特表 2023-527509 全身性硬化症を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-29

(54)【発明の名称】全身性硬化症を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/197 20060101AFI20230622BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230622BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230622BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230622BHJP

【ＦＩ】

A61K31/197

A61P17/00

A61P43/00 121

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022560224

(86)(22)【出願日】2021-04-02

(85)【翻訳文提出日】2022-11-30

(86)【国際出願番号】 US2021025505

(87)【国際公開番号】W WO2021202955

(87)【国際公開日】2021-10-07

(31)【優先権主張番号】63/004,322

(32)【優先日】2020-04-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/154,203

(32)【優先日】2021-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522074970

【氏名又は名称】ホライゾン セラピューティクス アイルランド デジグネイテッド アクティビティ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＨＯＲＩＺＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＲＥＬＡＮＤ ＤＡＣ

【住所又は居所原語表記】７０ Ｓｔ Ｓｔｅｐｈｅｎ’ｓ Ｇｒｅｅｎ， Ｓａｉｎｔ Ｋｅｖｉｎ’ｓ， Ｄｕｂｌｉｎ ２， Ｄ０２ Ｅ２Ｘ４， Ｉｒｅｌａｎｄ

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ペロソ・ポール

(72)【発明者】

【氏名】アリ，ファラー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA911

4C084ZC751

4C206AA01

4C206AA02

4C206GA07

4C206GA30

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA72

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA91

4C206ZC75

(57)【要約】

【解決手段】
治療を必要とする患者の全身性硬化症を治療する方法であって、治療上有効量の２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩を患者に、少なくとも約２４週連続の投与期間にわたり投与することを含む、方法が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする患者の全身性硬化症を治療する方法であって、治療上有効量の２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物１）

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に、少なくとも約２４週連続の投与期間にわたり投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記全身性硬化症が、限局性皮膚全身性硬化症、びまん性皮膚全身性硬化症、および全身性硬化症サイン強皮症から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記全身性硬化症が、びまん性皮膚全身性硬化症である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記全身性硬化症が、早期皮膚びまん性全身性硬化症である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記投与期間が、少なくとも３６週間である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記投与期間が、少なくとも５２週間である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

化合物１またはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

（遊離酸換算重量ベースで）３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日１回投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

（遊離酸換算重量ベースで）３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

１つ以上の追加の治療を施すことをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記１つ以上の追加の治療は、免疫抑制薬、Ｔ細胞指向性治療薬、Ｂ細胞指向性治療薬、自己造血幹細胞移植、ケモカイン配位子受容体拮抗薬、ＤＮＡメチル化阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、スタチン、エンドセリン受容体拮抗薬、Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタサイクリンアナログ、サイトカインの合成および／もしくはシグナル伝達の阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、光線療法、ならびに血圧治療薬から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

化合物１またはその薬学的に許容される塩による前記治療が、０．６０以上のＣＲＩＳＳスコアをもたらす、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

化合物１またはその薬学的に許容される塩による前記治療が、ｍＲＳＳ変化が５以上と測定されるように、皮膚線維症の減少をもたらす、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

化合物１またはその薬学的に許容される塩による前記治療が、０．１４以上のＨＡＱ－ＤＩの改善をもたらす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

全身性硬化症は、最も多くみられる症状のうちの１つとして強皮症、すなわち皮膚の肥厚を伴う珍しい全身性疾患である。この疾患には、皮膚への浸潤の程度に基づきびまん性と限局性に区別される、２つの主なサブセットがある。

【0002】

一般的に、限局性強皮症（クレスト症候群としても知られる）は、主に手、腕、および顔に影響する皮膚の症状を伴う。限局性サブタイプはまた、一般的にレイノー現象の長い既往歴を伴うものであるが、びまん性サブタイプでは、レイノー現象の発病は、他の症状と同時に、または後に生じ得る。限局性サブタイプとびまん性サブタイプはともに、内臓に関与し得る。限局性全身性硬化症の一般的な内蔵の症状には、孤立性肺高血圧症、重度の腸罹患、および肺線維症が挙げられる。びまん性全身性硬化症の一般的な内蔵の症状は、胃腸の疾患、腎不全、肺線維症、および心臓病を含む血管障害が挙げられる。びまん性全身性硬化症は、一般的に急速に進行し、皮膚の広範囲に影響し、１つ以上の内臓（例えば腎臓、食道、心臓、肺、胃腸菅）へのより急速で重度の浸潤を伴う。全身性硬化症サイン（ｓｉｎｅ）強皮症は、患者が皮膚硬化症のない状態で、内臓に対する血管および線維症の損傷を発症する、珍しい障害である。

【0003】

当該技術分野でなされた進歩にもかかわらず、ほとんどの既存の療法は依然として対症療法のみであり、全身性硬化症、および本明細書に記載される他の関連する疾患または疾病の治療に有用な新たな治療薬が必要とされている。

【0004】

治療を必要とする患者の全身性硬化症を治療する方法であって、
治療上有効量の２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物１）

【0005】

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を患者に、少なくとも約２４週連続の期間にわたり投与することを含む、方法が提供される。

【0006】

また、細胞または組織における線維症を軽減する方法であって、細胞または組織に、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物１）

【0007】

【化2】

またはその薬学的に許容される塩を、線維症を軽減または阻害するのに十分な量および時間で接触させることを含む、方法が提供される。

【0008】

本開示のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明白になる。この目的のために、特定の背景情報、手段、化合物、および／または組成物をより詳細に記載するとともに、それぞれ参照により本明細書全体に援用される、様々な引用文献が本明細書で説明される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】化合物１を用いた治療後の、様々なバイオマーカーに対するベースラインからの中央値の変化率を実証するヒストグラムを描く図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書で使用するとき、「化合物１」は、２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシル酸、または２－［４－メトキシ－３－（２－ｍ－トリル－エトキシ）－ベンゾイルアミノ］－インデン－２－カルボン酸を意味し、その結晶形態が含まれる。

【0011】

【化3】

それぞれ全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第９，３２８，０７１号明細書および米国特許第８，３６２，０７３号明細書を参照されたい。化合物１は、ＣＺＮ００１、ＳＡＲ１００８４２、および／またはＨＺＮ－８２５とも称される場合がある。

【0012】

化合物１は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）の強力な拮抗薬である。ＬＰＡＲ１シグナル伝達は、線維症と炎症に関与している。具体的には、線維症の動物モデルは、ＬＰＡＲ１が皮膚、肺、腎臓、および心臓の線維症に関与することを実証する。マウスにおけるＬＰＡＲ１の消失は、皮膚線維症および肺線維症に対して防御効果があることが判明した。ＬＰＡＲ１拮抗作用は、肺刺激の実験モデルにおいて、肺への免疫細胞浸潤を減少させた。漿液リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）レベルは、全身性硬化症の患者において上昇した。患者から得た線維芽細胞は、正常な線維芽細胞に比べて高いＬＰＡＲ１レベル、およびＬＰＡＲ１拮抗薬への感度増加を示す。

【0013】

化合物１は、多数の第一相試験で検査されており、安全であり、忍容性が高いことが判明した。第二相二重盲検試験および非盲検試験では、化合物１を用いる治療は、全身性硬化症の重要な特徴を評価する改変Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍＲＳＳ）の改善をもたらすことが判明した。全体が参照により本明細書に援用されるＫｈａｎｎａ，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｕｒｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｒｅｐ．９：１５１－７を参照されたい。

【0014】

ＨＡＱ－ＤＩは、日常の機能に関する８つの領域（服を着ること、起床すること、食事すること、歩くこと、衛生、手をのばすこと、握ること、およびよく見られる日常活動）を測定する、０～３のスコアである。３のスコアは重度の障害を表し、０のスコアは障害がないことを表す。全身性硬化症における最小の臨床的に重要な差異は、０．１４以上であることが示唆されている。全体が参照により本明細書に援用されるＳｕｌｔａｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４３：４７２－８を参照されたい。

【0015】

医師による全般的疾患活動性の評価（Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＭＤＧＡ）は、医師が対象の過去１週間の全体的な健康を評価する、０～１０（０＝良好、１０＝極端に悪い）に及ぶ１１ポイントのリッカート尺度である。また、直近の診療所の訪問の際と比較して対象の全体的な強皮症状態を医師が評価する、５ポイントの尺度（１～５、１＝はるかに良い、５＝さらに悪い）も存在する。

【0016】

医師による全般的疾患活動性の評価（ＰＴＧＡ）は、対象が、自身の過去１週間における全体的な健康および病気関連の疼痛レベル、強皮症による皮膚浸潤が日常活動の妨げとなる程度、および皮膚疾患が過去１か月間で進行した速さを評価する、０～１０（０＝良好、１０＝極端に悪い）に及ぶ１１ポイントのリッカート尺度である。また、直近の診療所の訪問の際と比較して対象の全体的な強皮症皮膚浸潤を医師が評価する、５ポイントの尺度（１～５、１＝はるかに良い、５＝さらに悪い）も存在する。

【0017】

改変Ｒｏｄｎａｎ皮膚スコア（ｍＲＳＳ）は、皮膚の肥厚を推定する、有効性が確認された方法である。１７の異なる身体領域は、正常（０）、軽度の肥厚（１）、中等度の肥厚（２）、および重度の肥厚（３）として採点され、最高で合計５１のスコアとなる。

【0018】

３つのフォーカスグループに基づき、びまん性皮膚全身性硬化症（ｄｃＳＳｃ）、および限局性皮膚全身性硬化症（ｌｃＳＳＣ）の患者における概念の抽出を通して開発された、強皮症皮膚患者報告の結果計測（Ｔｈｅ Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ Ｓｋｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＳＳＰＲＯ－１８）は、全身性硬化症（ＳＳｃ）患者における皮膚に関連する生活の質を具体的に評価する１８の項目からなる患者報告の結果であり、広範な患者入力、およびＦＤＡ患者報告の結果指導（ｔｈｅ ＦＤＡ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｇｕｉｄａｎｃｅ）［Ｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７］により開発された。ＳＳＰＲＯ－１８は、４つの主要な概念構築、すなわち身体的な効果、感情的な効果、身体的制限、社会的効果を含み、再現性および高い内部整合性を有する。この計測は、いくつかの異なる健康の観点から、対象がどのように感じてどのように行動するかを反映する。

【0019】

対象は、ｄｃＳＳｃの結果測定である、米国リウマチ学会による全身性硬化症の複合応答指数（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ－Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｉｎｄｅｘ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＣＲＩＳＳ）を用いて評価される。ＣＲＩＳＳは、初期ｄｃＳＳｃの２つの顕著な症状の変化（皮膚とＩＬＤ）、機能障害（ＨＡＱ－ＤＩ）、および患者と医師による全般的評価を評価するための中心的な項目を含む。さらに、このスコアは、治療を必要とする内臓病変に関する臨床的に重要な悪化を捕捉する。

【0020】

努力肺活量（ＦＶＣ）は、スパイロメトリによって測定されたときの、可能な限りの深呼吸をした後に肺から強制的に吐き出された空気の量である。

【0021】

本明細書で使用するとき、用語「疾患」は、概して、用語「障害」、「症候群」、および「疾病」（医学的状態におけるような）と同義となるように意図されるとともに、それらと互換的に使用され、これらの用語はすべて、正常な機能を損なわせるヒトまたは動物の身体の異常状態またはその一部のうちの１つを反映しており、一般的に徴候と症状を判別することにより明示され、ヒトまたは動物の寿命の短縮もしくは生活の質の低下を引き起こす。

【0022】

用語「併用療法」は、本開示に記載される治療状態または障害を治療するための、２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル、または各有効成分に対して多数の別々のカプセルなどにおいて、これら治療薬を実質的に同時に投与することを包含する。さらに、このような投与はまた、連続的に各種類の治療薬を使用することを包含する。いずれの場合においても、この治療計画は、本明細書に記載される疾病または障害を治療する際に複合薬の有益な効果をもたらす。

【0023】

句「治療上有効な」は、疾患または障害を処置するのに、または臨床エンドポイントの達成において使用される有効成分の量を適格とすることを意図される。

【0024】

用語「治療上許容される」とは、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を生じさせることなく患者の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合い、およびそれらの意図された使用に有効である化合物（または塩類、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン型など）を表す。

【0025】

本明細書で使用するとき、患者の「治療」に対する言及は、予防を含むように意図される。治療はまた、本質的に予期できるものである、すなわち、疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば病原体による感染症の予防の場合のように疾患の完全な保護、または疾患の進行の防止を伴い得る。例えば、疾患の予防は、いかなるレベルでも疾患と関連するあらゆる効果を完全に抑えることを意味するものではなく、代わりに、臨床的に有意または検知可能なレベルまでの疾患の症状の予防を意味し得る。疾患の予防はまた、疾患が後期段階へ進行するのを予防することを意味し得る。ある実施形態では、疾患の予防は、基礎疾患に起因する不可逆的な欠陥状態など、間欠的性質の発作の予防のほか、永久的な筋力低下態の予防を伴い得る

【0026】

用語「患者」は、一般に用語「対象」と同意語であり、ヒトを含む哺乳類を全て含んでいる。患者の例はヒト、雌牛、ヤギ、ヒツジ、ブタならびにウサギなどの家畜、およびイヌ、ネコ、ウサギ、ならびにウマなどの伴侶動物を含む。好ましくは、患者はヒトである。

【0027】

本明細書に記載されるように、患者は、その患者への投与が、許容しがたい有害事象、あるいは許容しがたい有害事象の組み合わせにならない場合に、化合物の投与を「許容する」と言われる。当業者は、許容が主観的な尺度であり、ある患者が許容できることが、異なる患者には許容できないことがあり得ることも、理解するであろう。例えば、ある患者は頭痛を許容し得るが、第２の患者は、頭痛を許容し得るも、嘔吐を許容できず、さらに第３の患者にとっては、頭痛単独、あるいは嘔吐単独を許容できるが、頭痛と嘔吐の組み合わせは、たとえ、それぞれの重症度が単独で経験する場合より低かったとしても許容できない。

【0028】

本明細書に使用されるように、「有害事象」は、治療薬を用いた治療に関連した、好ましくない医療上の出来事である。

【0029】

本明細書に開示された化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本開示は、酸付加塩を含めて、上記にリスト化された化合物を塩の形で含んでいる。適切な塩は、有機酸、および無機酸のものを含む。このような酸付加塩は、通常、薬剤的に許容されるであろう。しかしながら、非薬学的に許容される塩は、当該化合物の調製、および精製に有用であり得る。塩基性の付加塩も形成され得、および薬学的に許容され得る。

【0030】

本明細書に使用されるように、用語「治療上許容される塩」は、本明細書に開示された化合物の塩、または両性イオンの形式を表し、本明細書に規定されるように水溶性または油溶性、あるいは分散性、および、治療上許容されるものである。塩は、化合物の最終単離、および精製の間に、あるいは別個に、遊離塩基の形をしている適切な化合物を適切な酸と反応させることにより、調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート（ベシル酸）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、ジグルコン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロ燐酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン塩酸、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルフォナート（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬマンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルフォナート、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、２－ナフタレンスルフォナート、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸、琥珀酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、傍トルエンスルフォン酸塩（ｐ－トシラート）、およびウンデカン酸塩を含む。また、明細書に記載された化合物中の塩基性基は４級化することが可能であり、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル基、塩化ブチルの臭化物およびヨウ化物の級、ジメチル基、二エチル、ジブチル、ジアミルの硫酸塩の級、塩化デシル、塩化ラウリル基、塩化ミリスチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物の級、ベンジル、フェネチル基の臭化物の級。治療上許容される付加塩を形成するために使用できる酸の実施例は、塩化水素、臭化水素酸、硫黄、ならびにリン酸などのような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、ならびにクエン酸などのような有機酸の級。塩はまた、アルカリ金属、またはアルカリ土類イオンを有する化合物の配位によって形成することができる。従って、本開示は、本明細書に記載された化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを熟考する。

【0031】

塩基性付加塩は、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩ならびに重炭酸塩などの適切な塩基、またはアンモニア、ならびに有機第１級アミン、有機第二級アミン、有機第３級アミンに、カルボキシ基を反応させることで、化合物の最終単離および精製中に調製可能である。治療上許容される塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェニルアミン、１ーエフェナミン、およびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの、無毒な第四級アミンカチオン、を含む。塩基付加塩の形成に役立つ、他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。

【0032】

化合物の塩は、遊離塩基の形をしている適切な化合物を、適切な酸と反応させることにより作ることが可能である。

【0033】

本開示、あるいは実施形態の要素を導入する場合、冠詞「１つ」、「１つ」、「該」そして、「前記」は、１つ以上の要素があることを意味するように意図される。用語「含むこと」、「含有すること」、および「有する」は包括的であり、リスト化された要素以外に追加的要素があり得ることを意味する。

【0034】

２つ以上の項目のリストにおいて、用語「および／または」は、リスト化された項目のいずれもそれ自体、あるいはリスト化された項目のうちの１つ以上との組み合わせで使用することが可能であることを意味する。例えば、表現「Ａ、および／またはＢ」は、ＡとＢのいずれか、またはどＡとＢの両方、つまりＡ単独、Ｂ単独、あるいはＡおよびＢの組み合わせを意味する。表現「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独で、ＡとＢの組み合わせ、およびＡ、Ｂ、ならびにＣの組合わせを意味するように意図される。

【0035】

値の範囲が開示され、および記法「ｎ_１から．．．ｎ_２へ」、あるいは「ｎ_１とｎ_２との間」（ｎ_１とｎ_２は数である）が使用される場合に別段の定めがない限り、この記法は、数それ自体、および数同士の間の範囲を含むように意図される。この範囲は、終値同士の間の整数、または連続値であり、および終値を含み得る。例えば、「２つから６つまでの炭素」の範囲は、炭素が整数の単位で存在するため、２つ、３つ、４つ、５つ、及び６つの炭素を含むように意図される。例えば、範囲「１～３μＭ（マイクロモル濃度）」は、１μＭ、３μＭ、およびその間の有効数字の全ての数に対して、全てを含むように意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）。

【0036】

用語「約」は、それが修飾する数値が誤差範囲内で可変であるような値であることを述べる。データのグラフや表で与えられた平均値に対する標準偏差のような誤差範囲が列挙されない場合、用語「約」は、有効数字を考慮しながら、その数字に切り上げ、または切り下げることで含まれる、列挙された値および範囲を含有する範囲を意味する。

【0037】

本明細書のいかなる定義も、合成構造群について記載するために、他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例によって、このようないかなる定義の後に続く元素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表わし、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表わす。

【0038】

治療を必要とする患者の全身性硬化症を治療する方法が提供され、該方法は、
患者に治療上有効な量の２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物１）

【0039】

【化4】

または、その薬学的に許容される塩を、少なくとも約２４週連続の期間、投与することを、含む。

【0040】

また、細胞、あるいは組織における線維症を軽減する方法が提供され、該方法は、細胞、または組織を２－（４－メトキシ－３－（３－メチルフェネトキシ）ベンズアミド）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（化合物１）

【0041】

【化5】

または、その薬学的に許容される塩に、線維症を軽減、あるいは阻害するために十分な量および時間、接触させることを含む。

【0042】

ある実施形態では、全身性硬化症は、限局性皮膚全身性硬化症、びまん性皮膚全身性硬化症、および全身性硬化症サイン強皮症から選択される。

【0043】

ある実施形態では、全身性硬化症は限局性皮膚全身性硬化症である。

【0044】

ある実施形態では、全身性硬化症は全身性硬化症サイン強皮症である。

【0045】

ある実施形態では、全身性硬化症はびまん性皮膚全身性硬化症である。

【0046】

ある実施形態では、全身性硬化症は、初期のびまん性皮膚全身性硬化症（つまり、対象における第１の非レイノー現象の兆候、あるいは症状から５年未満である）である。

【0047】

ある実施形態では、投与期間は、少なくとも３６週間であり、少なくとも３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、あるいは５１週間などである。ある実施形態では、投与期間は、少なくとも１年間（５２週間）であり、少なくとも２、少なくとも３、あるいは少なくとも４年間である。ある実施形態では、化合物は慢性的に投与される。

【0048】

ある実施形態では、化合物１、あるいはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。

【0049】

ある実施形態では、（遊離酸換算重量ベースで）３００ｍｇの化合物１、または、その薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。

【0050】

ある実施形態では、（遊離酸換算重量ベースで）３００ｍｇの化合物１、または、その薬学的に許容される塩が、１日１回投与される。

【0051】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、努力呼気肺活量（ＦＶＣ）％の改善をもたらす。

【0052】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ＨＡＱ―Ｄ１の改善をもたらす。

【0053】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ＭＤＧＡの改善をもたらす。

【0054】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ＰＤＧＡの改善をもたらす。

【0055】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ＳＳＰＲＯ―１８の身体的効果のサブスケール（ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｓｕｂｓｃａｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＳＳＰＲＯ―１８）の改善をもたらす。

【0056】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ＳＳＰＲＯ―１８の身体的影響のサブスケール（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ ｓｕｂｓｃａｌｅ）の改善をもたらす

【0057】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、５ポイント以上のｍＲＳＳの減少、およびベースラインからの２５％の減少をもたらす

【0058】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、０．６０以上のＣＲＩＳＳスコアをもたらす。Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ． （２０１６） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ６８（２）：２９９－３１１を参照されたい。当該文献の全体は、全ての目的のために、参照により組み込まれる。

【0059】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ｍＲＳＳ変化が５以上と測定されるように皮膚線維症の減少をもたらす。

【0060】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、０．１４以上のＨＡＱ－ＤＩの改善をもたらす。ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、約０．１４、および０．３のＨＡＱ－ＤＩの改善をもたらす。

【0061】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ベースラインからの５つのコア測定値のうち、３つ以上の改善をもたらす。つまり、ｍＲＳＳにおいて２０％以上、ＨＡＱ－ＤＩにおいて２０％以上、ＰＴＧＡにおいて２０％以上、ＭＤＧＡにおいて２０％以上、および予測値に対するＦＶＣ％において５％以上の改善である。

【0062】

ある実施形態では、方法は、少なくとも１つのバイオマーカーに関して対象を検査することを、さらに含む。ある実施形態では、バイオマーカーは、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（Ｃａｒｔｉｌａｇｅ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ｍａｔｒｉｘ Ｐｒｏｔｅｉｎ；ＣＯＭＰ）、およびトロンボスポンジン－１（ＴＳＰ１）から選択される。

【0063】

ある実施形態では、バイオマーカー検査は、初期診断、または鑑別診断するために、特に全身性硬化症を他の自己免疫疾患、あるいはリウマチ性疾患から区別するために使用される。ある実施形態では、バイオマーカー検査は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与の用量、および／または頻度を選択するために使用される。

【0064】

ある実施形態では、方法は、１つ以上の追加の治療を施すことをさらに含む。

【0065】

ある実施形態では、１つ以上の追加の治療が、免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミド）、Ｔ細胞向性治療薬（例えば、ハロフギノン、バシリキシマブ、アレムツズマブ、アバタセプト、ラパマイシン）、Ｂ細胞向性治療薬（例えば、リツキシマブ）、自己造血幹細胞移植、ケモカイン配位子受容体拮抗薬（例えば、ＣＸＣＬ１２／ＣＳＣＲ４軸を標的にする薬品（例えば、ＡＭＤ３１００））、ＤＮＡメチル化阻害剤（５－アザシチジン）、ヒストンデアセチラーゼ抑制剤（例えば、トリコスタチンＡ）、スタチン（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン）、エンドセリン受容体拮抗薬（例えば、ボセンタン）、Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロスタサイクリンアナログ（例えば、トレポルティニル）、サイトカイン合成阻害剤、および／またはシグナル伝達の阻害剤（例えば、イマチニブメシレート、ロシグリタゾン、ラパマイシン、抗トランスフォーミング増殖因子ベータ１（抗ＴＧＦβ１）抗体、ミコフェノール酸モフェチル、抗ＩＬ－６抗体（例えば、トシリズマブ）、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、光線療法、および血圧治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤）から選択される。

【0066】

ある実施形態では、方法は、１つ以上の有害事象をモニタリングすることを、さらに含む。ある実施形態では、１つ以上の有害事象は、頭痛、下痢、および吐き気、転倒、起立性低血圧、ならびに失神から選択される。

【0067】

本開示の化合物が、原料化学物質として投与され得るが、医薬製剤として提供されることも可能である。従って、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上は、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、あるいは溶媒物と、その１つ以上の薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の他の治療成分とを一緒に含む医薬製剤が、本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分に適合し、およびそのレシピエントに有害でないという意味において「許容され」なければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、当該技術に適切なもの、および理解されているものとして、使用され得る。本明細書に開示の医薬組成物は、当該技術分野に公知のいかなる方法、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮過程の手段によっても製造され得る。

【0068】

ある実施形態では、式１の化合物、あるいは薬学的に許容される塩は、米国特許第６，３７５，９８６号、第７，５２１，０６８号、第６，５９２，９０３号、第６，９６９，５２９号、第７，２８８，２６７号、第６，４３１，４７８号、第６，７４５，９６２号、第６，９９１，１９１号、第７，２４４，４５１号、第６，５８２，２８５号、第６，７４２，７３４号、第６，９７６，６４７号、第７，５７５，１８４号、第７，７１３，５５１号、第７，６９５，７３９号、第８，３０９，１３６号、第７，８４２，２３２号、第９，３４５，６６５号、第９，９７４，７４６号、第９，９７４，７４７号、および第９，９７４，７４８号明細書の１つ以上に記載された技術によって定式化される、各文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0069】

製剤は、経口、非経口（皮下で、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（皮膚、頬、舌下、および眼内を含む）の投与に適している製剤を含むが、最も適切な経路は、例えば受容者の疾病および障害次第であり得る。製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、および製薬の技術分野に公知のいかなる方法によっても調製され得る。一般的に、これらの方法は、本明細書に開示の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和（「有効成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、液体担体、細かく分割された固体担体、またはその両方に活性成分を、均一かつ密接に結合させ、その後、必要であれば、生成物を所望の製剤に形作ることによって、調製される。

【0070】

本明細書に開示の、経口投与に適切な化合物の製剤は、それぞれが事前に決められた量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、あるいは錠剤などの、個別単位として、粉末、あるいは顆粒として、溶液、あるいは水性液体もしくは非水性液体中の懸濁液として、または、水中油滴型エマルジョン、あるいは油中水滴型エマルジョンとして提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供され得る。

【0071】

経口使用可能な医薬製剤は、錠剤、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセロールやソルビトールのような可塑剤を含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮、または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性のある形態の活性成分を、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造し得る。錠剤は、任意にコーティングまたはスコア化され得、本明細書の活性成分をゆっくり、または制御して放出ができるように製剤化されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適切な投与量であるべきである。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどのフィルター、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と混合した状態で、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解、または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。ドラジェコアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含み得る濃縮された糖液が使用され得る。染料または顔料は、識別のため、あるいは活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加され得る。

【0072】

化合物は、例えば、ボーラス投与の注射、あるいは連続注入などの注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の製剤は、例えば、保存剤を添加された、アンプル、または多回投与用容器などの単位剤形で提供され得る。組成物は、油性賦形剤、あるいは水性賦形剤中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとり得、および懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含み得る。製剤は、例えば密閉アンプル、ならびにバイアルなどの単位用量または複数用量容器内で提供され得、および粉末状、または、例えば使用する直前に生理食塩水または無菌パイロゲンフリー水などの液体担体の添加のみを必要としている凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席の注射液、および即席の懸濁液は、先に記載された種類の無菌粉末、顆粒、ならびに錠剤から調製することができる。

【0073】

非経口投与のための製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤に指定レシピエントの血との等張性を与える溶質を含有し得る活性成分の水性、および非水性（油性）の無菌注射用溶液、ならびに、懸濁剤と増粘剤を含有し得る水性、および非水性の無菌懸濁液を含み得る。適切な親油性溶媒、または賦形剤は、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含み得る。任意に、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を上昇させる、適切な安定剤、または薬剤を含み得る。

【0074】

先に記載した製剤に加えて、化合物はまた、デポ製剤として製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植（例えば皮下、あるいは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料、あるいは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂、または、例えば難溶性塩などの、難溶性誘導体を用いて、製剤化され得る。

【0075】

頬部または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、パスティル、あるいはゲルの形態をとり得る。このような組成物は、スクロース、およびアカシア、またはトラガカントなどのフレーバーベースで活性成分を含み得る。

【0076】

化合物はまた、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、あるいは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する、座薬、または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。

【0077】

本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与により投与され得る。これは、本明細書に開示された化合物を、表皮や頬腔へ外用すること、および化合物が血流に著しく入らないように、耳、目ならびに、鼻へ、そのような化合物を浸透させることを含む。これに対して、全身投与とは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与を指す。

【0078】

局所投与に適切な製剤は、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストなどの皮膚から炎症部位への浸透に適切な液体製剤または半液体製剤、および眼、耳または鼻への投与に適切な滴剤を含む。局所投与用の有効成分は、例えば、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量）を含み得る。ある実施形態では、有効成分は１０％ｗ／ｗもの量を含み得る。他の実施形態では、これは５％ｗ／ｗ未満の量を含み得る。ある実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、これは製剤の０．１％～１％ｗ／ｗを含み得る。

【0079】

吸入による投与のために、化合物は、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、エアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段、から都合よく送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な推進剤、を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、決まった量を供給するためのバルブを設けることにより、決定され得る。代わりに、吸入や吹送による投与のために、化合物は、例えば化合物の粉末混合物などの乾燥粉末組成物、および乳糖、またはデンプンなどの適切な粉末基剤であり得る。粉末組成物は、例えば、粉末が、吸入器またはインサフレーターの補助を用いて投与され得る、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックなどの単位剤形で提供され得る。

【0080】

好ましい単位用量製剤は、有効成分の、本明細書で以下に述べるような有効用量、または有効成分の適切な分量を含むものである。

【0081】

特に前述した成分に加えて、前述した製剤は、当該製剤の種類に関して当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適切なものは香味料を含み得る。

【0082】

ある実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１０～１０００ｍｇの用量で、任意に分割して投与され得る。（本明細書に記載される量は、遊離酸換算重量ベースで与えられる。）

【0083】

ある実施形態では、対象は、１日１回、１００～１０００ｍｇの間の用量を受け得る。ある実施形態では、用量は、１日１回、または１日２回、約２５０～７５０ｍｇの間である。ある実施形態では、用量は、１日１回３００ｍｇである。ある実施形態では、用量は、１日２回、３００ｍｇである。特定の実施形態では、用量は、１日１回、６００ｍｇである。

【0084】

ある実施形態では、対象は、１日２回、１００～５００ｍｇの間の用量を受け得る。ある実施形態では、用量は、１日２回、１００ｍｇである。ある実施形態では、用量は、１日２回、２００ｍｇである。ある実施形態では、用量は、１日２回、３００ｍｇである。

【0085】

単一剤形を製造するために、担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される者、および、投与様式に応じて変化する。

【0086】

化合物は、様々な様式、例えば、経口、局所、または注射により投与することが可能である。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。ある実施形態において、あらゆる患者に対する具体的な服用レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、治療される正確な障害、および治療される兆候または疾病の重症度を含む、様々な要因次第である。また、投与経路は、疾病、およびその重症度次第で変化し得る。

【0087】

いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）は、いかなる順序で、または同時でさえも投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一、統一された、または複数の形態で与えられ得る（単なる例としては、単一の錠剤として、または２つの別個の錠剤としてのいずれか）。治療薬の１つは、複数回投与され得、または治療薬の両方が複数回の投与として、与えられ得る。同時でない場合、複数回の投与間のタイミングは、数分～４週間の範囲の時間のいかなる期間でもあり得る。

【0088】

本開示の実施形態の例は、以下の実施例において提供される。以下の実施例は、例示によってのみ、および当業者が本開示を使用することを手助けるために提供される。実施例は、本開示の範囲を他の方法で制限することを一切意図していない。

【実施例】

【0089】

実施例１
１０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの化合物１、および次の賦形剤、マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、マクロゴール、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにドクセートナトリウムを含む、フィルムコーティング錠剤を調製した。

【0090】

実施例２
選択的ＬＰＡＲ１受容体拮抗薬である化合物１の活性は、全身性硬化症の患者からの皮膚線維芽細胞、ならびに皮膚、腎臓、および心臓の線維化のいくつかのモデルにおいて評価された。

【0091】

皮膚線維症の２つのモデルは、化合物１の効果を、参照として用いたイマチニブメシレートと比較して、評価するために使用された。ブレオマイシン誘発皮膚線維症モデルにおいて、治療プロトコルを用いて、５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１は、マウス皮膚における真皮の厚さ、筋線維芽細胞分化、およびコラーゲン含有量をリバースさせることができた。これらのマーカーに対する効果は、イマチニブの効果に匹敵するものであった。炎症性浸潤がない状態で、マトリックスタンパク質の過剰産生をもたらすフィブリリン遺伝子の変異のためのヘテロ接合である、タイトスキン（Ｔｓｋ－１）マウスにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１もまた、イマチニブと同等のレベルで、皮膚線維化の進行を阻害することが可能であった。

【0092】

皮膚線維症に対する効果に加えて、化合物１はまた、高血圧誘発性、または腎毒性誘発性の腎不全のモデルにおいて腎機能を改善し、高血圧または糖尿病関連の心肥大、線維化、および心不全の異なるモデルにおいて、心機能、および構造に対する有益な効果を示した。並行して、化合物１は、凝固および動脈血栓症の急性モデルにおいて、中程度ではあるが有意な抗血栓活性を示した。これら全ての病理学的事象は、異なるレベルでＳＳｃ患者において観察されることが可能であり、これらの患者における化合物１の使用をさらに支持する。

【0093】

最後に、化合物１は、オボアルブミンで処置された前感作マウスの気管支肺胞洗浄における、白血球および総炎症細胞の蓄積に対する有意な抑制効果を有する。

【0094】

結論として、化合物１は、様々な臓器（皮膚、腎臓、心臓）における線維化を阻害する。それは、心臓の収縮期および拡張期機能を改善し、および、ほとんど変わらない血圧での動脈硬化、ならびにラットの２つの血栓症モデルとマウスの１つのモデルにおける、実証された抗血栓活性に対する正の効果を有する。さらに、化合物１は、Ｔｈ２タイプの反応が優勢であることを表す肺損傷のモデルにおける炎症を軽減させる。

【0095】

実施例３
化合物１を用いた１６週間の非盲検延長が続く、８週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験は、初期のｄｃＳＳｃ、少なくとも１５のベースライン改変Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍＲＳＳ）を有する患者に施される。プライマリーエンドポイントは、試験の二重盲検期間の安全性であった。探索的エンドポイントは、患者の皮膚におけるＬＰＡ誘発遺伝シグネチャーの同定を含んだ。

【0096】

３２人の患者のうちの１７人はプラセボを受け取り、１５人は化合物１を受け取るよう無作為に割り当てられた。３０人の患者が、非盲検延長試験に参加した。二重盲検試験期間に、化合物１について報告された中で、最も頻繁な有害事象は、頭痛、下痢、吐き気、および転倒であって、安全性プロファイルは、非盲検継続投与期間中、許容された。８週目で、ＭＲＳＳの減少は、化合物１群の方が、プラセボ群よりも数値的に大きかった（平均±ＳＤは、－２．７６±４．８５に対して、－３．５７±４．１８に変化し、治療効果は－１．２［９５％信頼区間は－４．３７～２．０２］）。ＬＰＡ関連の遺伝子のより大きな減少は、８週目で化合物１群からの皮膚サンプルにおいて観察され、それはＬＰＡ１の標的関与を示している。

【0097】

１６週間の非盲検継続投与試験からの臨床転帰は、下記に提供される。

【0098】

【表1】

【0099】

皮膚生検のバイオマーカー解析は、図１に示されるようなＬＰＡ関連の遺伝子の軽減を示した。いくつかの疾患バイオマーカー（ＣＯＭＰとＴＳＰ１）のベースラインに対する数値的改善は、治療期間が２４週間まで延長された場合に、初期の化合物１群において観察された。

【0100】

選択的に経口に利用可能なＬＰＡ１受容体拮抗薬である化合物１は、ｄｃＳＳｃを有する患者において耐容性が良好であった。ＭＲＳＳは、差異は著しくなかったが、試験中に改善し、追加の遺伝子シグネチャー解析は、標的関与を示唆した。さらに、２４周目でＨＡＱ－ＤＩ（機能障害を評価する）において臨床的に著しい改善があった。

【0101】

実施例４
化合物１を用いた５２週間の継続が続く、５２週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験は、初期のｄｃＳＳｃを有し、ベースライン改変Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍＲＳＳ）が少なくとも１５であり、少なくとも４５％の努力肺活量（ＦＶＣ）を有する患者に施される。全体の目標は、対象の治療において、５２週間、１日１回（ＱＤ）、または１日２回（ＢＩＤ）投与される、化合物１の２つの投与計画の、効能、安全性、および許容度を調査することである。第１の目的は、５２週間の治療後の、予測されたＦＶＣ％の変化の比較により決定されるように、ｄｃＳＳｃを用いて、対象においてＨＺＮ－８２５対プラセボの１つ、あるいは２つの投与計画の効能を実証することである。上記に定義されたように、付加エンドポイントはまた、捕捉され、および評価される（例えば、ＨＡＱ－ＤＩ、ＳＳ－ＰＲＯ、ＡＣＲ－ＣＲＩＳＳ、など）。

【0102】

上記に記載された様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることが可能である。本明細書において参照されている、および／または出願データシートにリスト化されている、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献は、参照により本明細書全体に組み込まれる。実施形態の態様は、必要ならば、またさらなる実施形態を提供するための様々な特許、出願、および公開における概念を使用できるように修正可能である。

【0103】

これらの、および他の変更は、上記の詳細な説明に照らして、実施形態にすることが可能である。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示された具体的な実施形態に限定すると解釈されるべきでなく、そのような特許請求の範囲が与えられる均等物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含めると解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されない。

【図1】

【国際調査報告】