処置が、ｈＣＧ、又は任意選択で、ｈＣＧを補充したＧｎＲＨアゴニストを投与することによって、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含む、請求項１６～２４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項26】

前記処置が、刺激の６日目に開始してＧｎＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項１６～２５のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項27】

新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるために、処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有する患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有すると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；
前記患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することと
を含む、組成物。

【請求項28】

新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるために、処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有する患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、前記処置は、
処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有すると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；
任意選択で、前記患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることと
を含む、組成物。

【請求項29】

前記処置が、
卵母細胞を回収することと、前記卵母細胞を受精させることと、前記受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）新鮮な胚盤胞を着床させることと；或いは
卵母細胞を回収することと、前記卵母細胞を受精させることと、前記受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることと；或いは
卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させることと；或いは
卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、前記胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることと
をさらに含む、請求項１６～２８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書に記載されている本発明は、生殖補助技術に関する。特に、本明細書に記載されているのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される女性のために特に有用であり得る、調節卵巣刺激方法を含めた不妊症を処置するための組成物及び方法である。

【背景技術】

【0002】

生殖補助技術（ＡＲＴ）手順は一般に、卵の発生及び成熟を刺激すること、女性の卵巣からの卵子を収集すること、これらをｉｎ ｖｉｔｒｏで精子と合わせること、これらを女性の子宮（ドナー又は別の女性）へと移植することが関与する。ＡＲＴの成功は、卵の発生及び成熟の刺激と関連する母体の危険及び周産期の危険、例えば、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び異所性妊娠によって妨げられる。ＡＲＴにおいて生じる他の懸念は、継続妊娠率及び生児出生率を支持する良質な胚及び正倍数性胚盤胞の産生である。

【0003】

ゴナドトロピン、例えば、メノトロピン（例えば、ヒト閉経期ゴナドトロピン、又はｈＭＧ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）は、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）のために使用されてきており、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）及び組換えヒトＦＳＨ（ｒＦＳＨ）がより最近使用されてきた。ＨＰ－ｈＭＧは、主にヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の形態でのＦＳＨ活性及び外因性ＬＨ活性を提供する。卵巣刺激プロトコルの有効性は、サイクルコントロールのためにロングゴナドトロピンホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを使用して増進し得る。例えば、ｒＦＳＨに対してＨＰ－ｈＭＧの使用が、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）に由来するｒＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ）と比較して、ＨＰ－ｈＭＧによる刺激から生じる最高の質の胚（視覚的アセスメントに基づいた）の中での胚の形態、並びに観察される改善された着床、継続妊娠及び生児出生率に影響を与えることができたことを報告した、Ｄｅｖｒｏｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９７：５６１－７１（２０１２）、Ｚｉｅｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２２（９）２４０４－１３（２００７）を参照されたい。

【0004】

卵巣刺激に対する患者の反応は広範に変動するため、処置は個別化されることが多い。例えば、個別化は、不良反応、通常反応又は高反応を予測する、ゴナドトロピン刺激に対する予想される卵巣反応に基づき得る。高卵巣反応者は通常、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコルに続いて多数の発達している卵胞を生成する女性であると定義される。これらの患者は一般にＡＲＴのための良好な候補者であると考えられるが、高い卵巣反応は、より低い着床率及びより高い流産率、並びにしたがって、通常の卵巣反応と比較すると功を奏する成果の可能性の低下と関連し得る。これらの高反応者はまた、ＯＨＳＳ及びそれと関連する合併症のより大きな危険性がある。

【0005】

予想される高反応者のために改善されたＡＲＴ方法を開発する試みは、より穏やかな刺激プロトコルを探究することが関与してきた。例えば、Ｒｕｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２５（９）：２２９０－９７（２０１０）は、高反応者に投与されるゴナドトロピンの用量を減少させることによって受精率及び胚の質を改善させることができたが、より低い用量はより少ない卵母細胞をもたらしたと報告した。他の試みは、使用する特定のゴナドトロピンが結果に影響を与えるかどうかを考慮してきた。例えば、Ｌａ Ｍａｒｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ｏ－１６９（２０１２）は、予想される高反応者（ＡＭＨ≧５．２ｎｇ／ｍｌを有する対象）の中で、ＣＨＯ細胞に由来するｒＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ）で刺激された群が、有意により多くの卵母細胞を回収されたが、ＨＰ－ｈＭＧで刺激された群と比較してサイクル毎に有意により低い生児出生率であった（ＭＥＲＩＴ「ロングアゴニスト」臨床治験において３３％に対して２０％；ＭＥＧＡＳＥＴ「アンタゴニスト」治験において３４％に対して２３％）ことを報告した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

特に、調節卵巣刺激に対して高反応を有すると予想される女性のための、改善された生殖補助技術方法が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書に記載されている組成物及び方法は、高反応者であると予想されるＨＰ－ｈＭＧ処置された対象において、刺激の最終日における血清ｈＣＧが、生児出生の可能性の重要な予測の判断材料であり、より高い血清ｈＣＧは、生児出生のより高い確率と相関するという驚くべき予想外の発見から生じる。言い換えると、本明細書に記載されている組成物及び方法は、刺激の卵胞中期段階における血清ｈＣＧを決定し、刺激の最終日における標的血清ｈＣＧを達成するためにＨＰ－ｈＭＧ投薬を調整することが、生児出生のより高い可能性と関連するという驚くべき予想外の発見から生じる。

【0008】

本明細書において提供するのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；選択された患者に７５ＩＵ～２２５ＩＵの開始１日用量でＨＰ－ｈＭＧを投与することによって調節卵巣刺激を行うことと；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることを含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激によって不妊症を処置する方法である。典型的には、患者は、無排卵患者ではない。患者は、２１～３５歳であり得、処置の開始において１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有し得る。方法は、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル未満であるとき、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を増加させることを含み得る。方法は、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル未満であるとき、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を７５ＩＵ／日だけ増加させることを含み得る。方法は、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるとき、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持することを含み得る。血清ｈＣＧの標的卵胞中期閾値レベルは、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬであり得る。調節卵巣刺激の卵胞中期段階は、刺激の５日目、刺激の６日目、及び刺激の７日目から選択し得る。ＨＰ－ｈＭＧの開始１日用量は、１５０ＩＵ／日であり得る。方法は、刺激の６日目に開始する、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）を投与することをさらに含み得る。方法は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、又は任意選択で、ｈＣＧを補充したゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）を投与することによって、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含み得る。方法は、（ａ）卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）新鮮な胚盤胞を着床させること；（ｂ）卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させること；（ｃ）卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させること；或いは（ｄ）卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることをさらに含み得る。

【0009】

また本明細書において提供するのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；選択された患者に７５ＩＵ～２２５ＩＵの開始１日用量でＨＰ－ｈＭＧを投与することによって調節卵巣刺激を行うことと；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかを決定することと；患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、任意選択で、ｈＣＧを患者に投与することとを含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激によって不妊症を処置する方法である。方法は、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル未満であるとき、ｈＣＧを５～６０ＩＵ／日の１日用量で、又は５～６０ＩＵ／日と等しく投与することを含み得る。

【0010】

また本明細書において提供するのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；選択された患者にｒＦＳＨを調節卵巣刺激にとって有効である１日用量で投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと；調節卵巣刺激の卵胞中期段階で開始して、ｈＣＧを５～６０ＩＵ／日の１日用量で、又は５～６０ＩＵ／日と等しく患者に投与することとを含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激によって不妊症を処置する方法である。

【0011】

また本明細書において提供するのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であり、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することとを含む。生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルは、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬから選択し得る。

【0012】

また本明細書において提供するのは、新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるための、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であり、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することとを含む。生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルは、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬから選択し得る。

【0013】

また本明細書において提供するのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であり、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることとを含む。

【0014】

また本明細書において提供するのは、新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるための、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であり、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることとを含む。

【0015】

本明細書において記載する使用のための組成物のいずれかにおいて、患者は、処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有し得る；処置は、刺激の前に、患者を血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有するとして同定することをさらに含み得る；患者は、無排卵患者ではない；患者は、２１～３５歳であり、且つ／又は患者は、処置の開始において１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する。

【0016】

本明細書において記載する使用のためのＨＰ－ｈＭＧ組成物のいずれかにおいて、組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含み得、調節卵巣刺激は、ＨＰ－ｈＭＧを１日当たり７５～２２５ＩＵのｈＭＧの開始用量、好ましくは、１５０ＩＵ／日で、例えば、刺激の１日目から少なくとも５日目まで投与することを含み得る。

【0017】

本明細書において記載する使用のためのＨＰ－ｈＭＧ組成物のいずれかにおいて、不妊症の処置は、ＣＨＯ細胞に由来する組換えＦＳＨによる処置と比較して生児出生の可能性を増加し得る。

【0018】

本明細書において記載する使用のための組成物のいずれかにおいて、処置は、ｈＣＧ、又は任意選択で、ｈＣＧを補充したＧｎＲＨアゴニストを投与し、且つ／又は刺激の６日目に開始してＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含み得る。

【0019】

本明細書において記載する使用のための組成物のいずれかにおいて、処置は、（ａ）卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）新鮮な胚盤胞を着床させること；或いは（ｂ）卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させること；或いは（ｃ）卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させること；或いは（ｄ）卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることをさらに含み得る。

【0020】

また提供するのは、本明細書に記載のような不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物である。また提供するのは、本明細書に記載のような不妊症の処置における使用のためのｈＣＧを含む組成物である。また提供するのは、本明細書に記載のような不妊症の処置における使用のためのｒＦＳＨを含む組成物である。

【0021】

また提供するのは、本明細書に記載のような不妊症を処置するための医薬の調製において使用するためのＨＰ－ｈＭＧである。また提供するのは、本明細書に記載のような不妊症を処置するための医薬の調製において使用するためのｈＣＧである。また提供するのは、本明細書に記載のような不妊症を処置するための医薬の調製において使用するためのｒＦＳＨである。

【0022】

上記の概要は、例示的及び説明的であり、本発明のさらなる説明を提供することを意図する。本発明の詳細に亘る理解のために、下記の詳細な説明を記載する。他の目的、利点及び新規の特色は、下記の詳細な説明から当業者には容易に明らかである。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本明細書に記載されているのは、生殖補助技術方法、例えば、不妊症を処置するための方法である。特に、本明細書に記載されているのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される女性のために特に有用であり得る調節卵巣刺激（ＣＯＳ）方法である。実施例１において示すように、方法は、生児出生の可能性を増加させるために、例えば、生児出生率を増加させるために有用であり得る。

【0024】

本発明は、高反応者であると予想される対象において、調節卵巣刺激の最終日における血清ｈＣＧは生児出生の可能性の重要な予測の判断材料であり、より高い血清ｈＣＧは生児出生のより高い確率と相関するという本発明者らによる予想外の知見に基づく。下記の実施例１において報告するように、ｈＣＧが１ｍＩＵ／ｍＬ増加する毎に、ＨＰ－ｈＭＧ処置された対象における生児出生の見込みは３８％増加した。これは、予想される高反応者におけるこのような効果の最初の報告である。Ａｒｃｅ ａｎｄ Ｓｍｉｔｚ，Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１４（３）：１９２－９９（２０１１）は、低用量漸増プロトコルにおいてＨＰ－ｈＭＧ又はｒＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ）で処置された正常ゴナドトロピンの無排卵不妊症患者のレトロスペクティブ分析を報告するが、ここでは、刺激の終わりにおける血清ｈＣＧが正常ゴナドトロピンの無排卵患者における処置成果とプラスに関連していることが見出された。Ａｒｃｅ ａｎｄ Ｓｍｉｔｚ，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２９（１）：４６－５０（２０１３）は、２１～３５日の規則的な月経周期及び卵管因子又は原因不明の不妊症を有する女性、又は軽度の精液異常を有するパートナーにおけるロングＧｎＲＨアゴニストプロトコルのＨＰ－ｈＭＧアームのレトロスペクティブ分析を報告するが、ここでは、刺激の６日目における血清ｈＣＧがその患者部分群における処置成果とプラスに関連していることが見出された。しかし、本発明の前に、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される排卵している女性について、処置成果に対する血清ｈＣＧの影響は予想又は報告されてこなかった。

【0025】

このように、いくつかの態様によると、本明細書に記載されているのは、ＨＰ－ｈＭＧ投薬によって刺激の最終日における閾値血清ｈＣＧレベルを標的とすることによって、例えば、ＨＰ－ｈＭＧによる刺激の卵胞中期段階における血清ｈＣＧを決定し、ＨＰ－ｈＭＧ投薬を調整して刺激の最終日における標的血清ｈＣＧレベルを達成することによって、生児出生の可能性を増加させるための組成物及び方法である。理論に束縛されるものではないが、本明細書において考察されている結果は、ＨＰ－ｈＭＧに由来する（例えば、ＨＰ－ｈＭＧによって提供される）ｈＣＧが、特に、ゴナドトロピンとしてＣＨＯ細胞に由来するｒＦＳＨで処置された患者と比較して、予想される高反応者の調節卵巣刺激において使用されるとき、生児出生の可能性にプラスに寄与することを示唆する。

【0026】

また本明細書に記載されているのは、ｈＣＧ投薬による刺激の最終日における閾値血清ｈＣＧレベルを標的とすることによって、例えば、ＨＰ－ｈＭＧ又はｒＦＳＨによる調節卵巣刺激の卵胞中期段階において開始するｈＣＧを投与することによって、生児出生の可能性を増加させ、刺激の最終日における標的血清ｈＣＧレベルを達成するための組成物及び方法である。

【0027】

定義
本明細書において使用する技術用語及び科学用語は、別段の定義がない限り、本発明が関連する生殖補助技術の当業者が一般に理解する意味を有する。本明細書において、当業者には公知の様々な方法論について参照する。他に特定しない限り、当業者には公知の任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実行することにおいて利用することができる。しかし、特定の材料及び方法を記載する。以下の説明及び実施例において言及する材料、試薬などは、他に断りのない限り、商業的源から得ることができる。

【0028】

本明細書において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、単数のみを示すと明確に記述しない限り、単数及び複数の両方を示す。

【0029】

本明細書において使用する場合、用語「約」は、数又は範囲が記載した正確な数又は範囲に限定されないが、数又は範囲が使用される文脈によって当業者が理解するように列挙した数又は範囲の周りの範囲を包含することを意味する。当技術分野における文脈又は慣例から他に明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。

【0030】

本明細書において使用する場合、用語「無排卵」又は「無排卵症」は、月経周期の間にその卵巣が卵母細胞を放出しない患者を指す。したがって、排卵は起こらない。慢性無排卵症は、不妊症の一般的原因である。一般に、本明細書に記載されている組成物及び方法のための患者は、無排卵患者ではない。

【0031】

本明細書において使用するように、「継続妊娠」は、１０～１１週間の懐胎期間、例えば、胚盤胞／胚移植の８～９週間後における生存胎児及び検出可能な胎児の心拍動を伴う妊娠を指す。

【0032】

本明細書において使用するように、「臨床的妊娠」は、懐胎、及び５～６週間の懐胎期間における、例えば、胚盤胞／胚移植の３～４週間後における検出可能な胎児の心拍動を指す。

【0033】

本明細書において使用する場合、「女性」は、成人の女性のヒトを指す。典型的には、本明細書に記載されている組成物及び方法によって処置される女性は、３５歳若しくはそれ未満であり、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）において記載されているように、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定するとき、抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、又は異なる方法によってアセスメントした同等のＡＭＨレベル、及び３０ｋｇ／ｍ^２若しくはそれ未満のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物及び方法によって処置される女性は、処置の前に、２１～３５歳であると同定される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物及び方法によって処置される女性は、処置の前に、３５歳若しくはそれ未満、又は３４歳若しくはそれ未満であると同定される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって処置される女性は、処置の前に、２１～３４歳、又は２１～３３歳、又は２１～３２歳、又は２１～３１歳であると同定される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって処置される女性は、処置の前に、１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有すると同定される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって処置される女性は、処置の前に、３８ｋｇ／ｍ^２若しくはそれ未満、３６ｋｇ／ｍ^２若しくはそれ未満、３４ｋｇ／ｍ^２若しくはそれ未満、３２ｋｇ／ｍ^２若しくはそれ未満、３０ｋｇ／ｍ^２若しくはそれ未満、又は２８ｋｇ／ｍ^２若しくはそれ未満のＢＭＩ、例えば、１８～３８、１８～３６、１８～３４、１８～３２、１８～３０、又は１８～２８ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有するとして同定される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって処置される女性は、１８～２５ｋｇ／ｍ^２、１８～２６ｋｇ／ｍ^２、１８～２７ｋｇ／ｍ^２、１８～２８ｋｇ／ｍ^２、１８～２９ｋｇ／ｍ^２、又は１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有すると同定される。

【0034】

本明細書において使用する場合、「調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される」又は「予想される高反応者」として分類される対象は、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコルに続いて多数の卵胞又は卵母細胞を発達させる可能性が高い女性、例えば、１５個若しくはそれ超の卵母細胞を産生する平均超の可能性を有する女性を指す。女性は、従前のＡＲＴサイクル、例えば、従前のＣＯＳ処置において１５個若しくはそれ超の卵母細胞を生じた場合、予想される高反応者であると同定し得る。さらに又は代わりに、女性は、ＯＨＳＳを発生する危険性があると考えられる場合、予想される高反応者であると同定し得る。さらに又は代わりに、女性は、抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、例えば、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）において記載されているように、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定したとき、血清ＡＭＨレベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、又は異なる方法によってアセスメントされる同等のＡＭＨレベルを有する場合、予想される高反応者であると同定し得る。

【0035】

用語「メノトロピン」は、本明細書において使用するように、「高度に精製されたメノトロピン」又は「ＨＰ－ｈＭＧ」を含めたヒト閉経期ゴナドトロピン又は「ｈＭＧ」を含む。本明細書において使用する場合、用語「高度に精製されたメノトロピン」及び「ＨＰ－ｈＭＧ」は、ＬＨ活性の≧９０％、又は≧９５％がｈＣＧによって提供される製品を含めた、ＬＨ活性の大部分がｈＣＧによって提供されるｈＭＧ製品を含めた、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）活性及びヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）によって促進される黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性の両方を含む高度に精製されたｈＭＧ製品を指す。例えば、Ｆｏｕｔｏｕｈ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ＢｉｏＭｅｄ．Ｏｎｌｉｎｅ，１４（２）：１４５－４７（２００７）；Ｗｏｌｆｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐｒｏｄ．ＢｉｏＭｅｄ．Ｏｎｌｉｎｅ，１０（４）：４４２－５４（２００５）を参照されたい。一部の実施形態では、ＨＰ－ｈＭＧは、ＦＳＨ及びｈＣＧによって促進されるＬＨ活性を含有する、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からの商標ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）で入手可能なＨＰ－ｈＭＧ製品であり、ここで、ＬＨ活性の≧９５％は、免疫反応性によってアセスメントされるようにｈＣＧ（下垂体ｈＣＧ）によって提供される。例えば、Ａｒｃｅ ａｎｄ Ｓｍｉｔｚ，Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１４（３）：１９２－９９（２０１１）を参照されたい。使用のために再構成されるように、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）（７５ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ）の１つのバイアルは、７５ＩＵのＦＳＨ活性及び７５ＩＵのＬＨ活性を含有し、ここで、ｈＣＧは、約７０ＩＵのＬＨ活性を与える。

【0036】

用語「ＧｎＲＨアゴニスト」は、本明細書において使用するように、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（例えば、ＳＵＰＲＥＣＵＲ（登録商標））、リュープロレリン（例えば、酢酸ロイプロリド、例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標））、ナファレリン（例えば、ＳＹＮＡＲＥＬ（登録商標））、及びトリプトレリン（例えば、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標））を含む。

【0037】

用語「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、本明細書において使用するように、下垂体ゴナドトロピン産生細胞上のＧｎＲＨ受容体の競合的遮断によってＧｎＲＨの作用を遮断し、このように、ゴナドトロピン産生／放出及び未熟排卵（卵子の放出）を防止する、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト、例えば、ガニレリクス酢酸塩（例えば、ＯＲＧＡＬＵＴＲＡＮ（登録商標））及び酢酸セトロレリクス（例えば、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標））を含む。

【0038】

本明細書において使用する場合、語句「有効量」は、薬物がこのような処置を必要としている対象において投与されるための特定の薬理学的効果を提供するように決定された投与量を指す。治療的有効量は、このような投与量がたとえ当業者によって治療的有効量であると見なされても、所与の患者における本明細書に記載されている状態の処置において必ずしも有効とは限らないことが強調される。便宜上、例示的な投与量及び治療的有効量を、成人女性のヒト対象に関して下記で提供する。当業者は、特定の対象及び／又は状態／疾患を処置するために、このような量を標準的な実践に従って必要に応じて調整することができる。

【0039】

生殖補助技術方法
本明細書に記載されている処置方法は、例えば、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）によるｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精を含めた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精のための調節卵巣刺激（ＣＯＳ）が関与する任意の生殖技術方法、受精卵（例えば、胚盤胞／胚）の新鮮移植が関与する方法、その後の着床のために受精卵を凍結することが関与する方法、及びその後の受精のために未受精卵母細胞を凍結することが関与する方法において有用である。

【0040】

上で述べたように、いくつかの態様によると、本発明は、ＣＯＳに対して高い卵巣反応を有すると予想され、ＣＯＳを受けている女性においてＣＯＳのためのゴナドトロピンとしてＦＳＨ及びｈＣＧの両方によって促進されるＬＨ活性を含む、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）製品を使用することが関与する生殖技術方法を提供する。上記でまた留意したように、本明細書において開示する組成物及び方法の目的のために、女性は、従前のＡＲＴサイクル、例えば、従前のＣＯＳ処置において高い卵巣反応を有することに基づいて、或いは抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、例えば、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）において記載されているように、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定したとき、血清ＡＭＨレベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、又は異なる方法によってアセスメントした同等のＡＭＨレベルを有する場合、ＣＯＳに対して高い卵巣反応を有することが予想されると同定し得る。ＡＭＨの血清レベルは、機能的卵巣卵胞の確保のための代替マーカーであり、ＡＭＨの血清レベル及び卵巣反応（例えば、卵母細胞の収率）の間の正相関が報告されてきた（同文献）。本明細書に記載されている組成物及び方法によると、女性は典型的には、血清ＡＭＨレベルに基づいて、予想される高反応者であると同定される。

【0041】

このように、いくつかの態様によると、本明細書に記載のような生殖補助技術処置方法は、卵胞発達を刺激するためのＨＰ－ｈＭＧを使用して、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される女性において調節卵巣刺激を行うことと、刺激の間に血清ｈＣＧを決定することと、ＨＰ－ｈＭＧ投薬を調整して、刺激の最終日における標的血清ｈＣＧを達成することとを含む。さらに具体的には、本明細書に記載されている組成物及び方法は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；選択された患者にＨＰ－ｈＭＧを、例えば、７５ＩＵ～２２５ＩＵの開始１日用量で投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることを含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激による不妊症の処置に関する。本明細書に記載されている任意の実施形態では、ＨＰ－ｈＭＧは、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）であり得る。

【0042】

処置方法は、調節卵巣刺激を行う前に、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定したとき、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌと等しいか若しくはそれより多い（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）血清ＡＭＨレベル、又は異なる方法によって測定した匹敵するＡＭＨレベルを有することによって、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されるような患者（例えば、女性）を同定することを含み得る。このように、本明細書に記載のような生殖補助技術処置方法は、上記で要約し、下記でより詳細に記載するように、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される女性を選択することと、調節卵巣刺激を行うこととを含み得る。方法は、調節卵巣刺激を行う前に、例えば、女性がＢｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定したとき、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌと等しいか若しくはそれより多い（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）血清ＡＭＨレベル、又は異なる方法によって測定した匹敵するＡＭＨレベルを有することを決定することによって、女性が調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると決定することをさらに含み得る。任意の実施形態では、女性は、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定したとき、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌと等しいか若しくはそれより多い（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）血清ＡＭＨレベル、又は異なる方法によって測定した匹敵するＡＭＨレベルを有し得るか、又は有すると同定し得る。任意の実施形態では、患者（例えば、女性）は、無排卵女性ではない。

【0043】

いくつかの態様によると、方法は、ＨＰ－ｈＭＧを対象に卵胞発達を刺激するのに有効な量、例えば、１５０ＩＵ／日又は２２５ＩＵ／日を含めた約７５ＩＵ／日～約４５０ＩＵ／日で投与することを含む。ＨＰ－ｈＭＧ投与は典型的には、患者の月経周期の２日目若しくは３日目において開始し、処置の１日目（本明細書において刺激の１日目としてまた言及される）は、患者の月経周期の２日目若しくは３日目において行う。ＨＰ－ｈＭＧの投与は、約１～約２０日の総刺激期間、典型的には、８～１２日の総刺激期間、さらに具体的には、典型的には、約１０日間を含めた約９～１１日間、卵胞生成の望ましいレベルに達するまで毎日継続する。

【0044】

ＨＰ－ｈＭＧは、７５ＩＵ／日、１５０ＩＵ／日、２２５ＩＵ／日、３００ＩＵ／日、３７５ＩＵ／日又は４５０ＩＵ／日を含めて約７５ＩＵ／日～約４５０ＩＵ／日の用量で投与し得るが、これは刺激期間の間に調整し得る。典型的には、ＨＰ－ｈＭＧの開始用量は１５０ＩＵ／日であるが、７５ＩＵ／日から２２５ＩＵ／日の範囲であり得る。ＨＰ－ｈＭＧを含む医薬組成物、例えば、皮下注射のために製剤化されているＦｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって販売されているＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）製品は、商業的に入手可能である。

【0045】

例えば、経膣超音波（ＴＶＵＳ）、及び血清エストラジオールレベルによってアセスメントし得る対象の卵巣（卵胞）反応に基づいて、刺激期間の間にゴナドトロピン投薬を調整する（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ又はｒＦＳＨ投薬を増加又は減少させる）ことは当技術分野において公知である。患者の血清エストラジオールレベル及び卵胞＞１２ｍｍの数の１つ又は両方が低すぎる又は高すぎるとき、例えば、刺激期間の間にゴナドトロピン投薬を調整することは公知である。このようなアセスメント及び調整は、刺激期間の間に、典型的には、刺激の卵胞中期段階の間に、典型的には、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目にいつでも行い得る。

【0046】

本明細書において開示されている組成物及び方法のいくつかの態様によると、ＨＰ－ｈＭＧ投薬は、患者の血清ｈＣＧレベルに基づいて、刺激期間の間に（例えば、刺激の卵胞中期段階において）（さらに又は代わりに）調整される。このように、患者の血清ｈＣＧレベルは、刺激期間の間に（例えば、刺激の卵胞中期段階において）決定され、血清ｈＣＧが標的レベル未満（例えば、標的卵胞中期レベル未満）である場合、ＨＰ－ｈＭＧの用量を増加させる（例えば、増加させた用量が他の安全性要因、例えば、高い卵巣反応によって禁忌とならない限り）。このようなアセスメント及び調整は、刺激の最終日における血清ｈＣＧに影響を与える刺激期間の間のいつでも、例えば、刺激の卵胞中期段階において、典型的には、刺激の４～６日後に、例えば、刺激の６日目を含めた、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目に行い得る。

【0047】

血清ｈＣＧは、当技術分野において公知のような酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又は電気化学発光免疫アッセイによるものを含めて当技術分野において公知の任意の手段によって決定し得る。一部の実施形態では、血清ｈＣＧは、ｈＣＧについての０．５ｍＩＵ／ｍＬのより低い検出限界を伴って、ＥＬＩＳＡによって測定される。一部の実施形態では、血清ｈＣＧは、ｈＣＧについての０．１ｍＩＵ／ｍＬのより低い検出限界を伴って、電気化学発光免疫アッセイによって測定される。血清ｈＣＧは典型的には、ＨＰ－ｈＭＧの一番最近の用量が投与された少なくとも８時間後に患者から採取した血液試料を使用して測定される。

【0048】

本明細書に記載されている組成物及び方法によると、刺激の最終日における標的閾値血清ｈＣＧは、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬであり得る。標的卵胞中期血清ｈＣＧ閾値レベルは、刺激の最終日における標的最終日血清ｈＣＧ閾値レベルを達成するために選択される。一部の実施形態では、刺激の最終日における標的閾値血清ｈＣＧは、≧１．８ｍＩＵ／ｍＬ（１．８ＩＵ／Ｌ）である。このような実施形態と一致して、（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目の）標的卵胞中期血清ｈＣＧは、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧを達成するように選択され、このように、例えば、≧１．４ｍＩＵ／ｍＬ、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ、≧１．６ｍＩＵ／ｍＬ、又は≧１．７ｍＩＵ／ｍＬ、例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬであり得る。一部の実施形態では、刺激の最終日における標的閾値血清ｈＣＧは、≧２．０ｍＩＵ／ｍＬ（２．０ＩＵ／Ｌ）である。このような実施形態と一致して、（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目の）標的卵胞中期血清ｈＣＧは、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧを達成するように選択され、例えば、≧１．６ｍＩＵ／ｍＬ、≧１．７ｍＩＵ／ｍＬ、≧１．８ｍＩＵ／ｍＬ、又は≧１．９ｍＩＵ／ｍＬであり得る。一部の実施形態では、刺激の最終日における標的閾値血清ｈＣＧは、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ（１．５ＩＵ／Ｌ）である。このような実施形態と一致して、（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目の）標的卵胞中期血清ｈＣＧは、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧを達成するように選択され、例えば、≧１．２ｍＩＵ／ｍＬ、≧１．３ｍＩＵ／ｍＬ、又は≧１．４ｍＩＵ／ｍＬであり得る。特定の実施形態では、刺激の最終日における標的閾値血清ｈＣＧは、≧１．８ｍＩＵ／ｍＬ（１．８ＩＵ／Ｌ）であり、（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目の）標的卵胞中期血清ｈＣＧは、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬである。

【0049】

このように、いくつかの態様によると、本明細書に記載のような生殖補助技術処置方法は、卵胞発達を刺激するのに有効なＨＰ－ｈＭＧの１日用量を投与することによって、同定される予想される高反応者において調節卵巣刺激を行うことと、刺激期間の卵胞中期段階において（例えば、刺激の６日目に）、患者の血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと、任意選択で、患者の血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることと（例えば、患者の血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベル未満である場合、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を増加させることと）を含む。ＨＰ－ｈＭＧの１日用量は、例えば、３７．５ＩＵ／日又は７５ＩＵ／日刻みで、典型的には、７５ＩＵ／日刻みで増加し得る。増加した１日用量は、刺激期間の残りを通して継続し得る（例えば、増加した用量を継続することが他の安全性要因、例えば、高い卵巣反応によって禁忌とならない限り）。

【0050】

一部の実施形態では、患者の血清ｈＣＧレベルは、再び（例えば、最初の決定の１～３日後に）決定し得、方法は、任意選択で、患者の血清ｈＣＧレベルが標的レベルであるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることをさらに含み得、ここで、それに続く決定のための標的レベルは、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧを達成するように選択される（例えば、１．８ｍＩＵ／ｍＬの標的最終日閾値のために≧１．５、又は≧１．６、又は≧１．７ｍＩＵ／ｍＬ）。ＨＰ－ｈＭＧの１日用量は、例えば、３７．５ＩＵ／日又は７５ＩＵ／日刻みで、典型的には、７５ＩＵ／日刻みで増加し得る。増加した１日用量は、刺激期間の残りを通して継続し得る（例えば、増加した用量を継続させることが、他の安全性要因、例えば、高い卵巣反応によって禁忌とならない限り）。

【0051】

任意選択で、処置方法は、刺激の前及び／又は刺激の最終日を含めた刺激期間の他の段階における血清ｈＣＧレベルを決定することを含み得る。

【0052】

刺激期間の卵胞中期段階において血清ｈＣＧレベルを決定し、血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベル未満である場合、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を増加させることによって、本明細書に記載されている処置方法は、刺激の最終日における標的閾値血清ｈＣＧレベル（これは生児出生をかなり予測するものであることを本発明者らは決定した）を達成するように設計される。実際、実施例１において報告した結果に基づいて、刺激の最終日において血清ｈＣＧ≧１．８ｍＩＵ／ｍＬを有する予想される高反応者患者は、生児出生の８５％超の可能性を有した一方で、刺激の最終日において血清ｈＣＧ＜１．８ｍＩＵ／ｍＬを有する患者は、生児出生の２５％未満の可能性を有したことが驚いたことに及び予想外に決定された。さらに、下記の実施例１において報告するように、刺激の最終日における血清ｈＣＧにおける１ｍＩＵ／ｍＬ毎の増加は、生児出生の確率を３８％だけ増加させたことが驚いたことに及び予想外に見出された。

【0053】

公知のプロトコルによると、ゴナドトロピン（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ）は、卵胞生成の望ましいレベルに達するまで毎日投与される。例えば、ゴナドトロピン（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ）は、ＴＶＵＳによって決定し得るように、≧１７ｍｍの直径を有する３個の卵胞が発達するまで投与し得る。典型的には、最大のゴナドトロピン投薬期間（刺激期間）は２０日であり、典型的な投薬期間は８～１２日であり、さらに具体的には、典型的には、約１０日を含めた約９～１１日である。

【0054】

一部の実施形態では、処置方法は、ゴナドトロピン（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ）投与の期間の一部の間のＧｎＲＨアンタゴニストの投与を含む。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、一番大きい卵胞が直径１４ｍｍに達すると投与し得、ゴナドトロピン（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ）投与の期間の残りを通して継続し得る。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目（例えば、刺激の６日目）に開始して投与し得、ゴナドトロピン（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ）投与の期間の残りを通して継続し得る。ＧｎＲＨアンタゴニストがガニレリクス酢酸塩（例えば、ＯＲＧＡＬＵＴＲＡＮ（登録商標））であるとき、典型的な用量は、皮下に投与される０．２５ｍｇ／日である。

【0055】

他の実施形態では、処置方法は、調節卵巣刺激を行う前のＧｎＲＨアゴニストの投与、例えば、調節卵巣刺激を行う前のトリプトレリン（典型的には、皮下に０．１ｍｇ／日で）又はリュープロレリン（例えば、酢酸ロイプロリド、例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標））の投与を含む。

【0056】

一部の実施形態では、処置方法は、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含む。例えば、卵胞生成の望ましいレベルに達すると、最終的な卵胞の成熟の誘発は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）のボーラス注射によって刺激することができる。例えば、最終的な卵胞の成熟の誘発は、それぞれの直径が≧１７ｍｍである≧３個の卵胞、及び典型的には、エストラジオール（Ｅ２）レベル＜１０，０００ｐｍｏｌ／ｍＬを有する患者において刺激し得る。このように、一部の実施形態では、処置方法は、ｈＣＧを投与して、最終的な卵胞の成熟を誘発することを含み得る。ｈＣＧの用量は、５，０００ＩＵ～１０，０００ＩＵであり得る。組換えｈＣＧ（例えば、ＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）の典型的な用量は、通常、単一の皮下注射によって投与される２５０μｇである（６，５００ＩＵのｈＣＧ活性）。

【0057】

ＧｎＲＨアゴニストは、最終的な卵胞の成熟を誘発するｈＣＧの使用に代わるものとして使用し得る。このように、一部の実施形態では、処置方法は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨアゴニスト）を投与して、最終的な卵胞の成熟を誘発することを含み得る。ＧｎＲＨアゴニストは、例えば、ＣＯＳ処置の後、直径が≧１２ｍｍの＞２５個の卵胞若しくは血清エストラジオール（Ｅ２）レベル≧５，０００ｐｍｏｌ／Ｌを有するか、又は直径が≧１２ｍｍの＞３０個の卵胞若しくは血清エストラジオール（Ｅ２）レベル≧５，０００ｐｍｏｌ／Ｌ、若しくはエストラジオール（Ｅ２）レベル≧１０，０００ｐｍｏｌ／Ｌ、又は直径が≧１２ｍｍの≧２０個の卵胞若しくはエストラジオール（Ｅ２）レベル≧１５，０００ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者において、例えば、過剰な反応の場合、最終的な卵胞の成熟を誘発するために使用し得る。ＧｎＲＨアゴニストは、典型的には、例えば、１～４ｍｇの用量で使用される、酢酸ロイプロリド、例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）であり得る。ＧｎＲＨアゴニストは、典型的には、例えば、０．２ｍｇの用量で使用される、酢酸トリプトレリン、例えば、ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ（登録商標）であり得る。ＧｎＲＨアゴニストを使用して最終的な卵胞の成熟を誘発するとき、少量のｈＣＧ、例えば、５００～３０００ＩＵのｈＣＧをまた使用し得る。ＧｎＲＨアゴニストが使用されて、最終的な卵胞の成熟を誘発するとき、例えば、安全性の理由のために、（下記で考察する）「全凍結」プロトコルに典型的には従う。

【0058】

一部の実施形態では、処置方法はさらに、卵母細胞を回収することと、当技術分野において公知の方法、例えば、ＩＣＳＩによって卵母細胞を受精させることとを含む。

【0059】

一部の実施形態では、処置方法は、新鮮移植方法である。新鮮移植方法のために、１つ若しくは複数の胚盤胞を移植のために選択する。残りの胚盤胞は、将来の移植のために当技術分野において公知の方法によって凍結することができる（ガラス化を含めた）。このように、新鮮移植の実施形態において、方法は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞を回収することと、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を任意選択で選択することと、子宮において新鮮な胚盤胞（任意選択で、例えば、質／形態のアセスメントに基づいて選択された）を着床させることとを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載されている組成物及び方法は、単一の胚盤胞移植プロトコルにおいて使用され、ここで、単一の胚盤胞が新鮮移植のために使用される。それらの実施形態によると、残りの胚盤胞は、将来の移植のために当技術分野において公知の方法によって凍結することができる。

【0060】

一部の実施形態では、方法は、凍結移植方法である。凍結移植の実施形態において、方法は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることとを含む。凍結及び「全凍結」方法のために、選択した胚盤胞は、将来の着床／移植のために当技術分野において公知の方法によって凍結する。

【0061】

一部の実施形態では、未受精卵母細胞は凍結されている。そのような実施形態では、方法は、卵母細胞を回収することと、当技術分野において公知の方法によって将来の受精のために１個若しくは複数又は全ての回収された卵母細胞を凍結することとを含む。そのような実施形態では、方法は、それに続いて、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞を融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を任意選択で選択することと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させることとを含み得る。代わりに、方法は、卵母細胞を回収することと、将来の受精のために１個若しくは複数又は全ての回収された卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体のアセスメントを行うことと、胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることとを含み得る。

【0062】

上で述べたように、一部の実施形態では、方法は、胚盤胞の染色体の質をアセスメントすること、又は染色体のアセスメントに基づいて胚盤胞を選択することを含む。これは、当技術分野において公知の方法、例えば、遺伝子及び染色体情報のための胚盤胞（胚）を検査するために使用される、異数性についての着床前遺伝子検査（ＰＧＳとしてまた公知のＰＧＴ－Ａ）又は着床前遺伝子診断（ＰＧＤ）によって行い得る。ＰＧＳ又はＰＧＤが使用されるとき、全ての染色体をアセスメントすることができ、染色体異常である危険性が低いと同定される胚盤胞のみを胚移植（子宮における着床）のために選択する。これは、胚がインキュベーター中での発達の３日若しくは５日後に顕微鏡下でのそれらの外観によって選択される伝統的な方法に代わるものである。

【0063】

上に記載のように、本明細書に記載されている組成物及び方法は、特に、ＣＨＯ細胞に由来する組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）をゴナドトロピンとして使用する匹敵する方法と比較して、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精及び新鮮若しくは凍結移植の後で、生児出生の可能性を増加させるために有用である。

【0064】

このように、一部の実施形態によれば、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；選択された患者にＨＰ－ｈＭＧを、例えば、７５ＩＵ～２２５ＩＵ、例えば、１５０ＩＵ／日の開始１日用量で投与することによって調節卵巣刺激を行うことと；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目から選択される）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることを含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激によって不妊症を処置する方法を提供する。また提供するのは、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；選択された患者にＨＰ－ｈＭＧを、例えば、７５ＩＵ～２２５ＩＵ、例えば、１５０ＩＵ／日の開始１日用量で投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目から選択される）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることを含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者において、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精及び新鮮若しくは凍結移植の後で、生児出生の可能性を増加させるための方法である。上記で考察するように、患者は、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌと等しいか若しくはそれより多い（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有し得る；任意選択で、方法は、患者が３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌと等しいか若しくはそれより多い（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有することを決定することをさらに含み得る。上記で考察するように、方法は、例えば、刺激の６日目に開始して、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）を投与することをさらに含み得る。上記で考察するように、方法は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）（任意選択で、ｈＣＧを補充した）を投与することによって、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含み得る。上記で考察するように、方法は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞を回収することと、任意選択で、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を選択することと、子宮に新鮮な胚盤胞を着床させることとをさらに含む、新鮮移植方法であり得る。代わりに、方法は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、任意選択で、胚盤胞の染色体の質をアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に着床させることとをさらに含む、凍結移植方法であり得る。代わりに、方法は、卵母細胞を回収することと、１個若しくは複数又は全ての未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を任意選択で選択することと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させることとを含み得る。代わりに、方法は、卵母細胞を回収することと、１個若しくは複数又は全ての未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体のアセスメントを行うことと、胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることとを含み得る。

【0065】

本発明によると、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者（例えば、女性）における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）をまた提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、患者の月経周期の２日目若しくは３日目から）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することとを含む。生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルは、１．５～２ｍＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬであり得る。

【0066】

本発明によると、新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させる、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者（例えば、女性）における不妊症の処置における使用のためのＨＰ＝ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）をまた提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に処置の１日目から（例えば、患者の月経周期の２日目若しくは３日目から）投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することとを含む。最終的な卵胞の成熟の誘発の日における生児出生の可能性の増加をもたらす血清ｈＣＧの特定の閾値レベルは、１．５～２ｍＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬであり得る。

【0067】

本発明によると、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者（例えば、女性）における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）をまた提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、患者の月経周期の２日目若しくは３日目から）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加（例えば、７５ＩＵ／日刻みで）させることとを含む。血清ｈＣＧの標的卵胞中期レベルは、１．３～１．７ｍＩＵ／ｍＬであり得、より好ましくは、１．５ｍＩＵ／ｍＬである。

【0068】

患者は、処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有し得る。処置は、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、例えば、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）において記載されているように、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定するとき、ＡＭＨレベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、又は処置／刺激の前に異なる方法によってアセスメントした同等のＡＭＨレベルを有する患者を同定するさらなるステップを含み得る。

【0069】

本発明の実施例において、患者は、無排卵患者ではない。

【0070】

組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ、例えば、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）を含み得る。不妊症の処置は、（患者に）７５ＩＵ／日、１５０ＩＵ／日、２２５ＩＵ／日、３００ＩＵ／日、３７５ＩＵ／日又は４５０ＩＵ／日（刺激期間の間に調整し得る）を含めて、１日当たり７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの用量を、卵胞生成の望ましいレベルに達するまで、約１～約２０日の総刺激期間（処置期間）、典型的には、８～１２日、さらに具体的には、典型的には、約１０日を含めた約９～１１日の総刺激期間、投与することを含み得る。

【0071】

処置は、一番大きい卵胞が直径１４ｍｍに達すると開始して、及び／又は刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目（例えば、刺激の６日目）にＧｎＲＨアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得、ＨＰ－ｈＭＧ投与の期間の残りを通して継続する。

【0072】

本明細書に記載のような不妊症の処置は、特に、ゴナドトロピンとしてＣＨＯ細胞に由来する組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）を使用した処置の匹敵する方法と比較して、生児出生のより高い可能性と関連する。

【0073】

処置は、上記のように最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含み得る。このように、処置は、ｈＣＧ（例えば、組換えｈＣＧ）又はＧｎＲＨアゴニストを投与して、最終的な卵胞の成熟を誘発することを含み得る。上記で考察するように、ＧｎＲＨアゴニストを使用して最終的な卵胞の成熟を誘発するとき、少量のｈＣＧをまた使用し得る。

【0074】

処置は、卵母細胞を回収（例えば、収集）することと；卵母細胞を受精させる（例えば、精液を注入する）ことと；受精卵母細胞を胚盤胞段階へと発達させることとをさらに含み得る。受精（例えば、精液を注入すること）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）であり得る。

【0075】

処置は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞を回収することと、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を任意選択で選択することと、子宮において新鮮な胚盤胞（任意選択で、例えば、質／形態のアセスメントに基づいて選択された）を着床させることとを含む、新鮮移植方法であり得る。処置は、単一の胚盤胞移植プロトコルであり得、ここで、単一の胚盤胞が新鮮移植のために選択される。任意選択で、残りの胚盤胞は、将来の移植のために当技術分野において公知の方法によって凍結することができる。

【0076】

方法は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることとを含む、凍結移植方法であり得る。凍結及び「全凍結」方法のために、選択された胚盤胞は、将来の着床／移植のために当技術分野において公知の方法によって凍結される。

【0077】

方法は、未受精卵母細胞を凍結することが関与し得る。このように、方法は、卵母細胞を回収することと、１個若しくは複数又は全ての回収された卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を任意選択で選択することと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させることとを含み得る。代わりに、方法は、卵母細胞を回収することと、１個若しくは複数又は全ての回収された卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体のアセスメントを行うことと、胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることとを含み得る。

【0078】

一例において、処置は、（患者に）１日当たり１５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの用量を処置の１日目から投与することと、処置の６日目において、患者のｈＣＧの血清レベルが≧１．５ｍＩＵ／ｍＬであるかどうかを決定することと、任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが≧１．５ｍＩＵ／ｍＬであるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加（例えば、７５ＩＵ／日刻みで）させること、例えば、患者のｈＣＧの血清レベルが＜１．５ｍＩＵ／ｍＬである場合、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を７５ＩＵ／日だけ増加させることとを含む。

【0079】

本発明によると、新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるための、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者（例えば、女性）において不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）をまた提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、患者の月経周期の２日目若しくは３日目から）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかを決定することと；任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加（例えば、７５ＩＵ／日刻みで）させることとを含む。血清ｈＣＧの標的卵胞中期閾値レベルは、１．３～１．７ｍＩＵ／ｍＬであり得、より好ましくは、１．５ｍＩＵ／ｍＬである。

【0080】

患者は、処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有し得る。処置は、例えば、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）において記載されているように、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイを使用して測定したとき、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）、又は処置／刺激の前に異なる方法によってアセスメントした同等のＡＭＨレベルを有する患者を同定するさらなるステップを含み得る。

【0081】

本発明の実施例において、患者は、無排卵患者ではない。

【0082】

組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ、例えば、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）を含み得る。不妊症の処置は、（患者に）７５ＩＵ／日、１５０ＩＵ／日、２２５ＩＵ／日、３００ＩＵ／日、３７５ＩＵ／日又は４５０ＩＵ／日（これは刺激期間の間に調整し得る）を含めた、１日当たり７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの用量を、卵胞生成の望ましいレベルに達するまで、約１～約２０日の総刺激期間（処置期間）、典型的には、８～１２日間、さらに具体的には、典型的には、約１０日を含めた約９～１１日の総刺激期間、投与することを含み得る。

【0083】

処置は、一番大きい卵胞が直径１４ｍｍに達すると開始して、及び／又は刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目（例えば、刺激の６日目）にＧｎＲＨアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得、ＨＰ－ｈＭＧ投与の期間の残りを通して継続する。

【0084】

本明細書に記載のような不妊症の処置は、特に、ゴナドトロピンとしてＣＨＯ細胞に由来する組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）を使用した処置の匹敵する方法と比較して、生児出生のより高い可能性と関連する。

【0085】

処置は、上記のように最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含み得る。このように、処置は、ｈＣＧ（例えば、組換えｈＣＧ）又はＧｎＲＨアゴニストを投与して、最終的な卵胞の成熟を誘発することを含み得る。上記で考察するように、ＧｎＲＨアゴニストを使用して最終的な卵胞の成熟を誘発するとき、少量のｈＣＧをまた使用し得る。

【0086】

処置は、卵母細胞を回収（例えば、収集）することと；卵母細胞を受精させる（例えば、精液を注入する）ことと；受精卵母細胞を胚盤胞段階へと発達させることとをさらに含み得る。受精（例えば、精液を注入すること）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）であり得る。

【0087】

処置は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞を回収することと、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を任意選択で選択することと、子宮において新鮮な胚盤胞（任意選択で、例えば、質／形態のアセスメントに基づいて選択された）を着床させることとを含む、新鮮移植方法であり得る。処置は、単一の胚盤胞移植プロトコルであり得、ここで、単一の胚盤胞を新鮮移植のために選択する。任意選択で、残りの胚盤胞は、将来の移植のために当技術分野において公知の方法によって凍結することができる。

【0088】

方法は、卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることとを含む、凍結移植方法であり得る。凍結及び「全凍結」方法のために、選択した胚盤胞は、将来の着床／移植のために当技術分野において公知の方法によって凍結される。

【0089】

方法は、未受精卵母細胞を凍結することが関与し得る。このように、方法は、卵母細胞を回収することと、１個若しくは複数又は全ての回収された卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、質／形態のアセスメントに基づいて胚盤胞を任意選択で選択することと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させることとを含み得る。代わりに、方法は、卵母細胞を回収することと、１個若しくは複数又は全ての回収された卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体のアセスメントを行うことと、胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させることとを含み得る。

【0090】

一例において、処置は、（患者に）１日当たり１５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの用量を処置の１日目から投与することと、処置の６日目において、患者のｈＣＧの血清レベルが≧１．５ｍＩＵ／ｍＬであるかどうかを決定することと、任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが≧１．５ｍＩＵ／ｍＬであるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加（例えば、７５ＩＵ／日刻みで）させること、例えば、患者のｈＣＧの血清レベルが＜１．５ｍＩＵ／ｍＬである場合、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を７５ＩＵ／日だけ増加させることとを含む。

【0091】

代わりの実施形態では、本明細書に記載されている処置方法は、患者の血清ｈＣＧレベルが標的レベル未満であるとき、ｈＣＧを投与すること、例えば、ＨＰ－ｈＭＧをｈＣＧで補充することを含む。ＮＯＶＡＲＥＬ（登録商標）（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＰＲＥＧＮＹＬ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、及びＯＶＩＤＲＥＬ（登録商標）（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）を含めた適切なｈＣＧ製品は、市販である。この目的のために使用されるとき、ｈＣＧは、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧレベルを達成するように選択される用量で、例えば、５～６０ＩＵ／日の用量で投与される（又はマイクログラム、例えば、０．２０～２．３μｇ／日で投薬される、同等の量のＯＶＩＤＲＥＬ（登録商標））。

【0092】

このような実施形態によると、本明細書に記載のような生殖補助技術処置方法は、卵胞発達を刺激するのに有効なＨＰ－ｈＭＧの１日用量を投与することによって、同定された予想される高反応者において調節卵巣刺激を行うことと、刺激期間の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目に）、患者の血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと、任意選択で、患者の血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかどうかに基づいて、ｈＣＧを（例えば、５～６０ＩＵ／日の用量で）投与することを含み得る。ｈＣＧ補充は、刺激期間の残りを通して継続し得る。

【0093】

これらの実施形態によると、ｈＣＧ補充は、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を増加させることに加えて、又はそれに代わるものとして行い得る。このように、例えば、患者の血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベルでない場合、ｈＣＧを投与し得、任意選択で、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量は増加し得る。

【0094】

一部の実施形態では、患者の血清ｈＣＧレベルは、再び（例えば、最初の決定の１～３日後に）決定し得、方法は、任意選択で、（ｉ）ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることと、及び／又は（ｉｉ）患者の血清ｈＣＧレベルが標的レベルであるかどうかに基づいて、ｈＣＧの１日用量を維持若しくは増加させることとをさらに含み得、ここで、それに続く決定のための標的レベルは、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧを達成するように選択される（例えば、１．８ｍＩＵ／ｍＬの標的最終日閾値のために≧１．５、又は≧１．６、又は≧１．７ｍＩＵ／ｍＬ）。

【0095】

上記で考察したＨＰ－ｈＭＧの実施形態のバリエーションにおいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量は、患者の血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベルではない（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）という最初の決定の後で増加し得、ｈＣＧ補充は、患者の血清ｈＣＧレベルが標的閾値レベルではないというそれに続く決定の後で開始し得、又は逆もまた同じである。

【0096】

このように、本発明によると、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物を提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、任意選択で、ｈＣＧを患者に投与することとを含む。方法は、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル未満であるとき、ｈＣＧを５～６０ＩＵ／日の１日用量で投与することを含み得る。

【0097】

さらなる代わりの実施形態では、本明細書に記載されている処置方法は、例えば、当技術分野において公知のプロトコルに従って、調節卵巣刺激のためのゴナドトロピンとしてＦＳＨ（例えば、ｒＦＳＨ）を使用することを含む。本明細書において使用するように、「ｒＦＳＨ」は、調節卵巣刺激のための使用のために承認された組換えヒトＦＳＨ製品、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系において発現しているホリトロピンアルファ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ、Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ／ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）及びフォリトロピンベータ（ＰＵＲＥＧＯＮ（登録商標）及びＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（登録商標）、ＭＳＤ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、並びにヒト細胞系において発現しているフォリトロピンデルタ（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ）を含む。例えば、ＣＨＯ細胞に由来するｒＦＳＨ製品は、７５～４５０ＩＵ／日の用量で投与し得、典型的な開始用量は、７５～２２５ＩＵ／日、例えば、１５０ＩＵ／日又は２２５ＩＵ／日、典型的には、１５０ＩＵ／日である。ヒト細胞に由来するｒＦＳＨ製品、例えば、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、６～２４μｇの１日用量でマイクログラムベースで投薬し得、典型的な開始用量は１２～１５μｇ／日である。

【0098】

このような実施形態によると、ｈＣＧ補充は、調節卵巣刺激の最終日までに標的最終日血清ｈＣＧレベル（例えば、≧１．８ｍＩＵ／ｍＬ）を達成するために卵胞中期段階において開始する。この目的のために使用されるとき、ｈＣＧ（例えば、ＮＯＶＡＲＥＬ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；ＰＲＥＧＮＹＬ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ；又はＯＶＩＤＲＥＬ（登録商標）、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）は、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧレベルを達成するように選択される用量で、例えば、５～６０ＩＵ／日の用量で投与される（又は、マイクログラム、例えば、０．２０～２．３μｇ／日で投薬される同等の量のＯＶＩＤＲＥＬ（登録商標））。

【0099】

このような実施形態によると、本明細書に記載のような生殖補助技術処置方法は、卵胞発達を刺激するのに有効な１日用量のｒＦＳＨを、刺激期間の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目に）投与し、ｈＣＧを（例えば、５～６０ＩＵ／日の用量で）投与することによって、同定された予想される高反応者において調節卵巣刺激を行うことを含み得る。ｈＣＧ補充は、刺激期間の残りを通して継続し得る。一部の実施形態では、患者の血清ｈＣＧレベルは、ｈＣＧ補充の開始の１～３日後に決定し得、方法は、任意選択で、患者の血清ｈＣＧレベルが標的レベルであるかどうかに基づいて、ｈＣＧの１日用量を維持若しくは増加させることをさらに含み得、ここで、それに続く決定のための標的レベルは、刺激の最終日までに標的最終日閾値血清ｈＣＧを達成するように選択される（例えば、≧１．８ｍＩＵ／ｍＬの標的最終日閾値のために≧１．５、又は≧１．６、又は≧１．７ｍＩＵ／ｍＬ）。

【0100】

このように、本発明によると、さらなる態様において、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのｒＦＳＨを含む組成物を提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；卵胞発達を刺激するのに有効な１日用量のｒＦＳＨを選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、ＣＨＯ細胞に由来するｒＦＳＨ製品について７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日、又はヒト細胞系に由来するｒＦＳＨ製品について６～２４μｇ／日、好ましくは、１２～１５μｇ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階から開始して（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目に開始して）、ｈＣＧを患者に５～６０ＩＵ／日の１日用量で投与することを含む。

【0101】

関連する態様において、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのｈＣＧを含む組成物を提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；卵胞発達を刺激するのに有効な１日用量のｒＦＳＨを選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、ＣＨＯ細胞に由来するｒＦＳＨ製品について７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日、又はヒト細胞系に由来するｒＦＳＨ製品について６～２４μｇ／日、好ましくは、１２～１５μｇ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階から開始して（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目に開始して）、ｈＣＧを患者に５～６０ＩＵ／日の１日用量で投与することを含む。

【0102】

関連する態様では、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのｒＦＳＨ及びｈＣＧ（例えば、別々の容器中）を含む製品を提供し、ここで、処置は、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；卵胞発達を刺激するのに有効な１日用量のｒＦＳＨを選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、ＣＨＯ細胞に由来するｒＦＳＨ製品について７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日、又はヒト細胞系に由来するｒＦＳＨ製品について６～２４μｇ／日、好ましくは、１２～１５μｇ／日）；調節卵巣刺激の卵胞中期段階から開始して（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目に開始して）、ｈＣＧを患者に５～６０ＩＵ／日の１日用量で投与することを含む。

【0103】

本明細書に記載の方法のさらなる態様を、いかなる点においても限定的ではない下記の実施例において例示する。

【実施例】

【0104】

実施例１－ＭＥＧＡＳＥＴ ＨＲ臨床治験及びレトロスペクティブ分析
下記は、多施設無作為化評価者盲検比較対照非劣性治験において捕集した卵細胞質内精子注入及び単一の胚盤胞移植（新鮮移植）を受けている１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩ及び血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）≧３５．７ｐｍｏｌ／Ｌを有する２１～３５歳の６２０人の女性におけるデータのレトロスペクティブ分析について記載する。治験は、「ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）ｉｎ ａ Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧｎＲＨ）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｃｙｃｌｅ Ｗｉｔｈ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ａ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｓｕｂｊｅｃｔ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ（ＭＥＧＡＳＥＴ ＨＲ）」と命名された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０２５５４２７９）。さらなる詳細は、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｒｅｃｏｒｄ／ＮＣＴ０２５５４２７９及びＷｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、近刊（２０２０年３月２９日にオンラインで発表）において見出すことができる。

【0105】

１．研究集団
主要な対象患者基準は、妊娠を望む２１～４５日の規則的な排卵月経周期及び１８～３０ｋｇ／ｍ^２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する２１～３５歳の女性であった。患者／対象は、スクリーニングにおいて血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）≧５ｎｇ／ｍＬ（３５．７１ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する対象として定義された予想される高反応者であった。対象は、不妊症の文書化された履歴（例えば、ドナー精子を受けていても、少なくとも１２カ月間又は少なくとも６カ月間妊娠することができない）、及び月経周期の２日目若しくは３日目に１～１２ＩＵ／Ｌ（両端を含む）の血清ＦＳＨレベルを有した。

【0106】

除外基準は、判明しているＩＩＩ～ＩＶ期の子宮内膜症；その後に生児出生とならない反復性流産の履歴（反復性とは２回若しくはそれより多い連続した流産と定義される）；及びゴナドトロピンに対する不良な反応による従前のｉｎ ｖｉｔｒｏでの受精（ＩＶＦ）又は生殖補助技術（ＡＲＴ）の不成功であった（不良な反応とは、不良な反応による卵母細胞回収の前の、≦２個の成熟した卵胞の発達又は２回の従前の失敗したサイクルキャンセルの履歴と定義される）。無排卵女性をまた除外した。

【0107】

２．研究プロトコル
これは、米国の高反応者対象集団における強制的単一胚盤胞移植（新鮮移植）でのＧｎＲＨアンタゴニストサイクルにおけるＨＰ－ｈＭＧ及びｒＦＳＨを比較する、多施設無作為化評価者盲検第ＩＶ相臨床治験であった。この研究の目的は、ＩＶＦ／ＩＣＳＩ処置を受けている潜在的な高反応者における継続妊娠率（ＯＰＲ）に関して、ＨＰ－ｈＭＧがｒＦＳＨより少なくとも非劣性であることを示すことであった。

【0108】

対象は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ－ＤＳＬ ａｓｓａｙ（Ｃｈａｓｋａ、ＭＮ）からの材料及び試薬を利用した個別参照実験室（ＲｅｐｒｏＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）を使用して、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）において記載されているように、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイによるＡＭＨの血清レベル≧５．０ｎｇ／ｍｌ（例えば、≧３５．７ｐｍｏｌ／Ｌ）に基づいて潜在的な高卵巣反応者として分類された。

【0109】

ＧｎＲＨアンタゴニストサイクルにおけるゴナドトロピンとして、１５０ＩＵ用量のＨＰ－ｈＭＧ（Ｎ＝３１１；ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）又はｒＦＳＨ（Ｎ＝３０９；ＧＯＮＡＬ－Ｆ、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）によるＣＯＳを受けるために対象を１：１に無作為化した。処置は、最初の５日間、１５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ又はｒＦＳＨの用量で月経周期の２日目若しくは３日目に開始した。刺激の６日目以降、投薬は、ＴＶＵＳによってアセスメントした卵胞反応に基づいて、調整毎に７５ＩＵだけ必要に応じて毎日調整することができた。しかし、最大ゴナドトロピン用量は、３００ＩＵ／日であった。ゴナドトロピン投薬は最大で２０日間継続することができ、コースティングは禁止された。

【0110】

一番大きい卵胞の直径が＞１４ｍｍであるとき、ＧｎＲＨアンタゴニスト（ガニレリクス酢酸塩）を０．２５ｍｇの１日用量で開始し、ゴナドトロピン処置期間を通して継続した。

【0111】

≧１７ｍｍ直径の３個の卵胞がＴＶＵＳ上で観察されるとすぐに、２５０μｇのｈＣＧ（絨毛性ゴナドトロピンアルファ）の単一の注射を投与して、最終的な卵胞の成熟を誘導した。しかし、対象が過剰な卵巣反応（それぞれ≧１２ｍｍの＞３０個の卵胞及び／又はエストラジオール（Ｅ２）レベル≧５，０００ｐｇ／ｍＬ）を有した場合、ＧｎＲＨアゴニスト（４ｍｇの酢酸ロイプロリド）を最後のＧｎＲＨアンタゴニスト用量の≧１２時間後に投与し、新鮮移植をキャンセルし、全ての胚盤胞の生検を行った；ＯＨＳＳの危険性を減少させるために、生存胚盤胞はそれに続く移植サイクルにおける使用のために凍結した。

【0112】

卵母細胞回収は、ｈＣＧ又はＧｎＲＨアゴニスト投与の概ね３６時間後に行った。卵母細胞は、回収の４±１時間後にＩＣＳＩによってパートナーの精子を使用して精液を注入した。卵母細胞、胚及び胚盤胞の質をアセスメントした。ＩＣＳＩに続いて５日目に、形態（Ｇａｒｄｎｅｒ及びＳｃｈｏｏｌｃｒａｆｔスケール）による最良の質の単一の胚盤胞を移植した（新鮮移植）；全ての残りの胚盤胞は、ガラス化法を使用して凍結した。

【0113】

卵母細胞回収の翌日、黄体期賦活のためにプロゲステロン膣剤（１００ｍｇ、１日２回－ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（登録商標）；Ｆｅｒｒｉｎｇ）を開始したが、これはβ－ｈＣＧ検査の日（胚盤胞／胚移植の１０～１５日後）まで継続した。黄体賦活は継続妊娠が確認されるまで継続することができた。

【0114】

生化学的妊娠は、胚盤胞移植の概ね２週間後に陽性のβ－ｈＣＧ検査によって確認した。臨床的妊娠は、５～６週間の懐胎期間において胎児の心拍動を伴う少なくとも１つの子宮内胎嚢を示すＴＶＵＳによって確認した。継続妊娠は、１０～１１週間の懐胎期間における少なくとも１つの子宮内生存胎児によって確認した。

【0115】

新鮮サイクルにおける継続妊娠を有さない対象について、単一の凍結胚盤胞移植は治験における対象の無作為化の６カ月以内に開始することができた。ＰＧＳ結果を使用して、凍結移植のための正倍数性胚盤胞を選択することができた。胚盤胞移植情報、β－ｈＣＧ検査、臨床的妊娠、継続妊娠、妊娠喪失率及び生児出生を含めた凍結融解胚移植サイクルデータを捕集した。

【0116】

治験後の経過観察は、新鮮サイクル又は無作為化１年後凍結融解胚置換サイクルにおける継続妊娠を伴う全ての対象について集めた分娩情報（生児出生及び新生児の健康）の捕集を含んだ。新鮮サイクルの後の生児出生率、並びに新鮮及び無作為化６カ月後凍結融解胚置換サイクルの後の累積的生児出生率を、治験後の経過観察の一部として評価した。

【0117】

使用したＨＰ－ｈＭＧは、乾燥ＨＰ－ｈＭＧ（７５ＩＵのＦＳＨ活性、及びｈＣＧによって提供されるＬＨ活性を含めた７５ＩＵのＬＨ活性を提供する７５ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ）を含有するバイアル、並びに再構成のための溶媒を含有するバイアルとして提供されるＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって提供）であった。再構成の後、各バイアルは、７５ＩＵのＦＳＨ活性、及びｈＣＧによって提供されるＬＨ活性を含めた７５ＩＵのＬＨ活性を含有する。

【0118】

使用したＦＳＨは、注射のための溶液として提供される組換えＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）であった。

【0119】

使用した他の薬物：
・Ｍｅｒｃｋによって製造され、０．２５ｍｇのガニレリクスを送達する事前充填したシリンジ（０．５ｍＬ）として提供されるガニレリクス酢酸塩の注射。一番大きい卵胞が≧１４ｍｍという測定値であり、且つ／又は血清Ｅ２レベルが≧３００ｐｇ／ｍＬとなったら、ガニレリクス酢酸塩を０．２５ｍｇの１日用量で開始し、ゴナドトロピン処置期間を通して続けた。
・ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏによって製造され、２５０μｇの絨毛性ゴナドトロピンアルファを送達する事前充填したシリンジ（０．５ｍＬ）として提供され、≧１７ｍｍ直径の３個の卵胞がＴＶＵＳ上で観察されるとすぐに単一の注射として投与される、ＯＶＩＤＲＥＬ（登録商標）（絨毛性ゴナドトロピンアルファ）。
・Ｆｅｒｒｉｎｇによって製造され、１日２回経膣的に投与される膣剤として提供され、それぞれが１００ｍｇ（２００ｍｇ／日）を送達する、ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（登録商標）（プロゲステロン）。

【0120】

主要エンドポイントは継続妊娠率であったが、継続妊娠は、１０～１１週間の懐胎期間における検出可能な胎児の心拍動を伴う生存胎児による少なくとも１つの子宮内妊娠の存在として定義される。二次的エンドポイントは、
・生化学的妊娠率（陽性のβ－ｈＣＧ検査）
・臨床的妊娠率（５～６週間の懐胎期間における胎児の心拍動を伴う少なくとも１つの子宮内胎嚢を示す経膣超音波検査）
・早期の流産（２回の陽性のβ－ｈＣＧ検査ではあるが、新鮮サイクルにおける１０～１１週間の懐胎期間において継続妊娠を伴わないと定義される）
・生児出生率
・ＴＶＵＳ、卵胞レベル（卵胞の総数、卵胞≦９ｍｍ、１０～１１ｍｍ、１２～１４ｍｍ、１５～１６ｍｍ、及び≧１７ｍｍの数）並びに対象レベル（最も大きな卵胞サイズ、平均卵胞サイズ、３個の最も大きな卵胞の平均サイズ、並びに卵胞≧１７ｍｍ、≧１５ｍｍ、及び≧１２ｍｍの平均数）によってアセスメントするような卵胞発達
・内分泌プロファイル（血清エストラジオール［Ｅ２］、プロゲステロン［Ｐ４］、ｈＣＧ、ＬＨ）
・回収された卵母細胞、受精率、及び胚の質
を含んだ。

【0121】

３．血清アッセイ
血液試料は、刺激の開始の前、刺激の６日目、及び刺激の最終日を含めた、刺激期間の前及び刺激期間を通して採取した。血清は、ＡＭＨ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代）、ＦＳＨ、ＬＨ、及びｈＣＧについてＥＬＩＳＡを使用して、エストラジオールについて二次元高速液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析法を使用して、並びにプロゲステロン及びテストステロンについて液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析法を使用して分析した。検出下限は下記の通りであった：ＦＳＨ、０．０１７ｍＩＵ／ｍＬ；ＬＨ、０．００５ｍＩＵ／ｍＬ；βｈＣＧ、０．５ｍＩＵ／ｍＬ；エストラジオール、１．０ｐｇｌ／ｍＬ、プロゲステロン、１０ｎｇ／ｄＬ、及びテストステロン、２．５ｎｇ／ｄＬ。

【0122】

４．結果及びレトロスペクティブ分析
継続妊娠の一次的エンドポイントについての非劣性目的を満たした。ＨＰ－ｈＭＧは、ｒＦＳＨに対して数値的により高い継続妊娠率と関連した（３０．７％に対して３５．５％、Ｐ＞０．０５）。ｒＦＳＨアームにおける患者毎の卵母細胞の平均数（±ＳＤ）（２２．２±１１．５４）は、ｈＭＧアーム（１５．１±１０．１２）におけるより高かったが、卵巣反応における差異はＯＨＳＳの率における統計的に有意な増加（９．７％に対して２１．４％；ｐ＜０．０５）が伴った。

【0123】

本レトロスペクティブ分析のために、無作為化の６カ月以内に起こった全ての新鮮移植及び任意の凍結移植に起因する生児出生の成果を集めた。ロジスティック回帰を行って、各因子（必要に応じて来院毎）及び生児出生率の間の関係を別々に同定した。処置群（ＨＰ－ｈＭＧ、ｒＦＳＨ）による因子の相互作用効果を調査した。結果は、オッズ比（ＯＲ）及び対応するｐ値を伴う９５％信頼区間（ＣＩ）として報告した。

【0124】

レトロスペクティブ分析は、ＨＰ－ｈＭＧ処置された対象における刺激の最終日における血清ｈＣＧが、１．３８のオッズ比を伴って生児出生の可能性に対して有意な効果を有したことを示した（ＣＩ：１．００、１．８９）（ｐ値：０．０４８）。ｈＣＧにおける１ｍＩＵ／ｍＬの増加毎に、生児出生の見込みは３８％増加した。刺激の６日目における血清ｈＣＧは、ＨＰ－ｈＭＧ群において統計的に有意な予測の判断材料ではなかった（ｐ＝０．７３）。ｈＣＧは、ｒＦＳＨ処置された対象の血清において検出することができなかった。

【0125】

レトロスペクティブ分析はまた、６日目に処置群毎に有意な血清ＦＳＨ相互作用を示した。血清ＦＳＨにおける１ＩＵ／ｍＬの増加毎に、生児出生のオッズ比は、ＨＰ－ｈＭＧ処置された対象と比較してｒＦＳＨ処置された対象において１３％だけ低減したが、０．８７のオッズ比（ＣＩ：０．７７、０．９８）（ｐ値：０．０２０）を伴なった。ＨＰ－ｈＭＧがＦＳＨ活性を含むにも関わらず処置群の間のこの差異が見られ、これは、ｒＦＳＨ処置された対象において見られる効果がｈＣＧによって相殺されないＦＳＨによるものであり得ることを示す。

【0126】

評価した時点／パラメーターにおいて、生児出生との他の有意な関係は見出されなかった。

【0127】

理論に束縛されるものではないが、本分析は、ＨＰ－ｈＭＧに由来する（例えば、ＨＰ－ｈＭＧによって提供される）ｈＣＧが、予想される高反応者の調節卵巣刺激において使用されるとき、生児出生の可能性にプラスに寄与することを示唆する。この関係の原因は明らかではない。しかし、ｒＦＳＨ処置された群と比較して、ＨＰ－ｈＭＧ処置された群における同様の累積的な生児出生の成果に達するのにより少ない新鮮及び凍結移植が必要とされた。

【0128】

実施例２
予想される高反応者のための例示的な不妊症処置方法を下記で概要を述べる。ＨＰ－ｈＭＧ投薬によるＣＯＳの最終日における血清ｈＣＧ閾値レベルを標的とした不妊症処置は、生児出生のより高い可能性と関連する。

【0129】

典型的には、医学の実務者（例えば、医師）が不妊症の処置を監督する。患者は、例えば、血清ＡＭＨ検査によって、例えば、Ａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ９９：１６４４－５３（２０１３）において記載されているように、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ第２世代アッセイによって、ＡＭＨ≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）の血清レベル、又は異なる方法によって決定された等しい血清ＡＭＨレベルを有することに基づいて、予想される高反応者であると診断されるか、又は診断されてきている。

【0130】

高反応者であると予想される患者（例えば、処置の前に、ＡＭＨ≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ又は≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌの血清レベルを有する）が選択され、ＨＰ－ｈＭＧ（例えば、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）を投与される。上記で考察するように、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）は、ｈＣＧによって促進されるＬＨ活性を含むため、本出願において特に有利であると考えられる。

【0131】

患者の月経周期の２日目若しくは３日目において、調節卵巣刺激を開始する（「刺激の１日目」）。処置は、処置の１日目（刺激の１日目）から少なくとも５日目（刺激の５日目）までの注射によって、１日用量のＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）、例えば、１５０ＩＵ／日を投与することを含む。下記で考察するように、用量は、（例えば、患者の卵巣反応及び／又は血清ｈＣＧによって）４５０ＩＵのｈＭＧの最大１日用量又は７５ＩＵのｈＭＧの最小１日用量まで（例えば、７５ＩＵのｈＭＧ刻みで）上方又は下方に調整し得る。処置は、２０日間まで（２０日目を含めて刺激の２０日目まで）継続し得るが、典型的には、約１０日を含めて８～１２日間である。

【0132】

一番大きい卵胞の直径が、ＴＶＵＳによってアセスメントして＞１４ｍｍであるとき、ＧｎＲＨアンタゴニスト（ガニレリクス酢酸塩）を０．２５ｍｇの１日用量で開始し、ゴナドトロピン刺激処置期間を通して継続し得る。

【0133】

刺激期間の間に、卵胞中期段階において（例えば、刺激の６日目において）、患者の血清ｈＣＧレベルを決定し（例えば、少なくとも０．５ｍＩＵ／ｍＬの検出限界を伴うＥＬＩＳＡによって）、患者の血清ｈＣＧレベルが卵胞中期標的レベルであるかどうかを決定する。この決定のために、血液は典型的には、従前のゴナドトロピン投薬の少なくとも８時間後に捕集する。血清ｈＣＧレベルが標的卵胞中期閾値レベル未満（例えば、１．５ｍＩＵ／ｍＬ未満）である場合、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させる。増加した１日用量は、刺激の終わりにｈＣＧの標的閾値レベルを達成する目的で、（例えば、増加した用量を継続させることが他の安全性要因、例えば、高い卵巣反応によって禁忌とならない限り）刺激期間の残りを通して継続させる（例えば、≧１７ｍｍ直径の３個の卵胞がＴＶＵＳ上で観察されるときまでに、≧１．８ｍＩＵ／ｍＬ）。方法は、任意選択で、刺激の最終日における血清ｈＣＧを決定することを含み得るが、その時までには、レベルが望ましい標的閾値レベル未満である場合、介入するには遅すぎる。

【0134】

最終的な卵胞の成熟は、ｈＣＧ又はＧｎＲＨアゴニストで誘発される。≧１７ｍｍ直径の３個の卵胞がＴＶＵＳ上で観察されるとすぐに、２５０μｇのｈＣＧ（絨毛性ゴナドトロピンアルファ）の単一の注射を投与して、最終的な卵胞の成熟を誘導し得る。代わりに、ＧｎＲＨアゴニストを使用して、≧１２ｍｍ直径の＞３０個の卵胞又は血清エストラジオール（Ｅ２）レベル≧５，０００ｐｇ／ｍｌを有する患者において、例えば、ＣＯＳ処置に続いて、例えば、ＣＯＳに対する過剰な反応の場合、最終的な卵胞の成熟を誘発し得る。ＧｎＲＨアゴニストが使用されるとき、それは、例えば、酢酸ロイプロリド、例えば、例えば、１～４ｍｇの用量でのＬＵＰＲＯＮ（登録商標）であり得る。

【0135】

方法は、上記のプロトコル及び当技術分野において公知のそのバリエーションによると、卵母細胞回収（一般に、最終的な卵胞の成熟を誘発した概ね３６時間後）、受精、並びに胚盤胞を回収すること、及び子宮において新鮮な胚盤胞を着床させることを含めたそれに続く手順をさらに含む。

【0136】

上記で、下記の番号付けされたパラグラフによって定義される組成物、使用のための組成物、使用及び方法を開示してきた。
１．調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；
患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することと
を含む、組成物。

【0137】

２．新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるための、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかを決定することと；
患者の血清中のｈＣＧのレベルが、生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルであるか、又はそれ超であるとき、最終的な卵胞の成熟を誘発することと
を含む、組成物。

【0138】

３．生児出生の可能性の増加をもたらす最終的な卵胞の成熟における血清ｈＣＧの特定の閾値レベルが、１．５～２．０ｍＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、１．８ｍＩＵ／ｍＬから選択される、パラグラフ１～２のいずれか１つに記載の使用のための組成物。

【0139】

４．調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；
任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることと
を含む、組成物。

【0140】

５．新鮮胚若しくは凍結胚移植に続いて生児出生の可能性を増加させるための、調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における不妊症の処置における使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物であって、処置は、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を選択された患者に処置の１日目から投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと（例えば、７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは、７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは、１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは、１５０ＩＵ／日）；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において（例えば、刺激の５日目若しくは６日目若しくは７日目において）、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル（例えば、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬ）であるかどうかを決定することと；
任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは（例えば、７５ＩＵ／日だけ）増加させることと
を含む、組成物。

【0141】

６．患者が、処置／刺激の前に、血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有する、パラグラフ１～５のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0142】

７．処置が、刺激の前に、患者を血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル≧３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（≧５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ）を有するとして同定することをさらに含む、パラグラフ１～６のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0143】

８．患者が、無排卵ではない、パラグラフ１～７のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0144】

９．患者が、２１～３５歳であり、処置の開始において１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する、パラグラフ１～８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0145】

１０．７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含む、パラグラフ１～９のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0146】

１１．調節卵巣刺激が、ＨＰ－ｈＭＧを１日当たり７５～２２５ＩＵのｈＭＧの開始用量、好ましくは、１５０ＩＵ／日で、例えば、刺激の１日目から少なくとも５日目まで投与することを含む、パラグラフ１～１０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0147】

１２．不妊症の処置が、ＣＨＯ細胞に由来する組換えＦＳＨによる処置と比較して、生児出生の可能性を増加させる、パラグラフ１～１１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0148】

１３．処置が、ｈＣＧ、又は任意選択で、ｈＣＧを補充したＧｎＲＨアゴニストを投与することによって、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含む、パラグラフ１～１２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0149】

１４．処置が、刺激の６日目に開始してＧｎＲＨアンタゴニストを投与することをさらに含む、パラグラフ１～１３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0150】

１５．処置が、
卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）新鮮な胚盤胞を着床させること；或いは
卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させること；或いは
卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させること；或いは
卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させること
をさらに含む、パラグラフ１～１４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【0151】

１６．調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激によって不妊症を処置する方法であって、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
選択された患者に７５ＩＵ～２２５ＩＵの開始１日用量でＨＰ－ｈＭＧを投与することによって調節卵巣刺激を行うことと；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかを決定することと；
任意選択で、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持若しくは増加させることと
を含む、方法。

【0152】

１７．患者が、無排卵ではない、パラグラフ１６に記載の方法。

【0153】

１８．患者が、２１～３５歳であり、処置の開始において１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する、パラグラフ１６に記載の方法。

【0154】

１９．患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル未満であるとき、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を増加させることを含む、パラグラフ１６に記載の方法。

【0155】

２０．患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル未満であるとき、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を７５ＩＵ／日だけ増加させることを含む、パラグラフ１６に記載の方法。

【0156】

２１．患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるとき、ＨＰ－ｈＭＧの１日用量を維持することを含む、パラグラフ１６に記載の方法。

【0157】

２２．血清ｈＣＧの標的卵胞中期閾値レベルが、≧１．５ｍＩＵ／ｍＬである、パラグラフ１６～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0158】

２３．調節卵巣刺激の卵胞中期段階が、刺激の５日目、刺激の６日目、及び刺激の７日目から選択される、パラグラフ１６～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0159】

２４．ＨＰ－ｈＭＧの開始１日用量が、１５０ＩＵ／日である、パラグラフ１６～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0160】

２５．刺激の６日目に開始してゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）を投与することをさらに含む、パラグラフ１６～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0161】

２６．ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、又は任意選択で、ｈＣＧを補充したゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）を投与することによって、最終的な卵胞の成熟を誘発することをさらに含む、パラグラフ１６～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0162】

２７．
（ａ）卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）新鮮な胚盤胞を着床させること；或いは
（ｂ）卵母細胞を回収することと、卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させること；或いは
（ｃ）卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の質／形態を任意選択でアセスメントすることと、子宮において（例えば、質／形態の視覚的アセスメントに基づいて任意選択で選択された）胚盤胞を着床させること；或いは
（ｄ）卵母細胞を回収することと、未受精卵母細胞を凍結することと、１個若しくは複数の凍結した卵母細胞をそれに続いて融解することと、１個若しくは複数又は全ての融解した卵母細胞を受精させることと、受精卵母細胞を胚盤胞段階に発達させることと、胚盤胞の染色体の質を任意選択でアセスメントすることと、１個若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結することと、子宮において融解凍結胚盤胞（例えば、染色体のアセスメントに基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を着床させること
をさらに含む、パラグラフ１６～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0163】

２８．調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激によって不妊症を処置する方法であって、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
選択された患者に７５ＩＵ～２２５ＩＵの開始１日用量でＨＰ－ｈＭＧを投与することによって調節卵巣刺激を行うことと；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階において、患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるかを決定することと；
患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベルであるか、若しくはそれ未満であるかどうかに基づいて、任意選択で、ｈＣＧを患者に投与することと
を含む、方法。

【0164】

２９．患者のｈＣＧの血清レベルが標的卵胞中期閾値レベル未満であるとき、ｈＣＧを５～６０ＩＵ／日の１日用量で、又は５～６０ＩＵ／日と等しく投与することを含む、パラグラフ２８に記載の方法。

【0165】

３０．調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される患者における調節卵巣刺激によって不妊症を処置する方法であって、
調節卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定される患者を選択することと；
選択された患者にｒＦＳＨを調節卵巣刺激にとって有効である１日用量で投与することによって、調節卵巣刺激を行うことと；
調節卵巣刺激の卵胞中期段階で開始して、ｈＣＧを５～６０ＩＵ／日の１日用量で、又は５～６０ＩＵ／日と等しく患者に投与することと
を含む、方法。

【国際調査報告】