知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ アチューン・ニューロサイエンシズ・インコーポレイテッドの特許一覧
特表2023-527418脳活動を変調するための超音波システムおよび関連デバイスおよび方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-28
(54)【発明の名称】脳活動を変調するための超音波システムおよび関連デバイスおよび方法
(51)【国際特許分類】
A61N 7/00 20060101AFI20230621BHJP
A61M 21/02 20060101ALI20230621BHJP
【ＦＩ】
A61N7/00
A61M21/02 A
A61M21/02 G
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022573229
(86)(22)【出願日】2021-05-27
(85)【翻訳文提出日】2023-01-24
(86)【国際出願番号】 US2021034640
(87)【国際公開番号】W WO2021243099
(87)【国際公開日】2021-12-02
(31)【優先権主張番号】63/030,850
(32)【優先日】2020-05-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522461376
【氏名又は名称】アチューン・ニューロサイエンシズ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マーフィー，キース・アール
(72)【発明者】
【氏名】ビジョスラダ，パブロ
(72)【発明者】
【氏名】マハデバン，ラジーブ
【テーマコード（参考）】
4C160
【Ｆターム（参考）】
4C160JJ23
4C160JJ33
4C160JJ35
4C160JJ36
4C160MM32
(57)【要約】
本明細書は、経頭蓋に取り付けられた神経変調デバイスおよび刺激制御コンピューティング環境を備える神経変調システムを開示する。開示された神経変調デバイスは、少なくとも１つの超音波トランスデューサと少なくとも１つの脳波電極を備え、開示された刺激制御コンピューティング環境は、刺激制御ユニットおよびオフラインコンピューティングデバイスを含み、開示された刺激制御ユニットは、脳画像データに対して行われる音響シミュレーションを使用して神経変調デバイスの機能を制御するための関連するシステムおよび方法、ならびに徐波脳振動の特定の位相中に視床および視床サブ領域の集束超音波刺激を使用して脳活動を変調する際のそのような神経変調システムの方法および使用を含み、睡眠障害を含む様々な神経系の障害または状態を治療する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ウェアラブルデバイスハウジング、脳機能をリアルタイムで分析するための１つ以上の脳波電極、１つ以上の脳波電極に結合された１つ以上の脳波信号増幅器、および１つ以上の超音波トランスデューサアレイであって、１つ以上の超音波トランスデューサアレイのそれぞれが、１つ以上の超音波放射要素を含む、１つ以上の超音波トランスデューサアレイを含む神経変調デバイスと、刺激制御ユニットおよびオフラインコンピューティングデバイスを含む刺激制御コンピューティング環境であって、刺激制御ユニットは、１つ以上の超音波トランスデューサアレイに結合され、視床の少なくとも一部を含む１つ以上の脳領域に超音波放射を送達するように１つ以上のデータ処理機能で構成された少なくとも１つのプロセッサを含む、刺激制御コンピューティング環境と
を含む神経変調システムであって、１つ以上のデータ処理機能は、
脳画像データを使用して、１つ以上の脳領域を表す１つ以上のパラメータを識別し、
１つ以上の脳領域の１つ以上の標的領域を識別し、
１つ以上の標的領域に対して１つ以上の超音波放射要素を位置付け、
１つ以上の超音波放射要素の少なくともサブセットに対する超音波放射の１つ以上の音響シミュレーションを行って、１つ以上の超音波放射要素のサブセットの位相オフセットを決定し、それによって超音波放射を１つ以上の標的領域に集束させるように構成されたオフラインアルゴリズムマッピング要素と、
オフラインアルゴリズムマッピング要素によって生成された位相オフセット情報を使用して、指定された期間、１つ以上の標的領域への超音波放射を動的に投与し、
徐波スペクトル成分の位相を検出するために、１つ以上の脳波電極によって取得されたリアルタイムデータを処理し、
特定の徐波位相範囲中に超音波放射を１つ以上の標的領域に送達するように構成されたオンラインアルゴリズム刺激適用要素と
を含む、神経変調システム。
【請求項2】
１つ以上の脳波電極が、アルファ波、シータ波、デルタ波、睡眠紡錘波、Ｋ複合波、またはそれらの任意の組み合わせを検出および測定する、請求項１に記載の神経変調システム。
【請求項3】
１つ以上の脳波電極が、少なくとも０．１Ｈｚを検出および測定する感度を有する、請求項１または２に記載の神経変調システム。
【請求項4】
１つ以上の超音波トランスデューサアレイのそれぞれの１つ以上の超音波放射要素が、少なくとも６４個の超音波放射要素を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項5】
１つ以上の超音波トランスデューサアレイが、超音波放射要素から約５００ｋＨｚから約１ＭＨｚの間の超音波周波数を生成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項6】
刺激制御ユニットによって処理されるリアルタイム情報が、睡眠段階を識別するための脳波パワースペクトル分布および脳波スペクトル振幅を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項7】
刺激制御ユニットが、頭蓋の解剖学的構造および／または骨密度から処理された推定音響減衰に基づいて超音波放射要素のパワーを調節する、請求項１から６のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項8】
刺激制御ユニットによる超音波刺激標的化が、音響インピーダンスを決定し、超音波生成データを使用してビームステアリングパラメータを決定することを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項9】
ビームステアリングパラメータの決定が、超音波放射要素の異なるステアリング角度にわたって、１つ以上の標的領域とオフ標的領域に対する点との間のパワー分配比を最適化する、請求項８に記載の神経変調システム。
【請求項10】
ビームステアリングパラメータの決定が、１つ以上の超音波トランスデューサアレイのそれぞれから、脳の１つ以上の特定の領域の最大横方向ステアリング角度および最小横方向ステアリング角度までの最大角度を推定することによる最大横方向ステアリング角度のモデリングシミュレーションを使用する、請求項８に記載の神経変調システム。
【請求項11】
刺激制御ユニットが、１つ以上の特定の睡眠段階中に超音波放射を送達する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項12】
１つ以上の特定の睡眠段階が、ノンレムの段階Ｎ２、ノンレムの段階３、またはノンレムの段階Ｎ２およびノンレムの段階３の両方を含む、請求項１１に記載の神経変調システム。
【請求項13】
刺激制御ユニットが、勾配ブースト決定木機械学習アルゴリズムを使用して１つ以上の特定の睡眠段階を分類する、請求項１１または１２に記載の神経変調システム。
【請求項14】
刺激制御ユニットが、睡眠段階予測のための深層学習モデルと、超音波放射を調整するための深層学習モデルとをさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項15】
刺激制御ユニットが、ベースライン徐波振幅読み取り値に対する現在の徐波振幅読み取り値に基づいて、超音波放射の空間的、時間的、および／または強度を最適化する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の神経変調システム。
【請求項16】
個人の睡眠を改善する方法であって、個人の頭部に神経変調デバイスを設置することであって、神経変調デバイスは、
ウェアラブルデバイスハウジングと、
脳機能をリアルタイムで分析するための１つ以上の脳波電極と、
１つ以上の脳波電極に結合された１つ以上の脳波信号増幅器と、
１つ以上の超音波トランスデューサアレイとを含み、１つ以上の超音波トランスデューサアレイのそれぞれは、１つ以上の超音波放射要素を含み、１つ以上の超音波トランスデューサアレイは、デバイスハウジングの第１の側部に配置される第１の側超音波トランスデューサアレイと、デバイスハウジングの第２の側部に配置される第２の超音波トランスデューサアレイとを含み、
神経変調デバイスは、刺激制御コンピューティング環境に動作可能に接続され、刺激制御コンピューティング環境は、刺激制御ユニットおよびオフラインコンピューティングデバイスを含み、刺激制御ユニットは、１つ以上の超音波トランスデューサアレイに結合された少なくとも１つのプロセッサを含み、視床の少なくとも一部を含む１つ以上の脳領域に超音波放射を送達する１つ以上のデータ処理機能で構成される、ことと、
刺激制御ユニットのオフラインアルゴリズムマッピング要素を使用して１つ以上の脳領域をマッピングすることであって、オフラインアルゴリズムマッピング要素は、
脳画像データを使用して、１つ以上の脳領域を表す１つ以上のパラメータを識別し、
１つ以上の脳領域の１つ以上の標的領域を識別し、
１つ以上の標的領域に対して１つ以上の超音波放射要素を位置付け、
１つ以上の超音波放射要素の少なくともサブセットに対する超音波放射の１つ以上の音響シミュレーションを行って、１つ以上の超音波放射要素のサブセットの位相オフセットを決定し、それによって超音波放射を１つ以上の標的領域に集束させるように構成される、ことと、
オンラインアルゴリズム刺激適用要素を使用して個人のための超音波刺激を生成することであって、オンラインアルゴリズム刺激適用要素は、
オフラインアルゴリズムマッピング要素によって生成された位相オフセット情報を使用して、指定された期間、１つ以上の標的領域への超音波放射を動的に投与し、
徐波スペクトル成分の位相を検出するために、１つ以上の脳波電極によって取得されたリアルタイムデータを処理し、
特定の徐波位相範囲中に超音波放射を１つ以上の標的領域に送達するように構成される、ことと
を含む、方法。
【請求項17】
超音波放射の送達が、徐波が優勢な特定の睡眠段階中にのみ生じる、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
超音波放射の送達が、徐波の位相を定義するために徐波周波数帯域内のドミナント周波数を決定することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項19】
超音波放射の送達が、約２００ｋＨｚから約１．５ＭＨｚの間の信号出力周波数を含む、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、優先権の利益を主張し、２０２０年５月２７日に出願された米国仮特許出願６３／０３０，８５０の３５ＵＳＣ第１１９条ｅ項に従って出願日の権利を有し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、概して、超音波刺激を使用して脳活動を変調するためのデバイス、および関連するシステム方法、および使用に関する。
【背景技術】
【0003】
睡眠は、脳が一時的に神経の関与を内部プロセスにシフトし、脳を外界から部分的に切断する回復状態である。１世紀以上の研究により、睡眠の質は認知と全体的な健康にとって重要であり、不十分な睡眠は悲惨な結果をもたらす可能性があることが明らかになった。最も明白なのは、意思決定の効率と精度、および睡眠不足に関連する感覚処理の大幅な低下である。膨大な数の証拠が、睡眠不足によって引き起こされる長期的な不利益も示している。これは、動機付け状態、記憶の安定性、認知症、およびアルツハイマー病との逆相関によって示されている。意識的な行動を超えて、睡眠不足の不利益は生理学的健康にまで及び、アルツハイマー病、肥満、免疫障害、および心血管疾患などの無数の病気とリンクしている。睡眠不足による生産性の低下は、費用のかかる他の疾患状態との潜在的な相関関係を考慮せずに、米国だけで年間４，０００億ドル以上の費用がかかると推定される。したがって、睡眠の質を改善し、眠りに入りやすくすることは、人間の健康と生産性の両方を改善する機会となる。
【0004】
研究は、脳がデルタ波または徐波活動によって特徴付けられる状態に入るとき、睡眠の最も回復的な期間が生じることを示している。そのため、徐波活動を強化することは、病気の人と健康な人の両方の睡眠の質を改善するための主要な取り組みを表す。徐波を強化するための現在の治療法と方法論には、薬理学的アプローチと神経変調デバイスが含まれる。徐波増強のための薬理学的化合物には、α２－δカルシウムチャネルリガンド、セロトニン（５ＨＴ）２Ａ受容体アンタゴニスト、およびトラゾドンなどのサイトプロミスカス化合物が含まれる。ヒト成長ホルモンやプロラクチンなど、様々な生物学的に誘導された化合物も睡眠療法に使用することが識別されている。多くの薬は部分的に効果があるが、それらの利点は、広範な採用を妨げている一連の耐性、有効性、アドヒアランス、および中毒の問題によって相殺される。
【0005】
代替的に、徐波の「アップ状態」中に刺激を送達することによって徐波を増強するために、非侵襲性閉ループデバイスが作成された。この状態は、徐波中の視床結合（ｔｈａｌａｍｉｃ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）による皮質の強化された活動によって説明され、徐波中のピーク正電圧として見ることができる。対照的に、「ダウン状態」は、皮質静止の徐波の期間である。アップ状態中に送達される刺激の例には、経頭蓋直流電流刺激（ｔＤＣＳ）が含まれ、頭皮の電極、聴覚刺激デバイスを介して皮質の表層に小さな電流を駆動し、低強度の可聴音を再生してＳＷＳを強化したり、ハンモックやゆりかごを揺らして前庭を刺激したりさえする。これらのデバイスは耐性と中毒の問題を回避するが、その有効性がＳＷＳを強化するために利用可能な薬理学的治療に匹敵するかどうかは不明である。現在のデバイスに関連する技術的な問題の１つは、それらが所望の組織を標的にするのではなく、経頭蓋表面から利用可能な脳組織とインタフェースして、日和見的に動作することである。これらの技術のもう１つの大きな欠点は、皮質、または徐波発生に関連する脳部位に対する空間解像度と特異性が全体的に不足していることである。これは、悲惨な副作用および／または有効性の欠如の原因となる可能性がある。
【0006】
したがって、必要とされるのは、視床の標的超音波刺激によって徐波を変調できる非侵襲性閉ループデバイスである。
【発明の概要】
【0007】
本明細書は、ウェアラブル神経変調デバイスと刺激制御コンピューティング環境とを備える神経変調システムを開示する。開示されたデバイスは、１つ以上の脳波電極、１つ以上の超音波トランスデューサアレイを含むウェアラブルデバイスハウジングまたはフレームを備える。開示されたデバイスは、１つ以上の脳波信号増幅器および／またはデジタルアナログコンバータをさらに備えることができる。開示されたデバイスハウジングは、メインバンドを含み、メインバンドは、メインバンドのコアチャネル内に埋め込まれた導電性配線を有する。開示された導電性配線は、第１の導電性配線と第２の導電性配線とを含む。第１の導電性配線は、１つ以上の脳波電極を１つ以上の脳波信号増幅器、デジタルアナログコンバータ、および刺激制御ユニットに接続した後、メインバンドの後部のポートを介して出る。脳波電極はまた、ヘッドバンド上で前置増幅を有することができ、下流の脳波信号増幅器の必要性を排除する。第２の導電性配線は、ポートを介して出る前に、１つ以上の超音波トランスデューサアレイを刺激制御ユニットに接続する。態様では、開示された１つ以上の脳波電極は、メインバンドの前方部分に配置された第１の前方脳波電極を含む。開示された１つ以上の超音波トランスデューサアレイのそれぞれは、１つ以上の超音波放射要素を備える。態様では、開示される１つ以上の超音波トランスデューサアレイは、メインバンドの第１の側部分に配置される第１の側超音波トランスデューサアレイと、メインバンドの第２の側部分に配置される第２の超音波トランスデューサアレイとを含む。
【0008】
開示された刺激制御コンピューティング環境は、刺激制御ユニットおよびオフラインコンピューティングデバイスを備える。刺激制御ユニットは、１つ以上の脳波電極によって取得されたリアルタイム情報を処理して脳活動を分類するアルゴリズムを実行するように構成された１つ以上のプロセッサを備える。脳撮像または脳波由来の予測を使用した脳および頭蓋の解剖学的構造のオフライン評価は、頭蓋の解剖学的構造を提供し、脳の１つ以上の特定の領域を識別して標的にする。オフラインソフトウェアは、超音波アレイの個々の要素に対する位相補正を計算して、ビームを単一または複数の標的にステアリングする。これらの位相補正をリアルタイムで使用して、超音波刺激のために脳の１つ以上の特定の領域を標的にし、特定の期間、脳の１つ以上の特定の領域に超音波刺激を投与する。
【0009】
本明細書はまた、脳障害の予防および／または治療に使用するためのウェアラブル神経変調デバイスおよび刺激制御コンピューティング環境を備える神経変調システムも開示する。本明細書は、脳障害を予防および／または治療するための方法および使用も開示する。脳障害の非限定的な態様には、睡眠障害、睡眠障害に関連する脳障害、精神障害、代謝障害、てんかんまたは他の発作障害、不安、うつ病、および／または神経因性疼痛が含まれる。
【0010】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、以下の説明でさらに詳細に定義される、その例示的な実施形態のうちの少なくとも１つにおいて開示される主題の態様を示す。本開示の特徴、要素、および態様は、１つ以上の実施形態に従って、同じ、同等、または類似の特徴、要素、または態様を表す異なる図面における同様の数字を有する数字によって参照される。図面は必ずしも原寸に比例しておらず、代わりに、本明細書に説明され、本発明の例示的な実施形態によって提供される原理を示すことに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1A】本明細書に開示される例示的な神経変調システムの概略図であり、本明細書に開示される神経変調デバイスおよび刺激制御コンピューティング環境を示す。
【図1B】本明細書に開示される例示的な神経変調システムの概略図であり、本明細書に開示される神経変調デバイスの例示的なハードウェア構成要素を示す。
【図2】本開示の教示による、ユーザからの脳波信号をリアルタイムで処理し、超音波刺激を生成する様々な例示的な態様およびステップを示す、本明細書で開示される刺激制御ユニットの例示的なアルゴリズムフレームワークの概略図である。
【図3A】本明細書に開示される神経変調システムの例示的な構成要素の図であり、本開示の教示の様々な態様によるデータ収集および変調システムを示す。
【図3B】本明細書に開示される神経変調システムの例示的な構成要素の図であり、本開示の教示による、ハードウェア、オンラインソフトウェア、およびオフラインソフトウェアの態様を統合するシステムの概略図である。
【図4A】脳の視床と皮質層との間のネットワーク同期の例示的な図であり、徐波「アップ」状態中の皮質との視床興奮性ネットワーク相互作用を示す。
【図4B】脳の視床と皮質層との間のネットワーク同期の例示的な図であり、Ｎ２ノンレムおよびＮ３ノンレム睡眠に現れる大きなゆっくりした振動を明らかにする個人から収集された睡眠段階の脳波トレースを示す。
【図4C】脳の視床と皮質層との間のネットワーク同期の例示的な図であり、「アップ」および「ダウン」状態に対する徐波位相のカラーマップを示す。
【図4D】脳の視床と皮質層との間のネットワーク同期の例示的な図であり、脳波徐波睡眠への正弦の適合による位相予測を示す。
【図4E】脳の視床と皮質層との間のネットワーク同期の例示的な図であり、位相０／３６０°で送達される刺激による位相予測を示す。
【図5A】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、視床の最も後方および前方部分に対する最大角度を計算するために使用される制御点（十字線）としてマークされた前交連を有する軸面から取られたＭＲＩスキャニングによって作成された画像を示す。
【図5B】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、視床の最も後方および前方部分に対する最大角度を計算するために使用される制御点（十字線）としてマークされた前交連を有するＭＲＩスキャンによって作成された画像を示す前頭面から撮影された図５Ａの画像を示す。
【図5C】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、ビームステアリングの必要性を推定するための頭蓋骨上のトランスデューサ位置に対する標的角度の変化を示す。
【図5D】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、トランスデューサの平面に対して２０°の角度でステアリングされたときの図５Ａの画像上への超音波ビームの音響シミュレーションを示す。
【図5E】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、視床領域を識別するための脳領域の画像レジストレーションおよびセグメンテーションを示し、軸面から取られたＭＲＩスキャンによって作成された画像を示す。
【図5F】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、図５Ｅの画像を示し、本明細書に開示される例示的な刺激制御ユニットを使用して、視床領域を刺激するために３次元で差動集束を達成するために変化する電子要素励起位相を示す。
【図5G】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、差動集束を達成するために経時的に変化する電子要素励起パラメータを示す。
【図5H】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、視床領域を識別するための脳領域の画像レジストレーションおよびセグメンテーションを示す前頭面から取られたＭＲＩスキャンによって作成された画像を示す。
【図5I】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、図５Ｈの画像を示し、本明細書に開示される例示的な刺激制御ユニットを使用して、視床領域を刺激するために３次元で差動集束を達成するために変化する電子要素励起位相を示す。
【図5J】使用前の較正ステップ中に集束超音波を決定し、特定の標的神経領域に適用するための計算測定に利用される例示的なＭＲＩベースの方法論の図であり、差動集束を達成するために経時的に変化する電子要素励起パラメータを示す。
【図6】本開示のデバイスおよびシステムの例示的な構成要素の図であり、本開示の教示の様々な態様による、脳波波形収集、スペクトル分析、睡眠状態分類器、および位相ロックループに基づく閉ループ最適化を示す。
【図7A】徐波を増強するための例示的な制御システムアルゴリズムの概略図であり、例示的な制御システムアルゴリズムの一部を示す。
【図8A】マルチ信号入力のための例示的な深層学習ネットワークを示す概略図であり、例示的な深層学習ネットワークの第１の部分を示す。
【図9A】睡眠段階予測のための例示的な深層学習モデルからの結果の図であり、次元削減を使用した異なる睡眠クラスの２次元プロットを示す。
【図9B】睡眠段階予測のための例示的な深層学習モデルからの結果の図であり、人間による注釈と睡眠段階予測との比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
睡眠覚醒サイクルは、安静状態（睡眠サイクル）と交互になる活動（覚醒サイクル）の神経生物学的パターンである。覚醒サイクルまたは覚醒は、脳活動が最も高い時期である。脳波の脳活動は、脳波図（ＥＥＧ）を使用して測定すると、１５Ｈｚ－５０Ｈｚの周波数、５０ｍＶ未満の振幅、かすかに区別可能な波形タイプを示す。さらに、睡眠サイクルと比較して、骨格筋は強壮で活動的であり、心拍数と呼吸数は規則的で最高レベルにある。
【0013】
睡眠サイクルはより複雑で、５つの段階に分けられ、それぞれが特徴的な脳波周波数、振幅、および波形タイプを持ち、眼球運動（ＥＯＧ）および筋肉運動（ＥＭＧ）を含む他の特定可能な生物学的リズムを備えている。睡眠サイクルの最初の４つの段階（Ｎ１、Ｎ２、およびＮ３）は非急速眼球運動（ノンレム）睡眠として分類され、一方、第５段階（Ｒ）は急速眼球運動（レム）睡眠として分類される。ノンレム睡眠のＮ１は、睡眠の最も浅い段階であり、脳波活動は覚醒サイクル中よりもわずかに遅くなる。この段階では、脳波脳活動は４Ｈｚから１２Ｈｚの周波数を示し、他の意識段階に比べて振幅が比較的低く、波形タイプはアルファ波で構成されている。Ｎ１の間、眼球運動は非常に遅く、骨格筋の緊張が存在し、呼吸は規則的な速度で発生する。
【0014】
ノンレム睡眠のＮ２は通常Ｎ１に続き、より深い睡眠を表す。この段階では、脳波脳活動は４Ｈｚから８Ｈｚの間の周波数、意識の他の段階と比較して比較的低い振幅、およびシータ波を含む波形タイプで減速し続け、これには、Ｋ複合波として知られる睡眠構造と混合した睡眠紡錘波として知られる急速な活動の特定のバーストが含まれる。Ｎ２の間、眼球運動はなく、骨格筋の活動が低下し、心拍数と呼吸速度は抑制されるが規則的である。ノンレム睡眠の段階Ｎ２は、総睡眠時間の約４０－６０％を占める。
【0015】
ノンレム睡眠の段階Ｎ３は、徐波睡眠（ＳＷＳ）または深い睡眠と呼ばれる徐々に深くなる睡眠段階であり、最も回復力のある睡眠段階である。この段階では、脳波脳活動は、０．５Ｈｚ－４Ｈｚの周波数で増加したスペクトルパワー、意識の他の段階と比較して比較的高い振幅、およびデルタ波または徐波を含む波形タイプを示す。Ｎ３の間、眼球運動はなく、骨格筋の活動が低下し、心拍数と呼吸数は抑制されるが規則的である。Ｎ３ノンレム睡眠の段階は、総睡眠時間の約５－１５％を占める。
【0016】
レムは、夢を見ることに関連する睡眠段階である。この段階では、脳波脳活動は１５Ｈｚ－３０Ｈｚの周波数で増加したスペクトルパワーを示し、意識の他の段階と比較して振幅が比較的低く、眼球運動は急速である。脳波活動と眼球運動は覚醒サイクルに似ているが、骨格筋は無力または運動なしであり、心拍数と呼吸数はノンレム睡眠中よりも速く、不安定で不規則である。レム睡眠に続いて、睡眠サイクルが再開し、Ｎ１、Ｎ２、およびＮ３のノンレム睡眠の期間が混ざり合ってから、睡眠時間が続くにつれて再びより長い期間、レム睡眠に戻る。
【0017】
睡眠は、局所的および全体的なネットワーク振動状態から構成される非常に不均一な状態であるが、その部分は、その有益な効果に不釣り合いに寄与する。ノンレム睡眠の段階Ｎ３で観察される徐波睡眠は、主に、脳の奥深くにある視床と脳の表層の皮質層との間のネットワーク同期に由来する。皮質の「アップ」状態として知られる徐波のピークの前に、視床活動のバーストが先行し、視床の活性化を徐波振幅に本質的に結び付ける。これらの波はすべての睡眠状態に浸透し得るが、段階Ｎ２およびＮ３ノンレム睡眠中により顕著になる。ＳＷＳの標準的な機能は、記憶の固定、または長期記憶の安定化を駆動することであるが、認知機能と生理学的機能の両方、および脳組織の修復にも重要である。睡眠期間中に徐波を乱すと、人間の被験者の注意力と集中力が損なわれ、一般的な疲労状態が生じる。興味深いことに、相殺介入もサポートされている：ノンレム睡眠中の徐波の振幅を増加させることにより、認知プロセスが著しく改善される。全体として、徐波を強化することは、認知機能と生理学的機能の両方を改善する機会である。
【0018】
本明細書は、脳波電極および１つ以上の統合された超音波トランスデューサアレイと統合されたウェアラブル神経変調デバイスを備える神経変調システムを開示する。開示された神経変調システムは、１つ以上のプロセッサを含む刺激制御ユニットと、そのようなプロセッサによって実行されるときに超音波刺激の特徴および機能を動作および制御するソフトウェアとをさらに含む。このようなソフトウェアには、脳活動の１つ以上の特定の特徴、位相、または状態を識別するための脳機能を継続的に監視できる脳波リアルタイム解析ソフトウェア、脳の１つ以上の特定の領域をプロットし、その１つ以上の特定の脳領域に超音波刺激を正確に集束またはステアリングすることができる脳マッピングソフトウェアが含まれるが、これらに限定されない。開示された神経変調システムはまた、神経変調デバイスの動作および収集された情報のデータストレージを支援する計算デバイスを含む。したがって、本明細書に開示される神経変調システムは、空間的および時間的に制御された方法で超音波刺激を非侵襲的に投与する。このように、本明細書に開示されるデバイスは、周囲の脳組織を大部分排除する脳の特定の領域への超音波刺激の焦点適用を可能にする。
【0019】
特に、本明細書に開示される神経変調デバイスは、視床および脳の深部に存在するＳＷＳを調整する他のコア構造を標的とすることによって神経活動を駆動する集束超音波刺激を投与して、徐波増強などの波動増強に対する介入の影響を最大化する。徐波は、徐波の「アップ状態」の間に細胞を興奮させることによって、または「ダウン状態」の間に細胞を抑制することによって強化できるため、デバイスは、リアルタイムの脳波信号を収集して分析し、自動的に睡眠をステージングし、徐波ピーク位相中に視床に超音波刺激を適用する必要がある。本明細書に開示される進歩を活用することにより、本明細書に開示される神経変調デバイスは、ビーム集束および視床領域との時間的神経相互作用を複数のレベルで改善する。
【0020】
電気刺激または感覚刺激を利用するデバイスとは異なり、超音波刺激は、レンズを通して光を集束できるのと同じ原理により、上にある組織に影響を与えることなく、脳の深部領域に集束させることができる。比較すると、ｔＤＣＳは皮質全体に十分な電流を生成するために頭蓋骨全体に電流を使用するが、この電流は通常の動作電圧で神経細胞の反応を誘発するために必要な電流よりも比較的弱い。したがって、電気刺激が電気信号の読み取りに干渉する場合、標的を連続して正確に位相合わせすることは、不可能ではないにしても困難である。そのため、電気刺激は断続的であるか、不正確に連続して送達される必要がある。一方、本明細書に開示されるデバイスは、この障害を克服し、特定の神経組織／エリアを刺激するための圧力場を提供する集束超音波を提供する。本明細書に開示される神経変調デバイスでは電流が使用されないので、電気的干渉がなく、それによってシリアルな位相標的刺激が可能になる。
【0021】
本明細書の態様は、神経変調デバイスを開示する。本明細書に開示される神経変調デバイスは、薄型の頭蓋装着デバイスである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、デバイスの機能性を損なうことなく睡眠中に着用するのに適しており、頭蓋骨を通して空間的に標的化された安全な超音波圧力場を送達し、適切なタイミングで刺激を送達するために睡眠段階および徐波位相を適切に分類する。
【0022】
いくつかの実施形態では、図１Ａおよび図１Ｂに示すように、例示的な神経刺激デバイス１１０は、超音波トランスデューサ１４０をそれぞれ含む２つのアレイハウジング１３０を支持するウェアラブルデバイスハウジング１２０と、例えばアクティブ乾式脳波電極などの２つの脳波電極１５０とを備える。着用時、ウェアラブルデバイスハウジング１２０は、額、こめかみ、および後頭部に沿ってメインバンドを位置付ける横平面で頭蓋を取り囲むように構成される。ウェアラブルデバイスハウジング１２０は、ユーザの頭の側頭領域上に超音波トランスデューサアレイ１４０の固定定位配置を提供し、脳波電極１５０をユーザの額に対して平らに位置付ける。
【0023】
ウェアラブルデバイスハウジング１２０は、メインバンド、２次バンド、およびオプションの固定ストラップを含むことができる。メインバンド１２２、２次バンド１２４、およびオプションの固定ストラップ１２６。メインバンド１２２、２次バンド１２４、および固定ストラップ１２６は、調節可能であり、神経変調デバイス１１０の正確な位置付けおよび使用者の頭蓋への固定を容易にすることができる。２次バンド１２４は、第１および第２の２次バンド取り付け点を介してメインバンド１２２に取り付けられ、頭頂部を覆って延びるように構成され得る。鼻孔からの神経毒の注射による第１および第２の血管障害。取り付け点は、静的であることも、２次バンド１２４とメインバンド１２２間の移動を可能にするように構成することもできる。オプションの固定ストラップ１２６は、第１および第２の固定ストラップ取り付け点を介してメインバンド１２２に取り付けられ、顎の下に延びるように構成される。第１および第２の固定ストラップ取り付け点は、静的であるか、または固定ストラップ１２６とメインバンド１２２との間の移動を可能にするように構成することができる。これらの実施形態の態様では、メインバンド１２２は、半剛性材料で構成された前部および後部と、柔軟な材料で構成された側部またはこめかみ部と、それぞれ半剛性材料で構成される２次バンド１２４および第１と第２の取り付けハブと、弾性材料で構成されている固定ストラップとを有する。
【0024】
本明細書の態様は、超音波トランスデューサアレイを備える神経変調デバイスを開示する。本明細書で開示される超音波トランスデューサアレイは、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビームプロファイル形状、ステアリング範囲、およびパワー出力を提供するように設計された超音波放射要素のアレイである。本明細書で開示される超音波トランスデューサアレイによって生成される超音波信号は、本明細書で開示される刺激制御ユニットの１つ以上のプロセッサによって実行される、例えば周波数固有のＭＯＳＦＥＴドライバなどのソフトウェアを使用して増幅することができる。このように、超音波トランスデューサアレイ内の超音波放射要素の配置、超音波トランスデューサアレイで使用される超音波放射要素の数、超音波トランスデューサアレイで使用される超音波放射要素の最大出力圧力、超音波トランスデューサアレイ内の各超音波放射要素間の間隔および超音波信号増幅は、それぞれ、本明細書に開示される神経変調デバイスの最適な機能性に関係している。例えば、超音波放射要素の数を増やすか、各要素の直径を減らすと、超音波トランスデューサアレイのステアリング能力が向上する。さらに、各超音波放射要素間の間隔を大きくすることで、より小さなビーム幅の生成が可能になり、同時に、２次元配置を採用することで焦点ステアリングが可能になる。一般に、採用される超音波放射要素が多くなり、それらの超音波放射要素の次元配置が大きくなればなるほど、トランスデューサアレイによって達成できる最小焦点は小さくなる。
【0025】
神経変調デバイス１１０は、ウェアラブルデバイスハウジング１２０のメインバンド１２２に取り付けられたハウジング内に含まれる１つ以上の超音波トランスデューサアレイを備える。１つ以上の超音波トランスデューサアレイは、メインバンド１２２の内面に配置され、ユーザの頭蓋とインターフェースするように構成される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、メインバンド上に配置された単一の超音波トランスデューサアレイを含む。いくつかの実施形態では、神経変調デバイス１１０は、ユーザの耳の上の左または右こめかみ領域に位置付けられたメインバンド１２２の一方の側に配置された単一の超音波トランスデューサアレイを含む。いくつかの実施形態では、神経変調デバイス１１０は、ユーザの耳の上の左右のこめかみ領域に位置付けられたメインバンド１２２の両側に配置された単一の超音波トランスデューサアレイを含む。いくつかの実施形態では、神経変調デバイス１１０は、ユーザの耳の上の左右のこめかみ領域に位置付けられたメインバンド１２２の両側に配置された複数の超音波トランスデューサアレイを含む。これらの実施形態の態様では、図１Ａ－Ｂに示すように、神経変調デバイス１１０は、２つの超音波トランスデューサアレイ１４０を含み、１つはメインバンド１２２の左側に配置され、もう１つはメインバンド１２２の右側に配置される。これらの実施形態の態様では、神経変調デバイス１１０は、メインバンド１２２の左側に配置される２つの超音波トランスデューサアレイと、メインバンド１２２の右側に配置される２つの超音波トランスデューサアレイとを備える。
【0026】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、直径が約５０ｍｍであり、ダイシングされたＰＺＴ複合材料で作られた６４個の要素疎要素アレイを含む。ＰＺＴ複合材料の幅と組成は、７００ＫＨｚで動作するように設計されている。要素は、すべてハウジングユニット内に保持されているプリントフレックス回路を使用して信号入力ソースに配線される。整合層は、トランスデューサの内面に結合され、さらに＞１ニュートンの力でユーザの側頭窓に押し付けられるシリコンパッドに結合される。
【0027】
本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素の平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成を備える。本明細書で開示される超音波トランスデューサアレイで使用される超音波放射要素の平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成は、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビーム形状、ステアリング範囲、およびパワー出力を提供するように設計された構成である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素の１次元平面、曲または閉曲線の弧構成である。いくつかの実施形態では、各超音波放射要素は、ケーブル配線を減らすために、分離して、またはクラスタで制御することができる。
【0028】
神経変調デバイスは、単一の超音波トランスデューサアレイまたは複数の超音波トランスデューサアレイを備えることができる。本明細書で開示される超音波トランスデューサアレイの数は、超音波を特定の脳領域に空間的および時間的に最適送達を提供するように設計された数である。この実施形態の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の超音波トランスデューサアレイを備える。この実施形態の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０個の超音波トランスデューサアレイを含む。この実施形態のさらなる態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、例えば、最大２つ、最大３つ、最大４つ、最大５つ、最大６つ、最大７つ、最大８つ、最大９つ、または最大１０個の超音波トランスデューサアレイを含む。この実施形態のさらなる態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、例えば、２－３個の超音波トランスデューサアレイ、２－４個の超音波トランスデューサアレイ、２－５個の超音波トランスデューサアレイ、２－６個の超音波トランスデューサアレイ、２－７個の超音波トランスデューサアレイ、２－８個の超音波トランスデューサアレイ、２－９個の超音波トランスデューサアレイ、２－１０個の超音波トランスデューサアレイ、３－４個の超音波トランスデューサアレイ、３－５個の超音波トランスデューサアレイ、３－６個の超音波トランスデューサアレイ、３－７個の超音波トランスデューサアレイ、３－８個の超音波トランスデューサアレイ、３－９個の超音波トランスデューサアレイ、３－１０個の超音波トランスデューサアレイ、４－５個の超音波トランスデューサアレイ、４－６個の超音波トランスデューサアレイ、４－７個の超音波トランスデューサアレイ、４－８個の超音波トランスデューサアレイ、４－９個の超音波トランスデューサアレイ、４－１０個の超音波トランスデューサアレイ、５－６個の超音波トランスデューサアレイ、５－７個の超音波トランスデューサアレイ、５－８個の超音波トランスデューサアレイ、５－９個の超音波トランスデューサアレイ、５－１０個の超音波トランスデューサアレイ、６－７個の超音波トランスデューサアレイ、６－８個の超音波トランスデューサアレイ、６－９個の超音波トランスデューサアレイ、６－１０個の超音波トランスデューサアレイ、７－８個の超音波トランスデューサアレイ、７－９個の超音波トランスデューサアレイ、７－１０個の超音波トランスデューサアレイ、８－９個の超音波トランスデューサアレイ、８－１０個の超音波トランスデューサアレイ、または９－１０個の超音波トランスデューサアレイを含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素の２次元平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成を備える。これらの実施形態の態様では、超音波トランスデューサアレイの２次元平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成は、例えば、２、３、４、５、６、７、または８行の超音波放射要素を含むことができる。これらの実施形態の他の態様では、超音波トランスデューサアレイの２次元平面、曲または閉曲線の弧構成は、例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５行、少なくとも６行、少なくとも７行、または少なくとも８行の超音波放射要素を含むことができる。これらの実施形態のさらに他の態様では、超音波トランスデューサアレイの２次元平面、曲または閉曲線の弧構成は、例えば、最大２、最大３、最大４、最大５行、最大６行、最大７行、または最大８行の超音波放射要素を含むことができる。これらの実施形態のさらに他の態様では、超音波トランスデューサアレイの２次元平面、曲または閉曲線の弧構成は、例えば、２－３行の超音波放射要素、２－４行の超音波放射要素、２－５行の超音波放射要素、２－６行の超音波放射要素、２－７行の超音波放射要素、２－８行の超音波放射要素、３－４行の超音波放射要素、３－５行の超音波放射要素、３－６行の超音波放射要素、３－７行の超音波放射要素、３－８行の超音波放射要素、４－５行の超音波放射要素、４－６行の超音波放射要素、４－７行の超音波放射要素、４－８行の超音波放射要素、５－６行の超音波放射要素、５－７行の超音波放射要素、５－８行の超音波放射要素、６－７行の超音波放射要素、６－８行の超音波放射要素、または７－８行の超音波放射要素を含み得る。
【0030】
超音波トランスデューサアレイは、複数の超音波放射要素を備える。本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイを備える超音波放射要素の数は、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビーム形状、ステアリング範囲、およびパワー出力を提供するように設計された数である。この実施形態の態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の超音波放射要素を備える。この実施形態の態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個または少なくとも１０個の超音波放射要素を含む。この実施形態のさらなる態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、最大２個、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、または最大１０個の超音波放射要素を含む。この実施形態のさらなる態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、２－３個の超音波放射要素、２－４個の超音波放射要素、２－５個の超音波放射要素、２－６個の超音波放射要素、２－７個の超音波放射要素、２－８個の超音波放射要素、２－９個の超音波放射要素、２－１０個の超音波放射要素、３－４個の超音波放射要素、３－５個の超音波放射要素、３－６個の超音波放射要素、３－７個の超音波放射要素、３－８個の超音波放射要素、３－９個の超音波放射要素、３－１０個の超音波放射要素、４－５個の超音波放射要素、４－６個の超音波放射要素、４－７個の超音波放射要素、４－８個の超音波放射要素、４－９個の超音波放射要素、４－１０個の超音波放射要素、５－６個の超音波放射要素、５－７個の超音波放射要素、５－８個の超音波放射要素、５－９個の超音波放射要素、５－１０個の超音波放射要素、６－７個の超音波放射要素、６－８個の超音波放射要素、６－９個の超音波放射要素、６－１０個の超音波放射要素、７－８個の超音波放射要素、７－９個の超音波放射要素、７－１０個の超音波放射要素、８－９個の超音波放射要素、８－１０個の超音波放射要素、または９－１０個の超音波放射要素を含む。
【0031】
この実施形態の態様では、超音波トランスデューサアレイの各行は、例えば、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、５６、６０または６４個の超音波放射要素を含む。この実施形態の他の態様では、超音波トランスデューサアレイの各行は、例えば、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２０、少なくとも２４、少なくとも２８、少なくとも３２、少なくとも３６、少なくとも４０、少なくとも４４、少なくとも４８、少なくとも５２、少なくとも５６、少なくとも６０、または少なくとも６４個の超音波放射要素を含む。この実施形態のさらに他の態様では、超音波トランスデューサアレイの各行は、例えば、最大４、最大８、最大１２、最大１６、最大２０、最大２４、最大２８、最大３２、最大３６、最大４０、最大４４、最大４８、最大５２、最大５６、最大６０、または最大６４個の超音波放射要素を含む。この実施形態のさらに他の態様では、超音波トランスデューサアレイの各行は、例えば、４－８個の超音波放射要素、４－１２個の超音波放射要素、４－１６個の超音波放射要素、４－２０個の超音波放射要素、４－２４個の超音波放射要素、４－２８個の超音波放射要素、４－３２個の超音波放射要素、４－３６個の超音波放射要素、４－４０個の超音波放射要素、４－４４個の超音波放射要素、４－４８個の超音波放射要素、４－５２個の超音波放射要素、４－５６個の超音波放射要素、４－６０個の超音波放射要素、４－６４個の超音波放射要素、８－１２個の超音波放射要素、８－１６個の超音波放射要素、８－２０個の超音波放射要素、８－２４個の超音波放射要素、８－２８個の超音波放射要素、８－３２個の超音波放射要素、８－３６個の超音波放射要素、８－４０個の超音波放射要素、８－４４個の超音波放射要素、８－４８個の超音波放射要素、８－５２個の超音波放射要素、８－５６個の超音波放射要素、８－６０個の超音波放射要素、８－６４個の超音波放射要素、１２－１６個の超音波放射要素、１２－２０個の超音波放射要素、１２－２４個の超音波放射要素、１２－２８個の超音波放射要素、１２－３２個の超音波放射要素、１２－３６個の超音波放射要素、１２－４０個の超音波放射要素、１２－４４個の超音波放射要素、１２－４８個の超音波放射要素、１２－５２個の超音波放射要素、１２－５６個の超音波放射要素、１２－６０個の超音波放射要素、１２－６４個の超音波放射要素、１６－２０個の超音波放射要素、１６－２４個の超音波放射要素、１６－２８個の超音波放射要素、１６－３２個の超音波放射要素、１６－３６個の超音波放射要素、１６－４０個の超音波放射要素、１６－４４個の超音波放射要素、１６－４８個の超音波放射要素、１６－５２個の超音波放射要素、１６－５６個の超音波放射要素、１６－６０個の超音波放射要素、１６－６４個の超音波放射要素、２０－２４個の超音波放射要素、２０－２８個の超音波放射要素、２０－３２個の超音波放射要素、２０－３６個の超音波放射要素、２０－４０個の超音波放射要素、２０－４４個の超音波放射要素、２０－４８個の超音波放射要素、２０－５２個の超音波放射要素、２０－５６個の超音波放射要素、２０－６０個の超音波放射要素、２０－６４個の超音波放射要素、２４－２８個の超音波放射要素、２４－３２個の超音波放射要素、２４－３６個の超音波放射要素、２４－４０個の超音波放射要素、２４－４４個の超音波放射要素、２４－４８個の超音波放射要素、２４－５２個の超音波放射要素、２４－５６個の超音波放射要素、２４－６０個の超音波放射要素、２４－６４個の超音波放射要素、２８－３２個の超音波放射要素、２８－３６個の超音波放射要素、２８－４０個の超音波放射要素、２８－４４個の超音波放射要素、２８－４８個の超音波放射要素、２８－５２個の超音波放射要素、２８－５６個の超音波放射要素、２８－６０個の超音波放射要素、２８－６４個の超音波放射要素、３２－３６個の超音波放射要素、３２－４０個の超音波放射要素、３２－４４個の超音波放射要素、３２－４８個の超音波放射要素、３２－５２個の超音波放射要素、３２－５６個の超音波放射要素、３２－６０個の超音波放射要素、３２－６４個の超音波放射要素、３６－４０個の超音波放射要素、３６－４４個の超音波放射要素、３６－４８個の超音波放射要素、３６－５２個の超音波放射要素、３６－５６個の超音波放射要素、３６－６０個の超音波放射要素、３６－６４個の超音波放射要素、４０－４４個の超音波放射要素、４０－４８個の超音波放射要素、４０－５２個の超音波放射要素、４０－５６個の超音波放射要素、４０－６０個の超音波放射要素、４０－６４個の超音波放射要素、４４－４８個の超音波放射要素、４４－５２個の超音波放射要素、４４－５６個の超音波放射要素、４４－６０個の超音波放射要素、４４－６４個の超音波放射要素、４８－５２個の超音波放射要素、４８－５６個の超音波放射要素、４８－６０個の超音波放射要素、４８－６４個の超音波放射要素、５２－５６個の超音波放射要素、５２－６０個の超音波放射要素、５２－６４個の超音波放射要素、５６－６０個の超音波放射要素、５６－６４個の超音波放射要素、または６０－６４個の超音波放射要素を含む。
【0032】
この実施形態の態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、４、８、１２、１６、２４、３２、４８、６４、８０、９６、１０８、１２８、１４４、または２５６個の超音波放射要素を備える。この実施形態の他の態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２４、少なくとも３２、少なくとも４８、少なくとも６４、少なくとも８０、少なくとも９６、少なくとも１０８、少なくとも１２８、少なくとも１４４、または少なくとも２５４個の超音波放射要素を含む。この実施形態のさらに他の態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、最大で４、最大８、最大１２、最大１６、最大２４、最大３２、最大４８、最大６４、最大８０、最大９６、最大１０８、最大１２８、最大１４４、または最大２５４個の超音波放射要素を含む。この実施形態のさらに他の態様では、超音波トランスデューサアレイは、例えば、４－８個の超音波放射要素、４－１２個の超音波放射要素、４－１６個の超音波放射要素、４－２４個の超音波放射要素、４－３２個の超音波放射要素、４－３６個の超音波放射要素、４－４８個の超音波放射要素、８－１２個の超音波放射要素、８－１６個の超音波放射要素、８－２４個の超音波放射要素、８－３２個の超音波放射要素、８－３６個の超音波放射要素、８－４８個の超音波放射要素、８－６０個の超音波放射要素、１６－２４個の超音波放射要素、１６－３２個の超音波放射要素、１６－３６個の超音波放射要素、１６－４８個の超音波放射要素、１６－６０個の超音波放射要素、１６－７２個の超音波放射要素、２４－３２個の超音波放射要素、２４－３６個の超音波放射要素、２４－４８個の超音波放射要素、２４－６０個の超音波放射要素、２４－７２個の超音波放射要素、２４－８０個の超音波放射要素、２４－９６個の超音波放射要素、３６－４８個の超音波放射要素、３６－６０個の超音波放射要素、３６－７２個の超音波放射要素、３６－８０個の超音波放射要素、３６－９６個の超音波放射要素、３６－１０８個の超音波放射要素、３６－１２８個の超音波放射要素、４８－６０個の超音波放射要素、４８－７２個の超音波放射要素、４８－８０個の超音波放射要素、４８－９６個の超音波放射要素、４８－１０８個の超音波放射要素、４８－１２８個の超音波放射要素、７２－９６個の超音波放射要素、７２－１０８個の超音波放射要素、７２－１２８個の超音波放射要素、７２－１４４個の超音波放射要素、または７２－２５６個の超音波放射要素を含む。
【0033】
本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビーム形状、空間焦点、およびパワー出力を提供するように設計された超音波放射要素から適切なタイミングの出力圧力を提供する。この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素から、例えば約２００ｋＨｚ、約２５０ｋＨｚ、約３００ｋＨｚ、約３５０ｋＨｚ、約４００ｋＨｚ、約４５０ｋＨｚ、約５００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚ、約６５０ｋＨｚ、約７００ｋＨｚ、約７５０ｋＨｚ、約８００ｋＨｚ、約８５０ｋＨｚ、約９００ｋＨｚ、約９５０ｋＨｚ、または約１ＭＨｚの動作周波数を提供する。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば少なくとも５０ｋＨｚ、少なくとも１００ｋＨｚ、少なくとも１５０ｋＨｚ、少なくとも２００ｋＨｚ、少なくとも２５０ｋＨｚ、少なくとも３００ｋＨｚ、少なくとも３５０ｋＨｚ、少なくとも４００ｋＨｚ、少なくとも４５０ｋＨｚ、少なくとも５００ＫＨｚ、または少なくとも１ＭＨｚの超音波放射要素の動作周波数を提供する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば最大５０ｋＨｚ、最大１００ｋＨｚ、最大１５０ｋＨｚ、最大２００ｋＨｚ、最大２５０ｋＨｚ、最大３００ｋＨｚ、最大３５０ｋＨｚ、最大４００ｋＨｚ、最大４５０ｋＨｚ、最大５００ｋＨｚ、または最大１ＭＨｚの超音波放射要素の動作周波数を提供する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば、約５０ｋＨｚから約１００ｋＨｚ、約５０ｋＨｚから約２００ｋＨｚ、約５０ｋＨｚから約３００ｋＨｚ、約５０ｋＨｚから約４００ｋＨｚ、約５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚ、約１００ｋＨｚから約２００ｋＨｚ、約１００ｋＨｚから約３００ｋＨｚ、約１００ｋＨｚから約４００ｋＨｚ、約１００ｋＨｚから約５００ｋＨｚ、約１５０ｋＨｚから約２００ｋＨｚ、約１５０ｋＨｚから約３００ｋＨｚ、約１５０ｋＨｚから約４００ｋＨｚ、約１５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚ、約２００ｋＨｚから約３００ｋＨｚ、約２００ｋＨｚから約４００ｋＨｚ、約２００ｋＨｚから約５００ｋＨｚ、約２５０ｋＨｚから約３００ｋＨｚ、約２５０ｋＨｚから約４００ｋＨｚ、約２５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚ、約３００ｋＨｚから約４００ｋＨｚ、約３００ｋＨｚから約５００ｋＨｚ、約３５０ｋＨｚから約４００ｋＨｚ、約４００ｋＨｚから約５００ｋＨｚ、約４５０ｋＨｚから約５００ｋＨｚの超音波放射要素の動作周波数を提供する。
【0034】
この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば約５００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚ、約９００ｋＨｚ、約１０００ｋＨｚ、約１，１００ｋＨｚ、約１，２００ｋＨｚ、約１，３００ｋＨｚ、約１，４００ｋＨｚ、または約１，５００ｋＨｚの超音波放射要素からの動作周波数を提供する。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素から、例えば少なくとも５００ｋＨｚ、少なくとも６００ｋＨｚ、少なくとも７００ｋＨｚ、少なくとも８００ｋＨｚ、少なくとも９００ｋＨｚ、少なくとも１０００ｋＨｚ、少なくとも１，１００ｋＨｚ、少なくとも１，２００ｋＨｚ、少なくとも１，３００ｋＨｚ、少なくとも１，４００ｋＨｚ、または少なくとも１，５００ｋＨｚの出力パワーを提供する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素から、例えば最大５００ｋＨｚ、最大６００ｋＨｚ、最大７００ｋＨｚ、最大８００ｋＨｚ、最大９００ｋＨｚ、最大１０００ｋＨｚ、最大１，１００ｋＨｚ、最大１，２００ｋＨｚ、最大１，３００ｋＨｚ、最大１，４００ｋＨｚ、または最大１，５００ｋＨｚの動作周波数を提供する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば、約５００ｋＨｚから約６００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約７００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約８００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約９００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約１，０００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約１，１００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約１，２００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約５００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約７００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約８００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約９００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約１，０００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約１，１００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約１，２００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約６００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約８００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約９００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約１，０００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約１，１００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約１，２００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約７００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚから約９００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚから約１，０００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚから約１，１００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚから約１，２００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約８００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約９００ｋＨｚから約１，０００ｋＨｚ、約９００ｋＨｚから約１，１００ｋＨｚ、約９００ｋＨｚから約１，２００ｋＨｚ、約９００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約９００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約９００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約１，０００ｋＨｚから約１，１００ｋＨｚ、約１，０００ｋＨｚから約１，２００ｋＨｚ、約１，０００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約１，０００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約１，０００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約１，１００ｋＨｚから約１，２００ｋＨｚ、約１，１００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約１，１００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約１，１００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約１，２００ｋＨｚから約１，３００ｋＨｚ、約１，２００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約１，２００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、約１，３００ｋＨｚから約１，４００ｋＨｚ、約１，３００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚ、または約１，４００ｋＨｚから約１，５００ｋＨｚの超音波放射要素からの動作周波数を提供する。
【0035】
本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビーム形状、空間焦点、およびパワー出力を提供するように設計された超音波放射要素から適切なタイミングの出力圧力を提供する。この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍ、５０ｍｍ、５５ｍｍ、６０ｍｍ、６５ｍｍ、７０ｍｍ、７５ｍｍ、８０ｍｍ、８５ｍｍ、９０ｍｍ、または１００ｍｍの組織深さでの超音波刺激を可能にする超音波放射要素からの出力圧力を提供する。この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば少なくとも２０ｍｍ、少なくとも２５ｍｍ、少なくとも３０ｍｍ、少なくとも３５ｍｍ、少なくとも４０ｍｍ、少なくとも４５ｍｍ、少なくとも５０ｍｍ、少なくとも５５ｍｍ、少なくとも６０ｍｍ、少なくとも６５ｍｍ、少なくとも７０ｍｍ、少なくとも７５ｍｍ、少なくとも８０ｍｍ、少なくとも８５ｍｍ、少なくとも９０ｍｍ、少なくとも９５ｍｍ、または少なくとも１００ｍｍの組織深さでの超音波刺激を可能にする超音波放射要素からの焦点出力圧力を提供する。この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素からの出力圧力を提供し、例えば最大２０ｍｍ、最大２５ｍｍ、最大３０ｍｍ、最大３５ｍｍ、最大４０ｍｍ、最大４５ｍｍ、最大５０ｍｍ、最大５５ｍｍ、最大６０ｍｍ、最大６５ｍｍ、最大７０ｍｍ、最大７５ｍｍ、最大８０ｍｍ、最大８５ｍｍ、最大９０ｍｍ、最大９５ｍｍ、または最大１００ｍｍの組織深さで超音波刺激を可能にする。この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば２０ｍｍから２５ｍｍ、２０ｍｍから３０ｍｍ、２０ｍｍから３５ｍｍ、２０ｍｍから４０ｍｍ、２０ｍｍから４５ｍｍ、２０ｍｍから５０ｍｍ、２０ｍｍから５５ｍｍ、２０ｍｍから６０ｍｍ、２０ｍｍから７０ｍｍ、２０ｍｍから８０ｍｍ、２０ｍｍから９０ｍｍ、２０ｍｍから１００ｍｍ、２５ｍｍから３０ｍｍ、２５ｍｍから３５ｍｍ、２５ｍｍから４０ｍｍ、２５ｍｍから４５ｍｍ、２５ｍｍから５０ｍｍ、２５ｍｍから５５ｍｍ、２５ｍｍから６０ｍｍ、２５ｍｍから７０ｍｍ、２５ｍｍから８０ｍｍ、２５ｍｍから９０ｍｍ、２５ｍｍから１００ｍｍ、３０ｍｍから３５ｍｍ、３０ｍｍから４０ｍｍ、３０ｍｍから４５ｍｍ、３０ｍｍから５０ｍｍ、３０ｍｍから５５ｍｍ、３０ｍｍから６０ｍｍ、３０ｍｍから７０ｍｍ、３０ｍｍから８０ｍｍ、３０ｍｍから９０ｍｍ、３０ｍｍから１００ｍｍ、３５ｍｍから４０ｍｍ、３５ｍｍから４５ｍｍ、３５ｍｍから５０ｍｍ、３５ｍｍから５５ｍｍ、３５ｍｍから６０ｍｍ、３５ｍｍから７０ｍｍ、３５ｍｍから８０ｍｍ、３５ｍｍから９０ｍｍ、３５ｍｍから１００ｍｍ、４０ｍｍから４５ｍｍ、４０ｍｍから５０ｍｍ、４０ｍｍから５５ｍｍ、４０ｍｍから６０ｍｍ、４０ｍｍから７０ｍｍ、４０ｍｍから８０ｍｍ、４０ｍｍから９０ｍｍ、４０ｍｍから１００ｍｍ、４５ｍｍから５０ｍｍ、４５ｍｍから５５ｍｍ、４５ｍｍから６０ｍｍ、４５ｍｍから７０ｍｍ、４５ｍｍから８０ｍｍ、４５ｍｍから９０ｍｍ、４５ｍｍから１００ｍｍ、５０ｍｍから５５ｍｍ、５０ｍｍから６０ｍｍ、５０ｍｍから７０ｍｍ、５０ｍｍから８０ｍｍ、５０ｍｍから９０ｍｍ、５０ｍｍから１００ｍｍ、５５ｍｍから６０ｍｍ、５５ｍｍから７０ｍｍ、５５ｍｍから８０ｍｍ、５５ｍｍから９０ｍｍ、５５ｍｍから１００ｍｍ、６０ｍｍから７０ｍｍ、６０ｍｍから８０ｍｍ、６０ｍｍから９０ｍｍ、６０ｍｍから１００ｍｍ、７０ｍｍから８０ｍｍ、７０ｍｍから９０ｍｍ、７０ｍｍから１００ｍｍ、８０ｍｍから９０ｍｍ、または９０ｍｍから１００ｍｍの組織深さでの超音波刺激を可能にする超音波放射要素からの焦点出力圧力を提供する。
【0036】
本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビーム形状、ステアリング範囲、およびパワー出力を提供するように設計された超音波放射要素から適切なタイミングの強度を提供する。この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば、約１ｍＷ／ｃｍ２、約２．５ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２、約７．５ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２、約１５ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１９０ｍＷ／ｃｍ２、または約２００ｍＷ／ｃｍ２の超音波放射要素からの空間焦点での空間ピークパルス平均強度を提供する。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素から、例えば少なくとも１ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも２．５ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも５ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも７．５ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１５ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも２０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも３０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも４０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも５０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも６０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも７０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも８０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも９０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１００ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１１０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１２０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１３０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１４０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１５０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１６０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１７０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１８０ｍＷ／ｃｍ２、少なくとも１９０ｍＷ／ｃｍ２、または少なくとも２００ｍＷ／ｃｍ２の強度を提供する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素から、例えば最大１ｍＷ／ｃｍ２、最大２．５ｍＷ／ｃｍ２、最大５ｍＷ／ｃｍ２、最大７．５ｍＷ／ｃｍ２、最大１０ｍＷ／ｃｍ２、最大１５ｍＷ／ｃｍ２、最大２０ｍＷ／ｃｍ２、最大３０ｍＷ／ｃｍ２、最大４０ｍＷ／ｃｍ２、最大５０ｍＷ／ｃｍ２、最大６０ｍＷ／ｃｍ２、最大７０ｍＷ／ｃｍ２、最大８０ｍＷ／ｃｍ２、最大９０ｍＷ／ｃｍ２、最大１００ｍＷ／ｃｍ２、最大１１０ｍＷ／ｃｍ２、最大１２０ｍＷ／ｃｍ２、最大１３０ｍＷ／ｃｍ２、最大１４０ｍＷ／ｃｍ２、最大１５０ｍＷ／ｃｍ２、最大１６０ｍＷ／ｃｍ２、最大１７０ｍＷ／ｃｍ２、最大１８０ｍＷ／ｃｍ２、最大１９０ｍＷ／ｃｍ２、または最大２００ｍＷ／ｃｍ２の強度を提供する。
【0037】
この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば、約１ｍＷ／ｃｍ２から約５ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約２０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約３０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約４０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約５０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約６０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約２０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約３０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約４０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約５０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約６０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約５ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約２０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約３０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約４０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約５０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約６０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約３０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約４０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約５０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約６０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約２０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約４０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約５０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約６０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約３０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約５０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約６０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約４０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約６０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約５０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約７０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約６０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約８０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約７０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約９０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約８０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１００ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１１
０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１６０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１６０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１６０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１７０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１７０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、または約１８０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２の超音波放射要素からの強度を提供する。
０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約９０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１１０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１００ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１２０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１１０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１３０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１２０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１４０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１３０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１５０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１４０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１６０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１５０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１６０ｍＷ／ｃｍ２から約１７０ｍＷ／ｃｍ２、約１６０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１６０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、約１７０ｍＷ／ｃｍ２から約１８０ｍＷ／ｃｍ２、約１７０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２、または約１８０ｍＷ／ｃｍ２から約１９０ｍＷ／ｃｍ２の超音波放射要素からの強度を提供する。
【0038】
本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビーム形状、ステアリング範囲、およびパワー出力を提供するように設計された超音波放射要素から、適切なタイミングの超音波刺激パルスを提供する。この実施形態の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば、約５０ミリ秒、約１００ミリ秒、約１５０ミリ秒、約２００ミリ秒、約２５０ミリ秒、約３００ミリ秒、約３５０ミリ秒、約４００ミリ秒、約４５０ミリ秒、または約５００ミリ秒の超音波放射要素からの超音波刺激パルスを提供する。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば、少なくとも５０ミリ秒、少なくとも１００ミリ秒、少なくとも１５０ミリ秒、少なくとも２００ミリ秒、少なくとも２５０ミリ秒、少なくとも３００ミリ秒、少なくとも３５０ミリ秒、少なくとも４００ミリ秒、少なくとも４５０ミリ秒、または少なくとも５００ミリ秒の超音波放射要素からの超音波刺激パルスを提供する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、超音波放射要素から、例えば最大５０ミリ秒、最大１００ミリ秒、最大１５０ミリ秒、最大２００ミリ秒、最大２５０ミリ秒、最大３００ミリ秒、最大３５０ミリ秒、最大４００ミリ秒、最大４５０ミリ秒、または最大５００ミリ秒の超音波刺激パルスを提供する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイは、例えば、約５０ミリ秒から約１００ミリ秒、約５０ミリ秒から約１５０ミリ秒、約５０ミリ秒から約２００ミリ秒、約５０ミリ秒から約２５０ミリ秒、約５０ミリ秒から約３００ミリ秒、約５０ミリ秒から約３５０ミリ秒、約５０ミリ秒から約４００ミリ秒、約５０ミリ秒から約４５０ミリ秒、約５０ミリ秒から約５００ミリ秒、約１００ミリ秒から約１５０ミリ秒、約１００ミリ秒から約２００ミリ秒、約１００ミリ秒から約２５０ミリ秒、約１００ミリ秒から約３００ミリ秒、約１００ミリ秒から約３５０ミリ秒、約１００ミリ秒から約４００ミリ秒、約１００ミリ秒から約４５０ミリ秒、約１００ミリ秒から約５００ミリ秒、約１５０ミリ秒から約２００ミリ秒、約１５０ミリ秒から約２５０ミリ秒、約１５０ミリ秒から約３００ミリ秒、約１５０ミリ秒から約３５０ミリ秒、約１５０ミリ秒から約４００ミリ秒、約１５０ミリ秒から約４５０ミリ秒、約１５０ミリ秒から約５００ミリ秒、約２００ミリ秒から約２５０ミリ秒、約２００ミリ秒から約３００ミリ秒、約２００ミリ秒から約３５０ミリ秒、約２００ミリ秒から約４００ミリ秒、約２００ミリ秒から約４５０ミリ秒、または約２００ミリ秒から約５００ミリ秒の超音波放射要素からの超音波刺激パルスを提供する。
【0039】
本明細書で開示される超音波トランスデューサアレイは、特定の脳領域を空間的および時間的に効果的に刺激するために、最適なビーム形状、空間焦点、およびパワー出力を提供するように設計された方法で、超音波トランスデューサアレイ内の各超音波放射要素の間に間隔を設けるように構成される。この実施形態の態様では、超音波トランスデューサアレイは、長さが２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍ、５０ｍｍ、５５ｍｍ、６０ｍｍ、６５ｍｍ、７０ｍｍ、７５ｍｍ、または８０ｍｍであり、その中に含まれる超音波放射要素は互いに等間隔に配置されている。
【0040】
本明細書の態様は、脳波電極を備える神経変調デバイスを開示する。本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳活動の１つ以上の特性、位相または状態を効果的に域別するために、波の周波数、波の振幅、および波形を含むがこれらに限定されない脳波活動の最適な測定を提供するように設計された複数の脳波電極を備える。脳波電極は、乾式電極または湿式電極であり得る。本明細書に開示される神経変調デバイスは、複数の脳波電極から得られる信号を増幅する１つ以上のプログラム可能な利得増幅器をさらに含むことができる。そのため、脳波電極の配置、脳波電極の数、脳波電極の感度、各脳波電極間の間隔、信号増幅の部位、および１つ以上の利得増幅器の容量は、それぞれ本明細書に開示される神経変調デバイスの最適な機能性に関係している。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される脳波電極は、ヘッドバンドに組み込まれた前置増幅器を有する導電性材料上の交換可能なスナップである。脳波ケーブリングもハウジングユニット内にある。超音波ケーブリングと脳波ケーブリングは両方とも、後頭部近くのポートからウェアラブルを出て、制御ユニットのポートに入る。
【0041】
図１Ａ－Ｂに示されるように、神経変調デバイス１１０は、メインバンド１２２の内面に配置され、ユーザの頭蓋とインターフェースするように構成された脳波電極を含む。いくつかの実施形態では、神経変調デバイス１１０は、眉の上のユーザの額に位置付けられたメインバンド１２２の前部に配置された単一の脳波電極を含む。いくつかの実施形態では、神経変調デバイス１１０は複数の脳波電極を含み、それぞれが眉の上のユーザの額に位置付けられるメインバンド１２２の前部に配置される。これらの実施形態の態様では、図１Ａ－Ｂに示されるように、本明細書に開示される神経変調デバイスは、２つの脳波電極１５０を含み、それぞれがメインバンド１２２の前部に配置され、一方はユーザの左眉の上に位置付けられ、他方はユーザの右眉の上に位置付けられる。
【0042】
本明細書に開示される神経変調デバイスを含む単一の脳波電極、または複数の脳波電極は、脳活動の１つ以上の特性、位相、または状態を効果的に識別するために、波の周波数、波の振幅、および波形のタイプを含むがこれらに限定されない脳波活動の最適な測定を提供するのに十分な感度を提供する。この実施形態の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、アルファ波、シータ波、デルタ波、睡眠紡錘波、Ｋ複合波、またはそれらの任意の組み合わせを検出および測定するのに十分な感度を有する複数の脳波電極を備える。
【0043】
神経変調デバイス１１０は、脳波電極の平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成を備えることができる。脳波電極の平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成は、脳活動の１つ以上の特性、位相、または状態を効果的に識別するために、波の周波数、波の振幅、および波形のタイプを含むがこれらに限定されない脳波活動の最適な測定を提供するように設計された構成である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳波電極の１次元の平面、曲線状の、または閉曲線の弧構成である。いくつかの実施形態では、各脳波電極は、ケーブル配線を減らすために、分離して、またはクラスタで制御することができる。
【0044】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳波電極の２次元平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成を備える。これらの実施形態の態様では、神経変調デバイスの２次元平面、開曲線の弧、または閉曲線の弧構成は、例えば、２、３、４、または５行の脳波電極を備えることができる。これらの実施形態の他の態様では、神経変調デバイスの２次元平面、曲または閉曲線の弧構成は、例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、または少なくとも５行の脳波電極を備えることができる。これらの実施形態のさらに他の態様では、神経変調デバイスの２次元平面、曲または閉曲線の弧構成は、例えば、最大２、最大３、最大４、または最大５行の脳波電極を含むことができる。これらの実施形態のさらに他の態様では、神経変調デバイスの２次元平面、曲または閉曲線の弧構成は、例えば、２－３行の脳波電極、２－４行の脳波電極、２－５行の脳波電極、３－４行の脳波電極、３－５行の脳波電極、または４－５行の脳波電極を含み得る。
【0045】
本明細書に開示される神経変調デバイスを備える脳波電極の数は、脳活動の１つ以上の特性、位相、または状態を効果的に識別するために、波の周波数、波の振幅、および波形のタイプを含むがこれらに限定されない脳波活動の最適な測定を提供するように設計された数である。この実施形態の態様では、神経変調デバイスは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の脳波電極を備える。この実施形態の態様では、神経変調デバイスは、例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０個の脳波電極を含む。この実施形態のさらなる態様では、神経変調デバイスは、例えば、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０個の脳波電極を含む。この実施形態のさらなる態様では、神経変調デバイスは、例えば、２－３個の脳波電極、２－４個の脳波電極、２－５個の脳波電極、２－６個の脳波電極、２－７個の脳波電極、２－８個の脳波電極、２－９個の脳波電極、２－１０個の脳波電極、３－４個の脳波電極、３－５個の脳波電極、３－６個の脳波電極、３－７個の脳波電極、３－８個の脳波電極、３－９個の脳波電極、３－１０個の脳波電極、４－５個の脳波電極、４－６個の脳波電極、４－７個の脳波電極、４－８個の脳波電極、４－９個の脳波電極、４－１０個の脳波電極、５－６個の脳波電極、５－７個の脳波電極、５－８個の脳波電極、５－９個の脳波電極、５－１０個の脳波電極、６－７個の脳波電極、６－８個の脳波電極、６－９個の脳波電極、６－１０個の脳波電極、７－８個の脳波電極、７－９個の脳波電極、７－１０個の脳波電極、８－９個の脳波電極、８－１０個の脳波電極、または９－１０個の脳波電極を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、眉の上のユーザの額に位置付けられたメインバンドの前部と、ユーザの耳の上の左右のこめかみ領域に位置付けられたメインバンドの両側に配置された複数の脳波電極を含む。これらの実施形態の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、４個の脳波電極を含み、２個の脳波電極がメインバンドの前部に配置され、１個はユーザの左眉の上に位置付けられ、もう１個はユーザの右眉の上に位置付けられ、メインバンドの左側に配置される１個の脳波電極は、ユーザの耳の上の左こめかみ領域に位置付けられ、メインバンドの左側に配置される１個の脳波電極は、ユーザの耳の上の右こめかみ領域に位置付けられる。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、６個の脳波電極を含み、２個の脳波電極がメインバンドの前部に配置され、１個はユーザの左眉の上に位置付けられ、もう１個はユーザの右眉の上に位置付けられ、メインバンドの左側に配置される２個の脳波電極は、ユーザの耳の上の左こめかみ領域に位置付けられ、メインバンドの左側に配置される２個の脳波電極は、ユーザの耳の上の右こめかみ領域に位置付けられる。これらの実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、８個の脳波電極を備え、４個の脳波電極がメインバンドの前部に配置され、２個のアレイがユーザの左眉の上に位置付けられ、２個のアレイがユーザの右眉の上に位置付けられ、メインバンドの左側に配置される２個の脳波電極は、ユーザの耳の上の左こめかみ領域に位置付けられ、メインバンドの左側に配置される２個の脳波電極は、ユーザの耳の上の右こめかみ領域に位置付けらる。
【0047】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、眉の上のユーザの額に位置付けられたメインバンドの前部に配置された単一の脳波電極と、ユーザの耳の上の左右のこめかみ領域に位置付けられたメインバンドの両側に配置された単一の超音波トランスデューサアレイとを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、ユーザの眉の上の額に位置付けられたメインバンドの前部に配置された複数の脳波電極と、ユーザの耳の上の左右のこめかみ領域に配置されたメインバンドの両側に配置された複数の超音波トランスデューサアレイとを含む。これらの実施形態の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、それぞれメインバンドの前部に配置される２個の脳波電極を備え、１個はユーザの左眉の上に配置され、もう１個はユーザの右眉の上に位置付けられ、ユーザの耳の上の左右のこめかみ領域に位置付けられたメインバンドの両側に配置された単一の超音波トランスデューサアレイを備える。これらの実施形態の他の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、それぞれメインバンドの前部に配置される２個の脳波電極を備え、１個はユーザの左眉の上に位置付けられ、もう１個はユーザの右眉の上に位置付けられ、メインバンドの左側に配置される２個の超音波トランスデューサアレイと、メインバンドの右側に配置される２個の超音波トランスデューサアレイとを備える。
【0048】
この実施形態の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、例えば少なくとも０．１Ｈｚ、少なくとも０．２Ｈｚ、少なくとも０．２５Ｈｚ、少なくとも０．３Ｈｚ、少なくとも０．４Ｈｚ、または少なくとも０．５Ｈｚの脳波周波数を検出および測定するのに十分な感度を有する複数の脳波電極を備える。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、例えば０．１Ｈｚから５０Ｈｚ、０．１Ｈｚから６０Ｈｚ、０．１Ｈｚから７５Ｈｚ、０．２５Ｈｚから５０Ｈｚ、０．２５Ｈｚから６０Ｈｚ、０．２５Ｈｚから７５Ｈｚ、０．５Ｈｚから５０Ｈｚ、０．５Ｈｚから６０Ｈｚ、または０．５Ｈｚから７５Ｈｚの脳波周波数を検出および測定するのに十分な感度を有する複数の脳波電極を備える。
【0049】
この実施形態の態様では、本明細書に開示される脳波監視アレイは、脳波電極から、例えば、少なくとも５μＶ、少なくとも２５μＶ、または少なくとも５０μＶの脳波振幅を検出および測定するのに十分な感度を提供する。この実施形態の他の態様では、本明細書に開示される脳波監視アレイは、脳波電極から、例えば５μＶから５００μＶ、５μＶから７５０μＶ、または５μＶから１，０００ｍＶ、２５μＶから５００μＶ、２５μＶから７５０μＶ、２５μＶから１，０００ｍＶ、５０μＶから５００μＶ、５０μＶから７５０μＶ、または５０μＶから１，０００ｍＶの脳波振幅を検出および測定するのに十分な感度を提供する。
【0050】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳活動の１つ以上の特性、位相、または状態を効果的に識別するために、波の周波数、波の振幅、および波形のタイプを含むがこれらに限定されない脳波活動の最適な測定を提供するために、各脳波電極間に間隔を提供するように構成される。この実施形態の態様では、神経変調デバイスは、各々互いに等間隔に配置された複数の脳波電極を備える。この実施形態の態様では、神経変調デバイスは複数の脳波電極を備え、各脳波電極は、例えば、約２０ｍｍ、約２５ｍｍ、約３０ｍｍ、約３５ｍｍ、約４０ｍｍ、約４５ｍｍ、約５０ｍｍ、約５５ｍｍ、または約６０ｍｍだけ互いに離間している。この実施形態の他の態様では、神経変調デバイスは、複数の脳波電極を備え、各脳波電極は、例えば、少なくとも２０ｍｍ、少なくとも２５ｍｍ、少なくとも３０ｍｍ、少なくとも３５ｍｍ、少なくとも４０ｍｍ、少なくとも４５ｍｍ、少なくとも５０ｍｍ、少なくとも５５ｍｍ、または少なくとも６０ｍｍだけ互いに離間している。この実施形態のさらに他の態様では、神経変調デバイスは、複数の脳波電極を含み、各脳波電極は、例えば最大２０ｍｍ、最大２５ｍｍ、最大３０ｍｍ、最大３５ｍｍ、最大４０ｍｍ、最大４５ｍｍ、最大５０ｍｍ、最大５５ｍｍ、または最大６０ｍｍだけ互いに離間している。この実施形態のさらに他の態様では、神経変調デバイスは複数の脳波電極を備え、各脳波電極は、例えば、約２０ｍｍから約３０ｍｍ、約２０ｍｍから約４０ｍｍ、約２０ｍｍから約５０ｍｍ、約２０ｍｍから約６０ｍｍ、約３０ｍｍから約４０ｍｍ、約３０ｍｍから約５０ｍｍ、約３０ｍｍから約６０ｍｍ、約４０ｍｍから約５０ｍｍ、約４０ｍｍから約６０ｍｍ、または約５０ｍｍから約６０ｍｍだけ互いに離間している。
【0051】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、導電性配線をさらに含む。このような導電性配線は、デバイスハウジングの外部に配置するか、または例えばチャネル内などのウェアラブルデバイスハウジング１２０内に埋め込むことができ、背面にあるポートを通ってハウジングから出る。いくつかの実施形態では、導電性配線は、ケーブルポート１６０から頭蓋と平行に前後方向に出て、ユーザがフラッシュワイヤに背を向けて横になることを可能にする。本明細書に開示される導電性配線は、各脳波電極１５０、各超音波トランスデューサアレイ１４０、刺激制御ユニット２００およびそれに関連する処理要素および機能、ならびに神経変調デバイス１１０の他の構成要素のための脳波増幅段階にパワーを供給し、一緒に束ねることができる。いくつかの実施形態では、導電性配線は、メインバンド１２２内のチャネルを通って走り、メインバンド１２２の後部に配置されるケーブルポート１６０を介して出る前に、各脳波電極１５０を１つ以上の増幅器、デジタルアナログコンバータ、および刺激制御ユニット２００に接続する。いくつかの実施形態では、各超音波トランスデューサアレイ１４０に関して、導電性配線は、メインバンド１２２内のチャネルを通って走り、メインバンド１２２の後部に配置されるケーブルポート１６０を介して出る前に、各超音波トランスデューサアレイ１４０を刺激制御ユニット２００に接続する。
【0052】
本明細書の態様は、刺激制御ユニットおよびオフラインコンピューティングデバイスを含む刺激制御コンピューティング環境を備える神経変調システムを開示する。図１Ａを参照すると、神経変調システム１００は、メインバンド１２２上に配置されるか、またはケーブルポート１６０を介して導電性配線２１０でメインバンド１２２につながれた刺激制御ユニット２００をさらに含む。刺激制御ユニット２００は、中央制御ＡＳＩＣプロセッサ、超音波位相制御構成要素を含むプリント回路板（ＰＣＢ）構成要素、１つ以上の信号増幅器、超音波整合ネットワーク、ならびに電源および他のプロセッサを備える。ＡＳＩＣチップは、脳波データ、超音波状態データ、超音波放射要素の標的位相データ、パワー使用量、およびデータストレージを処理する。このＡＳＩＣプロセッサは、超音波位相制御構成要素とＰＣＢ構成要素の１つ以上の信号増幅器をトリガーする要素位相に関する情報を送信する。次に、このＰＣＢ構成要素は、信号を超音波整合ネットワークに送信して、音響インピーダンスの不一致からの反射を低減し、次に超音波トランスデューサアレイ１４０の各超音波放射要素１４２に送信し、神経変調デバイス１１０でのビームステアリングを可能にする。刺激制御ユニット２００に含まれるバッテリーユニットは、神経変調デバイス１１０の必要性に対して適切に定格された電流および電圧である。刺激制御ユニット２００は、各標的構造の位相遅延に関する入力ファイルを使用し、これは、単一の標的、および各標的の刺激プロトコルの細分化であり得る。このファイルは、例えば、ＬＩＧＨＴＮＩＮＧコネクタ、ｍｉｃｒｏ－ＵＳＢコネクタ、ＵＳＢ－Ｃコネクタなどのバスインターフェースを介してロードされ、神経変調デバイス１１０を装着しているユーザの脳画像セットに対して行われた音響シミュレーションを通じて導き出される。シミュレーションは、各超音波トランスデューサアレイ１４０の超音波放射要素１４２に対して患者の標的脳領域をマッピングし、ビームが標的に焦点を合わせるように各要素のタイミングを適切に位相補正する。本明細書に開示される刺激制御ユニットの例示的なアルゴリズムのフレームワークが図２に示されている。
【0053】
図１Ａを参照すると、本明細書に開示される刺激制御コンピューティング環境は、オフラインコンピューティングデバイス２５０も備え、プログラム命令またはルーチンを実行して、本明細書に開示される神経変調デバイスの動作性を制御するデータ処理およびパフォーマンス機能を行うように構成される１つ以上のプロセッサと複数のソフトウェアおよびハードウェア構成要素（デジタルアナログコンバータ、関数発生器、およびハードドライブを含む）を含むアルゴリズムフレームワークを含む。
【0054】
本明細書に開示される刺激制御ユニット２００およびソフトウェア要素のアルゴリズムフレームワークは、数学関数、モデル、または他の分析およびデータ処理技術をリアルタイムで適用する１つ以上のシステムおよび方法の一部であり、本明細書で開示される神経変調デバイスが、脳波電極によって得られた脳活動データに応答して、脳の１つ以上の特定の領域に個別に、差別的に超音波刺激を適切な空間的および時間的方法で適用することを確実にする。ソフトウェア要素は、本明細書ではオフラインアルゴリズムマッピング要素３００と呼ばれるオフライン要素、および本明細書ではオンラインアルゴリズム刺激適用要素３１０と呼ばれるオンライン要素を含む。
【0055】
本明細書に開示される神経変調デバイスの動作を変調するためのシステムおよび方法は、多くの異なるコンピューティング環境で実装され得る。例えば、許可された分散台帳は、専用のコンピュータ、プログラムされたマイクロプロセッサまたはマイクロコントローラおよび周辺集積回路要素、ＡＳＩＣまたはその他の集積回路、デジタル信号プロセッサ、ディスクリート要素回路などの電子回路または論理回路、ＰＬＤ、ＰＬＡ、ＦＰＧＡ、ＰＡＬなどのプログラマブル論理デバイスまたはゲートアレイ、および同等の手段と組み合わせて実装できる。一般に、本明細書に示される方法論を実装する任意の手段を使用して、本発明の様々な態様を実装することができる。本発明に使用できる例示的なハードウェアには、コンピュータ、ハンドヘルドデバイス、電話（例えば、セルラー、インターネット対応、デジタルアナログ、ハイブリッドなど）、および他のそのようなハードウェアが含まれる。これらのデバイスのいくつかには、プロセッサ（例えば、単一または複数のマイクロプロセッサ）、メモリ、不揮発性ストレージ、入力デバイス、および出力デバイスが含まれる。さらに、分散処理、並列処理、または仮想機械処理を含むがこれらに限定されない代替ソフトウェア実装も、本明細書で説明する方法を行うように構成することができる。
【0056】
本明細書に開示される神経変調デバイスの動作を変調するためのシステムおよび方法は、また、記憶媒体に記憶でき、コントローラとメモリの協働によりプログラムされた汎用コンピュータ、専用コンピュータ、マイクロプロセッサなどで実行できるソフトウェアで部分的に実装することもできる。これらの例では、本発明のシステムおよび方法は、アプレット、ＪＡＶＡ（Ｒ）またはＣＧＩスクリプトなどのパーソナルコンピュータに埋め込まれたプログラムとして、サーバーまたはコンピュータワークステーションに常駐するリソースとして、専用の測定システム、システム構成要素などに組み込まれたルーチンとして実装することができる。システムはまた、システムおよび／または方法をソフトウェアおよび／またはハードウェアシステムに物理的に組み込むことによって実装することもできる。
【0057】
さらに、本明細書で開示されるデータ処理機能は、そのようなメモリに記憶またはそのようなメモリにより実行される１つ以上のプログラム命令によって行われてもよく、さらに、それらのプログラム命令を実行するように構成された１つ以上のモジュールによって行われてもよい。モジュールは、既知の、または今後開発されるハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、人工知能、ファジー論理、エキスパートシステム、または本明細書で説明するデータ処理機能を行えるハードウェアとソフトウェアの組み合わせを指すことを意図している。このデバイスには、３つの主要なソフトウェアモジュールが含まれる：睡眠段階分類器および徐波分析機能を含む脳波コントローラモジュール、超音波ビームフォーミングおよび刺激パターンを制御する超音波モジュール、および最適化のためにすべての相互作用データを捕捉するデータロギングモジュール（図３Ａ－Ｂ）。
【0058】
本明細書に開示される刺激制御ユニットは、利用可能なハードドライブ空間への一時的および長期的なデータストレージのための容量を有する。刺激制御ユニットのメモリ容量に応じて、タイムウィンドウ平均化を使用して、各ファイルに書き込む前に、データをダウンサンプリングできる。記憶されたデータには、タイムスタンプ、本明細書で開示される脳波電極によって受信されるリアルタイム情報、本明細書で開示される刺激制御ユニットによって生成される情報、および本明細書で開示される超音波トランスデューサアレイによって受信される情報が含まれるが、これらに限定されない。
【0059】
脳波電極情報は、好ましくは２５６Ｈｚでサンプリングされたマイクロボルト時系列として記憶される各電極の脳波データを含む。超音波トランスデューサアレイ情報は、好ましくは、刺激送達ステータスを有する２５６Ｈｚバイナリ時系列として記憶される超音波刺激情報を含み、例えば、１は超音波送達波形がオンであることを反映し、０は超音波送達波形がオフであることを反映する。刺激期間中に各超音波トランスデューサ要素に送達される電圧波形パターンは、各ユーザに固有であり、標準フォーマットで刺激制御ユニットに記憶できる。このファイルには、例えば、超音波トランスデューサ要素の位相遅延、基本周波数、バースト変調周波数、バースト間隔などの内容が含まれている。場合によっては、脳空間に特定の焦点を作成するこれらのファイルがいくつか存在し得る。例えば、あるファイルは視床中心内側に焦点を合わせて作成し、別のファイルは視床の網状核に焦点を合わせて作成できる。
【0060】
刺激制御ユニットは、数学関数、バッテリ管理のためのリアルタイムのモデルまたは他の分析およびデータ処理技術、データのオフロード／オンロード、または本明細書で開示される神経変調デバイスに設計された他の動作を適用する１つ以上のシステムおよび方法をさらに含むことができる。ユーザ固有のデータのオフロード／オンロードに関しては、刺激制御ユニットをインターネットに接続することができ、各神経変調デバイスのデータストレージは、新しいデータファイルに対して自動的にスキャンされ、必要に応じてオフロードされる。
【0061】
本明細書に開示される神経変調デバイスの動作を変調するための例示的なシステムおよび方法が、図３に示されている。周波数、振幅、波形を含む脳活動データは、本明細書に開示される脳波電極によって連続的に収集され、収集されたデータは増幅される。この増幅された脳活動データは、デジタルアナログ変換（ＤＡＣ）ボードから渡され、次いで、刺激制御ユニットの１つ以上のプロセッサに中継される。刺激制御ユニットは、次いで脳活動ソフトウェアを実行して、脳活動を分類するためにこの脳波情報を分析し、指定された基準が満たされている場合は、超音波刺激の投与のためのプロトコルを開始する。次に、本明細書に開示される刺激制御ユニットは、オフラインアルゴリズムマッピング要素３００によって生成されるオフライン位相命令に基づいて、位相補正されたビームステアリングを実行する。これらの指示は、脳画像データと、ユーザの頭蓋の解剖学的構造を分析して脳の１つ以上の特定の領域を識別し、超音波刺激用に指定された標的位置を正確に識別する脳下部構造マッピングソフトウェアとを使用してオフラインで生成される。各要素の位相補正命令は、脳画像データに対して音響シミュレーションを行い、最適な集束パラメータを予測することによって決定される。脳のこれらの領域がマッピングされると、本明細書に開示される刺激制御ユニットは、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイに、これらのマッピングされた脳領域に超音波信号を信号増幅ありまたはなしで一定期間投与するように指示する。本明細書に開示される脳波電極からの一定の入力は、本明細書に開示される超音波トランスデューサアレイによる超音波の適用を調整する、本明細書に開示される刺激制御ユニットからの連続的な開始および／または調節をもたらす。これにより、そのような刺激を必要とする１つ以上の特定の脳領域へのタイムリーで効果的で正確な超音波刺激を可能にするフィードバックメカニズムが得られる。
【0062】
本明細書の態様は、オンラインアルゴリズム刺激適用要素３１０において、本明細書に開示される脳波電極によって取得されたリアルタイム情報を処理するためのシステムおよび方法を部分的に開示する。このリアルタイム脳波情報を処理するための開示されたシステムおよび方法は、脳活動を分類し、測定された脳活動が指定された基準を満たしているかどうかを決定するために、脳波情報を評価する脳活動分析ソフトウェアを含み、そのような基準が満たされている場合、脳下部構造マッピングおよび超音波投与を含む超音波刺激の投与のためのプロトコルを開始する。
【0063】
いくつかの実施形態では、脳活動分析ソフトウェアは、ノンレム睡眠の段階Ｎ２またはノンレム睡眠の段階Ｎ３を示す徐波信号を決定するために、睡眠周期の睡眠段階を分類するために脳活動を評価する。デバイスは、超音波刺激を適切に適用するための徐波の現在の位相を、図２に部分的に示されるアルゴリズムを使用して識別する。この用途では、脳波測定値に関する位相は、正と負の測定電圧の間の記録された脳領域のサイクルまたは振動に沿った点を指す。デバイスの動作中に現在の徐波位相を識別するために、取得した最新の脳波信号のセグメントに対してスペクトル分析が行われる；これは通常、取得された信号の最後の４秒間であるが、これに限定されない。このセグメントに対してスペクトル分析が行われ、周波数ドメインとして知られるすべての脳波周波数の寄与が決定される。この実施形態の一態様では、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）分析を使用してスペクトル分析が行われて、周波数ドメインが決定される。次に、システムは、０．５Ｈｚから２Ｈｚまでの最大寄与周波数を決定することにより、ドミナント徐波周波数を決定する。次いでこのドミナント徐波周波数は、現在の徐波位相を決定するために使用される。信号は、ドミナント信号よりも大きいまたは小さい無関係な信号を除去するために、ドミナント周波数に対してバンドパスフィルタリングされ得る。フィルタリングされた信号またはフィルタリングされていない信号の位相を決定するには、いくつかの方法を使用できる。一実施形態では、ドミナント周波数を有する正弦波関数が、フィルタリングされた脳波信号に適合される。現在の徐波位相は、脳波信号に適合された正弦波の終了位相によって決定される。信号取得が遅れると、正弦波がデータを超えて拡張され、将来の位相が予測され得る。別の方法では、位相ロックループを使用することができる。位相ロックループは、基準信号と入力信号の位相差を検出する制御システムのタイプであり、システムが時間内の波形信号の山と谷の発生を効果的に識別できるようにする。これらの方法のいずれか、または何らかの他の適切な方法によって位相が決定されると、システムは、位相が図４Ａ－Ｅに示すように１つ以上の特定の基準を満たす場合、超音波刺激を送達する。これは、位相が、測定された電圧が最も正である「アップ状態」の所与の度数またはラジアン数に一致するか、またはその範囲内にあり得る。この「アップ状態」は、皮質視床ループに関与する視床バースティング活動によって生成される。あるいは、基準は、皮質視床ループが非アクティブである「ダウン状態」に位相が一致することであってもよい。
【0064】
標的細胞型の超音波応答に応じて、投与の相対位相は変化し得る。この実施形態の態様では、超音波刺激を与えるためのプロトコルは、徐波周波数の位相が例えばピーク徐波周波数から約５０°、約５５°、約６０°、約６５°、約７０°、約７５°、約８０°、約８５°、約９０°、約９５°であるときに開始される。この実施形態の他の態様では、超音波刺激を投与するためのプロトコルは、徐波周波数の位相が例えばピーク徐波周波数から少なくとも５０°、少なくとも５５°、少なくとも６０°、少なくとも６５°、少なくとも７０°、少なくとも７５°、少なくとも８０°、少なくとも８５°、少なくとも９０°、少なくとも９５°であるときに開始される。この実施形態のさらに他の態様では、超音波刺激を投与するためのプロトコルは、徐波周波数の位相が例えばピーク徐波周波数から最大５０°、最大５５°、最大６０°、最大６５°、最大７０°、最大７５°、最大８０°、最大８５°、最大９０°、最大９５°であるときに開始される。この実施形態のさらに他の態様では、超音波刺激を投与するためのプロトコルが開始され、徐波周波数の位相は、例えば、ピーク徐波周波数から約５０°から約６０°、約５０°から約７０°、約５０°から約８０°、約５０°から約９０°、約５０°から約１００°、約６０°から約７０°、約６０°から約８０°、約６０°から約９０°、約６０°から約１００°、約７０°から約８０°、約７０°から約９０°、約７０°から約１００°、約８０°から約９０°、約８０°から約１００°、または約９０°から約１００°である。
【0065】
本明細書の態様は、部分的に、脳の１つ以上の特定の領域をマッピングするためのシステムおよび方法を開示する。脳の１つ以上の特定の領域をマッピングするための開示されたシステムおよび方法は、脳の１つ以上の特定の領域を識別し、図５Ａ－Ｊに示されるように超音波刺激のために指定された１つ以上の標的位置を正確にプロットする脳下部構造マッピングソフトウェアを備える。本明細書に開示される神経変調デバイスの超音波集束は、超音波トランスデューサアレイに沿った異なる圧力源からの音響波の協調した干渉の収束に依存し、これらは、ユーザの頭蓋の頭蓋骨の厚さと脳の形態の非線形性、および頭蓋骨の入射角の非線形性の影響を受ける。さらに、このような異種の頭蓋骨と脳の形態は、ユーザ間で大幅に異なる場合がある。本明細書で開示される脳下部構造マッピングソフトウェアは、脳の特定の領域の超音波刺激を適切にステアリングするための解をプロットする際に、これらの非線形性および変動を識別し、それらを考慮することによって、各ユーザの固有の頭蓋形態に合わせた最適な超音波集束パラメータをモデル化する。
【0066】
本明細書に開示される脳下部構造マッピングソフトウェアは、超音波刺激の標的となる１つ以上の特定の領域を識別する。いくつかの実施形態では、脳の１つ以上の特定の領域が、共通の座標空間を識別するために、公的に入手可能または内部的に注釈付けされ得た脳アトラスと脳画像スキャンを比較することによって識別される。脳画像スキャンには、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）によって生成されるスキャンが含まれる。そのような脳画像スキャンの非限定的なソースには、本明細書に開示される神経変調デバイスのユーザから得られたスキャン（特定のユーザ向けにカスタマイズされたパーソナライズされたモデル）、ヘルスケア施設を通じて匿名化された個人から取得されたスキャン、またはヒューマンコネクトームなどのレジストリを通じて匿名化された個人から取得されたスキャンが含まれる。脳画像スキャンは、共通の脳領域アトラスにレジストレーションされ、超音波刺激の標的となる１つ以上の特定の領域のボクセル空間の重心を識別するために画像セグメンテーションが行われる。いくつかの実施形態では、標的脳領域は視床である。いくつかの実施形態では、超音波刺激の標的となる１つ以上の特定の領域は、視床の中心核、網状視床、または視床外側、またはそれらのいくつかの組み合わせなどであるがこれらに限定されない、視床のサブ領域である。
【0067】
いくつかの実施形態では、脳領域と協調する生体測定パラメータを使用して、脳の１つ以上の特定の領域が識別される。標的部位は、標的部位の位置について何らかの予測値を有するバイオメトリクスに対する３Ｄ空間内の点として推定され得る。このバイオメトリクスには、頭蓋ランドマークに対する人の目、耳、眉尻、鼻、口、顎のライン、または他の付属物の位置が含まれ得るが、これらに限定されない。このバイオメトリクスには、額に沿って小部分で定義された中間点、耳と目の間、口角から耳の付け根までなど頭蓋の特徴軸に沿った相対点、または頭蓋の特徴または付属物の他の組み合わせも含まれ得る。
【0068】
１つ以上の特定の脳領域が識別されると、本明細書で開示される脳下部構造マッピングソフトウェアが、画像データ内の各トランスデューサ要素の座標空間を特定する。次に、要素と１つ以上の識別された位置の標的との間の音響時間経路長を推定するか、全波シミュレーションを行うことに基づき、超音波放射要素の時間位相オフセットを正確に計算する。最初に、ソフトウェアは、脳モデリングデータベースからの脳画像スキャンのピクセルを音響インピーダンスの測定値（ハウンズフィールド単位）に変換するアルゴリズムを採用することにより、音響インピーダンスを決定する。次に、本明細書に開示される脳下部構造マッピングソフトウェアが、脳の所与の領域に超音波刺激を効果的に適用するために必要なビームステアリングを決定する。いくつかの実施形態では、必要なビームステアリングは、標的焦点までの時間的波長経路長を推定することによって波動方程式のシミュレーションをモデル化することによって決定され、頭蓋骨および組織にわたる音速の差ならびに波の屈折に対処する。次に、シミュレーションは、波面が焦点で建設的に干渉するまで、各超音波トランスデューサ要素の励起位相遅延を調節する。
【0069】
いくつかの実施形態では、音響シミュレーションソフトウェアを使用するモデルは、超音波トランスデューサ要素に適用される特定の位相およびパワー入力が与えられると、ビーム特性の３次元行列を提供する。これには、ｘ、ｙ、およびｚドメイン内のオン標的構造とオフ標的構造の間の可能な最大パワー分配比、大きなステアリング角度でのビーム変形の特性、および／または達成可能な最小焦点サイズが含まれ得る。いくつかの実施形態では、標的脳部位は、標的部位を含むべき領域の異なる位置の反復刺激によって決定することができる。この方法を用いて、一般的な標的空間は、図５Ａ－Ｊに示されるように、脳－頭蓋骨モデルデータベースまたはユーザデータに基づく焦点分布から推定され得る。この空間は、３Ｄ座標空間の特定の層が他の層よりも標的部位を含む可能性が高い場合がある確率的特徴を有し得る。トランスデューサは、生物学的読み取り値を測定しながら、この３Ｄ空間を段階的にスキャンするようにプログラムされ得る。スキャニング座標空間は、各点に等しい検査重みを与える等間隔であってもよいし、標的部位が所与の座標に存在する確率を反映するために不等間隔であってもよい。座標空間は、検査全体を通して静的であり得るか、検査中の各座標での正または負の生物学的読み取り値を反映するために動的でもあり得る。生物学的読み取り値は、徐波振幅などの脳波の特徴、または感覚的な経験や心の状態の説明など、ユーザによって記述された主観的な尺度であり得る。読み取りは、各座標で１回、複数回、または確率空間に基づいて重み付けされた回数行うことができる。
【0070】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される脳下部構造マッピングソフトウェアは、ユーザの頭蓋上の固定基準点から標的脳領域の端までの最大横方向ステアリング角度をプロットすることによって、必要なビームステアリングを決定する。これらの実施形態の態様では、本明細書で開示される脳下部構造マッピングソフトウェアは、超音波トランスデューサアレイからの最大角度を標的脳領域の最大および最小横方向ステアリング角度にプロットすることによって、必要なビームステアリングを決定する。
【0071】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される脳下部構造マッピングソフトウェアは、視床の位置をマッピングする。例えば、図５Ａ－Ｂに示すように、視床６１０の位置は、脳モデリングデータベースを使用してマッピングされ、視床の最も後部および前部に対する最大角度は、前交連を制御点（図５Ａ、十字線）として、および神経変調デバイス１１０の超音波トランスデューサアレイ１４０（図５Ｂ）の配置を設定点としてマークすることによって変換されたＭＲＩスキャン上で計算され、および破線は、焦点ステアリング角度を示す。図５Ｃ－Ｄに示すように、本明細書に開示される神経変調デバイスからの超音波刺激の投射は、場の最高強度部分を伴って視床の一部のみに関与する圧力場を確立した。別の例として、図５Ｅおよび５Ｈに示されるように、本明細書に開示される脳下部構造マッピングソフトウェアは、脳モデリングデータベースを使用して視床（紫色）の位置をマッピングし、次に、図５Ｆおよび５Ｉに示されるように、視床への超音波刺激の適用を正確にプロットする。
【0072】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される脳下部構造マッピングソフトウェアは、標的脳領域に関するユーザ固有の情報、および各超音波トランスデューサ要素に必要な位相遅延を含むファイルフォーマットを作成する。
【0073】
本明細書に開示される神経変調デバイスの刺激制御ユニットは、睡眠段階の決定、脳波スペクトル分析、およびそれに応じた超音波放射要素の制御のための機械学習の１つ以上の技術を適用するシステムおよび方法における人工知能の実装を含む。本発明は、多くの異なるタイプの人工知能、より具体的には機械学習を使用することができ、それらはその範囲内にあることを企図している。人工知能および機械学習の適用には、ニューラルネットワークに加えて、またはニューラルネットワークの代わりに、そのようなタイプの人工知能の１つ以上が含まれ得る。これらにはｋ最近傍（ＫＮＮ）、ロジスティック回帰、サポートベクターマシンまたはネットワーク（ＳＶＭ）などの技術、教師あり学習、教師なし学習、深層学習、および強化学習など、１つ以上の他のタイプの機械学習パラダイムのインスタンス化が含まれるが、これらに限定されない。とにかく、本発明のアルゴリズムのフレームワークにおける人工知能および機械学習の使用は、複数のセンサから得られたデータと、刺激制御ユニットによって使用される他の入力データとの間の複雑な相互作用に関連して、数学的またはその他の方法で適切な関係を自動的でヒューリスティックに構築することにより、そこで行われるデータ処理機能の有用性を高め、特定の車両（ｖｅｈｉｃｕｌａｒ）動作条件に対する最も適切な応答に到達する。
【0074】
本明細書の態様は、睡眠段階予測のための深層学習モデルなどの機械学習要素を含む刺激制御ユニットも開示する。本発明における人工知能システムのそのような適用は、リアルタイムでユーザの睡眠段階を予測するために脳波情報を自動的に監視し、分類し、定量化することを含む。睡眠段階予測のための深層学習モデルは、最初に表現学習を使用して、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を使用して生の脳波データから有用な特徴を抽出し、例えば、生の脳波で１Ｄ畳み込みを使用するか、スペクトログラムで２Ｄ畳み込みを使用するなど、生データで特徴を検出する。睡眠段階予測のための深層学習モデルは、次いで、リカレントおよび完全結合セル層を使用してシーケンス残差学習を採用し、最初の部分から抽出された特徴を睡眠段階に分類する。リカレントセルを使用すると、問題で時間次元を考慮することができる。睡眠段階予測のための深層学習モデルには、エンコーダー／デコーダーアプローチを使用して動きのアーティファクトやその他の外部ノイズを処理するエラー補正層も含まれる。
【0075】
いくつかの実施形態では、図７Ａ－Ｂに示すように、睡眠段階予測のための深層学習モデルは、４つの信号（脳波、ＥＯＧ－Ｒ、ＥＯＧ－Ｌ、およびＥＭＧ）入力アーキテクチャを使用する１つのマルチブランチを含む。睡眠段階予測のためのマルチブランチ深層学習モデルは、畳み込みニューラルネットワークの４つのブランチとＬＳＴＭで構成されている。テンソルはブランチの端で連結され、完全に接続された層に供給される。この最後の完全に接続された層を微調整して、転移学習によるパーソナライズを可能にすることができる。単一の脳波信号アーキテクチャを評価するためのベースラインとして使用される双方向ＬＳＴＭ。
【0076】
いくつかの実施形態では、図８Ａ－Ｃに示すように、睡眠段階予測のための深層学習モデルは、単一信号（脳波）入力アーキテクチャを使用する１つまたは２つのブランチを含む。睡眠段階予測のための１つまたは２つのブランチ深層学習モデルの各ブランチは、信号から様々な特徴を捕捉するための様々なフィルタ構成を備えた畳み込みニューラルネットワークである。これらのテンソルは連結され、次いで別の２つのブランチに供給され、１つは双方向の長短期メモリを持ち、もう１つは完全に接続された層を持つ。結果は再び連結され、最終的な完全に接続された層に供給される。
【0077】
いくつかの実施形態では、睡眠段階予測のための深層学習モデルは、大量の短期記憶を備えた双方向リカレントネットワークに基づき、数千のラベル付き睡眠ポリグラフでトレーニングされる。このような睡眠段階予測用の深層学習モデルにより、睡眠ポリグラフと脳波をリアルタイムで分類して、所与のユーザに合わせて分類をパーソナライズすることができる。これらの実施形態の態様では、睡眠段階予測のための深層学習モデルは、長短期記憶（ＬＳＴＭ）を伴うまたは伴わない双方向リカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ）に基づく。
【0078】
いくつかの実施形態では、公的に入手可能な情報に基づいて、一晩の睡眠ポリグラフのデータベースを作成することによって、睡眠段階予測のための深層学習モデルが開発される。そのような睡眠ポリグラムは、健康な個人から、ならびに例えば薬剤耐性不眠症、レム睡眠行動障害、またはナルコレプシーなどの関連する睡眠状態を患っている個人から取得することができる。
【0079】
いくつかの実施形態では、睡眠段階予測のための深層学習モデルは、同じ個人からの一晩の睡眠ポリグラフのパーソナライズされたデータベースを作成することによって開発される。このような睡眠ポリグラムは、最後の層の重みを、いくつかのエポックでそれらを再トレーニングすることにより改善するために、制御された条件下でユーザを睡眠させ、手動でラベルを付けることにより取得できる。パーソナライズされたデータベースは、各個人の違いに適応するために深層学習モデルの最後の層を再トレーニングするのに役立ち、本明細書で開示される神経変調デバイスをユーザに合わせてパーソナライズできるようにする。
【0080】
本明細書の態様はまた、超音波刺激パラメータを調整するための深層学習モデルを備える刺激制御ユニットも開示する。人工知能システムのこのような用途には、脳活動の変調に必要な超音波刺激パラメータをリアルタイムで自動的に決定して調節することが含まれる。超音波刺激パラメータを調整するための深層学習モデルは、個別化されたレベルで脳深部から情報を読み取ることができ、リアルタイムで、本明細書に開示される神経変調デバイスに指示して、所望の結果を達成するために必要な超音波刺激を送達することができる。いくつかの実施形態では、深層学習モデルは、睡眠の睡眠の質を改善するために、脳活動を変調するために必要な超音波刺激パラメータをリアルタイムで自動的に決定および調節する。いくつかの実施形態では、超音波刺激パラメータを調整するための深層学習モデルは、１）デバイスの位置やその他の外的要因の変化にリアルタイムで適応するための強化学習；２）脳波電極を制御するサブシステムルーチン；３）長期的なパーソナライゼーションのトレーニングと他のモジュールの改善に使用されるデータロギングモジュールを含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される神経変調デバイスは、図５Ａ－Ｉに示されるように集束超音波刺激で視床を標的とする。皮質との直接的な相互作用はないが、視床の集束超音波刺激は、最終的に皮質視床ループを通してより多くの皮質に関与する。皮質視床ループは、皮質、大脳基底核、視床間の接続を含むニューロンの環状ネットワークであり、皮質に戻る。ループの２つの主要な経路は、線条体と視床下核（ＳＴＮ）である。線条体は皮質から興奮性入力を受け取り、黒質緻密部（ＳＮｃ）から変調性入力を受け取るが、視床下核は皮質からのみ興奮性入力を受け取る。線条体からは２つの経路が現れる。１つの経路は間接（またはＮｏＧｏ）経路と呼ばれ、淡蒼球外球（ＧＰｅ）に投射して抑制し、淡蒼球内球（ＧＰｉ）の脱抑制をもたらし、視床の抑制につながる。この経路はまた、ＧＰｅを抑制した結果、視床下核を脱抑制し、その結果、ＧＰｉが励起し、したがって視床が抑制される。第２の経路は直接（またはＧｏ）経路と呼ばれ、ＧＰｉに投射して抑制し、視床の脱抑制をもたらす。視床の脱抑制は皮質のニューロン刺激をもたらす一方、視床の抑制はそのような刺激を防ぐ。皮質視床ループは、触覚や音などの末梢感覚情報だけでなく、身体の恒常性をエンコードする視床下領域からの入力も受け取る。その投射は、情報が構造間で振動し、情報の流れの空間的に広いネットワークを作成する他の睡眠と覚醒を促進する領域と同様に、皮質に大きく広がる。
【0082】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、デバイスハウジングをユーザの頭に設置し、メインバンドと２次バンドを調節して脳波電極を適切な場所に配置することによって位置付けられ、適切な場所は、例えば、額および左右のこめかみ領域、ならびに例えば左右の側頭窓領域などの適切な場所にある超音波トランスデューサアレイなどである。デバイスハウジングが適切に調節された後、本明細書に開示される神経変調デバイスの位置は、適切な動作を保証するためにしっかりと固定される。
【0083】
動作中、図６に示すように、本明細書に開示される神経変調デバイスは、ユーザの脳からのリアルタイム脳波信号を継続的に測定および処理して、ユーザの現在の睡眠段階を瞬時に識別する。いくつかの実施形態では、睡眠段階は、デルタ（０．５－４Ｈｚ）、シータ（４－８Ｈｚ）、アルファ（８－１２Ｈｚ）およびベータ（１２－３０Ｈｚ）パワーなどの別個のスペクトル成分の比率を使用して決定される。デバイスが睡眠段階をノンレムのＮ２またはノンレムの段階Ｎ３として分類したとき、次に、本明細書に開示されるデバイスの脳活動ソフトウェアは、位相ロックループを使用して徐波位相を決定するための発振器として使用される徐波周波数範囲内でＦＦＴのドミナント周波数を決定する。位相ロックループがピーク徐波周波数に対して所与の位相範囲内で徐波を検出したならば、視床を標的とするトランスデューサビームステアリングパラメータが視床に集束超音波刺激を適用し、視床活動を増加させ、それによってＳＷＳを強化する。
【0084】
デバイスの所定の動作に応じて、超音波波形は、睡眠のノンレム段階中に特に送達することができ、あるいは、覚醒状態中に送達することができる。睡眠段階に刺激が割り当てられている場合、デバイスはＦＦＴのピークスペクトル成分を見出す。位相ロックループアルゴリズムを適用して、実信号（基準信号）に対する位相ロックされた信号を生成し、徐波の現在の位相を決定する。現在の位相が刺激範囲内にある場合、超音波刺激はパケット間間隔の間トリガーされる。パケット間間隔が経過すると、デバイスが動作するように設定されている間、ルーチンが継続的に再び開始される。
【0085】
上記の実装とは別に、本明細書で開示される神経変調デバイスを使用して、超音波刺激の最適な空間パラメータを調べることができる。このデバイスは、ベースラインデルタパワーを調べ、空間内の様々な焦点、および超音波送達の様々な徐波位相で達成されたデルタパワーの変化と比較する。空間点は、視床を取り囲む空間、またはトランスデューサの最大ステアリング能力に限定することができる。
【0086】
着用中、神経変調デバイスは、デバイス上の単一のボタンを介して電源が入れられる。脳波は１２０Ｈｚで取得および分析される。中央プロセス制御ユニットは、勾配ブースト決定木アルゴリズムを使用して、睡眠段階を決定し、リアルタイムで徐波を識別する。ユーザがノンレムの段階Ｎ２またはＮ３にいて、徐波を経験している場合、神経変調デバイスは、視床活動を強化するために、集束超音波エネルギーの単一の連続１００ミリ秒パルスを視床に送信し、次に徐波とそれに続く徐波の振幅を強化する。視床の幅に応じて、デバイスは、刺激の持続時間全体にわたって構造上でビームをラスタースキャンできる。その後、次の刺激まで経過しなければならないタイムアウト期間が設定され；これにより、組織の加熱が１℃未満に制限されることを確実にする。装着中、脳波時系列データと超音波刺激状態時系列が中央処理ユニットに記憶され、例えば、ＬＩＧＨＴＮＩＮＧコネクタ、ｍｉｃｒｏ－ＵＳＢコネクタ、ＵＳＢ－Ｃコネクタなどのバスインターフェースを使用して、外部コンピューティングデバイスにオフロードされる。
【0087】
本明細書は、本明細書に開示される神経変調デバイスを使用して脳障害を予防および／または治療するための方法および使用も開示する。脳障害の非限定的な態様には、睡眠障害、精神障害、代謝障害、てんかんまたは他の発作障害、不安、うつ病、および／または神経因性疼痛に関連する脳障害の睡眠障害が含まれる。
【0088】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳深部の部位から生じるか、またはそれによって治療され得る睡眠障害または睡眠障害に関連する障害を予防または治療するために使用され得る。これには、徐波睡眠を強化するための視床または視床サブ領域の活動の変調、または記憶、免疫機能、認知機能、および一般的な回復睡眠機能を強化するための睡眠紡錘波の生成が含まれるが、これらに限定されない。
【0089】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳深部の部位から生じるか、またはそれによって治療され得る精神障害を予防または治療するために使用され得る。これには、徐波睡眠を強化するための視床または視床サブ領域の活動の変調、または記憶、免疫機能、認知機能、および一般的な回復睡眠機能を強化するための睡眠紡錘波の生成が含まれるが、これらに限定されない。
【0090】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳深部の部位から生じるか、またはそれによって治療され得る代謝障害を予防または治療するために使用され得る。これには、覚醒を増加または減少させるための青斑核の活動の変調も含まれ得る。これには、覚醒、感情状態、または食欲を変調するための外側視床下部のヒポクレチン／オレキシンニューロンの活動の調節も含まれ得る。これには、代謝障害の治療、代謝の増加または減少、食欲の修正、または体温調整のための視床下部または視床下部サブ領域の活動の変調が含まれ得る。
【0091】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳深部の部位から生じるか、またはそれによって治療され得るてんかんまたは発作障害を予防または治療するために使用され得る。これには、焦点性および非焦点性発作または側頭葉てんかんを治療するための視床または視床サブ領域の活動の変調も含まれ得る。
【0092】
本明細書に開示される神経変調デバイスは、脳深部の部位から生じるか、またはそれによって治療され得るうつ病または不安を予防または治療するために使用され得る。これには、うつ病や不安などの感情状態を治療および／または変更するための扁桃体の活動の変調も含まれ得る。
【0093】
本明細書はまた、本明細書に開示される神経変調デバイスを使用して、脳の健康な老化を促進し、加齢に伴う脳疾患を予防するための方法および使用も開示する。このような加齢に伴う脳疾患は、有毒なデブリの蓄積や代謝障害、脳卒中、および神経変性疾患が原因であり得る。
【0094】
本明細書は、時差ぼけを予防および治療し、体の損傷を防ぐためのハイバーネーションの誘導（例えば、手術後または外傷後）、宇宙旅行、および例えば、パイロット、兵士、役員、および試験を受ける学生などの精神的要件など、特定の要件に対する認知パフォーマンスを向上させるための方法および使用も開示する。
【0095】
例
以下の非限定的な例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするために、例示のみを目的として提供される。これらの例は、本明細書に開示されるデバイス、または方法およびシステムに関連するものを含め、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定すると解釈されるべきではない。
以下の非限定的な例は、現在企図されている代表的な実施形態のより完全な理解を容易にするために、例示のみを目的として提供される。これらの例は、本明細書に開示されるデバイス、または方法およびシステムに関連するものを含め、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定すると解釈されるべきではない。
【0096】
例１
睡眠段階予測のための深層学習モデル
一晩の睡眠ポリグラフを含むデータベースは、６，７００を超える個々の睡眠ポリグラフを表す３つの公的に入手可能なデータセットから作成された。このコンパイルされたデータベースから、健康な個人から１５３の睡眠ポリグラフが抽出された。脳波データのＰｚ－ＯＺチャネルは、デルタ、シータ、アルファ、およびベータスペクトルを中心とする４次バターワースバンドパスフィルタで前処理された（それぞれ１－４Ｈｚ、４－８Ｈｚ、８－１３Ｈｚ、１３－３０Ｈｚ）。得られた４つの信号から、エポックごとに４つの時間的特徴が抽出された：振幅の中央値、分散、歪度、および尖度；および４つのスペクトル特徴が抽出された：スペクトルエッジ周波数差、スペクトル減少、スペクトル勾配、およびスペクトル広がり。結果として得られた３２の特徴は、システム内の因果関係を含めるために前のエポックから連結され、各エポックを表す６４の特徴ベクトルが作成された。スペクトルドメインは高速フーリエ変換によって取得され、動きのあるエポックはデータセットから削除された。最後に、特徴が正規化された。表１は、このデータセットの様々な睡眠段階を示しており、トレーニング用に７０％、試験用に３０％に分割されている。
睡眠段階予測のための深層学習モデル
一晩の睡眠ポリグラフを含むデータベースは、６，７００を超える個々の睡眠ポリグラフを表す３つの公的に入手可能なデータセットから作成された。このコンパイルされたデータベースから、健康な個人から１５３の睡眠ポリグラフが抽出された。脳波データのＰｚ－ＯＺチャネルは、デルタ、シータ、アルファ、およびベータスペクトルを中心とする４次バターワースバンドパスフィルタで前処理された（それぞれ１－４Ｈｚ、４－８Ｈｚ、８－１３Ｈｚ、１３－３０Ｈｚ）。得られた４つの信号から、エポックごとに４つの時間的特徴が抽出された：振幅の中央値、分散、歪度、および尖度；および４つのスペクトル特徴が抽出された：スペクトルエッジ周波数差、スペクトル減少、スペクトル勾配、およびスペクトル広がり。結果として得られた３２の特徴は、システム内の因果関係を含めるために前のエポックから連結され、各エポックを表す６４の特徴ベクトルが作成された。スペクトルドメインは高速フーリエ変換によって取得され、動きのあるエポックはデータセットから削除された。最後に、特徴が正規化された。表１は、このデータセットの様々な睡眠段階を示しており、トレーニング用に７０％、試験用に３０％に分割されている。
【表1】
【0097】
分類精度は、ＣＮＮ、ＲＮＮ、ならびにランダムフォレストまたは勾配ブースティング決定木（ＧＢＤＴ）などの非線形機械学習アルゴリズムを含むいくつかの深層学習アーキテクチャを使用して試験された。重み付けされたＧＢＤＴモデル（１００ツリー）を使用すると、すべてのクラスで８８％の精度が達成されたが、あまり一般的でないイベント（Ｎ１およびＮ３ではそれほどではない。表２を参照）では精度の低下を被った。２つの仮想次元におけるＵＭＡＰの非線形次元削減を使用して、図９Ａの異なるクラスおよび図９Ｂの予測の品質を視覚化することができる。
【表2】
【0098】
例２
睡眠研究
この研究では、参加者は、診療所での２晩連続の睡眠に、本明細書に開示される神経変調デバイスを着用する。神経変調デバイスの電源がオンになり、個人のファイルステアリングデータが設定される。夜間に、１つの最適な空間ピークパルス平均強度の超音波パワーが評価される。神経変調デバイスは、参加者の徐波に位相ロックされた、睡眠のノンレムの段階Ｎ２および／または段階Ｎ３の間に２００ミリ秒の連続超音波を放射する。刺激後の徐波パワーの評価を可能にするために、最小刺激間遅延は５秒に設定される。イベントごとに次の強度がランダムに送達される：３００－３６０°位相で５Ｗ／ｃｍ２、１０Ｗ／ｃｍ２、２０Ｗ／ｃｍ２、および４０Ｗ／ｃｍ２。刺激後４．７秒のデルタパワーの比率は、すべてのイベントの平均デルタパワーと比較して評価される。２晩目の試験前の７日間に、最適なパワーを調べる。研究の２日目の夜は、所与のパワーで最適な刺激徐波位相を調べるために使用される。試験する刺激の位相は、ダウン状態または最小電圧に対して３００－６０°、０－６０°、６０－１２０°、１２０－１８０°、１８０－２４０°、および２４０－３００°である。徐波増強は、各刺激パラメータセットに続く相対的な徐波振幅によって決定され、イベント全体で平均化される。より高いパワーレベルから統計的に区別できない徐波増強を達成する最小のパワー線量、および最大の増強を伴う位相が使用される。
睡眠研究
この研究では、参加者は、診療所での２晩連続の睡眠に、本明細書に開示される神経変調デバイスを着用する。神経変調デバイスの電源がオンになり、個人のファイルステアリングデータが設定される。夜間に、１つの最適な空間ピークパルス平均強度の超音波パワーが評価される。神経変調デバイスは、参加者の徐波に位相ロックされた、睡眠のノンレムの段階Ｎ２および／または段階Ｎ３の間に２００ミリ秒の連続超音波を放射する。刺激後の徐波パワーの評価を可能にするために、最小刺激間遅延は５秒に設定される。イベントごとに次の強度がランダムに送達される：３００－３６０°位相で５Ｗ／ｃｍ２、１０Ｗ／ｃｍ２、２０Ｗ／ｃｍ２、および４０Ｗ／ｃｍ２。刺激後４．７秒のデルタパワーの比率は、すべてのイベントの平均デルタパワーと比較して評価される。２晩目の試験前の７日間に、最適なパワーを調べる。研究の２日目の夜は、所与のパワーで最適な刺激徐波位相を調べるために使用される。試験する刺激の位相は、ダウン状態または最小電圧に対して３００－６０°、０－６０°、６０－１２０°、１２０－１８０°、１８０－２４０°、および２４０－３００°である。徐波増強は、各刺激パラメータセットに続く相対的な徐波振幅によって決定され、イベント全体で平均化される。より高いパワーレベルから統計的に区別できない徐波増強を達成する最小のパワー線量、および最大の増強を伴う位相が使用される。
【0099】
例３
睡眠障害に関連するＰＴＳＤを有する患者の睡眠研究
この研究では、ＰＴＳＤと診断された参加者は、７日間の無作為二重盲検偽対照試験として、適応設計を用いて設計される。参加者は、比率２：１で治療または偽刺激のいずれかに無作為に割り付けられる。参加者は、研究の前の週と研究中に睡眠薬を変更しないように求められる。偽の介入では、０ｍＷ／ｃｍ２の超音波強度を提供するように設定された動作可能な神経変調デバイスを装着する。ベースラインの訪問には、参加者の睡眠アーキテクチャを定義するための適応とＰＳＧの記録のための睡眠研究室での２晩の睡眠が含まれる。すべての参加者は、デバイスを７晩装着するよう求められる。神経変調デバイスは、医師が治療グループを認識できないように、技術者によって動作可能に設定される。治療は、午後９時から午前７時まで、例２で定義された最適空間ピークパルス平均強度パワーおよび位相超音波刺激または偽の介入のいずれかで行われる。毎日、午前９時から午後５時までの間、参加者は、ＰＴＳＤにおける睡眠の質と幸福に対する神経変調デバイスの使用の影響を含むパフォーマンス試験について評価される。さらに、バイタルサイン、身体検査、睡眠習慣が記録される。
睡眠障害に関連するＰＴＳＤを有する患者の睡眠研究
この研究では、ＰＴＳＤと診断された参加者は、７日間の無作為二重盲検偽対照試験として、適応設計を用いて設計される。参加者は、比率２：１で治療または偽刺激のいずれかに無作為に割り付けられる。参加者は、研究の前の週と研究中に睡眠薬を変更しないように求められる。偽の介入では、０ｍＷ／ｃｍ２の超音波強度を提供するように設定された動作可能な神経変調デバイスを装着する。ベースラインの訪問には、参加者の睡眠アーキテクチャを定義するための適応とＰＳＧの記録のための睡眠研究室での２晩の睡眠が含まれる。すべての参加者は、デバイスを７晩装着するよう求められる。神経変調デバイスは、医師が治療グループを認識できないように、技術者によって動作可能に設定される。治療は、午後９時から午前７時まで、例２で定義された最適空間ピークパルス平均強度パワーおよび位相超音波刺激または偽の介入のいずれかで行われる。毎日、午前９時から午後５時までの間、参加者は、ＰＴＳＤにおける睡眠の質と幸福に対する神経変調デバイスの使用の影響を含むパフォーマンス試験について評価される。さらに、バイタルサイン、身体検査、睡眠習慣が記録される。
【0100】
例４
睡眠障害のある個人の睡眠研究
この研究では、参加者は無作為化されて、睡眠前障害、睡眠後障害、または偽刺激のいずれかを受ける。参加者は、７日間の「在宅」睡眠監視段階の７晩にわたるスクリーニングで報告された慢性的な睡眠スケジュールを維持するように指示される。彼らは、研究の実験室段階の７日前、午後９時から午前８時の間にはいる８時間という最適な８時間の一晩の睡眠をとることを奨励される。参加者の睡眠覚醒活動は、アクティグラフィーを使用して評価され、この要件を順守していることを確認する。参加者は、この期間中の昼寝や研究禁止物質の摂取を控える必要がある。参加者は、在宅睡眠監視段階の最終夜の翌日の午後７時頃に研究室に到着する。参加者は、消灯して１０時間ベッドで過ごし、午前７時過ぎに研究室を出る。参加者は、日中は昼寝をしないように指示され、この段階全体でアクティグラフィーで監視される。毎晩、参加者は睡眠ポリグラフ監視される。参加者は、最後の睡眠満腹（ｓｌｅｅｐ ｓａｔｉａｔｉｏｎ）段階の夜の翌日、治療による睡眠制限の夜の前に、研究室に留まる。ベースラインの昼間のパフォーマンス評価は、毎日４時間ごとに行われる。この評価には、ＰＶＴ、数学試験、睡眠傾向試験が含まれる。睡眠制限の夜の就寝前に、刺激グループと偽グループの両方が神経変調デバイスを装着する。午後１１時（＋／－１０分）までに、参加者は消灯して就寝する。刺激グループは、例３に説明されているように動作する神経変調デバイスを用いて、例２で識別されたパワーを受け取る。偽グループの参加者は、刺激なしで約４時間眠る。その４時間の間に合計約９０分未満の睡眠を経験した参加者は、研究へのさらなる関与から除外される。さらに、消灯後（就寝時）約７５分以内に眠りに落ちなかった参加者は、研究へのさらなる関与から除外される。被験者に不快感を与えている場合、刺激は直ちに終了し、研究への参加はその時点で終了する；それらの個人は、夜の残りを眠らせ、翌朝、研究から解放される。４時間の睡眠制限の後に４４時間の断眠が続き、その間、パフォーマンス、気分、睡眠傾向が定期的に評価される。
睡眠障害のある個人の睡眠研究
この研究では、参加者は無作為化されて、睡眠前障害、睡眠後障害、または偽刺激のいずれかを受ける。参加者は、７日間の「在宅」睡眠監視段階の７晩にわたるスクリーニングで報告された慢性的な睡眠スケジュールを維持するように指示される。彼らは、研究の実験室段階の７日前、午後９時から午前８時の間にはいる８時間という最適な８時間の一晩の睡眠をとることを奨励される。参加者の睡眠覚醒活動は、アクティグラフィーを使用して評価され、この要件を順守していることを確認する。参加者は、この期間中の昼寝や研究禁止物質の摂取を控える必要がある。参加者は、在宅睡眠監視段階の最終夜の翌日の午後７時頃に研究室に到着する。参加者は、消灯して１０時間ベッドで過ごし、午前７時過ぎに研究室を出る。参加者は、日中は昼寝をしないように指示され、この段階全体でアクティグラフィーで監視される。毎晩、参加者は睡眠ポリグラフ監視される。参加者は、最後の睡眠満腹（ｓｌｅｅｐ ｓａｔｉａｔｉｏｎ）段階の夜の翌日、治療による睡眠制限の夜の前に、研究室に留まる。ベースラインの昼間のパフォーマンス評価は、毎日４時間ごとに行われる。この評価には、ＰＶＴ、数学試験、睡眠傾向試験が含まれる。睡眠制限の夜の就寝前に、刺激グループと偽グループの両方が神経変調デバイスを装着する。午後１１時（＋／－１０分）までに、参加者は消灯して就寝する。刺激グループは、例３に説明されているように動作する神経変調デバイスを用いて、例２で識別されたパワーを受け取る。偽グループの参加者は、刺激なしで約４時間眠る。その４時間の間に合計約９０分未満の睡眠を経験した参加者は、研究へのさらなる関与から除外される。さらに、消灯後（就寝時）約７５分以内に眠りに落ちなかった参加者は、研究へのさらなる関与から除外される。被験者に不快感を与えている場合、刺激は直ちに終了し、研究への参加はその時点で終了する；それらの個人は、夜の残りを眠らせ、翌朝、研究から解放される。４時間の睡眠制限の後に４４時間の断眠が続き、その間、パフォーマンス、気分、睡眠傾向が定期的に評価される。
【0101】
最初の睡眠回復夜の間、参加者は一晩中神経変調デバイスを装着するように求められる。神経変調デバイスは、睡眠後障害グループに超音波を送達する。すべての参加者は、午後１１時から午前７時までのベッドでの８時間で構成される２晩の回復睡眠をとる。パフォーマンス評価は、回復夜に続いて毎日定期的に行われる。回復の夜の間、睡眠はアクティグラフィーと睡眠ポリグラフを使用して客観的に監視される。参加者は、午後７時までにまたは２回目の回復夜の翌日に計画されたすべての研究手順と医学的許可が完了した場合は、それよりも早く、研究医学調査官によって解散される。
【0102】
最後に、本発明の実施形態の前述の説明は、例示および説明の目的で提示された。本発明の態様は特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの説明された実施形態が本発明を構成する原理の例示にすぎないことを容易に認識するであろうことを理解されたい。したがって、特定の実施形態は、網羅的であること、または本発明を開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。したがって、開示された主題の実施形態は、そのように明示的に述べられていない限り、本明細書に説明されている特定の要素、化合物、組成物、構成要素、物品、装置、方法論、使用、プロトコル、ステップ、および／または限定に限定されるものではないことが理解されるべきである。
【0103】
さらに、本発明の代替実施形態、要素、ステップおよび／または限定のグルーピングは、限定として解釈されるべきではない。このような各グループは、個別に、または本明細書に開示された他のグルーピングと任意に組み合わせて参照および特許請求することができる。利便性および／または特許性の理由から、グルーピングの１つ以上の代替実施形態、要素、ステップおよび／または限定をグルーピングに含めたり、グルーピングから削除したりできることが予想される。そのような包含または削除が発生したとき、明細書は変更されたグループを含むと見なされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの記述が満たされる。
【0104】
さらに、当業者は、本発明の趣旨から逸脱することなく、本明細書の教示に従って、特定の変化、修正、並べ替え、変更、追加、削除、およびそれらの部分的な組み合わせを行うことができることを認識するであろう。さらに、以下の添付の特許請求の範囲および以下に導入される特許請求の範囲は、その真の趣旨および範囲内にあるすべてのそのような変化、修正、並べ替え、変更、追加、削除、および部分的な組み合わせを含むと解釈されることを意図している。したがって、本発明の範囲は、本明細書によって正確に示され説明されるものに限定されるべきではない。
【0105】
本発明を実施するための発明者に知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が本明細書に説明されている。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかとなるであろう。発明者は、当業者がそのような変形を適切に採用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に説明された以外の方法で本発明が実践されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって認められるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正および等価物を含む。さらに、上述の実施形態のすべての可能な変形における任意の組み合わせは、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【0106】
本明細書で使用される単語、言語、および専門用語は、特定の実施形態、要素、ステップ、および／または限定のみを説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、それは特許請求の範囲によってのみ定義される。さらに、そのような単語、言語、および専門用語は、それらの一般的に定義された意味の意味で理解されるだけでなく、一般的に定義された意味の範囲を超えた構造、材料、または行為を特別な定義によって本明細書に含めることも理解されるべきである。したがって、要素、ステップ、または限定が、本明細書の文脈で複数の意味を含むものとして理解できる場合、特許請求の範囲でのその使用は、明細書および単語自体によってサポートされるすべての可能な意味に一般的であると理解されなければならない。
【0107】
以下に記載されている特許請求の範囲に記載されている要素、ステップ、または限定の定義と意味は、したがって、本明細書では、文字どおり記載されている要素、ステップ、または限定の組み合わせだけでなく、実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で行って実質的に同じ結果を得るすべての同等の構造、材料、または行為を含むと定義される。したがって、この意味で、２つ以上の要素、ステップ、または限定の同等の置換が、以下に記載されている特許請求の範囲の要素、ステップ、または限定のいずれか１つに対して行われ得、または、単一の要素、ステップ、または限定が、そのような特許請求の範囲の２つ以上の要素、ステップ、または限定に置き換えられ得ることが企図される。要素、ステップ、または限定は、特定の組み合わせで機能するものとして上記で説明されている場合があり、最初はそのように特許請求されていても、特許請求された組み合わせからの１つ以上の要素、ステップ、または限定は、場合によっては組み合わせから削除することができ、特許請求された組み合わせはサブコンビネーションまたはサブコンビネーションの変形を対象とすることができることを明確に理解する必要がある。そのため、特許請求の範囲の要素、ステップ、および／または限定が特定の組み合わせで以下に記載されているという事実にもかかわらず、本発明は、より少ない、より多い、または異なる要素、ステップ、および／または限定の他の組み合わせを含むことを明確に理解する必要があり、これらは、そのような組み合わせで最初に特許請求されていないときでも、上記に開示されている。さらに、現在知られているか、または後に考案される、当業者によって見られる特許請求された主題からのわずかな変更は、同等に特許請求の範囲内にあると明確に企図される。したがって、現在または将来当業者に知られる明らかな置換は、定義された要素の範囲内にあると定義される。したがって、特許請求の範囲は、上記で具体的に図示および説明されたもの、概念的に同等のもの、明らかに置き換え可能なもの、およびまた本発明の本質的なアイデアを本質的に組み込んだものを含むと理解されるべきである。
【0108】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特性、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。本明細書で使用されるように、「約」という用語は、そのように限定された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語が、記載された特性、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の上下１０パーセントの範囲を包含することを意味する。したがって、反対の指示がない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは近似値であり、変化し得る。例えば、質量分析装置として与えられた検体の質量を決定する際にわずかに変化する場合があり、イオンの質量、またはイオンの質量／電荷比の文脈における「約」という用語は、＋／－０．５０原子質量単位を指す。少なくとも、特許請求の範囲に均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値インディケーションは、少なくとも報告された有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【0109】
本発明の広い範囲を記載する数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、特定の例に記載する数値範囲および値は可能な限り正確に報告されている。しかし、任意の数値範囲または値には、それぞれの試験測定で見出された標準偏差から必然的に生じる特定のエラーが本質的に含まれている。本明細書における値の数値範囲の列挙は、範囲内に入る個々の数値を個別に参照する簡単な方法として機能することを単に意図している。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の個々の値は、あたかも本明細書で個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
【0110】
実施形態または実施形態の態様に関して「してもよい」または「できる」という用語の使用は、「できなくてもよい」または「できない」という代替の意味も伴う。そのため、本明細書が、実施形態または実施形態の態様が本発明の主題の一部として含まれ得る、または含まれる可能性があることを開示する場合、否定的な限定または排他的但し書きも明示的に意味され、実施形態または実施形態の態様は、本発明の主題の一部として含まれ得ないか、または含まれていない可能性がある。同様に、実施形態または実施形態の態様に関して「任意選択的に」という用語を使用すると、そのような実施形態または実施形態の態様が、本発明の主題の一部として含まれ得るか、または本発明の主題の一部として含まれ得ないことを意味する。そのような否定的限定または排他的但し書きが適用されるかどうかは、否定的限定または排他的但し書きが特許請求された主題に記載されているかどうかに基づく。
【0111】
本発明を説明する文脈で使用される（特に、以下の特許請求の範囲の文脈で）、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および同様の参照は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。さらに、識別された要素についての、例えば「第１」、「第２」、「第３」などの序数インディケータ、要素を区別するために使用され、そのような要素の必要な数または限られた数を示したり暗示したりするものではなく、特に明記されていない限り、そのような要素の特定の位置や順序を示すものではない。本明細書に説明されたすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供されるあらゆるすべての例または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、別段の方法で請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書の文言は、本発明の実践に不可欠な請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【0112】
特許請求の範囲で使用されるとき、出願時または補正により追加されたものにかかわらず、制限のない（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのその変形、およびそれらの同等の制限のない移行句「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの用語は、明示的に列挙されたすべての要素、制限、ステップ、整数、および／または特徴を単独で、または列挙されていない主題と組み合わせて包含する；名前を付けられた要素、制限、ステップ、整数、および／または特徴は必須であるが、他の名前のない要素、制限、ステップ、整数、および／または特徴が追加されてもよく、特許請求の範囲内の構成を形成できる。本明細書で開示される特定の実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の代わりに、または修正として、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」（または、例えば、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの変形）という限定された（ｃｌｏｓｅｄ－ｅｎｄｅｄ）移行句を使用して、特許請求の範囲でさらに限定され得る。特許請求の範囲で使用される場合、出願時または補正により追加されたものを問わず、限定された移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特許請求の範囲で明示的に記載されていない要素、限定、ステップ、整数、または特徴を除外する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という限定された移行句は、特許請求の範囲を、明示的に列挙された要素、限定、ステップ、整数、および／または特徴および特許請求された主題の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えないその他の要素、限定、ステップ、整数、および／または特徴に限定する。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という制限のない移行句の意味は、具体的に列挙されたすべての要素、限定、ステップ、および／または特徴、ならびに任意選択の追加の未指定のものを包含するものとして定義されている。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という限定された移行句の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載されている要素、限定、ステップ、整数、および／または特徴のみを含むものとして定義され、一方、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という限定された移行句の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載されている要素、制限、ステップ、整数、および／または特徴、および特許請求された主題の基本的で新規な特徴に実質的に影響を与えない要素、限定、ステップ、整数、および／または特徴のみを含むものとして定義される。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という制限のない移行句（およびそれに相当する制限のない移行句）は、その意味の範囲内に、限定的な場合として、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という限定された移行句によって指定された特許請求された主題を含む。そのため、本明細書に説明されている、または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という語句で特許請求されている実施形態は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」という語句の説明、有効化、およびサポートを明示的かつ明確に提供する。
【0113】
最後に、本明細書で引用および識別されたすべての特許、特許公開、およびその他の参考文献は、例えば、本発明に関連して使用される可能性のあるそのような公開に説明されている組成物および方法論を説明および開示する目的で、参照により全体が個別かつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの公開は、本出願の出願日より前の開示のためにのみ提供されている。この点に関しては、発明者が先行発明またはその他の理由によりそのような開示に先行する権利がないことを認めるものではなく、また認めるべきではないと解釈される。日付に関するすべての記述またはこれらの文書の内容に関する表現は、出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性を認めるものではない。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図5G】
【図5H】
【図5I】
【図5J】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【国際調査報告】