特表 2023-527613 Ｇ１２Ｖ変異を有するＲＡＳに対するＨＬＡクラスＩＩ拘束性Ｔ細胞受容体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-30

(54)【発明の名称】Ｇ１２Ｖ変異を有するＲＡＳに対するＨＬＡクラスＩＩ拘束性Ｔ細胞受容体

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/12 20060101AFI20230623BHJP

   C07K 14/725 20060101ALI20230623BHJP

   C12N 15/867 20060101ALI20230623BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20230623BHJP

   C12N 7/01 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20230623BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 47/65 20170101ALI20230623BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20230623BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20230623BHJP

   C12P 21/02 20060101ALN20230623BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALN20230623BHJP

【ＦＩ】

C12N15/12 ZNA

C07K14/725

C12N15/867 Z

C12N5/10

C12N7/01

A61K38/17

A61K48/00

A61P35/00

A61K47/65

A61K35/76

A61K35/17

C12P21/02 Z

C12N5/0783

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022551537

(86)(22)【出願日】2021-02-26

(85)【翻訳文提出日】2022-10-25

(86)【国際出願番号】 US2021019775

(87)【国際公開番号】W WO2021173902

(87)【国際公開日】2021-09-02

(31)【優先権主張番号】62/981,856

(32)【優先日】2020-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510002280

【氏名又は名称】アメリカ合衆国

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(74)【代理人】

【識別番号】100152308

【弁理士】

【氏名又は名称】中 正道

(74)【代理人】

【識別番号】100201558

【弁理士】

【氏名又は名称】亀井 恵二郎

(72)【発明者】

【氏名】レヴィン、ノーム

(72)【発明者】

【氏名】ヨセフ、ラミ

(72)【発明者】

【氏名】パリア、ビーマン シー．

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンバーグ、スティーヴン エー．

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C076

4C084

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG20

4B064CA10

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B064DA14

4B065AA90X

4B065AA94X

4B065AA94Y

4B065AA97X

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065BA30

4B065CA24

4B065CA44

4C076AA95

4C076BB11

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE59

4C076FF70

4C084AA02

4C084AA07

4C084AA13

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA23

4C084BA44

4C084CA53

4C084NA14

4C084ZB26

4C087AA01

4C087AA02

4C087AA03

4C087BB37

4C087BC83

4C087CA12

4C087NA14

4C087ZB26

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045CA40

4H045DA50

4H045EA20

4H045EA51

4H045FA74

(57)【要約】

単離又は精製されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩＩ分子によって提示される変異型ＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有するＴＣＲが開示される。関連するポリペプチド及びタンパク質、並びに関連する核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、及び医薬組成物も提供される。また、哺乳類におけるがんの存在を検出する方法及び哺乳類におけるがんを治療又は予防する方法も開示される。
【選択図】図２Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）配列番号１～３の全て、
（ｂ）配列番号４～６の全て、
（ｃ）配列番号３１～３３の全て、
（ｄ）配列番号３４～３６の全て、
（ｅ）配列番号１～６の全て、又は
（ｆ）配列番号３１～３６の全て
のアミノ酸配列を含む、単離又は精製されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、
ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩＩ分子によって提示される変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有し、そして、
前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒトＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、変異型ヒトＨａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、又は変異型ヒト神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）のアミノ酸配列であるＴＣＲ。

【請求項2】

前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、配列番号３０である、請求項１に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項3】

配列番号２７の野生型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有しない、請求項１又は２に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項4】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰ分子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項5】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰＢ１分子である、請求項１～４のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項6】

前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０３：０１分子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項7】

（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｖ）配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖｉ）配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖｉｉ）配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖｉｉｉ）配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｘ）配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘ）配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｉ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｉｉ）配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｖ）配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖ）配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖｉ）配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖｉｉ）配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｘ）配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘ）配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘｉ）配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘｉｉ）配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１０２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、又は
（ｘｘｘｉｘ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｖ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉｉ）の両方；（ｘｉｖ）及び（ｘｖ）の両方；（ｘｖｉ）及び（ｘｖｉｉ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｉｘ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｘ）の両方；（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉ）の両方；若しくは（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉｉ）の両方
のアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項8】

（ｉ）配列番号７、
（ｉｉ）配列番号１２９、
（ｉｉｉ）配列番号８、
（ｉｖ）配列番号６３、
（ｖ）配列番号１３０、
（ｖｉ）配列番号６４、
（ｖｉｉ）配列番号６５、
（ｖｉｉｉ）配列番号６６、
（ｉｘ）配列番号３７、
（ｘ）配列番号３８、
（ｘｉ）配列番号６９、
（ｘｉｉ）配列番号７０、
（ｘｉｉｉ）配列番号７１、
（ｘｉｖ）配列番号４７、
（ｘｖ）配列番号４８、
（ｘｖｉ）配列番号４９、
（ｘｖｉｉ）配列番号５０、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号６７、
（ｘｉｘ）配列番号６８、
（ｘｘ）配列番号７６、
（ｘｘｉ）配列番号７２、
（ｘｘｉｉ）配列番号７３、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１０２、又は
（ｘｘｘｉｘ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｖ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉｉ）の両方；（ｘｉｖ）及び（ｘｖ）の両方；（ｘｖｉ）及び（ｘｖｉｉ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｉｘ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｘ）の両方；（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉ）の両方；若しくは（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉｉ）の両方
のアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項9】

（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖定常領域であって、
（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖定常領域；
（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖定常領域；又は
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
を更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項10】

（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むα鎖定常領域であって、
（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖定常領域；
（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列を含むβ鎖定常領域；又は
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
を更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項11】

（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｄ）配列番号７９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｆ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｇ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉ）配列番号４１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｊ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｌ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｎ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ａ）及び（ｇ）の両方；（ｂ）及び（ｃ）の両方；（ｂ）及び（ｇ）の両方；（ｄ）及び（ｆ）の両方；（ｄ）及び（ｈ）の両方；（ｅ）及び（ｆ）の両方；若しくは（ｅ）及び（ｈ）の両方；
（ｏ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｉ）及び（ｋ）の両方；（ｉ）及び（ｌ）の両方；若しくは（ｉ）及び（ｍ）の両方；
（ｐ）配列番号５５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｑ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒ）配列番号９３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｓ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕ）配列番号５７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｖ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗ）配列番号１１６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｘ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｒ）及び（ｓ）の両方；若しくは（ｒ）及び（ｔ）の両方；
（ａａ）（ｕ）及び（ｖ）の両方；（ｗ）及び（ｘ）の両方；若しくは（ｗ）及び（ｙ）の両方；
（ｂｂ）配列番号２３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｃｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｄｄ）配列番号２４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｅｅ）配列番号８３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｆｆ）配列番号１３６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇ）配列番号８４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈ）配列番号８７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉｉ）配列番号９０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊ）配列番号７７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｋｋ）配列番号１３２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌ）配列番号７８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍ）配列番号８１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎ）配列番号１３５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｏｏ）配列番号８２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐ）配列番号８６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｑｑ）配列番号８９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒ）配列番号３９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｓｓ）配列番号４０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔ）配列番号１０７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕ）配列番号１１２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｖｖ）配列番号１１５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗ）配列番号１０３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｘｘ）配列番号１０４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙ）配列番号１０６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚ）配列番号１１１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ａａａ）配列番号１１４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｂｂｂ）（ｂｂ）及び（ｄｄ）の両方；（ｃｃ）及び（ｄｄ）の両方；（ｅｅ）及び（ｇｇ）の両方；（ｆｆ）及び（ｇｇ）の両方；（ｂｂ）及び（ｈｈ）の両方；（ｃｃ）及び（ｈｈ）の両方；（ｅｅ）及び（ｉｉ）の両方；若しくは（ｆｆ）及び（ｉｉ）の両方；
（ｃｃｃ）（ｊｊ）及び（ｌｌ）の両方；（ｋｋ）及び（ｌｌ）の両方；（ｍｍ）及び（ｏｏ）の両方；（ｎｎ）及び（ｏｏ）の両方；（ｊｊ）及び（ｐｐ）の両方；（ｋｋ）及び（ｐｐ）の両方；（ｍｍ）及び（ｑｑ）の両方；若しくは（ｎｎ）及び（ｑｑ）の両方；
（ｄｄｄ）（ｒｒ）及び（ｓｓ）の両方；（ｒｒ）及び（ｔｔ）の両方；（ｒｒ）及び（ｕｕ）の両方；若しくは（ｒｒ）及び（ｖｖ）の両方；
（ｅｅｅ）（ｗｗ）及び（ｘｘ）の両方（ｗｗ）及び（ｙｙ）の両方；（ｗｗ）及び（ｚｚ）の両方；若しくは（ｗｗ）及び（ａａａ）の両方；
（ｆｆｆ）配列番号５１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇｇ）配列番号５２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈｈ）配列番号９７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋｋｋ）配列番号９１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌｌ）配列番号９２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍｍ）配列番号９５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎｎ）配列番号９６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｏｏｏ）配列番号１００のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐｐ）配列番号５３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｑｑｑ）配列番号５４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒｒ）配列番号１２０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｓｓｓ）配列番号１２１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔｔ）配列番号１２４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕｕ）配列番号１０８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｖｖｖ）配列番号１０９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗｗ）配列番号１１８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｘｘｘ）配列番号１１９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙｙ）配列番号１２３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚｚ）（ｆｆｆ）及び（ｇｇｇ）の両方；（ｈｈｈ）及び（ｉｉｉ）の両方；若しくは（ｈｈｈ）及び（ｊｊｊ）の両方；
（ａａａａ）（ｋｋｋ）及び（ｌｌｌ）の両方；（ｍｍｍ）及び（ｎｎｎ）の両方；若しくは（ｍｍｍ）及び（ｏｏｏ）の両方；
（ｂｂｂｂ）（ｐｐｐ）及び（ｑｑｑ）の両方；（ｒｒｒ）及び（ｓｓｓ）の両方；若しくは（ｒｒｒ）及び（ｔｔｔ）の両方、又は
（ｃｃｃｃ）（ｕｕｕ）及び（ｖｖｖ）の両方；（ｗｗｗ）及び（ｘｘｘ）の両方；若しくは（ｗｗｗ）及び（ｙｙｙ）の両方
を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項12】

（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｄ）配列番号７９のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｆ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｇ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｊ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｌ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｎ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ａ）及び（ｇ）の両方；（ｂ）及び（ｃ）の両方；（ｂ）及び（ｇ）の両方；（ｄ）及び（ｆ）の両方；（ｄ）及び（ｈ）の両方；（ｅ）及び（ｆ）の両方；若しくは（ｅ）及び（ｈ）の両方；
（ｏ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｉ）及び（ｋ）の両方；（ｉ）及び（ｌ）の両方；若しくは（ｉ）及び（ｍ）の両方；
（ｐ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｑ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｓ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｖ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｘ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｒ）及び（ｓ）の両方；若しくは（ｒ）及び（ｔ）の両方；
（ａａ）（ｕ）及び（ｖ）の両方；（ｗ）及び（ｘ）の両方；若しくは（ｗ）及び（ｙ）の両方；
（ｂｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｃｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｄｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｅｅ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｆｆ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉｉ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｋｋ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌ）配列番号７８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｏｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｑｑ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｓｓ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｖｖ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｘｘ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ａａａ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｂｂｂ）（ｂｂ）及び（ｄｄ）の両方；（ｃｃ）及び（ｄｄ）の両方；（ｅｅ）及び（ｇｇ）の両方；（ｆｆ）及び（ｇｇ）の両方；（ｂｂ）及び（ｈｈ）の両方；（ｃｃ）及び（ｈｈ）の両方；（ｅｅ）及び（ｉｉ）の両方；若しくは（ｆｆ）及び（ｉｉ）の両方；
（ｃｃｃ）（ｊｊ）及び（ｌｌ）の両方；（ｋｋ）及び（ｌｌ）の両方；（ｍｍ）及び（ｏｏ）の両方；（ｎｎ）及び（ｏｏ）の両方；（ｊｊ）及び（ｐｐ）の両方；（ｋｋ）及び（ｐｐ）の両方；（ｍｍ）及び（ｑｑ）の両方；若しくは（ｎｎ）及び（ｑｑ）の両方；
（ｄｄｄ）（ｒｒ）及び（ｓｓ）の両方；（ｒｒ）及び（ｔｔ）の両方；（ｒｒ）及び（ｕｕ）の両方；若しくは（ｒｒ）及び（ｖｖ）の両方；
（ｅｅｅ）（ｗｗ）及び（ｘｘ）の両方（ｗｗ）及び（ｙｙ）の両方；（ｗｗ）及び（ｚｚ）の両方；若しくは（ｗｗ）及び（ａａａ）の両方；
（ｆｆｆ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇｇ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈｈ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋｋｋ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌｌ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍｍ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎｎ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｏｏｏ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐｐ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｑｑｑ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒｒ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｓｓｓ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔｔ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕｕ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｖｖｖ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗｗ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｘｘｘ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙｙ）配列番号１２３のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚｚ）（ｆｆｆ）及び（ｇｇｇ）の両方；（ｈｈｈ）及び（ｉｉｉ）の両方；若しくは（ｈｈｈ）及び（ｊｊｊ）の両方；
（ａａａａ）（ｋｋｋ）及び（ｌｌｌ）の両方；（ｍｍｍ）及び（ｎｎｎ）の両方；若しくは（ｍｍｍ）及び（ｏｏｏ）の両方；
（ｂｂｂｂ）（ｐｐｐ）及び（ｑｑｑ）の両方；（ｒｒｒ）及び（ｓｓｓ）の両方；若しくは（ｒｒｒ）及び（ｔｔｔ）の両方、又は
（ｃｃｃｃ）（ｕｕｕ）及び（ｖｖｖ）の両方；（ｗｗｗ）及び（ｘｘｘ）の両方；若しくは（ｗｗｗ）及び（ｙｙｙ）の両方
を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の単離又は精製されたＴＣＲ。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載のＴＣＲの機能的部分を含む、単離又は精製されたポリペプチドであって、前記機能的部分が、
（ａ）配列番号１～３の全て、
（ｂ）配列番号４～６の全て、
（ｃ）配列番号３１～３３の全て、
（ｄ）配列番号３４～３６の全て、
（ｅ）配列番号１～６の全て、又は
（ｆ）配列番号３１～３６の全て
のアミノ酸配列を含むポリペプチド。

【請求項14】

前記機能的部分が、
（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｖ）配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖｉ）配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖｉｉ）配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｖｉｉｉ）配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｉｘ）配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘ）配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉ）配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｉ）配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｉｉ）配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｖ）配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖ）配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖｉ）配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖｉｉ）配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｉｘ）配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘ）配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘｉ）配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘｉｉ）配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１０２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、又は
（ｘｘｘｉｘ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｖ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉｉ）の両方；（ｘｉｖ）及び（ｘｖ）の両方；（ｘｖｉ）及び（ｘｖｉｉ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｉｘ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｘ）の両方；（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉ）の両方；若しくは（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉｉ）の両方
のアミノ酸配列（複数可）を含む、請求項１３に記載の単離又は精製されたポリペプチド。

【請求項15】

前記機能的部分が、
（ｉ）配列番号７、
（ｉｉ）配列番号１２９、
（ｉｉｉ）配列番号８、
（ｉｖ）配列番号６３、
（ｖ）配列番号１３０、
（ｖｉ）配列番号６４、
（ｖｉｉ）配列番号６５、
（ｖｉｉｉ）配列番号６６、
（ｉｘ）配列番号３７、
（ｘ）配列番号３８、
（ｘｉ）配列番号６９、
（ｘｉｉ）配列番号７０、
（ｘｉｉｉ）配列番号７１、
（ｘｉｖ）配列番号４７、
（ｘｖ）配列番号４８、
（ｘｖｉ）配列番号４９、
（ｘｖｉｉ）配列番号５０、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号６７、
（ｘｉｘ）配列番号６８、
（ｘｘ）配列番号７６、
（ｘｘｉ）配列番号７２、
（ｘｘｉｉ）配列番号７３、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１０２、又は
（ｘｘｘｉｘ）（ｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の両方；（ｉｉｉ）及び（ｖ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｉｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉ）の両方；（ｖ）及び（ｖｉｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉ）の両方；（ｉｘ）及び（ｘｉｉｉ）の両方；（ｘｉｖ）及び（ｘｖ）の両方；（ｘｖｉ）及び（ｘｖｉｉ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｉｘ）の両方；（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｘ）の両方；（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉ）の両方；若しくは（ｘｘｉ）及び（ｘｘｉｉｉ）の両方のアミノ酸配列（複数可）を含む、請求項１３に記載の単離又は精製されたポリペプチド。

【請求項16】

（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列であって、
（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列；又は
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
を更に含む、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の単離又は精製されたポリペプチド。

【請求項17】

（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列であって；
（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列；又は
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
を更に含む、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の単離又は精製されたポリペプチド。

【請求項18】

（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｄ）配列番号７９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｆ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｇ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉ）配列番号４１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｊ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｌ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｎ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ａ）及び（ｇ）の両方；（ｂ）及び（ｃ）の両方；（ｂ）及び（ｇ）の両方；（ｄ）及び（ｆ）の両方；（ｄ）及び（ｈ）の両方；（ｅ）及び（ｆ）の両方；若しくは（ｅ）及び（ｈ）の両方；
（ｏ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｉ）及び（ｋ）の両方；（ｉ）及び（ｌ）の両方；若しくは（ｉ）及び（ｍ）の両方；
（ｐ）配列番号５５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｑ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒ）配列番号９３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｓ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕ）配列番号５７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｖ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗ）配列番号１１６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｘ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｒ）及び（ｓ）の両方；若しくは（ｒ）及び（ｔ）の両方；
（ａａ）（ｕ）及び（ｖ）の両方；（ｗ）及び（ｘ）の両方；若しくは（ｗ）及び（ｙ）の両方；
（ｂｂ）配列番号２３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｃｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｄｄ）配列番号２４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｅｅ）配列番号８３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｆｆ）配列番号１３６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇ）配列番号８４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈ）配列番号８７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉｉ）配列番号９０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊ）配列番号７７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｋｋ）配列番号１３２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌ）配列番号７８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍ）配列番号８１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎ）配列番号１３５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｏｏ）配列番号８２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐ）配列番号８６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｑｑ）配列番号８９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒ）配列番号３９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｓｓ）配列番号４０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔ）配列番号１０７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕ）配列番号１１２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｖｖ）配列番号１１５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗ）配列番号１０３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｘｘ）配列番号１０４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙ）配列番号１０６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚ）配列番号１１１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ａａａ）配列番号１１４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｂｂｂ）（ｂｂ）及び（ｄｄ）の両方；（ｃｃ）及び（ｄｄ）の両方；（ｅｅ）及び（ｇｇ）の両方；（ｆｆ）及び（ｇｇ）の両方；（ｂｂ）及び（ｈｈ）の両方；（ｃｃ）及び（ｈｈ）の両方；（ｅｅ）及び（ｉｉ）の両方；若しくは（ｆｆ）及び（ｉｉ）の両方；
（ｃｃｃ）（ｊｊ）及び（ｌｌ）の両方；（ｋｋ）及び（ｌｌ）の両方；（ｍｍ）及び（ｏｏ）の両方；（ｎｎ）及び（ｏｏ）の両方；（ｊｊ）及び（ｐｐ）の両方；（ｋｋ）及び（ｐｐ）の両方；（ｍｍ）及び（ｑｑ）の両方；若しくは（ｎｎ）及び（ｑｑ）の両方；
（ｄｄｄ）（ｒｒ）及び（ｓｓ）の両方；（ｒｒ）及び（ｔｔ）の両方；（ｒｒ）及び（ｕｕ）の両方；若しくは（ｒｒ）及び（ｖｖ）の両方；
（ｅｅｅ）（ｗｗ）及び（ｘｘ）の両方（ｗｗ）及び（ｙｙ）の両方；（ｗｗ）及び（ｚｚ）の両方；若しくは（ｗｗ）及び（ａａａ）の両方；
（ｆｆｆ）配列番号５１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇｇ）配列番号５２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈｈ）配列番号９７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋｋｋ）配列番号９１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌｌ）配列番号９２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍｍ）配列番号９５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎｎ）配列番号９６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｏｏｏ）配列番号１００のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐｐ）配列番号５３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｑｑｑ）配列番号５４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒｒ）配列番号１２０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｓｓｓ）配列番号１２１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔｔ）配列番号１２４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕｕ）配列番号１０８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｖｖｖ）配列番号１０９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗｗ）配列番号１１８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｘｘｘ）配列番号１１９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙｙ）配列番号１２３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚｚ）（ｆｆｆ）及び（ｇｇｇ）の両方；（ｈｈｈ）及び（ｉｉｉ）の両方；若しくは（ｈｈｈ）及び（ｊｊｊ）の両方；
（ａａａａ）（ｋｋｋ）及び（ｌｌｌ）の両方；（ｍｍｍ）及び（ｎｎｎ）の両方；若しくは（ｍｍｍ）及び（ｏｏｏ）の両方；
（ｂｂｂｂ）（ｐｐｐ）及び（ｑｑｑ）の両方；（ｒｒｒ）及び（ｓｓｓ）の両方；若しくは（ｒｒｒ）及び（ｔｔｔ）の両方、又は
（ｃｃｃｃ）（ｕｕｕ）及び（ｖｖｖ）の両方；（ｗｗｗ）及び（ｘｘｘ）の両方；若しくは（ｗｗｗ）及び（ｙｙｙ）の両方
を含む、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の単離又は精製されたポリペプチド。

【請求項19】

（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｄ）配列番号７９のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｆ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｇ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｊ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｌ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｎ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ａ）及び（ｇ）の両方；（ｂ）及び（ｃ）の両方；（ｂ）及び（ｇ）の両方；（ｄ）及び（ｆ）の両方；（ｄ）及び（ｈ）の両方；（ｅ）及び（ｆ）の両方；若しくは（ｅ）及び（ｈ）の両方；
（ｏ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｉ）及び（ｋ）の両方；（ｉ）及び（ｌ）の両方；若しくは（ｉ）及び（ｍ）の両方；
（ｐ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｑ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｓ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｖ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むα鎖であって、
（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであるα鎖；
（ｘ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｒ）及び（ｓ）の両方；若しくは（ｒ）及び（ｔ）の両方；
（ａａ）（ｕ）及び（ｖ）の両方；（ｗ）及び（ｘ）の両方；若しくは（ｗ）及び（ｙ）の両方；
（ｂｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｃｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｄｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｅｅ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｆｆ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｉｉ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｋｋ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌ）配列番号７８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｏｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｑｑ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｓｓ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｖｖ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｘｘ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ａａａ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｂｂｂ）（ｂｂ）及び（ｄｄ）の両方；（ｃｃ）及び（ｄｄ）の両方；（ｅｅ）及び（ｇｇ）の両方；（ｆｆ）及び（ｇｇ）の両方；（ｂｂ）及び（ｈｈ）の両方；（ｃｃ）及び（ｈｈ）の両方；（ｅｅ）及び（ｉｉ）の両方；若しくは（ｆｆ）及び（ｉｉ）の両方；
（ｃｃｃ）（ｊｊ）及び（ｌｌ）の両方；（ｋｋ）及び（ｌｌ）の両方；（ｍｍ）及び（ｏｏ）の両方；（ｎｎ）及び（ｏｏ）の両方；（ｊｊ）及び（ｐｐ）の両方；（ｋｋ）及び（ｐｐ）の両方；（ｍｍ）及び（ｑｑ）の両方；若しくは（ｎｎ）及び（ｑｑ）の両方；
（ｄｄｄ）（ｒｒ）及び（ｓｓ）の両方；（ｒｒ）及び（ｔｔ）の両方；（ｒｒ）及び（ｕｕ）の両方；若しくは（ｒｒ）及び（ｖｖ）の両方；
（ｅｅｅ）（ｗｗ）及び（ｘｘ）の両方（ｗｗ）及び（ｙｙ）の両方；（ｗｗ）及び（ｚｚ）の両方；若しくは（ｗｗ）及び（ａａａ）の両方；
（ｆｆｆ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｇｇｇ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｈｈｈ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｊｊｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｋｋｋ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｌｌｌ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｍｍｍ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｎｎｎ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｏｏｏ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｐｐｐ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｑｑｑ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｒｒｒ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｓｓｓ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｔｔｔ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｕｕｕ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むα鎖；
（ｖｖｖ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｗｗｗ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むａ鎖；
（ｘｘｘ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｙｙｙ）配列番号１２３のアミノ酸配列を含むβ鎖；
（ｚｚｚ）（ｆｆｆ）及び（ｇｇｇ）の両方；（ｈｈｈ）及び（ｉｉｉ）の両方；若しくは（ｈｈｈ）及び（ｊｊｊ）の両方；
（ａａａａ）（ｋｋｋ）及び（ｌｌｌ）の両方；（ｍｍｍ）及び（ｎｎｎ）の両方；若しくは（ｍｍｍ）及び（ｏｏｏ）の両方；
（ｂｂｂｂ）（ｐｐｐ）及び（ｑｑｑ）の両方；（ｒｒｒ）及び（ｓｓｓ）の両方；若しくは（ｒｒｒ）及び（ｔｔｔ）の両方、又は
（ｃｃｃｃ）（ｕｕｕ）及び（ｖｖｖ）の両方；（ｗｗｗ）及び（ｘｘｘ）の両方；若しくは（ｗｗｗ）及び（ｙｙｙ）の両方
を含む、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の単離又は精製されたポリペプチド。

【請求項20】

請求項１３～１９のいずれか一項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを含む、単離又は精製されたタンパク質。

【請求項21】

（ａ）配列番号１～３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号４～６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は
（ｂ）配列番号３１～３３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号３４～３６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖
を含む、請求項２０に記載の単離又は精製されたタンパク質。

【請求項22】

（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｉｉ）配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｖ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｉｉ）配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｉｉｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｘ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉ）配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｖ）配列番号１２９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖ）配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｘ）配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘ）配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉ）配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉｖ）配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｖ）配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は
（ｘｘｖｉ）配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号１０２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖
を含む、請求項２０又は２１に記載の単離又は精製されたタンパク質。

【請求項23】

（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｉｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｖ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｉｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｉｉｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｘ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｖ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号３８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｉｘ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７１のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉ）配列番号４７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｉｖ）配列番号４９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号５０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｘｘｖ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は
（ｘｘｖｉ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖
を含む、請求項２０又は２１に記載の単離又は精製されたタンパク質。

【請求項24】

（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
を更に含む、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の単離又は精製されたタンパク質。

【請求項25】

（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
を更に含む、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の単離又は精製されたタンパク質。

【請求項26】

（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｄ）配列番号７９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｆ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｇ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｈ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉ）配列番号４１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｊ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｋ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｌ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｍ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｎ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ａ）及び（ｇ）の両方；（ｂ）及び（ｃ）の両方；（ｂ）及び（ｇ）の両方；（ｄ）及び（ｆ）の両方；（ｄ）及び（ｈ）の両方；（ｅ）及び（ｆ）の両方；若しくは（ｅ）及び（ｈ）の両方；
（ｏ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｉ）及び（ｋ）の両方；（ｉ）及び（ｌ）の両方；若しくは（ｉ）及び（ｍ）の両方；
（ｐ）配列番号５５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｑ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｒ）配列番号９３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｓ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｔ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｕ）配列番号５７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｖ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｗ）配列番号１１６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｘ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｙ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｚ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｒ）及び（ｓ）の両方；若しくは（ｒ）及び（ｔ）の両方；
（ａａ）（ｕ）及び（ｖ）の両方；（ｗ）及び（ｘ）の両方；若しくは（ｗ）及び（ｙ）の両方；
（ｂｂ）配列番号２３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｃｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｄｄ）配列番号２４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｅｅ）配列番号８３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｆｆ）配列番号１３６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｇｇ）配列番号８４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｈｈ）配列番号８７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｉ）配列番号９０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｊｊ）配列番号７７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｋｋ）配列番号１３２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｌｌ）配列番号７８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｍｍ）配列番号８１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｎｎ）配列番号１３５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｏｏ）配列番号８２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｐｐ）配列番号８６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｑｑ）配列番号８９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｒｒ）配列番号３９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｓｓ）配列番号４０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｔｔ）配列番号１０７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｕｕ）配列番号１１２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｖ）配列番号１１５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｗｗ）配列番号１０３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｘｘ）配列番号１０４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｙｙ）配列番号１０６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｚｚ）配列番号１１１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ａａａ）配列番号１１４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｂｂｂ）（ｂｂ）及び（ｄｄ）の両方；（ｃｃ）及び（ｄｄ）の両方；（ｅｅ）及び（ｇｇ）の両方；（ｆｆ）及び（ｇｇ）の両方；（ｂｂ）及び（ｈｈ）の両方；（ｃｃ）及び（ｈｈ）の両方；（ｅｅ）及び（ｉｉ）の両方；若しくは（ｆｆ）及び（ｉｉ）の両方；
（ｃｃｃ）（ｊｊ）及び（ｌｌ）の両方；（ｋｋ）及び（ｌｌ）の両方；（ｍｍ）及び（ｏｏ）の両方；（ｎｎ）及び（ｏｏ）の両方；（ｊｊ）及び（ｐｐ）の両方；（ｋｋ）及び（ｐｐ）の両方；（ｍｍ）及び（ｑｑ）の両方；若しくは（ｎｎ）及び（ｑｑ）の両方；
（ｄｄｄ）（ｒｒ）及び（ｓｓ）の両方；（ｒｒ）及び（ｔｔ）の両方；（ｒｒ）及び（ｕｕ）の両方；若しくは（ｒｒ）及び（ｖｖ）の両方；
（ｅｅｅ）（ｗｗ）及び（ｘｘ）の両方（ｗｗ）及び（ｙｙ）の両方；（ｗｗ）及び（ｚｚ）の両方；若しくは（ｗｗ）及び（ａａａ）の両方；
（ｆｆｆ）配列番号５１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｇｇｇ）配列番号５２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｈｈｈ）配列番号９７のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｊｊｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｋｋｋ）配列番号９１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｌｌｌ）配列番号９２のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｍｍｍ）配列番号９５のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｎｎｎ）配列番号９６のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｏｏｏ）配列番号１００のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｐｐｐ）配列番号５３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｑｑｑ）配列番号５４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｒｒｒ）配列番号１２０のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｓｓｓ）配列番号１２１のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｔｔｔ）配列番号１２４のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｕｕｕ）配列番号１０８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｖｖｖ）配列番号１０９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｗｗｗ）配列番号１１８のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｘｘｘ）配列番号１１９のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｙｙｙ）配列番号１２３のアミノ酸配列と９９％同一であるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｚｚｚ）（ｆｆｆ）及び（ｇｇｇ）の両方；（ｈｈｈ）及び（ｉｉｉ）の両方；若しくは（ｈｈｈ）及び（ｊｊｊ）の両方；
（ａａａａ）（ｋｋｋ）及び（ｌｌｌ）の両方；（ｍｍｍ）及び（ｎｎｎ）の両方；若しくは（ｍｍｍ）及び（ｏｏｏ）の両方；
（ｂｂｂｂ）（ｐｐｐ）及び（ｑｑｑ）の両方；（ｒｒｒ）及び（ｓｓｓ）の両方；若しくは（ｒｒｒ）及び（ｔｔｔ）の両方、又は
（ｃｃｃｃ）（ｕｕｕ）及び（ｖｖｖ）の両方；（ｗｗｗ）及び（ｘｘｘ）の両方；若しくは（ｗｗｗ）及び（ｙｙｙ）の両方
を含む、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の単離又は精製されたタンパク質。

【請求項27】

（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｄ）配列番号７９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｆ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｇ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｈ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉ）配列番号４１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｊ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｋ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｌ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｍ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｎ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ａ）及び（ｇ）の両方；（ｂ）及び（ｃ）の両方；（ｂ）及び（ｇ）の両方；（ｄ）及び（ｆ）の両方；（ｄ）及び（ｈ）の両方；（ｅ）及び（ｆ）の両方；若しくは（ｅ）及び（ｈ）の両方；
（ｏ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｉ）及び（ｋ）の両方；（ｉ）及び（ｌ）の両方；若しくは（ｉ）及び（ｍ）の両方；
（ｐ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｑ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｒ）配列番号９３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｓ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｔ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｕ）配列番号５７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｖ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｗ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖であって、
（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである第１のポリペプチド鎖；
（ｘ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｙ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｚ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｒ）及び（ｓ）の両方；若しくは（ｒ）及び（ｔ）の両方；
（ａａ）（ｕ）及び（ｖ）の両方；（ｗ）及び（ｘ）の両方；若しくは（ｗ）及び（ｙ）の両方；
（ｂｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｃｃ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｄｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｅｅ）配列番号８３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｆｆ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｇｇ）配列番号８４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｈｈ）配列番号８７のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｉｉ）配列番号９０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｊｊ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｋｋ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｌｌ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｍｍ）配列番号８１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｎｎ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｏｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｐｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｑｑ）配列番号８９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｒｒ）配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｓｓ）配列番号４０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｔｔ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｕｕ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｖｖ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｗｗ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｘｘ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｙｙ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｚｚ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ａａａ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｂｂｂ）（ｂｂ）及び（ｄｄ）の両方；（ｃｃ）及び（ｄｄ）の両方；（ｅｅ）及び（ｇｇ）の両方；（ｆｆ）及び（ｇｇ）の両方；（ｂｂ）及び（ｈｈ）の両方；（ｃｃ）及び（ｈｈ）の両方；（ｅｅ）及び（ｉｉ）の両方；若しくは（ｆｆ）及び（ｉｉ）の両方；
（ｃｃｃ）（ｊｊ）及び（ｌｌ）の両方；（ｋｋ）及び（ｌｌ）の両方；（ｍｍ）及び（ｏｏ）の両方；（ｎｎ）及び（ｏｏ）の両方；（ｊｊ）及び（ｐｐ）の両方；（ｋｋ）及び（ｐｐ）の両方；（ｍｍ）及び（ｑｑ）の両方；若しくは（ｎｎ）及び（ｑｑ）の両方；
（ｄｄｄ）（ｒｒ）及び（ｓｓ）の両方；（ｒｒ）及び（ｔｔ）の両方；（ｒｒ）及び（ｕｕ）の両方；若しくは（ｒｒ）及び（ｖｖ）の両方；
（ｅｅｅ）（ｗｗ）及び（ｘｘ）の両方（ｗｗ）及び（ｙｙ）の両方；（ｗｗ）及び（ｚｚ）の両方；若しくは（ｗｗ）及び（ａａａ）の両方；
（ｆｆｆ）配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｇｇｇ）配列番号５２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｈｈｈ）配列番号９７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｊｊｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｋｋｋ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｌｌｌ）配列番号９２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｍｍｍ）配列番号９５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｎｎｎ）配列番号９６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｏｏｏ）配列番号１００のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｐｐｐ）配列番号５３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｑｑｑ）配列番号５４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｒｒｒ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｓｓｓ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｔｔｔ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｕｕｕ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｖｖｖ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｗｗｗ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；
（ｘｘｘ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｙｙｙ）配列番号１２３のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；
（ｚｚｚ）（ｆｆｆ）及び（ｇｇｇ）の両方；（ｈｈｈ）及び（ｉｉｉ）の両方；若しくは（ｈｈｈ）及び（ｊｊｊ）の両方；
（ａａａａ）（ｋｋｋ）及び（ｌｌｌ）の両方；（ｍｍｍ）及び（ｎｎｎ）の両方；若しくは（ｍｍｍ）及び（ｏｏｏ）の両方；
（ｂｂｂｂ）（ｐｐｐ）及び（ｑｑｑ）の両方；（ｒｒｒ）及び（ｓｓｓ）の両方；若しくは（ｒｒｒ）及び（ｔｔｔ）の両方、又は
（ｃｃｃｃ）（ｕｕｕ）及び（ｖｖｖ）の両方；（ｗｗｗ）及び（ｘｘｘ）の両方；若しくは（ｗｗｗ）及び（ｙｙｙ）の両方
を含む、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の単離又は精製されたタンパク質。

【請求項28】

請求項１～１２のいずれか一項に記載のＴＣＲ、請求項１３～１９のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項２０～２７のいずれか一項に記載のタンパク質をコードしているヌクレオチド配列を含む、単離又は精製された核酸。

【請求項29】

５’から３’に向かって、第１の核酸配列及び第２のヌクレオチド配列を含む、単離又は精製された核酸であって、前記第１及び第２のヌクレオチド配列が、それぞれ、配列番号７及び８；７及び６４；６３及び８；６３及び６４；７及び６５；６３及び６５；７及び６６；６３及び６６；８及び７；６４及び７；８及び６３；６４及び６３；６５及び７；６５及び６３；６６及び７；６６及び６３；１２９及び８；１２９及び６４；１２９及び６５；１２９及び６６；８及び１２９；６４及び１２９；６５及び１２９；６６及び１２９；１３０及び８；１３０及び６４；１３０及び６５；１３０及び６６；８及び１３０；６４及び１３０；６５及び１３０；６６及び１３０；３７及び３８；３７及び６９；３７及び７０；３７及び７１；３８及び３７；６９及び３７；７０及び３７；７１及び３７；２３及び２４；２３及び８４；８３及び２４；８３及び８４；２３及び８７；８３及び８７；２３及び９０；８３及び９０；２４及び２３；８４及び２３；２４及び８３；８４及び８３；８７及び２３；８７及び８３；９０及び２３；９０及び８３；１３３及び２４；１３３及び８４；１３３及び８７；１３３及び９０；２４及び１３３；８４及び１３３；８７及び１３３；９０及び１３３；３９及び４０；３９及び１０７；３９及び１１２；３９及び１１５；４０及び３９；１０７及び３９；１１２及び３９；１１５及び３９；１３６及び２４；１３６及び８４；１３６及び８７；１３６及び９０；２４及び１３６；８４及び１３６；８７及び１３６；９０及び１３６；２１及び２２；２１及び８０；７９及び２２；７９及び８０；２１及び８５；２１及び８８；７９及び８５；７９及び８８；２２及び２１；８０及び２１；２２及び７９；８０及び７９；８５及び２１；８８及び２１；８５及び７９；８８及び７９；１３１及び２２；１３１及び８０；１３１及び８５；１３１及び８８；２２及び１３１；８０及び１３１；８５及び１３１；８８及び１３１；１３４及び２２；１３４及び８０；１３４及び８５；１３４及び８８；２２及び１３４；８０及び１３４；８５及び１３４；８８及び１３４；７７及び７８；７７及び８２；８１及び７８；８１及び８２；７７及び８６；８１及び８６；７８及び７７；８２及び７７；７８及び８１；８２及び８１；８６及び７７；８６及び８１；１３２及び７８；１３２及び８２；１３２及び８６；７８及び１３２；８２及び１３２；８６及び１３２；１３５及び７８；１３５及び８２；１３５及び８６；７８及び１３５；８２及び１３５；８６及び１３５；７７及び８９；８１及び８９；８９及び７７；８９及び８１；１３２及び８９；８９及び１３２；１３５及び８９；８９及び１３５；４１及び４２；４１及び１０５；４１及び１１０；４１及び１１３；４２及び４１；１０５及び４１；１１０及び４１；１１３及び４１；１０３及び１０４；１０３及び１１１；１０３及び１１４；１０４及び１０３；１１１及び１０３；１１４及び１０３；１０３及び１０６；１０６及び１０３；４７及び４８；４８及び４７；６７及び６８；６７及び７６；６８及び６７；７６及び６７；４９及び５０；５０及び４９；７２及び７３；７２及び１０２；７３及び７２；１０２及び７２；５１及び５２；５２及び５１；５３及び５４；５４及び５３；５５及び５６；５６及び５５；５７及び５８；５８及び５７；９１及び９２；９２及び９１；１０８及び１０９；１０９及び１０８；９３及び９４；９３及び９９；９４及び９３；９９及び９３；９７及び９８；９７及び１０１；９８及び９７；１０１及び９７；９５及び９６；９５及び１００；９６及び９５；１００及び９５；１１６及び１１７；１１６及び１２２；１１７及び１１６；１２２及び１１６；１２０及び１２１；１２０及び１２４；１２１及び１２０；１２４及び１２０；１１８及び１１９；１１８及び１２３；１１９及び１１８、又は１２３及び１１８のアミノ酸配列をコードしている核酸。

【請求項30】

前記第１及び第２のヌクレオチド配列の間に介在する第３のヌクレオチド配列を更に含み、前記第３のヌクレオチド配列が、切断可能なリンカーペプチドをコードしている、請求項２９に記載の単離又は精製された核酸。

【請求項31】

前記切断可能なリンカーペプチドが、配列番号２５のアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の単離又は精製された核酸。

【請求項32】

請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸を含む、組み換え発現ベクター。

【請求項33】

トランスポゾン又はレンチウイルスベクターである、請求項３２に記載の組換え発現ベクター。

【請求項34】

請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸又は請求項３２若しくは３３に記載のベクターによってコードされている、単離又は精製されたＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質。

【請求項35】

請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸又は請求項３２若しくは３３に記載のベクターが細胞内で発現した結果得られる、単離又は精製されたＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質。

【請求項36】

配列番号３０のペプチドに対して抗原特異性を有するＴＣＲを発現する宿主細胞を生成する方法であって、請求項３２又は３３に記載のベクターを細胞に導入することを可能にする条件下で前記細胞を前記ベクターと接触させることを含む方法。

【請求項37】

請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸又は請求項３２若しくは３３に記載の組換え発現ベクターを含む、単離又は精製された宿主細胞。

【請求項38】

前記細胞が、ヒトリンパ球である、請求項３７記載の宿主細胞。

【請求項39】

前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞から選択される、請求項３７又は３８に記載の宿主細胞。

【請求項40】

請求項３７～３９のいずれか一項に記載の宿主細胞を含む、単離又は精製された細胞の集団。

【請求項41】

請求項１～１２、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のＴＣＲ、請求項１３～１９、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項２０～２７、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のタンパク質を生成する方法であって、前記ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質が生成されるように、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の宿主細胞又は請求項４０に記載の宿主細胞の集団を培養することを含む方法。

【請求項42】

（ａ）請求項１～１２、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のＴＣＲ、請求項１３～１９、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項２０～２７、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸、請求項３２若しくは３３に記載の組み換え発現ベクター、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の宿主細胞、又は請求項４０に記載の細胞の集団と、（ｂ）薬学的に許容し得る担体と、を含む医薬組成物。

【請求項43】

哺乳類におけるがんの存在を検出する方法であって、
（ａ）前記がんの細胞を含むサンプルを、請求項１～１２、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のＴＣＲ、請求項１３～１９、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項２０～２７、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸、請求項３２若しくは３３に記載の組み換え発現ベクター、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の宿主細胞、請求項４０に記載の細胞の集団、又は請求項４２に記載の医薬組成物と接触させ、それによって、複合体を形成させることと；
（ｂ）前記複合体を検出することと、
を含み、
前記複合体の検出が、前記哺乳類におけるがんの存在を示す方法。

【請求項44】

哺乳類におけるがんに対する免疫応答の誘導において使用するための、請求項１～１２、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のＴＣＲ、請求項１３～１９、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項２０～２７、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸、請求項３２若しくは３３に記載の組み換え発現ベクター、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の宿主細胞、請求項４０に記載の細胞の集団、又は請求項４２に記載の医薬組成物。

【請求項45】

哺乳類におけるがん治療又は予防において使用するための、請求項１～１２、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のＴＣＲ、請求項１３～１９、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項２０～２７、３４、若しくは３５のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の核酸、請求項３２若しくは３３に記載の組み換え発現ベクター、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の宿主細胞、請求項４０に記載の細胞の集団、又は請求項４２に記載の医薬組成物。

【請求項46】

前記がんが、１２位におけるグリシンがバリンで置換されている変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列を発現し、
前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒトＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、変異型ヒトＨａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、又は変異型ヒト神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）のアミノ酸配列であり、
１２位が、それぞれ、野生型ヒトＫＲＡＳ、野生型ヒトＨＲＡＳ、又は野生型ヒトＮＲＡＳのタンパク質を参照することによって定義される、請求項４３に記載の方法、又は請求項４４若しくは４５に記載の使用のためのＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、若しくは医薬組成物。

【請求項47】

前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒトＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）アミノ酸配列である、請求項４３若しくは４６に記載の方法、又は請求項４４～４６のいずれか一項に従って使用するためのＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、若しくは医薬組成物。

【請求項48】

前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒト神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）アミノ酸配列である、請求項４３若しくは４６に記載の方法、又は請求項４４～４６のいずれか一項に従って使用するためのＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、若しくは医薬組成物。

【請求項49】

前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒトＨａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）アミノ酸配列である、請求項４３若しくは４６に記載の方法、又は請求項４４～４６のいずれか一項に従って使用するためのＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、若しくは医薬組成物。

【請求項50】

前記がんが、膵臓、結腸直腸、肺、子宮内膜、卵巣、又は前立腺のがんである、請求項４３及び４６～４９のいずれか一項に記載の方法、又は請求項４４～４９のいずれか一項に従って使用するためのＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、若しくは医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この特許出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２０年２月２６日出願の米国仮特許出願第６２／５６０，９３０号の利益を主張する。

【0002】

連邦支援の研究又は開発に関する記述
本発明は、米国国立衛生研究所、国立がん研究所によって、プロジェクト番号ＺＩＡＢＣ０１０９８４の下、政府の支援を受けて成された。政府は、本発明において一定の権利を有する。

【0003】

電子的に提出された文献の参照による援用
本明細書と同時に提出され、以下の通り特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により本明細書に援用される：２０２１年２月１８日付の「７５１５０７＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称の２６６，２７６バイトの１つのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル。

【背景技術】

【0004】

幾つかのがんは、特に該がんが転移性かつ切除不能になったとき、非常に限られた治療法の選択肢しか有しない場合がある。例えば、外科手術、化学療法、及び放射線療法等の治療法の進歩にもかかわらず、多くのがん、例えば、膵臓、結腸直腸、肺、子宮内膜、卵巣、及び前立腺のがんの予後は不良である場合がある。従って、がんの更なる治療法に対するアンメットニーズが存在する。

【発明の概要】

【0005】

本発明の実施形態は、（ａ）配列番号１～３、（ｂ）配列番号４～６、（ｃ）配列番号３１～３３、（ｄ）配列番号３４～３６、（ｅ）配列番号１～６、又は（ｆ）配列番号３１～３６のアミノ酸配列を含む、単離又は精製されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、該ＴＣＲが、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩＩ分子によって提示される、１２位におけるグリシンがバリンで置換されている変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有し、該変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒトＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、変異型ヒトＨａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、又は変異型ヒト神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）のアミノ酸配列であり、１２位が、それぞれ、野生型ヒトＫＲＡＳ、野生型ヒトＨＲＡＳ、又は野生型ヒトＮＲＡＳのタンパク質を参照することによって定義されるＴＣＲを提供する。

【0006】

本発明の別の実施形態は、本発明のＴＣＲの機能的部分を含む単離又は精製されたポリペプチドであって、該機能的部分が、（ａ）配列番号１～３の全て、（ｂ）配列番号４～６の全て、（ｃ）配列番号３１～３３の全て、（ｄ）配列番号３４～３６の全て、（ｅ）配列番号１～６の全て、又は（ｆ）配列番号３１～３６の全てのアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供する。

【0007】

本発明の更に別の実施形態は、本発明のポリペプチドのうちの少なくとも１つを含む単離又は精製されたタンパク質を提供する。少なくとも１つを含む単離又は精製されたタンパク質を提供する。

【0008】

本発明の更なる実施形態は、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質に関連する核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、及び医薬組成物を提供する。

【0009】

本発明の実施形態は、５’から３’に向かって、第１の核酸配列及び第２のヌクレオチド配列を含む、単離又は精製された核酸であって、該第１及び第２のヌクレオチド配列が、それぞれ、配列番号７及び８；７及び６４；６３及び８；６３及び６４；７及び６５；６３及び６５；７及び６６；６３及び６６；８及び７；６４及び７；８及び６３；６４及び６３；６５及び７；６５及び６３；６６及び７；６６及び６３；１２９及び８；１２９及び６４；１２９及び６５；１２９及び６６；８及び１２９；６４及び１２９；６５及び１２９；６６及び１２９；１３０及び８；１３０及び６４；１３０及び６５；１３０及び６６；８及び１３０；６４及び１３０；６５及び１３０；６６及び１３０；３７及び３８；３７及び６９；３７及び７０；３７及び７１；３８及び３７；６９及び３７；７０及び３７；７１及び３７；２３及び２４；２３及び８４；８３及び２４；８３及び８４；２３及び８７；８３及び８７；２３及び９０；８３及び９０；２４及び２３；８４及び２３；２４及び８３；８４及び８３；８７及び２３；８７及び８３；９０及び２３；９０及び８３；１３３及び２４；１３３及び８４；１３３及び８７；１３３及び９０；２４及び１３３；８４及び１３３；８７及び１３３；９０及び１３３；３９及び４０；３９及び１０７；３９及び１１２；３９及び１１５；４０及び３９；１０７及び３９；１１２及び３９；１１５及び３９；１３６及び２４；１３６及び８４；１３６及び８７；１３６及び９０；２４及び１３６；８４及び１３６；８７及び１３６；９０及び１３６；２１及び２２；２１及び８０；７９及び２２；７９及び８０；２１及び８５；２１及び８８；７９及び８５；７９及び８８；２２及び２１；８０及び２１；２２及び７９；８０及び７９；８５及び２１；８８及び２１；８５及び７９；８８及び７９；１３１及び２２；１３１及び８０；１３１及び８５；１３１及び８８；２２及び１３１；８０及び１３１；８５及び１３１；８８及び１３１；１３４及び２２；１３４及び８０；１３４及び８５；１３４及び８８；２２及び１３４；８０及び１３４；８５及び１３４；８８及び１３４；７７及び７８；７７及び８２；８１及び７８；８１及び８２；７７及び８６；８１及び８６；７８及び７７；８２及び７７；７８及び８１；８２及び８１；８６及び７７；８６及び８１；１３２及び７８；１３２及び８２；１３２及び８６；７８及び１３２；８２及び１３２；８６及び１３２；１３５及び７８；１３５及び８２；１３５及び８６；７８及び１３５；８２及び１３５；８６及び１３５；７７及び８９；８１及び８９；８９及び７７；８９及び８１；１３２及び８９；８９及び１３２；１３５及び８９；８９及び１３５；４１及び４２；４１及び１０５；４１及び１１０；４１及び１１３；４２及び４１；１０５及び４１；１１０及び４１；１１３及び４１；１０３及び１０４；１０３及び１１１；１０３及び１１４；１０４及び１０３；１１１及び１０３；１１４及び１０３；１０３及び１０６；１０６及び１０３；４７及び４８；４８及び４７；６７及び６８；６７及び７６；６８及び６７；７６及び６７；４９及び５０；５０及び４９；７２及び７３；７２及び１０２；７３及び７２；１０２及び７２；５１及び５２；５２及び５１；５３及び５４；５４及び５３；５５及び５６；５６及び５５；５７及び５８；５８及び５７；９１及び９２；９２及び９１；１０８及び１０９；１０９及び１０８；９３及び９４；９３及び９９；９４及び９３；９９及び９３；９７及び９８；９７及び１０１；９８及び９７；１０１及び９７；９５及び９６；９５及び１００；９６及び９５；１００及び９５；１１６及び１１７；１１６及び１２２；１１７及び１１６；１２２及び１１６；１２０及び１２１；１２０及び１２４；１２１及び１２０；１２４及び１２０；１１８及び１１９；１１８及び１２３；１１９及び１１８、又は１２３及び１１８のアミノ酸配列をコードしている核酸を提供する。

【0010】

哺乳類におけるがんの存在を検出する方法、哺乳類におけるがんを治療又は予防する方法、哺乳類におけるがんに対する免疫応答を誘導する方法、配列番号３０のペプチドに対して抗原特異性を有するＴＣＲを発現する宿主細胞を生成する方法、並びに本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質を生成する方法が、本発明の実施形態によって更に提供される。

【0011】

追加の実施形態は、本明細書に記載の通りである。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1A】拡大するＴ細胞を選択するためのインビトロ刺激（ＩＶＳ）プロトコル中の細胞選別を示すフローサイトメトリーのドットプロットを提示する。ＲＥＰは、急速拡大プロトコルである。

【図1B】図１Ａに示したＴ細胞の選択及び拡大後のインビトロ刺激（ＩＶＳ）プロトコル中の細胞選別を示すフローサイトメトリーのドットプロットを提示する。

【図1C】図１Ｂに示す通り選別された細胞に対するＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔ分析の結果を示すグラフである。

【図1D】図１Ｂに示す通り選別した細胞における４１ＢＢ／ＯＸ４０表面マーカーのアップレギュレーションについての分析結果を示すグラフである。

【図2A】ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ又はＲＡＳ^ＷＴＬＰを負荷したＤＣと共培養した細胞に対するＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔ分析の結果を示すグラフである。

【図2B】ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ又はＲＡＳ^ＷＴＬＰを負荷したＤＣと共培養した細胞における４１ＢＢ／ＯＸ４０表面マーカーのアップレギュレーションについての分析結果を示すグラフである。

【図3】ＴＣＲによって認識されるＭＨＣ－ＩＩ拘束制限エレメントを同定するために用いたＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔ及び４１ＢＢ／ＯＸ４０フローサイトメトリーアッセイの結果を示すグラフである。

【図4A】Ｊｕｒｋａｔ－ＣＤ４－ＮＦＡＴ－ルシフェラーゼ細胞株について測定し、次いで、ＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ、ＲＡＳ^ＷＴＬＰ、又は等量のＤＭＳＯを負荷したＤＣと共培養したルシフェラーゼ活性を示す棒グラフである。

【図4B-4C】ＣＤ３^＋／ＣＤ８^＋をゲートした細胞（図４Ｂ）又はＣＤ３^＋／ＣＤ４^＋をゲートした細胞（図４Ｃ）の４－１ＢＢ及びＯＸ４０（％４－１ＢＢ＋／ＯＸ４０＋）発現についてフローサイトメトリーアッセイによって評価したＴＣＲ反応性を示すグラフである。（－）は、非形質導入である。

【図5A】ＩＶＳによって刺激し、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰペプチドでパルスした又はＲＡＳ^Ｇ１２ＶＦＬでＲＮＡトランスフェクトした自己ＤＣと共培養した、指定の断片のＴＩＬのフローサイトメトリーによる４１ＢＢ及びＯＸ４０の発現の測定値を示すグラフである。ネガティブコントロール：単独で共培養したＴ細胞、ＤＭＳＯを負荷したＤＣと共に培養したＰＢＬ。ポジティブコントロール：抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体がコンジュゲートしたＤｙｎａｂｅａｄと共に培養したＰＢＬ。^＊は細胞のプーリングを示す。

【図5B】ＴＩＬによって認識されるＭＨＣ－ＩＩ拘束エレメントを同定するために用いたＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔの結果を提示する。

【図6】ＴＣＲ１と比較した、ＴＣＲ６５－１０のＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔの結果を提示する。

【図7A-7D】ＣＤ４（図７Ａ）又はＣＤ８（図７Ｂ）にゲートしたＴＣＲ１形質導入ＰＢＬ、及びＣＤ４（図７Ｃ）又はＣＤ８（図７Ｄ）にゲートしたＴＣＲ５形質導入ＰＢＬの４－１ＢＢ及びＯＸ４０（％４－１ＢＢ＋／ＯＸ４０＋）発現のフローサイトメトリーアッセイの結果を示すグラフを提示する。

【図7E-7G】ＣＤ４細胞（図７Ｅ）又はＣＤ８細胞（図７Ｆ）が濃縮されたＴＣＲ１形質導入ＰＢＬと、ＣＤ４細胞又はＣＤ８細胞に分離したＴＣＲ５形質導入ＰＢＬ（図７Ｇ）についてＩＦＮ－γ分泌量をＥＬＩＳＰＯＴ測定した結果を示すグラフを提示する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

ＲＡＳファミリーのタンパク質は、低分子ＧＴＰａｓｅの大きなファミリーに属する。特定の理論又は機序に縛られるものではないが、変異したとき、ＲＡＳタンパク質は、多くのヒトのがんの発がん初期におけるシグナル伝達に関与する可能性があると考えられる。単一のアミノ酸置換によって、タンパク質が活性化し得る。変異型ＲＡＳタンパク質産物は、構成的に活性化され得る。変異型ＲＡＳタンパク質は、例えば、膵臓がん（例えば、膵がん）、結腸直腸がん、肺がん（例えば、肺腺がん）、子宮内膜がん、卵巣がん（例えば、上皮性卵巣がん）、及び前立腺がん等の様々なヒトのがんのいずれかで発現し得る。ヒトＲＡＳファミリーのタンパク質としては、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、及び神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）が挙げられる。

【0014】

ＫＲＡＳは、ＧＴＰａｓｅ ＫＲａｓ、Ｖ－Ｋｉ－Ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子、又はＫＲＡＳ２とも称される。ＫＲＡＳには、ＫＲＡＳバリアントＡ及びＫＲＡＳバリアントＢの２つの転写物バリアントが存在する。野生型（ＷＴ）ＫＲＡＳバリアントＡは、配列番号９のアミノ酸配列を有する。野生型（ＷＴ）ＫＲＡＳバリアントＢは、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。以後、「ＫＲＡＳ」（変異型又は非変異型（ＷＴ））に対する言及は、特に規定のない限り、バリアントＡ及びバリアントＢの両方を指す。活性化されたとき、変異型ＫＲＡＳは、グアノシン－５’－三リン酸（ＧＴＰ）に結合し、そして、ＧＴＰをグアノシン５’－二リン酸（ＧＤＰ）に変換する。

【0015】

ＨＲＡＳは、ＲＡＳタンパク質ファミリーの別のメンバーである。ＨＲＡＳは、Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがんタンパク質、Ｖ－Ｈａ－Ｒａｓ Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ、又はＲａｓファミリー低分子ＧＴＰ結合タンパク質Ｈ－Ｒａｓとも称される。ＷＴ ＨＲＡＳは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。

【0016】

ＮＲＡＳは、ＲＡＳタンパク質ファミリーの更に別のメンバーである。ＮＲＡＳは、ＧＴＰａｓｅ ＮＲａｓ、Ｖ－Ｒａｓ神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ、又はＮＲＡＳ１とも称される。ＷＴ ＮＲＡＳは、配列番号１２のアミノ酸配列を有する。

【0017】

本発明の実施形態は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩＩ分子によって提示される１２位におけるグリシンがバリンで置換されている変異型ヒトＲＡＳ（以後、「変異型ＲＡＳ」）のアミノ酸配列に対して抗原特異性を有する、単離又は精製されたＴＣＲであって、該変異型ヒトＲＡＳのアミノ酸配列が、変異型ヒトＫＲＡＳ、変異型ヒトＨＲＡＳ、又は変異型ヒトＮＲＡＳのアミノ酸配列であり、１２位が、それぞれＷＴヒトＫＲＡＳ、ＷＴヒトＨＲＡＳ、又はＷＴヒトＮＲＡＳのタンパク質を参照することによって定義されるＴＣＲを提供する。以後、「ＴＣＲ」に対する言及は、特に規定のない限り、ＴＣＲの機能的部分及び機能的バリアントも指す。

【0018】

本発明のＴＣＲは、任意の変異型ヒトＲＡＳのタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドのアミノ酸配列に対する抗原特異性を有し得る。本発明の実施形態では、変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列は、変異型ヒトＫＲＡＳアミノ酸配列、変異型ヒトＨＲＡＳアミノ酸配列、又は変異型ヒトＮＲＡＳアミノ酸配列である。ＷＴヒトのＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳのタンパク質のアミノ酸配列は、それぞれ、１８８～１８９アミノ酸残基長を有し、互いに対して高度の同一性を有する。例えば、ＷＴヒトＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列は、ＷＴヒトＫＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列と８６．８％同一である。ＷＴヒトＮＲＡＳタンパク質及びＷＴヒトＫＲＡＳタンパク質のアミノ酸残基１～８６は、１００％同一である。ＷＴヒトＨＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列は、ＷＴヒトＫＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列と８６．３％同一である。ＷＴヒトＨＲＡＳタンパク質及びＷＴヒトＫＲＡＳタンパク質のアミノ酸残基１～９４は、１００％同一である。以後、「ＲＡＳ」（変異型又は非変異型（ＷＴ））に対する言及は、特に規定のない限り、まとめてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳを指す。

【0019】

本発明の実施形態では、変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列は、１２位におけるグリシンが置換されているＷＴ ＲＡＳアミノ酸配列を含み、１２位は、それぞれ、ＷＴ ＲＡＳタンパク質を参照して定義される。ＷＴ ＲＡＳタンパク質は、ＷＴ ＫＲＡＳタンパク質（配列番号９又は１０）、ＷＴ ＨＲＡＳタンパク質（配列番号１１）、又はＷＴ ＮＲＡＳタンパク質（配列番号１２）のいずれであってもよいが、その理由は、上に説明した通り、ＷＴヒトＮＲＡＳタンパク質及びＷＴヒトＫＲＡＳタンパク質のアミノ酸残基１～８６が１００％同一であり、ＷＴヒトＨＲＡＳタンパク質及びＷＴヒトＫＲＡＳタンパク質のアミノ酸残基１～９４も１００％同一であるためである。従って、ＷＴ ＫＲＡＳ、ＷＴ ＨＲＡＳ、及びＷＴ ＮＲＡＳのタンパク質のそれぞれの１２位におけるアミノ酸残基は同じである、すなわち、グリシンである。

【0020】

ＷＴ ＲＡＳアミノ酸配列の１２位におけるグリシンは、グリシン以外の任意のアミノ酸残基で置換され得る。本発明の実施形態では、該置換は、ＷＴ ＲＡＳアミノ酸配列の１２位におけるグリシンのバリンによる置換である。これに関して、本発明の実施形態は、Ｇ１２Ｖ変異を有する任意のＷＴ ＲＡＳのタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドのアミノ酸配列に対して抗原特異性を有するＴＣＲを提供する。

【0021】

ＲＡＳの変異及び置換は、本明細書では、ＷＴ ＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を参照して定義される。従って、ＲＡＳの変異及び置換は、本明細書では、ＷＴ ＲＡＳタンパク質の特定の位置に存在するアミノ酸残基、続いて、位置番号、続いて、検討中の特定の変異又は置換においてその残基に置き換わったアミノ酸残基を参照して記載される。ＲＡＳアミノ酸配列（例えば、ＲＡＳペプチド）は、完全長のＷＴ ＲＡＳタンパク質の全アミノ酸残基よりも少ないアミノ酸残基を含む場合がある。従って、ＲＡＳアミノ酸配列の特定の例では対応する残基の実際の位置が異なる場合もあるという理解の下、本明細書では、１２位は、ＷＴ完全長ＲＡＳタンパク質（すなわち、配列番号９～１２のいずれか１つ）を参照して定義される。位置が配列番号９～１２のいずれか１つによって定義される通りである場合、用語「Ｇ１２」とは、配列番号９～１２のいずれか１つの１２位には通常グリシンが存在することを指し、「Ｇ１２Ｖ」は、配列番号９～１２のいずれか１つの１２位に通常存在するグリシンがバリンに置き換わっていることを示す。例えば、ＲＡＳアミノ酸配列の特定の例が、例えば、ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩ（配列番号２８）（配列番号９の連続アミノ酸残基２～２４に対応する例示的なＷＴ ＫＲＡＳペプチド）である場合、「Ｇ１２Ｖ」とは、たとえ配列番号２８における下線付きグリシンの実際の位置が１１であろうと、配列番号２８における下線付きグリシンのバリンによる置換を指す。以下、Ｇ１２Ｖ変異を有するヒトＲＡＳアミノ酸配列を「Ｇ１２Ｖ ＲＡＳ」と称する。

【0022】

Ｇ１２Ｖ変異を有する完全長ＲＡＳタンパク質の例を、以下の表１に記載する。

【0023】

【表1】

【0024】

本発明の実施形態では、ＴＣＲは、上記Ｇ１２Ｖ変異を有するＲＡＳペプチドに対して抗原特異性を有し、該変異型ＲＡＳペプチドは、任意の長さを有する。本発明の実施形態では、変異型ＲＡＳペプチドは、本明細書に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子のいずれかに結合するのに好適な任意の長さを有する。例えば、ＴＣＲは、Ｇ１２Ｖ変異を有するＲＡＳペプチドであって、約２４アミノ酸残基長を有するＲＡＳペプチドに対して抗原特異性を有し得る。変異型ＲＡＳペプチドは、Ｇ１２Ｖ変異を含む変異型ＲＡＳタンパク質の任意の連続アミノ酸残基を含み得る。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、Ｇ１２Ｖ変異を有するＲＡＳペプチドであって、約２４アミノ酸残基長を有する変異型ＲＡＳペプチドに対して抗原特異性を有し得る。本発明のＧ１２Ｖ ＴＣＲによって認識され得るＧ１２Ｖ変異を有する特異的ペプチドの例は、２４ｍｅｒのＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩ（配列番号３０）であり、配列番号２７は、該ペプチドのＷＴバージョンである。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号３０の変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対する抗原特異性を有する。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号２７の野生型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有しない。理論に縛られることを望むものではないが、配列番号３０の２４ｍｅｒは、プロセシングされ、より小さなセグメントで存在し得る。

【0025】

本発明の実施形態では、本発明のＴＣＲは、ＨＬＡクラスＩＩ分子によって提示される変異型ＲＡＳを認識することができる。これに関して、ＴＣＲは、ＨＬＡクラスＩＩ分子の枠内で変異型ＲＡＳに結合した際に免疫応答を惹起し得る。本発明のＴＣＲは、変異型ＲＡＳに加えてＨＬＡクラスＩＩ分子にも結合することができる。

【0026】

本発明の実施形態では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＲ分子である。ＨＬＡ－ＤＲ分子は、α鎖（ＤＰＡ）とβ鎖（ＤＰＢ）とのヘテロ二量体である。ＨＬＡ－ＤＲＡ鎖は、任意のＨＬＡ－ＤＲＡ鎖であってよい。ＨＬＡ－ＤＲＢ鎖は、任意のＨＬＡ－ＤＲＢ鎖であってよい。本発明の実施形態では、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１鎖とＨＬＡ－ＤＰＢ１鎖とのヘテロ二量体である。ＨＬＡ－ＤＰＡ１分子の例としては、ＨＬＡ－ＤＰＡ１＊０１：０３又は０２：０２のアリルによってコードされているものを挙げることができるが、これらに限定されない。ＨＬＡ－ＤＰＢ１分子の例としては、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０３：０１のアリルによってコードされているものを挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１＊０１：０３又は０２：０２鎖とＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０３：０１鎖とのヘテロ二量体である。

【0027】

本発明のＴＣＲは、養子細胞移入に使用される細胞によって発現されたときを含む、様々な利点のうちのいずれか１つ以上を提供し得る。変異型ＲＡＳは、がん細胞で発現し、正常非がん細胞では発現しない。特定の理論又は機序に縛られるものではないが、本発明のＴＣＲは、有利なことに、正常非がん細胞の破壊を最小化又は排除しながらがん細胞の破壊を標的とし、それによって、毒性を低減すると考えられる。更に、本発明のＴＣＲは、有利なことに、例えば化学療法、外科手術、又は放射線照射等の他の種類の治療には応答しない変異型ＲＡＳ陽性がんを成功裏に治療又は予防することができる。ＲＡＳ^Ｇ１２変異は、多くのがんの種類においてみられる最も一般的なホットスポット変異に含まれる。例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異は、膵臓及び結腸直腸のがんの患者のそれぞれ約２７％及び約９％で発現する。更に、ＲＡＳファミリーのメンバーは、異なるがん型においてＧ１２ホットスポット変異を共有している（例えば、黒色腫におけるＮＲＡＳ）。更に、本発明のＴＣＲは、操作されていない腫瘍細胞（例えば、インターフェロン（ＩＦＮ）－γで処理されていない、変異型ＲＡＳ及びＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０３：０１の一方又は両方をコードしているベクターでトランスフェクトされていない、Ｇ１２Ｖ変異を有するＲＡＳペプチドでパルスされていない、又はこれらの組み合わせの腫瘍細胞）を認識する能力を提供し得る、変異型ＲＡＳの高い結合活性での（ｈｉｇｈｌｙ ａｖｉｄ）認識を提供することができる。更に、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０３：０１アリルは、米国におけるコーカサス民族のおよそ１９％で発現する。従って、本発明のＴＣＲは、他のＭＨＣ分子によって提示されるＲＡＳを認識するＴＣＲを使用する免疫療法には適格ではない場合があるＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０３：０１を発現する患者が含まれるように、免疫療法適格がん患者の数を増加させることができる。更に、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質は、ヒトアミノ酸配列を含み、これによって、例えば、マウスアミノ酸配列を含むＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質と比べてヒト免疫系によって拒絶されるリスクを低減することができる。

【0028】

語句「抗原特異性」とは、本明細書で使用するとき、ＴＣＲが、高い結合活性で変異型ＲＡＳに特異的に結合し、免疫学的に認識できることを意味する。例えば、ＴＣＲは、（ａ）低濃度の変異型ＲＡＳペプチド（例えば、約０．０５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、又は上記値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）でパルスした抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞又は（ｂ）標的細胞が変異型ＲＡＳを発現するように該変異型ＲＡＳをコードしているヌクレオチド配列が導入された抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞と共培養した際に、該ＴＣＲを発現している約１×１０^４～約１×１０^５個のＴ細胞が少なくとも約２００ｐｇ／ｍＬ以上（例えば、２００ｐｇ／ｍＬ以上、３００ｐｇ／ｍＬ以上、４００ｐｇ／ｍＬ以上、５００ｐｇ／ｍＬ以上、６００ｐｇ／ｍＬ以上、７００ｐｇ／ｍＬ以上、１０００ｐｇ／ｍＬ以上、５，０００ｐｇ／ｍＬ以上、７，０００ｐｇ／ｍＬ以上、１０，０００ｐｇ／ｍＬ以上、２０，０００ｐｇ／ｍＬ以上、又は上記値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）のＩＦＮ－γを分泌した場合、変異型ＲＡＳについて「抗原特異性」を有するとみなしてよい。本発明のＴＣＲを発現している細胞は、より高濃度の変異型ＲＡＳペプチドでパルスした抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞と共培養した際にもＩＦＮ－γを分泌することができる。ＨＬＡクラスＩＩ分子は、本明細書に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子のいずれか（例えば、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０３：０１分子）であってよい。

【0029】

あるいは又は更に、ＴＣＲは、ネガティブコントロールが発現するＩＦＮ－γの量と比較して、（ａ）低濃度の変異型ＲＡＳペプチドでパルスした抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞又は（ｂ）標的細胞が変異型ＲＡＳを発現するように該変異型ＲＡＳをコードしているヌクレオチド配列が導入された抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞と共培養した際に、該ＴＣＲを発現しているＴ細胞が少なくとも２倍多いＩＦＮ－γを分泌した場合、変異型ＲＡＳについて「抗原特異性」を有するとみなしてよい。ネガティブコントロールは、例えば、（ｉ）（ａ）同濃度の無関係のペプチド（例えば、変異型ＲＡＳペプチドとは異なる配列を有する別のペプチド）若しくは（ｂ）標的細胞が無関係のペプチドを発現するように該無関係のペプチドをコードしているヌクレオチド配列が導入された抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞と共培養した、該ＴＣＲを発現しているＴ細胞、又は（ｉｉ）（ａ）同濃度の変異型ＲＡＳペプチドでパルスした抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞若しくは（ｂ）標的細胞が変異型ＲＡＳを発現するように該変異型ＲＡＳをコードしているヌクレオチド配列が導入された抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞と共培養した、形質導入されていないＴ細胞（例えば、該ＴＣＲを発現しないＰＢＭＣ由来）であってよい。ネガティブコントロールの標的細胞が発現するＨＬＡクラスＩＩ分子は、試験するＴ細胞と共培養した標的細胞が発現するのと同じＨＬＡクラスＩＩ分子である。ＨＬＡクラスＩＩ分子は、本明細書に記載のＨＬＡクラスＩＩ分子のいずれか（例えば、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０３：０１分子）であってよい。ＩＦＮ－γ分泌は、当技術分野において公知の方法、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定することができる。

【0030】

あるいは又は更に、ＴＣＲは、ＩＦＮ－γを分泌するネガティブコントロールＴ細胞の数と比較して、（ａ）低濃度の変異型ＲＡＳペプチドでパルスした抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞又は（ｂ）標的細胞が変異型ＲＡＳを発現するように該変異型ＲＡＳをコードしているヌクレオチド配列が導入された抗原陰性ＨＬＡクラスＩＩ分子陽性標的細胞と共培養した際に、少なくとも２倍多い数の該ＴＣＲを発現しているＴ細胞がＩＦＮ－γを分泌した場合、変異型ＲＡＳについて「抗原特異性」を有するとみなしてよい。ＨＬＡクラスＩＩ分子、ペプチドの濃度、及びネガティブコントロールは、本発明の他の態様に関して本明細書に記載した通りであってよい。ＩＦＮ－γを分泌する細胞の数は、当技術分野において公知の方法、例えば、ＥＬＩＳＰＯＴによって測定することができる。

【0031】

あるいは又は更に、ＴＣＲは、変異型ＲＡＳを発現している標的細胞で刺激した後に例えばフローサイトメトリーによって測定したとき、該ＴＣＲを発現しているＴ細胞が１つ以上のＴ細胞活性化マーカーの発現をアップレギュレートした場合、変異型ＲＡＳについて「抗原特異性」を有するとみなしてよい。Ｔ細胞活性化マーカーの例としては、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ６９、及び抗原刺激した際にアップレギュレートされるサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン（ＩＬ）－２等）が挙げられる。

【0032】

本発明の実施形態は、例えば、ＴＣＲのアルファ（α）鎖、ＴＣＲのベータ（β）鎖、ＴＣＲのガンマ（γ）鎖、ＴＣＲのデルタ（δ）鎖、又はこれらの組み合わせ等の２つのポリペプチド（すなわち、ポリペプチド鎖）を含むＴＣＲを提供する。本発明のＴＣＲのポリペプチドは、ＴＣＲが変異型ＲＡＳに対して抗原特異性を有する限り、任意のアミノ酸配列を含んでいてよい。幾つかの実施形態では、ＴＣＲは、天然には存在しない。

【0033】

本発明の実施形態では、ＴＣＲは、それぞれがＴＣＲの相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む可変領域を含む２本のポリペプチド鎖を含む。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（α鎖のＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（α鎖のＣＤＲ２）、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（α鎖のＣＤＲ３）を含む第１のポリペプチド鎖と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（β鎖のＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（β鎖のＣＤＲ２）、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（β鎖のＣＤＲ３）を含む第２のポリペプチド鎖とを含む。

【0034】

本発明の別の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（α鎖のＣＤＲ１）、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（α鎖のＣＤＲ２）、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（α鎖のＣＤＲ３）を含む第１のポリペプチド鎖と、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１（β鎖のＣＤＲ１）、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２（β鎖のＣＤＲ２）、及び配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３（β鎖のＣＤＲ３）を含む第２のポリペプチド鎖とを含む。

【0035】

これに関して、本発明のＴＣＲは、配列番号１～６及び３１～３６から選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか１つ以上を含み得る。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、（ａ）配列番号１～３の全て、（ｂ）配列番号４～６の全て、（ｃ）配列番号３１～３３の全て、（ｄ）配列番号３４～３６の全て、（ｅ）配列番号１～６の全て、又は（ｆ）配列番号３１～３６の全てのアミノ酸配列を含む。特に好ましい実施形態では、ＴＣＲは、（ｉ）配列番号１～６の全て又は（ｉｉ）配列番号３１～３６の全てのアミノ酸配列を含む。

【0036】

配列番号３、６、３３、又は３６、すなわち、α鎖若しくはβ鎖又は両方のうちのいずれか１つ以上のＣＤＲ３は、ＣＤＲの最初のアミノ酸の直ぐＮ末端側のシステイン、若しくは最後のアミノ酸の直ぐＣ末端側のフェニルアラニン、又は両方を更に含み得る。

【0037】

本発明の実施形態では、ＴＣＲは、上記ＣＤＲを含むＴＣＲの可変領域のアミノ酸配列を含む。ＴＣＲは、ヒト可変領域、例えば、ヒトα鎖可変領域及びヒトβ鎖可変領域を含み得る。これに関して、ＴＣＲは、配列番号７（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号１２９（別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号８（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号３７（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５α鎖の可変領域）；配列番号３８（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号４７（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号４８（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号４９（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５α鎖の可変領域）；配列番号５０（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号６３（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号１３０（別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号６４（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号６７（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号６８（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号７２（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５α鎖の可変領域）；配列番号７３（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号６５（別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号６６（別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号６９（別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号７０（４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域 ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチド）；配列番号７１（別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号７６（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１β鎖の別の可変領域）；配列番号１０２（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５β鎖の別の可変領域）；配列番号７及び８の両方；配列番号１２９及び８の両方；配列番号６３及び８の両方；配列番号１３０及び８の両方；配列番号７及び６４の両方；配列番号１２９及び６４の両方；配列番号６３及び６４の両方；配列番号１３０及び６４の両方；配列番号７及び６５の両方；配列番号１２９及び６５の両方；配列番号６３及び６５の両方；配列番号１３０及び６５の両方；配列番号７及び６６の両方；配列番号１２９及び６６の両方；配列番号６３及び６６の両方；配列番号１３０及び６６の両方；配列番号３７及び３８の両方；配列番号３７及び６９の両方；配列番号３７及び７０の両方；配列番号３７及び７１の両方；配列番号４７及び４８の両方；配列番号６７及び６８の両方；配列番号６７及び７６の両方；配列番号４９及び５０の両方；配列番号７２及び７３の両方；又は配列番号７２及び１０２の両方のアミノ酸配列を含み得る。好ましくは、ＴＣＲは、（ｉ）配列番号７及び８の両方；（ｉｉ）配列番号６３及び６４の両方；（ｉｉｉ）配列番号７及び６５の両方；（ｉｖ）配列番号６３及び６６の両方；（ｖ）配列番号３７及び３８の両方；（ｖｉ）配列番号３７及び７０の両方；（ｖｉｉ）配列番号４７及び４８の両方；（ｖｉｉｉ）配列番号６７及び６８の両方；（ｉｘ）配列番号６７及び７６の両方；（ｘ）配列番号４９及び５０の両方；（ｘｉ）配列番号７２及び７３の両方；又は（ｘｉｉ）配列番号７２及び１０２の両方のアミノ酸配列を含む。

【0038】

本発明のＴＣＲは、α鎖定常領域及びβ鎖定常領域を更に含み得る。定常領域は、例えばヒト又はマウス等の任意の好適な種に由来していてよい。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、マウスのα及びβ鎖定常領域又はヒトのα及びβ鎖定常領域を更に含む。本明細書で使用するとき、用語「マウス」又は「ヒト」は、本明細書に記載のＴＣＲ又はＴＣＲの任意の構成要素（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ）、可変領域、定常領域、α鎖、及び／又はβ鎖）に言及するとき、それぞれマウス又はヒト由来のＴＣＲ（又はその構成要素）、すなわち、それぞれマウスＴ細胞又はヒトＴ細胞を起源とするか又は該細胞によってかつて発現されたＴＣＲ（又はその構成要素）を意味する。

【0039】

本発明の実施形態は、ヒト可変領域及びマウス定常領域を含むキメラＴＣＲであって、ＨＬＡクラスＩＩ分子によって提示される変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有するＴＣＲを提供する。マウス定常領域は、任意の１つ以上の利点を提供し得る。例えば、マウス定常領域は、本発明のＴＣＲが導入される宿主細胞の内因性ＴＣＲと本発明のＴＣＲとの不対合を減少させることができる。あるいは又は更に、マウス定常領域は、ヒト定常領域を有する同じＴＣＲと比較して、本発明のＴＣＲの発現を増加させることができる。キメラＴＣＲは、配列番号１９（野生型（ＷＴ）マウスα鎖定常領域）のアミノ酸配列、配列番号２０（ＷＴマウスβ鎖定常領域）、配列番号７４（バリアントマウスα鎖定常領域）のアミノ酸配列、配列番号７５（バリアントマウスβ鎖定常領域）、又は配列番号１９及び２０又は７４及び７５の両方を含み得る。好ましくは、本発明のＴＣＲは、配列番号１９及び２０又は７４及び７５の両方のアミノ酸配列を含む。キメラＴＣＲは、本発明の他の態様に関して本明細書に記載するＣＤＲ領域のいずれかと組み合わせて、本明細書に記載のマウス定常領域のいずれかを含み得る。これに関して、ＴＣＲは、例えば、（ａ）配列番号１～３及び１９の全て；（ｂ）配列番号４～６及び２０の全て；（ｃ）配列番号１～３及び７４の全て；（ｄ）配列番号４～６及び７５の全て；（ｅ）配列番号３１～３３及び１９の全て；（ｆ）配列番号３４～３６及び２０の全て；（ｇ）配列番号３１～３３及び７４の全て；（ｈ）配列番号３４～３６及び７５の全て；（ｉ）配列番号１～６及び１９～２０の全て；（ｊ）配列番号１～６及び７４～７５の全て；（ｋ）配列番号３１～３６及び１９～２０の全て；又は（ｌ）配列番号３１～３６及び７４～７５の全てのアミノ酸配列を含み得る。本発明の別の実施態様では、キメラＴＣＲは、本発明の他の態様に関して本明細書に記載する可変領域のいずれかと組み合わせて、本明細書に記載のマウス定常領域のいずれかを含み得る。これに関して、ＴＣＲは、例えば、（ｉ）配列番号７及び１９の両方；（ｉｉ）配列番号１２９及び１９の両方；（ｉｉｉ）配列番号８及び２０の両方；（ｉｖ）配列番号７及び７４の両方；（ｖ）配列番号１２９及び７４の両方；（ｖｉ）配列番号８及び７５の両方；（ｖｉｉ）配列番号３７及び１９の両方；（ｖｉｉｉ）配列番号３８及び２０の両方；（ｉｘ）配列番号３７及び７４の両方；（ｘ）配列番号３８及び７５の両方；（ｘｉ）配列番号７～８及び１９～２０の全て；（ｘｉｉ）配列番号１２９、８、及び１９～２０の全て；（ｘｉｉｉ）配列番号３７～３８及び１９～２０の全て；（ｘｉｖ）配列番号７～８及び７４～７５の全て；（ｘｖ）配列番号１２９、８、及び７４～７５の全て；又は（ｘｖｉ）配列番号３７～３８及び７４～７５の全てのアミノ酸配列を含み得る。

【0040】

本発明の別の実施形態では、ＴＣＲは、配列番号２３（ＷＴマウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号１３３（ＷＴマウス定常領域及び別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号２４（ＷＴマウス定常領域及びバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号３９（ＷＴマウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のα鎖）、配列番号４０（ＷＴマウス定常領域及びバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号５１（ＷＴマウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号５２（ＷＴマウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号５３（ＷＴマウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）、配列番号５４（ＷＴマウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号７７（置換マウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号１３２（置換マウス定常領域及び別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号７８（ＷＴマウス定常領域及びバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号８１（置換マウス定常領域及びバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号１３５（置換マウス定常領域及び別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号８２（置換マウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号８３（ＷＴマウス定常領域及びバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号１３６（ＷＴマウス定常領域及び別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号８４（ＷＴマウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号９１（置換マウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号９２（置換マウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号９５（置換マウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号９６（置換マウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号９７（ＷＴマウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）、配列番号９８（ＷＴマウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号８６（置換マウス定常領域及び別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号８７（ＷＴマウス定常領域及び別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号８９（置換マウス定常領域及び別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号９０（ＷＴマウス定常領域及び別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）、配列番号１００（置換マウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）、配列番号１０１（ＷＴマウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）、配列番号１０３（置換マウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のα鎖）、配列番号１０４（置換マウス定常領域及びバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１０６（置換マウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１０７（ＷＴマウス定常領域及びＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１０８（置換マウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）、配列番号１０９（置換マウス定常領域を有し、ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１１８（置換マウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）、配列番号１１９（置換マウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１２０（ＷＴマウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）、配列番号１２１（ＷＴマウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１１１（置換マウス定常領域及び別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１１２（ＷＴマウス定常領域及び別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１１４（置換マウス定常領域及び別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１１５（ＷＴマウス定常領域及び別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）、配列番号１２３（置換マウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）、配列番号１２４（ＷＴマウス定常領域を有し、ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）、配列番号２３－２４の両方、配列番号１３３－２４の両方、配列番号３９－４０の両方、配列番号５１－５２の両方、配列番号５３－５４の両方、配列番号７７－７８の両方、配列番号１３２－７８の両方、配列番号８１－８２の両方、配列番号１３５－８２の両方、配列番号８３－８４の両方、配列番号１３６－８４の両方、配列番号９１－９２の両方、配列番号９５－９６の両方、配列番号９７－９８の両方、配列番号１０３－１０４の両方、配列番号１０８－１０９の両方、配列番号１１８－１１９の両方、配列番号１２０－１２１の両方、配列番号２３及び９０の両方、配列番号１３３及び９０の両方、配列番号２３及び８７の両方、配列番号１３３及び８７の両方、配列番号８３及び９０の両方、配列番号１３６及び９０の両方、配列番号８３及び８７の両方、配列番号１３６及び８７の両方、配列番号７７及び８６の両方、配列番号１３２及び８６の両方、配列番号７７及び８９の両方、配列番号１３２及び８９の両方、配列番号８１及び８９の両方、配列番号１３５及び８９の両方、配列番号８１及び８６の両方、配列番号１３５及び８６の両方、配列番号９７及び１０１の両方、配列番号９５及び１００の両方、配列番号３９及び１０６の両方、配列番号３９及び１１２の両方、配列番号３９及び１１５の両方、配列番号１０３及び１０７の両方、配列番号１０３及び１１１の両方、配列番号１０３及び１１４の両方、配列番号１２０及び１２４の両方、又は配列番号１１８及び１２３の両方のアミノ酸配列（複数可）を含む。

【0041】

本発明の実施形態では、ＴＣＲは、可変領域及び定常領域を含むα鎖と、可変領域及び定常領域を含むβ鎖とを含む。これに関して、ＴＣＲは、例えば、（ａ）（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号２１のアミノ酸配列を含むα鎖（野生型Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｂ）（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むα鎖（野生型Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｄ）（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号４１のアミノ酸配列を含むα鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｅ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｆ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ｇ）（ｂ）及び（ｃ）の両方；（ｈ）（ｄ）及び（ｅ）の両方；（ｉ）（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号５５のアミノ酸配列を含むα鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｊ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｋ）（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号５７のアミノ酸配列を含むα鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｌ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｍ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｎ）（ｋ）及び（ｌ）の両方；（ｏ）（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号７９のアミノ酸配列を含むα鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｐ）（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むα鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｑ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｒ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｓ）（ｏ）及び（ｑ）の両方；（ｔ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｕ）（ｄ）及び（ｒ）の両方；（ｖ）（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号９３のアミノ酸配列を含むα鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｗ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｘ）（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むα鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｙ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｚ）（ｖ）及び（ｗ）の両方；（ａａ）（ｘ）及び（ｙ）の両方；（ｂｂ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｃｃ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｄｄ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｅｅ）（ａ）及び（ｂｂ）の両方；（ｆｆ）（ｂ）及び（ｂｂ）の両方；（ｇｇ）（ｏ）及び（ｃｃ）の両方；（ｈｈ）（ｐ）及び（ｃｃ）の両方；（ｉｉ）（ｖ）及び（ｄｄ）の両方；（ｊｊ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｋｋ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｌｌ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｍｍ）（ｄ）及び（ｊｊ）の両方；（ｎｎ）（ｄ）及び（ｋｋ）の両方；又は（ｏｏ）（ｘ）
及び（ｌｌ）の両方を含み得る。本発明の実施形態では、配列番号２１を含むＴＣＲは、配列番号２３（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１３１を含むＴＣＲは、配列番号１３３（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号２２を含むＴＣＲは、配列番号２４（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号４１を含むＴＣＲは、配列番号３９（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号４２を含むＴＣＲは、配列番号４０（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号５５を含むＴＣＲは、配列番号５１（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号５６を含むＴＣＲは、配列番号５２（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号５７を含むＴＣＲは、配列番号５３（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号５８を含むＴＣＲは、配列番号５４（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号７９を含むＴＣＲは、配列番号８３（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１３４を含むＴＣＲは、配列番号１３６（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号８０を含むＴＣＲは、配列番号８４（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号９３を含むＴＣＲは、配列番号９７（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号９４を含むＴＣＲは、配列番号９８（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号８５を含むＴＣＲは、配列番号８７（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号８８を含むＴＣＲは、配列番号９０（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号９９を含むＴＣＲは、配列番号１０１（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１１６を含むＴＣＲは、配列番号１２０（非置換α鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１１７を含むＴＣＲは、配列番号１２１（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１０５を含むＴＣＲは、配列番号１０７（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１１０を含むＴＣＲは、配列番号１１２（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１１３を含むＴＣＲは、配列番号１１５（非置換β鎖）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１２２を含むＴＣＲは、配列番号１２４（非置換β鎖）を含まない。

【0042】

本明細書に記載のマウスアルファ定常領域のいずれかの最初のアミノ酸は、配列番号１７及び１９に提供される通りＮとは異なる場合がある。例えば、本明細書に記載の任意のＴＣＲコンストラクト、ポリペプチド、タンパク質などにおいて、この最初のアミノ酸は、マウスアルファ定常領域のいずれかがその位置に異なるアミノ酸を有し得るように、スプリットコドン（可変領域及び定常領域の両方からのヌクレオチドを有する）によってコードされ得る。同様に、本明細書に記載のマウスベータ定常領域のいずれかの最初のアミノ酸は、配列番号１８及び２０に提供される通りＥとは異なる場合があり、例えば、この最初のアミノ酸はスプリットコドンによってコードされ得る。

【0043】

本発明の実施形態では、ＴＣＲは、置換定常領域を含む。これに関して、ＴＣＲは、例えば、α鎖及びβ鎖の一方又は両方の定常領域に１、２、３、又は４つのアミノ酸置換（複数可）を有する、本明細書に記載のＴＣＲのいずれかのアミノ酸配列を含み得る。好ましくは、ＴＣＲは、α鎖及びβ鎖の一方又は両方のマウス定常領域に１、２、３、又は４つのアミノ酸置換（複数可）を有するマウス定常領域を含む。特に好ましい実施形態では、ＴＣＲは、α鎖のマウス定常領域に１、２、３、又は４つのアミノ酸置換（複数可）を有し、β鎖のマウス定常領域に１つのアミノ酸置換を有するマウス定常領域を含む。幾つかの実施形態では、置換定常領域を含むＴＣＲは、有利なことに、非置換（野生型）定常領域を含む親ＴＣＲと比較して、変異型ＲＡＳ^＋標的の認識の増大、宿主細胞による発現の増加、内因性ＴＣＲとの不対合の減少、及び抗腫瘍活性の増大のうちの１つ以上を提供する。一般に、ＴＣＲのα鎖及びβ鎖のマウス定常領域の置換アミノ酸配列、それぞれ配列番号１７及び１８は、非置換マウス定常領域のアミノ酸配列、それぞれ配列番号１９及び２０の全て又は一部に対応し、配列番号１７は、配列番号１９と比較して１、２、３、又は４つのアミノ酸置換（複数可）を有し、配列番号１８は、配列番号２０と比較して１つのアミノ酸配列を有する。これに関して、本発明の実施形態は、（ａ）（ｉ）４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１７（α鎖の定常領域）；（ｂ）５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８（β鎖の定常領域）；又は（ｃ）配列番号１７及び１８の両方のアミノ酸配列を含むＴＣＲを提供する。本発明の実施形態では、配列番号１７を含むＴＣＲは、配列番号１９（α鎖の非置換マウス定常領域）を含まない。本発明の実施形態では、配列番号１８を含むＴＣＲは、配列番号２０（β鎖の非置換マウス定常領域）を含まない。

【0044】

本発明の実施形態では、置換定常領域は、α鎖及びβ鎖の一方又は両方の定常領域にシステイン置換を含んで、システイン置換ＴＣＲを提供する。α鎖及びβ鎖における対向するシステインは、置換ＴＣＲのα鎖及びβ鎖の定常領域を互いに連結させ、非置換マウス定常領域を含むＴＣＲには存在しない、ジスルフィド結合を提供する。これに関して、ＴＣＲは、配列番号１９の４８位におけるネイティブなＴｈｒ（Ｔｈｒ４８）及び配列番号２０の５７位におけるネイティブなＳｅｒ（Ｓｅｒ５７）の一方又は両方がＣｙｓで置換され得る、システイン置換ＴＣＲであり得る。好ましくは、配列番号１９のネイティブなＴｈｒ４８及び配列番号２０のネイティブなＳｅｒ５７の両方がＣｙｓで置換される。システイン置換ＴＣＲの定常領域の配列の例を表２に記載する。本発明の実施形態では、システイン置換ＴＣＲは、（ｉ）配列番号１７、（ｉｉ）配列番号１８、又は（ｉｉｉ）配列番号１７及び１８の両方を含み、配列番号１７及び１８はいずれも表２に定義される通りである。本発明のシステイン置換ＴＣＲは、本明細書に記載のＣＤＲ又は可変領域のいずれかに加えて、置換定常領域を含み得る。

【0045】

本発明の実施形態では、システイン置換キメラＴＣＲは、完全長アルファ鎖及び完全長ベータ鎖を含む。システイン置換キメラＴＣＲのアルファ鎖及びベータ鎖の配列の例を表２に記載する。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、（ｉ）配列番号２１、（ｉｉ）配列番号１３１、（ｉｉｉ）配列番号２２、（ｉｖ）配列番号４１、（ｖ）配列番号４２、（ｖｉ）配列番号２１及び２２の両方、（ｖｉｉ）配列番号１３１及び２２の両方、（ｖｉｉｉ）配列番号４１及び４２の両方、（ｉｘ）配列番号５５、（ｘ）配列番号５６、（ｘｉ）配列番号５７、（ｘｉｉ）配列番号５８、（ｘｉｉｉ）配列番号５５及び５６の両方、又は（ｘｉｖ）配列番号５７及び５８の両方、（ｘｖ）配列番号７９、（ｘｖｉ）配列番号１３４、（ｘｖｉｉ）配列番号８０、（ｘｖｉｉｉ）配列番号１０５、（ｘｉｘ）配列番号７９及び８０の両方、（ｘｘ）配列番号１３４及び８０の両方、（ｘｘｉ）配列番号４１及び１０５の両方、（ｘｘｉｉ）配列番号９３、（ｘｘｉｉｉ）配列番号９４、（ｘｘｉｖ）配列番号１１６、（ｘｘｖ）配列番号１１７、（ｘｘｖｉ）配列番号９３及び９４の両方、（ｘｘｖｉｉ）配列番号１１６及び１１７の両方、（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８５、（ｘｘｉｘ）配列番号８８、（ｘｘｘ）配列番号９９、（ｘｘｘｉ）配列番号２１及び８５の両方、（ｘｘｘｉｉ）配列番号１３１及び８５の両方、（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号７９及び８８の両方、（ｘｘｘｉｖ）配列番号１３４及び８８の両方、（ｘｘｘｖ）配列番号９３及び９９の両方、（ｘｘｘｖｉ）配列番号１１０、（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号１１３、（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号１２２、（ｘｘｘｉｘ）配列番号４１及び１１０の両方、（ｘｌ）配列番号４１及び１１３の両方、（ｘｌｉ）配列番号１１６及び１２２の両方を含み、配列番号１７、１８、２１、２２、４１、４２、５５～５８、７９、８０、８５、８８、９３、９４、９９、１０５、１１０、１１３、１１６、１１７、１２２、１３１、及び１３４は全て、表２に定義される通りである。

【0046】

【表2-1】

【0047】

【表2-2】

【0048】

【表2-3】

【0049】

【表2-4】

【0050】

本発明の実施形態では、置換アミノ酸配列は、α鎖の定常領域の膜貫通（ＴＭ）ドメインにおける１、２、又は３つのアミノ酸の疎水性アミノ酸による置換を含んで、疎水性アミノ酸で置換されたＴＣＲ（本明細書では「ＬＶＬ修飾ＴＣＲ」とも称される）を提供する。ＴＣＲのＴＭドメインにおける疎水性アミノ酸置換（複数可）は、ＴＭドメインに疎水性アミノ酸置換（複数可）を有しないＴＣＲと比較して、ＴＣＲのＴＭドメインの疎水性を増大させることができる。これに関して、ＴＣＲは、配列番号１９のネイティブなＳｅｒ１１２、Ｍｅｔ１１４、及びＧｌｙ１１５のうちの１、２、又は３つが、独立して、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、又はＴｒｐ；好ましくはＬｅｕ、Ｉｌｅ、又はＶａｌで置換されていてよく；そして、配列番号２０のネイティブなＳｅｒ５７がＣｙｓで置換されていてよいＬＶＬ修飾ＴＣＲである。好ましくは、配列番号１９のネイティブなＳｅｒ１１２、Ｍｅｔ１１４、及びＧｌｙ１１５の３つ全てが、独立して、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、又はＴｒｐ；好ましくはＬｅｕ、Ｉｌｅ、又はＶａｌで置換されていてよい。本発明の実施形態では、ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、（ｉ）配列番号１７、（ｉｉ）配列番号１８、又は（ｉｉｉ）配列番号１７及び１８の両方を含み、配列番号１７及び１８はいずれも表３に定義される通りである。本発明のＬＶＬ修飾ＴＣＲは、本明細書に記載のＣＤＲ又は可変領域のいずれかに加えて、置換定常領域を含み得る。

【0051】

本発明の実施形態では、ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、完全長アルファ鎖及び完全長ベータ鎖を含む。ＬＶＬ修飾ＴＣＲのアルファ鎖及びベータ鎖の配列の例を表３に記載する。本発明の実施形態では、ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、（ｉ）配列番号２１、（ｉｉ）配列番号１３１、（ｉｉｉ）配列番号２２、（ｉｖ）配列番号４１、（ｖ）配列番号４２、（ｖｉ）配列番号２１及び２２の両方、（ｖｉｉ）配列番号１３１及び２２の両方、（ｖｉｉｉ）配列番号４１及び４２の両方、（ｉｘ）配列番号５５、（ｘ）配列番号５６、（ｘｉ）配列番号５７、（ｘｉｉ）配列番号５８、（ｘｉｉｉ）配列番号５５及び５６の両方、又は（ｘｉｖ）配列番号５７及び５８の両方、（ｘｖ）配列番号７９、（ｘｖｉ）配列番号１３４、（ｘｖｉｉ）配列番号８０、（ｘｖｉｉｉ）配列番号１０５、（ｘｉｘ）配列番号７９及び８０の両方、（ｘｘ）配列番号１３４及び８０の両方、（ｘｘｉ）配列番号４１及び１０５の両方、（ｘｘｉｉ）配列番号９３、（ｘｘｉｉｉ）配列番号９４、（ｘｘｉｖ）配列番号１１６、（ｘｘｖ）配列番号１１７、（ｘｘｖｉ）配列番号９３及び９４の両方、（ｘｘｖｉｉ）配列番号１１６及び１１７の両方、（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８５、（ｘｘｉｘ）配列番号８８、（ｘｘｘ）配列番号９９、（ｘｘｘｉ）配列番号２１及び８５の両方、（ｘｘｘｉｉ）配列番号１３１及び８５の両方、（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号７９及び８８の両方、（ｘｘｘｉｖ）配列番号１３４及び８８の両方、（ｘｘｘｖ）配列番号９３及び９９の両方、（ｘｘｘｖｉ）配列番号１１０、（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号１１３、（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号１２２、（ｘｘｘｉｘ）配列番号４１及び１１０の両方、（ｘｌ）配列番号４１及び１１３の両方、（ｘｌｉ）配列番号１１６及び１２２の両方を含み、配列番号１７、１８、２１、２２、４１、４２、５５～５８、７９、８０、８５、８８、９３、９４、９９、１０５、１１０、１１３、１１６、１１７、１２２、１３１、及び１３４は全て、表３に定義される通りである。

【0052】

【表3-1】

【0053】

【表3-2】

【0054】

【表3-3】

【0055】

【表3-4】

【0056】

【表3-5】

【0057】

【表3-6】

【0058】

【表3-7】

【0059】

【表3-8】

【0060】

【表3-9】

【0061】

本発明の実施形態では、置換アミノ酸配列は、α鎖の定常領域の膜貫通（ＴＭ）ドメインにおける１、２、又は３つのアミノ酸の疎水性アミノ酸による置換（複数可）と組み合わせて、α鎖及びβ鎖の一方又は両方の定常領域にシステイン置換を含む（本明細書では、「システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲ」とも称される）。これに関して、ＴＣＲは、配列番号１９のネイティブなＴｈｒ４８がＣｙｓで置換されており；配列番号１９のネイティブなＳｅｒ１１２、Ｍｅｔ１１４、及びＧｌｙ１１５のうちの１、２、又は３つが、独立して、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、又はＴｒｐ；好ましくはＬｅｕ、Ｉｌｅ、又はＶａｌで置換されており；配列番号２０のネイティブなＳｅｒ５７がＣｙｓで置換されているシステイン置換ＬＶＬ修飾キメラＴＣＲである。好ましくは、配列番号１９のネイティブなＳｅｒ１１２、Ｍｅｔ１１４、及びＧｌｙ１１５の３つ全てが、独立して、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、又はＴｒｐ；好ましくはＬｅｕ、Ｉｌｅ、又はＶａｌで置換されていてよい。本発明の実施形態では、システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、（ｉ）配列番号１７、（ｉｉ）配列番号１８、又は（ｉｉｉ）配列番号１７及び１８の両方を含み、配列番号１７及び１８はいずれも表４に定義される通りである。本発明のシステイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、本明細書に記載のＣＤＲ又は可変領域のいずれかに加えて、置換定常領域を含み得る。

【0062】

実施形態では、システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、完全長アルファ鎖及び完全長ベータ鎖を含む。本発明の実施形態では、システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、（ｉ）配列番号２１、（ｉｉ）配列番号１３１、（ｉｉｉ）配列番号２２、（ｉｖ）配列番号４１、（ｖ）配列番号４２、（ｖｉ）配列番号２１及び２２の両方、（ｖｉｉ）配列番号１３１及び２２の両方、（ｖｉｉｉ）配列番号４１及び４２の両方、（ｉｘ）配列番号５５、（ｘ）配列番号５６、（ｘｉ）配列番号５７、（ｘｉｉ）配列番号５８、（ｘｉｉｉ）配列番号５５及び５６の両方、又は（ｘｉｖ）配列番号５７及び５８の両方、（ｘｖ）配列番号７９、（ｘｖｉ）配列番号１３４、（ｘｖｉｉ）配列番号８０、（ｘｖｉｉｉ）配列番号１０５、（ｘｉｘ）配列番号７９及び８０の両方、（ｘｘ）配列番号１３４及び８０の両方、（ｘｘｉ）配列番号４１及び１０５の両方、（ｘｘｉｉ）配列番号９３、（ｘｘｉｉｉ）配列番号９４、（ｘｘｉｖ）配列番号１１６、（ｘｘｖ）配列番号１１７、（ｘｘｖｉ）配列番号９３及び９４の両方、（ｘｘｖｉｉ）配列番号１１６及び１１７の両方、（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号８５、（ｘｘｉｘ）配列番号８８、（ｘｘｘ）配列番号９９、（ｘｘｘｉ）配列番号２１及び８５の両方、（ｘｘｘｉｉ）配列番号１３１及び８５の両方、（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号７９及び８８の両方、（ｘｘｘｉｖ）配列番号１３４及び８８の両方、（ｘｘｘｖ）配列番号９３及び９９の両方、（ｘｘｘｖｉ）配列番号１１０、（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号１１３、（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号１２２、（ｘｘｘｉｘ）配列番号４１及び１１０の両方、（ｘｌ）配列番号４１及び１１３の両方、（ｘｌｉ）配列番号１１６及び１２２の両方を含み、配列番号１７、１８、２１、２２、４１、４２、５５～５８、７９、８０、８５、８８、９３、９４、９９、１０５、１１０、１１３、１１６、１１７、１２２、１３１、及び１３４は全て、表４に定義される通りである。

【0063】

【表4-1】

【0064】

【表4-2】

【0065】

【表4-3】

【0066】

【表4-4】

【0067】

【表4-5】

【0068】

【表4-6】

【0069】

【表4-7】

【0070】

【表4-8】

【0071】

【表4-9】

【0072】

本発明の実施形態では、システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、（ａ）配列番号７４（システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲのα鎖定常領域）；（ｂ）配列番号７５（システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲのβ鎖定常領域）；（ｃ）配列番号７７（ＷＴ Ｎ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｄ）配列番号７８（バリアントＮ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｅ）配列番号９１（ＩＭＧＴによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｆ）配列番号９２（ＩＭＧＴによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｇ）配列番号９５（ＳｉｇｎａｌＰによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｈ）配列番号９６（ＳｉｇｎａｌＰによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｉ）配列番号８１（バリアントＮ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｊ）配列番号８２（ＷＴ Ｎ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｋ）配列番号８９（ＷＴ Ｎ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｌ）配列番号８６（バリアントＮ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｍ）配列番号１００（ＳｉｇｎａｌＰによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｎ）配列番号１３２（別のＷＴ Ｎ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｏ）配列番号１３５（別のバリアントＮ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｐ）（ａ）及び（ｂ）の両方；（ｑ）（ｃ）及び（ｄ）の両方；（ｒ）（ｅ）及び（ｆ）の両方；（ｓ）（ｇ）及び（ｈ）の両方；（ｔ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；（ｕ）（ｉ）及び（ｋ）の両方；（ｖ）（ｃ）及び（ｌ）の両方；（ｗ）（ｇ）及び（ｍ）の両方；（ｘ）（ｎ）及び（ｄ）の両方；又は（ｏ）及び（ｊ）の両方を含む。

【0073】

本発明の実施形態では、システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲは、（ａ）配列番号７４（システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲのα鎖定常領域）；（ｂ）配列番号７５（システイン置換ＬＶＬ修飾ＴＣＲのβ鎖定常領域）；（ｃ）配列番号１０３（ＷＴ Ｎ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｄ）配列番号１０４（バリアントＮ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｅ）配列番号１０８（ＩＭＧＴによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｆ）配列番号１０９（ＩＭＧＴによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｇ）配列番号１１８（ＳｉｇｎａｌＰによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｈ）配列番号１１９（ＳｉｇｎａｌＰによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｊ）配列番号１０６（ＷＴ Ｎ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｋ）配列番号１１４（ＷＴ Ｎ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｌ）配列番号１１１（バリアントＮ末端シグナル配列を有するシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｍ）配列番号１２３（ＳｉｇｎａｌＰによって予測されるＮ末端シグナル配列を有しないシステイン置換ＬＶＬ修飾４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｎ）（ａ）及び（ｂ）の両方；（ｏ）（ｃ）及び（ｄ）の両方；（ｐ）（ｅ）及び（ｆ）の両方；（ｑ）（ｇ）及び（ｈ）の両方；（ｒ）（ｃ）及び（ｊ）の両方；（ｓ）（ｃ）及び（ｋ）の両方；（ｔ）（ｃ）及び（ｌ）の両方；又は（ｕ）（ｇ）及び（ｍ）の両方を含む。

【0074】

また、本明細書に記載のＴＣＲのいずれかの機能的部分を含むポリペプチドが本発明の実施形態によって提供される。用語「ポリペプチド」は、本明細書で使用するとき、オリゴペプチドを含み、そして、１つ以上のペプチド結合によって接続された一本鎖のアミノ酸を指す。

【0075】

本発明のポリペプチドに関して、機能的部分は、変異型ＲＡＳに特異的に結合する限り、該機能的部分がその一部であるＴＣＲの連続アミノ酸を含む任意の部分であってよい。用語「機能的部分」は、ＴＣＲに関連して使用されるとき、本発明のＴＣＲの任意の部分又は断片であって、該部分又は断片がその一部であるＴＣＲ（親ＴＣＲ）の生物活性を保持している部分又は断片を指す。機能的部分は、例えば、親ＴＣＲと同様の程度、同一程度、又はより高程度、（例えば、ＨＬＡ－ＤＰＢ１＊０３：０１分子の枠内で）変異型ＲＡＳに特異的に結合するか又はがんを検出、治療、若しくは予防する能力を保持しているＴＣＲの部分を包含する。親ＴＣＲに関連して、機能的部分は、例えば、親ＴＣＲの約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又はそれ以上を構成し得る。

【0076】

機能的部分は、該部分のアミノ若しくはカルボキシ末端又は両末端に、親ＴＣＲのアミノ酸配列にはみられない追加のアミノ酸を含んでいてもよい。望ましくは、追加のアミノ酸は、例えば、変異型ＲＡＳに特異的に結合する；及び／又はがんを検出する、がんを治療若しくは予防する能力を有する等の機能的部分の生物学的機能に干渉しない。より望ましくは、追加のアミノ酸は、親ＴＣＲの生物活性と比較して生物活性を増強する。

【0077】

ポリペプチドは、本発明のＴＣＲのα鎖及びβ鎖のいずれか又は両方の機能的部分、例えば、本発明のＴＣＲのα鎖及び／又はβ鎖の可変領域（複数可）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のうちの１つ以上を含む機能的部分を含み得る。本発明の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１（α鎖のＣＤＲ１）、配列番号２（α鎖のＣＤＲ２）、配列番号３（α鎖のＣＤＲ３）、配列番号４（β鎖のＣＤＲ１）、配列番号５（β鎖のＣＤＲ２）、配列番号６（β鎖のＣＤＲ３）、又はこれらの組み合わせのアミノ酸配列を含み得る。本発明の別の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３１（α鎖のＣＤＲ１）、配列番号３２（α鎖のＣＤＲ２）、配列番号３３（α鎖のＣＤＲ３）、配列番号３４（β鎖のＣＤＲ１）、配列番号３５（β鎖のＣＤＲ２）、配列番号３６（β鎖のＣＤＲ３）、又はこれらの組み合わせのアミノ酸配列を含み得る。

【0078】

これに関して、本発明のポリペプチドは、配列番号１～６及び３１～３６から選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか１つ以上を含み得る。本発明の実施形態では、ＴＣＲは、（ａ）配列番号１～３の全て、（ｂ）配列番号４～６の全て、（ｃ）配列番号３１～３３の全て、（ｄ）配列番号３４～３６の全て、（ｅ）配列番号１～６の全て、又は（ｆ）配列番号３１～３６の全てのアミノ酸配列を含む。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、（ｉ）配列番号１～６の全て又は（ｉｉ）配列番号３１～３６の全てのアミノ酸配列を含む。配列番号３、６、３３、又は３６、すなわち、α鎖若しくはβ鎖又は両方のうちのいずれか１つ以上のＣＤＲ３は、ＣＤＲの最初のアミノ酸の直ぐＮ末端側のシステイン、若しくは最後のアミノ酸の直ぐＣ末端側のフェニルアラニン、又は両方を更に含み得る。

【0079】

本発明の実施形態では、本発明のポリペプチドは、例えば、上記ＣＤＲ領域の組み合わせを含む本発明のＴＣＲの可変領域を含み得る。これに関して、ＴＣＲは、配列番号７（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号１２９（別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号８（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号３７（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５α鎖の可変領域）；配列番号３８（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号４７（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号４８（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号４９（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５α鎖の可変領域）；配列番号５０（ＩＭＧＴを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号６３（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号１３０（別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号６４（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号６７（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１α鎖の可変領域）；配列番号６８（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号７２（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５α鎖の可変領域）；配列番号７３（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号６５（別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号６６（別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１β鎖の可変領域）；配列番号６９（別のバリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号７０（４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域 ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチド）；配列番号７１（別のＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５β鎖の可変領域）；配列番号７６（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１β鎖の別の可変領域）；配列番号１０２（ＳｉｇｎａｌＰを用いて予測されたＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５β鎖の別の可変領域）；配列番号７及び８の両方；配列番号１２９及び８の両方；配列番号６３及び８の両方；配列番号１３０及び８の両方；配列番号７及び６４の両方；配列番号１２９及び６４の両方；配列番号６３及び６４の両方；配列番号１３０及び６４の両方；配列番号７及び６５の両方；配列番号１２９及び６５の両方；配列番号６３及び６５の両方；配列番号１３０及び６５の両方；配列番号７及び６６の両方；配列番号１２９及び６６の両方；配列番号６３及び６６の両方；配列番号１３０及び６６の両方；配列番号３７及び３８の両方；配列番号３７及び６９の両方；配列番号３７及び７０の両方；配列番号３７及び７１の両方；配列番号４７及び４８の両方；配列番号６７及び６８の両方；配列番号６７及び７６の両方；配列番号４９及び５０の両方；配列番号７２及び７３の両方；又は配列番号７２及び１０２の両方のアミノ酸配列を含み得る。好ましくは、ＴＣＲは、（ｉ）配列番号７及び８の両方；（ｉｉ）配列番号６３及び６４の両方；（ｉｉｉ）配列番号７及び６５の両方；（ｉｖ）配列番号６３及び６６の両方；（ｖ）配列番号３７及び３８の両方；（ｖｉ）配列番号３７及び７０の両方；（ｖｉｉ）配列番号４７及び４８の両方；（ｖｉｉｉ）配列番号６７及び６８の両方；（ｉｘ）配列番号６７及び７６の両方；（ｘ）配列番号４９及び５０の両方；（ｘｉ）配列番号７２及び７３の両方；又は（ｘｉｉ）配列番号７２及び１０２の両方のアミノ酸配列を含む。

【0080】

本発明の実施形態では、本発明のポリペプチドは、上記本発明のＴＣＲの定常領域を更に含み得る。これに関して、ポリペプチドは、配列番号１９（α鎖のＷＴマウス定常領域）のアミノ酸配列、配列番号２０（β鎖のＷＴマウス定常領域）、配列番号１７、（α鎖の置換マウス定常領域）、配列番号１８（β鎖の置換マウス定常領域）、）、配列番号７４（バリアントマウスα鎖定常領域）のアミノ酸配列、配列番号７５（バリアントマウスβ鎖定常領域）、配列番号１９及び２０の両方、配列番号１７及び１８の両方、又は配列番号７４及び７５の両方を更に含み得る。好ましくは、ポリペプチドは、本発明の他の態様に関して本明細書に記載するＣＤＲ領域又は可変領域のいずれかと組み合わせて、配列番号１９及び２０の両方、配列番号１７及び１８の両方、又は配列番号７４及び７５の両方のアミノ酸配列を更に含む。

【0081】

本発明の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１７のアミノ酸配列；（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列；又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方を含む。本発明の実施形態では、ポリペプチドの配列番号１７及び１８の一方又は両方は、表２～４のいずれか１つに定義される通りである。本明細書で提供されるα鎖定常領域は、Ｎ末端のアスパラギンと共に示される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のα鎖定常領域のＮ末端アミノ酸は、アスパラギン酸である。

【0082】

本発明の実施形態では、本発明のポリペプチドは、本明細書に記載のＴＣＲのα鎖又はβ鎖の全長を含み得る。これに関して、本発明のポリペプチドは、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号１３１；配列番号１３２；配列番号１３３；配列番号１３４；配列番号１３５；配列番号１３６；配列番号２１及び２２の両方、配列番号１３１及び２２の両方、配列番号２３及び２４の両方、配列番号１３３及び２４の両方、配列番号７７及び７８の両方、配列番号１３２及び７８の両方、配列番号７９及び８０の両方、配列番号１３４及び８０の両方、配列番号８１及び８２の両方、配列番号１３５及び８２の両方、配列番号８３及び８４の両方、配列番号１３６及び８４の両方、配列番号２１及び８５の両方、配列番号１３１及び８５の両方、配列番号２３及び８７の両方、配列番号１３３及び８７の両方、配列番号７７及び８６の両方、配列番号１３２及び８６の両方、配列番号７９及び８８の両方、配列番号１３４及び８８の両方、配列番号８３及び９０の両方、配列番号１３６及び９０の両方、配列番号８１及び８９の両方、配列番号１３５及び８９、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５１、配列番号５２、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号５５及び５６の両方、配列番号５１及び５２の両方、配列番号９１及び９２の両方、配列番号９３及び９４の両方、配列番号９５及び９６の両方、配列番号９７及び９８の両方、配列番号９３及び９９の両方、配列番号９５及び１００、又は配列番号９７及び１０１の両方のアミノ酸配列を含み得る。これに関して、本発明のポリペプチドは、配列番号４１、配列番号４２、配列番号３９、配列番号４０、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号４１及び４２の両方、配列番号３９及び４０の両方、配列番号１０３及び１０４の両方、配列番号４１及び１０５の両方、配列番号１０３及び１０６の両方、配列番号３９及び１０７の両方、配列番号４１及び１１０の両方、配列番号３９及び１１２の両方、配列番号１０３及び１１１の両方、配列番号４１及び１１３の両方、配列番号３９及び１１５の両方、配列番号１０３及び１１４、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５３、配列番号５４、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号５７及び５８の両方、又は配列番号５３及び５４の両方、配列番号１０８及び１０９の両方、配列番号１１６及び１１７の両方、配列番号１１８及び１１９の両方、配列番号１２０及び１２１の両方、配列番号１１６及び１２２の両方、配列番号１２０及び１２４の両方、又は配列番号１１８及び１２３の両方のアミノ酸配列を含み得る。あるいは、本発明のポリペプチドは、本明細書に記載のＴＣＲの両鎖を含み得る。

【0083】

本発明の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号２１のアミノ酸配列を含むα鎖（野生型Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｂ）（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むα鎖（野生型Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｄ）（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号４１のアミノ酸配列を含むα鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｅ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｆ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ｇ）（ｂ）及び（ｃ）の両方；又は（ｈ）（ｄ）及び（ｅ）の両方；（ｉ）（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号５５のアミノ酸配列を含むα鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｊ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｋ）（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号５７のアミノ酸配列を含むα鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｌ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｍ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；又は（ｎ）（ｋ）及び（ｌ）の両方；（ｏ）（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号７９のアミノ酸配列を含むα鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｐ）（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むα鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｑ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｒ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｓ）（ｏ）及び（ｑ）の両方；（ｔ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｕ）（ｄ）及び（ｒ）の両方；（ｖ）（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号９３のアミノ酸配列を含むα鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｗ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｘ）（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むα鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｙ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｚ）（ｖ）及び（ｗ）の両方；（ａａ）（ｘ）及び（ｙ）の両方；（ｂｂ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｃｃ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｄｄ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｅｅ）（ａ）及び（ｂｂ）の両方；（ｆｆ）（ｂ）及び（ｂｂ）の両方；（ｇｇ）（ｏ）及び（ｃｃ）の両方；（ｈｈ）（ｐ）及び（ｃｃ）の両方；（ｉｉ）（ｖ）及び（ｄｄ）の両方；（ｊｊ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むβ鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｋｋ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｌｌ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むβ鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｍｍ）（ｄ）及び（ｊｊ）の両方；（ｎｎ）（ｄ）及び（ｋｋ）の両方；又は（ｏｏ）（ｘ）及び（ｌｌ）の両方を含む。本発明の実施形態では、ポリペプチドの配列番号２１、２２、４１、４２、５５～５８、７９、８０、８５、８８、９３、９４、９９、１０５、１１０、１１３、１１６、１１７、１２２、１３１、又は１３４のうちのいずれか１つ以上は、表２～４のいずれか１つに定義される通りである。

【0084】

本発明の実施形態は、更に、本明細書に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを含むタンパク質を提供する。「タンパク質」とは、１本以上のポリペプチド鎖を含む分子を意味する。

【0085】

実施形態では、本発明のタンパク質は、（ａ）配列番号１～３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号４～６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は（ｂ）配列番号３１～３３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号３４～３６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖を含み得る。配列番号３、６、３３、又は３６、すなわち、α鎖若しくはβ鎖又は両方のうちのいずれか１つ以上のＣＤＲ３は、ＣＤＲの最初のアミノ酸の直ぐＮ末端側のシステイン、若しくは最後のアミノ酸の直ぐＣ末端側のフェニルアラニン、又は両方を更に含み得る。

【0086】

本発明の別の実施形態では、タンパク質は、（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｉｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｉｉｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｉｖ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｖ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｖｉ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｖｉｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｖｉｉｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｉｘ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｉ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｉｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｉｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｉｖ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｖ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｖｉ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｖｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号３８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｖｉｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｉｘ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｘ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７１のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｘｉ）配列番号４７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号４８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｘｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号６８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｘｉｉｉ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｘｉｖ）配列番号４９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号５０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；（ｘｘｖ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は（ｘｘｖｉ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖を含み得る。

【0087】

本発明のタンパク質は、本発明の他の態様に関して本明細書に記載する定常領域のいずれかを更に含み得る。これに関して、本発明の実施形態では、第１のポリペプチド鎖は、配列番号１７のアミノ酸配列を更に含み得、第２のポリペプチド鎖は、配列番号１８のアミノ酸配列を更に含み得る。本発明の実施形態では、第１のポリペプチド鎖は、配列番号１９のアミノ酸配列を更に含み得、第２のポリペプチド鎖は、配列番号２０のアミノ酸配列を更に含み得る。本発明の実施形態では、第１のポリペプチド鎖は、配列番号７４のアミノ酸配列を更に含み得、第２のポリペプチド鎖は、配列番号７５のアミノ酸配列を更に含み得る。

【0088】

本発明の実施形態では、タンパク質は、（ａ）（ｉ）配列番号１７の４８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１７の１１２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１７の１１４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１７の１１５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖；（ｂ）配列番号１８の５７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖；又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方を含む。本発明の実施形態では、タンパク質の配列番号１７及び１８の一方又は両方は、表２～４のいずれか１つに定義される通りである。

【0089】

あるいは又は更に、本発明の実施形態のタンパク質は、（ａ）（ｉ）配列番号２１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号２１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号２１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号２１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号２１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（野生型Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｂ）（ｉ）配列番号１３１の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１３１の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１３１の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１３１の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（野生型Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｃ）配列番号２２の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｄ）（ｉ）配列番号４１の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号４１の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号４１の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号４１の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｅ）配列番号４２の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｆ）（ａ）及び（ｃ）の両方；（ｇ）（ｂ）及び（ｃ）の両方；又は（ｈ）（ｄ）及び（ｅ）の両方；（ｉ）（ｉ）配列番号５５の１６０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号５５の２２４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号５５の２２６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号５５の２２７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号５５のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｊ）配列番号５６の１７３位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５６のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｋ）（ｉ）配列番号５７の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号５７の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号５７の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号５７の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号５７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｌ）配列番号５８の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号５８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＩＭＧＴで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｍ）（ｉ）及び（ｊ）の両方；又は（ｎ）（ｋ）及び（ｌ）の両方；（ｏ）（ｉ）配列番号７９の１７９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号７９の２４３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号７９の２４５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号７９の２４６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号７９のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｐ）（ｉ）配列番号１３４の１８０位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１３４の２４４位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１３４の２４６位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１３４の２４７位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｑ）配列番号８０の１９８位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｒ）配列番号１０５の１９７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｓ）（ｏ）及び（ｑ）の両方；（ｔ）（ｐ）及び（ｑ）の両方；（ｕ）（ｄ）及び（ｒ）の両方；（ｖ）（ｉ）配列番号９３の１５９位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号９３の２２３位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号９３の２２５位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号９３の２２６位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号９３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のα鎖）；（ｗ）配列番号９４の１７７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９４のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１のβ鎖）；（ｘ）（ｉ）配列番号１１６の１５８位におけるＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；（ｉｉ）配列番号１１６の２２２位におけるＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；（ｉｉｉ）配列番号１１６の２２４位におけるＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ（ｉｖ）配列番号１１６の２２５位におけるＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のα鎖）；（ｙ）配列番号１１７の１７６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５のβ鎖）；（ｚ）（ｖ）及び（ｗ）の両方；（ａａ）（ｘ）及び（ｙ）の両方；（ｂｂ）配列番号８５の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｃｃ）配列番号８８の１８７位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号８８のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｄｄ）配列番号９９の１７２位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号９９のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ１の別のβ鎖）；（ｅｅ）（ａ）及び（ｂｂ）の両方；（ｆｆ）（ｂ）及び（ｂｂ）の両方；（ｇｇ）（ｏ）及び（ｃｃ）の両方；（ｈｈ）（ｐ）及び（ｃｃ）の両方；（ｉｉ）（ｖ）及び（ｄｄ）の両方；（ｊｊ）配列番号１１０の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（バリアントＮ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｋｋ）配列番号１１３の１８６位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＷＴ Ｎ末端シグナルペプチドを有する４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｌｌ）配列番号１２２の１７１位におけるＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖（ＳｉｇｎａｌＰで予測したときＮ末端シグナルペプチドを有しない４３６０ＴＣＲ５の別のβ鎖）；（ｍｍ）（ｄ）及び（ｊｊ）の両方；（ｎｎ）（ｄ）及び（ｋｋ）の両方；又は（ｏｏ）（ｘ）及び（ｌｌ）の両方を含み得る。本発明の実施形態では、配列番号２１、２２、４１、４２、５５～５８、７９、８０、８５、８８、９３、９４、９９、１０５、１１０、１１３、１１６、１１７、及び１２２のうちのいずれか１つ以上は、表２～４のいずれか１つに定義される通りである。

【0090】

本発明のタンパク質は、ＴＣＲであってよい。あるいは、例えば、タンパク質が、配列番号２１及び２２の両方、配列番号１３１及び２２、配列番号２３及び２４の両方、配列番号１３３及び２４の両方、配列番号７７及び７８の両方、配列番号１３２及び７８の両方、配列番号７９及び８０の両方、配列番号１３４及び８０の両方、配列番号８１及び８２の両方、配列番号１３５及び８２の両方、配列番号８３及び８４の両方、配列番号１３６及び８４の両方、配列番号２１及び８５の両方、配列番号１３１及び８５の両方、配列番号２３及び８７の両方、配列番号１３３及び８７の両方、配列番号７７及び８６の両方、配列番号１３２及び８６の両方、配列番号７９及び８８の両方、配列番号１３４及び８８の両方、配列番号８３及び９０の両方、配列番号１３６及び９０の両方、配列番号８１及び８９の両方、配列番号１３５及び８９の両方のアミノ酸配列を含む１本のポリペプチド鎖を含む場合、又はタンパク質の第１の及び／若しくは第２のポリペプチド鎖（複数可）が、他のアミノ酸配列、例えば、免疫グロブリン若しくはその一部をコードしているアミノ酸配列を更に含む場合、本発明のタンパク質は、融合タンパク質であってもよい。これに関して、本発明の実施形態は、また、少なくとも１つの他のポリペプチドと共に、本明細書に記載の本発明のポリペプチドのうちの少なくとも１つを含む融合タンパク質を提供する。他のポリペプチドは、融合タンパク質の別々のタンパク質として存在してもよく、又は本明細書に記載の本発明のポリペプチドのうちの１つとインフレームで（タンデムに）発現するポリペプチドとして存在してもよい。他のポリペプチドは、免疫グロブリン、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＭＨＣ分子、ＣＤ１分子、例えば、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ等が挙げられるがこれらに限定されない、任意のペプチド性若しくはタンパク質性の分子、又はこれらの一部をコードしていてよい。

【0091】

融合タンパク質は、１コピー以上の本発明のポリペプチド及び／又は１コピー以上の他のポリペプチドを含み得る。例えば、融合タンパク質は、１、２、３、４、５、又はそれ以上のコピーの本発明のポリペプチド及び／又は他のポリペプチドを含み得る。融合タンパク質を作製する好適な方法は、当技術分野において公知であり、例えば、組み換え法が挙げられる。

【0092】

本発明の幾つかの実施形態では、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質は、α鎖及びβ鎖を連結するリンカーペプチドを含む単一のタンパク質として発現し得る。これに関して、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質は、リンカーペプチドを更に含み得る。リンカーペプチドは、有利なことに、宿主細胞における組み換え体のＴＣＲ、ポリペプチド、及び／又はタンパク質の発現を促進し得る。リンカーペプチドは、任意の好適なアミノ酸配列を含み得る。例えば、リンカーペプチドは、配列番号２５のアミノ酸配列を含むフリン－ＳＧＳＧ－Ｐ２Ａリンカーであってよい。リンカーペプチドを含むコンストラクトが宿主細胞によって発現されたら、リンカーペプチドを切断してもよく、その結果、分離されたα鎖及びβ鎖が得られる。本発明の実施形態では、ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、完全長α鎖、完全長β鎖、及びα鎖とβ鎖との間に位置するリンカーペプチドを含むアミノ酸配列、例えば、α鎖－リンカー－β鎖又はβ鎖－リンカー－α鎖を含み得る。

【0093】

本発明の実施形態では、ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、β鎖、リンカー（配列番号２５）、及びα鎖を含む、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含み得る。バリアントは、配列番号８に記載のβ鎖可変領域（バリアントシグナルペプチドを有する）及び配列番号７５に記載の修飾β定常ドメインを含む。バリアントの完全長β鎖は、配列番号７８に記載されている。バリアントはまた、配列番号７に記載のα鎖可変領域（ＷＴシグナルペプチドを有する）及び配列番号７４に記載の修飾α定常ドメインを含む。バリアントの完全長α鎖は、配列番号７７に記載されている。

【0094】

本発明の別の実施形態では、ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、α鎖、リンカー（配列番号２５）、及びβ鎖を含む、配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含み得る。バリアントは、配列番号６３に記載のα鎖可変領域（バリアントシグナルペプチドを有する）及び配列番号７４に記載の修飾α定常ドメインを含む。バリアントの完全長α鎖は、配列番号８１に記載されている。バリアントはまた、配列番号６４に記載のβ鎖可変領域（ＷＴシグナルペプチドを有する）及び配列番号７５に記載の修飾β定常ドメインを含む。バリアントの完全長β鎖は、配列番号８２に記載されている。

【0095】

本発明の実施形態では、ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、β鎖、リンカー（配列番号２５）、及びα鎖を含む、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含み得る。バリアントは、配列番号３８に記載のβ鎖可変領域（バリアントシグナルペプチドを有する）及び配列番号７５に記載の修飾β定常ドメインを含む。バリアントの完全長β鎖は、配列番号１０４に記載されている。バリアントはまた、配列番号３７に記載のα鎖可変領域及び配列番号７４に記載の修飾α定常ドメインを含む。バリアントの完全長α鎖は、配列番号１０３に記載されている。

【0096】

本発明の別の実施形態では、ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、α鎖、リンカー（配列番号２５）、及びβ鎖を含む、配列番号１２８に記載のアミノ酸配列を含み得る。バリアントは、配列番号３７に記載のα鎖可変領域及び配列番号７４に記載の修飾α定常ドメインを含む。バリアントの完全長α鎖は、配列番号１０３に記載されている。バリアントはまた、配列番号７０に記載のβ鎖可変領域（ＷＴシグナルペプチドを有する）及び配列番号７５に記載の修飾β定常ドメインを含む。バリアントの完全長β鎖は、配列番号１０６に記載されている。

【0097】

本発明の実施形態では、ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、β鎖、リンカー（配列番号２５）、及びα鎖を含む、配列番号１３７に記載の別のアミノ酸配列を含み得る。バリアントは、配列番号８に記載のβ鎖可変領域（バリアントシグナルペプチドを有する）及び配列番号７５に記載の修飾β定常ドメインを含む。バリアントの完全長β鎖は、配列番号７８に記載されている。バリアントはまた、配列番号１２９に記載のα鎖可変領域及び配列番号７４に記載の修飾α定常ドメインを含む。バリアントの完全長α鎖は、配列番号１３２に記載されている。

【0098】

本発明の別の実施形態では、ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に向かって、α鎖、リンカー（配列番号２５）、及びβ鎖を含む、配列番号１３８に記載の別のアミノ酸配列を含み得る。バリアントは、配列番号１３０に記載の別のα鎖可変領域及び配列番号７４に記載の修飾α定常ドメインを含む。バリアントの完全長α鎖は、配列番号１３５に記載されている。バリアントはまた、配列番号６４に記載のβ鎖可変領域（ＷＴシグナルペプチドを有する）及び配列番号７５に記載の修飾β定常ドメインを含む。バリアントの完全長β鎖は、配列番号８２に記載されている。

【0099】

幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、シグナルペプチドを含む、本明細書に開示されるα鎖及び／又はβ鎖を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるα鎖及び／又はβ鎖のいずれかのシグナルペプチドの配列は、２位において野生型残基に置き換わったアラニン又はヒスチジンの残基を含む。

【0100】

幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、シグナルペプチドを欠く、本明細書に開示されるα鎖及び／又はβ鎖の成熟バージョンを含む。シグナルペプチドの配列又はα鎖及び／若しくはβ鎖の成熟形態は、ＩＭＧＴ及びＳｉｇｎａｌＰを含む当技術分野において公知の任意の方法に従って実施することができる。

【0101】

本発明のタンパク質は、本明細書に記載の本発明のポリペプチドのうちの少なくとも１つを含む、組み換え抗体又はその抗原結合部分であってよい。本明細書で使用するとき、「組み換え抗体」とは、本発明のポリペプチドのうちの少なくとも１つ、及び抗体のポリペプチド鎖又はその抗原結合部分を含む組み換え（例えば、遺伝的に操作された）タンパク質を指す。抗体のポリペプチド又はその抗原結合部分は、抗体の重鎖、軽鎖、重鎖若しくは軽鎖の可変領域若しくは定常領域、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、又はＦｃ、Ｆａｂ、若しくはＦ（ａｂ）_２’の断片等であってよい。抗体のポリペプチド鎖又はその抗原結合部分は、組み換え抗体の別々のポリペプチドとして存在してよい。あるいは、抗体のポリペプチド鎖又はその抗原結合部分は、本発明のポリペプチドとインフレームで（タンデムに）発現するポリペプチドとして存在してもよい。抗体のポリペプチド又はその抗原結合部分は、本明細書に記載の抗体及び抗体断片のいずれかを含む、任意の抗体のポリペプチド又は任意の抗体断片であってよい。

【0102】

本明細書に記載の本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質の機能的バリアントは、本発明の範囲に含まれる。用語「機能的バリアント」とは、本明細書で使用するとき、親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質に対して実質的な又は著しい配列の同一性又は類似性を有するＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質を指し、該機能的バリアントは、該バリアントがそのバリアントであるＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質の生物活性を保持している。機能的バリアントは、例えば、親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質と同様の程度、同一程度、又はより高程度、親ＴＣＲが抗原特異性を有するか又は親のポリペプチド若しくはタンパク質が特異的に結合する変異型ＲＡＳに特異的に結合する能力を保持している、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質（親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質）のバリアントを包含する。親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質に関連して、機能的バリアントは、例えば、それぞれ親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質に対してアミノ酸配列が少なくとも約３０％、約５０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又はそれ以上同一であってよい。

【0103】

機能的バリアントは、例えば、少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質のアミノ酸配列を含み得る。保存的アミノ酸置換は、当技術分野において公知であり、特定の物理的及び／又は化学的特性を有するあるアミノ酸が、同じ化学的又は物理的特性を有する別のアミノ酸に交換されるアミノ酸置換を含む。例えば、保存的アミノ酸置換は、酸性アミノ酸の別の酸性アミノ酸（例えば、Ａｓｐ又はＧｌｕ）による置換、非極性側鎖を有するアミノ酸の、別の非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｖａｌ等）による置換、塩基性アミノ酸の別の塩基性アミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ等）による置換、極性側鎖を有するアミノ酸の、別の極性側鎖を有するアミノ酸（Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ等）による置換等であってよい。

【0104】

あるいは又は更に、機能的バリアントは、少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を有する親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質のアミノ酸配列を含み得る。この場合、非保存的アミノ酸置換が機能的バリアントの生物活性に干渉もせず、阻害もしないことが好ましい。好ましくは、非保存的アミノ酸置換は機能的バリアントの生物活性を増強し、その結果、機能的バリアントの生物活性が、親のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質と比べて増大する。

【0105】

本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、機能的バリアント、及び機能的部分の各シグナルペプチドは、存在する場合、該ＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、又は機能的バリアントが発現し、そして、ＨＬＡクラスＩＩ分子によって提示される１２位におけるグリシンがバリンで置換されている変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対する抗原特異性を有する限り、任意の好適なＴＣＲシグナルペプチドであってよい。

【0106】

ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、本明細書に記載の指定のアミノ酸配列（複数可）から本質的になっていてよく、その結果、該ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質の他の構成要素、例えば、他のアミノ酸が、該ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質の生物活性を実質的に変化させることはない。これに関して、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、例えば、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２１～２２の両方、又は配列番号２３～２４の両方、配列番号４１、配列番号４２、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１～４２の両方、又は配列番号３９～４０の両方のアミノ酸配列から本質的になっていてよい。また、例えば、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、（ｉ）配列番号７、（ｉｉ）配列番号８、（ｉｉｉ）配列番号３７、（ｉｖ）配列番号３８、（ｖ）配列番号７及び８の両方、又は（ｖｉ）配列番号３７及び３８の両方のアミノ酸配列（複数可）から本質的になっていてよい。更に、発明のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質は、（ａ）配列番号１～６及び３１～３６のうちの任意の１つ以上；（ｂ）配列番号１～３の全て；（ｃ）配列番号４～６の全て；（ｄ）配列番号３１～３３の全て；（ｅ）配列番号３４～３６の全て；（ｆ）配列番号１～６の全て；又は（ｇ）配列番号３１～３６の全てのアミノ酸配列から本質的になっていてよい。

【0107】

本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質は、任意の長さであってよい、すなわち、該ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質が、その生物活性、例えば、変異型ＲＡＳに特異的に結合する；哺乳類におけるがんを検出する；又は哺乳類におけるがんを治療若しくは予防する能力等を保持している限り、任意の数のアミノ酸を含んでいてよい。例えば、ポリペプチドは、約５０～約５０００アミノ酸長の範囲、例えば、約５０、約７０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００又はそれ以上のアミノ酸長であってよい。これに関して、本発明のポリペプチドは、オリゴペプチドも含む。

【0108】

本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質は、１つ以上の天然に存在するアミノ酸の代わりに合成アミノ酸を含んでいてもよい。このような合成アミノ酸は、当技術分野において公知であり、例えば、アミノシクロヘキサンカルボン酸、ノルロイシン、α－アミノｎ－デカン酸、ホモセリン、Ｓ－アセチルアミノメチル－システイン、トランス－３－及びトランス－４－ヒドロキシプロリン、４－アミノフェニルアラニン、４－ニトロフェニルアラニン、４－クロロフェニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、β－フェニルセリンβ－ヒドロキシフェニルアラニン、フェニルグリシン、α－ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、インドリン－２－カルボン酸、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、Ｎ’－ベンジル－Ｎ’－メチル－リジン、Ｎ’，Ｎ’－ジベンジル－リジン、６－ヒドロキシリジン、オルニチン、α－アミノシクロペンタンカルボン酸、α－アミノシクロヘキサンカルボン酸、α－アミノシクロヘプタンカルボン酸、α－（２－アミノ－２－ノルボルナン）－カルボン酸、α，γ－ジアミノ酪酸、α，β－ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、及びα－ｔｅｒｔ－ブチルグリシンが挙げられる。

【0109】

本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質を、グリコシル化、アミド化、カルボキシル化、リン酸化、エステル化、Ｎ－アシル化、例えばジスルフィド架橋を介して環化、又は酸付加塩に変換、及び／又は任意で二量体化若しくは多量体化、又はコンジュゲートしてもよい。

【0110】

本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及び／又はタンパク質は、当技術分野において公知の方法、例えば、デノボ合成によって得ることができる。また、ポリペプチド及びタンパク質は、標準的な組み換え法を使用し、本明細書に記載の核酸を使用して組み換え的に生成することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（２０１２）を参照。あるいは、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、及び／又はタンパク質は、商業実体によって商業的に合成されてもよい。これに関して、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質は、合成であってもよく、組み換え体であってもよく、単離されていてもよく、及び／又は精製されていてもよい。本発明の実施形態は、本発明の他の態様に関して本明細書に記載する核酸又はベクターのいずれかによってコードされている単離又は精製されたＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質を提供する。本発明の別の実施形態は、本発明の他の態様に関して本明細書に記載する核酸又はベクターのいずれかが細胞内で発現した結果得られる、単離又は精製されたＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質を提供する。本発明の更に別の実施形態は、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質のいずれかを生成する方法であって、該ＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質が生成されるように、本明細書に記載の宿主細胞又は宿主細胞の集団のいずれかを培養することを含む方法を提供する。

【0111】

本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質（これらの機能的部分又はバリアントのいずれかを含む）、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、宿主細胞の集団、又は抗体若しくはその抗原結合部分のいずれかを含むコンジュゲート、例えばバイオコンジュゲートも本発明の範囲に含まれる。コンジュゲート、及び一般にコンジュゲートを合成する方法は、当技術分野において公知である。

【0112】

本発明の実施形態は、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質のいずれかをコードしているヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。「核酸」は、本明細書で使用するとき、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、及び「核酸分子」を含み、一般的に、ＤＮＡ又はＲＮＡのポリマーを意味し、これは、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、天然の、非天然の、又は改変されたヌクレオチドを含有していてもよく、そして、改変されていないオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間にみられるホスホジエステルの代わりに、天然の、非天然の、又は改変されたヌクレオチド間結合、例えば、ホスホロアミデート結合又はホスホロチオエート結合を含有していてもよい。実施形態では、核酸は、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を含む。核酸は、任意の挿入、欠失、逆位、及び／又は置換を含まないことが一般に好ましい。しかし、幾つかの例では、本明細書で論じた通り、核酸が１つ以上の挿入、欠失、逆位、及び／又は置換を含むことが好適である場合もある。

【0113】

好ましくは、本発明の核酸は、組み換え体である。本明細書で使用するとき、用語「組み換え体」とは、（ｉ）天然若しくは合成の核酸セグメントを生細胞で複製可能な核酸分子に連結させることによって生細胞の外部で構築される分子、又は（ｉｉ）上記（ｉ）に記載されているものの複製によって得られる分子を指す。本明細書における目的のために、複製は、インビトロ複製であってもインビボ複製であってもよい。

【0114】

核酸は、当技術分野において公知の手順を使用して、化学合成及び／又は酵素ライゲーション反応に基づいて構築することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎ及びＳａｍｂｒｏｏｋら、前掲を参照。例えば、核酸は、天然に存在するヌクレオチド、又は分子の生物学的安定性を増大させるか若しくはハイブリダイゼーションの際に形成される二本鎖の物理的安定性を増大させるように設計された様々に改変されたヌクレオチド（例えば、ホスホロチオエート誘導体及びアクリジン置換ヌクレオチド）を使用して、化学的に合成することができる。核酸を作製するために使用することができる改変ヌクレオチドの例としては、５－フルオロウラシル、５－ブロモウラシル、５－クロロウラシル、５－ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ－Ｄ－ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ^６－イソペンテニルアデニン、１－メチルグアニン、１－メチルイノシン、２，２－ジメチルグアニン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、３－メチルシトシン、５－メチルシトシン、Ｎ^６－置換アデニン、７－メチルグアニン、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、ベータ－Ｄ－マンノシルキューオシン、５’－メトキシカルボキシメチルウラシル、５－メトキシウラシル、２－メチルチオ－Ｎ^６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン、プソイドウラシル、キューオシン、２－チオシトシン、５－メチル－２－チオウラシル、２－チオウラシル、４－チオウラシル、５－メチルウラシル、ウラシル－５－オキシ酢酸メチルエステル、３－（３－アミノ－３－Ｎ－２－カルボキシプロピル）ウラシル、及び２，６－ジアミノプリンが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本発明の核酸のうちの１つ以上は、商業実体から購入することもできる。

【0115】

核酸は、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質のいずれかをコードしている任意のヌクレオチド配列を含み得る。本発明の実施形態では、核酸は、配列番号４３～４６のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み得る（表５）。本発明の実施形態では、核酸は、配列番号４３～４４の両方又は配列番号アミノ酸配列４５～４６の両方のヌクレオチド配列を含む。

【0116】

【表5】

【0117】

本発明の実施形態では、核酸は、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質のいずれかをコードしている、コドン最適化されたヌクレオチド配列を含む。特定の理論又は機序に縛られるものではないが、ヌクレオチド配列のコドン最適化は、ｍＲＮＡ転写物の翻訳効率を増大させると考えられる。ヌクレオチド配列のコドン最適化は、ネイティブなコドンを、同じアミノ酸をコードしているが細胞内でより容易に利用可能なｔＲＮＡによって翻訳され得る別のコドンで置換し、それによって、翻訳効率を増大させることを伴い得る。また、ヌクレオチド配列の最適化によって、翻訳に干渉するｍＲＮＡの二次構造が減少し、それによって、翻訳効率を増大させることもできる。

【0118】

また、本発明は、本明細書に記載の核酸のいずれかのヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド配列、又は本明細書に記載の核酸のいずれかのヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。

【0119】

ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列は、好ましくは、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする。「高ストリンジェンシー条件」とは、ヌクレオチド配列が、非特異的ハイブリダイゼーションよりも検出可能に多い量で、標的配列（本明細書に記載の核酸のいずれかのヌクレオチド配列）に特異的にハイブリダイズすることを意味する。高ストリンジェンシー条件は、正確な相補的配列を有するポリヌクレオチド又は幾つかの散在している不一致しか含有していないものを、ヌクレオチド配列が一致している幾つかの小さな領域（例えば、３～１０塩基）を偶然有するランダム配列と識別する条件を含む。このような相補的な小さな領域は、１４～１７塩基又はそれ以上の完全長相補体よりも容易に融解するので、高ストリンジェントなシーハイブリダイゼーションによって容易に識別可能になる。比較的高ストリンジェンシー条件は、例えば、約０．０２～０．１Ｍ ＮａＣｌ又は等価物、約５０～７０℃の温度によって提供されるもの等の低塩及び／又は高温条件を含む。このような高ストリンジェンシー条件は、ヌクレオチド配列とテンプレート又は標的鎖との間で（もし存在するとしても）わずかな不一致しか許容せず、本発明のＴＣＲのいずれかの発現を検出するのに特に好適である。一般的に、漸増量のホルムアミドを添加することによって、条件をよりストリンジェントにすることができると理解される。

【0120】

また、本発明は、本明細書に記載の核酸のいずれかと少なくとも約７０％以上、例えば、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。これに関して、核酸は、本明細書に記載のヌクレオチド配列のいずれかから本質的になっていてよい。

【0121】

本発明の実施形態は、５’から３’に向かって、第１の核酸配列及び第２のヌクレオチド配列を含む、単離又は精製された核酸であって、第１及び第２のヌクレオチド配列が、それぞれ、７及び８；７及び６４；６３及び８；６３及び６４；７及び６５；６３及び６５；７及び６６；６３及び６６；８及び７；６４及び７；８及び６３；６４及び６３；６５及び７；６５及び６３；６６及び７；６６及び６３；１２９及び８；１２９及び６４；１２９及び６５；１２９及び６６；８及び１２９；６４及び１２９；６５及び１２９；６６及び１２９；１３０及び８；１３０及び６４；１３０及び６５；１３０及び６６；８及び１３０；６４及び１３０；６５及び１３０；６６及び１３０；３７及び３８；３７及び６９；３７及び７０；３７及び７１；３８及び３７；６９及び３７；７０及び３７；７１及び３７；２３及び２４；２３及び８４；８３及び２４；８３及び８４；２３及び８７；８３及び８７；２３及び９０；８３及び９０；２４及び２３；８４及び２３；２４及び８３；８４及び８３；８７及び２３；８７及び８３；９０及び２３；９０及び８３；１３３及び２４；１３３及び８４；１３３及び８７；１３３及び９０；２４及び１３３；８４及び１３３；８７及び１３３；９０及び１３３；３９及び４０；３９及び１０７；３９及び１１２；３９及び１１５；４０及び３９；１０７及び３９；１１２及び３９；１１５及び３９；１３６及び２４；１３６及び８４；１３６及び８７；１３６及び９０；２４及び１３６；８４及び１３６；８７及び１３６；９０及び１３６；２１及び２２；２１及び８０；７９及び２２；７９及び８０；２１及び８５；２１及び８８；７９及び８５；７９及び８８；２２及び２１；８０及び２１；２２及び７９；８０及び７９；８５及び２１；８８及び２１；８５及び７９；８８及び７９；１３１及び２２；１３１及び８０；１３１及び８５；１３１及び８８；２２及び１３１；８０及び１３１；８５及び１３１；８８及び１３１；１３４及び２２；１３４及び８０；１３４及び８５；１３４及び８８；２２及び１３４；８０及び１３４；８５及び１３４；８８及び１３４；７７及び７８；７７及び８２；８１及び７８；８１及び８２；７７及び８６；８１及び８６；７８及び７７；８２及び７７；７８及び８１；８２及び８１；８６及び７７；８６及び８１；１３２及び７８；１３２及び８２；１３２及び８６；７８及び１３２；８２及び１３２；８６及び１３２；１３５及び７８；１３５及び８２；１３５及び８６；７８及び１３５；８２及び１３５；８６及び１３５；７７及び８９；８１及び８９；８９及び７７；８９及び８１；１３２及び８９；８９及び１３２；１３５及び８９；８９及び１３５；４１及び４２；４１及び１０５；４１及び１１０；４１及び１１３；４２及び４１；１０５及び４１；１１０及び４１；１１３及び４１；１０３及び１０４；１０３及び１１１；１０３及び１１４；１０４及び１０３；１１１及び１０３；１１４及び１０３；１０３及び１０６；１０６及び１０３；４７及び４８；４８及び４７；６７及び６８；６７及び７６；６８及び６７；７６及び６７；４９及び５０；５０及び４９；７２及び７３；７２及び１０２；７３及び７２；１０２及び７２；５１及び５２；５２及び５１；５３及び５４；５４及び５３；５５及び５６；５６及び５５；５７及び５８；５８及び５７；９１及び９２；９２及び９１；１０８及び１０９；１０９及び１０８；９３及び９４；９３及び９９；９４及び９３；９９及び９３；９７及び９８；９７及び１０１；９８及び９７；１０１及び９７；９５及び９６；９５及び１００；９６及び９５；１００及び９５；１１６及び１１７；１１６及び１２２；１１７及び１１６；１２２及び１１６；１２０及び１２１；１２０及び１２４；１２１及び１２０；１２４及び１２０；１１８及び１１９；１１８及び１２３；１１９及び１１８、又は１２３及び１１８のアミノ酸配列をコードしている核酸を提供する。

【0122】

本発明の実施形態では、単離又は精製された核酸は、第１及び第２のヌクレオチド配列の間に介在する第３のヌクレオチド配列を更に含み、該第３のヌクレオチド配列は、切断可能なリンカーペプチドをコードしている。本発明の実施形態では、切断可能なリンカーペプチドは、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。

【0123】

本発明の核酸は、組み換え発現ベクターに組み込むことができる。これに関して、本発明は、本発明の核酸のいずれかを含む組み換え発現ベクターを提供する。本発明の実施形態では、組み換え発現ベクターは、α鎖、β鎖、及びリンカーペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含む。

【0124】

本明細書における目的のために、用語「組み換え発現ベクター」は、コンストラクトがｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含み、宿主細胞内で該ｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを発現させるのに十分な条件下でベクターを該細胞と接触させたときに、該細胞が該ｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを発現することを可能にする、遺伝的に改変されたオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドのコンストラクトを意味する。本発明のベクターは、全体としては天然には存在しない。しかし、ベクターの一部が天然に存在している場合はある。本発明の組み換え発現ベクターは、ＤＮＡ及びＲＮＡが挙げられるがこれらに限定されない任意の種類のヌクレオチドを含んでいてよく、該ヌクレオチドは、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、合成されても天然源から部分的に入手されてもよく、天然の、非天然の、又は改変されたヌクレオチドを含有していてもよい。組み換え発現ベクターは、天然に存在するヌクレオチド間結合、天然には存在しないヌクレオチド間結合、又は両方の種類の結合を含んでいてよい。好ましくは、天然には存在しないか又は改変されたヌクレオチド又はヌクレオチド間結合は、ベクターの転写も複製も妨げない。

【0125】

本発明の組み換え発現ベクターは、任意の好適な組み換え発現ベクターであってよく、任意の好適な宿主細胞を形質転換又はトランスフェクトするために使用することができる。好適なベクターとしては、プラスミド及びウイルス等、伝播及び増殖用、若しくは発現用、又は両方のために設計されたものが挙げられる。ベクターは、ｐＵＣシリーズ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔシリーズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ）、ｐＥＴシリーズ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、ｐＧＥＸシリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、及びｐＥＸシリーズ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）から選択され得る。λＧＴ１０、λＧＴ１１、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、λＥＭＢＬ４、及びλＮＭ１１４９等のバクテリオファージベクターを使用してもよい。植物発現ベクターの例としては、ｐＢＩ０１、ｐＢＩ１０１．２、ｐＢＩ１０１．３、ｐＢＩ１２１、及びｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。動物発現ベクターの例としては、ｐＥＵＫ－Ｃｌ、ｐＭＡＭ、及びｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。好ましくは、組み換え発現ベクターは、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクターである。特に好ましい実施形態では、組み換え発現ベクターは、ＭＳＧＶ１ベクターである。本発明の実施形態では、組換え発現ベクターは、トランスポゾン又はレンチウイルスベクターである。

【0126】

本発明の組み換え発現ベクターは、例えば、Ｇｒｅｅｎ及びＳａｍｂｒｏｏｋら、前掲に記載されている標準的な組み換えＤＮＡ技術を使用して調製することができる。円形又は線形である発現ベクターのコンストラクトは、原核又は真核の宿主細胞において機能する複製系を含有するように調製することができる。複製系は、例えば、ＣｏｌＥｌ、２μプラスミド、λ、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルス等に由来していてよい。

【0127】

望ましくは、組み換え発現ベクターは、調節配列、例えば、必要に応じて、そして、ベクターがＤＮＡベースであるかＲＮＡベースであるかを考慮して、ベクターが導入される宿主細胞の種類（例えば、細菌、真菌、植物、又は動物）に特異的な転写及び翻訳の開始及び終止のコドンを含む。

【0128】

組み換え発現ベクターは、形質転換又はトランスフェクトされた宿主細胞の選別を可能にする１つ以上のマーカー遺伝子を含んでいてよい。マーカー遺伝子は、殺生物剤耐性、例えば、抗生物質、重金属等に対する耐性、原栄養性を与えるための栄養要求性宿主における補完等を含む。本発明の発現ベクターに好適なマーカー遺伝子は、例えば、ネオマイシン／Ｇ４１８耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ヒスチジノール耐性遺伝子、テトラサイクリン耐性遺伝子、及びアンピシリン耐性遺伝子を含む。

【0129】

組み換え発現ベクターは、ＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質をコードしているヌクレオチド配列に、又はＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質をコードしているヌクレオチド配列に相補的であるか若しくはハイブリダイズするヌクレオチド配列に動作可能に連結しているネイティブ又は非ネイティブのプロモータを含んでいてよい。例えば、強い、弱い、誘導性、組織特異的、及び発生段階特異的なプロモータの選別は、当業者の技能の範囲内である。同様に、ヌクレオチド配列とプロモータとの組み合わせも当業者の技能の範囲内である。プロモータは、非ウイルスプロモータであってもよく、ウイルスプロモータ、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモータ、ＳＶ４０プロモータ、ＲＳＶプロモータ、及びマウス幹細胞ウイルスの末端反復配列にみられるプロモータであってもよい。

【0130】

本発明の組み換え発現ベクターは、一過的発現用、安定的発現用、又は両方のために設計することができる。また、組み換え発現ベクターは、構成的発現用又は誘導性発現用に作製することもできる。

【0131】

更に、組み換え発現ベクターは、自殺遺伝子を含むように作製してもよい。本明細書で使用するとき、用語「自殺遺伝子」とは、自殺遺伝子を発現している細胞を死に至らしめる遺伝子を指す。自殺遺伝子は、該遺伝子が発現した細胞に対して剤、例えば薬物に対する感受性を付与し、そして、該細胞が該剤と接触したとき又は該剤に曝露されたときに該細胞を死に至らしめる遺伝子であってよい。自殺遺伝子は、当技術分野において公知であり、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子、シトシンデアミナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、ニトロレダクターゼ、及び誘導性カスパーゼ９遺伝子系を含む。

【0132】

本発明の別の実施形態は、更に、本明細書に記載の組み換え発現ベクターのいずれかを含む宿主細胞を提供する。本明細書で使用するとき、用語「宿主細胞」とは、本発明の組み換え発現ベクターを含有し得る任意の種類の細胞を指す。宿主細胞は、真核細胞、例えば、植物、動物、真菌、又は藻類であってもよく、原核細胞、例えば、細菌又は原生動物であってもよい。宿主細胞は、培養細胞であっても、初代細胞、すなわち、生物、例えばヒト又はマウスから直接単離された細胞であってもよい。宿主細胞は、接着細胞であっても、懸濁細胞、すなわち、懸濁液中で成長する細胞であってもよい。好適な宿主細胞は、当技術分野において公知であり、例えば、ＤＨ５α大腸菌細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、サルＶＥＲＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ２９３細胞等が挙げられる。組み換え発現ベクターを増幅又は複製する目的の場合、宿主細胞は、好ましくは、原核細胞、例えばＤＨ５α細胞である。組み換え体のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質を生成する目的の場合、宿主細胞は、好ましくは、哺乳類細胞である。最も好ましくは、宿主細胞は、ヒト細胞である。宿主細胞は、任意の細胞型であってよく、任意の種類の組織に由来していてよく、任意の発生段階であってよいが、宿主細胞は、好ましくは、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である。より好ましくは、宿主細胞は、Ｔ細胞である。本発明の実施形態では、宿主細胞は、ヒトリンパ球である。本発明の別の実施形態では、宿主細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞から選択される。本発明の更に別の実施形態は、配列番号３０のペプチドに対して抗原特異性を有するＴＣＲを発現する宿主細胞を生成する方法であって、本明細書に記載のベクターのいずれかを細胞に導入することを可能にする条件下で、該細胞を該ベクターと接触させることを含む方法を提供する。

【0133】

本明細書における目的のために、Ｔ細胞は、任意のＴ細胞、例えば、培養Ｔ細胞、例えば初代Ｔ細胞、又は培養Ｔ細胞株由来のＴ細胞、例えばＪｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴ１等、又は哺乳類から得られたＴ細胞であってよい。哺乳類から得られる場合、Ｔ細胞は、血液、骨髄、リンパ節、胸腺、又は他の組織若しくは流体を含むがこれらに限定されない多数の供給源から得ることができる。また、Ｔ細胞は、濃縮又は精製されていてもよい。好ましくは、Ｔ細胞は、ヒトＴ細胞である。Ｔ細胞は、任意の種類のＴ細胞であってよく、任意の発生段階であってよく、ＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋二重陽性Ｔ細胞、ＣＤ４^＋ヘルパーＴ細胞、例えば、Ｔｈ_１及びＴｈ_２細胞、ＣＤ４^＋Ｔ細胞、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、メモリＴ細胞（例えば、セントラルメモリＴ細胞及びエフェクタメモリＴ細胞）、ナイーブＴ細胞等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0134】

また、本明細書に記載の少なくとも１つの宿主細胞を含む細胞の集団が本発明によって提供される。細胞の集団は、組み換え発現ベクターのいずれも含まない少なくとも１つの他の細胞、例えば宿主細胞（例えば、Ｔ細胞）、又はＴ細胞以外の細胞、例えばＢ細胞、マクロファージ、好中球、赤血球、肝細胞、内皮細胞、上皮細胞、筋肉細胞、脳細胞等に加えて、記載される組み換え発現ベクターのいずれかを含む宿主細胞を含む不均質な集団であってよい。あるいは、細胞の集団は、組み換え発現ベクターを含む（例えば、から本質的になる）宿主細胞を主に含む、実質的に均質な集団であってもよい。また、集団は、該集団の全ての細胞が組み換え発現ベクターを含む１つの宿主細胞のクローンであり、その結果、該集団の全ての細胞が組み換え発現ベクターを含む、細胞のクローン集団であってもよい。本発明の一実施形態では、細胞の集団は、本明細書に記載の組み換え発現ベクターを含む宿主細胞を含むクローン集団である。

【0135】

本発明の実施形態では、集団内の細胞数を、急速に拡大させることができる。Ｔ細胞数の拡大は、例えば、米国特許第８，０３４，３３４号、同第８，３８３，０９９号、米国特許出願公開第２０１２／０２４４１３３号、Ｄｕｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，２６：３３２－４２（２００３）、及びＲｉｄｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１２８：１８９－２０１（１９９０）に記載されている通り、当技術分野において公知の多数の方法のいずれかによって実現することができる。実施態様では、Ｔ細胞数の拡大は、該Ｔ細胞をＯＫＴ３抗体、ＩＬ－２、及びフィーダーＰＢＭＣ（例えば、放射線照射された同種ＰＢＭＣ）と共に培養することによって実施される。

【0136】

本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、及び宿主細胞（その集団を含む）は、単離及び／又は精製されてもよい。用語「単離された」は、本明細書で使用するとき、その天然環境から取り出されていることを意味する。用語「精製された」は、本明細書で使用するとき、純度が増大したことを意味するが、「純度」は相対的な用語であり、必ずしも絶対純度と解釈される訳ではない。例えば、純度は、少なくとも約５０％であってよく、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超であってもよく、約１００％であってもよい。

【0137】

本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、及び宿主細胞（その集団を含む）（以後、これらの全てをまとめて「本発明のＴＣＲ材料」と称する）は、医薬組成物等の組成物に製剤化してもよい。これに関して、本発明は、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、発現ベクター、及び宿主細胞（その集団を含む）のいずれかと、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明のＴＣＲ材料のいずれかを含有する本発明の医薬組成物は、１つを超える本発明のＴＣＲ材料、例えば、ポリペプチド及び核酸、又は２つ以上の異なるＴＣＲを含んでいてもよい。あるいは、医薬組成物は、別の薬学的活性剤（複数可）又は薬物（複数可）、例えば、化学療法剤、例えば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン等と組み合わせて、本発明のＴＣＲ材料を含み得る。

【0138】

好ましくは、担体は、薬学的に許容し得る担体である。医薬組成物に関して、担体は、検討中の具体的な本発明のＴＣＲ材料に従来使用されているもののいずれかであってよい。投与可能な組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか又は明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２^ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）により詳細に記載されている。薬学的に許容し得る担体は、使用条件下で有害な副作用も毒性も有しないものであることが好ましい。

【0139】

担体の選択は、具体的な本発明のＴＣＲ材料によって、並びに本発明のＴＣＲ材料を投与するために使用される具体的な方法によって部分的に決定される。従って、本発明の医薬組成物の様々な好適な製剤が存在する。好適な製剤は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、腫瘍内、又は腹腔内に投与するもののいずれかを含み得る。１つを超える経路を使用して本発明のＴＣＲ材料を投与してもよく、特定の例では、特定の経路が別の経路よりも即時かつより有効な応答を提供し得る。

【0140】

好ましくは、本発明のＴＣＲ材料は、例えば静脈内に注射することによって投与される。本発明のＴＣＲ材料が、本発明のＴＣＲを発現している宿主細胞（又はその集団）であるとき、注射用の細胞のための薬学的に許容し得る担体は、任意の等張担体、例えば、通常生理食塩水（水中約０．９０％ｗ／ｖ ＮａＣｌ、水中約３００ｍＯｓｍ／Ｌ ＮａＣｌ、又は水１リットルあたり約９．０ｇ ＮａＣｌ）、ＮＯＲＭＯＳＯＬ Ｒ電解質溶液（Ａｂｂｏｔｔ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）、ＰＬＡＳＭＡ－ＬＹＴＥ Ａ（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）、水中約５％デキストロース、又は乳酸リンゲル液を含み得る。実施形態では、薬学的に許容し得る担体にヒト血清アルブメンを補給する。

【0141】

本発明の目的のために、投与される本発明のＴＣＲ材料の量又は用量（例えば、本発明のＴＣＲ材料が１つ以上の細胞である場合は細胞数）は、適切な時間枠にわたって被験体又は動物において例えば治療的又は予防的応答をもたらすのに十分でなければならない。例えば、本発明のＴＣＲ材料の用量は、投与時点から約２時間以上、例えば、１２～２４時間又はそれ以上の期間、がん抗原（例えば、変異型ＲＡＳ）に結合するか又はがんを検出、治療、若しくは予防するのに十分でなければならない。特定の実施形態では、期間は更に長くてもよい。用量は、具体的な本発明のＴＣＲ材料の有効性及び動物（例えば、ヒト）の状態、並びに治療される動物（例えば、ヒト）の体重によって決定される。

【0142】

投与される用量を決定するための多くのアッセイが、当技術分野において公知である。本発明の目的のために、例えば、所与の用量の本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、又はタンパク質を発現しているＴ細胞を哺乳類に投与した際にこのようなＴ細胞によって標的細胞が溶解する又はＩＦＮ－γが分泌される程度を、それぞれ異なる用量のＴ細胞を与えた哺乳類のセットの中で比較することを含むアッセイを使用して、哺乳類に投与する開始用量を決定することができる。特定の用量を投与した際に標的細胞が溶解する又はＩＦＮ－γが分泌される程度は、当技術分野において公知の方法によってアッセイすることができる。

【0143】

本発明のＴＣＲ材料の用量は、具体的な本発明のＴＣＲ材料の投与に付随し得る任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。典型的には、主治医は、様々な要因、例えば、年齢、体重、全体的な健康状態、食生活、性別、投与される本発明のＴＣＲ材料、投与経路、及び治療されるがんの重篤度を考慮して、各個々の患者を治療するための本発明のＴＣＲ材料の投与量を決定する。本発明のＴＣＲ材料が細胞の集団である実施形態では、注入１回あたりに投与される細胞数は、例えば、約１×１０^６～約１×１０^１２細胞又はそれ以上で変動し得る。特定の実施形態では、１×１０^６細胞未満を投与してもよい。

【0144】

当業者は、本発明のＴＣＲ材料を任意の数の方法で修飾してよく、その結果、該修飾を通して本発明のＴＣＲ材料の治療又は予防の有効性が増大することを容易に理解するであろう。例えば、本発明のＴＣＲ材料を、直接又は架橋を介して間接的に化学療法剤にコンジュゲートしてもよい。化合物の化学療法剤へのコンジュゲートの実施は、当技術分野において公知である。当業者は、架橋及び／又は化学療法剤が一旦本発明のＴＣＲ材料に結合したら本発明のＴＣＲ材料の機能、すなわち、変異型ＲＡＳに結合するか又はがんを検出、治療、若しくは予防する能力には干渉しない限り、本発明のＴＣＲ材料の機能に必須ではない本発明のＴＣＲ材料の部位が、架橋及び／又は化学療法剤を結合させるのに好適な部位であることを認識する。

【0145】

本発明の医薬組成物、ＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、及び細胞の集団は、がんを治療又は予防する方法において使用できることが企図される。特定の理論に縛られるものではないが、本発明のＴＣＲは変異型ＲＡＳに特異的に結合し、その結果、ＴＣＲ（又は関連する本発明のポリペプチド若しくはタンパク質）は、細胞によって発現されたとき、変異型ＲＡＳを発現している標的細胞に対する免疫応答を媒介することができると考えられる。これに関して、本発明は、哺乳類におけるがんを治療又は予防する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物、ＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれか、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質のいずれかをコードしているヌクレオチド配列を含む任意の核酸若しくは組み換え発現ベクター、又は本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれかをコードしている組み換えベクターを含む任意の宿主細胞若しくは細胞の集団を、該哺乳類におけるがんを治療又は予防するのに有効な量、該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。

【0146】

本発明の実施形態は、哺乳類におけるがんに対する免疫応答を誘導する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物、ＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれか、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれかをコードしているヌクレオチド配列を含む任意の核酸若しくは組み換え発現ベクター、又は本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれかをコードしている組み換えベクターを含む任意の宿主細胞若しくは細胞の集団を、該哺乳類におけるがんに対する免疫応答を誘導するのに有効な量、該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。

【0147】

本発明の実施形態は、哺乳類におけるがんの治療又は予防において使用するための、本明細書に記載の医薬組成物、ＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれか、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質のいずれかをコードしているヌクレオチド配列を含む任意の核酸若しくは組み換え発現ベクター、又は本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれかをコードしている組み換えベクターを含む任意の宿主細胞若しくは細胞の集団のいずれかを提供する。

【0148】

本発明の実施形態は、哺乳類におけるがんに対する免疫応答の誘導において使用するための、本明細書に記載の医薬組成物、ＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれか、本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれかをコードしているヌクレオチド配列を含む任意の核酸若しくは組み換え発現ベクター、又は本明細書に記載のＴＣＲ、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれかをコードしている組み換えベクターを含む任意の宿主細胞若しくは細胞の集団を提供する。

【0149】

用語「治療する」及び「予防する」、並びにそれから派生する語は、本明細書で使用するとき、必ずしも１００％、すなわち、完全な治療又は予防を意味するものではない。どちらかといえば、当業者が潜在的な利点又は治療効果を有すると認識する、様々な程度の治療又は予防が存在する。これに関して、本発明の方法は、哺乳類における任意の量の任意のレベルのがんの治療又は予防を提供することができる。更に、本発明の方法によって提供される治療又は予防は、治療又は予防されるがんの１つ以上の病態又は症状の治療又は予防を含み得る。例えば、治療又は予防は、腫瘍の退縮を促進することを含み得る。また、本明細書における目的のために、「予防」は、がん又はその症状若しくは病態の発生を遅らせることを包含し得る。あるいは又は更に、「予防」は、がん又はその症状若しくは病態の再発を防ぐ又は遅らせることを包含し得る。

【0150】

また、哺乳類におけるがんの存在を検出する方法も提供される。方法は、（ｉ）本明細書に記載の本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、又は医薬組成物のいずれかを、哺乳類由来の１つ以上の細胞を含むサンプルと接触させ、それによって、複合体を形成させることと、（ｉｉ）該複合体を検出することとを含み、該複合体の検出が、哺乳類におけるがんの存在を示す。

【0151】

哺乳類におけるがんを検出する本発明の方法に関して、細胞のサンプルは、全細胞、その溶解物、又は全細胞溶解物の画分、例えば、核若しくは細胞質の画分、全タンパク質画分、又は核酸画分を含むサンプルであってよい。

【0152】

がんを検出する本発明の方法の目的のために、接触は、哺乳類に対してインビトロ又はインビボで行ってよい。好ましくは、インビトロで接触させる。

【0153】

また、複合体の検出は、当技術分野において公知の任意の数の方法を通して行うことができる。例えば、本明細書に記載の本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、タンパク質、核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、又は細胞の集団を、検出可能な標識、例えば、放射性同位体、フルオロフォア（例えば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フィコエリトリン（ＰＥ））、酵素（例えば、アルカリホスファターゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ）、及び元素粒子（例えば、金粒子）等で標識してよい。

【0154】

宿主細胞又は細胞の集団が投与される本発明の方法の目的のために、細胞は、哺乳類に対して同種又は自己である細胞であってよい。好ましくは、細胞は、哺乳類に対して自己である。

【0155】

本発明の方法に関して、がんは、例えば、急性リンパ球性がん、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨がん、脳がん、乳がん、肛門、肛門管、又は肛門直腸のがん、眼のがん、肝内胆管のがん、関節のがん、頸部、胆嚢、又は胸膜のがん、鼻、鼻腔、又は中耳のがん、口腔のがん、膣のがん、外陰部のがん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、中咽頭のがん、卵巣がん、陰茎のがん、膵臓がん、腹膜、網、及び腸間膜のがん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、軟組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮のがん、尿管がん、並びに膀胱がんのいずれかを含む任意のがんであってよい。好ましいがんは、膵臓、結腸直腸、肺、子宮内膜、卵巣、又は前立腺のがんである。好ましくは、肺がんは肺腺がんであり、卵巣がんは上皮性卵巣がんであり、膵臓がんは膵臓腺がんである。本発明の実施形態では、がんは、変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列を発現し、該変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列は、変異型ヒトＫＲＡＳ、変異型ヒトＨＲＡＳ、又は変異型ヒトＮＲＡＳのアミノ酸配列である。がんが発現する変異型ヒトＫＲＡＳ、変異型ヒトＨＲＡＳ、及び変異型ヒトＮＲＡＳは、本発明の他の態様に関して本明細書に記載する通りであってよい。

【0156】

本発明の方法において言及される哺乳類は、任意の哺乳類であってよい。本明細書で使用するとき、用語「哺乳類」とは、げっ歯目の哺乳類、例えばマウス及びハムスター、並びにウサギ目の哺乳類、例えばウサギを含むがこれらに限定されない任意の哺乳類を指す。哺乳類は、ネコ及びイヌを含む食肉目の哺乳類であることが好ましい。哺乳類は、ウシ及びブタを含む偶蹄目、又はウマを含む奇蹄目の哺乳類であることがより好ましい。哺乳類は、霊長目、サル目（Ｃｅｂｏｉｄｓ又はＳｉｍｏｉｄｓ）（サル）、又は真猿亜目（ヒト及び類人猿）の哺乳類であることが最も好ましい。特に好ましい哺乳類は、ヒトである。

【0157】

なお、上記は実施形態の単なる例であるものとする。他の例示的な実施形態は、本明細書における記載の全体から明らかになる。また、これらの実施形態の各々を本明細書で提供される他の実施形態と様々に組み合わせて用いてよいことも、当業者であれば理解するであろう。

【0158】

以下の実施例は、本発明を更に説明するが、無論、いかなる方法でもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。

【実施例】

【0159】

実施例１
この実施例は、ＲＡＳ^Ｇ１２Ｖに対して反応性である末梢血リンパ球（ＰＢＬ）の同定を示す。

【0160】

ＰＢＬを、ＣＤ４又はＣＤ８メモリ及びエフェクターＴ細胞に選別した。

【0161】

ＣＤ４又はＣＤ８の細胞が濃縮された患者４３６０のＰＢＬに対して、インビトロ刺激（ＩＶＳ）を別々に実施した。１０μｇ／ｍＬ ＲＡＳ^Ｇ１２Ｖロングペプチド（ＬＰ）（ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＶＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩ、配列番号３０）を負荷したＤＣでＰＢＬを刺激した。２週間の刺激後、Ｔ細胞を再刺激し、ＦＡＣＳ選別した。図１Ａは、ＣＤ４リンパ球Ｔ細胞を、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ ＩＶＳ後にＯＸ４０及び４１ＢＢ表面マーカーの高発現について選別した（ＤＭＳＯで処理したＤＣをネガティブコントロールとして使用）ゲーティングストラテジを示すフローサイトメトリーアッセイのドットプロットを示す。次いで、図１Ａに示す通り、選別された細胞を選別し、１４日間急速拡大（ＲＥＰ）を用いて拡大した。

【0162】

次いで、拡大された細胞を、１０μｇ／ｍＬ ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰを負荷したＤＣ又はＤＭＳＯで処理したＤＣで刺激した。次いで、図１Ｂに示す通り、ＯＸ４０及び４１ＢＢ表面マーカーを高発現しているＣＤ４リンパ球Ｔ細胞を、単一細胞シーケンシングのために９６ウェルプレートに選別した。

【0163】

上記ＩＶＳ後の細胞を、ＷＴ／変異体タンデムミニ遺伝子（ＴＭＧ）でトランスフェクトしたか、又は１μｇ／ｍＬのＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ（配列番号３０）若しくはＲＡＳ^ＷＴＬＰ（ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩ、配列番号２７）を負荷したか、又は等量のＤＭＳＯで処理したＤＣと共に共培養することによって、ＲＡＳに対する反応性について試験した。刺激し、次いで、ＲＥＰを用いて拡大したが、上記の通り、そして、図１Ａと同様には選別しなかった細胞（「選別なし」細胞）又はＩＬ２のみで成長させ、、ＲＡＳ抗原を保有するＤＣでは刺激しなかった細胞（「ＩＶＳなし」細胞）をコントロールとして用いた。また、抗ＣＤ２８／ＣＤ３ビーズを使用した及び使用しなかったＴ細胞を、それぞれ、ネガティブコントロール及びポジティブコントロールとして使用した。一晩共培養した後、細胞をＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔによって分析し（図１Ｃ）、生／ＣＤ３^＋／ＣＤ４^＋をゲートした集団における４１ＢＢ／ＯＸ４０表面マーカーのアップレギュレーションについてフローサイトメトリーによって分析した（図１Ｄ）。

【0164】

実施例２
この実施例は、実施例１のＰＢＬの特性評価を示す。

【0165】

図１Ｂにおける細胞の８４．２％に示される通り、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ ＩＶＳ後（選別後に１回のＲＥＰを含む）、実施例１のＣＤ４ ＰＢＬ細胞に対して試験を実施した。細胞を、様々な濃度のＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ又はＲＡＳ^ＷＴＬＰを負荷したＤＣと共培養した。一晩共培養した後、細胞をＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔ（図２Ａ）およびフローサイトメトリー（図２Ｂ、生／ＣＤ３^＋／ＣＤ４^＋をゲートした集団における４１ＢＢ／ＯＸ４０表面マーカーのアップレギュレーション）を用いて分析した。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｖに対する強いアビディティが観察された（約１０ｐｇ／ｍＬ ＬＰまで低下）。

【0166】

ＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔ（図３、左軸及び棒）及び４１ＢＢ／ＯＸ４０フローサイトメトリーアッセイ（図３、右軸及び丸）を用いて、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ ＩＶＳを受けたＣＤ４ ＰＢＬによって認識されるＭＨＣ－ＩＩ拘束エレメントを同定した。患者のＭＨＣ－ＩＩα鎖とβ鎖との様々な組み合わせを含有するＤＮＡプラスミドでトランスフェクトし、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰを負荷したＣＯＳ７と細胞を共培養した。ＤＰＢ１＊０３：０１によって拘束されたＲＡＳ^Ｇ１２Ｖに対して細胞反応性がみられた。

【0167】

実施例３
この実施例は、本発明の実施形態に係る、実施例２のＰＢＬのＴＣＲの同定を示す。

【0168】

ＬＰ ＩＶＳ後の患者４３６０のＣＤ４ ＰＢＬ（図１Ｂに示す通り、そして、実施例１で説明した通り、細胞の８４．２％内）から単一細胞シーケンシングにより同定された２つのＴＣＲ（ＴＣＲ１、ＴＣＲ２）をシーケンシングした。

【0169】

表６は、４３６０ＴＣＲ１の配列を示し、ＣＤＲ配列に下線を引く。

【0170】

【表6-1】

【0171】

【表6-2】

【0172】

【表6-3】

【0173】

ＴＣＲ２は、ＡＳＳＳＧＴＧＶＡＥＡＦ（配列番号２６）のＣＤＲ３β配列を有することが判明した。また、この配列は、最初のアミノ酸（アラニン）のＮ末端側にシステインを有し、最後のアミノ酸（フェニルアラニン）のＣ末端側にフェニルアラニンを有することも判明した。

【0174】

４つの腫瘍断片からのＤＮＡ抽出物のディープシーケンシング（Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、ＵＳＡ）により、ＴＣＲ１はこれらの断片のうちの１つに存在するが（１００，０００細胞中５．７リピート）、ＴＣＲ２はどの断片にも存在しないことが明らかになった。

【0175】

実施例４
この実施例は、本発明の実施形態に係る、ＴＣＲ１及びＴＣＲ２をコードしているレトロウイルスベクターの構築を示す。

【0176】

ベクターへのクローニングを容易にするために、ベータ鎖のＮ末端シグナルペプチドの２位におけるアミノ酸残基をアラニンに変更したことを除いて、ＴＣＲ１のＴＣＲアルファ鎖及びベータ鎖の可変領域をコードしているＭＳＧＶ１ベースのレトロウイルスベクターを構築した。以下により詳細に記載する通り、野生型ＴＣＲに追加の改変を施した。

【0177】

既に記載されている通り、ＣＤ２２特異的ＴＣＲを構築した（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ、３（８）：ｅ９９４８８（２０１８）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。簡単に述べると、ＴＣＲβ ＶＤＪ領域をマウスＴＣＲβ定常鎖に融合させ、ＴＣＲα ＶＪ領域をマウスＴＣＲα定常鎖に融合させた。特定の理論や機序に縛られるものではないが、マウス定常領域を用いることでＴＣＲの発現及び機能性が向上すると考えられている（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６（１７）：８８７８－８８８６（２００６））。

【0178】

更に、マウスのＴＣＲα及びＴＣＲβの定常鎖をシステイン修飾し、マウスＴＣＲα定常鎖に膜貫通型疎水性変異を導入した。特定の理論や機序に縛られるものではないが、これら修飾は、導入されたＴＣＲ鎖を優先的に対合させ、ＴＣＲの表面発現及び機能性を高めると考えられる（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６７（８）：３８９８－９０３（２００７）；Ｈａｇａ－Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕ．，１８８：５５３８－５５４６（２０１２））。

【0179】

２本の鎖の同等の発現効率を確保するために、ＴＣＲβ鎖及びＴＣＲα鎖をフリンＳＧＳＧ Ｐ２Ａリンカー（ＲＡＫＲＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ）（配列番号２５）によって隔てた（Ｓｚｙｍｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２２（５）：５８９－９４（２００４））。

【0180】

ＴＣＲ発現カセットをＭＳＧＶ１ベクターの５’ＮｃｏＩサイトにクローニングできるように、ＴＣＲＶβ鎖の２番目のアミノ酸（Ｎ末端シグナルペプチド内の２番目のアミノ酸）をアラニン（Ａ）に変更した。発現カセットは、以下の構成を有していた：５’ＮｃｏＩ－ＶＤＪβ－ｍＣβ－フリン／ＳＧＳＧ／Ｐ２Ａ－ＶＪα－ｍＣα－ＳａｌＩ３’。ＴＣＲのヌクレオチド配列を、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔコドン最適化ツールにより、ヒトＴ細胞での発現についてコドン最適化した。この実施例では、５’ＴＣＲβ→ＴＣＲα３’配向のバイシストロンベクターの合成について説明するが、ＴＣＲβ→ＴＣＲαの順序を逆にしてもよい。ベクターの挿入配列を、ヒト組織における発現についてコドン最適化した。

【0181】

実施例５
この実施例は、本発明の実施形態に係る、実施例４のレトロウイルスベクターを使用した、実施例３で同定した実施例２のＰＢＬのＴＣＲの特性評価を示す。

【0182】

ＴＣＲ１及びＴＣＲ２の各々を、Ｊｕｒｋａｔ－ＣＤ４－ＮＦＡＴ－ルシフェラーゼ細胞株にウイルス的に形質導入し、次いで、１μｇ／ｍＬのＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ、ＲＡＳ^ＷＴＬＰを負荷したＤＣ、又は等量のＤＭＳＯで処理したＤＣと共培養した。ルシフェラーゼ活性を測定した（図４Ａ）。

【0183】

患者４３６０のＰＢＬにＴＣＲ１若しくはＴＣＲ２を形質導入した、又はネガティブコントロールとして、ＷＴ ＧＦＰ、空プラスミド（モック）を形質導入した若しくは未導入のままとした。ポジティブコントロールには、ＬＰ ＩＶＳ後のＰＢＬ（実施例１、図１及び図２）を使用した。次いで、細胞を、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ若しくはＲＡＳ^ＷＴＬＰを負荷した自己ＤＣと共培養した、又はＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ完全長（ＦＬ）（配列番号１４）若しくはＲＡＳ^ＷＴＦＬ（配列番号１０）をトランスフェクトした自己ＤＣ ｍＲＮＡと共培養した。単独で培養したＴ細胞及びＤＭＳＯと共に培養したＰＢＬをネガティブコントロールとして使用した。ポジティブコントロールとして、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体にコンジュゲートしたダイナビーズで活性化したＰＢＬを用いた。また、ポジティブコントロールとして、ＬＰ ＩＶＳ後のＰＢＬを用いた。ＣＤ３^＋／ＣＤ８^＋をゲートした細胞（図４Ｂ）又はＣＤ３^＋／ＣＤ４^＋をゲートした細胞（図４Ｃ）の４－１ＢＢ及びＯＸ４０（％４－１ＢＢ＋／ＯＸ４０＋）発現について、フローサイトメトリーアッセイによってＴＣＲ反応性を評価した。

【0184】

実施例６
この実施例では、ＩＶＳ後のＴＩＬがＲＡＳ^Ｇ１２Ｖに対して反応性であり、ＴＣＲ１と同じＭＨＣ－ＩＩ拘束を認識することが判明したことを示す。

【0185】

ＴＩＬ断片を細胞源として使用し、ＩＶＳで刺激した。ＴＩＬを、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰペプチドでパルスした自己ＤＣと共培養した、又はＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ ＦＬでＲＮＡトランスフェクトした自己ＤＣと共培養した。ＩＶＳのどの段階においても、十分な細胞が存在していなかった場合、一部の断片を他の断片と一緒にプールした。単独で共培養したＴ細胞（ＴＩＬ）及びＤＭＳＯを負荷したＤＣと共培養したＴＩＬをネガティブコントロールとして使用した。ポジティブコントロールとして、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体にコンジュゲートしたダイナビーズと共に培養したＴＩＬを用いた。フローサイトメトリーによって４１ＢＢ及びＯＸ４０の発現を測定することにより（図５Ａ）、そして、ＩＦＮ－γ分泌のＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴ測定（表７）により、ＩＶＳ後のＴＩＬを反応性について試験した。

【0186】

【表7】

【0187】

ＩＶＳ後の４３６０ ＣＤ４ ＴＩＬによって認識されるＭＨＣ－ＩＩ拘束エレメントを、ＩＦＮ－γＥＬＩＳｐｏｔを用いて決定した。患者のＭＨＣ－ＩＩα鎖とβ鎖との様々な組み合わせを含有するＤＮＡプラスミドでトランスフェクトし、ＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰを負荷したＣＯＳ７と細胞を共培養した。ポジティブコントロールとして、ＴＣＲ１をウイルス的に形質導入したＰＢＬを用いた。結果を図５Ｂに示す。ＩＶＳ後のＴＩＬは、ＴＣＲ１と同じＭＨＣ－ＩＩ拘束を認識することが判明した。

【0188】

実施例７
この実施例は、ＴＩＬでみられるＴＣＲが腫瘍断片に残存していることを示す。

【0189】

単一細胞シーケンシングを用いて、実施例６に記載の通りＩＶＳ後のＴＩＬから更に６つのＴＣＲ配列が見出された（ＴＣＲ５～１０）。

【0190】

表８は、４３６０ＴＣＲ５の配列を示し、ＣＤＲ配列に下線を引く。

【0191】

【表8-1】

【0192】

【表8-2】

【0193】

ＴＣＲ６～１０は、以下のＣＤＲ３β配列を有することが判明した。ＴＣＲ６：ＡＳＴＬＱＧＲＡＧＡＮＶＬＴ（配列番号２９）；ＴＣＲ７：ＡＳＳＱＰＧＬＡＧＧＧＤＴＱＹ（配列番号５９）；ＴＣＲ８：ＡＳＳＱＳＴＳＧＳＧＳＳＩＱＹ（配列番号６０）；ＴＣＲ９：ＡＴＳＲＤＶＧＳＶＥＱＹ（配列番号６１）；ＴＣＲ１０：ＡＳＳＰＮＡＧＮＴＥＡＦ（配列番号６２）。また、ＴＣＲ５～１０は、最初のアミノ酸（セリン／アラニン）のＮ末端側にシステインを有することが判明し、そして、ＴＣＲ５～９は、最後のアミノ酸（チロシン／フェニルアラニン）のＣ末端側にフェニルアラニンを有することが判明した。

【0194】

患者４３６０由来の４つの異なる腫瘍断片（ＦｒＴｕ）のディープシーケンシングの結果は、ＴＣＲ５が試験した断片の全てに存在し、ＴＣＲ６、８、及び９は、１つの断片に存在し、ＴＣＲ７は、２つの断片に存在し、ＴＣＲ１０は、いずれにも存在しないことを示す。

【0195】

ＴＣＲをウイルス的に形質導入したＰＢＬを、ＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ又はＲＡＳ^ＷＴＬＰを負荷した自己ＤＣと共培養することによって、反応性について試験した。ＤＭＳＯを負荷したＤＣをネガティブコントロールとして用いた。ポジティブコントロールとして、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体にコンジュゲートしたダイナビーズと共に培養したＰＢＬを用いた。ＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴ測定を行った（図６）。ＴＣＲ６、７、９、又は１０では反応性が検出されなかった。ＴＣＲ８は、全ての実験で反応性を示したので、それ以上追跡しなかった。

【0196】

実施例８
この実施例は、本発明の実施形態に係る、ＴＣＲ５をコードしているレトロウイルスベクターの構築を示す。

【0197】

ベクターへのクローニングを容易にするために、ベータ鎖のＮ末端シグナルペプチドの２位におけるアミノ酸残基をアラニンに変更したことを除いて、ＴＣＲ１のＴＣＲアルファ鎖及びベータ鎖の可変領域をコードしているＭＳＧＶ１ベースのレトロウイルスベクターを構築した。以下により詳細に記載する通り、野生型ＴＣＲに追加の改変を施した。

【0198】

既に記載されている通り、ＣＤ２２特異的ＴＣＲを構築した（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ，３（８）：ｅ９９４８８（２０１８）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。簡単に述べると、ＴＣＲβ ＶＤＪ領域をマウスＴＣＲβ定常鎖に融合させ、ＴＣＲα ＶＪ領域をマウスＴＣＲα定常鎖に融合させた。特定の理論や機序に縛られるものではないが、マウス定常領域を用いることでＴＣＲの発現及び機能性が向上すると考えられている（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６（１７）：８８７８－８８８６（２００６））。

【0199】

更に、マウスのＴＣＲα及びＴＣＲβの定常鎖をシステイン修飾し、マウスＴＣＲα定常鎖に膜貫通型疎水性変異を導入した。特定の理論や機序に縛られるものではないが、これら修飾は、導入されたＴＣＲ鎖を優先的に対合させ、ＴＣＲの表面発現及び機能性を高めると考えられる（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６７（８）：３８９８－９０３（２００７）；Ｈａｇａ－Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕ．，１８８：５５３８－５５４６（２０１２））。

【0200】

２本の鎖の同等の発現効率を確保するために、ＴＣＲβ鎖及びＴＣＲα鎖をフリンＳＧＳＧ Ｐ２Ａリンカー（ＲＡＫＲＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ）（配列番号２５）によって隔てた（Ｓｚｙｍｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２２（５）：５８９－９４（２００４））。

【0201】

ＴＣＲ発現カセットをＭＳＧＶ１ベクターの５’ＮｃｏＩサイトにクローニングできるように、ＴＣＲＶβ鎖の２番目のアミノ酸（Ｎ末端シグナルペプチド内の２番目のアミノ酸）をアラニン（Ａ）に変更した。発現カセットは、以下の構成を有していた：５’ＮｃｏＩ－ＶＤＪβ－ｍＣβ－フリン／ＳＧＳＧ／Ｐ２Ａ－ＶＪα－ｍＣα－ＳａｌＩ３’。ＴＣＲのヌクレオチド配列を、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔコドン最適化ツールにより、ヒトＴ細胞での発現についてコドン最適化した。この実施例では、５’ＴＣＲβ→ＴＣＲα３’ 配向のバイシストロンベクターの合成について説明するが、ＴＣＲβ→ＴＣＲαの順序を逆にしてもよい。ベクターの挿入配列を、ヒト組織における発現についてコドン最適化した。

【0202】

実施例９
この実施例は、本発明の実施形態に係る、ＴＣＲ１及びＴＣＲ５のアビディティを示す。

【0203】

ＴＣＲ１及びＴＣＲ５を、実施例４及び８に記載のレトロウイルスベクターを用いて、ＰＢＬにウイルス的に形質導入し、次いで、これを様々な濃度のＲＡＳ^Ｇ１２ＶＬＰ又はＲＡＳ^ＷＴＬＰを負荷した自己ＤＣと共培養した。４－１ＢＢ及びＯＸ４０（％４－１ＢＢ＋／ＯＸ４０＋）の発現のフローサイトメトリーアッセイ並びにＩＦＮ－γ分泌のＥＬＩＳＰＯＴ測定（３ｅ４細胞あたりのスポット数）の結果を、図７Ａ～７Ｇに示す。

【0204】

本明細書に引用した刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参照文献は、各参照文献が個々にかつ具体的に参照によって組み入れられると示されており、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照によって本明細書に組み入れられる。

【0205】

本発明の説明に関連して（特に以下の特許請求の範囲に関連して）用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」、並びに類似の参照対象の使用は、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。１つ以上の項目のリストの後の用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」）は、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、列挙される項目から選択される１つの項目（Ａ又はＢ）又は列挙される項目のうちの２つ以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断らない限り、オープンエンドな用語である（すなわち、「含むがこれらに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において他の指定がない限り、単に、範囲内の各別個の値を個々に参照する省略法として機能することを意図し、各別個の値が、本明細書に個々に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意の及び全ての例又は例示的な表現（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をより深く解明することを意図し、本発明の範囲の限定を提起するものではない。明細書中の表現はいずれも、任意の請求されていない要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。

【0206】

本発明を実施するための本発明者らに公知の最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記載される。好ましい実施形態の変形は、前述の記載を読んだときに当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がこのような変形を適宜使用すると予想し、そして、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているのとは別の方法で本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、準拠法によって認められている通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される発明主題の全ての変形及び等価物を含む。更に、その全ての可能な変形における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、本発明によって包含される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図7F】

【図7G】

【配列表】

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【国際調査報告】