(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-28
(54)【発明の名称】気体状薬剤のパルス式送達方法
(51)【国際特許分類】
A61M 16/00 20060101AFI20230621BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230621BHJP
A61K 33/00 20060101ALI20230621BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230621BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20230621BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230621BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20230621BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20230621BHJP
【ＦＩ】
A61M16/00 375
A61P31/04
A61K33/00
A61P31/12
A61P31/00
A61P31/14
A61P31/16
A61K9/72
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022573481
(86)(22)【出願日】2021-05-28
(85)【翻訳文提出日】2023-01-25
(86)【国際出願番号】 US2021034884
(87)【国際公開番号】W WO2021243227
(87)【国際公開日】2021-12-02
(31)【優先権主張番号】63/031,916
(32)【優先日】2020-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520448289
【氏名又は名称】ベレロフォン・セラピューティクス
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100187540
【弁理士】
【氏名又は名称】國枝 由紀子
(72)【発明者】
【氏名】デッカー，マーティン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA93
4C076BB21
4C076BB27
4C076CC31
4C076CC32
4C076CC35
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086HA06
4C086HA07
4C086HA08
4C086HA13
4C086HA21
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA12
4C086MA56
4C086NA05
4C086NA10
4C086ZB31
4C086ZB32
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZB38
(57)【要約】
全吸気時間の一部分にわたってパルス式用量の気体状薬剤の供給のための方法であって、気体状薬剤の用量は１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの気体状薬剤の濃度で送達される、方法が記載される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ある用量の気体状薬剤の必要とする患者への送達のための方法であって、前記方法は気体状薬剤の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって送達するステップを含み、気体状薬剤の用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの気体状薬剤の濃度で送達される、方法。
【請求項2】
気体状薬剤が患者の全吸気時間の一部分にわたって一定の速度で送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
気体状薬剤の用量の送達が全吸気時間の最初の三分の二内に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
気体状薬剤の用量の送達が全吸気時間の最初の二分の一内に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
気体状薬剤の用量の少なくとも５０パーセントの送達が全吸気時間の最初の三分の一内に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
気体状薬剤の用量の少なくとも９０パーセントの送達が全吸気時間の最初の三分の二内に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
気体状薬剤の用量の少なくとも７０パーセントの送達が全吸気時間の最初の二分の一内に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
気体状薬剤がある期間にわたって一連のパルスとして送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
気体状薬剤送達が抗菌作用を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
気体状薬剤が一酸化窒素（ＮＯ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
気体状薬剤が一酸化炭素（ＣＯ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
気体状薬剤が二酸化炭素（ＣＯ２）である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
気体状薬剤がヘリオックス（ＨｅＯ２）である、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
気体状薬剤が硫化水素（Ｈ２Ｓ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
吸気時間の一部分が約０．６秒である、請求項２に記載の方法。
【請求項16】
吸気時間の一部分が約０．４秒である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
患者におけるウイルス、細菌、または原生動物感染症を処置する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達される、方法。
【請求項18】
患者における疾患状態の発生につながるウイルス、細菌、または原生動物感染症を処置する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、ウイルス、細菌、または原生動物感染症が処置される、方法。
【請求項19】
患者におけるウイルス、細菌、または原生動物複製ウイルスを阻害する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、ウイルス、細菌、または原生動物の複製が阻害される、方法。
【請求項20】
ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者における酸素補給の必要性を低減する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、酸素補給の必要性が低減または除外される、方法。
【請求項21】
ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者の酸素化を改善する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、酸素化が改善される、方法。
【請求項22】
ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者の酸素飽和度を改善する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、酸素飽和度が改善される、方法。
【請求項23】
ウイルス、細菌、または原生動物感染症に起因する呼吸困難を有する患者に支持療法を提供する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、患者の呼吸困難が改善される、方法。
【請求項24】
ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者が機械的な呼吸補助を必要とする時間を短縮する方法であって、治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与するステップを含み、用量が前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、機械的な呼吸補助を必要とする時間が短縮または除外される、方法。
【請求項25】
一酸化窒素の用量の送達が全吸気時間の最初の二分の一内に起こる、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
一酸化窒素がある期間にわたって一連のパルスとして送達される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
一酸化窒素が少なくとも１種の追加の気体と組み合わせて投与される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
少なくとも１種の追加の気体が酸素である、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
少なくとも１種の追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項30】
一酸化窒素の投与が外来患者の状況で起こる、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
吸入される一酸化窒素が少なくとも処置期間にわたって１日当たり２４時間投与される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
吸入される一酸化窒素が処置期間にわたって１日当たり最低１８時間投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
吸入される一酸化窒素が処置期間にわたって１日当たり最低１２時間投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
吸入される一酸化窒素が処置期間にわたって１日当たり最低８時間投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
処置期間が少なくとも２１日である、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
処置期間が少なくとも１４日である、請求項３１に記載の方法。
【請求項37】
処置期間が少なくとも１０日である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
処置期間が少なくとも７日である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
処置期間が少なくとも５日である、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
処置期間が少なくとも３日である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
処置期間が少なくとも２日である、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
ウイルス感染がＳＡＲＳ－ＣｏＶ２であり、疾患状態がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１７～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
ウイルス感染がインフルエンザ、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ボカウイルス、コロナウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ライノウイルスおよびエンテロウイルスから選択される、請求項１７～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
細菌感染がＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｔｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓｅから選択される、請求項１７～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
原生動物感染がＴｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉである、請求項１７～４１のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[001]この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｇａｓｅｏｕｓ Ｄｒｕｇ」と題される２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３１，９１６号の利益を主張する。
[001]この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｇａｓｅｏｕｓ Ｄｒｕｇ」と題される２０２０年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３１，９１６号の利益を主張する。
【0002】
発明の分野
[002]本出願は一般に気体状薬剤の投与、特に治療処置を必要とする患者への患者の１回換気量を基準にした濃度での気体状薬剤のパルス式送達の方法に関する。
[002]本出願は一般に気体状薬剤の投与、特に治療処置を必要とする患者への患者の１回換気量を基準にした濃度での気体状薬剤のパルス式送達の方法に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
[003]一酸化窒素（ＮＯ）は、吸入されると、肺で血管を拡張する働きをし、血液の酸素化を改善し、肺の高血圧を低下させる気体である。このため、一酸化窒素は、疾患状態、例えば、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、慢性高所障害、またはその他の肺疾患に起因する息切れ（呼吸困難）を有する患者に対し吸入呼吸相内に治療気体として供給される。
[003]一酸化窒素（ＮＯ）は、吸入されると、肺で血管を拡張する働きをし、血液の酸素化を改善し、肺の高血圧を低下させる気体である。このため、一酸化窒素は、疾患状態、例えば、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、慢性高所障害、またはその他の肺疾患に起因する息切れ（呼吸困難）を有する患者に対し吸入呼吸相内に治療気体として供給される。
【0004】
[004]吸入される一酸化窒素（ｉＮＯ）は確立された安全かつ有効な血管拡張剤であり、新生児持続性肺高血圧症の処置に認可されている。本明細書に開示されるように、パルス投薬は患者の呼吸速度または吸気量に関係なく正確で一定の用量を確保するべく高濃度パルスを利用する。パルス式技術は用量の調整を可能にして現在病院ベースのシステムで利用可能なものよりずっと高い用量／濃度を可能にすると共に、療法の全体のサイズを低減して家庭で投与されることを可能にする。
【0005】
[005]ＮＯは適当な条件下で投与されると治療上有効であり得るが、正しく投与されなければ毒性になる可能性もある。ＮＯは酸素と反応して二酸化窒素（ＮＯ２）を形成し、ＮＯ２は酸素または空気がＮＯ送出管内に存在すると形成される可能性がある。ＮＯ２は数多くの副作用を生じ得る毒性の気体であり、米国労働安全衛生局（Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｓａｆｅｔｙ＆Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＯＳＨＡ）は一般産業用の許容曝露限界がたった５ｐｐｍであると規定する。したがって、ＮＯ療法中ＮＯ２への曝露を制限するのが望ましい。
【0006】
[006]コロナウイルスは風邪、ＳＡＲＳ、およびＭＥＲＳのような様々な呼吸器疾患を様々な病気の程度で引き起こす可能性があるウイルスの科である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ウイルス（当初ｎ－ＣｏＶ－１９として知られていた）は、２０１９年１２月中国武漢で発生したとして報告された、コロナウイルス感染症２０１９、すなわちＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすコロナウイルスの株である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染症／ＣＯＶＩＤ－１９の症状には発熱、咳、息切れ、および呼吸困難が含まれる。何人かの感染した人は匂いおよび／または味を感じられなくなった。他の症状には、身体の痛み、肺炎、悪寒、倦怠感、吐き気、下痢、および風邪のような症状、例えば鼻水または喉の痛みが含まれ得る。ＣＯＶＩＤ－１９の症状は軽度から重度にわたる可能性があり、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされる合併症、例えば肺炎および／または臓器不全に一部起因して死に至ることがある。一方、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２に感染した人々の中には無症状の人がいることがある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の潜伏期は１～１４日の範囲であり、平均の期間は５～６日である。
【0007】
[007]ＣＯＶＩＤ－１９感染症の臨床スペクトルは上気道感染症の穏やかな兆候から深刻な肺炎および死の範囲である。現在、終末期疾患への進行の可能性はよく理解されていないが、軽度または中程度の病気の患者で進行を予防すれば、罹患率／死亡率を改善し、限られた医療資源に対する影響を低減することができると思われる。また、Ｃｈｅｎ（２００４）において観察された陽圧換気装置支援の必要性を低減すると肺の損傷を制限し得る。２つのコロナウイルス間のゲノムの類似性に基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのデータはｉＮＯがＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者に対して利益をもたらす可能性を支持する。軽度～中程度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において外因性のｉＮＯはさらなる悪化を防止し、潜在的に回復までの時間を改善することができるであろう。
【0008】
[008]コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）を標的とした治療処置はまだ明らかにされていない。症状は軽度の上気道感染症から重度の肺炎および死の範囲である。終末期疾患の進行は予測不可能であり、機械的に換気された患者の死亡率は多臓器不全の結果、高い。自発的に呼吸する軽度～中程度の病気の患者においてＣＯＶＩＤ－１９の進行を防止することは結果として罹患率および死亡率を改善し得ると共に限られた医療資源に対する負担を制限し得る。
【0009】
[009]一酸化窒素はウイルスの複製を抑制する上で重要な役割を果たす。ＮＯは病原体に対する免疫反応の間に天然に生成される分子であり、内因性のＮＯ生産は細菌、ウイルスおよび原生動物を含めていくつかの感染に対する防御機構としてマクロファージにより上方調節される。インビトロ研究により、ＮＯが重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）の複製を阻害し（Ａｋｅｒｓｔｒｏｍ，ｅｔ ａｌ，Ｊ． ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７９，２００５，１９６６－１９６９）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶに感染した細胞の細胞生存を改善する（Ｋｅｙａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ． ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，８，２００４，２２３－２２６）ことが示された。ＳＡＲＳ患者の臨床研究において、ｉＮＯは動脈血酸素化の改善、酸素補給の低減および換気装置支援に対する必要性を示した。また肺浸潤物の密度の低下を伴う胸部Ｘ線における改善もあった（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，３９，２００４，１５３１－１５３５）。サンプルサイズは小さかったが、ｉＮＯ群患者の退院までの時間は対照と比較してより短いようだった。
【発明の概要】
【0010】
[0010]本発明のある実施形態において、ある用量の気体状薬剤の必要とする患者への送達方法が教示される。１つの実施形態において、方法は気体状薬剤の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって送達することを含み、気体状薬剤の用量は患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの気体状薬剤の濃度で送達される。
【0011】
[0011]本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤は患者の全吸気時間の一部分にわたって一定の速度で送達される。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤の用量の送達は全吸気時間の最初の三分の二内に起こる。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤の用量の送達は全吸気時間の最初の二分の一内に起こる。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤の用量の少なくとも５０パーセントの送達は全吸気時間の最初の三分の一内に起こる。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤の用量の少なくとも９０パーセントの送達は全吸気時間の最初の三分の二内に起こる。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤の用量の少なくとも７０パーセントの送達は全吸気時間の最初の二分の一内に起こる。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤はある期間にわたって一連のパルスとして送達される。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤送達は抗菌作用を有する。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤は一酸化窒素（ＮＯ）である。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤は一酸化炭素（ＣＯ）である。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤は二酸化炭素（ＣＯ２）である。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤はヘリオックス（ＨｅＯ２）である。本発明の方法のある実施形態において、気体状薬剤は硫化水素（Ｈ２Ｓ）である。本発明の方法のある実施形態において、吸気時間の一部分は約０．６秒である。本発明の方法のある実施形態において、吸気時間の一部分は約０．４秒である。
【0012】
[0012]本発明のある実施形態において、患者におけるウイルス、細菌、または原生動物感染症を処置する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達される。
【0013】
[0013]本発明のある実施形態において、患者における疾患状態の発生につながるウイルス、細菌、または原生動物感染症を処置する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、ウイルス、細菌、または原生動物感染症が処置される。
【0014】
[0014]本発明のある実施形態において、患者におけるウイルス、細菌、または原生動物の複製を阻害する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、ウイルス、細菌、または原生動物の複製が阻害される。
【0015】
[0015]本発明のある実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者における酸素補給の必要性を低減する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、酸素補給の必要性が低減または除外される。
【0016】
[0016]本発明のある実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者の酸素化を改善する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、酸素化が改善される。
【0017】
[0017]本発明のある実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者の酸素飽和度を改善する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、酸素飽和度が改善される。
【0018】
[0018]本発明のある実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に起因する呼吸困難を有する患者に支持療法を提供する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、患者の呼吸困難が改善される。
【0019】
[0019]本発明のある実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者が機械的な呼吸補助を必要とする時間を短縮する方法が教示される。方法は治療上有効な量の吸入される一酸化窒素の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって投与することを含み、用量は前記患者の１回換気量１ｍＬ当たりｎＬの一酸化窒素の濃度で送達され、機械的な呼吸補助を必要とする時間が短縮または除外される。
【0020】
[0020]本発明の方法のある実施形態において、一酸化窒素の用量の送達は全吸気時間の最初の二分の一内に起こる。
[0021]本発明の方法のある実施形態において、一酸化窒素はある期間にわたって一連のパルスとして送達される。
[0021]本発明の方法のある実施形態において、一酸化窒素はある期間にわたって一連のパルスとして送達される。
【0021】
[0022]本発明の方法のある実施形態において、一酸化窒素は少なくとも１種の追加の気体と組み合わせて投与される。１つの実施形態において、少なくとも１種の追加の気体は酸素である。
【0022】
[0023]本発明の方法のある実施形態において、方法は少なくとも１種の追加の治療薬の投与をさらに含む。
[0024]本発明の方法のある実施形態において、ｉＮＯの投与は外来患者の状況で起こる。
[0024]本発明の方法のある実施形態において、ｉＮＯの投与は外来患者の状況で起こる。
【0023】
[0025]本発明の方法のある実施形態において、吸入される一酸化窒素は少なくとも処置期間にわたって１日当たり２４時間投与される。１つの実施形態において、吸入される一酸化窒素は処置期間にわたって１日当たり最低１８時間投与される。１つの実施形態において、吸入される一酸化窒素は処置期間にわたって１日当たり最低１２時間投与される。１つの実施形態において、吸入される一酸化窒素は処置期間にわたって１日当たり最低８時間投与される。
【0024】
[0026]本発明の方法のある実施形態において、処置期間は少なくとも２１日である。１つの実施形態において、処置期間は少なくとも１４日である。１つの実施形態において、処置期間は少なくとも１０日である。１つの実施形態において、処置期間は少なくとも７日である。１つの実施形態において、処置期間は少なくとも５日である。１つの実施形態において、処置期間は少なくとも３日である。１つの実施形態において、処置期間は少なくとも２日である。１つの実施形態において、処置期間は５日以下である。１つの実施形態において、処置期間は４日以下である。１つの実施形態において、処置期間は３日以下である。１つの実施形態において、処置期間は２日以下である。１つの実施形態において、処置期間は１日以下である。
【0025】
[0027]本発明のある実施形態において、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２であり、疾患状態はＣＯＶＩＤ－１９である。本発明のある実施形態において、ウイルス感染はインフルエンザ、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ボカウイルス、コロナウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ライノウイルスおよびエンテロウイルスから選択される。ある実施形態において、細菌感染はＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｔｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓｅから選択される。ある実施形態において、原生動物感染はトＴｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉである。
【0026】
[0028]様々な実施形態が上に挙げられ、以下により詳細に記載される。挙げられた実施形態は以下に挙げられるように組み合わせられ得るだけでなく、本発明の範囲に合致して他の適切な組合せでも組み合わせられ得ると理解される。
【0027】
[0029]以上、本発明のいくつかの特徴および技術的利点をやや広めに概説した。当業者には分かるように、開示された特定の実施形態は本発明の範囲内の他の構造またはプロセスを修正または考案するための基礎として容易に利用され得る。また、かかる等価な構成が添付の特許請求の範囲に明記される本発明の趣旨および範囲から逸脱しないことも当業者には理解されよう。
【0028】
[0030]以上の概要、ならびに以下の本発明の詳細な説明は、添付の図面と併せて読まれるとより良く理解されるであろう。
[0031]上に列挙された本発明の特徴がつぶさに理解されることができるように、上に簡潔に要約された本発明のより特定的な説明が実施形態として参照され、そのうちのいくつかが添付の図面に示される。しかしながら、添付の図面はこの発明の典型的な実施形態を示すだけであり、その範囲を限定すると考えるべきでなく、したがって、本発明は他の等しく有効な実施形態を認め得ることに留意されたい。
[0031]上に列挙された本発明の特徴がつぶさに理解されることができるように、上に簡潔に要約された本発明のより特定的な説明が実施形態として参照され、そのうちのいくつかが添付の図面に示される。しかしながら、添付の図面はこの発明の典型的な実施形態を示すだけであり、その範囲を限定すると考えるべきでなく、したがって、本発明は他の等しく有効な実施形態を認め得ることに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【発明を実施するための形態】
【0030】
本発明の詳細な説明
[0033]他に規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語はこの発明が属する分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は参照によりその全体が組み込まれる。
[0033]他に規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語はこの発明が属する分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は参照によりその全体が組み込まれる。
【0031】
[0034]本発明のいくつかの代表的な実施形態を記載する前に、本発明は以下の説明で明記される構成またはプロセスステップの詳細に限定されないと理解されたい。本発明は他の実施形態が可能であり、様々な方法で実行または実施されることができる。
【0032】
[0035]この明細書を通じて、「１つの実施形態」、「いくつかの実施形態」、「１つ以上の実施形態」または「ある実施形態」への言及はその実施形態に関連して記載された特定の特徴、構成、材料、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このように、この明細書を通して様々なところで「１つ以上の実施形態において」、「いくつかの実施形態において」、「１つの実施形態において」または「ある実施形態において」のような語句の出現は必ずしも本発明の同じ実施形態を参照しない。また、特定の特徴、構成、材料、または特徴は１つ以上の実施形態においてあらゆる適切なやり方で組み合わせられ得る。
【0033】
[0036]本明細書では本発明が特定の実施形態を参照して記載されるが、これらの実施形態は単に本発明の原理および応用の例示であると理解されたい。当業者には明らかなように、本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく様々な修正および変化が本発明の方法および装置になされることができる。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲内に入る修正および変化ならびにそれらと等価なものを包含することが意図される。
定義
[0037]用語「有効量」または「治療上有効な量」は、本明細書に記載される化合物または化合物の組合せの、限定されないが病気の治療を含めて意図された応用を達成するのに充分な量を意味する。治療上有効な量は意図された応用（インビトロまたはインビボ）、または処置される対象および病気の状態（例えば、対象の体重、年齢および性別）、疾患状態の重症度、投与の方法、等に応じて変化し得、当業者により容易に決定されることができる。この用語はまた標的細胞において特定の反応（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の低下）を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は選ばれる個々の化合物、順守されるべき投与計画、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が運ばれる物理的送達システムに応じて変化する。
定義
[0037]用語「有効量」または「治療上有効な量」は、本明細書に記載される化合物または化合物の組合せの、限定されないが病気の治療を含めて意図された応用を達成するのに充分な量を意味する。治療上有効な量は意図された応用（インビトロまたはインビボ）、または処置される対象および病気の状態（例えば、対象の体重、年齢および性別）、疾患状態の重症度、投与の方法、等に応じて変化し得、当業者により容易に決定されることができる。この用語はまた標的細胞において特定の反応（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の低下）を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は選ばれる個々の化合物、順守されるべき投与計画、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が運ばれる物理的送達システムに応じて変化する。
【0034】
[0038]「治療効果」は、この用語が本明細書で使用されるとき、治療上の利益および／または予防的利益を含む。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅らせるかもしくは除去する、疾患もしくは状態の症状の発現を遅らせるかもしくは除去する、疾患もしくは状態の進行を遅くする、停止させる、もしくは逆転させる、またはこれらの任意の組合せを含む。
【0035】
[0039]「間質性肺疾患」または「ＩＬＤ」の疾患状態は、限定されないが、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、慢性過敏性肺炎、職業性または環境性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非ＩＰＦ ＩＩＰ、肉芽腫（ｇｒａｎｕｌｏｍｏｕｔｕｓ）（例えば、サルコイドーシス）、結合組織疾患関連ＩＬＤ、およびＩＬＤのその他の形態を含めてＩＬＤのすべての亜型を含む。
【0036】
[0040]本明細書で本発明のある局面、例えば、投薬範囲、製剤の成分の量、等を記載するのに範囲が使用されるとき、範囲のおよびその中の特定の実施態様のすべての組合せおよび下位の組合せが含まれることが意図される。数または数値範囲に関連した用語「約」の使用は、その参照される数または数値範囲が実験のばらつきの範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似値であることを意味する。したがって数または数値範囲は変化し得る。変化は通例述べられた数または数値範囲の０％～１５％、好ましくは０％～１０％、より好ましくは０％～５％である。用語「含むｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（および関連する用語、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「有するｈａｖｉｎｇ」または「含むｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」）は、例えば、記載された特徴「からなるｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ」または「から本質的になるｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ」任意の組成物、方法またはプロセスの実施形態のような実施形態を含む。
【0037】
[0041]誤解を避けるために、本明細書では、本発明の特定の局面、実施形態または実施例と共に記載される特定の特徴（例えば整数、特性、値、使用、病気、式、化合物または群）は、適合しない場合を除いて、本明細書に記載されるあらゆる他の局面、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきであることが意図される。したがってかかる特徴は適宜本明細書に規定される定義、特許請求の範囲または実施形態のすべてと共に使用され得る。この明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面のすべてを含む）に開示される特徴のすべて、および／またはそのように開示されるあらゆる方法またはプロセスのステップのすべては、特徴および／またはステップの少なくともいくつかが相互に排他的である組合せを除いて、いかなる組合せで組み合わせられてもよい。本発明はいずれかの開示される実施形態の詳細に制限されない。本発明はこの明細書（添付の特許請求の範囲、要約書および図面のすべてを含む）に開示される特徴のあらゆる新規なもの、または新規な組合せ、またはそのように開示されるあらゆる方法もしくはプロセスのステップのあらゆる新規なもの、またはあらゆる新規な組合せに広がる。
【0038】
[0042]気体状薬剤の効果的な投薬は、薬剤の量および送達のタイミングを含めていくつかの異なる変数に基づく。吸入される薬剤の現在の送達は患者に薬剤を担った吸入される気体を投与することを含む。しかしながら、患者は通例この薬剤を担った気体の一部を吸入するのみであるから、結果としてかなりの量の薬剤が浪費される。吸入される薬剤送達の他の現在の方法はパルス式の気体送達を含み、これは患者の理想的な体重を基準にして単位時間当たりに固定された量の薬剤の末梢への送達を達成することを目指しており、この固定された量は患者の性別から数学的に誘導される。
【0039】
[0043]現在の方法を超える吸入薬剤送達を提供する気体薬剤送達の方法が本明細書に開示される。１つの局面において、本発明はある用量の気体状薬剤を呼吸の吸入段階中に患者に送達する方法を含み、用量の濃度は患者の１回換気量を基準にする。本明細書で使用されるとき、用語「１回換気量」は通常の呼吸中に吸入されるおよび／または吐き出される空気の容量を意味する。１回換気量を基準にした濃度で気体状薬剤の用量を投与することにより、薬剤の固定された量が呼吸毎に患者に送達され、単位時間当たり固定された量の薬剤のように薬剤の固定された量をある時間にわたって送達する他の方法を超えて改善された薬剤送達を提供する。図１は、薬剤を担った気体の吸入を用いる現在の送達システムと比較されたときの本明細書に記載された方法を用いたＮＯの送達速度を示す。
【0040】
[0044]当業者には理解されるように、１回換気量を決定するいずれかの方法が本開示内で考えられる。いくつかの実施形態において、患者の１回換気量は直接測定により決定される。例えば、１回換気量は肺活量測定、鼻内に配置された呼吸速度計またはサーミスタカニューレを用いて測定されることができる。いくつかの実施形態において、患者の１回換気量は数学的に計算される。例えば、１回換気量は１回換気量プロキシ（ｐｒｏｘｙ）を用いることにより、例えば予測された体重および１回換気量の見積りによって計算されることができる。いくつかの実施形態において、１回換気量は約２００ｍＬ～約６００ｍＬ、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬ、約３００ｍＬ～約５００ｍＬ、約３００ｍＬ～約４００ｍＬ、約３００ｍＬ、約４００ｍＬ、および約５００ｍＬの範囲である。
【0041】
[0045]当業者には理解されるように、あらゆる気体状薬剤が本開示の方法内で使用されると考えられる。いくつかの実施形態において、気体は医療用気体である。いくつかの実施形態において、気体は治療気体である。１つの実施形態において、気体状薬剤は一酸化窒素である。１つの実施形態において、気体状薬剤は一酸化炭素（ＣＯ）である。１つの実施形態において、気体状薬剤はヘリオックス（ＨｅＯ２）である。１つの実施形態において、気体状薬剤は二酸化炭素（ＣＯ２）である。１つの実施形態において、気体状薬剤は硫化水素（Ｈ２Ｓ）である。
【0042】
ＮＯのパルスのタイミングおよび送達
[0046]１つの局面において、本発明の方法は単一の呼吸の全吸気時間の規定された時間枠にわたるある用量の気体状薬剤の送達を含む。
[0046]１つの局面において、本発明の方法は単一の呼吸の全吸気時間の規定された時間枠にわたるある用量の気体状薬剤の送達を含む。
【0043】
[0047]本発明のある実施形態において、全吸気時間は患者が単一の呼吸中に吸入する時間の合計量を意味する。しかしながら、状況に応じて、「全吸気時間」はまた、治療期間中すべての検出される呼吸に対するすべての吸気時間の総計も意味することができる。治療期間の非限定例は数秒の期間、数分の期間、および数時間の期間を含む。全吸気時間は観察または計算され得る。別の実施形態において、全吸気時間はシミュレートされた呼吸パターンに基づいて確認された時間である。
【0044】
[0048]本発明のある実施形態において、気体状薬剤は全吸気時間の一部分にわたって一定の速度で送達される。いくつかの実施形態において、薬剤が送達される吸気時間の一部分は約０．１秒～約２．０秒の範囲である。いくつかの実施形態において、薬剤が送達される吸気時間の一部分は約０．４秒～約０．６秒の範囲である。１つの実施形態において、薬剤が送達される吸気時間の一部分は約０．４秒である。１つの実施形態において、薬剤が送達される吸気時間の一部分は約０．６秒である。
【0045】
[0049]１つの実施形態において、方法は患者において呼吸パターンを検出することを含む。本発明のある実施形態において、呼吸パターンは全吸気時間（例えば、患者の単一の吸気の継続時間）を含む。本発明のある実施形態において、呼吸パターンは呼吸感度対照を含むデバイスを用いて検出される。本発明のある実施形態において、呼吸パターンは、ある用量の気体状薬剤の投与のタイミングを計算するためにアルゴリズムと関連付けられる。本発明のある実施形態において、パルス毎基準である量の気体状薬剤の投与に必要な気体状薬剤を含有する気体の容量が計算される。ある実施形態において、気体状薬剤は全吸気時間の一部分にわたってパルス方式で患者に送達される。呼吸パターンを検出するのに有用なデバイスの非限定例は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１６／２０７２２７号に見出されることができる。
【0046】
[0050]本発明のある実施形態において、複数の用量の気体状薬剤が、治療用量の気体状薬剤を患者に送達するのに充分な期間にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、デバイスは治療用量の気体状薬剤を患者に送達するのに充分な合計時間を計算する。本発明のある実施形態において、治療用量の気体状薬剤が患者に送達されるのに必要とされる合計時間は少なくとも部分的に前記患者の呼吸パターンに依存する。
【0047】
[0051]いくつかの実施形態において、気体状薬剤の用量は約０．０３秒～約２．０秒の範囲の期間にわたって送達される。いくつかの実施形態において、気体状薬剤は各々の呼吸の間一定のパルスで送達される。１つの実施形態において、気体状薬剤の用量は約０．１秒～約２．０秒の範囲の期間にわたって送達される。いくつかの実施形態において、気体状薬剤の用量は約０．４秒～約０．６秒の範囲の期間にわたって送達される。１つの実施形態において、気体状薬剤の用量は約０．４秒の期間にわたって送達される。１つの実施形態において気体状薬剤の用量は約０．６秒の期間にわたって送達される。いくつかの実施形態において、パルスの持続時間は独立して調節される。
【0048】
[0052]本発明のある実施形態において、気体状薬剤は全吸気時間の最初の三分の一の間に送達される。ある実施形態において、気体状薬剤は全吸気時間の最初の二分の一の間に送達される。ある実施形態において、気体状薬剤は全吸気時間の最初の三分の二の間に送達される。
【0049】
[0053]本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも５０パーセント（５０％）が各々の呼吸の全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも６０パーセント（６０％）が全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。本発明がある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも７５パーセント（７５％）は各々の呼吸の全吸気時間の最初の三分の一内にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも８５（８５％）パーセントは各々の呼吸の全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）は全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも９２パーセント（９２％）は全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）は全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の少なくとも９９（９９％）は全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の９０％～１００％は全吸気時間の最初の三分の一にわたって送達される。
【0050】
[0054]本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも７０パーセント（７０％）が全吸気時間の最初の二分の一にわたって患者に送達される。さらにもう１つ別の実施形態において、パルス用量の少なくとも７５パーセント（７５％）が全吸気時間の最初の二分の一にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも８０パーセント（８０％）が全吸気時間の最初の二分の一にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）が全吸気時間の最初の二分の一にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）が全吸気時間の最初の二分の一にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の９５％～１００％が全吸気時間の最初の二分の一にわたって送達される。
【0051】
[0055]本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）が全吸気時間の最初の三分の二にわたって送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）が全吸気時間の最初の三分の二にわたって送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の９５％～１００％が全吸気時間の最初の三分の二にわたって送達される。本発明のある実施形態において、気体のパルス用量の９０％～１００％が全吸気時間にわたって送達される。
【0052】
[0056]凝集したとき、治療期間／時間枠にわたるいくつかのパルス用量の投与も上記範囲を満たすことができる。例えば、凝集したとき治療期間中に投与されるすべてのパルス用量の９５％より多くが検出された呼吸のすべての吸気時間のすべての最初の三分の二にわたって投与された。より高い精度の実施形態において、凝集したとき治療期間中に投与されるすべてのパルス用量の９５％より多くが検出された呼吸のすべての吸気時間のすべての最初の三分の一にわたって投与された。
【0053】
[0057]本発明の検出方法の高度の精度を考えると、パルス用量は吸気のいずれかの規定された時間窓中に投与されることができる。例えば、パルス用量は患者の吸気の最初の三分の一、真ん中の三分の一または最後の三分の一を目標として投与されることができる。あるいは、吸気の最初の二分の一または第２の二分の一がパルス用量投与のための目標とされることができる。さらに、投与の目標は変化し得る。１つの実施形態において、吸気時間の最初の三分の一が一回または一連の吸気の目標とされることができ、ここで第２の三分の一または第２の二分の一は同一または異なる治療期間中の一回または一連の後の吸気の目標とされ得る。あるいは、吸気時間の最初の四分の一が経過した後パルス用量が始まり、中央の二分の一（次の２つの四分の一）で引き続き、吸気時間の最後の四分の一の始まりでパルス用量が終わるように目標とされることができる。いくつかの実施形態において、パルスは５０、１００、もしくは２００ミリ秒（ｍｓ）または約５０～約２００ミリ秒の範囲だけ遅らせられ得る。
【0054】
[0058]いくつかの実施形態において、患者または個体は任意の年齢であることができるが、より確かな実施形態において患者は１６歳以上である。
投薬量および投与計画
[0059]本発明のある実施形態において、患者に送達される気体状薬剤の用量は患者の１回換気量当たりある濃度の量の気体状薬剤で製剤化される。投与される気体状薬剤の用量は患者の単位重量当たりの薬剤の量（例えば薬剤の重量または容量）を基準にして計算されることができる（例えば、患者の体重１ｋｇ当たりの薬剤のｍｇ）。１つの実施形態において、投与される気体状薬剤の用量は次の式を用いて計算される：
標的のパルス送達［ｍｌ］＝測定された１回換気量（ＴＶ）［ｍｌ］×用量［気体状薬剤ｎｌ／ｍＬ ＴＶ］／濃度［気体状薬剤ｎｌ／ｍｌ］
[0060]１つの実施形態において、可能な１回換気量計算は次の通り：
ＴＶ＝ＴＶ指数［ｍｌ／予測された体重（ＰＢＷ）ｋｇ］×ＰＢＷ［ｋｇ］；
ここでＴＶ指数は４～８、ＰＢＷ＝女性の場合４５．５＋２．３＊（身長［インチ］－６０）、男性の場合５０＋２．３＊（身長［インチ］－６０）
[0061]気体状薬剤の量は重量または容量で表されることができる。
投薬量および投与計画
[0059]本発明のある実施形態において、患者に送達される気体状薬剤の用量は患者の１回換気量当たりある濃度の量の気体状薬剤で製剤化される。投与される気体状薬剤の用量は患者の単位重量当たりの薬剤の量（例えば薬剤の重量または容量）を基準にして計算されることができる（例えば、患者の体重１ｋｇ当たりの薬剤のｍｇ）。１つの実施形態において、投与される気体状薬剤の用量は次の式を用いて計算される：
標的のパルス送達［ｍｌ］＝測定された１回換気量（ＴＶ）［ｍｌ］×用量［気体状薬剤ｎｌ／ｍＬ ＴＶ］／濃度［気体状薬剤ｎｌ／ｍｌ］
[0060]１つの実施形態において、可能な１回換気量計算は次の通り：
ＴＶ＝ＴＶ指数［ｍｌ／予測された体重（ＰＢＷ）ｋｇ］×ＰＢＷ［ｋｇ］；
ここでＴＶ指数は４～８、ＰＢＷ＝女性の場合４５．５＋２．３＊（身長［インチ］－６０）、男性の場合５０＋２．３＊（身長［インチ］－６０）
[0061]気体状薬剤の量は重量または容量で表されることができる。
【0055】
[0062]本発明のある実施形態において、患者に送達される気体状薬剤の量は患者の全吸気時間にわたって投与されるべき気体状薬剤の所望の量である。気体状薬剤の量は質量または容量で表されることができる。例えば、気体状薬剤の量はｍｇまたはｎＬで表されることができる。当業者には理解されるように、質量の単位で表された気体状薬剤の量は気体状薬剤の密度を基準にして容量の単位で表される量に変換されることができ、逆も可能である。
【0056】
[0063]いくつかの実施形態において、気体状薬剤の用量は１回換気量１ｍＬ当たりの気体状薬剤のｎＬの濃度で送達される。いくつかの実施形態において、気体状薬剤の用量は１回換気量１ｍＬ当たりの気体状薬剤のｍｇの濃度で送達される。気体状薬剤は単独で、または代わりの気体療法と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、酸素（例えば、濃縮酸素）が気体状薬剤と組み合わせて患者に投与されることができる。いくつかの実施形態において、気体状薬剤の用量は１回換気量１ｍＬ当たり約１０ｎＬ～約２００ｎＬの気体状薬剤の濃度で送達される。
【0057】
[0064]本発明のいくつかの実施形態において、気体状薬剤は一酸化窒素である。１つの実施形態において、患者に送達される一酸化窒素の量は約０．００１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１０ｍｇ～約０．５００ｍｇ、約０．０５０ｍｇ～約０．１００ｍｇ、または約０．０８７ｍｇである。１つの実施形態において、患者に送達される一酸化窒素は１回換気量１ｍＬ当たり約０．００３ｍｇ～約０．０１８ｍｇのＮＯ、１回換気量１ｍＬ当たり約０．００６ｍｇ～約０．０１０ｍｇ、１回換気量１ｍＬ当たり約０．００３ｍｇのＮＯ、１回換気量１ｍＬ当たり約０．００６ｍｇのＮＯ、または１回換気量１ｍＬ当たり約０．０１８ｍｇのＮＯの濃度で配合される。
【0058】
[0065]本発明のある実施形態において、ある容量の気体状薬剤が呼吸毎に（例えば、単一のパルスで）投与される。いくつかの実施形態において、各々のパルス用量中の気体状薬剤の容量は単一の期間の間を通して同じであり得、したがって呼吸毎に同じ量の薬剤を患者に提供する。いくつかの実施形態において、いくつかのパルス用量中の気体状薬剤の容量は患者への気体送達の単一の時間枠の間異なってもよい。
【0059】
[0066]本発明のある実施形態において、単一のパルス用量が治療効果（例えば、治療上有効な量の気体状薬剤）を患者に提供する。本発明の別の実施形態において、２以上のパルス用量の集合が治療効果（例えば、治療上有効な量の気体状薬剤）を患者に提供する。
【0060】
[0067]本発明のある実施形態において、毎時少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００パルスの一酸化窒素が患者に投与される。
【0061】
[0068]本発明のある実施形態において、気体状薬剤治療期間はある時間枠にわたって起こる。１つの実施形態において、時間枠は１日当たり少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。
【0062】
[0069]本発明のある実施形態において、気体状薬剤処置は処置の最小経過の時間枠の間投与される。本発明のある実施形態において、処置の最小経過は約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、または約９０分である。本発明のある実施形態において、処置の最小経過は約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。本発明のある実施形態において、処置の最小経過は約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７日、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、または約８週、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、または約２４月である。
【0063】
[0070]本発明のある実施形態において、気体状薬剤処置は１日当たり一回以上投与される。本発明のある実施形態において、気体状薬剤処置は１日当たり一回、二回、三回、四回、五回、六回、または六回より多くてもよい。本発明のある実施形態において、処置は１月に一回、２週毎に一回、１週一回、１日おきに一回、毎日、または１日に多数回投与され得る。
【0064】
酸素の投与
[0071]本発明のある実施形態において、処置する医師の指示に従って酸素が患者に投与される。本発明のある実施形態において、酸素は２０Ｌ／分以下で投与される。本発明のある実施形態において、酸素は１Ｌ／分、２Ｌ／分、３Ｌ／分、４Ｌ／分、５Ｌ／分、６Ｌ／分、７Ｌ分、８Ｌ／分、９Ｌ／分、１０Ｌ／分、１１Ｌ／分、１２Ｌ／分、１３Ｌ／分、１４Ｌ／分、１５Ｌ／分、１６Ｌ／分、１７Ｌ／分、１８Ｌ／分、１９Ｌ／分、または２０Ｌ／分以下で投与される。本発明のある実施形態において、酸素は医師により指示された通りに投与される。別の実施形態において、患者は１日当たり２４時間酸素を投与される。もう１つ別の実施形態において、患者は１日当たり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間酸素を投与される。別の実施形態において、患者は１日当たり少なくとも12時間酸素を投与される。
[0071]本発明のある実施形態において、処置する医師の指示に従って酸素が患者に投与される。本発明のある実施形態において、酸素は２０Ｌ／分以下で投与される。本発明のある実施形態において、酸素は１Ｌ／分、２Ｌ／分、３Ｌ／分、４Ｌ／分、５Ｌ／分、６Ｌ／分、７Ｌ分、８Ｌ／分、９Ｌ／分、１０Ｌ／分、１１Ｌ／分、１２Ｌ／分、１３Ｌ／分、１４Ｌ／分、１５Ｌ／分、１６Ｌ／分、１７Ｌ／分、１８Ｌ／分、１９Ｌ／分、または２０Ｌ／分以下で投与される。本発明のある実施形態において、酸素は医師により指示された通りに投与される。別の実施形態において、患者は１日当たり２４時間酸素を投与される。もう１つ別の実施形態において、患者は１日当たり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間酸素を投与される。別の実施形態において、患者は１日当たり少なくとも12時間酸素を投与される。
【0065】
処置の方法
[0072]本発明のある実施形態において、ある用量の気体状薬剤を必要とする患者に送達する方法が教示される。いくつかの実施形態において、方法は気体状薬剤の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって送達することを含み、気体状薬剤の用量は患者の１回換気量当たりある量の気体状薬剤の濃度で送達される。かかる送達は、限定されないが特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、例えばＩ－Ｖ群の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、慢性高所障害、またはその他の肺疾患のような様々な疾患の処置に有用であり、また抗菌剤として、例えば肺炎の処置に有用である。
[0072]本発明のある実施形態において、ある用量の気体状薬剤を必要とする患者に送達する方法が教示される。いくつかの実施形態において、方法は気体状薬剤の用量を前記患者にパルス方式で全吸気時間の一部分にわたって送達することを含み、気体状薬剤の用量は患者の１回換気量当たりある量の気体状薬剤の濃度で送達される。かかる送達は、限定されないが特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、例えばＩ－Ｖ群の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、慢性高所障害、またはその他の肺疾患のような様々な疾患の処置に有用であり、また抗菌剤として、例えば肺炎の処置に有用である。
【0066】
[0073]本発明のある実施形態において、感染症を処置する方法が教示される。いくつかの実施形態において、感染症はウイルス、細菌、または原生動物感染症である。あらゆるウイルス、細菌、または原生動物感染症が本開示により予期される。感染症の非限定例はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染症、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、嚢胞性線維症患者における肺感染症、非結核性抗酸菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ａｖｉｕｍ Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ（Ｍ．ａｂｓ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ｏｒｉｇｉｎａｌ ＳＡＲＳ）、ＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、風邪、副鼻腔炎、咽頭炎、咽頭蓋炎、咽頭気管炎、気管支炎、細気管支炎を含む。１つの実施形態において、感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染症である。感染症を引き起こすことができるウイルスの例は、限定されることはないが、インフルエンザ、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ボカウイルス、コロナウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ライノウイルスおよびエンテロウイルスを含む。感染症を引き起こすことができる細菌の例は、限定されることはないが、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｔｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓｅを含む。感染症を引き起こすことができる原生動物は、限定されることはないが、トキソプラズマＴｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉを含む。
【0067】
[0074]別の実施形態において、感染または疾患、細菌またはウイルス感染症の症状を処置する方法が教示される。１つの実施形態において、感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染、ＣＯＶＩＤ－１９である。もう１つ別の実施形態において、患者において酸素飽和度を改善する方法が教示される。別の実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者の酸素飽和度を改善する方法が教示される。もう１つ別の実施形態において、患者においてウイルス、細菌、または原生動物の複製ウイルスを阻害する方法が教示される。別の実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者において酸素補給に対する必要性を低減する方法が教示される。もう１つ別の実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者の酸素化を改善する方法が教示される。別の実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に起因する呼吸困難を有する患者に支持療法を提供する方法が教示される。もう１つ別の実施形態において、患者において酸素化を改善する方法が教示される。別の実施形態において、酸素療法に対する必要条件を低減するかまたは患者が酸素療法を受ける時間を短縮する方法が教示される。もう１つ別の実施形態において、機械的な呼吸補助、例えば、人工呼吸器または挿管に対する必要性を低減するかまたは患者が機械的な呼吸補助を受ける時間を短縮する方法が教示される。別の実施形態において、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に罹っている患者が機械的な呼吸補助を必要とする時間を短縮する方法が教示される。もう１つ別の実施形態において、ＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法が教示される。別の実施形態において、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する呼吸器症状の重症度を低減する方法が教示される。別の実施形態において、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置する方法が教示される。もう１つ別の実施形態において、外来患者の状況における使用の方法が教示される。
【0068】
[0075]方法は本明細書で考察される投薬および投与計画に合致したｉＮＯのような気体状薬剤の投与を含み、場合により気体状薬剤投与を酸素で補う。本発明のある実施形態において、気体状薬剤は本明細書で考察されるパルス様式に従って投与される。本発明のある実施形態において、気体状薬剤はＩＮＯパルス（登録商標）デバイス（Ｂｅｌｌｅｒｏｐｈｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を用いて患者に送達される。
【0069】
[0076]本発明のある実施形態において、患者における酸素化が改善される。１つの実施形態において、酸素化はベースラインの酸素化レベルと比較して改善される。１つの実施形態において、酸素化は約１％～約５０％改善される。別の実施形態において、酸素化は約１％～約２５％改善される。もう１つ別の実施形態において、酸素化は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％改善される。別の実施形態において、酸素化は約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％改善される。
【0070】
[0077]本発明の別の実施形態において、酸素化はベースラインの酸素化レベルと比較して維持される。もう１つ別の実施形態において、酸素化はベースラインの酸素化レベルと比較して低下しない。別の実施形態において、処置された患者における酸素化の低下は、処置されないまたはプラセボ患者と比べ時間と共に少なくなる。
【0071】
[0078]本発明のある実施形態において、酸素飽和度レベルが改善される。１つの実施形態において、酸素飽和度レベルはベースラインの酸素飽和度レベルと比較して改善される。１つの実施形態において、酸素飽和度レベルは約１％～約５０％改善される。別の実施形態において、酸素飽和度レベルは約１％～約２５％改善される。もう１つ別の実施形態において、酸素飽和度レベルは約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％改善される。別の実施形態において、酸素飽和度レベルは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％改善される。
【0072】
[0079]本発明のもう１つ別の実施形態において、酸素飽和度レベルはベースラインの酸素飽和度レベルと比較して維持される。別の実施形態において、酸素飽和度レベルはベースラインの酸素飽和度レベルと比較して低下しない。もう１つ別の実施形態において、処置された患者における酸素飽和度レベルの低下は、処置されないまたはプラセボ患者と比べ時間と共に少なくなる。
【0073】
[0080]本発明のある実施形態において、患者が機械的な呼吸補助を受ける時間が処置されない患者と比較して低減される。１つの実施形態において、機械的な呼吸補助を受ける時間は約１％～約５０％低減される。別の実施形態において、機械的な呼吸補助を受ける時間は約１％～約２５％低減される。もう１つ別の実施形態において、機械的な呼吸補助を受ける時間は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％低減される。別の実施形態において、機械的な呼吸補助を受ける時間は約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。もう１つ別の実施形態において、本発明に従ったｉＮＯのような気体状薬剤による処置は機械的な呼吸補助に対する必要性を回避する。
【0074】
[0081]本発明のある実施形態において、患者が酸素補給療法を受ける時間が処置されない患者と比較して低減される。１つの実施形態において、酸素補給療法を受ける時間は約１％～約５０％低減される。別の実施形態において、酸素補給療法を受ける時間は約１％～約２５％低減される。もう１つ別の実施形態において、酸素補給療法を受ける時間は約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％低減される。別の実施形態において、酸素補給療法を受ける時間は約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。もう１つ別の実施形態において、本発明に従ったｉＮＯのような気体状薬剤による処置は酸素補給療法に対する必要性を回避する。
【0075】
[0082]本発明のある実施形態において、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２およびＣＯＶＩＤ－１９を始めとして、ウイルス、細菌、または原生動物感染症に関連する呼吸器症状、およびそれらと関連する疾患状態の重症度の低下が本発明に従ったｉＮＯのような気体状薬剤の処置により起こる。
【0076】
[0083]本発明のある実施形態において、気体状薬剤の用量は１回換気量（ＴＶ）１ｍＬ当たり約１ｎＬ～約２５０ｎＬ／ｍＬ ＴＶの範囲である。本発明のある実施形態において、気体状薬剤の用量は約１００ｎＬ／ｍＬ ＴＶ～約２００ｎＬ／ｍＬ ＴＶの範囲である。
【0077】
[0084]本発明のある実施形態において、気体状薬剤の用量は約１ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒ～約２５０ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒの範囲である。本発明のある実施形態において、気体状薬剤の用量は約１２５ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒ～約２５０ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒの範囲である。
【0078】
[0085]本発明のある実施形態において、ＣＯＶＩＤ－１９を処置するための気体状薬剤の用量は約１２５ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒ～約２５０ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒの範囲である。
【0079】
[0086]本発明のある実施形態において、投与計画は、気体状薬剤に対する臨床的必要性に応じて、毎日２４時間以下の期間、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日、および１４日以下の期間の気体状薬剤の投与を含む。
【0080】
[0087]本発明のある実施形態において、投与計画は、ｉＮＯに対する臨床的必要性に応じて、毎日２４時間以下の期間、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、もしくは７日、または１４日、および２８日以下の期間の約１２５ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒのｉＮＯである。
【0081】
[0088]本発明のある実施形態において、投与計画は、ｉＮＯに対する臨床的必要性に応じて、毎日２４時間以下の期間、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日、および２８日以下の期間の約２５０ｍｃｇ／ｋｇ ＩＢＷ／ｈｒのｉＮＯである。
【0082】
[0089]本発明のある実施形態において、気体状薬剤は、患者が入院する必要性を避けるため、または既に入院しているならば病院内にいる必要性がある時間を減らすために外来患者の状況で投与される。かかる外来患者の状況は患者の家、外来診療所、または歩行可能な環境であることができる。
【0083】
他の治療薬の投与
[0090]本発明のある実施形態において、気体状薬剤は別の治療薬の前、同時、または後に投与される。ある実施形態において、治療上有効な量の別の治療薬は細菌もしくはウイルス感染、またはかかる細菌もしくはウイルス感染により引き起こされる疾患を処置するためにそれを必要とする患者に投与される。１つの実施形態において、治療薬は抗ＩＬ－６ 抗体、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ｆａｖｉｌａｒ、レムデシビル、ワクチン、抗炎症薬、ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾンのようなグルココルチコイド）またはこれらの誘導体もしくは前駆体である。別の実施形態において、治療薬は呼吸器疾患、呼吸困難、および／または肺炎を処置する際に有用な作用物質である。
[0090]本発明のある実施形態において、気体状薬剤は別の治療薬の前、同時、または後に投与される。ある実施形態において、治療上有効な量の別の治療薬は細菌もしくはウイルス感染、またはかかる細菌もしくはウイルス感染により引き起こされる疾患を処置するためにそれを必要とする患者に投与される。１つの実施形態において、治療薬は抗ＩＬ－６ 抗体、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ｆａｖｉｌａｒ、レムデシビル、ワクチン、抗炎症薬、ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾンのようなグルココルチコイド）またはこれらの誘導体もしくは前駆体である。別の実施形態において、治療薬は呼吸器疾患、呼吸困難、および／または肺炎を処置する際に有用な作用物質である。
【実施例】
【0084】
[0091]ここで、本発明に包含される実施形態が以下の実施例を参照して記載される。これらの実施例は単に例示の目的で提供され、本明細書に包含される本開示はいかなる意味でもこれらの実施例に限定されると解されるべきではなく、むしろ本明細書に提供される教示の結果として明らかになるいずれかおよびすべての変化を包含すると解釈されるべきである。
【0085】
実施例１
[0092]標的のパルス送達容量の計算
[0093]一酸化窒素の送達のための標的パルス容量は測定された１回換気量、所望の用量、および５０００ｐｐｍのＮＯ濃度基準にして次の式を用いて計算された：
標的のパルス送達［ｍｌ］＝測定された１回換気量（ＴＶ）［ｍｌ］×用量［ｎｌ ＮＯ／ｍＬ ＴＶ］／濃度［ｐｐｍ ＮＯ］
[0094]表１は計算された標的パルス容量の例を示す。
[0092]標的のパルス送達容量の計算
[0093]一酸化窒素の送達のための標的パルス容量は測定された１回換気量、所望の用量、および５０００ｐｐｍのＮＯ濃度基準にして次の式を用いて計算された：
標的のパルス送達［ｍｌ］＝測定された１回換気量（ＴＶ）［ｍｌ］×用量［ｎｌ ＮＯ／ｍＬ ＴＶ］／濃度［ｐｐｍ ＮＯ］
[0094]表１は計算された標的パルス容量の例を示す。
【0086】
【表1】
【0087】
[0095]本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されたが、かかる実施形態は単に実例として提供され、他に本発明の範囲を限定するように意図されていない。本発明を実施する際には記載された実施形態に対して本発明の様々な選択肢が使用され得る。
【図1】
【国際調査報告】