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特表2023-527434ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の二重基質、糖質コルチコイド・レセプター・モジュレーターのリラコリラント及びパクリタキセルの併用投与
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-28
(54)【発明の名称】ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の二重基質、糖質コルチコイド・レセプター・モジュレーターのリラコリラント及びパクリタキセルの併用投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4745 20060101AFI20230621BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20230621BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230621BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20230621BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20230621BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20230621BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230621BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230621BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230621BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4745
A61K31/337
A61P1/04
A61P1/18
A61P13/08
A61P15/00
A61P17/00
A61P35/00
A61P43/00 121
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022573384
(86)(22)【出願日】2021-05-26
(85)【翻訳文提出日】2023-01-20
(86)【国際出願番号】 US2021034332
(87)【国際公開番号】W WO2021242912
(87)【国際公開日】2021-12-02
(31)【優先権主張番号】63/030,800
(32)【優先日】2020-05-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503345477
【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ハント、ヘイゼル
(72)【発明者】
【氏名】クストディオ、ジョーセフ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086BA02
4C086CB05
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
癌を治療に有用な多くの薬物は、ＣＹＰ２Ｃ８酵素、ＣＹＰ３Ａ４酵素、又はその両方によって代謝される。ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方の基質である癌を治療するために使用される薬物である、リラコリラント及びパクリタキセルの併用投与の効果を本明細書に開示する。リラコリラントはインビトロ試験でＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４を強力に阻害したことから、リラコリラントとパクリタキセルの共投与はインビボでパクリタキセルの血漿曝露を５倍以上増加させることを示し、パクリタキセルとリラコリラントを共投与した場合、パクリタキセル用量の有意な減少を必要とする。驚くべきことに、パクリタキセルの血漿曝露は、併用のリラコリラントとパクリタキセルの投与で予想される５倍を超える増加ではなく、約８０％のみ増加した。本出願人は、パクリタキセルの用量を、パクリタキセルが単独で投与される場合に使用されるパクリタキセル用量の約半分に減少させることによって、リラコリラントとパクリタキセルを共投与する安全な方法を開示する。癌、例えば卵巣癌又は膵臓癌を治療するために、リラコリラント及びそのような減少させた用量のパクリタキセルを共投与することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、ａ）有効量のリラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％～約３５％減量される、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法。
【請求項2】
前記パクリタキセルの有効量が、リラコリラントと共投与される場合に、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％、約２５％、約３０％、及び約３５％から選択される量を減量される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記パクリタキセルの有効量が、前記パクリタキセルの単剤用量から、約７２ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８３ｍｇ／ｍ２、約８８ｍｇ／ｍ２、約９４ｍｇ／ｍ２、及び約９６ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルから選択されるパクリタキセルの有効量に減量される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記癌が、固形腫瘍を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記リラコリラントが、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
リラコリラントが、毎日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
リラコリラントが、間欠的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、請求項１２記載の方法。
【請求項14】
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される約６０ｍｇ／ｍ２、約７２ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、及び約８３ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、ａ）有効量のリラコリラント、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、約６０ｍｇ／ｍ２～約９５ｍｇ／ｍ２である、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法。
【請求項18】
前記パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記有効量のパクリタキセルが、約６０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、及び約９５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項22】
前記癌が、固形腫瘍を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項23】
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項24】
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項25】
前記リラコリラントが、経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項26】
リラコリラントが、毎日投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項27】
リラコリラントが、間欠的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項28】
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項29】
パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを間欠的に投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項30】
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される約６０ｍｇ／ｍ２、約７２ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、及び約８３ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、請求項２８に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
対象における２つの薬物の同時又はほぼ同時（例えば、併用（concomitant））の存在は、一方若しくは他方又は両方の薬物の効果を変化させ得る。このような変化は、薬物－薬物相互作用（Drag-drug interaction:ＤＤＩ）と呼ばれる。例えば、薬物の必要用量は、体内でのその分解及び体内からの（例えば、肝臓又は腎臓の作用による）排出の量及び速度によって強く影響されることが多い。しかしながら、例えば肝臓及び腎臓によっても作用されている体内の第２の薬物の存在は、第１の薬物の分解の量及び速度に著しい影響を及ぼす可能性があり、第２の薬物の非存在下でその時点に存在していたであろう量と比較して、所与の時点に体内に残る第１の薬物の量を増加又は減少させる可能性がある。したがって、例えば、第１の薬物を代謝する酵素の阻害剤である第２の薬物の存在は、第１の薬物の代謝を阻害するであろう、したがってしばしば有効量の第１の薬物を増加させることができる。第１の薬物が毒性副作用を有する場合、第１の薬物の有効量のこのような増加は、第２の薬物が存在しなければ予想されなかった危険な毒性をもたらし得る。
【背景技術】
【0002】
異なる薬物の併用投与は、各薬物の代謝及び／又は排出が他の薬物の代謝及び／又は排出を減少又は妨害する可能性があり、したがって単独で投与した場合のそれらの薬物の有効濃度と比較してそれらの薬物の有効濃度を変化させるので、しばしば有害作用をもたらす。したがって、薬物の併用投与は、共投与（co-administered）された薬物の一方又は両方の毒性作用のリスクを増加させ得る。
【0003】
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ又はＰ４５０と略す）酵素は、約５００個のアミノ酸のヘムタンパク質である。５７個のヒト機能性ＣＹＰ遺伝子が同定されている。ヒトＣＹＰ遺伝子は、ローマ数字で示される１８のファミリーと、大文字で示される４４のサブファミリーに分類される。分類は、コードされたタンパク質のアミノ酸配列同一性に基づく（Ｎｅｌｓｏｎ、２００９年）。ＣＹＰファミリー１、２及び３由来の１１個の酵素（ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５）は、主に薬物及び化学代謝に寄与する（Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ ２０８；Ｚａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂ ２０１３）。これらの酵素は、臨床的に使用される薬物の約７０％の生体内変換に寄与する。一般に、これらの酵素は、薬物及び他の生体異物のクリアランス機構を提供し、尿及び／又は胆汁中の身体からの排出を促進する。ＣＹＰは、その広範な基質プロファイル及び生体内変換反応の種類に関して、自然界で最も汎用性の高い酵素の１つである。個々のＣＹＰ酵素は、異なるが、時には重複する基質及び阻害剤選択性を示す。多くの薬物は、１つ又はそれ以上のＣＹＰ酵素の活性を阻害するため、薬物－薬物相互作用を引き起こす可能性を有する。したがって、ＣＹＰ酵素によって代謝される第１の薬物の治療用量は、第１の薬物をその同じＣＹＰ酵素を阻害する第２の薬物と共に投与した場合には中毒量になり得るが、それは、第１の薬物に対するＣＹＰ酵素作用が第２の薬物の存在によって減少し、（第２の薬物の非存在下での同じ用量の第１の薬物によって得られるレベルと比較して）第１の薬物のレベルが増加するからである。
【0004】
多くの治療上重要な薬物は、ＣＹＰ酵素によって代謝される。ＣＹＰ２Ｃ８基質薬物には、アモジアキン、セリバスタチン、ダサブビル、エンザルタミド、イマチニブ、ロペラミド、モンテルカスト、パクリタキセル、ピオグリタゾン、レパグリニド及びロシグリタゾンが含まれる（Ｂｅｃｋｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６８：１６８－２４１（２０１６））。ＣＹＰ２Ｃ８基質と他の薬物との間のＤＤＩは有意であり得る。Ｇｉｂｂｏｎｓらは、強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤との併用中に、エンザルタミドの用量を単剤用量の約半分に減少させることを推奨した（Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（２０１５）５４：１０５７－１０６９）。ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される基質としては、例えば、ミダゾラム、トリアゾラム及びパクリタキセルが挙げられる。パクリタキセル（タキソール）は、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、黒色腫、及び他の固形腫瘍癌を含む様々な種類の癌を治療するための化学療法剤として広く使用されている。パクリタキセルの主要な排出経路は、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８の両方による代謝によるものである。クロピドグレル（強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤）との薬物－薬物相互作用は、パクリタキセルのクリアランスを減少させ、パクリタキセル毒性のリスクを増加させる可能性があるため、「パクリタキセルとクロピドグレルの同時使用を避けることができない場合は常に注意を払うべきである」（Ｂｅｒｇｍａｎら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１５）８１（２）：３１３－３１５）。パクリタキセルのラベルには、パクリタキセルをＣＹＰ２Ｃ８阻害剤及び／又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与する場合に注意を払うべきであるという警告が含まれる。Ｎａｂ－パクリタキセルは、パクリタキセルのアルブミン結合形態であり、パクリタキセルよりも副作用が少ない。
【0005】
リラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）（図１参照；Ｈｕｎｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６０：３４０５－３４２１（２０１７））は、クッシング症候群の患者並びに卵巣癌及び膵臓癌を含む様々な種類の癌の患者において臨床試験で研究されている糖質コルチコイドレセプターの選択的非ステロイド性モジュレーターである。
【発明の概要】
【0006】
多くの治療薬物は、ＣＹＰ２Ｃ８酵素、ＣＹＰ３Ａ４酵素、又はその両方の基質である。これらのＣＹＰ酵素によって代謝される第１の薬物の他の安全な用量は、ＣＹＰ酵素の阻害剤である第２の薬物と併用投与された場合の中毒量であり得る。治療薬の主要な排出経路がＣＹＰ２Ｃ８酵素及びＣＹＰ３Ａ４酵素の両方による代謝を介する場合、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方を阻害する併用薬物の投与は、その唯一の排出経路を遮断することによって治療薬の血漿レベルの実質的な増加を引き起こすと予想される。ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤との共投与は、酵素の１つのみの阻害剤との共投与と比較して、より大きな薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）をもたらすであろう。インビトロ試験を使用して、このような負のＤＤＩに罹患すると予想される薬物組合せを示す。
【0007】
リラコリラントは、癌及び副腎皮質機能亢進を含む多くの障害の治療に有用であると考えられている。リラコリラントは、癌の併用治療及び副腎皮質機能亢進の治療において有用であるとさらに考えられている。インビトロ試験は、リラコリラントがＣＹＰ２Ｃ８の強力な阻害剤（０．２１μＭのＩＣ５０）及びＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤（１．３２μＭのＩＣ５０）であることを実証した。ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方のこのような強力な二重阻害は、リラコリラントと共投与した場合、二重ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４基質の血漿曝露を５倍超増加させると予想される。したがって、リラコリラントと組み合わせて投与した場合、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の二重基質（例えば、パクリタキセル）の用量の有意な減少が必要であると予想された。
【0008】
リラコリラントと共投与すると、リラコリラントによるＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方のそのような強力な阻害は、ＣＹＰ２Ｃ８媒介代謝及びＣＹＰ３Ａ４媒介代謝を介したその主要な排出経路を遮断することによってパクリタキセルの血漿曝露を増加させると予想される。したがって、パクリタキセル用量の有意な減少が、リラコリラントと組み合わせて投与された場合に必要とされると予想された。パクリタキセル代謝に対するリラコリラントの予想される効果に基づいて、パクリタキセルとリラコリラントとの共投与は、パクリタキセルがリラコリラントと共に投与される場合、パクリタキセル用量の５倍以上の潜在的な減少を必要とすると予想された。
【0009】
驚くべきことに、本出願人は、パクリタキセルとリラコリラントとの共投与がパクリタキセル用量のこのような有意な減少を必要としないことを発見した。本出願人は、パクリタキセルの血漿レベルが５倍以上には増加しないが、驚くべきことに、リラコリラントと共投与した場合に（同じ用量のパクリタキセルを単独で投与した場合の血漿レベルと比較して）約８０％のみ増加することを発見した。
【0010】
したがって、インビトロで強力なＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方の二重阻害に基づいて、パクリタキセルをリラコリラントと併用投与した場合、パクリタキセル曝露の５倍以上の有意な増加が予想される。驚くべきことに、本出願人は、パクリタキセルの用量をわずかに減少させるだけで、リラコリラント及びパクリタキセルを併用投与することができることを本明細書で開示している。したがって、パクリタキセル用量を５倍以上減少させるという予想される要件とは対照的に、本出願人は、パクリタキセルと一緒にリラコリラントを安全に投与することができ、パクリタキセルの用量は、リラコリラントの非存在下で投与されるパクリタキセル用量（典型的には約１００～１２５ｍｇ／ｍ２）と比較して、約２０％～約３５％（例えば、約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％）減少することを本明細書で開示する。本出願人は、リラコリラントがパクリタキセルと共に安全に投与され得ることを本明細書で開示しており、パクリタキセルの用量は、リラコリラントの非存在下で投与されるパクリタキセル用量（典型的には約１００～１２５ｍｇ／ｍ２）から約８０ｍｇ／ｍ２（例えば、約６５ｍｇ／ｍ２、又は約７０ｍｇ／ｍ２、又は約７５ｍｇ／ｍ２、又は約８０ｍｇ／ｍ２、又は約８５ｍｇ／ｍ２、又は約９０ｍｇ／ｍ２、又は約９５ｍｇ／ｍ２）に減少する。複数の実施形態では、パクリタキセルは、ｎａｂ－パクリタキセルの形態で投与される。パクリタキセルとリラコリラントのこのような併用投与は、対象にとって安全であり、両方の薬物の治療上の利益を対象に提供すると考えられる。
【0011】
驚くべきことに、本明細書に開示される方法は、以前は安全ではないと予想されていた薬物の組合せ及び投与量を投与するための安全な方法を提供し、パクリタキセルとリラコリラントの安全かつ効果的な併用投与を可能にする。そのような薬物の組合せは、一方の薬物のみを他方の薬物の非存在下で用いる治療よりも効果的な治療を提供すると考えられる。これらの薬物の組合せを安全に投与する驚くべき能力は、より効果的な治療、以前に予想された副作用がないこと、及び他の利点を含む利点を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
標準的なインビトロ試験の結果に基づいて、リラコリラントはＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤であることが分かった。これらのインビトロ結果は、リラコリラントの共投与がＣＹＰ２Ｃ８基質及び／又はＣＹＰ３Ａ４基質の血漿レベルを５倍超増加させることを示した。パクリタキセルは、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方の代謝の基質である。したがって、リラコリラントとパクリタキセルとの共投与は、パクリタキセルを単独で投与した場合に得られる濃度よりもパクリタキセルの濃度を大幅に上昇させると予想される。インビトロ結果と同様に、ヒト臨床研究は、リラコリラントと併用投与した場合、ミダゾラム（標準的なＣＹＰ３Ａ４基質）の曝露の８倍の増加を示した。驚くべきことに、ピオグリタゾン（標準的なＣＹＰ２Ｃ８基質）の濃度に対するリラコリラントの効果を評価するために健康な志願者で行われたヒト臨床試験では、ピオグリタゾンの濃度の増加は観察されなかった。また驚くべきことに、癌患者におけるヒト研究は、パクリタキセルとリラコリラントの共投与が、ＣＹＰ２Ｃ８とＣＹＰ３Ａ４の両方のインビトロでの強力な二重阻害によって予測される、予想されるより大きな増加の代わりに、パクリタキセル血漿レベルを約８０％のみ増加させることを見出した。
【0014】
本出願人は、リラコリラントがパクリタキセルとわずかな用量調整で安全に共投与され得るという驚くべき発見を本明細書で開示する。このようなわずかな調節は、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方のインビトロで強力な二重阻害によって予測されるより大きな増加に基づいて予想されるよりも、驚くほど小さい。複数の実施形態では、パクリタキセル単独による治療に必要な約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル用量から、パクリタキセル用量を約８０ｍｇ／ｍ２に減少させることによって、リラコリラント及びパクリタキセルを、治療を必要とする患者に共投与することができる。パクリタキセル単独による癌治療に必要な約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル用量から、パクリタキセル用量を約８０ｍｇ／ｍ２に減少させることによって、リラコリラントとパクリタキセルを共投与して、卵巣癌又は膵臓癌などの癌を治療することができる。リラコリラント及びパクリタキセルのこのような共投与は、いずれかの薬物の過剰用量又は中毒量を回避しながら、患者において同時に治療有効レベルのリラコリラント及びパクリタキセルの両方を提供する。
【0015】
複数の実施形態では、本出願人は、癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、
ａ）有効量のリラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％～約３５％減量される、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法を開示する。
複数の実施形態では、パクリタキセルの有効量は、リラコリラントと共投与した場合、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％減少する。例えば、有効量のパクリタキセルが約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量であるリラコリラントと共投与される場合、パクリタキセル用量の減少は約２０％減少して約８０ｍｇ／ｍ２になり得る。有効量のパクリタキセルが約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量である場合、リラコリラントと共投与された場合のパクリタキセル用量の減少は、約２０％減少して約８８ｍｇ／ｍ２になり得る。有効量のパクリタキセルが約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量である場合、リラコリラントと共投与された場合のパクリタキセル用量の減少は、約２０％減少して約９６ｍｇ／ｍ２になり得る。有効量のパクリタキセルが約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量である場合、リラコリラントと共投与された場合のパクリタキセル用量の減少は、約２０％減少して約１００ｍｇ／ｍ２になり得る。さらなる例として、減少したパクリタキセル用量が、リラコリラントと共投与された場合に約２５％減少し得る場合、約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７５ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８３ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約９０ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約９４ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。パクリタキセル用量が、リラコリラントと共投与された場合に約３０％減少し得る場合、約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７０ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７７ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８４ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８８ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。パクリタキセル用量が、リラコリラントと共投与された場合に約３５％減少し得る場合、約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約６５ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７２ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７８ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８１ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。複数の実施形態では、パクリタキセルは、ｎａｂ－パクリタキセルの形態で投与される。
ａ）有効量のリラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％～約３５％減量される、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法を開示する。
複数の実施形態では、パクリタキセルの有効量は、リラコリラントと共投与した場合、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％減少する。例えば、有効量のパクリタキセルが約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量であるリラコリラントと共投与される場合、パクリタキセル用量の減少は約２０％減少して約８０ｍｇ／ｍ２になり得る。有効量のパクリタキセルが約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量である場合、リラコリラントと共投与された場合のパクリタキセル用量の減少は、約２０％減少して約８８ｍｇ／ｍ２になり得る。有効量のパクリタキセルが約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量である場合、リラコリラントと共投与された場合のパクリタキセル用量の減少は、約２０％減少して約９６ｍｇ／ｍ２になり得る。有効量のパクリタキセルが約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量である場合、リラコリラントと共投与された場合のパクリタキセル用量の減少は、約２０％減少して約１００ｍｇ／ｍ２になり得る。さらなる例として、減少したパクリタキセル用量が、リラコリラントと共投与された場合に約２５％減少し得る場合、約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７５ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８３ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約９０ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約９４ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。パクリタキセル用量が、リラコリラントと共投与された場合に約３０％減少し得る場合、約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７０ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７７ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８４ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８８ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。パクリタキセル用量が、リラコリラントと共投与された場合に約３５％減少し得る場合、約１００ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約６５ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１１０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７２ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２０ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約７８ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量のパクリタキセルは、約８１ｍｇ／ｍ２に減少するであろう。複数の実施形態では、パクリタキセルは、ｎａｂ－パクリタキセルの形態で投与される。
【0016】
複数の実施形態では、本出願人は、癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、
ａ）有効量のリラコリラント、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、約６０ｍｇ／ｍ２～約９５ｍｇ／ｍ２である、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法を開示する。
複数の実施形態では、パクリタキセルの有効量は、約６５ｍｇ／ｍ２、又は約７０ｍｇ／ｍ２、又は約７５ｍｇ／ｍ２、又は約８０ｍｇ／ｍ２、又は約８５ｍｇ／ｍ２、又は約９０ｍｇ／ｍ２、又は約９５ｍｇ／ｍ２である。複数の実施形態では、パクリタキセルの有効量は、８０ｍｇ／ｍ２である。複数の実施形態では、パクリタキセルは、ｎａｂ－パクリタキセルの形態で投与される。
ａ）有効量のリラコリラント、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、約６０ｍｇ／ｍ２～約９５ｍｇ／ｍ２である、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法を開示する。
複数の実施形態では、パクリタキセルの有効量は、約６５ｍｇ／ｍ２、又は約７０ｍｇ／ｍ２、又は約７５ｍｇ／ｍ２、又は約８０ｍｇ／ｍ２、又は約８５ｍｇ／ｍ２、又は約９０ｍｇ／ｍ２、又は約９５ｍｇ／ｍ２である。複数の実施形態では、パクリタキセルの有効量は、８０ｍｇ／ｍ２である。複数の実施形態では、パクリタキセルは、ｎａｂ－パクリタキセルの形態で投与される。
【0017】
複数の実施形態では、癌は、卵巣癌、又は膵臓癌、又は前立腺癌、食道癌、黒色腫、及び他の固形腫瘍癌である。
【0018】
本出願人の驚くべき発見は、パクリタキセルによって及びリラコリラントによって治療可能な癌などの疾患又は障害に罹患している患者に適用されると考えられる。例えば、卵巣癌又は膵臓癌の治療のためにパクリタキセルを投与されている患者は、パクリタキセルとリラコリラントとの併用治療から恩恵を受けることができ、リラコリラントを投与されている間は、パクリタキセル用量を約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル用量（パクリタキセル単独による治療に必要なパクリタキセル用量）から約８０ｍｇ／ｍ２に減少させることによってパクリタキセルの投与を継続することができる。
【0019】
複数の実施形態では、リラコリラントは、経口投与される。複数の実施形態では、リラコリラントは、毎日投与される。例えば、実施形態では、リラコリラントは１日１回投与される。複数の実施形態では、リラコリラントは、食物と共に投与される。「食物と共に」投与されるとは、患者が、リラコリラントが投与された時間の３０分以内、又は１時間以内に食事を始めたことを意味する。例えば、リラコリラントは、食事と共に、又は患者が食事を開始した直後（例えば、３０分以内）に患者に投与され得る。
【0020】
代替の実施形態では、リラコリラントは、絶食患者、すなわち、リラコリラント投与の少なくとも１時間、又は少なくとも２時間、又はそれ以上前に食物を摂取していない患者に投与される。例えば、午前中における絶食患者、すなわち、朝食をまだ食べておらず、夕方前の夕食からまだ食べていない患者には、リラコリラントを投与することができる。
【0021】
複数の実施形態では、リラコリラントは、毎日、約１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の間のリラコリラントの１日用量、好ましくは、約１～２０ｍｇ／ｋｇ／日の間のリラコリラントの１日用量で投与される。複数の実施形態では、リラコリラントの１日用量は、約１０～約２０００ミリグラム（ｍｇ）、又は約５０～約１５００ｍｇ、又は約１００～約１０００ｍｇのリラコリラントである。複数の実施形態では、リラコリラントの１日用量は、約１０ｍｇ、又は１５ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は２５ｍｇ、又は５０ｍｇ、又は１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は２５０ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ、又は４００ｍｇ、又は４５０ｍｇ、又は５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ、又は６００ｍｇ、又は６５０ｍｇ、又は７００ｍｇ、又は７５０ｍｇの、８００ｍｇ、又は８５０ｍｇ、又は９００ｍｇ、又は９５０ｍｇのリラコリラントであり得る。複数の実施形態では、リラコリラントの有効量は、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日であり、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日から選択され得る。複数の実施形態では、リラコリラントの有効量は、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日又は１５０ｍｇ／日である。複数の実施形態では、リラコリラントの有効量は、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日又は１５０ｍｇ／日である。複数の実施形態では、リラコリラント用量は、治療の経過中に初期用量から調整（例えば、増加）され得る。
【0022】
複数の実施形態では、パクリタキセルは、ｎａｂ－パクリタキセルとして投与される。複数の実施形態では、ｎａｂ－パクリタキセルの用量は、約６０～約９５ｍｇ／ｍ２、例えば、約７０～９０ｍｇ／ｍ２であり、静脈内注入によって投与され得る。例えば、ｎａｂ－パクリタキセルは、静脈内（ｉｖ）注入によって投与される８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。そのような注入は、間欠的に投与され得る。例えば、そのような注入は、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日目に投与され得る。複数の実施形態では、ｎａｂ－パクリタキセルの用量は、各２８日間サイクルの第１、８、及び１５日目に静脈内注入によって投与される６０ｍｇ／ｍ２である。複数の実施形態では、リラコリラントは、毎日投与される。複数の実施形態では、リラコリラントは、約７５～約２５０ｍｇの用量、例えば１００ｍｇ、又は１２５ｍｇ、又は１５０ｍｇ、又は１７５ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で投与され得る。複数の実施形態では、リラコリラントは、１００ｍｇの用量で毎日投与される。複数の実施形態では、リラコリラントは、１５０ｍｇの用量で毎日投与される。例えば、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルである実施形態では、リラコリラントは１５０ｍｇの用量で毎日投与される。例えば、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルである実施形態では、リラコリラントは２００ｍｇの用量で毎日投与される。例えば、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルである実施形態では、リラコリラントは、１５０ｍｇの用量で間欠的に（ｎａｂ－パクリタキセル注入の前日、当日及び翌日）投与される。例えば、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルである実施形態では、リラコリラントは、２００ｍｇの用量で間欠的に（ｎａｂ－パクリタキセル注入の前日、当日及び翌日）投与される。
【0023】
定義
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、疾患又は症状に対する医療を受けている、受ける予定である、又は受けたことのあるヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、疾患又は症状に対する医療を受けている、受ける予定である、又は受けたことのあるヒトを指す。
【0024】
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与している」、「投与された」又は「投与」という用語は、化合物又は組成物（例えば、本明細書に記載のもの）を対象又は患者に提供することを指す。投与は、経口投与によるものであり得る（すなわち、対象は、化合物又は組成物を、口を介して、丸薬、カプセル、液体として、又は口を介した投与に適した他の形態で投与される）。経口投与は、典型的には、丸薬、カプセル、液体、又は他の製剤を嚥下することを含む。経口投与には、頬側投与（化合物又は組成物は、口の中、例えば舌の下に保持され、そこで吸収される）が含まれ得る。
【0025】
投与様式の他の例としては、例えば、注射による、すなわち、針、マイクロニードル、圧力注射器、又は皮膚を穿刺する若しくは化合物若しくは組成物を対象の皮膚を強制的に通過させる他の手段を用いた化合物若しくは組成物の送達が挙げられる。注射は静脈内（すなわち、静脈の中へ）、動脈内（すなわち、動脈の中へ）、腹腔内（すなわち、腹膜の中へ）、筋肉内（すなわち、筋肉の中へ）、又は他の注入経路によってであってもよい。投与経路には、直腸、膣、経皮、肺を介したもの（例えば、吸入によって）、皮下によるもの（例えば、化合物又は組成物を含有するインプラントからの皮膚への吸収によって）、又は他の経路によるものも含まれ得る。
【0026】
本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療量」という用語は、治療される疾患の少なくとも１つの徴候を治療、排除、又は緩和するのに有効な薬理学的薬剤の量を指す。場合によっては、「治療有効量」又は「有効量」は、検出可能な治療効果又は阻害効果を示すのに有用な機能性薬剤の量又は医薬組成物の量を指すことができる。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。
【0027】
本明細書で使用される場合、「共投与（co-administration）」、「併用投与（concomitant administration）」、「組み合わせた投与（combined administration）」、「組合せ治療（combination treatment）」などの用語は、疾患又は症状を治療するための対象への少なくとも２つの医薬品の投与を指す。２つの薬剤は、治療期間の全体又は一部の間に、同時に、又は任意の順序で連続的に投与され得る。少なくとも２つの薬剤は、同じ投与レジメン又は異なる投与レジメンに従って投与され得る。そのような薬剤には、例えば、リラコリラント及び別の薬物が含まれてよく、これらは、例えば、副腎皮質機能亢進の治療に有用な薬物であってよく、癌の治療に有用な薬物又は別の治療薬であり得る。場合によっては、一方の薬剤は予定されたレジメンに従って投与され、他方の薬剤は間欠的に投与される。場合によっては、両方の薬剤を間欠的に投与する。いくつかの実施形態では、一方の医薬品は毎日投与されてもよく、他方の医薬品は２、３、又は４日毎に投与されてもよい。
【0028】
本明細書で使用される場合、「間欠」及び「間欠的に」という用語は、毎日の投与以外のある用量の医薬品又は化合物（「薬物」）の投与を指す。例えば、１日おきのある用量の化合物の投与は、化合物の間欠投与である。１日投与よりも少ない頻度の投与スケジュールは、間欠投与である。間欠投与のさらなる例としては、それだけに限らないが、例えば、２日毎、又は３日毎、又は４日毎の投与が挙げられる。間欠投与には、さらなる例として、第２の薬物の投与の前日、当日及び翌日における第１の薬物の投与、異なる投与スケジュールでの第２の薬物の投与を含んでよく、これは薬物投与の反復サイクルの１日目、１５日目、及び２８日目での第１の薬物の投与、並びに薬物投与の他のスケジュール及び順序を含み得る。
【0029】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」という用語は、医薬投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことを意図している。治療剤、例えば、リラコリラント、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エンザルタミドなどは、典型的には、カプセル、錠剤、又は活性剤及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む他の製剤で投与される。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補助活性剤も組成物に組み込むことができる。
【0030】
「糖質コルチコイド・レセプター・モジュレーター」（glucocorticoid receptor modulator:ＧＲＭ）という用語は、ＧＲへのＧＣ結合を調節するか、又はアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を調節する任意の化合物を指す。例えば、デキサメタゾンなどのアゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞のチロシンアミノトランスフェラーゼ（tyrosine aminotransferase:ＴＡＴ）の活性を増加させる（ヒト肝臓肝細胞癌細胞株；ＥＣＡＣＣ、ＵＫ）。ミフェプリストンなどのアンタゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞のチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を低下させる。ＴＡＴ活性は、Ａ．Ａｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、２４４１－２４５２による文献で概説されているように測定できる。
【0031】
リラコリラント（（（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン））は、ＧＲＭである。リラコリラントは、米国特許第８，８５９，７７４号（参照により本明細書に組み込まれる）の実施例１８に記載されている。
【0032】
本明細書で使用される場合、「ＣＹＰ２Ｃ８」という用語は、シトクロムＰ４５０酵素サブタイプ２Ｃ８を指す。ヒトでは、最も一般的な形態は４９０個のアミノ酸を有し、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ１０６３２．２を有する。ＣＹＰ２Ｃ８をコードする遺伝子は、遺伝子ＩＤ１５５８を有する。
【0033】
ＣＹＰ２Ｃ８基質薬物には、アモジアキン、セリバスタチン、ダサブビル、エンザルタミド、イマチニブ、ロペラミド、モンテルカスト、パクリタキセル、ピオグリタゾン、レパグリニド及びロシグリタゾンが含まれる（Ｂｅｃｋｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６８：１６８－２４１（２０１６））。
【0034】
本明細書で使用される場合、「ＣＹＰ３Ａ４」という用語は、シトクロムＰ４５０酵素サブタイプ３Ａ４を指す。ヒトでは、一般的なアイソフォームは５０３個のアミノ酸（アイソフォーム１）又は５０２個のアミノ酸（アイソフォーム２）を有し、タンパク質はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ１０６３２．２を有する。ＣＹＰ３Ａ４をコードする遺伝子は、遺伝子ＩＤ１５７６を有する。
【0035】
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物には、パクリタキセル、ミダゾラム及びトリアゾラムが含まれる。
【0036】
実施例１．インビトロＣＹＰ阻害アッセイ
大腸菌で異種発現されたシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ５をＣｙｐｅｘから入手し、混合して３－ＣＹＰミックスを作製した。別のアッセイでは、大腸菌で異種発現され、５つのアイソフォームの特注の混合物としてＣｙｐｅｘから入手したＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４のアイソフォーム。各アイソフォームに対する選択的でＦＤＡに認められた基質が、そのＫｍ付近の濃度で反応中に存在した。
大腸菌で異種発現されたシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ５をＣｙｐｅｘから入手し、混合して３－ＣＹＰミックスを作製した。別のアッセイでは、大腸菌で異種発現され、５つのアイソフォームの特注の混合物としてＣｙｐｅｘから入手したＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４のアイソフォーム。各アイソフォームに対する選択的でＦＤＡに認められた基質が、そのＫｍ付近の濃度で反応中に存在した。
【0037】
リラコリラント（最終濃度範囲０．０３２～１０μＭ、１％ＤＭＳＯ）又は対照ＣＹＰ阻害剤のカクテルを９６ウェルプレート形式で反応管に添加した。ＣＹＰミックス及びＣＹＰ基質カクテルを添加し、ＢｉｏＳｈａｋｅ ＩＱ（３７℃、１５００ｒｐｍ）で混合しながら管を３分間加温した。ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を添加し、混合物を１０分間インキュベートした。次いで、内部標準（１μＭトルブタミド）を含有するメタノールをすべての試料に添加し、これらを混合し、－２０℃で１時間以上置き、反応をクエンチし、タンパク質を沈殿させた。
【0038】
すべての試料を遠心分離した（２５００×ｇ、２０分、４℃）。上清を、オートサンプラーに適合する新しい９６ウェルプレートに移した。プレートを事前スリットシリコーンマットで密封し、代謝産物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【0039】
対照ＣＹＰ阻害剤（ＩＣ５０－適切な濃度範囲、最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）をカクテルとして添加した。アッセイ１では、カクテルは、ＣＹＰ２Ｂ６、チクロピジン、ＣＹＰ２Ｃ８、ケルセチン、ＣＹＰ３Ａ５、ケトコナゾールからなった。アッセイ１では、カクテルは、ＣＹＰ１Ａ２、α－ナフトフラボンＣＹＰ２Ｃ９、スルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｃ１９、トラニルシプロミン、ＣＹＰ２Ｄ６、キニジン、ＣＹＰ３Ａ４、ケトコナゾールからなった。
【0040】
アッセイ１では、３－ＣＹＰミックスの最終濃度は、ＣＹＰ２Ｂ６（ｐｍｏｌはピコモルである）では１８ｐｍｏｌ／ｍＬ、ＣＹＰ２Ｃでは１ｐｍｏｌ／ｍＬ、ＣＹＰ３Ａ５では５ｐｍｏｌ／ｍＬであった。アッセイ２では、５－ＣＹＰミックスの最終濃度は、評価した各酵素（すなわち、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４）について３２．５ｐｍｏｌ／ｍｌであった。アッセイ１では、ＣＹＰ基質カクテルは、ＣＹＰ２Ｂ６、ブプロピオン、ＣＹＰ２Ｃ８、アモジアキン、ＣＹＰ３Ａ５、ミダゾラムの成分を含んでいた。溶媒はすべてのストック溶液についてメタノールであり、アッセイにおけるメタノールの最終濃度は０．６２５％であった。測定された代謝産物は、ＣＹＰ２Ｂ６、ヒドロキシブプロピオン、ＣＹＰ２Ｃ８、Ｎ－デスエチルアモジアキン、ＣＹＰ３Ａ５、１’－ヒドロキシミダゾラムであった。
【0041】
アッセイ２では、ＣＹＰ基質カクテルは、ＣＹＰ１Ａ２、タクリン、ＣＹＰ２Ｃ９、ジクロフェナク、ＣＹＰ２Ｃ１９、（Ｓ）メフェニトイン、ＣＹＰ２Ｄ６、ブフラロール、ＣＹＰ３Ａ４、ミダゾラムの成分を含んでいた。測定された代謝産物は、ＣＹＰ１Ａ２、１－ヒドロキシタクリン、ＣＹＰ２Ｃ９、４’－ヒドロキシジクロフェナク、ＣＹＰ２Ｃ１９，４’－ヒドロキシメフェニトイン、ＣＹＰ２Ｄ６、ヒドロキシブフラロール、ＣＹＰ３Ａ４、１’－ヒドロキシミダゾラムであった。
【0042】
すべての反応を３７℃及び０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で二重反復試験で行った。アッセイ１では、最終タンパク質濃度は０．０６ｍｇ／ｍｌであった。アッセイ２では、最終タンパク質濃度は０．１２ｍｇ／ｍｌであった。
【0043】
データ処理
データを処理し、結果を、ＩＣ５０値（応答の５０％阻害をもたらす濃度）として報告し、擬似ヒルプロットから生成し、勾配及びｙ軸切片を使用して、以下の式に従ってＩＣ５０を計算した。
データを処理し、結果を、ＩＣ５０値（応答の５０％阻害をもたらす濃度）として報告し、擬似ヒルプロットから生成し、勾配及びｙ軸切片を使用して、以下の式に従ってＩＣ５０を計算した。
【数1】
【0044】
アッセイ１では、リラコリラントは、このアッセイにおいて０．２１μＭの平均ＩＣ５０値でＣＹＰ２Ｃ８を阻害した。アッセイ２では、リラコリラントは１．３２μＭの平均ＩＣ５０値でＣＹＰ３Ａ４を阻害した。
【0045】
リラコリラントが０．２１μＭの平均ＩＣ５０値でＣＹＰ２Ｃ８を強力に阻害したことを示すインビトロデータに基づいて、ＣＹＰ２８基質との治療濃度のリラコリラントの共投与は、ＣＹＰ２Ｃ８基質単独の投与と比較して、ＣＹＰ２Ｃ８基質の血漿曝露の５倍超の増加をもたらすと予想される。インビトロＣＹＰ２Ｃ８の結果に基づいて、及びリラコリラントが１．３２μＭの平均ＩＣ５０値でＣＹＰ３ＣＡ４を強力に阻害したことを示すインビトロデータに基づいて、治療濃度のリラコリラントの共投与は、基質単独の投与と比較して、二重ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４基質の血漿曝露を５倍超増加させると予想される。
【0046】
実施例２．健康な志願者における臨床薬物－薬物相互作用試験
ＣＹＰ３Ａ４の既知の基質であるミダゾラム及びＣＹＰ２Ｃ８の既知の基質であるピオグリタゾンの血漿曝露に対するリラコリラントの効果を決定するために、健康な対象で非盲検交差試験を実施した。単回用量のミダゾラム２．５ｍｇを単独で投与し、集中的な薬物動態（ＰＫ）試料を投与前（０時間）並びに投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間に収集した。翌日、ピオグリタゾンの１５ｍｇの単回用量を単独で投与し、集中的ＰＫ試料を投与前（０時間）並びに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、４８、６０及び７２時間に収集した。次いで、リラコリラント３５０ｍｇを９日間連続して１日１回投与した。１日１回のリラコリラント投与の１０日目に、単回用量のミダゾラム２．５ｍｇをリラコリラント３５０ｍｇと組み合わせて投与し、集中的なＰＫ試料を投与前から投与後２４時間まで再び収集した。翌日、ピオグリタゾンの１５ｍｇの単回用量を、３５０ｍｇのリラコリラントと組み合わせて投与し、集中的な薬物動態（ＰＫ）試料を、投与前から投与後７２時間まで再び収集した。ミダゾラム及びその代謝産物である１－ＯＨミダゾラム、並びにピオグリタゾン及びその代謝産物であるピオグリタゾンＭ４の血漿濃度を、ミダゾラム又はピオグリタゾンの投与機会のそれぞれについて検証された生物分析アッセイによって評価した。
ＣＹＰ３Ａ４の既知の基質であるミダゾラム及びＣＹＰ２Ｃ８の既知の基質であるピオグリタゾンの血漿曝露に対するリラコリラントの効果を決定するために、健康な対象で非盲検交差試験を実施した。単回用量のミダゾラム２．５ｍｇを単独で投与し、集中的な薬物動態（ＰＫ）試料を投与前（０時間）並びに投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間に収集した。翌日、ピオグリタゾンの１５ｍｇの単回用量を単独で投与し、集中的ＰＫ試料を投与前（０時間）並びに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、４８、６０及び７２時間に収集した。次いで、リラコリラント３５０ｍｇを９日間連続して１日１回投与した。１日１回のリラコリラント投与の１０日目に、単回用量のミダゾラム２．５ｍｇをリラコリラント３５０ｍｇと組み合わせて投与し、集中的なＰＫ試料を投与前から投与後２４時間まで再び収集した。翌日、ピオグリタゾンの１５ｍｇの単回用量を、３５０ｍｇのリラコリラントと組み合わせて投与し、集中的な薬物動態（ＰＫ）試料を、投与前から投与後７２時間まで再び収集した。ミダゾラム及びその代謝産物である１－ＯＨミダゾラム、並びにピオグリタゾン及びその代謝産物であるピオグリタゾンＭ４の血漿濃度を、ミダゾラム又はピオグリタゾンの投与機会のそれぞれについて検証された生物分析アッセイによって評価した。
【0047】
ＰＫ結果は、１日１回のリラコリラントの投与が、ミダゾラム単独と比較して、ミダゾラム及びその代謝産物の血漿曝露（ＡＵＣｉｎｆ）を８倍超増加させることを示し、インビボでのＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害を確認した（表１）。しかしながら、ＰＫ結果はまた、リラコリラントの１日１回の投与が、ピオグリタゾン又はその代謝産物の血漿曝露を増加させないことを示し、ＣＹＰ２Ｃ８に対するリラコリラントの阻害効果の欠如を示した（表２）。リラコリラントによるＣＹＰ２Ｃ８阻害は、以前にインビトロで観察されていたが、臨床薬物相互作用試験の結果は、リラコリラントがインビボでＣＹＰ２Ｃ８を阻害しないことを実証した。
【表1】
【0048】
ＡＮＯＶＡ、分散分析；ＡＵＣｉｎｆ、無限大に外挿した時間０からのＡＵＣ；ＡＵＣ０－ｔｚ、時間０から最後の測定可能な濃度の時間までのＡＵＣ；Ｃｍａｘ、最大血漿濃度；ＣＶ％、変動係数；ＬＳＭ、最小二乗平均。
治療Ａ：単回経口投与用量２．５ｍｇのミダゾラム塩酸塩を１日目に投与された（基準）。
治療Ｄ：単回経口投与用量２．５ｍｇのミダゾラム塩酸塩及び３５０ｍｇのリラコリラントが１４日目に投与された（試験）。
分析前にパラメータをＩｎ変換した。
幾何ＬＳＭは、ＡＮＯＶＡからＬＳＭを指数化することによって計算した。
幾何ＬＳＭの比＝１００＊（試験／基準）、式中、試験は治療ｄであり、基準は治療Ａである。
治療Ａ：単回経口投与用量２．５ｍｇのミダゾラム塩酸塩を１日目に投与された（基準）。
治療Ｄ：単回経口投与用量２．５ｍｇのミダゾラム塩酸塩及び３５０ｍｇのリラコリラントが１４日目に投与された（試験）。
分析前にパラメータをＩｎ変換した。
幾何ＬＳＭは、ＡＮＯＶＡからＬＳＭを指数化することによって計算した。
幾何ＬＳＭの比＝１００＊（試験／基準）、式中、試験は治療ｄであり、基準は治療Ａである。
【表2】
【0049】
ＡＮＯＶＡ、分散分析；ＡＵＣｉｎｆ、無限大に外挿した時間０からのＡＵＣ；ＡＵＣ０－ｔｚ、時間０から最後の測定可能な濃度の時間までのＡＵＣ；Ｃｍａｘ、最大血漿濃度；ＣＶ％、変動係数；ＬＳＭ、最小二乗平均。
治療Ｂ：単回経口投与用量１５ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩（基準）。
治療Ｅ：単回経口投与用量１５ｍｇピオグリタゾン塩酸塩及びリラコリラント３５０ｍｇを１５日目に投与し、続いて１６日目及び１７日目にＱＤ投与した経口投与用量３５０ｍｇのリラコリラントを経口投与した（試験）。
分析前にパラメータをＩｎ変換した。
幾何ＬＳＭは、ＡＮＯＶＡからＬＳＭを指数化することによって計算した。
幾何ＬＳＭの比＝１００＊（試験／基準）、式中、試験は治療Ｅであり、基準は治療Ｂである。
治療Ｂ：単回経口投与用量１５ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩（基準）。
治療Ｅ：単回経口投与用量１５ｍｇピオグリタゾン塩酸塩及びリラコリラント３５０ｍｇを１５日目に投与し、続いて１６日目及び１７日目にＱＤ投与した経口投与用量３５０ｍｇのリラコリラントを経口投与した（試験）。
分析前にパラメータをＩｎ変換した。
幾何ＬＳＭは、ＡＮＯＶＡからＬＳＭを指数化することによって計算した。
幾何ＬＳＭの比＝１００＊（試験／基準）、式中、試験は治療Ｅであり、基準は治療Ｂである。
【0050】
実施例３．進行膵臓癌患者へのリラコリラント及びｎａｂ－パクリタキセルの投与
リラコリラントとｎａｂ－パクリタキセルとの組合せは、進行性固形腫瘍を有する患者において評価されている。ｎａｂ－パクリタキセルの排出は、主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８の両方によって媒介されるので、この研究は、薬物－薬物相互作用の可能性を評価するために、１週間のｎａｂ－パクリタキセル導入（１日目に１用量のｎａｂ－パクリタキセル）及びサイクル１の開始前に１週間のリラコリラント導入（７日間毎日のリラコリラント）を含むように特に設計された。インビトロでは、リラコリラントがＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｃ８の強力な二重阻害剤であることが示されたので、相互作用が予想されるであろう。この研究導入からのＰＫ結果は、ｎａｂ－パクリタキセル単独と比較して、リラコリラントと組み合わせて投与した場合、ｎａｂ－パクリタキセル曝露の増加（ＡＵＣが約８０％高い）を示した（表３）。この小さなＡＵＣ増加は、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方のインビトロで強力な二重阻害によって予測されるより大きな増加を考慮すると驚くほど低い。
リラコリラントとｎａｂ－パクリタキセルとの組合せは、進行性固形腫瘍を有する患者において評価されている。ｎａｂ－パクリタキセルの排出は、主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８の両方によって媒介されるので、この研究は、薬物－薬物相互作用の可能性を評価するために、１週間のｎａｂ－パクリタキセル導入（１日目に１用量のｎａｂ－パクリタキセル）及びサイクル１の開始前に１週間のリラコリラント導入（７日間毎日のリラコリラント）を含むように特に設計された。インビトロでは、リラコリラントがＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｃ８の強力な二重阻害剤であることが示されたので、相互作用が予想されるであろう。この研究導入からのＰＫ結果は、ｎａｂ－パクリタキセル単独と比較して、リラコリラントと組み合わせて投与した場合、ｎａｂ－パクリタキセル曝露の増加（ＡＵＣが約８０％高い）を示した（表３）。この小さなＡＵＣ増加は、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４の両方のインビトロで強力な二重阻害によって予測されるより大きな増加を考慮すると驚くほど低い。
【表3】
【0051】
本明細書で引用されるすべての特許、特許公報、刊行物、及び特許出願は、あたかも各個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、前述の発明は、理解を明確にするために例示及び例としてある程度詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく特定の変更及び修正を行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2023-02-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌を治療するための組み合わせ医薬であって、ａ）有効量のリラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に１００ｍｇ／ｍ２～１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、前記パクリタキセルの単剤用量から２０％～３５％減量される、パクリタキセル
を含み、
ａ）及びｂ）が、前記癌の治療を必要とする患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに投与されるための、前記組み合わせ医薬。
【請求項2】
前記パクリタキセルの有効量が、リラコリラントと共投与される場合に、前記パクリタキセルの単剤用量から２０％、２５％、３０％、及び３５％から選択される量を減量される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項3】
前記パクリタキセルの有効量が、前記パクリタキセルの単剤用量から、７２ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８３ｍｇ／ｍ２、８８ｍｇ／ｍ２、９４ｍｇ／ｍ２、及び９６ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルから選択されるパクリタキセルの有効量に減量される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項4】
パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項5】
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項6】
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、請求項５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項7】
前記癌が、固形腫瘍を含む、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項8】
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項9】
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項10】
前記リラコリラントが、経口投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項11】
リラコリラントが、毎日投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項12】
リラコリラントが、間欠的に投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項13】
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、請求項１２記載の組み合わせ医薬。
【請求項14】
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される６０ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、及び８３ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、請求項１２に記載の組み合わせ医薬。
【請求項15】
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、請求項１４に記載の組み合わせ医薬。
【請求項16】
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを投与する、請求項１５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項17】
癌を治療するための組み合わせ医薬であって、ａ）有効量のリラコリラント、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に１００ｍｇ／ｍ２～１２５ｍｇ／ｍ２の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、６０ｍｇ／ｍ２～９５ｍｇ／ｍ２である、パクリタキセル
を含み、
ａ）及びｂ）が、前記癌の治療を必要とする患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに投与されるための、前記組み合わせ医薬。
【請求項18】
前記パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項19】
前記有効量のパクリタキセルが、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、及び９５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルから選択される、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項20】
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項21】
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項22】
前記癌が、固形腫瘍を含む、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項23】
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項24】
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項25】
前記リラコリラントが、経口投与される、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項26】
リラコリラントが、毎日投与される、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項27】
リラコリラントが、間欠的に投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項28】
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、請求項２６に記載の組み合わせ医薬。
【請求項29】
パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを間欠的に投与する、請求項１７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項30】
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される６０ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、及び８３ｍｇ／ｍ２のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、請求項２８に記載の組み合わせ医薬。【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0051】
本明細書で引用されるすべての特許、特許公報、刊行物、及び特許出願は、あたかも各個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、前述の発明は、理解を明確にするために例示及び例としてある程度詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく特定の変更及び修正を行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。
＜付記＞
本開示は以下の態様を含む。
＜項１＞
癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、
ａ）有効量のリラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ ２ ～約１２５ｍｇ／ｍ ２ の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％～約３５％減量される、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法。
＜項２＞
前記パクリタキセルの有効量が、リラコリラントと共投与される場合に、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％、約２５％、約３０％、及び約３５％から選択される量を減量される、項１に記載の方法。
＜項３＞
前記パクリタキセルの有効量が、前記パクリタキセルの単剤用量から、約７２ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、約８３ｍｇ／ｍ ２ 、約８８ｍｇ／ｍ ２ 、約９４ｍｇ／ｍ ２ 、及び約９６ｍｇ／ｍ ２ のパクリタキセルから選択されるパクリタキセルの有効量に減量される、項１に記載の方法。
＜項４＞
パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、項１に記載の方法。
＜項５＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、項１に記載の方法。
＜項６＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、項５に記載の方法。
＜項７＞
前記癌が、固形腫瘍を含む、項１に記載の方法。
＜項８＞
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、項１に記載の方法。
＜項９＞
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、項１に記載の方法。
＜項１０＞
前記リラコリラントが、経口投与される、項１に記載の方法。
＜項１１＞
リラコリラントが、毎日投与される、項１に記載の方法。
＜項１２＞
リラコリラントが、間欠的に投与される、項１に記載の方法。
＜項１３＞
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、項１２記載の方法。
＜項１４＞
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される約６０ｍｇ／ｍ ２ 、約７２ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、及び約８３ｍｇ／ｍ ２ のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、項１２に記載の方法。
＜項１５＞
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、項１４に記載の方法。
＜項１６＞
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを投与する、項１５に記載の方法。
＜項１７＞
癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、
ａ）有効量のリラコリラント、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ ２ ～約１２５ｍｇ／ｍ ２ の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、約６０ｍｇ／ｍ ２ ～約９５ｍｇ／ｍ ２ である、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法。
＜項１８＞
前記パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、項１７に記載の方法。
＜項１９＞
前記有効量のパクリタキセルが、約６０ｍｇ／ｍ ２ 、約６５ｍｇ／ｍ ２ 、約７０ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、約８５ｍｇ／ｍ ２ 、約９０ｍｇ／ｍ ２ 、及び約９５ｍｇ／ｍ ２ のパクリタキセルから選択される、項１７に記載の方法。
＜項２０＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、項１７に記載の方法。
＜項２１＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、項１７に記載の方法。
＜項２２＞
前記癌が、固形腫瘍を含む、項１７に記載の方法。
＜項２３＞
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、項１７に記載の方法。
＜項２４＞
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、項１７に記載の方法。
＜項２５＞
前記リラコリラントが、経口投与される、項１７に記載の方法。
＜項２６＞
リラコリラントが、毎日投与される、項１７に記載の方法。
＜項２７＞
リラコリラントが、間欠的に投与される、項１に記載の方法。
＜項２８＞
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、項２６に記載の方法。
＜項２９＞
パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを間欠的に投与する、項１７に記載の方法。
＜項３０＞
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される約６０ｍｇ／ｍ ２ 、約７２ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、及び約８３ｍｇ／ｍ ２ のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、項２８に記載の方法。
＜付記＞
本開示は以下の態様を含む。
＜項１＞
癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、
ａ）有効量のリラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ ２ ～約１２５ｍｇ／ｍ ２ の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％～約３５％減量される、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法。
＜項２＞
前記パクリタキセルの有効量が、リラコリラントと共投与される場合に、前記パクリタキセルの単剤用量から約２０％、約２５％、約３０％、及び約３５％から選択される量を減量される、項１に記載の方法。
＜項３＞
前記パクリタキセルの有効量が、前記パクリタキセルの単剤用量から、約７２ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、約８３ｍｇ／ｍ ２ 、約８８ｍｇ／ｍ ２ 、約９４ｍｇ／ｍ ２ 、及び約９６ｍｇ／ｍ ２ のパクリタキセルから選択されるパクリタキセルの有効量に減量される、項１に記載の方法。
＜項４＞
パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、項１に記載の方法。
＜項５＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、項１に記載の方法。
＜項６＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、項５に記載の方法。
＜項７＞
前記癌が、固形腫瘍を含む、項１に記載の方法。
＜項８＞
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、項１に記載の方法。
＜項９＞
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、項１に記載の方法。
＜項１０＞
前記リラコリラントが、経口投与される、項１に記載の方法。
＜項１１＞
リラコリラントが、毎日投与される、項１に記載の方法。
＜項１２＞
リラコリラントが、間欠的に投与される、項１に記載の方法。
＜項１３＞
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、項１２記載の方法。
＜項１４＞
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される約６０ｍｇ／ｍ ２ 、約７２ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、及び約８３ｍｇ／ｍ ２ のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、項１２に記載の方法。
＜項１５＞
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、項１４に記載の方法。
＜項１６＞
ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを投与する、項１５に記載の方法。
＜項１７＞
癌を治療する方法であって、前記癌の治療を必要とする患者に、
ａ）有効量のリラコリラント、及び
ｂ）有効量のパクリタキセルであって、前記パクリタキセルが他の医薬品なしで投与される場合に約１００ｍｇ／ｍ ２ ～約１２５ｍｇ／ｍ ２ の単剤用量を有し、リラコリラントと共投与される場合、前記パクリタキセルの有効量は、約６０ｍｇ／ｍ ２ ～約９５ｍｇ／ｍ ２ である、パクリタキセル
を投与することを含み、
ａ）及びｂ）が、前記患者に有効レベルのリラコリラント及び有効レベルのパクリタキセルを同時に提供するのに有効なときに実施され、
これにより、前記癌が治療される、方法。
＜項１８＞
前記パクリタキセルが、ｎａｂ－パクリタキセルの形態である、項１７に記載の方法。
＜項１９＞
前記有効量のパクリタキセルが、約６０ｍｇ／ｍ ２ 、約６５ｍｇ／ｍ ２ 、約７０ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、約８５ｍｇ／ｍ ２ 、約９０ｍｇ／ｍ ２ 、及び約９５ｍｇ／ｍ ２ のパクリタキセルから選択される、項１７に記載の方法。
＜項２０＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ミリグラム／日（ｍｇ／日）～２００ｍｇ／日のリラコリラントである、項１７に記載の方法。
＜項２１＞
前記有効量のリラコリラントが、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日のリラコリラントから選択される、項１７に記載の方法。
＜項２２＞
前記癌が、固形腫瘍を含む、項１７に記載の方法。
＜項２３＞
前記癌が、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、及び黒色腫から選択される、項１７に記載の方法。
＜項２４＞
前記癌が、卵巣癌又は膵臓癌である、項１７に記載の方法。
＜項２５＞
前記リラコリラントが、経口投与される、項１７に記載の方法。
＜項２６＞
リラコリラントが、毎日投与される、項１７に記載の方法。
＜項２７＞
リラコリラントが、間欠的に投与される、項１に記載の方法。
＜項２８＞
パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、リラコリラントを投与する、項２６に記載の方法。
＜項２９＞
パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、ｎａｂ－パクリタキセル投与の前日、当日及び翌日に、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、及び２００ｍｇのリラコリラントから選択される用量で、リラコリラントを間欠的に投与する、項１７に記載の方法。
＜項３０＞
リラコリラント及びパクリタキセルの用量が、２８日間のスケジュールに従って投与され、パクリタキセルがｎａｂ－パクリタキセルの形態であり、前記用量のｎａｂ－パクリタキセルが、各２８日間サイクルの第１、８及び１５日に静脈内注入によって投与される約６０ｍｇ／ｍ ２ 、約７２ｍｇ／ｍ ２ 、約７５ｍｇ／ｍ ２ 、約８０ｍｇ／ｍ ２ 、及び約８３ｍｇ／ｍ ２ のｎａｂ－パクリタキセルから選択される、項２８に記載の方法。
【国際調査報告】