特表 2023-527678 ピリジン系誘導体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-30

(54)【発明の名称】ピリジン系誘導体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/14 20060101AFI20230623BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230623BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20230623BHJP

【ＦＩ】

C07D405/14 CSP

A61P29/00

A61P43/00 111

A61K31/4433

A61K31/443

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022567108

(86)(22)【出願日】2021-05-19

(85)【翻訳文提出日】2022-11-02

(86)【国際出願番号】 CN2021094677

(87)【国際公開番号】W WO2021233349

(87)【国際公開日】2021-11-25

(31)【優先権主張番号】202010444113.6

(32)【優先日】2020-05-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516304780

【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】ルオ ユンフー

(72)【発明者】

【氏名】パー ユイヨン

(72)【発明者】

【氏名】シューホイ チェン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063BB03

4C063CC73

4C063CC78

4C063CC82

4C063DD20

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC33

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB11

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明は、ピリジン構造を有する一連の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び関連疾患を治療するための薬物の製造におけるその使用を開示し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ここで、
各Ｒ₁は独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシは、任意選択で１、２又は３個のＦによって置換され、
ｍは０、１及び２から選択され、
環Ａは、５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）

【請求項2】

各Ｒ₁は独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

各Ｒ₁は独立してメチル、エチル及びｎ－プロピルから選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

環Ａは

【化2】

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

構造フラグメント

【化3】

は、

【化4】

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化5-1】

【化5-2】

【請求項7】

下記の式から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化6-1】

【化6-2】

【化6-3】

【請求項8】

ＣＣＲ２／ＣＣＲ５二重受容体アンタゴニストに関連する疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、出願日が２０２０年５月２２日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０４４４１１３．６の優先権を主張する。本出願は、上記中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

本発明は、ピリジン構造を有する一連の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及び関連疾患の治療のための薬物の製造におけるその使用に関し、具体的には、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0003】

化学誘導物質サイトカイン（即ち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８～１０ｋＤ）であり、細胞移動を刺激する。高度に保存された第１システインと第２システインの間のアミノ酸残基の数に基づいて、ケモカインファミリーは４つのサブファミリーに分類される。単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ＣＣは隣接する第１及び第２システインを持つサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ－１は強力なケモカインであり、ＣＣＲ２に結合した後、単球及びリンパ球の炎症部位への移動（即ち、走化性）を媒介する。ＭＣＰ－１は、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、糸球体メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔリンパ球、及び食道癌によっても発現される。炎症組織に入った後、単球はＣＣＲ５を発現するマクロファージに分化し、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－８ ＣＸＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＸＣは第１及び第２のシステインの間のアミノ酸残基を表す）、ＩＬ－１２、アラキドン酸代謝物（ＰＧＥ２やＬＴＢ４など）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ、及び補体成分を含むいくつかの炎症誘発性モジュレーターの二次供給源を提供する。
ＣＣＲ２とＣＣＲ５の相補的な細胞分布と異なる細胞機能は、２つの受容体の二重ターゲティングが単一の受容体をターゲティングするよりも大きな有効性を持つ可能性があるという理論的根拠を提供する。単球／マクロファージの生物学では、ＣＣＲ２は骨髄から血液へ、及び血液から組織への単球の移動を仲介する上で重要な役割を果たし、ＣＣＲ５は、主に炎症組織におけるマクロファージの活性化、生存と保持の可能性を調節する。さらに、ＣＣＲ５遮断は、単球／マクロファージへの影響に加えてＴ細胞応答を阻害することにより、デュアルアンタゴニストの治療可能性を向上させることができる。ＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニストは、優れた医薬品の可能性を秘めている。

【0004】

ＷＯ２００３０１４１０５Ａ１は、化合物セニクリビロック（Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ、ＣＶＣ）、参照物Ａを報告しており、その構造を以下に示される通りである。

【0005】

【化1】

【発明の概要】

【0006】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化2】

ここで、
各Ｒ₁は独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択され、前記Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシは、任意選択で１、２又は３個のＦによって置換され、
ｍは０、１及び２から選択され、
環Ａは、５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0007】

本発明のいくつかの実施形態において、上記各Ｒ₁は、独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。

【0008】

本発明のいくつかの実施形態において、上記各Ｒ₁は、独立してメチル、エチル及びｎ－プロピルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。

【0009】

本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは

【化3】

から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。

【0010】

本発明のいくつかの実施形態において、上記構造フラグメント

【化4】

は、

【化5】

から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態は、また上記各変数の任意の組み合わせからなるものである。

【0012】

本発明はまた、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：

【化6-1】

【化6-2】

【0013】

本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、

【化7-1】

【化7-2】

【化7-3】

から選択される。

【0014】

本発明はまた、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５二重受容体アンタゴニストに関連する疾患を治療するための薬物の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0015】

技術の効果

【0016】

本発明の化合物は、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５受容体に対して有意な拮抗作用を有する。本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の活性を阻害する危険性がないが、参照化合物はＣＹＰ３Ａ４に対して強力な阻害効果を有している。

【0017】

定義と説明

【0018】

別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

【0019】

本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

【0020】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

【0021】

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

【0022】

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0023】

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

【0024】

別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

【0025】

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

【0026】

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（－）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。

【0027】

別途に説明しない限り、楔形実線結合

【化8】

及び楔形点線結合

【化9】

で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合

【化10】

及び棒状点線結合

【化11】

で立体中心の相対配置を、波線

【化12】

で楔形実線結合

【化13】

又は楔形点線結合

【化14】

を、或いは波線

【化15】

で棒状実線結合

【化16】

及び棒状点線結合

【化17】

を表す。

【0028】

別途に説明しない限り、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合及び窒素－窒素二重結合等の二重結合構造が存在し、かつ、二重結合の各原子にいずれも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線

で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。

【0029】

【化18】

【0030】

別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

【0031】

別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。

【0032】

別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。

【0033】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分離を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。

【0034】

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（³Ｈ）、ヨウ素－１２５（¹²⁵Ｉ）又はＣ－１４（¹⁴Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0035】

「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

【0036】

用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

【0037】

変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0038】

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）₀－は当該連結基が単結合であることを表す。

【0039】

変数が単結合とされた場合に、それを介して接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合である場合に、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを表す。

【0040】

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に連結してもよい。

【0041】

挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、

【化19】

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－で、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して

【化20】

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して

【化21】

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0042】

別途に定義しない限り、ある基が一つ又は複数の連結可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は化学結合を介してほかの基と連結してもよい。前記部位のほかの基と連結する化学結合は、直線形実線

【化22】

、
直線形破線

【化23】

、
又は波線

【化24】

で表示される。たとえば、－ＯＣＨ３における直線形実線の結合は当該基における酸素原子を介してほかの基と連結していることを表す。

【0043】

【化25】

における直線形破線の結合は当該基における窒素原子の両端を介してほかの基と連結していることを表す。

【0044】

【化26】

における波線は当該フェニルにおける１及び２位の炭素原子を介してほかの基と連結していることを表す；

【0045】

【化27】

は当該ピペリジニルの任意の連結可能部位が一つの化学結合を介して他のラジカルに連結され得ることを表し、少なくとも

【0046】

【化28】

の４つの連結形態が含まれ、－Ｎ－にＨ原子を描く場合でも

【0047】

【化29】

は依然として

【0048】

【化30】

結合型のラジカルを含み、１つの化学結合のみが連結されている場合、その部位のＨはそれに応じて１つが減少して対応する一価ピペリジニルになる。

【0049】

特に明記しない限り、用語「Ｃ_1-3アルキル」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_1-3アルキルは、Ｃ_1-2及びＣ_2-3アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ_1-3アルキルの例はメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などを含がこれれらに限定されない。

【0050】

別途に定義しない限り、「Ｃ_1-3アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ_1-3アルコキシはＣ_1-2、Ｃ_2-3、Ｃ₂及びＣ₃アルコキシ等を含む。Ｃ_1-3アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。

【0051】

別途に定義しない限り、「５～６員環」は、５～６個の環原子から構成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを意味する。前記環には単環を含み、縮合環、架橋環などの二環系も含まれる。特に明記しない限り、環は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を任意に含む。前記５～６員環には、５員環、６員環などが含まれる。「５～６員環」には、フェニル、ピリジル、ピペリジニルなどが含まれ、その一方、用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」には、ピペリジニルなどが含まれるが、フェニルは含まれない。用語「環」には、少なくとも一つの環を含む環系も含まれ、その中の各「環」は独立して上記の定義を満たす。

【0052】

別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

【0053】

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

【0054】

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0055】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

【0056】

本発明で使用する溶媒は市販されている。本発明では以下の略語を使用する：ａｑは水を表し、ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｅｑは等量又は当量を表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、Ｂｏｃ₂Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＭＰはデス－マーチン酸化剤を表す。

【0057】

化合物は手動又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアに命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用する。

【発明を実施するための形態】

【0058】

以下の実施例は、本発明を詳細に説明するものであるが、本発明をいかなる不利に限定することを意味するものではない。本発明は、本明細書において詳細に説明されており、その具体的な実施形態も開示されている。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態について様々な変更及び改良を行うことは、当業者には明らかである。

【0059】

参考例１

【化31】

【0060】

合成スキーム：

【化32】

【0061】

ステップ１：化合物ＡＡ－１－２の合成

【0062】

化合物ＡＡ-１-１（１００ｇ）、ｐ-トルエンスルホニルクロリド（１４６．６７ｇ）、トリエチルアミン（２３３．５４ｇ）をジクロロメタン（０．５Ｌ）に溶解させ、室温で１２時間攪拌した。室温まで冷却させた後、溶媒を減圧下で除去し、水（４００ｍＬ）を加えて残留物を溶解させ、水相を酢酸エチルで３回抽出し（１．５Ｌ）、合わせた有機相を飽和食塩水で２回洗浄し（４００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧下で除去して、ＡＡ－１－２を得た。

【0063】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８． ００Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0064】

ステップ２：化合物ＡＡ－１の合成

【0065】

化合物ＡＡ-１-２（１７０．１０ｇ）、ｐ-ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコール（１３７．４４ｇ）をアセトニトリル（１．６Ｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（８６．３２ｇ）及びヨウ化カリウム（１０．３７ｇ）を室温で加えた。得られた溶液を窒素ガス保護下で６０℃で１２時間撹拌して反応させた。室温まで冷却させた後、溶媒を減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を加えて残留物を溶解させ、水相を酢酸エチルで３回抽出し（２Ｌ×３）、合わせた後、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより化合物ＡＡ－１を得た。

【0066】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ７．７８－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0067】

参考例２

【化33】

【0068】

合成スキーム：

【化34】

【0069】

ステップ１：化合物ＡＡ－２－２の合成

【0070】

臭化テトラブチルアンモニウム（８６．５８ｇ）と水酸化カリウム（３３９．６ｇ）をトルエン（５０００ｍＬ）に懸濁し、当該混合液を１６時間還流させ、ピペリジン－２－オン（５００．００ｇ）とｐ－メトキシルベンジルクロリド（１．０３ｋｇ）を加えた。混合液を１００℃に保ち、２４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水で３回洗浄し（２０００ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮液をクロマトグラフィーカラムで分離して、化合物ＡＡ－２－２を得た。

【0071】

ステップ２：化合物ＡＡ－２－４の合成

【0072】

化合物ＡＡ－２－２（４０ｇ）と水酸化ナトリウム（７．２９ｇ）水（２００ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間攪拌した。０℃で濃塩酸（７．３８ｍＬ）で混合物を中和して、ＡＡ－２－３の混合溶液を得た。当該混合物に炭酸ナトリウム（６５．６６ｇ）及びジメチルスルホキシド（６００ｍＬ）を室温で加えた。次に、５－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（４６．１１ｇ）を混合物に１００℃で滴下した。次に、反応混合物を１００℃で４８時間還流した。反応物を氷冷下、塩化アンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）水溶液でｐＨ＝７に調節し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１～１：１）で精製した。化合物ＡＡ－２－４を得た。

【0073】

ステップ３：化合物ＡＡ－２－５の合成

【0074】

化合物ＡＡ－２－４（１０ｇ）及び炭酸ナトリウム（１２．６１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）混合物に、ヨウ化メチル（２２ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加えた。窒素の保護下で、反応混合物を１５～３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～２０：１～１０：１）で精製して、化合物ＡＡ－２－５を得た。

【0075】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝９．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）．

【0076】

ステップ４：化合物ＡＡ－２－６の合成

【0077】

炭酸ジメチル（４２．８ｇ）中の化合物ＡＡ-２-５（１１ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６．８４ｇ）を加えた。６０℃に加熱し、６０℃で３５時間攪拌した。塩化アンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）水溶液でｐＨ（７～８）を調節し、反応混合物を濾過した。ケーキを減圧濃縮して、化合物ＡＡ－２－６を得た。

【0078】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0079】

ステップ５：化合物ＡＡ－２－７の合成

【0080】

化合物ＡＡ－２－６（１０ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を氷冷下で、飽和炭酸水素ナトリウムを使用してｐＨ＝７に中和し、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～５：１）で精製し、化合物ＡＡ－２－７を得た。

【0081】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0082】

ステップ６：化合物ＡＡ－２の合成

【0083】

２５℃で、ＡＡ－２－７（７．５ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＡＡ－１（８．９２ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（６２．５ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）に溶解させ、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（９２６．５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）と炭酸カリウム（１０．５０ｇ、７５．９７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、窒素保護下で、８０℃で１８時間反応させた。先ずは、溶液をろ過し、次にろ液に水１００ｍＬを加えた後、酢酸エチルで３回抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、減圧濃縮して、黒色油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～８：１）で分離して、化合物ＡＡ－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：４１０．０［Ｍ＋１］⁺。

【0084】

参考例３

【化35】

【0085】

合成スキーム：

【化36】

【0086】

ステップ１：化合物ＡＡ－３Ａの合成

【0087】

２５℃で、ＡＡ－２（６９ｇ）とテトラヒドロピラン－４－カルボキシアルデヒド（３８．４６ｇ）を溶解したジクロロメタン（１５００ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（２２．９７ｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｇ）を加え、窒素ガス下で１８時間撹拌した。反応液に水５００ｍＬを加えた後、ジクロロメタンで３回抽出し（５００ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和食塩水で１回洗浄し（５００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムで分離（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～９：１）して、ＡＡ－３Ａを得た。

【0088】

参考例４

【化37】

【0089】

合成スキーム：

【化38】

【0090】

ステップ１：化合物ＡＡ－３Ｂの合成

【0091】

室温でＡＡ－２（３２７．２４ｍｇ）とテトラヒドロフラン－２－カルボキシアルデヒド（０．１ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３５．０９ｍｇ）を加え、２５℃で窒素ガス保護下で１４時間反応させた。溶液に水５ｍＬを加え、ジクロロメタンで３回抽出し（１０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後減圧濃縮して、黄色油状物を得た。生成物をＨＰＬＣで分離した。（カラムタイプ：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：８０％～１００％、８ｍｉｎ）ＡＡ－３Ｂ得た。

【0092】

ステップ２：化合物ＡＡ－３Ｂ－Ａ及びＡＡ－３Ｂ－Ｂの合成

【0093】

ＡＡ－３Ｂ（７００ｍｇ）サンプルをＳＦＣ分離した（カラムタイプ：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：４０％Ｂ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；カラム圧力：１５００ｐｓｉ。化合物ＡＡ－３Ｂ－Ａ（保持時間５．０５３ｍｉｎ）及びＡＡ－３Ｂ－Ｂ（保持時間５．５１４ｍｉｎ）を得た。

【0094】

参考例５

【化39】

【0095】

合成スキーム：

【化40】

【0096】

ステップ１：化合物ＡＡ－３Ｃ－２の合成

【0097】

０℃で、ＡＡ－３Ｃ－１（５ｇ）を溶解したジクロロメタン（１２０ｍＬ）にＤＭＰ（２１．５４ｇ）を加え、全ての混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液をシリカゲル粉末と直接混合した。上記濾液を混合後、シリカゲルカラムで分離（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）して、ＡＡ－３Ｃ－２を得た。

【0098】

ステップ２：化合物ＡＡ－３Ｃの合成

【0099】

２５℃で、ＡＡ－２（３．１７ｇ）とＡＡ－３Ｃ－２（０．９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）を溶解した溶液を０．５時間撹拌し、次に上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ）を加え、全ての混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタンで３回抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後減圧濃縮して、黄色油状物を得た。黄色油状物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）で分離して、ＡＡ－３Ｃを得た。

【0100】

ステップ３：化合物ＡＡ－３Ｃ－Ａ及びＡＡ－３Ｃ－Ｂの合成

【0101】

ＡＡ－３Ｃ（０．７５ｇ）をＳＦＣ分離して、ＡＡ－３Ｃ－Ａ（保持時間５．０５３ｍｉｎ）とＡＡ－３Ｃ－Ｂ（保持時間５．５１４ｍｉｎ）を得た。ＳＦＣ：（カラムタイプ：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：４０％Ｂ、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃、圧力：１５００ｐｓｉ）。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１０．０［Ｍ＋１］⁺。

【0102】

参考例６

【化41】

【0103】

合成スキーム：

【化42】

【0104】

ステップ１：化合物ＢＢ－１－２の合成

【0105】

２５℃で、ＢＢ－１－１（５．０ｇ）とＤＭＦ（１．０７ｇ）のジクロロメタン（５０．００ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１０．０７ｇ）を滴下し、３時間攪拌し、メタノール（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液を濃縮してＢＢ－１－２を得た。

【0106】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ９．３２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．

【0107】

ステップ２：化合物ＢＢ－１－３の合成

【0108】

１００℃の窒素ガス雰囲気下、ＢＢ－１－２（５．０ｇ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．９ｇ）をジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合溶媒に加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２１３ｍｇ）及び炭酸カリウム（８．０６ｇ）を加えて１２時間撹拌し、濃縮してジオキサンを除去し、水（１０ｍＬ）を残留物に加えた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、ＢＢ－１－３を得た。

【0109】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．

【0110】

ステップ３：化合物ＢＢ－１－４の合成

【0111】

２５℃の水素ガス（１５ｐｓｉ）で、ＢＢ－１－３（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１．８０ｇ、純度１０％）を加え、３時間攪拌し、ろ過し、濃縮して粗生成物ＢＢ－１－４（８８０ｍｇ）を得、次のステップで直接使用した。

【0112】

ステップ４：化合物ＢＢ－１－５の合成

【0113】

２５℃で、ＢＢ－１－４（８８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（３０３ｍｇ）を加えて１時間攪拌し、反応液に硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）を加え、次に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物ＢＢ－１－５（４７０ｍｇ）を得、次のステップで直接使用した。

【0114】

ステップ５：化合物ＢＢ－１－６の塩酸塩の合成

【0115】

２５℃で、ＢＢ－１－５（４７０ｍｇ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．０４ｇ）を加え、２時間攪拌し、反応溶液を直接濃縮してＢＢ－１－６（６７０ｍｇ、塩酸塩）を得、次のステップに直接使用した。

【0116】

ステップ６：化合物ＢＢ－１－７の合成

【0117】

２５℃で、ＢＢ－１－６（６７０ｍｇ、塩酸塩）と４－アミノチオフェノール（１．３１ｇ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．０６ｇ）を加え、４時間撹拌し、反応液を濃縮した後、直接にカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～０／１）して、ＢＢ－１－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0118】

ステップ７：化合物ＢＢ－１の合成

【0119】

４０℃で、ＢＢ－１－７（６３０ｍｇ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素（２．９２ｇ）を加えて１８時間攪拌し、亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加えて３０分間攪拌し、濾過し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＢＢ－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0120】

参考例７

【化43】

【0121】

合成スキーム：

【化44】

【0122】

ステップ１：化合物ＢＢ－２－２の合成

【0123】

０℃で、ＢＢ－２－１（１０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（２３９．０６ｍＬ）をゆっくりと滴下し、１時間反応させた。反応液に酢酸を気泡が生成しなくなるまでゆっくりと滴下し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムで分離・精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）て、化合物ＢＢ－２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２０５．９［Ｍ＋１］⁺。

【0124】

ステップ２：化合物ＢＢ－２－３の合成

【0125】

８０℃の窒素ガス雰囲気下で、ＢＢ－２－２（１１ｇ）を５０％トリメチルボロキシン（４０．２１ｇ）の水（３０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）溶液に加えた後、炭酸カリウム（２２．１４ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂．ＣＨ₂Ｃｌ₂（４．３６ｇ）を加えて１２時間反応させ、反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムで分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）して、化合物ＢＢ－２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１８５．９［Ｍ＋１］⁺。

【0126】

ステップ３：化合物ＢＢ－２－４の合成

【0127】

２５℃で、ＢＢ－２－３（４．４ｇ）をビニルトリフルオロホウ酸カリウム（９．５３ｇ）の水（１０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の溶液に加え、次に炭酸カリウム（９．８３ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂．ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．９４ｇ）を加え、反応液を８０℃で１２時間反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を回転蒸発により濃縮し、粗生成物をカラムにより分離・精製処理を（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）して、化合物ＢＢ－２－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１７８．０［Ｍ＋１］⁺。

【0128】

ステップ４：化合物ＢＢ－２－５の合成

【0129】

２５℃で、水素化ボトルを洗浄し、吹いて乾燥させ、アルゴンガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加え、ＢＢ－２－４（１ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を水素化ボトルに注ぎ、次に水素（２０ｐｓｉ）雰囲気下で１２時間反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮して粗生成物ＢＢ－２－５を得た。

【0130】

ステップ５：化合物ＢＢ－２－６の合成

【0131】

０℃で、ＢＢ－２－５（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下した後、２５℃で１時間反応させた。反応液に水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）をゆっくりと加え、１時間撹拌後、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を回転蒸発により濃縮して粗生成物ＢＢ－２－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１５１．９［Ｍ＋１］⁺。

【0132】

ステップ６：化合物ＢＢ－２－７の合成

【0133】

０℃で、ＢＢ－２－６（９３０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．２０ｇ）を滴下し、２５℃で４０分間反応させた。反応溶液を直接回転蒸発させて、粗生成物ＢＢ－２－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１７０．０［Ｍ＋１］⁺。

【0134】

ステップ７： 化合物ＢＢ－２－８の合成

【0135】

２５℃で、ＢＢ－２－７（１ｇ）を４－アミノチオフェノール（１．０３ｇ）とトリエチルアミン（１．７９ｇ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液に加えて１２時間反応させ、反応溶液を回転蒸発させ、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～２０／１）して、ＢＢ－２－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２５９．０［Ｍ＋１］⁺。

【0136】

ステップ８：化合物ＢＢ－２の合成

【0137】

ＢＢ－２－８（０．９ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）溶液に過硫酸水素カリウム（１．０７ｇ）を加え、反応液を０℃で４０分間攪拌した。まず、でんぷんＫＩ試験紙が青色に変色しなくなるまで飽和亜硫酸ナトリウム溶液を反応液に加え、反応液を直接回転蒸発させ、濃縮してＣＨ₃ＣＮと水を除去した。粗生成物をカラムで分離・精製（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～２０／１）して、ＢＢ－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２７５．０［Ｍ＋１］⁺。

【0138】

参考例８

【化45】

【0139】

合成スキーム：

【化46】

【0140】

ステップ１：化合物ＢＢ－３－２の合成

【0141】

０℃で、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（８．７４ｍＬ）をＢＢ－３－１（２．００ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下して１時間反応させた後、反応溶液に気泡が生成しなくなるまで酢酸をゆっくりと滴下し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍＬを加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相を回転蒸発により濃縮し、粗生成物をカラムで分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）して、ＢＢ－３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１８５．９［Ｍ＋１］⁺。

【0142】

ステップ２：化合物ＢＢ－３－３の合成

【0143】

２５℃で、ＢＢ－３－２（３．２５ｇ）のビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．２５ｇ）の水（８ｍＬ）とジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．３５ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂．ＣＨ₂Ｃｌ₂（６６０ｍｇ）を加えた後、反応液を８０℃で１２時間反応させ、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄（１００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により反応液を濃縮し、粗生成物をカラムで分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）して、ＢＢ－３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１７８．０［Ｍ＋１］⁺。

【0144】

ステップ３：化合物ＢＢ－３－４の合成

【0145】

２５℃で、水素化ボトルを洗浄し、吹いて乾燥させ、アルゴンガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加え、ＢＢ－３－３（７１０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を水素化ボトルに注ぎ、水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気下で１２時間反応させ、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮して粗生成物ＢＢ－３－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１８０．０［Ｍ＋１］⁺。

【0146】

ステップ４：化合物ＢＢ－３－５の合成

【0147】

０℃で、水素化リチウムアルミニウム（３０５ｍｇ）をＢＢ－３－４（７２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で１時間反応させ、反応液に水（０．３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）を加えて２０分間攪拌した後、ろ過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物ＢＢ－３－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１５２．０［Ｍ＋１］⁺。

【0148】

ステップ５：化合物ＢＢ－３－６の合成

【0149】

０℃で、ＢＢ－３－５（８２０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．９４ｇ）を滴下し、２５℃で４０分間反応させ、反応液を直接回転蒸発させ、粗生成物ＢＢ－３－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１６９．８［Ｍ＋１］⁺。

【0150】

ステップ６：化合物ＢＢ－３－７の合成

【0151】

２５℃で、ＢＢ－３－６（９２０ｍｇ）を４－アミノチオフェノール（９５０ｍｇ）とトリエチルアミン（１．６５ｇ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）に加えて１２時間反応させ、反応溶液を回転蒸発により濃縮し、有機相を回転蒸発により濃縮し、粗生成物をカラムで分離・精製（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～２０／１）して、ＢＢ－３－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２５９．１［Ｍ＋１］⁺。

【0152】

ステップ７：化合物ＢＢ－３の合成

【0153】

ＢＢ－３－７（２９０ｍｇ）のアセトニトリルＣＨ₃ＣＮ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の溶液に過硫酸水素カリウム（３１０．５０ｍｇ）を加え、反応液を０℃で４０分間攪拌した。まず、でんぷんＫＩ試験紙が青色に変色しなくなるまで飽和亜硫酸ナトリウム溶液を反応液に加え、反応液を直接回転蒸発により濃縮してアセトニトリルと水を除去した。粗生成物をカラムで分離・精製（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～２０／１）して、ＢＢ－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２７５．０［Ｍ＋１］⁺。

【0154】

参考例９

【化47】

【0155】

合成スキーム：

【化48】

【0156】

ステップ１：化合物ＢＢ－４－２の合成

【0157】

２５℃、窒素ガス保護下で、ＢＢ－４－１（５ｇ）と炭酸セシウム（１５．８１ｇ）を溶解したジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）にトリメチルボロキシン（３０．４７ｇ、純度５０％）を加え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（８８８ｍｇ）を加え、反応液を窒素ガス保護下１００℃で１７時間攪拌し、反応液を水（２００ｍＬ）に加えた後、酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。黄色油状物をシリカゲルカラムで分離（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～４：１）して、ＢＢ－４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １６６．０［Ｍ＋１］⁺。

【0158】

ステップ２：化合物ＢＢ－４－３の合成

【0159】

０℃で、ＢＢ－４－２（３．１ｇ）を溶解したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（７１２ｍｇ）を加え、全ての混合物を０℃で３時間攪拌し、順次反応液に水、１５％水酸化ナトリウム水溶液、水（０．７ｍＬ、２．１ｍＬ、０．７ｍＬ）を加え、１０分間隔で攪拌し、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物ＢＢ－４－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］⁺。

【0160】

ステップ３：化合物ＢＢ－４－４の合成

【0161】

０℃で、ＢＢ－４－３（２．６ｇ）を溶解したジクロロメタン（２５ｍＬ）に塩化チオニル（４．５１ｇ）を加えた後、全ての混合物を４５℃で２時間攪拌し、反応液を直接に減圧濃縮して、粗生成物ＢＢ－４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １５５．８［Ｍ＋１］⁺。

【0162】

ステップ４：化合物ＢＢ－４－５の合成

【0163】

０℃で、ＢＢ－４－４（３．６４ｇ）を溶解したイソプロパノール（３０ｍＬ）にトリエチルアミン（５．７５ｇ）を加え、１０分間攪拌した後、上記混合物に４－アミノ４－アミノチオフェノール（２．６１ｇ）を加え、次に全ての混合物を窒素ガス保護下で、２５℃で２０時間撹拌した。反応溶液を直接減圧濃縮して固体残留物を得た。固体残留物をシリカゲルカラムで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１５：１）して、ＢＢ－４－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４４．９［Ｍ＋１］⁺。

【0164】

ステップ５：化合物ＢＢ－４の合成

【0165】

０℃で、ＢＢ－４－５（２ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に過硫酸水素カリウム（２．５２ｇ）を加え、反応液を０℃で０．５時間攪拌した。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に加えてクエンチし、クエンチ後、反応液を直接減圧濃縮してアセトニトリルと水を除去し、次にジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶液（１５０ｍＬ）を上記混合物に加え、１時間撹拌し、次に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色固体を得、次にジクロロメタン（２０ｍＬ）を上記混合物に加え、１時間撹拌し、次に珪藻土で濾過し、ろ液を減圧濃縮して、淡黄色固体を得た。淡黄色固体をシリカゲルカラムで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～２０：１）して、ＢＢ－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２６０．９［Ｍ＋１］⁺。

【0166】

参考例１０

【化49】

【0167】

合成スキーム：

【化50】

【0168】

ステップ１：化合物ＢＢ－５－２の合成

【0169】

０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、１９．５３ｍＬ）をＢＢ－５－１（５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、０℃で１時間反応させ、まず、反応液に気泡が生成しなくなるまで酢酸を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物ＢＢ－５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２０５．８［Ｍ＋１］⁺。

【0170】

ステップ２：化合物ＢＢ－５－３の合成

【0171】

２５℃で、窒素ガス保護下で、ＢＢ－５－２（５．４ｇ）と炭酸セシウム（１７．０８ｇ）を溶解したジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に化合物５０％トリメチルボロキシン（２６．９４ｇ、純度５０％）を加え、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５７５ｍｇ）を上記混合物に加えた後、次に反応液全体を窒素ガス保護下で、１００℃で１５時間攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで３回抽出し（１５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を水で１回洗浄し（１００ｍＬ）、飽和食塩水で３回洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムで分離（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～４：１）して、ＢＢ－５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １６６．０［Ｍ＋１］⁺。

【0172】

ステップ３：化合物ＢＢ－５－４の合成

【0173】

０℃で、ＢＢ－５－３（０．０５ｇ）を溶解したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（１２ｍｇ）を加え、全ての混合物を０℃で１時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、２０分間攪拌した後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物ＢＢ－５－４を得た。

【0174】

ステップ４：化合物ＢＢ－５－５の合成

【0175】

０℃で、ＢＢ－５－４（０．０４ｇ）を溶解したジクロロメタン（１０ｍＬ）に塩化チオニル（６９ｍｇ）を加え、全ての混合物を４５℃で３時間攪拌し、反応液を直接に減圧下で濃縮して粗生成物ＢＢ－５－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： １５５．８［Ｍ＋１］⁺。

【0176】

ステップ５：化合物ＢＢ－５－６の合成

【0177】

０℃で、ＢＢ－５－５（０．０５６ｇ）を溶解したイソプロパノール（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（１０９ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した後、上記混合物に４－アミノチオフェノール（６８ｍｇ）を加え、全ての混合物を窒素ガス保護下で、２５℃で１２時間撹拌し、反応液を直接減圧濃縮し、シリカゲルカラムで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１５：１）して、ＢＢ－５－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２４４．９［Ｍ＋１］⁺。

【0178】

ステップ６：化合物ＢＢ－５の合成

【0179】

０℃で、ＢＢ－５－６（０．０７ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶液に過硫酸水素カリウム（８８．０６ｍｇ）を加え、１時間反応させた。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に加えてクエンチし、クエンチ後、反応物を直接減圧濃縮してアセトニトリル及び水を除去し、次にジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶液（１５０ｍＬ）を上記混合物に加え、１時間撹拌し、次に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色固体を得、次にジクロロメタン（２０ｍＬ）を上記混合物に加え、１時間撹拌し、次に珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルプレート上で分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１５：１）して、ＢＢ－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ２６０．９［Ｍ＋１］⁺。

【0180】

参考例１１

【化51】

【0181】

合成スキーム：

【化52】

【0182】

ステップ１：化合物ＢＢ－６－２の合成

【0183】

２５℃で、ＢＢ－６－１（５ｇ）をビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１３．００ｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に加え、炭酸カリウム（６．７１ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂．ＣＨ₂Ｃｌ₂（９９１ｍｇ）を加え、その後、反応液を１００℃で１２時間反応させ、反応液に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を回転蒸発により濃縮し、粗生成物をカラムで分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）処理して、ＢＢ－６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１９０．０［Ｍ＋１］⁺。

【0184】

ステップ２：化合物ＢＢ－６－３の合成

【0185】

２５℃で、水素化ボトルを洗浄し、吹いて乾燥させ、アルゴンガス雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、純度１０％）を加え、次にＢＢ－６－２（２８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を水素化ボトルに注ぎ、その後、水素ガス（４０ｐｓｉ）雰囲気下で、４０℃で１２時間反応させ、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮して粗生成物ＢＢ－６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１９４．０［Ｍ＋１］⁺。

【0186】

ステップ３：化合物ＢＢ－６－４の合成

【0187】

ＢＢ－６－３（０．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で１０分間攪拌し、水素かリチウムアルミニウム（７１ｍｇ）を加えて２時間反応させ、水：１５％ＮａＯＨ：水＝１：１：３でクエンチし、次に濾過し、濃縮して、粗生成物ＢＢ－６－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１６６．０［Ｍ＋１］⁺。

【0188】

ステップ４：化合物ＢＢ－６－５の合成

【0189】

２５℃で、ＢＢ－６－４（０．３７ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で塩化チオニル（７９９ｍｇ）を加え、次に４０℃で１時間攪拌した。溶液を直接に濃縮して粗生成物ＢＢ－６－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：１８３．９［Ｍ＋１］⁺。

【0190】

ステップ５：化合物ＢＢ－６－６の合成

【0191】

２５℃で、ＢＢ－６－５（０．４１１ｇ）と４－アミノチオフェノール（３６４ｍｇ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６７９ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で、２５℃で１２時間反応させ、溶液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１５：１）して、ＢＢ－６－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２７３．１［Ｍ＋１］⁺。

【0192】

ステップ６：化合物ＢＢ－６の合成

【0193】

２５℃で、ＢＢ－６－６（０．５６ｇ）を水（３ｍＬ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、過硫酸水素カリウム（５０５ｍｇ）を加え、２５℃で１時間攪拌し、先ずは５０ｍＬ亜硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１５：１）して、ＢＢ－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：２８９．１［Ｍ＋１］⁺。

【0194】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ＝８．３９ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９５ － ４．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．６， ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ３ Ｈ）．

【実施例】

【0195】

実施例１

【化53】

【0196】

合成スキーム：

【化54】

【0197】

ステップ１：化合物ＷＸ００１－１の合成

【0198】

２５℃で、化合物ＡＡ－３Ａ（０．６０３ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（５２１ｍｇ）を加え、反応液を５０℃に昇温して４３時間攪拌した。反応液を２Ｍ希塩酸溶液でｐＨ＝３に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧濃縮し、蒸発して溶媒を除去してＷＸ００１－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：４９４．２０［Ｍ＋１］⁺。

【0199】

ステップ２：化合物ＷＸ００１の合成

【0200】

２５℃で、ＷＸ００１－１（９５ｍｇ）とＢＢ－１（０．０５ｇ、１９２．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（７４ｍｇ）を加え、全ての混合物を６０℃で、窒素ガス保護下で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、減圧濃縮した。直接にプレートで分離（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）してＷＸ００１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．５［Ｍ＋１］⁺。

【0201】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３３ － １．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５７ － １．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６８ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４９ － ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７４ － ３．８５ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ ２ Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０６ － ４．１３ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ １ Ｈ）， ４．１３ － ４．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７９ － ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0202】

実施例２

【化55】

【0203】

合成スキーム：

【化56】

【0204】

ステップ１：化合物ＷＸ００２－１の合成

【0205】

２５℃で、ＡＡ－３Ｃ－Ｂ（０．９ｇ）を溶解したメタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に水酸化ナトリウム（３５３ｍｇ）を加え、全ての混合物を６０℃で１８．５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、回転によりメタノールを除去し、次に濃縮した油状物を２Ｍ希塩酸でｐＨ＝３に調節した後、上記混合物を酢酸エチルで３回抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してＷＸ００２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４９６．３ ［Ｍ＋１］⁺。

【0206】

ステップ２：化合物ＷＸ００２の合成

【0207】

２５℃で、ＷＸ００２－１（９５ｍｇ）とＢＢ－１（５０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（７４ｍｇ）を加え、次に全ての混合物を６０℃で、窒素ガス保護下で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、減圧濃縮して黄色油状物を得た。黄色油状物をＴＬＣで直接分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）して、ＷＸ００２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３８．６ ［Ｍ＋１］⁺。

【0208】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３４ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ － １．６７ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１９ － ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６１ － ３．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ － ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ － ３．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４ － ４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５ － ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ － ４．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８８－６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．４０ － ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0209】

ステップ３：化合物ＷＸ００３－１の合成

【0210】

２５℃で、ＡＡ－３Ｃ－Ａ（０．９ｇ）を溶解したメタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に水酸化ナトリウム（３５３ｍｇ）を加え、次に全ての混合物を６０℃で１８．５時間攪拌し、混合物を減圧濃縮し、回転によりメタノールを除去した後、濃縮油状物を２Ｍ希塩酸でｐＨ＝３に調節し、次に上記混合物を酢酸エチルで３回抽出し（５０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してＷＸ００３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４９６．２ ［Ｍ＋１］⁺。

【0211】

ステップ４：化合物ＷＸ００３の合成

【0212】

２５℃で、ＷＸ００３－１（９５ｍｇ）とＢＢ－１（５０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（７４ｍｇ）を加え、６０℃で、窒素ガス保護下で４時間撹拌し、反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、次に減圧濃縮した後、ｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）して、ＷＸ００３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３８．６ ［Ｍ＋１］⁺；

【0213】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３３ － １．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ － １．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｑ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２１ － ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６１ － ３．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７８ － ３．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８５ － ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．０７ － ４．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ － ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８１ － ７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0214】

実施例３

【化57】

【0215】

合成スキーム：

【化58】

【0216】

ステップ１：化合物ＷＸ００４－１の合成

【0217】

２５℃で、ＡＡ－３Ｂ－Ａ（４７０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、次に希塩酸溶液でｐＨ＝５～６に調節した後、酢酸エチルで３回抽出（２０ｍＬ×３）し、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧濃縮して化合物ＷＸ００４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４８０．２ ［Ｍ＋１］⁺。

【0218】

ステップ２：化合物ＷＸ００４の合成

【0219】

２５℃で、ＷＸ００４－１（９２ｍｇ）とＢＢ－１（５０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（７４ｍｇ）を加え、全ての混合物を６０℃で、窒素ガス保護下で４時間撹拌し、反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、減圧濃縮し、ｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）して、ＷＸ００４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７２２．４（Ｍ＋１）⁺；

【0220】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３４ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ － １．６５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．８５ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６３ － ２．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６６ － ３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ － ３．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９０ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０４ － ４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１４ － ４．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１９ － ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６ － ７．０４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４９ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0221】

ステップ３：化合物ＷＸ００５－１の合成

【0222】

２５℃で、Ａ－３Ｂ－Ｂ（４５０ｍｇ）を水（２ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（１０９ｍｇ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、次に希塩酸溶液でｐＨ＝５～６に調節した後、酢酸エチルで３回抽出し（２０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧濃縮して化合物ＷＸ００５－１を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ４８０．２ ［Ｍ＋１］⁺。

【0223】

ステップ４：化合物ＷＸ００５の合成

【0224】

２５℃で、ＷＸ００５－１（９２ｍｇ）とＢＢ－１（５０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（７４ｍｇ）を加え、次に全ての混合物を６０℃で、窒素ガス保護下で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、減圧濃縮し、ｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）して、化合物ＷＸ００５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７２２．４（Ｍ＋１）⁺；

【0225】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３４ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ － １．６５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．８５ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．４， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３０ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ － ３．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８９ － ３．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０４ － ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ － ４．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ － ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．４８ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）。

【0226】

実施例４

【化59】

【0227】

合成スキーム：

【化60】

【0228】

６０℃で、ＷＸ００１－１（９０ｍｇ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解させ、ＢＢ－２（５０ｍｇ）とＥＤＣＩ（７０ｍｇ）を加えて４時間反応させ、反応液を濃縮してピリジンを除去し、次に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮し、残留物をｐｒｅ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製した後、ＳＦＣで分離して、化合物ＷＸ００６（保持時間：９．７４２ｍｉｎ）とＷＸ００７（保持時間：１１．７９０ｍｉｎ）を得た。

【0229】

ＳＦＣ分離条件：カラムタイプ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：４０％Ｂ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；カラム圧力：１００ｂａｒ。

【0230】

ＷＸ００６ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７５０．２（Ｍ＋１）⁺

【0231】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６－４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．５９－２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０８ （ｍ， １Ｈ），１．７２－１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0232】

ＷＸ００７ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７５０．４（Ｍ＋１）⁺

【0233】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．５９－２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， １Ｈ），１．７１－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４－１．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0234】

実施例５

【化61】

【0235】

合成スキーム：

【化62】

【0236】

ステップ１：化合物ＷＸ００８及びＷＸ００９の合成

【0237】

６０℃で、ＷＸ００４－１（７０ｍｇ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ）とＢＢ－２（４８ｍｇ）を加えて４時間反応させ、反応液を濃縮してピリジンを除去した後、水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、残留物をｐｒｅ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製した後、ＳＦＣで分離して、ＷＸ００８（保持時間：２．２５８ｍｉｎ）とＷＸ００９（保持時間：３．４０４ｍｉｎ）を得た。ＳＦＣ分離条件：カラムタイプ： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：４０％Ｂ；流速：４ｍＬ／ ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；カラム圧力：１５００ｐｓｉ。

【0238】

ＷＸ００８ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．４（Ｍ＋１）⁺

【0239】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９． （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３２ （ｍ， ２Ｈ），２．５８－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， １Ｈ），２．０３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；

【0240】

ＷＸ００９ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．４（Ｍ＋１）⁺

【0241】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３２ （ｍ， ２Ｈ），２．５８－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， １Ｈ），２．０３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0242】

ステップ２：化合物ＷＸ０１０及びＷＸ０１１の合成

【0243】

６０℃で、ＷＸ００５－１（７０ｍｇ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ）とＢＢ－２（４８ｍｇ）を加えて１時間反応させ、濃縮してピリジンを除去した後、水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、残留物をｐｒｅ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製し、次に化合物ＳＦＣによって分離して化合物ＷＸ０１０（保持時間：３．２１４ｍｉｎ）とＷＸ０１１（保持時間：５．９９９ｍｉｎ）を得た。

【0244】

ＳＦＣ分離条件：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：４０％Ｂ；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；カラム圧力：１５００ｐｓｉ。

【0245】

ＷＸ０１０ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．４（Ｍ＋１）⁺

【0246】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ， ７．７７－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０２－６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３３ （ｍ， ２Ｈ），２．６２－２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， １Ｈ），２．００－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５－１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；

【0247】

ＷＸ０１１ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．５（Ｍ＋１）⁺

【0248】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０２－６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３３ （ｍ， ２Ｈ），２．６２－２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， １Ｈ），２．０３－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５－１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0249】

実施例６

【化63】

【0250】

合成スキーム：

【化64】

【0251】

２５℃で、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ）をＢＢ－３（５０ｍｇ）とＷＸ００１－１（９０ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に加え、６０℃で２時間反応させ、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより有機相を濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣで分離・精製（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）し、次にキラル分離により、化合物ＷＸ０１２（保持時間：７．４７５ｍｉｎ）とＷＸ０１３（保持時間：９．８２３ｍｉｎ）を得た。

【0252】

ＳＦＣ分離方法：カラムタイプ：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１ １００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：（２０％アセトニトリル／８０％メタノール）（０．０５％ジエチルアミン）；勾配：５０％Ｂ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。

【0253】

ＷＸ０１２：ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７５０．２（Ｍ＋１）⁺

【0254】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ７．８７ ｐｐｍ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ），７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０５ － ６．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ４．１４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．０９ － ３．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８４ － ３．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ６．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６４ （ｄｔ， Ｊ＝７．８０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．６３ － １．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５０ － １．３７ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；

【0255】

ＷＸ０１３：ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７５０．４（Ｍ＋１）⁺

【0256】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ７．８８ ｐｐｍ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１９ － ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０８ － ３．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８４ － ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， １ Ｈ）， １．７４ － １．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４９ － １．３６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0257】

実施例７

【化65】

【0258】

合成スキーム：

【化66】

【0259】

ステップ１：化合物ＷＸ０１４及びＷＸ０１５の合成

【0260】

２５℃で、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ）をＢＢ－３（５０ｍｇ）とＷＸ００４－１（８７ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に加え、６０℃で２時間反応させ、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄（１０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を回転蒸発により濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離・精製（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）し、キラル分離を行って、化合物ＷＸ０１４（保持時間：７．２３６ｍｉｎ）とＷＸ０１５（保持時間：９．５８５ｍｉｎ）を得た。
ＳＦＣ分離方法：カラムタイプ：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１ １００×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：（２０％アセトニトリル／８０％メタノール）（０．０５％ジエチルアミン）；勾配：５０％ Ｂ；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。カラム圧力：１００ｂａｒ。

【0261】

ＷＸ０１４： ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．３（Ｍ＋１）⁺

【0262】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ７．９８ ｐｐｍ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ － ７．７１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．３２ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．００ － ６．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２７ － ４．１３ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５２ － ３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６６ － ２．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）；

【0263】

ＷＸ０１５： ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．４（Ｍ＋１）⁺

【0264】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ７．９４ ｐｐｍ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．３２ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．０７－ ６．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．２０ － ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１１ － ３．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ － ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８７ － ３．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７６ － ３．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６４ － ３．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４８ － ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ － ２．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５６ － ２．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６２ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４６ － １．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２２ （ｍ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ ，３ Ｈ）， ０．９４ （ｍ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ ，３ Ｈ）。

【0265】

ステップ２：化合物ＷＸ０１６及びＷＸ０１７の合成

【0266】

２５℃で、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ）をＢＢ－３（５０ｍｇ）とＷＸ００５－１（８７ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に加え、６０℃で２時間反応させ、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を回転蒸発により濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離・精製（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）した後、キラル分離を行って、化合物ＷＸ０１６（保持時間：６．７３３ｍｉｎ）とＷＸ０１７（保持時間：８．８１５ｍｉｎ）を得た。

【0267】

ＳＦＣ分離方法：カラムタイプ：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１ １００×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：（２０％アセトニトリル／８０％メタノール）（０．０５％ジエチルアミン）；勾配：５０％ Ｂ；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。カラム圧力：１００ｂａｒ。

【0268】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ７．９３ ｐｐｍ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ － ７．６９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．３３ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．００ － ６．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１９ － ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１１ － ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ － ３．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ － ３．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５２ － ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３ Ｈ）；

【0269】

ＷＸ０１７： ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．３（Ｍ＋１）⁺

【0270】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ＝ ８．００ ｐｐｍ （ｓ， １ Ｈ），７．７７ － ７．７０ （ｍ， ３ Ｈ），７．５３ （ｓ， １ Ｈ），７．４７ － ７．３２ （ｍ， ６ Ｈ），７．０３ － ６．９１ （ｍ， ４ Ｈ），４．２８ － ４．１９ （ｍ， １ Ｈ），４．１８ － ４．１２ （ｍ， ３ Ｈ），４．０８ － ３．９９ （ｍ， １ Ｈ），３．９９ － ３．８９ （ｍ， １ Ｈ），３．８４ － ３．６７ （ｍ， ４ Ｈ），３．６０ － ３．５２ （ｍ， ３ Ｈ），３．４６ － ３．３２ （ｍ， ２ Ｈ），２．６６ － ２．５６ （ｍ， ４ Ｈ），２．５１ （ｓ， ３ Ｈ），２．１６ － ２．０５ （ｍ， １ Ｈ），２．０４ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ），１．６６ － １．５６ （ｍ， ５ Ｈ），１．４０ （ｍ， ２ Ｈ），１．２２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ），０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0271】

実施例８

【化67】

【0272】

合成スキーム：

【化68】

【0273】

２５℃で、ＷＸ００１－１（５７ｍｇ）とＢＢ－４（３０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（４４ｍｇ）を加え、全ての混合物を６０℃で４時間攪拌し、反応液に５０ｍＬ酢酸エチルを加え、減圧濃縮した後、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）し、次にＳＦＣで分離してＷＸ０１８（保持時間：９．６０６ｍｉｎ）とＷＸ０１９（保持時間：１１．１５４ｍｉｎ）を得た。

【0274】

ＳＦＣ分離方法：カラムタイプ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ₂Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：４０％Ｂ；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；カラム圧力：１００ｂａｒ。

【0275】

ＷＸ０１８：ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．５（Ｍ＋１）⁺

【0276】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３４ － １．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５９ － １．６６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５ － ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４７ － ３．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７８ － ３．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９ － ４．１１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４９ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0277】

ＷＸ０１９：ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．５（Ｍ＋１）⁺

【0278】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３５ － １．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５９ － １．６６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５４ － ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４８ － ３．６１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７８ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９８ － ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１ － ７．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．４９ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0279】

実施例９

【化69】

【0280】

合成スキーム：

【化70】

【0281】

ステップ１：化合物ＷＸ０２０の合成

【0282】

２５℃で、ＷＸ００４－１（５５ｍｇ）とＢＢ－４（３０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（４４ｍｇ）を加え、全ての混合物を６０℃で４時間攪拌し、反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、次に、減圧濃縮し、直接にｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離（アルカリ性）して、ＷＸ０２０を得た。

【0283】

ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７２２．５（Ｍ＋１）⁺。

【0284】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３２ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ － １．６６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９２ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．２９ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６７ － ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．４９ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0285】

ステップ２：化合物ＷＸ０２１の合成

【0286】

２５℃で、ＷＸ００５－１（５５ｍｇ）とＢＢ－４（３０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（４４ｍｇ）を加え、次に全ての混合物を６０℃で４時間攪拌し、反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、次に、減圧濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離（アルカリ性）して、ＷＸ０２１を得た。

【0287】

ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７２２．５（Ｍ＋１）⁺。

【0288】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ － １．７２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．８８ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３ － ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６６ － ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９０ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１２ － ４．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１９ － ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ － ７．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ － ７．４８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0289】

実施例１０

【化71】

【0290】

合成スキーム：

【化72】

【0291】

２５℃で、ＷＸ００１－１（７６ｍｇ）とＢＢ－５（４０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（５９ｍｇ）を加えた後、全ての混合物を６０℃で、窒素ガス保護下で４時間撹拌し、反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、次に減圧濃縮し、ｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）して、ＷＸ０２２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７３６．５（Ｍ＋１）⁺。

【0292】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３５ － １．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５５ － １．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ － ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５１ － ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７６ － ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９７ － ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０６ － ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ － ４．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．３３ － ７．４９ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ － ７．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）．

【0293】

実施例１１

【化73】

【0294】

合成スキーム：

【化74】

【0295】

ステップ１：化合物ＷＸ０２３の合成

【0296】

２５℃で、ＷＸ００４－１（３７ｍｇ）とＢＢ－５（２０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（２９ｍｇ）を加えた後、全ての混合物を６０℃で、窒素ガス保護下で３時間撹拌し、反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、次に減圧濃縮し、ｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）して、ＷＸ０２３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７２２．５（Ｍ＋１）⁺。

【0297】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３６ － １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０ － １．６７ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８８ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ － ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２ － ３．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６７ － ３．８４ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．９１ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．２０ － ４．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９２ － ７．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３４ － ７．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ － ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６９ － ７．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８２ － ７．９０ （ｍ， １ Ｈ）．

【0298】

ステップ２：化合物ＷＸ０２４の合成

【0299】

２５℃で、ＷＸ００５－１（３７ｍｇ）とＢＢ－５（２０ｍｇ）を溶解したピリジン（３ｍＬ）にＥＤＣＩ（２９ｍｇ）を加えた後、全ての混合物を６０℃で、窒素ガス保護下で４時間撹拌し、反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、減圧濃縮し、次にｐｒｅｐ-ＴＬＣで分離（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）して、ＷＸ０２４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）： ７２２．５（Ｍ＋１）⁺。

【0300】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３２ － １．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ － １．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８７ － ２．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９０ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．３２ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６７ － ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９０ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１２ － ４．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２０ － ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ７．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３２ － ７．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ － ７．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）．

【0301】

実施例１２

【化75】

【0302】

合成スキーム：

【化76】

【0303】

２５℃で、ＷＸ００１－１（１５０ｍｇ）とＢＢ－６（８８ｍｇ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解させ、次にＥＤＣＩ（１１７ｍｇ）を加えた後、６０℃で３時間攪拌し、溶液を直接濃縮し、次にｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離にした。ＷＸ０２５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）：７６４．６（Ｍ＋１）⁺。

【0304】

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ＝８．４２ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．４９ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ － ７．０４ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９９ － ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７８ － ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９ － ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５１ － ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５６ － １．６５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３５ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0305】

生物学的データ

【0306】

実験例１：ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験

【0307】

実験目的：細胞内カルシウムシグナルの変化はＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ａｓｓａｙによって検出され、化合物のＩＣ₅₀値を指標として、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５受容体に対する化合物の阻害効果を評価した。

【0308】

実験材料：

【0309】

１、細胞株：細胞を接種し、３７℃、５％ＣＯ₂インキュベーターで一晩培養した。
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５の密度：１Ｍ（２０ｋ／ｗｅｌｌ）

【表1】

【0310】

２、試薬：Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ、（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ Ｆ１０４７１）

【0311】

３、機器設置：
ポリリジンでコーティングされた３８４細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１９４６）
３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１２８０）
ＦＬＩＰＲ、分子デバイス
ＥＣＨＯ、Ｌａｂｃｙｔｅ

【0312】

４、化合物：
化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭ溶液に製造し、化合物溶液を窒素ガスボックスに入れた。

【0313】

【表2】

【0314】

アゴニスト参照化合物：

【0315】

【表3】

【0316】

実験ステップと方法：

【0317】

ＦＬＩＰＲ検出緩衝液でプロベネシドを準備：ＦＬＩＰＲ検出緩衝液１ｍＬを７７ｍｇプロベネシドに加え、２５０ｍＭ溶液を製造した。毎日新たに製造した。

【0318】

２Ｘ（８μＭ）Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ^TMローディングバッファー（１０ｍＬあたり）

【0319】

Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ^TMクリスタルのボトルを解凍（Ｆ１０４７１）

【0320】

サンプルボトルに１０ｍＬのＦＬＩＰＲ検出緩衝液を加えた。

【0321】

Ｆｌｕｏ－Ｄｉｒｅｃｔの１０ｍＬごとに０．２ｍＬのプロベネシドを加えた。最終測定濃度は２．５ｍＭであった。

【0322】

回転させて５分以上置いた（暗所）

【0323】

毎日新たに製造した。

【0324】

実験ステップ：

【0325】

ａ）アゴニスト化合物の製造：

【0326】

ＭＣＰ－１をＦＬＩＰＲ検出緩衝液１：２で１０ポイントに希釈させ、０．５μＭ（最終１００ｎＭ）から始めた。ＲＡＮＴＥＳをＦＬＩＰＲ検出緩衝液１：３で１０ポイントに希釈させ、０．５μＭ（最終１００ｎＭ）から始めた。ＤＲＣプレートの各ウェルに２０ｕＬの連続希釈化合物緩衝液を加えた。

【0327】

ｂ）アンタゴニスト化合物の製造：アンタゴニスト参照化合物

【0328】

標準化合物をＤＭＳＯ１：３で１１ポイントに希釈させ、１ｍＭから始めた。試験化合物をＤＭＳＯ１：３で１１ポイントに希釈させ、２ｍＭから始めた。Ｅｃｈｏを使用して２５０ｎＬ化合物溶液を細胞プレートに移した。（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１９４６）

【0329】

ｃ）インキュベーターから細胞プレートを取り出し、ピペットを使用して２０ｕＬの２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ非洗浄ローディングバッファーを３８４ウェル細胞培養プレートに軽く分注した。最終的な細胞プレートの体積は４０μＬであった。

【0330】

ｄ）３７℃、５％ＣＯ₂下で５０分間、室温で１０分間培養した。

【0331】

ｅ）インキュベーターから細胞プレートを取り出して、ＦＬＩＰＲに入れた。コンポジットボードとチップボックスをＦＬＩＰＲに入れた。

【0332】

ｆ）ＤＲＣボードの場合：
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡでプログラムを実行させ、
２）蛍光シグナルを読み取り、
３）１０μＬの化合物をＤＲＣプレートから細胞プレートに移し、
４）蛍光シグナルを読み取り、
５）Ｒｅａｄ９０から最大許容値「最大－最小」までを計算した。ＦＬＩＰＲを使用して、各細胞株のＥＣ８０値を計算した。
６）アゴニスト参照化合物のＥＣ８０濃度の５倍を製造した。

【0333】

ｇ）複合ボード（１－添加）の場合：
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡでプログラムを実行し、
２）ＥＣ８０濃度の５倍のアゴニスト参照化合物１０μｌを複合プレートから細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）Ｒｅａｄ９０から最大許容値「最大－最小」までを計算した。

【0334】

ｈ）Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析し、化合物のＩＣ₅₀値を計算した。

【0335】

実験結果は表１に示される通りである：

【0336】

【表4】

【0337】

結論：本発明の化合物は、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５受容体に対して有意な拮抗作用を有した。

【0338】

実験例２ ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）活性の阻害効果

【0339】

ＣＹＰの５つのアイソザイムの合計５つの特異的プローブ基質フェナセチン（Ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ、ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、ＣＹＰ２Ｃ９）、（Ｓ）－メフェニトイン（（Ｓ）－Ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ、ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファン（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ、ＣＹＰ２Ｄ６）、ミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ、ＣＹＰ３Ａ４）をそれぞれヒト肝ミクロソーム及び試験化合物と培養し、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を添加して反応を開始させ、反応終了後、サンプルを処理し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で、特定の基質によって生成された５つの代謝産物がアセトアミノフェン（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、４'－ヒドロキシジクロフェナク（４’－Ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、４'－ヒドロキシメフェニトイン（４’－Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、デキストロファン（Ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、１'－ヒドロキシミダゾラム（１’－Ｈｙｄｒｏｘｙｍｉｄａｚｏｌａｍ）に対する濃度を定量的に検出し、対応する半阻害濃度（ＩＣ₅₀）を計算した。

【0340】

【表5】

【0341】

実験結論：ＷＸ００７、ＷＸ００９、ＷＸ０１２は、ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４）に対して活性を阻害するリスクがないが、参考化合物と参照物ＡはＣＹＰ３Ａ４に対して阻害効果が強かった。

【0342】

実験例３ マウスにおける薬物動態の比較試験

【0343】

本研究では、オスＣ５７ＢＬ／６マウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、マウスに試験化合物ＷＸ００９及び参照化合物を静脈内注射又は経口投与した後の異なる時点での血漿中薬物濃度を定量的に検出して、マウスにおける２つの試験薬の薬物動態特性を評価した。

【0344】

Ｃ５７ＢＬ／６マウス（一晩絶食、７～１０週齢）に試験化合物の透明溶液を尾静脈から注射し、試験化合物をＣ５７ＢＬ／６マウス（一晩絶食、７～１０週齢）に胃内投与した。動物に投与してから０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間後に頸静脈又は尾静脈から約３０μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む抗凝固チューブに入れ、４℃、３０００ｇ、１５分間遠心分離して血漿を収集した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TM Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３ （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを使用し、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法によって関連する薬物動態パラメータを計算した。

【0345】

【表6】

【0346】

結論：ＷＸ００９の血漿クリアランス速度は、参考化合物よりも遅かった。経口血漿システム暴露量（ＡＵＣ_0-inf）は、参考化合物の約６倍であった。げっ歯類マウスでは、ＷＸ００９の薬物動態は参考化合物よりも有意に優れていた。

【国際調査報告】