特表 2023-527775 ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与により好酸球性食道炎を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-30

(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与により好酸球性食道炎を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230623BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230623BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20230623BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230623BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20230623BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P1/04 ZNA

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/4439

A61K31/573

A61P1/00

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022571133

(86)(22)【出願日】2021-05-21

(85)【翻訳文提出日】2023-01-10

(86)【国際出願番号】 US2021033693

(87)【国際公開番号】W WO2021237110

(87)【国際公開日】2021-11-25

(31)【優先権主張番号】63/029,085

(32)【優先日】2020-05-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/066,705

(32)【優先日】2020-08-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/071,264

(32)【優先日】2020-08-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/088,147

(32)【優先日】2020-10-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/121,088

(32)【優先日】2020-12-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/144,939

(32)【優先日】2021-02-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】21315068.3

(32)【優先日】2021-04-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(71)【出願人】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファー・ディー・ハミルトン

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファー・マロニー

(72)【発明者】

【氏名】レーダ・マンネン

(72)【発明者】

【氏名】マルセラ・ルディ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZA681

4C084ZA682

4C084ZB082

4C084ZB112

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB36

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG05

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC39

4C086DA10

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本開示は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤、例えば抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与することにより、青年または成人の対象における好酸球性食道炎の１つまたはそれ以上の症状を処置、防止、または寛解する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１２歳以上の対象における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の少なくとも１つの症状を処置、防止、または寛解する方法であって、該方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を前記対象に投与することを含み、前記対象は、処置の開始前に、１０以上の嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコアを有し、前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＩＬ－４Ｒαと結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、前記方法。

【請求項2】

前記対象は、成人である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記対象は、１２歳以上１８歳未満の青年である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記対象は、処置の開始前に、近位食道領域、中位食道領域、および遠位食道領域のうちの少なくとも２つにおいて、内視鏡生検によって測定した場合に１５ｅｏｓ／ｈｐｆ以上の上皮内好酸球浸潤ピーク細胞数を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記対象は、併存性のアトピー性疾患を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記併存性のアトピー性疾患は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記対象は、好酸球性胃腸炎を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記対象は、平均して１週間に少なくとも２回の嚥下障害のエピソード歴を少なくとも４週間にわたって有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記対象は、嚥下局所コルチコステロイドおよび／またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）による処置に不応性または応答不十分である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的均等物である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、１週間に１回または２週間に１回投与される、請求項１３または１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤または療法と組み合わせて投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記第２の治療剤または療法は、ＩＬ－１β阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、吸入型コルチコステロイド、グルココルチコイド、ＰＰＩ、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、食道拡張、アレルゲン除去、または食事管理である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＰＰＩと組み合わせて投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ＰＰＩは、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるオメプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるエソメプラゾール、６０ｍｇ ＱＤまたは３０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるランソプラゾール、６０ｍｇ ＱＤの用量におけるデクスランソプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるラベプラゾール、および８０ｍｇ ＱＤまたは４０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるパントプラゾールからなる群から選択される高用量レジメンとして投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、１つまたはそれ以上のＥｏＥ関連遺伝子および／または２型炎症関連遺伝子の発現を正常化する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、前記対象における嚥下障害を低減する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、
前記対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも３０％減少させる；および／または、
前記対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも１０ポイント減少させる、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、前記対象における食道上皮内好酸球を低減する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、
前記対象のピーク食道上皮内好酸球数を、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも５０％低減する；および／または、
前記対象のピーク食道上皮内好酸球数を、２４週間の処置後に、６ｅｏｓ／ｈｐｆ以下に低減する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、前記対象のＥｏＥ－ＥＲＥＦＳスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも２５％低減する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、前記対象の食物嚥下能力を改善する、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、
ＴＡＲＣ、エオタキシン－３、およびＩｇＥからなる群から選択されるバイオマーカーの発現を低減する；
図３に示される１つまたはそれ以上の２型炎症関連遺伝子の発現を正常化する；および／または、
図６に示される１つまたはそれ以上のＥｏＥ関連遺伝子の発現を正常化する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

対象の食物嚥下能力を改善する方法であって、該方法は、
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を有する対象に、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を投与することを含み、前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＩＬ－４Ｒαと結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、前記方法。

【請求項29】

前記対象は、１２歳以上である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記対象は、成人である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記対象は、１２歳以上１８歳未満の青年である、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

前記対象は、処置の開始前に、１０以上の嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコアを有する、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記対象は、併存性のアトピー性疾患を有する、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記併存性のアトピー性疾患は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記対象は、好酸球性胃腸炎を有する、請求項２８～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記対象は、平均して１週間に少なくとも２回の嚥下障害のエピソード歴を少なくとも４週間にわたって有する、請求項２８～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記対象は、嚥下局所コルチコステロイドおよび／またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）による処置に不応性または応答不十分である、請求項２８～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む、請求項２８～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項２８～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的均等物である、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される、請求項２８～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約３００ｍｇの用量で投与される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、１週間に１回または２週間に１回投与される、請求項４１または４２に記載の方法。

【請求項44】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤または療法と組み合わせて投与される、請求項２８～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記第２の治療剤または療法は、ＩＬ－１β阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、吸入型コルチコステロイド、グルココルチコイド、ＰＰＩ、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、食道拡張、アレルゲン除去、または食事管理である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＰＰＩと組み合わせて投与される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記ＰＰＩは、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるオメプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるエソメプラゾール、６０ｍｇ ＱＤまたは３０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるランソプラゾール、６０ｍｇ ＱＤの用量におけるデクスランソプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるラベプラゾール、および８０ｍｇ ＱＤまたは４０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるパントプラゾールからなる群から選択される高用量レジメンとして投与される、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、
前記対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも３０％減少させる；
前記対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも１０ポイント減少させる；および／または、
前記対象の嚥下障害の変化に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）スコアを改善する、請求項２８～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン送達デバイス、および自己注射器からなる群から選択される容器内に含まれている、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年５月２１日にＰＣＴ国際特許出願として出願され、２０２０年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０２９，０８５号；２０２０年８月１７日に出願された同第６３／０６６，７０５号；２０２０年８月２７日に出願された同第６３／０７１，２６４号；２０２０年１０月６日に出願された同第６３／０８８，１４７号；２０２０年１２月３日に出願された同第６３／１２１，０８８号；および２０２１年２月２日に出願された同第６３／１４４，９３９号；ならびに２０２１年４月２１日に出願された欧州特許出願第２１３１５０６８．３号の優先権を主張するものである；これらの各々の内容全体は、参照によって組み入れる。

【0002】

本開示は、好酸球性食道炎の処置または防止を、それを必要とする対象において行うための、インターロイキン－４（ＩＬ－４）受容体阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

好酸球性食道炎（ＥｏＥ）は、食道機能異常の症状につながる局所的な好酸球性炎症を特徴とする、食道の慢性、炎症性、アレルギー性／免疫媒介性の疾患である。希少疾患と考えられているが、現在の有病率は全世界で１００，０００中２２．７と推定されており（非特許文献１）、増加傾向にあると見受けられる（非特許文献２）。好酸球性食道炎は、あらゆる年齢で報告されている；しかし、ほとんどの症例は、小児および５０歳よりも若い成人に認められている（例えば、非特許文献３を参照されたい）。ＥｏＥでは、臨床症状に性別関連差はないが、性差が一貫して報告されており、男性は女性の３～４倍高い頻度で罹患する（例えば、非特許文献４を参照されたい）。

【0004】

成人および１０歳を超える小児の両方において、ＥｏＥの一次臨床兆候は、嚥下障害および食片圧入である（非特許文献５）。これらの症状は、生活の質（ＱＯＬ）の実質的な悪化につながる（非特許文献６；非特許文献７；および非特許文献８を参照されたい）。内視鏡所見は、食道の炎症に関連し、固定性または一過性の同心円状の輪状溝、長軸方向の縦走溝、白斑、粘膜血管分布の低減、脆弱なまたはクレープ様の粘膜、および狭窄からなる。

【0005】

ＥｏＥの発症において２型サイトカイン媒介性免疫応答が重要な役割を果たすことを示唆する証拠が増加している。これは、インターロイキン（ＩＬ）－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ならびにエオタキシン－１、エオタキシン－２、およびエオタキシン－３のような、食道における好酸球の蓄積を調節することが知られているサイトカインを介して、好酸球誘発性、マスト細胞誘発性、Ｔ細胞誘発性、およびリンパ球誘発性の慢性炎症を惹起することで起こると考えられている（例えば、非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；および非特許文献１２を参照されたい）。食道組織において観察される２型媒介性炎症と一致して、ＥｏＥ患者は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３のシグナル伝達の増強にも関連する共存性のアレルギー疾患、特に食物アレルギー、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、喘息、およびアレルギー性鼻炎を高率で有する（例えば、非特許文献１３；および非特許文献１４を参照されたい）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ａｒｉａｓら、Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏ Ｔｈｅｒ ２０１６、４３：３～１５

【非特許文献2】Ｄｅｌｌｏｎ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ２０１４、４３：２０１～２１８

【非特許文献3】Ｄｅｌｌｏｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１４、１２：５８９～５９６

【非特許文献4】Ｋａｐｅｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００８、１４０：８２～９０

【非特許文献5】Ｌｕｃｅｎｄｏら、Ｕｎｉｔｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｊ、２０１７、５：３３５～３５８

【非特許文献6】ＤｅＢｒｏｓｓｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１１、１２８：１３２～１３８

【非特許文献7】Ｆａｌｋ、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ２０１４、４３：２３１～２４２

【非特許文献8】Ｓｔｒａｕｍａｎｎ、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ ２００８、１８：９９～１１８

【非特許文献9】ＡｂｏｎｉａおよびＲｏｔｈｅｎｂｅｒｇ、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１２、６３：４２１～４３４

【非特許文献10】Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００６、１１６：５３６～５４７

【非特許文献11】Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、２００８、１８：１３３～４３

【非特許文献12】Ｍｉｓｈｒａ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、２００９、２９：２９～４０

【非特許文献13】Ａｓｓａ’ａｄ、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、２００８、１８：１１９～１３２

【非特許文献14】Ｗｅｉｎｂｒａｎｄ－Ｇｏｉｃｈｂｅｒｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１３、５６：２４９～２６０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

現在の治療アプローチとしては、長期的な食物除去、嚥下局所製剤のコルチコステロイド（欧州連合［ＥＵ］以外ではＥｏＥの処置のために承認されていない）、および食道拡張が挙げられる。長期および／または有痛性の食片圧入のための緊急内視鏡検査は、重度食道傷害のリスクに関連し、根底にある病因または疾患の進行を変化させない。嚥下局所コルチコステロイドは、臨床試験において、部分的な臨床応答および組織学的緩解を誘発すると報告されているが、一様に有効とはいえず、中止後の疾患再発だけでなく真菌感染症にも関連することがある。したがって、ＥｏＥを処置するための安全および有効な療法が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

一態様において、１２歳以上の対象における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の少なくとも１つの症状を処置、防止、または寛解する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を対象に投与することを含み、対象は、処置の開始前に、１０以上の嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ：Ｄｙｓｐｈａｇｉａ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）スコアを有し、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＩＬ－４Ｒαと結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、対象は、成人である。いくつかの実施形態では、対象は、１２歳以上１８歳未満の青年である。

【0010】

いくつかの実施形態では、対象は、処置の開始前に、近位食道領域、中位食道領域、および遠位食道領域のうちの少なくとも２つにおいて、内視鏡生検によって測定した場合に１５ｅｏｓ／ｈｐｆ以上の上皮内好酸球浸潤ピーク細胞数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、平均して１週間に少なくとも２回の嚥下障害のエピソード歴を少なくとも４週間にわたって有する。いくつかの実施形態では、対象は、嚥下局所コルチコステロイドおよび／またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）による処置に不応性または応答不十分である。

【0011】

いくつかの実施形態では、対象は、併存性のアトピー性疾患を有する。いくつかの実施形態では、併存性のアトピー性疾患は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎である。いくつかの実施形態では、対象は、好酸球性胃腸炎を有する。いくつかの実施形態では、対象は、喘息、アトピー性皮膚炎、手湿疹および食物性湿疹、アレルギー性鼻炎、口腔アレルギー症候群、ならびに食物アレルギー（例えば、ピーナッツアレルギー）からなる群から選択される、現在または以前の共存症を有する。

【0012】

いくつかの実施形態では、対象は、併存性の２型炎症性疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、統合気道疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ、旧称はチャーグ・ストラウス症候群）、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、アトピー性結膜炎、血管炎、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症（例えば、ＮＳＡＩＤ増悪性呼吸器疾患、またはＮＳＡＩＤ－ＥＲＤ）、通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）、または運動誘発気管支痙攣のうちの１つまたはそれ以上を有する。

【0013】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的均等物である。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約３００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、１週間に１回または２週間に１回投与される。

【0015】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤または療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤または療法は、ＩＬ－１β阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、吸入型コルチコステロイド、グルココルチコイド、ＰＰＩ、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、食道拡張、アレルゲン除去、または食事管理である。

【0016】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＰＰＩと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＩは：４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるオメプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるエソメプラゾール、６０ｍｇ ＱＤまたは３０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるランソプラゾール、６０ｍｇ ＱＤの用量におけるデクスランソプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるラベプラゾール、および８０ｍｇ ＱＤまたは４０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるパントプラゾールからなる群から選択される高用量レジメンとして投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＰＰＩによる処置の必要性を低減する。

【0017】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、１つもしくはそれ以上のＥｏＥ関連遺伝子および／または２型炎症関連遺伝子の発現を正常化する（例えば、図３に示される１つもしくはそれ以上の２型炎症関連遺伝子の発現を正常化する、および／または、図６に示される１つもしくはそれ以上のＥｏＥ関連遺伝子の発現を正常化する）。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、対象における嚥下障害を低減する（例えば、対象の食物嚥下能力を改善する）。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも３０％減少させる；および／または、対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも１０ポイント減少させる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、嚥下障害の症状を、処置開始の約４週間以内、約６週間以内、または約８週間以内に、対象のベースライン値に比して低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、対象における食道上皮内好酸球を低減する。いくつかの実施形態では、対象のピーク食道上皮内好酸球数を、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも５０％低減する；および／または、対象のピーク食道上皮内好酸球数を、２４週間の処置後に、６ｅｏｓ／ｈｐｆ以下に低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、対象のピーク食道上皮内好酸球数を、２４週間の処置後に、１ｅｏｓ／ｈｐｆ以下に低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、食道の１つまたはそれ以上の内視鏡的特性、例えば、食道の近位部および／または遠位部における、浮腫、輪状溝、滲出物、縦走溝、および／または狭窄の存在または重篤度を改善する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、対象のＥｏＥ－ＥＲＥＦＳスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも２５％低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３、およびＩｇＥ（例えば、全ＩｇＥ）からなる群から選択されるバイオマーカーの発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、疾患重篤度の臨床的尺度と相関する遺伝子（例えば、ＣＴＳＣ、ＣＣＬ２６、ＣＣＲ３、ＡＮＯ１、および／またはＳＰＩＮＫ８）の発現を正常化する。

【0018】

別の態様において、食物嚥下能力を改善する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は：
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を有する対象に、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）阻害剤の１つまたはそれ以上の用量を投与することを含み、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＩＬ－４Ｒαと結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、対象は、成人である。いくつかの実施形態では、対象は、１２歳以上１８歳未満の青年である。

【0020】

いくつかの実施形態では、対象は、処置の開始前に、１０以上の嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、処置の開始前に、近位食道領域、中位食道領域、および遠位食道領域のうちの少なくとも２つにおいて、内視鏡生検によって測定した場合に１５ｅｏｓ／ｈｐｆ以上の上皮内好酸球浸潤ピーク細胞数を有する。いくつかの実施形態では、対象は、平均して１週間に少なくとも２回の嚥下障害のエピソード歴を少なくとも４週間にわたって有する。いくつかの実施形態では、対象は、嚥下局所コルチコステロイドおよび／またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）による処置に不応性または応答不十分である。

【0021】

いくつかの実施形態では、対象は、併存性のアトピー性疾患を有する。いくつかの実施形態では、併存性のアトピー性疾患は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎である。いくつかの実施形態では、対象は、好酸球性胃腸炎を有する。

【0022】

いくつかの実施形態では、対象は、併存性の２型炎症性疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、統合気道疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ、旧称はチャーグ・ストラウス症候群）、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、アトピー性結膜炎、血管炎、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症（例えば、ＮＳＡＩＤ増悪性呼吸器疾患、またはＮＳＡＩＤ－ＥＲＤ）、通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）、または運動誘発気管支痙攣のうちの１つまたはそれ以上を有する。

【0023】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、デュピルマブまたはその生物学的均等物である。

【0024】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約３００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、１週間に１回または２週間に１回投与される。

【0025】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、第２の治療剤または療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤または療法は、ＩＬ－１β阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、吸入型コルチコステロイド、グルココルチコイド、ＰＰＩ、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、食道拡張、アレルゲン除去、または食事管理である。

【0026】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＰＰＩと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＰＩは：４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるオメプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるエソメプラゾール、６０ｍｇ ＱＤまたは３０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるランソプラゾール、６０ｍｇ ＱＤの用量におけるデクスランソプラゾール、４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるラベプラゾール、および８０ｍｇ ＱＤまたは４０ｍｇ ＢＩＤの用量におけるパントプラゾールからなる群から選択される高用量レジメンとして投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＰＰＩによる処置の必要性を低減する。

【0027】

いくつかの実施形態では、Ｉｌ－４Ｒ阻害剤による処置は：
対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも３０％減少させる；
対象のＤＳＱスコアを、２４週間の処置後に、ベースラインに比して少なくとも１０ポイント減少させる；および／または、
対象の嚥下障害の変化に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ：Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ）スコアを改善する。

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｉｌ－４Ｒ阻害剤による処置によって、対象の嚥下障害アウトカムの変化に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）スコアが、２４週間の処置後に「大幅に改善された」または「中等度に改善された」になる。

【0029】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン送達デバイス、および自己注射器からなる群から選択される容器内に含まれている。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ガラスバイアル内に含まれている。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、シリンジ内に含まれている。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、自己注射器内に含まれている。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ペン送達デバイス内に含まれている。いくつかの実施形態では、ペン送達デバイスは、充填済みである。

【0030】

他の実施形態は、後述する詳細な説明を確認すれば明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】デュピルマブによる処置は、２４週間の処置期間にわたるＤＳＱ合計スコアの変化によって測定した場合に、ＥｏＥ患者の嚥下障害重篤度を有意および急速に低減した。ＤＳＱスコアは０～８４の範囲をとり、スコアが低いほど、嚥下障害の頻度が低いまたは重篤度が低いことを示す。プラセボ＝ひし形（グラフの上方の線）；デュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ＝円形（グラフの下方の線）。ＬＳ、最小二乗；ＳＥ、標準誤差。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。

【図2A】デュピルマブによる処置は、ＥＲＥＦＳスコアによって測定した場合に、第２４週のＥｏＥの内視鏡的特徴を低減した。ＥＲＥＦＳスコアは０～１８の範囲をとり、スコアが高いほど、重篤度／存在度が高いことを示す。図２Ａ：ＥＲＥＦＳ合計スコアにおけるベースラインからの絶対的変化。図２Ｂ：近位食道領域および遠位食道領域におけるＥＲＥＦＳの主要な特徴における、ベースラインから第２４週への変化。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。Ｐ値は名目値である。ＥＲＥＦＳ、好酸球性食道炎－内視鏡参照スコア（Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ－Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｃｏｒｅ）；ＬＳ、最小二乗；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差。^ａプラセボ群の患者５名はレスキュー処置を受けた；レスキュー処置後のデータは欠損に設定し、これらの第２４週のデータは補完した。欠損データの他の理由には、パートＡにおいて試験を早期中止したこと、患者がパートＣ試験薬の最初の用量を投薬された後に第２４週の内視鏡検査が行われたこと、またはＣＯＶＩＤ－１９パンデミックによる規制のために第２４週の来診が遅延されたことが含まれる。

【図2B】デュピルマブによる処置は、ＥＲＥＦＳスコアによって測定した場合に、第２４週のＥｏＥの内視鏡的特徴を低減した。ＥＲＥＦＳスコアは０～１８の範囲をとり、スコアが高いほど、重篤度／存在度が高いことを示す。図２Ａ：ＥＲＥＦＳ合計スコアにおけるベースラインからの絶対的変化。図２Ｂ：近位食道領域および遠位食道領域におけるＥＲＥＦＳの主要な特徴における、ベースラインから第２４週への変化。＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。Ｐ値は名目値である。ＥＲＥＦＳ、好酸球性食道炎－内視鏡参照スコア（Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ－Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｃｏｒｅ）；ＬＳ、最小二乗；ＳＤ、標準偏差；ＳＥ、標準誤差。^ａプラセボ群の患者５名はレスキュー処置を受けた；レスキュー処置後のデータは欠損に設定し、これらの第２４週のデータは補完した。欠損データの他の理由には、パートＡにおいて試験を早期中止したこと、患者がパートＣ試験薬の最初の用量を投薬された後に第２４週の内視鏡検査が行われたこと、またはＣＯＶＩＤ－１９パンデミックによる規制のために第２４週の来診が遅延されたことが含まれる。

【図3】デュピルマブによる処置は、実施例１における成人および青年のＥｏＥ患者の食道生検において、２型炎症シグネチャー（Ｔ２ＩＮＦＧＳ）を正常化した。横列は、２型炎症シグネチャーの遺伝子：ＩＬ１３ＲＡ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＣＣＬ１７、ＡＲＧ１、ＩＬ４Ｒ、ＳＴＡＴ６、ＣＣＲ４、ＴＳＬＰ、ＤＰＰ４、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＡＴＡ１、ＰＴＧＤＲ２、ＣＣＲ３、ＣＬＣ、ＨＲＨ１、ＣＣＬ２４、ＡＬＯＸ１５、ＣＣＬ２６、ＩＬ１ＲＬ１、ＨＤＣ、ＴＰＳＡＢ１、ＣＭＡ１、ＩＬ２５、ＩＬ４、ＧＡＴＡ３、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＯＳＴＮ、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１８、ＩＬ３３、ＣＣＬ１１、ＭＵＣ５Ｂ、ＭＵＣ５ＡＣ、ＰＴＧＤＳ、およびＦＣＥＲ２を示す。各縦列は、患者１名（患者１名当たり、１時点当たり最大３つのサンプルが利用可能）の平均遺伝子発現である。スクリーニング時および処置第２４週におけるプラセボ処置患者、スクリーニング時および処置第２４週におけるデュピルマブ処置患者、健康な対照、ならびにＥｏＥ対照についての遺伝子発現シグネチャーが示されている。

【図4】デュピルマブによる処置は、実施例１における成人および青年のＥｏＥ患者の食道生検において、９６遺伝子ＥｏＥ診断パネル（ＥＤＰＧＳ）を正常化した。横列は、ＥｏＥ診断パネル（Ｗｅｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１３；１４５（６）：１２８９～１２９９）の遺伝子を示す。各縦列は、患者１名（患者１名当たり、１時点当たり最大３つのサンプルが利用可能）の平均遺伝子発現である。スクリーニング時および処置第２４週におけるプラセボ処置患者、スクリーニング時および処置第２４週におけるデュピルマブ処置患者、健康な対照、ならびにＥｏＥ対照についての遺伝子発現シグネチャーが示されている。

【図5】第１２週における、発現が調整された１，３０２の遺伝子（「ＤｐｘＯｍｅ－ＥｏＥ」（商標））に対するデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ対プラセボの効果、および各個のサンプルにおけるそれらのエンリッチメントスコア（ＮＥＳ＿ＥｏＥ）。ベースラインおよび処置第１２週におけるプラセボ処置患者（ｎ＝１９）、ベースラインおよび処置第１２週におけるデュピルマブ処置患者（ｎ＝２２）、健康な対照、ならびにＥｏＥ対照についての遺伝子発現シグネチャーが示されている。横列は、ＤｐｘＯｍｅ－ＥｏＥ（商標）の遺伝子を示す。

【図6】プラセボと比してデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷによる処置後の第１２週において発現の変化が最大であった上位３０の遺伝子。

【図7A】ＥｏＥ患者における２型炎症のバイオマーカーである血清ＴＡＲＣ（図７Ａ）、血漿エオタキシン－３（図７Ｂ）、および血清全ＩｇＥ（図７Ｃ）のベースラインから第４週、第１２週、および第２４週への変化中央値に対するデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ対プラセボの効果。＊＊＊デュピルマブとプラセボとのＰ値＜０．０００１。ベースラインからの変化におけるデュピルマブとプラセボとの差は、共変量としてのベースライン測定値、および層別因子、および固定因子としての処置を用いる順位ベースのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。使用された最初のレスキュー処置後の値は打ち切り、最終観察繰り越し（ＬＯＣＦ：ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）法を使用して各来診時の欠損データを補完した。

【図7B】ＥｏＥ患者における２型炎症のバイオマーカーである血清ＴＡＲＣ（図７Ａ）、血漿エオタキシン－３（図７Ｂ）、および血清全ＩｇＥ（図７Ｃ）のベースラインから第４週、第１２週、および第２４週への変化中央値に対するデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ対プラセボの効果。＊＊＊デュピルマブとプラセボとのＰ値＜０．０００１。ベースラインからの変化におけるデュピルマブとプラセボとの差は、共変量としてのベースライン測定値、および層別因子、および固定因子としての処置を用いる順位ベースのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。使用された最初のレスキュー処置後の値は打ち切り、最終観察繰り越し（ＬＯＣＦ：ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）法を使用して各来診時の欠損データを補完した。

【図7C】ＥｏＥ患者における２型炎症のバイオマーカーである血清ＴＡＲＣ（図７Ａ）、血漿エオタキシン－３（図７Ｂ）、および血清全ＩｇＥ（図７Ｃ）のベースラインから第４週、第１２週、および第２４週への変化中央値に対するデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ対プラセボの効果。＊＊＊デュピルマブとプラセボとのＰ値＜０．０００１。ベースラインからの変化におけるデュピルマブとプラセボとの差は、共変量としてのベースライン測定値、および層別因子、および固定因子としての処置を用いる順位ベースのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。使用された最初のレスキュー処置後の値は打ち切り、最終観察繰り越し（ＬＯＣＦ：ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）法を使用して各来診時の欠損データを補完した。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明について説明する前に、方法および実験条件は様々であり得るので、本発明は記載される特定の方法および実験条件に限定されないことを理解されたい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定を意図するものではないことを理解されたい。

【0033】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

【0034】

本明細書で使用される「約」という用語は、記載された特定の数値に関して使用されている場合、その値が、記載された値から１％以下変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。

【0035】

本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」などの用語は、挙げられた障害または状態の症状を軽減すること、その症状の原因を一時的もしくは恒久的に排除すること、またはその症状の出現を防止もしくは緩徐化することを意味する。

【0036】

「好酸球性食道炎」または「ＥｏＥ」は、本明細書で使用される場合、食道における異常な好酸球性炎症および食道機能異常を特徴とする炎症性疾患を指す。ＥｏＥの一次症状としては、胸痛および腹痛、嚥下障害、胸やけ、食物拒絶、嘔吐ならびに食片圧入が挙げられるが、これらに限定されない。ＥｏＥの臨床病理は、食道壁における隆起または気管様輪状溝の存在、および食道粘膜における好酸球浸潤を特徴とする。ＥｏＥは現在、生検を伴う食道の内視鏡検査の後に、食道粘膜内層の顕微鏡的分析および生化学的分析を行うことにより診断されている。ＥｏＥは、アトピー性または非アトピー性に分類することができる（Ｍｕｌｄｅｒら、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１２、６１：８１０～８２２を参照されたい）。本開示は、アトピー性と非アトピー性の両形態のＥｏＥを処置する方法を含む。

【0037】

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、好酸球性食道炎の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を呈する、および／または好酸球性食道炎と診断されている、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。ある特定の実施形態では、この用語には、１つもしくはそれ以上のＥｏＥ関連バイオマーカー（本明細書の他の箇所に記載する）のレベル上昇を示す対象、および／またはＥｏＥに関連する遺伝子発現プロファイル（「ＥｏＥ疾患トランスクリプトーム」）を有する対象が含まれる。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って処置される対象は、ＩｇＥ、血清ＴＡＲＣ、および／もしくはエオタキシン－３のレベルが上昇している対象、公開されているＥｏＥ遺伝子発現シグネチャー（Ｄｅｌｌｏｎら、Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１７、８（２）：ｅ７４）と一致する遺伝子発現プロファイルを有する対象、または公開されているＥｏＥ遺伝子発現シグネチャーの１つもしくはそれ以上の遺伝子の発現レベルが変化している対象である。本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は同義に使用される。

【0038】

「それを必要とする対象」という用語は、例えば、処置前に、ＥｏＥの１つまたはそれ以上の徴候、例えば、マスト細胞などの炎症促進性メディエーターの食道における過剰発現、食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、嚥下障害、食片圧入、ならびに胸痛および腹痛、ならびに／またはＥｏＥ関連バイオマーカーのレベル上昇などを呈する（または呈したことがある）対象も含み得る。この用語には、上昇した末梢好酸球数（例えば、≧１００、≧１５０、≧２００、または≧３００細胞／μＬ）または上昇した血清ＩｇＥ（＞１５０ｋＵ／Ｌ）を有する対象も含まれる。

【0039】

「好酸球浸潤」という用語は、対象の血液、食道、胃、十二指腸、および回腸を含む臓器または組織における好酸球の存在を指す。本開示との関連において、「好酸球浸潤」という用語は、消化管のうち食道および胃を含むがこれらに限定されない領域の粘膜内層における好酸球の存在を指す。好酸球浸潤は、例えば、ＥｏＥを有する対象の食道組織生検において分析される。いくつかの実施形態によれば、「好酸球浸潤」は、食道の強拡大視野１つ当たりの、または食道の近位領域、中位領域、および遠位領域のうちの２つ以上における、１５個以上の好酸球の存在を指す。「強拡大視野」という用語は、例えば対象の食道由来の組織において、好酸球を見るために使用される、顕微鏡による４００倍の標準的な総合拡大率を指す。よって、いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、食道において、例えば、食道の近位領域、中位領域、および遠位領域のうちの２つ以上において、強拡大視野（「ｈｐｆ」）当たり１５個以上の好酸球（「ｅｏｓ」）の存在を示す対象を指す。ある特定の実施形態では、「好酸球浸潤」は、白血球、例えばリンパ球、好中球、およびマスト細胞による組織への浸潤を含む。白血球の浸潤、例えば食道組織への浸潤は、好酸球特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｃ^{Ｌｏｗ／Ｎｅｇ}、ＳｉｇｌｅｃＦ^＋、Ｆ４／８０^＋、ＥＭＲ１^＋、Ｓｉｇｌｅｃ ８^＋、およびＭＢＰ２^＋）、マクロファージ特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｂ^＋、Ｆ４／８０^＋、ＣＤ１４^＋、ＥＭＲ１^＋、およびＣＤ６８^＋）、好中球特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｂ^＋、Ｌｙ６Ｇ^＋、Ｌｙ６Ｃ^＋、ＣＤ１１ｂ^＋、およびＣＤ６６ｂ^＋）、およびＴ細胞特異的マーカー（例えば、ＣＤ３^＋、ＣＤ４^＋、およびＣＤ８^＋）のような細胞表面マーカーによって検出することができる。

【0040】

治療方法
一態様において、対象における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の１つまたはそれ以上の症状を処置、防止、または寛解する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、１２歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は、成人である。いくつかの実施形態では、対象は、１２歳以上１８歳未満の青年である。いくつかの実施形態では、対象は、処置の開始前に４０ｋｇ超の体重を有する青年である。

【0041】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、高頻度および／または重度の嚥下障害歴を有する。例えば、いくつかの実施形態において、対象は、処置の開始前に、１０以上の嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコア、例えば、１５以上、２０以上、２５以上、３０以上、または３５以上のＤＳＱスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、処置の開始前に、平均して１週間に少なくとも２回、３回、４回、５回またはそれ以上の嚥下障害エピソードを経験している。いくつかの実施形態では、対象は、１週間に複数の嚥下障害エピソード（例えば、平均して２回以上の嚥下障害エピソード）を、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、もしくは少なくとも２０週間にわたって、または少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、もしくはそれ以上にわたって経験している。いくつかの実施形態では、対象は、処置の開始前に、緩和を得るために液体、咳嗽もしくは空嘔吐、嘔吐、または医学的措置を必要とする嚥下障害のエピソードを複数回（例えば２回以上）経験したことがある。

【0042】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、ＥｏＥの１つもしくはそれ以上のバイオマーカーのレベルが変化しているか、または、ＥｏＥ患者に関する公開されている遺伝子シグネチャープロファイルを示す、もしくはそれと一致する、ＥｏＥ関連遺伝子の遺伝子シグネチャープロファイルを有する。ＥｏＥの診断のためのＥｏＥ関連バイオマーカーおよび遺伝子発現パネルについては、当技術分野において、例えば、Ｓｈｅｒｒｉｌｌら、Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ ２０１４、１５（６）：３６１～３６９；Ｄｅｌｌｏｎら、Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１７、８（２）：ｅ７４；および米国特許公開第２０１７／００６７１１１号において説明されている。いくつかの実施形態では、対象は、エオタキシン－３、血清ＴＡＲＣ、全ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＥ、および／またはアレルゲン特異的ＩｇＧ４のレベルが上昇している。いくつかの実施形態では、処置される対象は、ＴＮＦＡＩＰ６、ＬＲＲＣ３１、ＳＬＣ２６Ａ４－ＡＳ１、ＡＬＯＸ１５、ＣＣＬ２６、ＴＧＭ６、ＮＲＸＮ１、ＰＭＣＨ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＣＸＣＬ１、ＣＣＲ３、ＴＲＥＭＬ２、ＰＯＳＴＮ、ＬＵＲＡＰ１Ｌ、またはＣＸＣＬ６のような、１つまたはそれ以上のＥｏＥ関連遺伝子のレベルが上昇している。いくつかの実施形態では、処置される対象は、ＣＲＴＡＣ１、ＢＣ１０７１０８、ＳＦＴＡ２、Ｃ２ｏｒｆ１６、ＫＲＴＡＰ３－２、ＰＬＮＩＰＲＰ３、ＣＩＤＥＡ、ＦＬＧ、ＳＬＣ８Ａ１－ＡＳ１、ＳＰＩＮＫ５、ＳＰＩＮＫ７、ＳＰＩＮＫ８、ＤＰＣＲ１、ＭＵＣ２２、ＣＲＩＳＰ２、ＤＳＧ１、ＧＹＳ２、またはＣＲＩＳＰ３のような、１つまたはそれ以上のＥｏＥ関連遺伝子のレベルが低下している。

【0043】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、少なくとも１つの共存症を有しているか、または有したことがある。いくつかの実施形態では、共存症は、喘息、アトピー性皮膚炎、手湿疹および食物性湿疹、アレルギー性鼻炎、口腔アレルギー症候群、または食物アレルギー（例えば、ピーナッツアレルギー）である。

【0044】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、併存性のアトピー性疾患を有する。いくつかの実施形態では、併存性のアトピー性疾患は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアレルギー性結膜炎である。

【0045】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、併存性の２型炎症状態を有しているか、または有したことがある。２型炎症状態の非限定的な例としては、喘息、慢性鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、統合気道疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ、旧称はチャーグ・ストラウス症候群）、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、アトピー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、血管炎、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症（例えば、ＮＳＡＩＤ増悪性呼吸器疾患、またはＮＳＡＩＤ－ＥＲＤ）、通年性アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）、慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）、および運動誘発気管支痙攣が挙げられる。

【0046】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、アレルゲンに対して感受性のある対象、例えば、食物アレルギーを有する対象である。例えば、いくつかの実施形態において、対象は、次の特性のうちの１つを呈し得る：（ａ）１つもしくはそれ以上のアレルゲンに曝露されたときにアレルギー反応もしくはアレルギー応答を起こしやすい；（ｂ）１つもしくはそれ以上のアレルゲンに対するアレルギー応答もしくはアレルギー反応を以前に呈したことがある；（ｃ）アレルギーの既往歴を有する；および／または（ｄ）アレルギー応答もしくはアナフィラキシーの徴候もしくは症状を呈する。本明細書で使用される場合、「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などの語句には、蕁麻疹（例えば、じんま疹）、血管性浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔の炎症、涙目、喘鳴、気管支痙攣、最大呼気流量（ＰＥＦ）の低減、胃腸窮迫、潮紅、口唇膨張、舌膨張、血圧低下、アナフィラキシー、および臓器機能異常／不全からなる群から選択される１つまたはそれ以上の徴候または症状が含まれる。「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などには、例えば、ＩｇＥ産生の増加、アレルゲン特異的免疫グロブリン産生の増加、および／または好酸球増加症のような、免疫学的応答および免疫学的反応も含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、ＥｏＥに関連するアレルゲン、または対象をＥｏＥに対して感受性のあるものおよび／もしくはＥｏＥを発症しやすいものにするアレルゲンに対してアレルギー性がある。いくつかの実施形態では、アレルゲンは、例えば、乳製品（例えば、牛乳）、卵、小麦、大豆、トウモロコシ、ライ麦、魚、甲殻類、ピーナッツ、木の実のような食料品に含まれるか、またはそれに由来する。いくつかの実施形態では、アレルゲンは、例えば、粉塵（例えば、イエダニを含む）、花粉、昆虫毒（例えば、ミツバチ、スズメバチ、蚊などの毒）、カビ、動物の鱗屑、ラテックス、医薬品、薬物、ブタクサ、草、またはカバの木のような非食料品に含まれるか、またはそれに由来する。

【0047】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）を含む慢性食道炎障害に関連する病態および症状を呈するか、または慢性食道炎障害と診断されている。いくつかの実施形態では、処置される対象は、好酸球性胃腸炎に関連する病態および症状を呈するか、または好酸球性胃腸炎と診断されている。

【0048】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、ＥｏＥのための現在の標準治療療法（例えば、食物除去食、嚥下局所コルチコステロイド、グルココルチコイド、高用量ＰＰＩレジメンのようなＰＰＩ療法、または食道拡張）のうちの１つまたはそれ以上に対して非応答性であるか、応答不十分であるか、または抵抗性がある。いくつかの実施形態では、対象は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の開始時に高用量ＰＰＩレジメンを受けている。いくつかの実施形態では、対象は、１回またはそれ以上の食道拡張を受けたことがある。

【0049】

抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびその抗原結合性フラグメント
本開示のある特定の例示的な実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントである。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互接続された２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖という４本のポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、およびＣ_Ｈ３の３つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる高度に保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成されている。本開示の様々な実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系列配列と同一であってもよく、または天然もしくは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義することができる。

【0050】

「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、完全な抗体分子の抗原結合性フラグメントも含む。抗体の「抗原結合性部分」、抗体の「抗原結合性フラグメント」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、天然起源の、酵素的に取得可能な、合成の、または遺伝子工学操作された任意のポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性フラグメントは、例えば、タンパク分解性消化、または抗体の可変ドメインと場合により定常ドメインとをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う組換え遺伝子工学操作技法のような、任意の好適な標準的技法を使用して、完全な抗体分子から導出することができる。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／もしくは、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するために、またはコドンを導入する、システイン残基を作出する、アミノ酸の修飾、付加、もしくは欠失などを行うために、シーケンシングして、化学的に、または分子生物学技法を使用することによって操作することができる。

【0051】

抗原結合性フラグメントの非限定的な例としては、次のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰｓ：ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような他の工学操作分子も、本明細書で使用される「抗原結合性フラグメント」という表現に包含される。

【0052】

抗体の抗原結合性フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成でよく、概して、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接する、またはそれとインフレームである、少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインに関連するＶ_Ｈドメインを有する抗原結合性フラグメントでは、Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインは、互いに対して相対的に、任意の好適な配置で位置付けられていてよい。例えば、可変領域は、二量体であり、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ、またはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌの二量体を含むことがある。あるいは、抗体の抗原結合性フラグメントは、単量体のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含むこともある。

【0053】

ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本開示の抗体の抗原結合性フラグメント内に見出すことのできる、可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成としては、次のものが挙げられる：（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；および（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌ。上記に列挙した例示的な構成のすべてを含む、可変ドメインおよび定常ドメインのいずれの構成においても、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接結合していてもよく、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって結合していてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子における隣接した可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可動性または半可動性の結合をもたらす、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなり得る。さらに、本開示の抗体の抗原結合性フラグメントは、互いと、および／または１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ_ＨもしくはＶ_Ｌドメインと（例えば、ジスルフィド結合によって）非共有結合性に会合している、上記に列挙した可変ドメインおよび定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。

【0054】

「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、多特異性（例えば、二重特異性）抗体も含む。多特異性抗体または抗体の抗原結合性フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで、各可変ドメインは、別個の抗原に、または同じ抗原上の異なるエピトープに、特異的に結合することができる。いずれの多特異性抗体フォーマットも、当技術分野で利用可能な定型的技法を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性フラグメントとの関連における使用のために適合させることができる。例えば、本開示は、二重特異性抗体の使用を含む方法を含み、ここで、免疫グロブリンの一方のアームは、ＩＬ－４Ｒαまたはそのフラグメントに対して特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームは、第２の治療標的に対して特異的であるか、または治療部分にコンジュゲートされている。本開示との関連において使用することのできる例示的な二重特異性フォーマットは、限定されるものではないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディの二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、デュアル可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ・イントゥ・ホール、共通軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールを用いた共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ^２二重特異性フォーマットを含む（前述のフォーマットの概説については、例えば、Ｋｌｅｉｎら、２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１、および同文献で引用されている参考文献を参照されたい）。二重特異性抗体は、例えば、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもでき、ペプチド／核酸コンジュゲーションでは、直交性の化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、これが次いで自己集合して、定義された組成、結合価、および幾何学的形状を有する多量体複合体になる。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照されたい）。

【0055】

いくつかの実施形態では、本開示の方法において使用される抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図している。しかしながら、本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によってｉｎ ｖｉｔｒｏで、または体細胞変異によってｉｎ ｖｉｖｏで導入された変異）を、例えばＣＤＲに、特にＣＤＲ３に含み得る。しかし、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスのような別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含むことを意図するものではない。

【0056】

本開示の方法において使用される抗体は、組換えヒト抗体でもよい。「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、組換え手段によって製造、発現、作出、または単離されたすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞（下記でさらに説明する）にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換えのコンビナトリアルヒト抗体ライブラリ（下記でさらに説明する）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックな動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら、（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを伴う任意の他の手段によって製造、発現、作出、もしくは単離された抗体を含むことを意図している。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物を使用する場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のＶ_Ｈ配列およびＶ_Ｌ配列に由来し、それらに関連するものでありながらも、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に天然に存在しない可能性のある配列である。

【0057】

「単離抗体」とは、同定されており、その天然の環境の少なくとも１つの構成要素から分離および／または回収されている抗体を指す。例えば、生物の少なくとも１つの構成要素から、または抗体が天然に存在するもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から、分離されている、または取り出されている抗体は、「単離抗体」である。単離抗体は、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体も含む。単離抗体は、少なくとも１回の精製または単離工程に供されている抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないものであり得る。

【0058】

ある特定の実施形態によれば、本開示の方法において使用される抗体は、ＩＬ－４Ｒαと特異的に結合する。「特異的に結合する」などという用語は、抗体またはその抗原結合性フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定である抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒαと「特異的に結合する」抗体は、本開示との関連において使用される場合、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定した場合に、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、または約０．０５ｎＭ未満のＫ_Ｄで、ＩＬ－４Ｒαまたはその一部と結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ－４Ｒαと特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－４Ｒα分子のような他の抗原との交差反応性を有し得る。

【0059】

ある特定の例示的な実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号に記載されているような、抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体、またはその抗原結合性フラグメントである。ある特定の例示的な実施形態において、本開示の方法との関連において使用することのできる抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、５、６、７、および８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するＬＣＶＲとをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲと、配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0062】

配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られる完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。ある特定の例示的な実施形態によれば、本開示の方法は、デュピルマブの使用を含む。本明細書で使用される場合、「デュピルマブ」には、デュピルマブの生物学的均等物も含まれる。「生物学的均等物」という用語は、デュピルマブに関して本明細書で使用される場合、単一用量でも複数用量でも、同様の実験条件下にて等モル用量で投与されたときに、吸収の速度および／または程度がデュピルマブのものとの有意差を示さない薬学的均等物または薬学的代替物である、抗ＩＬ－４Ｒ抗体もしくはＩＬ－４Ｒ結合性タンパク質またはそれらのフラグメントを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合性タンパク質で、その安全性、純度、および／または効力においてデュピルマブとの臨床的に有意義な差がないものを指す。

【0063】

本開示の方法との関連において使用することのできる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７と称され、当技術分野で知られている抗体（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８～７９６）、またはＭＥＤＩ ９３１４、または米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、もしくは米国特許第８，８７７，１８９号、米国特許第１０，７７４，１４１号、もしくは国際特許公開第ＷＯ２０２０／０９６３８１号に記載されている抗ＩＬ－４Ｒα抗体のすべてが挙げられ、各文献の内容は、参照によって本明細書に組み入れる。

【0064】

いくつかの実施形態では、本開示の方法において使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントは、添付の配列表に記載されている１つまたはそれ以上のＣＤＲ、ＨＣＶＲ、および／またはＬＣＶＲ配列を含む。

【0065】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号３２（ＳＣＢ－ＶＨ－５９）、配列番号３３（ＳＣＢ－ＶＨ－６０）、配列番号３４（ＳＣＢ－ＶＨ－６１）、配列番号３５（ＳＣＢ－ＶＨ－６２）、配列番号３６（ＳＣＢ－ＶＨ－６３）、配列番号３７（ＳＣＢ－ＶＨ－６４）、配列番号３８（ＳＣＢ－ＶＨ－６５）、配列番号３９（ＳＣＢ－ＶＨ－６６）、配列番号４０（ＳＣＢ－ＶＨ－６７）、配列番号４１（ＳＣＢ－ＶＨ－６８）、配列番号４２（ＳＣＢ－ＶＨ－６９）、配列番号４３（ＳＣＢ－ＶＨ－７０）、配列番号４４（ＳＣＢ－ＶＨ－７１）、配列番号４５（ＳＣＢ－ＶＨ－７２）、配列番号４６（ＳＣＢ－ＶＨ－７３）、配列番号４７（ＳＣＢ－ＶＨ－７４）、配列番号４８（ＳＣＢ－ＶＨ－７５）、配列番号４９（ＳＣＢ－ＶＨ－７６）、配列番号５０（ＳＣＢ－ＶＨ－７７）、配列番号５１（ＳＣＢ－ＶＨ－７８）、配列番号５２（ＳＣＢ－ＶＨ－７９）、配列番号５３（ＳＣＢ－ＶＨ－８０）、配列番号５４（ＳＣＢ－ＶＨ－８１）、配列番号５５（ＳＣＢ－ＶＨ－８２）、配列番号５６（ＳＣＢ－ＶＨ－８３）、配列番号５７（ＳＣＢ－ＶＨ－８４）、配列番号５８（ＳＣＢ－ＶＨ－８５）、配列番号５９（ＳＣＢ－ＶＨ－８６）、配列番号６０（ＳＣＢ－ＶＨ－８７）、配列番号６１（ＳＣＢ－ＶＨ－８８）、配列番号６２（ＳＣＢ－ＶＨ－８９）、配列番号６３（ＳＣＢ－ＶＨ－９０）、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）、配列番号６５（ＳＣＢ－ＶＨ－９２）、または配列番号６６（ＳＣＢ－ＶＨ－９３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１２（ＳＣＢ－ＶＬ－３９）、配列番号１３（ＳＣＢ－ＶＬ－４０）、配列番号１４（ＳＣＢ－ＶＬ－４１）、配列番号１５（ＳＣＢ－ＶＬ－４２）、配列番号１６（ＳＣＢ－ＶＬ－４３）、配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号１８（ＳＣＢ－ＶＬ－４５）、配列番号１９（ＳＣＢ－ＶＬ－４６）、配列番号２０（ＳＣＢ－ＶＬ－４７）、配列番号２１（ＳＣＢ－ＶＬ－４８）、配列番号２２（ＳＣＢ－ＶＬ－４９）、配列番号２３（ＳＣＢ－ＶＬ－５０）、配列番号２４（ＳＣＢ－ＶＬ－５１）、配列番号２５（ＳＣＢ－ＶＬ－５２）、配列番号２６（ＳＣＢ－ＶＬ－５３）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）、配列番号２９（ＳＣＢ－ＶＬ－５６）、配列番号３０（ＳＣＢ－ＶＬ－５７）、または配列番号３１（ＳＣＢ－ＶＬ－５８）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、または配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は：配列番号６７／６８（ＭＥＤＩ－１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１－ＶＬ）；配列番号６９／７０（ＭＥＤＩ－２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２－ＶＬ）；配列番号７１／７２（ＭＥＤＩ－３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３－ＶＬ）；配列番号７３／７４（ＭＥＤＩ－４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４－ＶＬ）；配列番号７５／７６（ＭＥＤＩ－５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－５－ＶＬ）；配列番号７７／７８（ＭＥＤＩ－６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－６／ＶＬ）；配列番号７９／８０（ＭＥＤＩ－７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－７－ＶＬ）；配列番号８１／８２（ＭＥＤＩ－８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－８－ＶＬ）；配列番号８３／８４（ＭＥＤＩ－９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－９－ＶＬ）；配列番号８５／８６（ＭＥＤＩ－１０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１０－ＶＬ）；配列番号８７／８８（ＭＥＤＩ－１１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１１／ＶＬ）；配列番号８９／９０（ＭＥＤＩ－１２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１２－ＶＬ）；配列番号９１／９２（ＭＥＤＩ－１３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１３－ＶＬ）；配列番号９３／９４（ＭＥＤＩ－１４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１４－ＶＬ）；配列番号９５／９６（ＭＥＤＩ－１５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１５－ＶＬ）；配列番号９７／９８（ＭＥＤＩ－１６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１６／ＶＬ）；配列番号９９／１００（ＭＥＤＩ－１７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１７－ＶＬ）；配列番号１０１／１０２（ＭＥＤＩ－１８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１８－ＶＬ）；配列番号１０３／１０４（ＭＥＤＩ－１９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１９－ＶＬ）；配列番号１０５／１０６（ＭＥＤＩ－２０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２０－ＶＬ）；配列番号１０７／１０８（ＭＥＤＩ－２１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２１－ＶＬ）；配列番号１０９／１１０（ＭＥＤＩ－２２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２２－ＶＬ）；配列番号１１１／１１２（ＭＥＤＩ－２３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２３－ＶＬ）；配列番号１１３／１１４（ＭＥＤＩ－２４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２４－ＶＬ）；配列番号１１５／１１６（ＭＥＤＩ－２５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２５－ＶＬ）；配列番号１１７／１１８（ＭＥＤＩ－２６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２６－ＶＬ）；配列番号１１９／１２０（ＭＥＤＩ－２７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２７－ＶＬ）；配列番号１２１／１２２（ＭＥＤＩ－２８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２８－ＶＬ）；配列番号１２３／１２４（ＭＥＤＩ－２９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２９－ＶＬ）；配列番号１２５／１２６（ＭＥＤＩ－３０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３０－ＶＬ）；配列番号１２７／１２８（ＭＥＤＩ－３１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３１－ＶＬ）；配列番号１２９／１３０（ＭＥＤＩ－３２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３２－ＶＬ）；配列番号１３１／１３２（ＭＥＤＩ－３３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３３－ＶＬ）；配列番号１３３／１３４（ＭＥＤＩ－３４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３４－ＶＬ）；配列番号１３５／１３６（ＭＥＤＩ－３５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３５－ＶＬ）；配列番号１３７／１３８（ＭＥＤＩ－３６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３６－ＶＬ）；配列番号１３９／１４０（ＭＥＤＩ－３７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７－ＶＬ）；配列番号１４１／１４２（ＭＥＤＩ－３８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３８－ＶＬ）；配列番号１４３／１４４（ＭＥＤＩ－３９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３９－ＶＬ）；配列番号１４５／１４６（ＭＥＤＩ－４０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４０－ＶＬ）；配列番号１４７／１４８（ＭＥＤＩ－４１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４１－ＶＬ）；配列番号１４９／１５０（ＭＥＤＩ－４２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ）；および配列番号１５１／１５２（ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＬ）からなる群から選択されるアミノ酸配列ペアを含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１５３（ＡＪＯＵ－１－ＶＨ）、配列番号１５４（ＡＪＯＵ－２－ＶＨ）、配列番号１５５（ＡＪＯＵ－３－ＶＨ）、配列番号１５６（ＡＪＯＵ－４－ＶＨ）、配列番号１５７（ＡＪＯＵ－５－ＶＨ）、配列番号１５８（ＡＪＯＵ－６－ＶＨ）、配列番号１５９（ＡＪＯＵ－７－ＶＨ）、配列番号１６０（ＡＪＯＵ－８－ＶＨ）、配列番号１６１（ＡＪＯＵ－９－ＶＨ）、配列番号１６２（ＡＪＯＵ－１０－ＶＨ）、配列番号１６３（ＡＪＯＵ－６９－ＶＨ）、配列番号１６４（ＡＪＯＵ－７０－ＶＨ）、配列番号１６５（ＡＪＯＵ－７１－ＶＨ）、配列番号１６６（ＡＪＯＵ－７２－ＶＨ）、または配列番号１６７（ＡＪＯＵ－８３－ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１６８（ＡＪＯＵ－３３－ＶＬ）、配列番号１６９（ＡＪＯＵ－３４－ＶＬ）、配列番号１７０（ＡＪＯＵ－３５－ＶＬ）、配列番号１７１（ＡＪＯＵ－３６－ＶＬ）、配列番号１７２（ＡＪＯＵ－３７－ＶＬ）、配列番号１７３（ＡＪＯＵ－３８－ＶＬ）、配列番号１７４（ＡＪＯＵ－３９－ＶＬ）、配列番号１７５（ＡＪＯＵ－４０－ＶＬ）、配列番号１７６（ＡＪＯＵ－４１－ＶＬ）、配列番号１７７（ＡＪＯＵ－４２－ＶＬ）、配列番号１７８（ＡＪＯＵ－７７－ＶＬ）、配列番号１７９（ＡＪＯＵ－７８－ＶＬ）、配列番号１８０（ＡＪＯＵ－７９－ＶＬ）、配列番号１８１（ＡＪＯＵ－８０－ＶＬ）、配列番号１８２（ＡＪＯＵ－８６－ＶＬ）、配列番号１８３（ＡＪＯＵ－８７－ＶＬ）、配列番号１８４（ＡＪＯＵ－８８－ＶＬ）、配列番号１８５（ＡＪＯＵ－８９－ＶＬ）、配列番号１８６（ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ）、または配列番号１８７（ＡＪＯＵ－９１－ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１８８（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３）、配列番号１８９（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１９）、配列番号１９０（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３５）、配列番号１９１（ＲＥＧＮ－ＶＨ－５１）、配列番号１９２（ＲＥＧＮ－ＶＨ－６７）、配列番号１９３（ＲＥＧＮ－ＶＨ－８３）、配列番号１９４（ＲＥＧＮ－ＶＨ－９９）、配列番号１９５（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１１５）、配列番号１９６（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１４７）、または配列番号１９７（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１６３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１９８（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１１）、配列番号１９９（ＲＥＧＮ－ＶＬ－２７）、配列番号２００（ＲＥＧＮ－ＶＬ－４３）、配列番号２０１（ＲＥＧＮ－ＶＬ－５９）、配列番号２０２（ＲＥＧＮ－ＶＬ－７５）、配列番号２０３（ＲＥＧＮ－ＶＬ－９１）、配列番号２０４（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１０７）、配列番号２０５（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１２３）、配列番号２０６（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１５５）、または配列番号２０７（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１７１）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

【0069】

いくつかの実施形態では、本開示の方法において使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有し得る。例えば、本開示の方法において使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて低減したＩＬ－４Ｒα結合性を呈し得る。あるいは、本開示の抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて増強された抗原結合性を呈し得る。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。

【0070】

ある特定の事例では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて低減したＩＬ－４Ｒα結合性」は、酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫ_Ｄ値の、中性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫ_Ｄ値に対する比という点から表される（またはその逆も同様である）。例えば、抗体またはその抗原結合性フラグメントが約３．０またはそれ以上の酸性／中性Ｋ_Ｄ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本開示では「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて低減したＩＬ－４Ｒα結合性」を呈するものとみなすことができる。ある特定の例示的な実施形態において、本開示の抗体または抗原結合性フラグメントの酸性／中性Ｋ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、またはそれ以上であり得る。

【0071】

ｐＨ依存性結合特性を有する抗体は、例えば、酸性ｐＨにおいて中性ｐＨと比較して低減した（または増強された）特定の抗原に対する結合について、抗体の集団をスクリーニングすることによって得ることができる。さらに、アミノ酸レベルにおける抗原結合性ドメインの修飾により、ｐＨ依存性特性を有する抗体をもたらすことができる。例えば、抗原結合性ドメインの（例えば、ＣＤＲ内の）１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨに比して酸性ｐＨで抗原結合性が低減している抗体を得ることができる。

【0072】

ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は当技術分野において公知である。そのような公知の方法のいずれも、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本開示との関連において使用することができる。

【0073】

ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）またはいずれかの他の公知のモノクローナル抗体生成方法を使用する場合、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するような、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を伴う。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖定常領域および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結させる。次いで、完全ヒト抗体を発現することができる細胞において、ＤＮＡを発現させる。

【0074】

一般的には、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに目的の抗原が負荷され、抗体を発現するマウスからリンパ性細胞（Ｂ細胞など）が回収される。リンパ性細胞を骨髄腫細胞株と融合させて、不死ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株は、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するために、スクリーニングされ選択される。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結してもよい。そのような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞において産生することができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。

【0075】

最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。この抗体を、当業者に知られている標準的な手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特性について解析し、選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えることで、本開示の完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾型のＩｇＧ１またはＩｇＧ４が生成される。選択される定常領域は特定の用途に従って異なり得るが、高親和性抗原結合および標的特異性の特性は、可変領域に存在する。

【0076】

概して、本開示の方法において使用することのできる抗体は、上述のように、固相に固定化した抗原または溶液相における抗原への結合によって測定した場合に、高親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えることで、本開示の完全ヒト抗体が生成される。選択される定常領域は特定の用途に従って異なり得るが、高親和性抗原結合および標的特異性の特性は、可変領域に存在する。

【0077】

一実施形態では、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合し、本明細書で開示される方法において使用することのできるヒト抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）とを含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲのアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技法は、当技術分野において周知であり、本明細書で開示される特定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲのアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を同定するために使用することのできる例示的な規則としては、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が挙げられる。大まかにいえば、Ｋａｂａｔ定義は配列可変性に基づくものであり、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造的ループ領域の位置に基づくものであり、ＡｂＭ定義はＫａｂａｔのアプローチとＣｈｏｔｈｉａのアプローチとの折衷案である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７～９４８（１９９７）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９２６８～９２７２（１９８９）を参照されたい。抗体中のＣＤＲ配列を同定するためには、公開データベースも利用可能である。

【0078】

医薬組成物
一態様において、本開示は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供し、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物中に含まれている。様々な薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野では周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡを参照されたい。いくつかの実施形態では、担体は、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、腹腔内投与、鞘内投与、経皮投与、局所投与、または皮下投与に好適である。

【0079】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、皮膚内注射、および筋肉内注射、点滴などのための剤形のような、注射用製剤を含む。これらの注射用製剤は、公知の方法によって製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、上述の抗体またはその塩を、注射に従来使用されている無菌の水性媒体または油性媒体中に溶解、懸濁、または乳化させることによって製造することができる。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張液などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水添ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。このように製造される注射液は、適切なアンプルに充填することができる。

【0080】

本開示の方法に従って患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて異なり得る。用量は、典型的には、体重または体表面積に従って計算される。状態の重篤度に応じて、処置の頻度および持続期間は調節可能である。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量およびスケジュールは、経験的に決定することができる；例えば、患者の進捗を定期的な評価によってモニタリングし、それに従って用量を調節することができる。さらに、当技術分野において周知の方法（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）を使用して、投与量の種間スケーリングを行ってもよい。本開示との関連において使用することのできる、抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例示的な用量、およびそれを用いる投与レジメンについては、本明細書の他の箇所で開示する。

【0081】

リポソームへの封入、微粒子、マイクロカプセル、変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスなど（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２を参照されたい）、様々な送達系が知られており、医薬組成物を投与するために使用することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口の経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、任意の簡便な経路によって、例えば輸注またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸管粘膜など）を介した吸収によって投与することができ、他の生物学的に活性のある薬剤と一緒に投与してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、皮下投与される。

【0082】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、容器内に含まれている。よって、別の態様では、本明細書で開示される医薬組成物を含む容器が提供される。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン送達デバイス、および自己注射器からなる群から選択される容器内に含まれている。

【0083】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、皮下または静脈内に、標準的な針およびシリンジによって送達される。いくつかの実施形態では、シリンジは、充填済みシリンジである。いくつかの実施形態では、ペン送達デバイスまたは自己注射器が、本開示の医薬組成物を送達するために（例えば、皮下送達のために）使用される。ペン送達デバイスは、再使用可能でも使い捨てでもよい。再使用可能なペン送達デバイスは、概して、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物がすべて投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは容易に廃棄でき、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換できる。これでペン送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン送達デバイスには、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン送達デバイスは、デバイス内のリザーバに入れられた医薬組成物が予め充填された状態で用意される。リザーバから医薬組成物がなくなると、デバイス全体が廃棄される。

【0084】

好適なペンおよび自己注射器送達デバイスの例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てペン送達デバイスの例としては、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0085】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系を組成物の標的の近傍に配置することで、全身用量の一部のみが必要となるようにしてもよい（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻、１１５～１３８ページを参照されたい）。他の制御放出系については、Ｌａｎｇｅｒによる総説、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３に記述されている。

【0086】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される使用のための医薬組成物は、活性成分の用量を入れるのに適した単位用量の剤形へと製造される。そのような単位用量の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射（アンプル）、坐薬などが挙げられる。

【0087】

本開示との関連において使用することのできる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号で開示されている。

【0088】

投与量および投与レジメン
典型的に、本明細書で開示される方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、本明細書で開示される抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、次のうちの１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒ阻害剤の量を意味する：（ａ）好酸球性食道炎の症状の重篤度もしくは持続期間の低減；（ｂ）食道内の好酸球数の低減；（ｃ）食道伸展性の増加；（ｄ）嚥下障害のエピソードもしくは嚥下障害の強度の低減；（ｅ）１つもしくはそれ以上のＥｏＥ関連バイオマーカーもしくは遺伝子発現シグネチャーの正常化；および／または（ｆ）別の薬剤を用いる同時処置もしくはレスキュー処置の使用もしくは必要性の低減（例えば、全身性および／または嚥下局所コルチコステロイド、ＰＰＩなどの使用の低減もしくは排除）。

【0089】

抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇが対象に投与される。

【0090】

個々の用量に含まれるＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、患者体重１キログラム当たりの活性剤（例えば、抗体）のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）の単位で表されることがある。例えば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、患者体重基準で約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、もしくは１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与することができる。

【0091】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤またはＩＬ－４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物は、１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回、または治療応答が達成される限りより低頻度の投薬頻度で対象に投与される。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴うある特定の実施形態では、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの量で、１週間に１回の投薬を用いることができる。

【0092】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の複数用量が、定義された期間にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の複数用量を対象に順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与すること」は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間、または数カ月）を空けて異なる日に対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、単一の初期用量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を、その後に１つまたはそれ以上の二次用量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を、そして場合によりその後に１つまたはそれ以上の三次用量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を、患者に順次投与することを含む。

【0093】

「初期用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与の時間的順序を指す。よって、「初期用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量である（「ローディング用量」とも呼ばれる）；「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量である；そして「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期用量、二次用量、および三次用量はいずれも、同じ量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を含み得るが、概して、投与の頻度という点から互いと異なり得る。しかし、ある特定の実施形態では、初期用量、二次用量、および／または三次用量に含まれるＩＬ－４Ｒ阻害剤の量は、処置の過程中に互いから異なる（例えば、必要に応じて上または下に調節される）。ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量が、処置レジメンの開始時に「ローディング用量」として投与され、これに、より低頻度で投与される後続用量（例えば、「維持用量」）が続く。例えば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、約２００ｍｇ、４００ｍｇ、または約６００ｍｇのローディング用量、続いて約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与することができる。一実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量の各々は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量の各々は、同じ量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を含む。他の実施形態では、初期用量は、第１の量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を含み、１つまたはそれ以上の二次用量の各々は、第２の量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の第１の量は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の第２の量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、もしくは５倍、またはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ローディング用量なしで、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約ｍｇの１つまたはそれ以上の用量）を投与される。

【0094】

いくつかの実施形態では、二次用量および／または三次用量の各々は、直前の用量から１～１４週間後（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５週間後、またはそれ以上後）に投与される。「直前の用量」という語句は、本明細書で使用される場合、複数投与の順序において、間に入る用量がなく、その順序においてすぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ－４Ｒ阻害剤の用量を意味する。

【0095】

本開示の方法は、任意の数の二次用量および／または三次用量のＩＬ－４Ｒ阻害剤を患者に投与することを含み得る。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。

【0096】

複数の二次用量を伴ういくつかの実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前の用量から１～２週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を伴ういくつかの実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前の用量から２～４週間後に患者に投与してもよい。あるいは、二次用量および／または三次用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程にわたって変化してもよい。また、投与の頻度は、臨床検査後に個々の患者の必要性に応じて、処置の過程中に医師が調節してもよい。

【0097】

いくつかの実施形態では、好酸球性食道炎を有する１２歳以上の対象のための、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、本明細書で開示される抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（ローディング）用量に続いて、１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は、６００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、毎週（ＱＷ）投与される３００ｍｇを含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、好酸球性食道炎を有する１２歳以上の対象のための、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（ローディング）用量に続いて、１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は、６００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される３００ｍｇを含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、好酸球性食道炎を有する１２歳以上の対象のための、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、毎週（ＱＷ）投与される３００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。

【0100】

いくつかの実施形態では、好酸球性食道炎を有する１２歳以上の対象のための、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される３００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。

【0101】

ＥｏＥ関連パラメータ
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される治療方法は、対象におけるＥｏＥの存在または重篤度を評価するために使用される１つまたはそれ以上のエンドポイントまたはＥｏＥ関連パラメータの改善をもたらす。ＥｏＥ関連パラメータの例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）嚥下障害の頻度および／もしくは強度における、例えば、嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）、シュトラウマン嚥下障害計測法（ＳＤＩ：Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｄｙｓｐｈａｇｉａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、嚥下障害の変化に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）もしくは重篤度に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＳ）を使用して測定した場合の変化（例えば、低減）；（ｂ）食道上皮内好酸球数における変化（例えば、低減）；（ｃ）１つもしくはそれ以上の食道特性、例えば、浮腫、輪状溝、滲出物、縦走溝、および／もしくは狭窄の不在、存在、もしくは重篤度における、例えば、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳを使用して測定した場合の変化；（ｄ）食道伸展性における、例えば、腔内機能的管腔画像診断プローブ（ＥｎｄｏＦＬＩＰ：ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｕｍｅｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｂｅ）を使用して測定した場合の変化（例えば、増加）；（ｅ）食道内の組織学的特徴の重篤度および／もしくは範囲における、例えば、好酸球性食道炎組織学的スコアリングシステム（ＥｏＥ－ＨＳＳ：Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して測定した場合の変化；（ｆ）１つもしくはそれ以上のＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルもしくはＥｏＥ遺伝子発現シグネチャーにおける変化（例えば、正常化）；または（ｇ）ＥｏＥの他の症状の頻度および／もしくは重篤度における、例えば、好酸球性食道炎の影響に関する質問票（ＥｏＥ－ＩＱ：Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ＥｏＥ症状質問票、好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ：Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）、成人の好酸球に関する生活の質（ＥｏＥ－ＱＱＬ－Ａ：Ａｄｕｌｔ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）、もしくは欧州における生活の質５項目スケール（ＥＱ－５Ｄ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｓｃａｌｅ）を使用して測定した場合の変化。これらのＥｏＥ関連パラメータを評価するための方法は、下記の実施例セクションに記載されており、また、参照によって本明細書に組み入れるＷＯ２０１９／０２８３６７において開示されている。

【0102】

ＥｏＥ関連パラメータが「改善した」かどうかを決定するためには、パラメータをベースラインで、またＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後の１つまたはそれ以上の時点で数量化する。例えば、ＥｏＥ関連パラメータは、本開示の医薬組成物による初回処置後、第１日、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日、第１０日、第１１日、第１２日、第１４日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日；または第１週の最後、第２週の最後、第３週の最後、第４週の最後、第５週の最後、第６週の最後、第７週の最後、第８週の最後、第９週の最後、第１０週の最後、第１１週の最後、第１２週の最後、第１３週の最後、第１４週の最後、第１５週の最後、第１６週の最後、第１７週の最後、第１８週の最後、第１９週の最後、第２０週の最後、第２１週の最後、第２２週の最後、第２３週の最後、第２４週の最後、またはそれよりも後に測定してよい。処置開始後の特定の時点におけるパラメータの値と、ベースラインにおけるパラメータの値との差を使用することで、ＥｏＥ関連パラメータに改善があったかどうかが確証される。

【0103】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法に従うＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、嚥下障害の症状の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、対象における嚥下障害の頻度および／または強度における変化（例えば、低減）をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、１週間当たりの嚥下障害のエピソードの頻度における低減、例えば、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象の１週間当たりの嚥下障害のエピソードの平均頻度）に比して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、ＤＳＱスコアの改善をもたらす。ＤＳＱは、嚥下障害の頻度および強度を測定するために臨床試験において使用されている、有効性確認済みの患者報告アウトカム（ＰＲＯ：ｐａｔｉｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ）である（Ｈｕｄｇｅｎｓら、Ｊ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ２０１７、１（１）：３、ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４１６８７－０１７－０００６－５）。ＤＳＱは、毎日の想起期間を使用し、ＥｏＥ嚥下障害の存在および重篤度に関する３つの質問を含む。ＤＳＱでは通常、患者は少なくとも質問１および２に回答し、質問票の次に進むためには固形食を食べていること（質問１：「今朝起きてから、固形食を食べましたか？」に対して「はい」）が必要とされる。患者が質問１に対して「いいえ」と答えた場合、ＤＳＱの残りの項目はスコアリングされない。質問２（「今朝起きてから、食物が喉をゆっくり通過したり、喉につかえたりしましたか？」）に対して「いいえ」と回答した患者は、ゼロのスコアを与えられ、質問３の回答へは進まない（日誌には、その日は完了と記録される）。質問１および２に「はい」と回答した者は質問３に進み、質問３は、行動を取らなかったから医学的措置を求めたまで、症状を軽減するための患者の行動に基づいて嚥下障害の重篤度を推量する５ポイントスケールでスコアリングされる。したがって、ＤＳＱスコアリングアルゴリズムは、最終的なスコアが嚥下障害の頻度および重篤度によって決まることを確実にするために、質問２および３への回答から構築される。ＤＳＱスコアを計算するには、１４日間を通した累積スコアに基づいて標準化された合計スコアを導出するために、各１４日期間に対して少なくとも８つの日誌エントリが必要とされる。いくつかの実施形態では、ＤＳＱは修正版ＤＳＱであり、質問１（「今朝起きてから、固形食を食べましたか？」）に「いいえ」と回答した患者について、フォローアップ質問により、患者が固形食の嚥下に関する問題を理由として固形食を避けたかどうかを調べる。ＤＳＱスコアは理論上０～８４の範囲をとることができ、スコアが低いほど、嚥下障害の頻度が低いまたは重篤度が低いことを示す。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のＤＳＱスコア）に比して、ＤＳＱスコアにおける減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＤＳＱスコアにおける少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上のポイントの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＤＳＱスコアにおける少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＳＱスコアにおける変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の開始から約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、または約１０週間以内に、対象における嚥下障害の症状を（例えば、その対象についてのベースライン値に比した絶対ＤＳＱスコアの変化またはＤＳＱスコアの減少率によって測定した場合に）低減する。

【0104】

嚥下障害の症状における変化は、嚥下障害の変化に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）を使用して評価することもできる。ＰＧＩＣは、食物の嚥下困難の変化に関する７ポイントスケール（大幅に改善された；中等度に改善された；少し改善された；変化なし；少し悪化した；中等度に悪化した；または大幅に悪化した）の総合的自己評価を提供することを患者に求める１項目の質問票である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のＰＧＩＣスコア）に比して、ＰＧＩＣスコアにおける減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＰＧＩＣスコアにおける少なくとも１、２、３、またはそれ以上のポイントの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、「大幅に改善された」または「中等度に改善された」のＰＧＩＣ評価をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の開始から約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、または約１０週間以内に、対象における嚥下障害の症状を（例えば、その対象についてのベースライン値に比したＰＧＩＣスコアの改善によって測定した場合に）低減する。

【0105】

いくつかの実施形態では、処置は、ＳＤＩスコアの改善をもたらす。ＳＤＩは、嚥下障害の頻度および強度を決定するために臨床試験において使用されている、有効性未確認の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）である（Ｓｔｒａｕｍａｎｎ ２０１０）。ＳＤＩには１週間の想起期間がある。嚥下障害事象の頻度は、５ポイントスケール：０＝なし、１＝１週間に１回、２＝１週間に数回、３＝１日に１回、および４＝１日に数回によってグレーディングされ、嚥下障害事象の強度は、６ポイントスケール：０＝嚥下の制限なし、１＝わずかな抵抗感、２＝通過遅延を伴うわずかな悪心、３＝介入（例えば、飲料摂取、呼吸）を要する短期間の閉塞、４＝嘔吐によってのみ除去可能な、より長期間の閉塞、および５＝内視鏡的介入を必要とする長期間の完全な閉塞によってグレーディングされる。合計ＳＤＩスコアは０～９の範囲をとる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のＳＤＩスコア）に比して、ＳＤＩスコアにおける１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のポイントの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＳＤＩスコアにおける少なくとも３ポイントの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＳＤＩスコアにおける少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＤＩスコアにおける変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、ピーク食道上皮内好酸球数の改善（例えば、低減）をもたらす。「ピーク食道上皮内好酸球数」は、１つの強拡大視野（ｈｐｆ）に含まれる好酸球の数を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のピーク数）に比して、ピーク食道上皮内好酸球数における減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ピーク食道上皮内好酸球数における少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ピーク食道上皮内好酸球数の、１０ｅｏｓ／ｈｐｆ未満または６ｅｏｓ／ｈｐｆ未満への減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ピーク食道上皮内好酸球数の、６ｅｏｓ／ｈｐｆ以下、５ｅｏｓ／ｈｐｆ以下、４ｅｏｓ／ｈｐｆ以下、３ｅｏｓ／ｈｐｆ以下、２ｅｏｓ／ｈｐｆ以下、または１ｅｏｓ／ｈｐｆ以下への減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ピーク食道上皮内好酸球数における変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、ＥｏＥの１つまたはそれ以上の内視鏡的特徴の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳスコアの改善をもたらす。ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ［（浮腫（ｅｄｅｍａ）、輪状溝（ｒｉｎｇｓ）、滲出物（ｅｘｕｄａｔｅｓ）、縦走溝（ｆｕｒｒｏｗｓ）、狭窄（ｓｔｒｉｃｔｕｒｅｓ）］は、内視鏡で同定されたＥｏＥ食道粘膜の炎症性特徴およびリモデリング特徴を測定するために使用されている、疾患の炎症性特徴およびリモデリング特徴に関する有効性確認済みのスコアリングシステムである（Ｈｉｒａｎｏ ２０１４）。この計測法は、食道特徴の存在および重篤度に関連する合計１７項目を含む。特定の食道特徴は、次のものを含む：輪状溝（食道を囲む同心円状の輪状溝－不在、軽度、中等度、重度、該当せず）；狭窄（食道の狭小化－あり、なし、該当せず）；狭窄の直径（該当する場合）；滲出物（白斑を指す－不在、軽度、重度）、縦走溝（食道に走る縦線－不在、存在）；浮腫（粘膜の血管影の喪失－不在、存在）；クレープ紙状食道（不在、存在）；内視鏡で同定されたすべてのＥｏＥ所見（すなわち、固定性の輪状溝、狭窄、白みがかった滲出物、縦走溝形成、浮腫、およびクレープ紙状粘膜）を統合した総合的な全体的様相。さらに、胃食道逆流性疾患に関連する粘膜の変化が、びらんのＬｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ分類体系（びらんなし、またはＬＡ分類Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）を使用して記録される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のＥｏＥ－ＥＲＥＦＳスコア）に比して、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳスコアにおける少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳスコアにおける変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。

【0108】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、ＥｏＥの１つまたはそれ以上の組織学的特徴の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、ＥｏＥ－ＨＳＳスコアの改善をもたらす。ＥｏＥ－ＨＳＳは、別個の重篤度（グレード）および範囲（ステージ）疾患スコアを生成する、有効性確認済みの計測法である。このスコアは、食道の３つの異なる領域（近位、中位、および遠位）におけるＥｏＥの８つの組織学的特徴（パラメータ）を測定するために使用される（Ｃｏｌｌｉｎｓら、２０１７）。８つのパラメータは、次のものを含む：好酸球密度、基底部過形成、好酸球膿瘍、好酸球表面層化、細胞間隙拡張、表面上皮変化、異常角化性細胞、および固有層線維症。グレードとステージとの両方で、０～３のスケールが各パラメータに使用される（０は炎症が最も軽度で正常である）。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のＥｏＥ－ＨＳＳスコア）に比して、ＥｏＥ－ＨＳＳスコアにおける少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＥｏＥ－ＨＳＳ複合スコア、グレードスコア、および／またはステージスコアの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥｏＥ－ＨＳＳスコアにおける変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。

【0109】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、食道伸展性の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、食道伸展性は、食道内腔の直径および圧力を測定するために腔内機能的管腔画像診断プローブ（ＥｎｄｏＦＬＩＰ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ、ＵＳＡ）を使用することで評価される。ＥｎｄｏＦＬＩＰデバイスは、食道の容積膨張中の腔内圧を記録すると同時に食道に沿った複数の部位で断面積を測定するカテーテルベースの手法である。食道の断面積対圧力の関係の分析により、食道コンプライアンスおよび伸展性プラトー（ＤＰ）の決定が可能になる。ＤＰは、ＥｏＥ患者では健康な対照と比較して著しく低減することが示されている（Ｋｗｉａｔｅｋ ２０１１）。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象の食道伸展性またはＤＰ）に比して、食道伸展性の（例えば、ＤＰによって測定した場合の）少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＤＰの少なくとも０．５ｍｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、またはそれ以上の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、食道伸展性における変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。

【0110】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法に従うＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、健康に関連する生活の質の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、ＥｏＥ－ＩＱスコアの改善をもたらす。ＥｏＥ－ＩＱは、ＥｏＥの影響を１～５のスケールで評価する；スコアが高いほど、健康関連ＱｏＬの悪化が大きいことを示す。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＥｏＥ－ＩＱスコアにおける少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥｏＥ－ＩＱスコアにおける変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の開始から約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、または約１０週間以内に、対象における健康に関連する生活の質を（例えば、その対象についてのベースライン値に比した絶対ＥｏＥ－ＩＱスコアの変化またはＥｏＥ－ＩＱスコアの減少率によって測定した場合に）改善する。

【0111】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法に従うＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、嚥下障害以外の症状の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、ＥｏＥ－ＳＱ－頻度スコアの改善をもたらす。ＥｏＥ－ＳＱ－頻度は、嚥下障害以外の症状を５～２５のスケールで評価する；スコアが高いほど、症状負荷が高いことを示す。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＥｏＥ－ＳＱ－頻度スコアにおける少なくとも１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のポイントの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ベースラインに比して、ＥｏＥ－ＳＱ－頻度スコアにおける少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥｏＥ－ＳＱ－頻度スコアにおける変化は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の開始から約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、または約１０週間以内に、対象における嚥下障害以外の症状を（例えば、その対象についてのベースライン値に比した絶対ＥｏＥ－ＳＱ－頻度スコアの変化またはＥｏＥ－ＳＱ－頻度スコアの減少率によって測定した場合に）改善する。

【0112】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、１つまたはそれ以上のＥｏＥ関連バイオマーカー、ＥｏＥ遺伝子シグネチャー、２型炎症遺伝子シグネチャー、および／またはＥｏＥ関連遺伝子のセットについて計算される正規化エンリッチメントスコア（ＮＥＳ：Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ）の正常化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による対象の処置は、ＥｏＥ遺伝子シグネチャー、２型炎症遺伝子シグネチャー、および／またはＥｏＥ関連遺伝子もしくは２型炎症遺伝子のセットについて計算されるＮＥＳを抑制する。本明細書で使用される場合、「ＥｏＥ関連バイオマーカー」という用語は、非ＥｏＥ患者に存在するまたは非ＥｏＥ患者において検出可能なマーカーのレベルまたは量とは異なる（例えば、それよりも高いまたは低い）レベルまたは量で、ＥｏＥ患者に存在するまたはＥｏＥ患者において検出可能である、生物学的応答、細胞型、パラメータ、タンパク質、ポリペプチド、酵素、酵素活性、代謝産物、核酸、炭水化物、または他の生体分子を指す。いくつかの実施形態では、ＥｏＥ関連バイオマーカーは、線維症、組織リモデリング、または上皮バリア機能に関連する遺伝子である。例示的なＥｏＥ関連バイオマーカーとしては、例えば、食道好酸球、エオタキシン－３（ＣＣＬ２６）、ペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）、血清ＩｇＥ（全ＩｇＥおよびアレルゲン特異的ＩｇＥ）、血清ＩｇＧ（全ＩｇＧおよびアレルゲン特異的ＩｇＧ）、アラキドン酸１５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ１５）、ＩＬ－１３、ＩＬ－５、血清中の胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）、血清中の好酸球カチオンタンパク質（ＥＣＰ）、コラーゲン遺伝子（例えば、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＯＬ４Ａ６、ＣＯＬ８Ａ２、ＣＯＬ１４Ａ１、およびＣＯＬ２１Ａ１）、カルパイン１４、デスモグレイン－１（ＤＳＧ１）、フィラグリン（ＦＬＧ）、シグナル伝達および転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）、Ｋａｚａｌ型セリンペプチダーゼ阻害剤５（ＳＰＩＮＫ５）、ＳＰＩＮＫ７、ＳＰＩＮＫ８、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）、好酸球関連遺伝子（例えば、ＣＬＣおよびＳＩＧＬＥＣ８）、アノクタミン－１（ＡＮＯ１）、カテプシンＣ（ＣＴＳＣ）、Ｃ－Ｃケモカイン受容体３型（ＣＣＲ３）、ならびに好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）が挙げられるが、これらに限定されない。「ＥｏＥ遺伝子シグネチャー」という用語は、健康な対照と比較したＥｏＥ患者の食道生検の示差的な遺伝子発現プロファイルを指し、「ＥｏＥ疾患トランスクリプトーム」（Ｓｈｅｒｒｉｌｌ、２０１４）とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、ＥｏＥ遺伝子シグネチャーは、ＥｏＥ診断パネル（ＥＤＰ、ＥｏＧｅｎｕｉｓ（商標）として臨床的に利用可能、Ｉｎｆｏｒｍ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＵＳＡ）のような、公開されているＥｏＥ疾患トランスクリプトームのより小さな遺伝子セットである。「２型炎症遺伝子シグネチャー」は、２型炎症に関連する遺伝子セットについてのトランスクリプトームを指す。例示的な２型炎症関連遺伝子としては、ＣＣＬ２６、ＡＬＯＸ１５、ＣＣＲ３、およびＩＬ１ＲＬ１が挙げられるが、これらに限定されない。２型炎症遺伝子シグネチャーの例示的な遺伝子のリストを図３に示す。正規化エンリッチメントスコア（ＮＥＳ）は、転写物セットの活性レベルが、サンプル中の転写物の順位付けされたリスト全体の両端（上位または下位）で過剰提示される程度を反映し、セット中の転写物の数を考慮することによって正規化したものである（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、２００５）（Ｂａｒｂｉｅ、２００９）。

【0113】

いくつかの実施形態では、ＥｏＥ関連バイオマーカー、ＥｏＥ遺伝子シグネチャー、２型炎症遺伝子シグネチャー、および／またはＮＥＳは、対象由来の組織サンプル（例えば、近位領域、中位領域、および／または遠位領域由来の食道ピンチ生検サンプル）を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による対象の処置は、例えば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定した場合、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のＥｏＥ関連バイオマーカーの発現レベル、ＥｏＥ遺伝子シグネチャー、またはＮＥＳ）に比して、１つまたはそれ以上のＥｏＥ関連バイオマーカー、ＥｏＥ遺伝子シグネチャー、２型炎症遺伝子シグネチャー、および／またはＮＥＳの正常化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による対象の処置は、例えば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定した場合、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象のＮＥＳ）に比して、１つまたはそれ以上のＥｏＥ関連バイオマーカー、ＥｏＥ遺伝子シグネチャー、または２型炎症遺伝子シグネチャーについてのＮＥＳを抑制する。

【0114】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、２型炎症遺伝子シグネチャーの正常化、または２型炎症遺伝子シグネチャーの遺伝子のサブセットの正常化をもたらす。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャーは、例えば、遺伝子ＩＬ１３ＲＡ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＣＣＬ１７、ＡＲＧ１、ＩＬ４Ｒ、ＳＴＡＴ６、ＣＣＲ４、ＴＳＬＰ、ＤＰＰ４、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＡＴＡ１、ＰＴＧＤＲ２、ＣＣＲ３、ＣＬＣ、ＨＲＨ１、ＣＣＬ２４、ＡＬＯＸ１５、ＣＣＬ２６、ＩＬ１ＲＬ１、ＨＤＣ、ＴＰＳＡＢ１、ＣＭＡ１、ＩＬ２５、ＩＬ４、ＧＡＴＡ３、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＰＯＳＴＮ、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１８、ＩＬ３３、ＣＣＬ１１、ＭＵＣ５Ｂ、ＭＵＣ５ＡＣ、ＰＴＧＤＳ、およびＦＣＥＲ２を含む、図３に示される遺伝子シグネチャーである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置は、２型炎症遺伝子シグネチャー、例えば、図３に示される２型炎症遺伝子シグネチャーの遺伝子の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の正常化をもたらす。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャーまたは遺伝子シグネチャーの遺伝子のサブセットの正常化は、例えば、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与後第８日、第１５日、第２２日、第２５日、第２９日、第３６日、第４３日、第５０日、第５７日、第６４日、第７１日、第８５日、もしくはそれ以降、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の２４週間後に測定した場合、ベースライン（例えば、処置の開始前の対象の遺伝子シグネチャー（例えば、遺伝子発現レベル））に比して測定される。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、図６に示される遺伝子シグネチャーの正常化、または、例えば、遺伝子ＴＮＦＡＩＰ６、ＬＲＲＣ３１、ＳＬＣ２６Ａ４－ＡＳ１、ＡＬＯＸ１５、ＣＣＬ２６、ＴＧＭ６、ＮＲＸＮ１、ＰＭＣＨ、ＳＬＣ２６Ａ４、ＣＸＣＬ１、ＣＣＲ３、ＴＲＥＭＬ２、ＰＯＳＴＮ、ＬＵＲＡＰ１Ｌ、ＣＸＣＬ６、ＣＲＴＡＣ１、ＢＣ１０７１０８、ＳＦＴＡ２、Ｃ２ｏｒｆ１６、ＫＲＴＡＰ３－２、ＰＬＮＩＰＲＰ３、ＣＩＤＥＡ、ＳＬＣ８Ａ１－ＡＳ１、ＳＰＩＮＫ８、ＤＰＣＲ１、ＭＵＣ２２、ＣＲＩＳＰ２、ＤＳＧ１、ＧＹＳ２、およびＣＲＩＳＰ３を含む、図６の遺伝子シグネチャーにおける遺伝子のサブセットの正常化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）による対象の処置は、ＴＡＲＣ（例えば、血清ＴＡＲＣ）、エオタキシン－３（例えば、血漿エオタキシン－３）、および／またはＩｇＥ（例えば、血清全ＩｇＥ）の発現を減少させる、抑制する、または正常化する。

【0116】

併用療法
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の更なる治療剤をＩＬ－４Ｒ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、更なる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、その後に、またはそれと同時に投与されることを意味する。「と組み合わせて」という用語には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび第２の治療剤または療法の順次投与または同時投与も含まれる。いくつかの実施形態では、第２の治療剤または療法は、ＩＬ－１β阻害剤、ＩＬ－５阻害剤またはＩＬ－５Ｒ阻害剤（例えば、ベンラリズマブ、メポリズマブ、またはレスリズマブのような抗ＩＬ－５抗体または抗ＩＬ－５Ｒ抗体）、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１３阻害剤（例えば、トラロキヌマブ、ＲＰＣ４０４６、またはＱＡＸ５７６のような抗ＩＬ－１３抗体）、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－２５阻害剤、ＴＮＦα阻害剤（例えば、インフリキシマブまたはアダリムマブのような抗ＴＮＦα抗体）、エオタキシン－３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体）、ＴＳＬＰ阻害剤（例えば、テゼペルマブのような抗ＴＳＬＰ抗体）、ＣＲＴＨ２阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ－８阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、インテグリン阻害剤（例えば、ベドリズマブのようなインテグリンα４β７阻害剤）、エオタキシン阻害剤、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、全身性コルチコステロイド、吸入型コルチコステロイド、グルココルチコイド、ＰＰＩ、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、食道拡張、アレルゲン除去、または食事管理である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、食事管理と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、コルチコステロイド（例えば、嚥下局所コルチコステロイド）と組み合わせて使用される。

【0117】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、ＰＰＩ、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、またはパントプラゾールと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は、高用量ＰＰＩレジメンと組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒ阻害剤は：４０ｍｇ ＱＤもしくは２０ｍｇ ＢＩＤの用量のオメプラゾール、４０ｍｇ ＱＤもしくは２０ｍｇ ＢＩＤの用量のエソメプラゾール、６０ｍｇ ＱＤもしくは３０ｍｇ ＢＩＤの用量のランソプラゾール、６０ｍｇ ＱＤの用量のデクスランソプラゾール、４０ｍｇ ＱＤもしくは２０ｍｇ ＢＩＤの用量のラベプラゾール、または８０ｍｇ ＱＤもしくは４０ｍｇ ＢＩＤの用量のパントプラゾールと組み合わせて使用される。

【0118】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与は、同時療法（例えば、ＰＰＩ、コルチコステロイド、またはグルココルチコイド）への依存性、またはそれを使用する必要性を低減する。いくつかの実施形態では、第２の療法（例えば、ＰＰＩ、コルチコステロイド、またはグルココルチコイド）と組み合わせたＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与は、患者が使用する第２の療法（例えば、ＰＰＩ、コルチコステロイド、またはグルココルチコイド）の量を、ＩＬ－４Ｒ阻害剤による処置の前の対象が使用する量と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減する。

【実施例】

【0119】

以下の実施例は、本開示の方法および組成物をどのように作製し使用するかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために提示するものであり、発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定する意図はない。使用される数（例えば、量、温度など）に関しての正確性を保証するための努力は払われているが、いくらかの実験誤差および逸脱が考慮されるべきである。別途記載されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。

【実施例1】

【0120】

好酸球性食道炎を有する成人患者および青年患者におけるデュピルマブの効能および安全性を調査するための臨床試験
試験デザインおよび目的
この実施例は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を有する成人患者および青年患者におけるデュピルマブの効能および安全性を調査するための、３パート、フェーズ３、無作為化臨床試験（ＮＣＴ０３６３３６１７）について説明する。臨床試験のパートＡおよびパートＢは、２４週処置、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験フェーズであり、パートＣは、パートＡおよびパートＢからの患者を登録する、２８週間の延長実薬処置（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）フェーズである。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。

【0121】

パートＡにおける試験の主要目的は、組織学的尺度および臨床的尺度によって評価した、２４週間の処置後の成人および青年のＥｏＥ患者における、プラセボと比較したデュピルマブ処置の効果を決定すること、そしてパートＢのための最終的なサンプルサイズの決定についての情報を得る／確定することである。パートＢにおける主要目的は、組織学的尺度および臨床的尺度によって評価した、２４週間の処置後の成人および青年のＥｏＥ患者における、プラセボと比較したデュピルマブ処置の効能を実証することである。パートＣにおける主要目的は、組織学的尺度および臨床的尺度によって評価した、最長５２週間の処置の後の成人および青年のＥｏＥ患者における、デュピルマブ処置の安全性および効能を評価することである。試験の副次的目的は、次のものを含む：成人および青年のＥｏＥ患者におけるデュピルマブ処置の安全性、忍容性、および免疫原性を評価すること；成人および青年のＥｏＥ患者におけるデュピルマブ濃度と応答との関係を、記述的分析を使用して探究すること；ならびにＥｏＥおよび２型炎症に関連するトランスクリプトームシグネチャーに対するデュピルマブの効果を評価すること。

【0122】

パートＡは、次のとおり、スクリーニング期間、無作為化、および処置期間からなる：
・ スクリーニング期間（最長１２週間）：インフォームドコンセントを取得した後、患者の試験適格性を来診１回目にまず評価する。試験参加者はＥｏＥの診断が確定していることが必要であり、この診断は、過去の生検歴によって確証されたものでも、スクリーニング期間中に行われた生検によって確証されたものでもよい。臨床適格性基準および検査適格性基準を満たす患者はすべて、ベースライン参照基準を確立するために、来診２回目に生検を伴う内視鏡検査を受ける。過去の生検がない患者については、来診２回目の生検が、ＥｏＥ診断の確定とベースライン参照基準との両方となる。
・ 無作為化：ベースライン来診時（来診３回目）に、適格性基準を依然として満たしている患者は、２４週間のプラセボ対照二重盲検処置期間に入り、デュピルマブ３００ｍｇ週１回（ＱＷ）またはプラセボの皮下（ＳＣ）投与に１：１の比で無作為に割り付けられる。
・ プラセボ対照二重盲検処置期間（２４週間）：コプライマリーエンドポイントを、二重盲検処置期間中の最後の試験薬投与から１週間後の第２４週に評価して、パートＢのための最終的なサンプルサイズの決定についての情報を得る／確定する。二重盲検処置来診の最後（第２４週）に、パートＡの適格患者は、２８週間の延長実薬処置期間（パートＣ）に入ることができる。パートＣに参加しない患者は、１２週間のフォローアップ期間に入る。パートＡに登録した患者は、パートＢに参加するには不適格となる。
・ フォローアップ期間（１２週間）：パートＣを完了した後、またはパートＣに不適格であればパートＡもしくはＢの直後にさらに１２週間、すべての患者をフォローアップする。

【0123】

パートＢの登録は、パートＡに最後の患者が登録した直後に開始するようにスケジューリングされる。パートＢのスクリーニング手順は、パートＡについて上述したものと同一である。無作為化については、ベースライン来診時（来診３回目）に、適格性基準を依然として満たしている患者は、２４週間の二重盲検処置期間に入り、デュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ、デュピルマブ３００ｍｇ ２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、またはプラセボのＳＣ投与に１：１：１の比で無作為に割り付けられる。プラセボ対照二重盲検処置期間（２４週間）の手順は、パートＡのものと同一である。二重盲検処置来診の最後（第２４週）に、パートＢの適格患者は、２８週間の延長実薬処置期間（パートＣ）に入ることができる。パートＣに参加しない患者は、１２週間のフォローアップ期間に入る。

【0124】

パートＣの２８週間の延長実薬処置期間では、二重盲検処置来診の最後（第２４週）に、パートＡおよびパートＢの適格患者は、２８週間の延長実薬処置期間に入ることができ、この期間はすべての患者がデュピルマブによる実薬処置を受けるが、パートＢの患者のみがパートＣにおける処置レジメンについて盲検化される。二重盲検処置期間においてプラセボに無作為に割り付けられたパートＡの患者は、パートＣではデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷを受ける。二重盲検処置期間においてデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷに無作為に割り付けられたパートＡの患者は、パートＣでも引き続きデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷを受ける。二重盲検処置期間においてプラセボに無作為に割り付けられたパートＢの患者は、デュピルマブ３００ｍｇ ＱＷまたはデュピルマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗに１：１の比で再度無作為に割り付けられる。デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗに無作為に割り付けられた患者はまた、レジメン盲検化の目的で注射頻度が他の群とマッチするように、マッチするプラセボのＱ２Ｗ投与をデュピルマブ投与と交互に受ける。他の患者はすべて、二重盲検処置期間において無作為に割り付けられたものと同じデュピルマブ投与レジメンを維持する。パートＣを完了した後、またはパートＣに不適格であればパートＡもしくはＢの直後にさらに１２週間、すべての患者をフォローアップする。

【0125】

この試験は、ヘルシンキ宣言の規定、医薬品規制調和国際会議の臨床試験実施基準、および該当する規制要件に従って実施されている。プロトコールは、すべての施設で施設内審査委員会／倫理委員会によって審査され、承認された。書面によるインフォームドコンセントをすべての成人患者から取得した。青年患者については、書面によるインフォームドコンセントまたはインフォームドアセントを患者から取得し、書面によるインフォームドコンセントを患者の親または法的保護者から取得した。

【0126】

患者集団
この試験では、ＥｏＥを有する、試験参加時の年齢で１８歳以上の成人男性および女性、ならびに１２歳以上１８歳未満の青年男性および女性を登録する。

【0127】

組み入れ基準：患者が試験への組み入れに適格となるには、次の基準を満たさなければならない：（１）１２歳以上の男性または女性であること；（２）スクリーニング前に、高用量ＰＰＩレジメンによる少なくとも８週間の処置の後に行われた、少なくとも１つの食道領域における上皮内好酸球浸潤（ピーク細胞数≧１５ｅｏｓ／ｈｐｆ）によって示される内視鏡生検によるＥｏＥの診断の記録があること。患者がＰＰＩ療法を中止した場合、生検は中止日から２週間以内に行われている必要がある。これらの基準を満たす以前の（過去の）内視鏡生検が利用可能でない（または利用可能な以前の生検がない）場合、他の臨床適格性基準および検査適格性基準を満たす患者は、高用量ＰＰＩレジメンによる処置をベースライン内視鏡検査／生検の前に少なくとも８週間受ける。注：患者がスクリーニング来診時に許容される高用量ＰＰＩレジメンを既に使用している場合、ベースライン内視鏡検査は、８週間の処置が記録された後のスクリーニング期間中の任意の時点でスケジューリングしてよい。（３）生検された３つの食道領域（近位、中位、または遠位）のうち少なくとも２つにおいて、ベースライン内視鏡生検の中央読影により上皮内好酸球浸潤（ピーク細胞数≧１５ｅｏｓ／ｈｐｆ）が実証されていること；（４）スクリーニング前の４週間において、平均して１週間に少なくとも２回の嚥下障害（固形物の摂取について）のエピソード歴（患者の報告による）があること；（５）ベースライン前の２週間において、ｅＤｉａｒｙによって記録された嚥下障害のエピソードが少なくとも４回あり、そのうち少なくとも２回は、緩和を得るために液体、咳嗽もしくは空嘔吐、嘔吐、または医学的措置が必要であったこと；（６）ベースライン来診（来診３回目）前の２週間に、１４日中少なくとも１１日分のＤＳＱ ｅＤｉａｒｙデータ入力を完了していること；（７）ベースラインＤＳＱスコアが１０以上であること；（８）試験に関連する質問票を理解して記入することができること；（９）クリニック来診および試験に関連する手順を順守する意思があり実行できること；（１０）試験患者または法的に認められる代理人が署名したインフォームドコンセントを提供すること。青年については、親または法的保護者が署名済みのインフォームドコンセントを提供しなければならない（試験に登録するには患者も別個のインフォームドアセントを提供しなければならない）。

【0128】

除外基準：試験のパートＡおよびパートＢの除外基準は以下のとおりであった：（１）体重が４０ｋｇ以下であること；（２）以前にデュピルマブの臨床試験に参加したこと、または過去もしくは現在にデュピルマブによる処置を受けていること；（３）スクリーニング前の６週間に、食物除去食レジメンを開始もしくは変更したこと、または以前に除去されていた食物群を再導入したこと。食物除去食を摂っている患者は、試験期間全体にわたって同じ食事を維持しなければならない。（４）食道好酸球増加症の他の原因または次の状態があること：好酸球増多症候群および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス症候群）。注：好酸球性胃腸炎患者は、他の適格性基準を満たすことを条件として適格とする。（５）活動性ヘリコバクター・ピロリ感染があること；（６）アカラシア、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病の既往、および食道手術歴があること；（７）スクリーニング時に、標準的な診断用の９～１０ｍｍの上部内視鏡で通過不可能な何らかの食道狭窄、または拡張を必要とする何らかの重大な食道狭窄があること；（８）治験責任医師の意見により、内視鏡検査手技から重大な合併症を起こす過度のリスクに患者を晒すとされる、出血障害または食道静脈瘤の既往があること；（９）ベースライン前の８週間以内に嚥下局所コルチコステロイドによる処置を受けたこと；（１０）ベースライン内視鏡検査前の８週間以内に次の医薬品の投与量レジメンを開始、中止、または変更したこと：プロトンポンプ阻害剤（ベースライン内視鏡検査の前にＰＰＩトライアルを必要とする患者を除く）、ロイコトリエン阻害剤、または経鼻および／もしくは吸入型コルチコステロイド。ベースライン内視鏡検査の前にこれらの医薬品の一定用量を少なくとも８週間受けている患者は試験に組み入れてもよいが、試験中に用量を変更してはならない。（１１）ＳＣ免疫療法（ＳＣＩＴ）の投与量レジメンを開始、中止、または変更したこと。来診１回目の前にこれらの医薬品の一定用量を少なくとも１年間受けている患者は試験に組み入れてもよいが、試験中に用量を変更してはならない。（１２）舌下免疫療法（ＳＬＩＴ）による処置を受けていること；（１３）来診１回目前の６カ月以内に経口免疫療法（ＯＩＴ）による処置を受けていること；（１４）スクリーニング前の３カ月以内に以下の処置を受けたこと、または、治験責任医師の意見により、試験中にそのような処置を必要とする可能性が高いとされる何らかの状態があること：全身性コルチコステロイド、オマリズマブ、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ［ＩＦＮ－γ］、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、およびメトトレキサートを含むがこれらに限定されない全身性免疫抑制薬／免疫調節薬（注：各内視鏡手技中に麻酔準備の一環として使用されるコルチコステロイドの１回の使用は認められる）；（１５）来診１回目前の２カ月以内または５半減期以内（既知の場合）いずれか長い方に治験薬による処置を受けたこと；（１６）試験中に何らかの禁止されている医薬品および手技の使用が予定または予想されること；（１７）試験中に大きな外科手術が予定または予想されること；（１８）ベースライン来診前の４週間以内に生（弱毒化）ワクチンによる処置を受けたこと；（１９）無作為化前に臨床的評価および（必要であれば）検査的評価によって活動性感染の可能性が排除された場合を除き、活動性寄生虫感染または寄生虫感染の疑いがあること；（２０）ベースライン来診前の２週間以内に全身性抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による処置を必要とする慢性または急性の感染があったこと；（２１）感染の解消にかかわらず、侵襲性日和見感染症（例えば、結核［ＴＢ］、結核以外のマイコバクテリア感染症、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症）の既往を含む、既知の免疫不全障害またはその疑いがあること、あるいは、治験責任医師の判断により、異常な頻度の再発性感染、または免疫低下状態を示唆する長期感染があること；（２２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往歴があること；（２３）スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス感染の診断が確定していること、またはスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性であること。ワクチン接種後にＢ型肝炎ウイルス感染に対して免疫を獲得した患者（ＨＢｓＡｇ陰性、Ｂ型肝炎表面抗体［ＨＢｓＡｂ］陽性、およびＢ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］陰性である患者）は試験に適格とする。ＨＢｃＡｂ陽性患者は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡレベルが検出不可能な場合に限り試験に適格とする。（２４）スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の診断が確定していること。Ｃ型肝炎抗体（Ａｂ）陽性の患者は、ＨＣＶ ＲＮＡが陰性である場合に限り試験に適格とする；（２５）急性もしくは慢性の肝炎、硬変、もしくは肝不全を含むがこれらに限定されない肝疾患の処置を現在受けていること、またはスクリーニング期間中に正常上限［ＵＬＮ］の３倍を超える持続性の（２週間以上間を空けた繰り返し検査によって確定された）トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）の上昇によって示される肝疾患の証拠があること；（２６）スクリーニング時に次の異常検査値のいずれかがあること：血小板＜１００×１０^３／μＬ、好中球＜１．５×１０^３／μＬ、または推算糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２；（２７）治験責任医師の判断において患者の試験参加に悪影響を及ぼすとされる重度併存症があること。例としては、短い平均余命、制御されない糖尿病、心血管病態（例えば、ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全）、重度の腎臓病態（例えば、重度のネフローゼ症候群）、肝胆道病態（例えば、Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＢまたはＣ）、神経学的病態（例えば、脱髄性疾患）、活動性の主要な自己免疫疾患（例えば、ループス、炎症性腸疾患、関節リウマチなど）、他の重度の内分泌学的疾患、胃腸疾患、代謝疾患、肺疾患、またはリンパ系疾患が挙げられるが、これらに限定されない。（２８）スクリーニング前の５年以内に、完全に処置された子宮頸部上皮内がんおよび完全に処置された皮膚の非転移性扁平上皮がんまたは基底細胞がん以外の悪性疾患歴があること；（２９）スクリーニング前の６カ月以内にアルコールまたは薬物の乱用歴があること；（３０）スクリーニング時に、治験責任医師の意見により、新たな疾患および／もしくは理解が不十分な疾患を示唆する、当臨床試験に患者が参加する結果として試験患者に不当なリスクを与え得る、患者の参加の信頼性をなくし得る、または試験の評価に干渉し得るとされる、関連する検査的異常を含む何らかの他の医学的状態または心理学的状態があること；（３１）患者または患者の近親が治験チームのメンバーであること；（３２）妊娠中もしくは授乳中の女性、または試験中に妊娠もしくは授乳する予定がある女性；（３３）初期用量／最初の処置の開始前、試験中、および最後の投与後少なくとも１２週間にわたり、有効性の高い避妊法を実践する意思がない妊娠可能な女性。閉経後の女性が妊娠可能であるとみなされないためには、少なくとも１２カ月にわたって無月経である必要がある。妊娠検査および避妊は、子宮摘出または卵管結紮の記録がある女性については必要とされない。（３４）デュピルマブまたは製剤の賦形剤に対する全身性過敏症の既往があること。

【0129】

試験処置
この試験では、デュピルマブ製剤を１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で供給し、各２．０ｍＬのスナップオフキャップ付き単回使用充填済みガラスシリンジで試験薬３００ｍｇ（１５０ｍｇ／ｍＬ溶液２．０ｍＬ）を送達した。デュピルマブにマッチするプラセボは、タンパク質（すなわち、活性物質である抗ＩＬ－４Ｒαモノクローナル抗体）を加えずに同じ製法で製造した。

【0130】

二重盲検プラセボ対照パートＡおよびＢ、ならびにパートＣでは、すべての患者が週１回（ＱＷ）皮下（ＳＣ）注射を受ける。パートＡでは、すべての患者がデュピルマブ３００ｍｇまたはプラセボのいずれかをＱＷで受ける。パートＢの患者は、デュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ、デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ２Ｗ、またはプラセボＱＷのいずれかを受ける。デュピルマブ３００ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ群については、盲検性を維持すべく、注射頻度が他の２群（デュピルマブＱＷおよびプラセボ）とマッチするように、デュピルマブ投与とデュピルマブ投与との間にプラセボのＳＣ注射を行う。延長実薬処置パートＣの患者は、処置割り付けのとおりの頻度（ＱＷ、または、レジメン盲検化の目的で注射頻度が両群で同一になるようにデュピルマブ投与と交互にマッチするプラセボを用いるＱ２Ｗ）でデュピルマブ注射を受ける。試験薬の皮下注射部位は、２回連続の投与で同じ部位に注射しないように、腹部四区分（臍部および腰部は避ける）、大腿上部、および上腕の間で交互に行うべきである。

【0131】

バックグラウンド処置：スクリーニング前またはパートＡもしくはパートＢのスクリーニング期間中に開始された高用量ＰＰＩ療法のトライアルを受ける患者は、下記に列挙する投与量レジメンを５２週間の処置期間にわたって維持しなければならない。高用量ＰＰＩレジメンは次のように定義される：
・ オメプラゾール４０ｍｇ １日１回（ＱＤ）または２０ｍｇ １日２回（ＢＩＤ）
・ エソメプラゾール４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤ
・ ランソプラゾール６０ｍｇ ＱＤまたは３０ｍｇ ＢＩＤ
・ デクスランソプラゾール６０ｍｇ ＱＤ
・ ラベプラゾール４０ｍｇ ＱＤまたは２０ｍｇ ＢＩＤ
・ パントプラゾール８０ｍｇ ＱＤまたは４０ｍｇ ＢＩＤ

【0132】

ＰＰＩを現在使用中であることを初回スクリーニング来診時に示す患者もまた、５２週間の処置期間にわたって同一または同様の承認された投与量レジメンを維持しなければならない。患者は、試験中に異なる承認済みＰＰＩ医薬品に変更してもよい。ＰＰＩ療法は、他のすべての患者について禁止とする。

【0133】

レスキュー処置：医学的に必要であれば（例えば、忍容できないＥｏＥ症状の処置のために）、試験患者のためのレスキュー医薬品（全身性および／または嚥下局所コルチコステロイド）または緊急食道拡張が認められる。レスキュー療法の開始前には、生検を伴う内視鏡検査を行う。レスキュー療法の開始のために生検を伴う内視鏡検査を受ける患者は、スケジュールされた処置終了来診時の内視鏡検査／生検を受けない。試験の二重盲検期間中にレスキュー処置を受ける患者は、生検を伴う内視鏡検査がレスキュー処置の開始前に行われない限り、延長実薬処置期間に不適格とする。ただし、生検を伴う内視鏡検査を行えない場合には、レスキュー処置を遅延させるべきではなく、これらの患者はパートＣに適格とする。パートＣの処置は、事象のスケジュールどおりに、クリニック内来診時にのみ開始される。レスキュー療法を受ける患者は、引き続き試験薬を受けることができる。これらの患者は、盲検状態を保つものとし、指定された事象のスケジュールに従って、二重盲検処置期間およびフォローアップ期間にわたり、残りのすべての試験来診のためにクリニックを再訪し、これらの来診におけるすべての評価に参加することを求められる。効能分析の目的で、試験中にレスキュー処置を受ける患者は、処置失敗とみなされる。

【0134】

評価したアウトカム
試験のパートＡおよびＢの両方におけるコプライマリーエンドポイントは次のとおりである：第２４週に６ｅｏｓ／ｈｐｆ以下のピーク食道上皮内好酸球数を達成している患者の割合；およびベースラインから第２４週へのＤＳＱスコアにおける絶対的変化。

【0135】

試験のパートＡおよびＢの両方における主要なセカンダリーエンドポイントは次のとおりである：ベースラインから第２４週へのＥｏＥ－ＥＲＥＦＳにおける絶対的変化；ベースラインから第２４週へのピーク食道上皮内好酸球数（ｅｏｓ／ｈｐｆ）におけるパーセント変化；ベースラインから第２４週へのＥｏＥ組織学スコアリングシステム（ＥｏＥＨＳＳ）によるＥｏＥグレードスコアにおける絶対的変化；およびベースラインから第２４週へのＥｏＥＨＳＳによるＥｏＥステージスコアにおける絶対的変化。

【0136】

他のセカンダリーエンドポイントは次のとおりである：第２４週に１５ｅｏｓ／ｈｐｆ未満のピーク食道上皮内好酸球数を達成している患者の割合；第２４週に１ｅｏｓ／ｈｐｆ以下のピーク食道上皮内好酸球数を達成している患者の割合；ベースラインから第２４週へのＤＳＱにおけるパーセント変化；ＥｏＥ診断パネル（ＥＤＰ）トランスクリプトームシグネチャーにおけるベースラインから第２４週への相対的変化についての正規化エンリッチメントスコア（ＮＥＳ）；２型炎症トランスクリプトームシグネチャーにおけるベースラインから第２４週への相対的変化についてのＮＥＳ；嚥下障害以外のＥｏＥ症状の重篤度および／または頻度におけるベースラインから第２４週への絶対的変化；２４週間のプラセボ対照処置期間中にレスキュー医薬品または手技を受ける患者の割合；ならびに、第２４週における、収集された場合は機能的管腔画像によって測定される、食道伸展性プラトーのベースラインからの絶対的変化。

【0137】

効能を評価するための手順は、以下に記載されており、また、参照によって本明細書に組み入れるＷＯ２０１９／０２８３６７に記載されている。

【0138】

ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ：ＥｏＥ食道特性はＥｏＥ－ＥＲＥＦＳに基づいて分析され、これは、総合スコアと各個の特性についてのスコアとの両方を使用する、疾患の炎症性特徴およびリモデリング特徴に関する有効性確認済みのスコアリングシステムである（Ｈｉｒａｎｏ、２０１３）。近位食道領域および遠位食道領域は別々にスコアリングされる；各領域のスコアは０～９の範囲をとり、総合スコアは０～１８の範囲をとる。主要な食道特徴は、次のものを含む：浮腫（不在、存在）；輪状溝（不在、軽度、中等度、重度）；滲出物（不在、軽度、重度）；縦走溝（不在、軽度、重度）；および狭窄（不在、存在）。これらの主要な特徴に加えて、次のマイナーな特徴についてのデータも、内視鏡検査手技を行う医師によって取得される：クレープ紙状食道（診断用内視鏡の通過の際の粘膜の脆弱性または裂傷）：不在、存在；内径の狭い食道（管状の食道の大部分の内腔径の低減）：不在、存在；および狭窄の直径。胃食道逆流性疾患に関連する粘膜の変化も、びらんのＬｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ分類体系（びらんなし、またはグレードＡ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤ）を使用して記録される。

【0139】

生検：生検は、内視鏡検査により、第２のスクリーニング来診時（来診２回目、第２１日±７）、第２４週および第５２週の来診時、ならびに二重盲検処置期間中のレスキュー医薬品または手技の開始直前に取得する。各時点で３つの食道領域から合計９つ：近位３、中位３、および遠位３の粘膜ピンチ生検を収集する。各領域から２つのサンプルを組織学的検査（試験組み入れ基準およびエンドポイント評価のために必要）および他の組織分析（免疫組織化学［ＩＨＣ］、ＲＮＡスコープ（ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）、およびＲＮＡシーケンシングを含み得るが、これらに限定されない）に使用する。各領域からの第３のサンプルはＲＮＡ分析のために処理する。さらに、食道好酸球増加症の別の病因の可能性を排除するために、来診２回目に１８歳未満のすべての患者から胃および／または十二指腸の生検試料を取得する。成人では、異常な内視鏡所見（典型的なＥｏＥ所見以外）があった場合、または別の病因が臨床的に疑われる場合にのみ、標的を定めた胃および／または十二指腸の生検を取得する。胃の生検サンプルは、幽門洞から２つのサンプルおよび本体から２つのサンプルを含むべきである。十二指腸の生検サンプルは、２つの球部サンプルおよび十二指腸の別の部分から２つを含むべきである。生検サンプルをｈｐｆ当たりのピークｅｏｓについて評価し、ＥｏＥグレードスコアおよびステージスコアを割り当てる。ＥｏＥグレードスコアおよびステージスコアは、次の８つの特徴を評価する：好酸球密度、基底部過形成、好酸球膿瘍、好酸球表面層化、細胞間隙拡張、表面上皮変化、異常角化性上皮細胞、および固有層線維症（不在／存在）。

【0140】

ＥｎｄｏＦＬＩＰ：ＥｎｄｏＦＬＩＰデバイスは、食道の容積膨張中の腔内圧を記録すると同時に食道に沿った複数の部位で断面積を測定するカテーテルベースの手法である。食道の断面積対圧力の関係の分析により、食道コンプライアンスおよび伸展性プラトーの決定が可能になる。伸展性プラトーは、ＥｏＥ患者では健康な対照と比較して著しく低減することが示されている（Ｋｗｉａｔｅｋ、２０１１）。さらに、食道伸展性は、食片圧入と食道拡張の必要性との両方のアウトカムに関連している（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ、２０１３）。

【0141】

嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）：ＤＳＱは、嚥下障害の頻度および強度を測定するために臨床試験において使用されている、有効性確認済みのＰＲＯである（Ｈｕｄｇｅｎｓら、Ｊ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ２０１７、１（１）：３、ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４１６８７－０１７－０００６－５）。質問１（「今朝起きてから、固形食を食べましたか？」）に「いいえ」と回答した患者については、患者が固形食の嚥下に関する問題を理由として固形食を避けたかどうかを調べるフォローアップ質問をすることによるＤＳＱの修正を行った。この修正版ＤＳＱは、スクリーニングから試験終了またはＥＴ来診まで、患者がｅＤｉａｒｙを使用して毎日記入する。ＤＳＱは、毎日の想起期間を使用し、ＥｏＥ嚥下障害の存在および重篤度に関する３つの質問を含む。すべての患者が質問１および２に回答し、質問票の次に進むためには固形食を食べていること（質問１：「今朝起きてから、固形食を食べましたか？」に対して「はい」）が必要とされる。患者が質問１に対して「いいえ」と答えた場合、ＤＳＱの残りの項目はスコアリングされない。質問２（「今朝起きてから、食物が喉をゆっくり通過したり、喉につかえたりしましたか？」）に対して「いいえ」と回答した患者は、ゼロのスコアを与えられ、質問３の回答へは進まない（日誌には、その日は完了と記録される）。質問１および２に「はい」と回答した者は質問３に進み、質問３は、行動を取らなかったから医学的措置を求めたまで、症状を軽減するための患者の行動に基づいて嚥下障害の重篤度を推量する５ポイントスケールでスコアリングされる。したがって、ＤＳＱスコアリングアルゴリズムは、最終的なスコアが嚥下障害の頻度および重篤度によって決まることを確実にするために、質問２および３への回答から構築される。ＤＳＱスコアを計算するには、１４日間を通した累積スコアに基づいて標準化された合計スコアを導出するために、各１４日期間に対して少なくとも８つの日誌エントリが必要とされる。ＤＳＱスコアは理論上０～８４の範囲をとることができ、スコアが低いほど、嚥下障害の頻度が低いまたは重篤度が低いことを示す。

【0142】

ＥｏＥの影響に関する質問票（ＥｏＥ－ＩＱ）：ＥｏＥ－ＩＱは、スポンサーによって策定された、ＥｏＥ患者の健康関連ＱＯＬの疾患特異的尺度である。ＥｏＥ－ＩＱは、患者の情緒的態様、社会的態様、労働および学業の態様、ならびに睡眠の態様に対するＥｏＥの影響を１～５のスケールで測定する；スコアが高いほど、症状負荷が高いことを示す。ＥｏＥ－ＩＱにおいて（「まったく当てはまらない」から「非常に当てはまる」までの５ポイントの回答選択肢で）測定される概念は、次のものを含み得る：「過去７日間で、次のことはありましたか：ＥｏＥの症状に悩まされた；嚥下困難を懸念した；窒息を懸念した；恥をかいた；公共の場にいる間に嚥下困難を懸念した；食物の摂取を伴う社会的活動に参加するのが困難であった；家族との関係にＥｏＥが影響した；友人との関係にＥｏＥが影響した；職場または学校で物事を把握するのが困難であった；仕事または学校を休んだ；睡眠障害があった」。ＥｏＥ－ＩＱは、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0143】

ＥｏＥ症状質問票（ＥｏＥ－ＳＱ）：ＥＯＥ症状質問票は、嚥下障害および嚥下痛以外の症状の頻度および重篤度を５～２５のスケールで測定する質問票である；スコアが高いほど、症状負荷が高いことを示す。これはスポンサーによって策定される。ＥｏＥ－ＳＱ－頻度において（「まったくない」から「１日に２回以上」までの５ポイントの回答選択肢で）測定される概念は、次のものを含み得る：「過去７日間で、どのくらいの頻度で次のことを経験しましたか：胸痛；胃痛；胸部の熱感（胸やけ）；食物または液体の喉への逆流；嘔吐」。ＥｏＥ症状質問票は、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0144】

嚥下障害の変化に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）：ＰＧＩＣは、食物の嚥下困難の変化に関する７ポイントスケール（大幅に改善された；中等度に改善された；少し改善された；変化なし；少し悪化した；中等度に悪化した；または大幅に悪化した）の総合的自己評価を提供することを患者に求める１項目の質問票である。ＰＧＩＣは、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0145】

総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）：０～９スケールで測定される総鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）は、鼻詰まり、かゆみ／くしゃみ、および鼻漏の症状の複合評価である（各々は０～３スケールでグレーディングされ、３が重度である）。ＴＮＳＳが施行されるのは、アレルギー性鼻炎歴の記録があり、質問票が提示される言語（参加国における翻訳の利用可能性に基づく）を流暢に話す患者に限られる。ＴＮＳＳは、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0146】

１２歳以上を対象とする標準化された鼻結膜炎の生活の質に関する質問票（ＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｒｈｉｎｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ ａｇｅｓ １２＋）：１２歳以上を対象とする標準化された鼻結膜炎の生活の質に関する質問票［ＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２］は、通年性または季節性のアレルギー性鼻炎の結果としての１２歳以上の対象者の健康関連ＱＯＬを測定する、自己記入式質問票である。ＲＱＬＱ（Ｓ）では、２８項目が次の７つのドメインにわかれている：活動の制限、睡眠障害、鼻の症状、眼の症状、鼻／眼以外の症状、現実的問題、および情緒的機能。ＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２の回答は、０（困難なし）から６（極めて困難）までの回答を用いる７ポイントのリッカートスケールに基づく。総合的なＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２スコアは、全２８項目の回答の平均であり、個々のドメインスコアは、該当するドメインにおける項目の平均である。スコアが高いほど、健康関連ＱＯＬの悪化が大きいことを示す（スコアが低いほどよいとされた）。合計スコアにおける０．５ポイント以上の変化は臨床的に有意義とみなされる。ＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２は、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0147】

ジュニパーの喘息制御質問票（ＡＣＱ：Ａｓｔｈｍａ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）：５質問形式のジュニパーのＡＣＱ（ＡＣＱ－５）は、喘息制御を評価するための有効性確認済みの質問票である。ＡＣＱ－５スコアは、５項目のスコアの平均であり、０（完全に制御された）から６（重度の制御不良）の範囲をとる。１．０未満のスコアは、喘息の制御が十分であることを反映し、１．０以上のスコアは、喘息の制御が不十分であることを反映する。スコアが高いほど、喘息制御が低度であることを示す。推奨される０．５０の変化は、有意義な個人レベルの変化を定義するのに合理的な閾値である。ＡＣＱ－５が施行されるのは、喘息歴の記録があり、質問票が提示される言語（参加国における有効性確認済みの翻訳の利用可能性に基づく）を流暢に話す患者に限られる。ＡＣＱ－５は、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0148】

患者指向型湿疹測定（ＰＯＥＭ：Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ）：ＰＯＥＭは、ＡＤを有する小児および成人の疾患症状を評価するために臨床業務および臨床試験において使用されている、７項目の有効性確認済みの質問票である（Ｃｈａｒｍａｎ、２００４）。フォーマットは、過去１週間における発生頻度に基づく５ポイントスケールを使用した７項目（乾燥、かゆみ、落屑、ひび割れ、睡眠障害、出血、および滲出）への回答である。各質問がとり得るスコアは次のとおりであった：０～２８の複合スコアリングシステムで、０（１日もなし）、１（１～２日）、２（３～４日）、３（５～６日）、および４（毎日）；スコアが高いほど、より重度のＡＤを示す。次のＰＯＥＭバンディングスコアが確立されている：０～２＝消失またはほぼ消失；３～７＝軽度の湿疹；８～１６＝中等度の湿疹；１７～２４＝重度の湿疹；および２５～２８＝きわめて重度の湿疹。ＰＯＥＭが施行されるのは、ＡＤ歴の記録があり、質問票が提示される言語（参加国における有効性確認済みの翻訳の利用可能性に基づく）を流暢に話す患者に限られる。ＰＯＥＭは、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0149】

欧州における生活の質５項目スケール（ＥＱ－５Ｄ）：欧州における生活の質５項目（ＥＱ－５Ｄ）スケールは、健康状態を評価するために使用されている標準化された質問票である（Ｒａｂｉｎ、２０１４）。これは記述的体系およびＥＱビジュアルアナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）からなる。ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ（３レベル）の記述的体系は、次の５項目からなる：易動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、および不安／うつ状態。各項目について、患者は、次の３レベルのうちの１つを選択する：問題なし、多少問題あり、およびきわめて問題あり。ＥＱ ＶＡＳは、両端点が「考えられる最良の健康状態」および「考えられる最悪の健康状態」と表示されている縦のビジュアルアナログスケールで、患者が自己評価した健康状態を記録する。ＥＱ－５Ｄ－３Ｌは、試験中の具体的に定義された時間に、患者が電子質問票を使用して記入する。

【0150】

薬力学的および探索的なバイオマーカーの手法
この試験では、研究評価を行って、ＥｏＥ、どのようにしてデュピルマブがＥｏＥの根底にある疾患過程を変化させ得るか、２型炎症、ならびにデュピルマブの安全性および効能の予測因子について探究する。エオタキシン－３（ヘパリン添加血漿）；血清ＴＡＲＣ、全ＩｇＥ、ならびにアレルゲン特異的ＩｇＥおよびＩｇＧ４のためのサンプルを、指定された時点で収集する。研究対象のバイオマーカーは、ＥｏＥの病態生理、処置への応答（すなわち、２型炎症の評価）、ならびに応答およびデュピルマブ作用機構のベースライン予測因子に関連すると考えられている。

【0151】

ＥｏＥ診断パネルおよび２型炎症トランスクリプトミクス
健康な対照と比較したＥｏＥ患者の食道生検の示差的遺伝子発現プロファイルが、ＥｏＥ疾患トランスクリプトームである（Ｓｈｅｒｒｉｌｌら、Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ ２０１４、１５（６）：３６１～３６９）。この疾患遺伝子発現シグネチャーは、ＥｏＥ診断パネル（ＥＤＰ）として使用するために、より小さな遺伝子セットまでさらに洗練されている（Ｄｅｌｌｏｎら、Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１７、８（２）：ｅ７４）。

【0152】

正規化エンリッチメントスコア（ＮＥＳ）は、転写物セットの活性レベルが、サンプル中の転写物の順位付けされたリスト全体の両端（上位または下位）で過剰提示される程度を反映し、セット中の転写物の数を考慮することによって正規化したものである（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、２００５；Ｂａｒｂｉｅ、２００９）。ＮＥＳスコアは、各個の患者について、トランスクリプトーム内のすべての遺伝子についての発現レベル（ＴＰＭ、１００万当たりの転写物）におけるベースラインと第２４週との差を計算し、予め選択された転写物のセットが分布上どこに位置するかを決定し、エンリッチメントスコア（発現レベルの差が分布の両端に位置する程度）を計算することにより、各サンプルの各トランスクリプトームシグネチャーについて計算される。統計比較のため、ＮＥＳが各個人について計算されたら、ウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して、プラセボ群とデュピルマブ群との間に有意差があるかどうかを決定する。

【0153】

臨床試験のパートＡについての結果
ベースライン特性
試験のパートＡに登録した患者のベースラインにおける人口統計的特性および疾患特性を以下の表１および２にまとめる。

【0154】

【表1】

【0155】

【表2】

【0156】

ベースラインにおける人口統計的特性および疾患特性は、表１および２に示したように、処置群間で同等であった。母集団の平均ＤＳＱは約３４であり、かなりの程度のベースライン症状を示していた。表２に示したように、高率の対象が以前の嚥下局所ステロイドの使用歴および食道拡張歴を有していた。ベースラインのピーク好酸球数は上昇していた。また、対象の大多数は、表３に示すように、少なくとも１つのアレルギー性状態（ＥｏＥを除く）を併発していた。

【0157】

【表3】

【0158】

効能
デュピルマブによる処置は、以下の表７に示すように、コプライマリーエンドポイント（第２４週に６ｅｏｓ／ｈｐｆ以下のピーク食道上皮内好酸球数を達成している患者の割合、およびベースラインから第２４週へのＤＳＱスコアにおける絶対的変化）の統計的に有意な改善をもたらした。デュピルマブを３００ｍｇ ＱＷの用量で受けた患者の大多数（５９．５％）は、プラセボでの５．１％と対比して、第２４週で６ｅｏｓ／ｈｐｆ以下のピーク食道上皮内好酸球数を達成し、これは組織学的な疾患緩解と一致していた。デュピルマブを受けた患者は、平均で２１．９２の絶対ＤＳＱスコアの低減を達成し、これに対してプラセボでの絶対ＤＳＱスコアの低減は９．６０であった。ＤＳＱ合計スコアにおけるベースラインからの経時的な絶対的変化を図１に示す。デュピルマブは、ＥｏＥ患者における嚥下障害の重篤度を有意および急速に低減した。プラセボ処置患者と対比して、デュピルマブ処置患者ではＤＳＱスコアのより大きな改善が見られ、第４週以降に統計的有意性に達した。

【0159】

デュピルマブによる処置は、表７に示すように、主要なセカンダリーエンドポイントおよび他のセカンダリーエンドポイントにおける統計的に有意な改善をもたらした。デュピルマブを受けた患者は、ピーク食道上皮内好酸球数（ｅｏｓ／ｈｐｆ）におけるベースラインから－７１．２４％の変化を呈し、これに対してプラセボでの変化は－２．９８％であった。１５ｅｏｓ／ｈｐｆ未満のピーク食道上皮内好酸球数を達成したのは、デュピルマブを受けた患者では大多数（６４．３％）であったが、プラセボを受けた患者では７．７％に留まった。デュピルマブを受けた患者のかなりの割合が、１ｅｏｓ／ｈｐｆ以下のピーク食道上皮内好酸球数を達成した（２１％、これに対してプラセボの患者は０名）。デュピルマブは、第２４週におけるＥｏＥ組織学的スコアも有意に改善した；また、デュピルマブを受けた患者は、ＥＯＥＨＳＳによる平均グレードスコアおよび平均ステージスコアにおけるベースラインからの絶対的変化の低減を呈した（平均グレードスコア：デュピルマブでは－０．７６１、対してプラセボでは－０．００１；平均ステージスコア：デュピルマブでは－０．７５３、対してプラセボでは－０．０１２）。

【0160】

デュピルマブは、内視鏡所見の重篤度を測定するＥｏＥ－ＥＲＥＦＳによって測定して、第２４週におけるＥｏＥの内視鏡的特徴を低減した；スコアが高いほど、重篤度が高いことを示す。ＥＲＥＦＳは、スクリーニング時および第２４週に、近位および遠位の食道における内視鏡検査によって評価した。評価した特徴は、浮腫（スコア範囲０～１）、輪状溝（０～３）、滲出物（０～２）、縦走溝（０～２）、および狭窄（０～１）であり、スコアが高いほど、重篤度が高いことを示す。合計スコアは、両領域でのすべての特徴の和（０～１８）を表す。合計スコア、炎症サブスコア（浮腫、滲出物、および縦走溝の和）、リモデリングサブスコア（輪状溝および狭窄の和）、および個々の特徴スコアにおけるベースラインからの変化を第２４週に分析した。

【0161】

ベースラインにおいて、平均［ＳＤ］合計ＥＲＥＦＳは、デュピルマブに割り付けられた患者とプラセボに割り付けられた患者とで同様であった（６．５［３．２０］対６．０［２．３８］）（表４）。第２４週においては、デュピルマブに割り付けられた患者とプラセボに割り付けられた患者とで、合計ＥＲＥＦＳスコアおよび炎症サブスコアに有意により大きな変化（改善）があり（いずれもＰ＜０．０００１）、リモデリングサブスコアが改善する傾向があった。第２４週には、統計的に名目上有意な改善または数値の改善が、近位および遠位の浮腫（プラセボに対するデュピルマブの最小二乗平均差はそれぞれ－０．３および－０．１）、輪状溝（－０．２および－０．２）、滲出物（－０．４および－０．５）、および縦走溝（－０．５および－０．６）において観察されたが、狭窄（０および０）には観察されなかった（図２Ｂ）。

【0162】

【表4】

【0163】

表４および７ならびに図２Ａが示すところによれば、デュピルマブ処置患者は、ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ合計スコアにおけるベースラインから－３．２の絶対的変化を呈したが、これに対してプラセボでは－０．３であった。図２Ｂは、プラセボと対比したデュピルマブ処置患者のＥＲＥＦＳ構成要素スコアにおけるベースラインからの減少も示している。

【0164】

試験中、患者は電子日誌を使用してＤＳＱに毎日記入した。ＤＳＱスコア（範囲０～８４）は、「食物がゆっくり通過したり、つかえたりした」に関する質問に対する患者の回答および「食物を通過させるまたは緩和を得る」ために取った行動に基づくものであった。嚥下障害関連疼痛スコア（範囲０～５６）は、「嚥下時の疼痛」に関するフォローアップ質問に基づくものであった。スコアが高いほど、重篤度が高いことを示していた。第２４週にＤＳＱの３０％以上および５０％以上の低減（一般に評価されるＰＲＯ回答者分析閾値）を達成している患者の割合を、コクラン－マンテル－ヘンツェル検定を使用して分析した。ベースラインから第２４週への嚥下障害関連疼痛スコアにおける最小二乗（ＬＳ）平均変化を、共分散分析モデルによって評価した。ＤＳＱスコアの３０％以上の低減を達成したのはデュピルマブ処置患者で７６．２％、これに対してプラセボ処置患者で４１．０％であり（Ｐ＜０．０１）、５０％以上の低減を達成したのはデュピルマブ処置患者で７１．４％、これに対してプラセボ処置患者で３０．８％であった（Ｐ＜０．００１）（表５）。嚥下障害関連疼痛スコアにおいてはプラセボと対比してデュピルマブでより大きな低減が第２週から観察され（ＬＳ平均差：－２．３；９５％ＣＩ －４．４から－０．１；Ｐ＜０．０５）、第２４週まで低下し続けた（ＬＳ平均差：－５．７；９５％ＣＩ －８．７から－２．７；Ｐ＜０．００１）。デュピルマブ処置患者についてのＤＳＱのベースラインからの変化は－６９．１７％であり、これに対してプラセボ処置患者についてのＤＳＱの変化は－３１．６８％であった。

【0165】

【表5】

【0166】

好酸球性食道炎組織学的スコアリングシステム（ＥｏＥ－ＨＳＳ）は、ＥｏＥ食道生検における臨床症状と相関する組織学的特徴の重篤度（グレード）および範囲（ステージ）を評価する。生検を近位、中位、および遠位の食道領域から採取し、８つの特徴（基底部過形成［ＢＺＨ］、好酸球炎症［ＥＩ］、好酸球膿瘍［ＥＡ］、好酸球表面層化［ＥＳＬ］、細胞間隙拡張［ＤＩＳ］、表面上皮変化［ＳＥＡ］、異常角化性上皮細胞［ＤＥＣ］、および固有層線維症［ＬＰＦ］）の異常性の重篤度および範囲を中央病理学者がスコアリングした（０正常～３最大の変化）。平均ＥｏＥ－ＨＳＳグレードスコアまたはステージスコアは、割り当てられたスコアの和を各食道領域で可能な最大スコアで割ることによって計算した；各領域からの３つのスコアを足して合計スコアを求めた。グレードおよびステージについて、合計スコアおよび個々の特徴スコアにおけるベースラインから第２４週への絶対的変化を分析した。

【0167】

ベースライン特性は、平均ＥｏＥ－ＨＳＳグレード（１．２６対１．３２）およびステージ（１．３０対１．３８）合計スコアを含め、デュピルマブ群とプラセボ群とで同様であった。第２４週において、デュピルマブ群では、プラセボ群と対比して、平均ＥｏＥ－ＨＳＳ合計グレードスコアおよびステージスコアが改善していた（いずれもＰ＜０．００１）；有意な改善は、ＢＺＨ、ＥＩ、ＥＡ、ＥＳＬ、ＤＩＳ、ＳＥＡのグレードスコア、およびＢＺＨ、ＥＩ、ＥＡ、ＥＳＬ、ＳＥＡのステージスコアを含め、ほとんどの組織学的特徴において観察された；すべてＰ＜０．０５（表６）。ＤＥＣおよびＬＰＦのグレードスコアおよびステージスコアについては、デュピルマブ群においてプラセボ群と対比した数値の改善が見られた。ＬＰＦは生検で認められないことが多かったため、サンプルサイズが低減した。これらのデータは、ＢＺＨおよびＤＩＳを含め、食道上皮の非好酸球成分に対するデュピルマブの有益な効果を記録している。

【0168】

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【0169】

合計５名のプラセボ患者が次のレスキュー療法を受けた：嚥下局所ステロイド（３）、全身性ステロイド（１）、または拡張（１）。デュピルマブ処置患者でレスキュー療法を利用したものはいなかった。

【0170】

【表7】

【0171】

安全性
試験に関する安全性データを以下の表８に示す。新しい副作用または不測の副作用は試験中に観察されず、関連するＳＡＥも観察されなかった。デュピルマブは忍容性良好であり、ＡＥの強度は大多数が軽度であった。

【0172】

【表8】

【0173】

遺伝子発現プロファイル
示差的遺伝子発現プロファイルに対するデュピルマブ処置の影響を、処置前のベースラインにおける組織プロファイルと比較して、本試験の患者から食道生検を介して取得された組織を使用したＲＮＡシーケンシングにより評価した。疾患時に調節不全になる遺伝子発現（ＥｏＥ疾患トランスクリプトーム）には、好酸球および２型炎症に関連する遺伝子だけでなく、上皮増殖、バリア機能、リモデリング、および線維症に関連するものも含まれることが知られている。トランスクリプトームシグネチャーから導出されたスコアを利用することで、疾患および標的炎症経路の全体的な調節不全を定量化する機構がもたらされる。さらに、トランスクリプトームは、他の方法論では容易に測定できない、炎症だけでなく上皮バリア、リモデリング、および線維症にも関連するパラメータを含む、疾患の定量的な分子表現型をもたらす。

【0174】

パートＡにおいて、デュピルマブによる処置は、２型炎症とＥｏＥ診断パネル（ＥＤＰ）との両方の正規化エンリッチメントスコア（ＮＥＳ）を抑制したが、プラセボはこれらを抑制しなかった。図３および４を参照されたい。２型炎症トランスクリプトームは、図３に示したように、２型炎症に関連する遺伝子をＲｅｇｅｎｅｒｏｎが精選した遺伝子リストである。ＥＤＰは、ＥｏＥ患者と対照との食道ピンチ生検において示差的に発現される遺伝子の公開されている９６遺伝子パネルである（Ｗｅｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１３；１４５（６）：１２８９～１２９９）。以下の表９に示すように、デュピルマブは、食道生検におけるＥｏＥ疾患シグネチャーを－２．６６減少させ（これと比較してプラセボでは－０．１６０）、正常な食道組織により類似した表現型とし、２型炎症シグネチャーをベースラインから－１．９７減少させた（これと比較してプラセボでは－０．３２）。

【0175】

【表9】

【0176】

他のエンドポイント
ＨＲＱｏＬは、情緒、社会性、生産性、および睡眠に関連するＥｏＥの影響を測定する、１１項目のＥｏＥの影響に関する質問票（ＥｏＥ－ＩＱ）によって評価した（スコア範囲：１～５）。症状負荷は、胸痛、胃痛、胸やけ、逆流、および嘔吐を含む、嚥下障害／嚥下痛以外のＥｏＥ症状の頻度を測定する、５項目のＥｏＥ症状質問票（ＥｏＥ－ＳＱ－頻度）によって評価した（スコア範囲：５～２５）。ＥｏＥ－ＩＱ／ＥｏＥ－ＳＱ－頻度スコアが高いほど、ＨＲＱｏＬへの影響／症状負荷が高いことを示す。変化に関する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）において嚥下障害の改善を報告する患者の割合を評価した。ＰＧＩＣでは、食物を嚥下する難しさにおいて試験処置を受け始めてから生じた全体的変化を、「大幅に改善された」から「大幅に悪化した」までの７ポイントスケールで患者に格付けさせた。

【0177】

結果
ベースラインでは、それぞれデュピルマブ群／プラセボ群において、平均ＥｏＥ－ＩＱは２．０／２．４であり、平均ＥｏＥ－ＳＱ－頻度は１０．１／１１．５であった。第２４週において、プラセボに対するデュピルマブのベースラインからの変化のＬＳ平均差は、ＥｏＥ－ＩＱについては－０．４（９５％ＣＩ：－０．６、－０．１；名目Ｐ＝０．００８）、ＥｏＥ－ＳＱ－頻度については－１．７（－２．９、－０．５；名目Ｐ＝０．００５）であった。第２４週には、デュピルマブ患者４０．５％対プラセボ患者７．７％（名目Ｐ＜０．００１）が、ベースラインと比較して嚥下障害が「大幅に改善された」とＰＧＩＣで報告した；２６．２％対１０．３％（名目Ｐ＝０．０７４）が「中等度に改善された」と報告した。

【0178】

バイオマーカー分析
２４週間の処置期間にわたる２型炎症の循環バイオマーカーに対するデュピルマブの効果を分析した。バイオマーカーである血清中の胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、血漿エオタキシン－３、および血清中の全免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の中央値、ならびにこれらのベースラインからの変化の中央値を、第４週、第１２週、および第２４週に評価した。

【0179】

ＴＡＲＣ、エオタキシン－３、および全ＩｇＥのベースラインレベルは、処置群間で同様であった（デュピルマブ対プラセボで、中央値［Ｑ１～Ｑ３］は、ＴＡＲＣ：３２２．０ｐｇ／ｍＬ［２３２．０～４３０．０］対２９３．０ｐｇ／ｍＬ［２２６．０～４１８．０］；エオタキシン－３：２１７．５ｐｇ／ｍＬ［１３９．０～３３０．０］対２１７．０ｐｇ／ｍＬ［１６３．０～４４８．０］；全ＩｇＥ：１１０．０ｋＵ／Ｌ［５１．１～４６３．０］対１００．０ｋＵ／Ｌ［４６．７～２９４．０］）。プラセボ処置患者に対してデュピルマブ処置患者では、ＴＡＲＣおよびエオタキシン－３がベースラインから急速に減少し、効果は２４週間にわたって持続したが、全ＩｇＥはより漸進的に減少した（図７Ａ～７Ｃ）。第２４週において、デュピルマブ対プラセボの中央値（Ｑ１～Ｑ３）は、ＴＡＲＣが１９６．５ｐｇ／ｍＬ（１３４．０～２７７．０）対３１９．０ｐｇ／ｍＬ（１９１．０～３８１．０）であり、エオタキシン－３が１１０．０ｐｇ／ｍＬ（８２．３～１３３．０）対２０３．０ｐｇ／ｍＬ（１６４．０～３５８．０）であり、全ＩｇＥが５９．８ｋＵ／Ｌ（２１．７～１６１．０）対１０６．０ｋＵ／Ｌ（４２．７～２２８．０）であった（ベースラインからの変化中央値においてデュピルマブはプラセボに対してすべてＰ＜０．０００１）。デュピルマブ対プラセボのベースラインからの変化中央値は、第４週、第１２週、および第２４週でそれぞれ次のとおりであった：ＴＡＲＣ、－１０９．０ｐｇ／ｍＬ対－１．５ｐｇ／ｍＬ、－１０９．０ｐｇ／ｍＬ対－９．０ｐｇ／ｍＬ、－１１５．５ｐｇ／ｍＬ対－３５．０ｐｇ／ｍＬ；エオタキシン－３、－１０９．１ｐｇ／ｍＬ対－４．０ｐｇ／ｍＬ、－１１８．４ｐｇ／ｍＬ対－１４．５ｐｇ／ｍＬ、－８８．６ｐｇ／ｍＬ対－９．０ｐｇ／ｍＬ；全ＩｇＥ、－１３．６ｋＵ／Ｌ対－０．７ｋＵ／Ｌ、－３２．１ｋＵ／Ｌ対－１．８ｋＵ／Ｌ、－４５．７ｋＵ／Ｌ対－８．６ｋＵ／Ｌ（すべてＰ＜０．０００１）。

【0180】

まとめると、２４週間の処置期間にわたり、デュピルマブ処置は、ＥｏＥを有する青年および成人において、血清ＴＡＲＣおよび血漿エオタキシン－３の急速および持続的な抑制、ならびに血清全ＩｇＥの漸進的な抑制をもたらした。これらの結果は、ＥｏＥおよび他の２型炎症性疾患における過去の所見と一致して、２型炎症のＩＬ－４／ＩＬ－１３依存性調節を実証している。

【0181】

結論
このフェーズ３臨床試験におけるパートＡのデータは、デュピルマブの毎週投与が、嚥下障害ならびにＥｏＥの処置のための組織学的尺度および内視鏡的尺度を改善するのに有効であることを実証している。本試験は、そのコプライマリーエンドポイントの両方（ＤＳＱにおける絶対的変化、および第２４週に６ｅｏｓ／ｈｐｆ以下のピーク食道上皮内好酸球数を達成している患者の割合）、ならびにすべての主要なセカンダリーエンドポイントを満たした。注目すべきことに、バイオ医薬品を用いたフェーズ３試験において、有効性確認済みのＤＳＱによって報告されたように、患者の食物嚥下能力における改善が報告されたのは、これが初めてである。５％のプラセボ処置患者と比較して、６０％のデュピルマブ処置患者において、食道好酸球数が正常範囲まで低減した。デュピルマブは、プラセボと比較して、ＥＲＥＦＳによって測定されたように、異常な内視鏡所見も低減した。さらに、転写プロファイリングが示すところによれば、デュピルマブは、好酸球および２型炎症、上皮増殖、バリア機能、リモデリングおよび線維症に関連するものを含め、ＥｏＥに関連する遺伝子の発現を正常化し、好酸球性炎症の低減を超えた疾患の分子的逆転が示された。

【実施例2】

【0182】

デュピルマブ処置を受けた好酸球性食道炎患者のトランスクリプトーム分析
この実施例は、フェーズ２臨床試験（ＮＣＴ０２３７９０５２）に登録した成人患者（１８～６５歳）に関するトランスクリプトーム分析の結果について説明する。トランスクリプトーム結果は、フェーズ２試験に登録した２４名中１９名のプラセボ患者（７９％）および２３名中２２名のデュピルマブ患者（９６％）について入手可能であった；６名の患者は生検試料が入手不可能であり、分析から除外した。

【0183】

方法
患者が３５日間のスクリーニング期間を完了した後、１２週間にわたるデュピルマブ３００ｍｇ（第１日はローディング用量６００ｍｇ）週１回（ＱＷ）またはマッチするプラセボの皮下注射に１：１で無作為に割り付け、その後１６週間のフォローアップ期間を設けた。ＲＮＡ分析のためのピンチ生検は、スクリーニングおよび第１２週の内視鏡検査手技において、近位、中位、および遠位の食道から収集してＲＮＡＬａｔｅｒで凍結した。ＲＮＡ抽出後、ＫＡＰＡ ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡ－Ｓｅｑ Ｋｉｔ（ＫＡＰＡ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｒｏｃｈｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用し、鎖特異的ＲＮＡ－ｓｅｑライブラリを製造した。増幅後、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ（登録商標）２０００（Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｃ．、ＣＡ、ＵＳＡ）でマルチプレックスシングルリードラン（８０ｂｐ、４０Ｍリード）によるシーケンシングを行った。Ａｒｒａｙ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（ＯｍｉｃＳｏｆｔ、ＮＣ、ＵＳＡ）を使用し、リードをヒトゲノム（米国立生物工学情報センターのＧＲＣｈ３７）に対してマッピングした。示差的に発現された遺伝子を、ＤＥＳｅｑ２パッケージの使用により同定した。

【0184】

陽性および陰性の両方の遺伝子セットを考慮に入れる遺伝子セットエンリッチメント分析ツール（ｗｗｗ．ｍａｔｈｗｏｒｋｓ．ｃｏｍ／ｍａｔｌａｂｃｅｎｔｒａｌ／ｆｉｌｅｅｘｃｈａｎｇｅ／３３５９９－ｇｓｅａ２）を使用し、ＥｏＥにおいて最も上方調節された遺伝子の上位５０および最も下方調節された遺伝子の上位５０を使用して、正規化エンリッチメントスコア（ＮＥＳ）を生成した。遺伝子発現プロファイルをまずｚ－スコアに変換し、各サンプルにおいて順位付けされたｚ－スコアを使用して単一サンプルのＮＥＳを算定し、ＥｏＥ－ＮＥＳと表記されるサンプルの総合的な疾患シグネチャースコアを表した。

【0185】

分子シグネチャーデータベース（ＭＳｉｇＤＢ、ｃ５．ｂｐ．ｖ７．０）の遺伝子オントロジー（ＧＯ：ｇｅｎｅ ｏｎｔｏｌｏｇｙ）生物学的過程遺伝子セットを用いた遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ：Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用し、偏りがない大域的なトランスクリプトーム分析を行った。サイズが１００を超える遺伝子セットは予めフィルタリングして生物学的過程特異性を確実にし、ＥｏＥ対健康の比較およびデュピルマブ処置後対ベースラインの比較の両方においてＦＤＲが０．０５未満であれば上位ＧＯタームを選択した。

【0186】

ＤＥＳｅｑ２バージョン１．２６．０を使用して示差的発現分析を行った。２つのアーム（プラセボおよびデュピルマブ３００ｍｇ ＱＷ）において、第１２週をベースラインと比較した。遺伝子が処置（デュピルマブまたはプラセボ）によって有意に調整されたとみなされるのは、多重検定の補正を反映するベースラインからの相対的な対数変化≧２、ｑ－値≦０．０５の閾値に達した場合とした。ピアソン相関は：（ｉ）ＥｏＥにおける公開されている遺伝子の変化（疾患対健康）、および（ｉｉ）デュピルマブ処置後の遺伝子変化（処置後対処置前）の間で計算した。

【0187】

結果
第１２週をベースラインと比較した際、プラセボアームで示差的に発現された遺伝子（ベースラインからの相対的な対数変化≧２、ｑ≦０．０５）は見出されなかった。第１２週において、デュピルマブ３００ｍｇ ＱＷによる処置は、ベースラインと対比して、１，３０２遺伝子、ＤｐｘＯｍｅ－ＥｏＥ（商標）の発現を調整し（ベースラインからの相対的な対数変化≧２、ｑ≦０．０５）、このうち５１３は下方調節され、７８９は上方調節された（図５）。処置後の結果はサンプリングした３つの食道領域のすべてにおいて高度に類似していたため、すべてのサンプルの平均値を提示している。ＥｏＥにおいて最も上方調節された遺伝子の上位５０および最も下方調節された遺伝子の上位５０を使用して、正規化エンリッチメントスコア（ＥｏＥ－ＮＥＳ）を生成した。遺伝子すべてにおいて、デュピルマブ処置は有意に低いＥｏＥ－ＮＥＳを示し（ウィルコクソン順位和検定、Ｐ＜５．０×１０^－８）、プラセボ群に有意な変化は見られなかった。デュピルマブによる最も高い発現変化を示した３０の遺伝子には、２型炎症、組織リモデリング／線維症、バリア機能、および増殖／分化に関連するものが含まれていた（図６）。ＥｏＥトランスクリプトームにおいて上方調節される遺伝子で、デュピルマブによって下方調節されたものには、ＡＬＯＸ１５、ＣＣＬ２６、ＰＯＳＴＮ、ＮＲＸＮ１、およびＣＣＲ３が含まれていた；疾患時に下方調節され、デュピルマブによって上方調節された遺伝子には、ＳＰＩＮＫ８およびＤＳＧ１が含まれていた。

【0188】

健康なトランスクリプトームに対する公開されているＥｏＥトランスクリプトームと比較すると、デュピルマブによる処置（第１２週対ベースライン）は、第１２週においてトランスクリプトームを正常化した。公開されているＥｏＥトランスクリプトーム（対健康）と、ＤｐｘＯｍｅ－ＥｏＥ（商標）（第１２週対ベースライン）との間で、強い負の相関性が観察された（ピアソン相関係数：ρ＝－０．８７２、Ｐ＜１×１０^－６）。有意性閾値を満たさなかった遺伝子について正常化傾向があり、デュピルマブは、公開されているＥｏＥトランスクリプトームには含まれていなかったいくつかの遺伝子も有意に調整した。さらに、ＥｏＥおよびデュピルマブのシグネチャー間で重複しなかった遺伝子の多くは、いずれのデータセットにおいても測定不可能であった。ＥｏＥにおいて変化し、デュピルマブ処置によって修飾された主な遺伝子には、次の遺伝子オントロジー（ＧＯ）群が含まれていた：免疫機能／炎症（例えば、インターロイキン－１２産生、Ｂ細胞媒介性免疫、１型インターフェロンに対する応答）、好酸球遊走リモデリング（例えば、細胞外マトリックスの分解）、マスト細胞活性化、および上皮の分化（例えば、ケラチン化および角質化）。

【0189】

第１２週において、デュピルマブは、２型炎症性遺伝子、好酸球関連遺伝子、およびマスト細胞活性化に関連する遺伝子を調整した。これらの調整された遺伝子には、ＣＣＬ２６、ＭＵＣ５Ｂ、ＣＬＣ、ＩＬ１ＲＬ１、ＨＤＣ、ＩＬ１３、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＡＴＡ２、およびＫＩＴが含まれていた。デュピルマブ処置は、第１２週における好酸球組織浸潤を低減し、サンプリングした３つすべての領域に対して効果は同様であった。好酸球関連遺伝子発現において観察された変化は、デュピルマブ処置後の食道生検で観察された好酸球の密度の減少と一致していた。

【0190】

第１２週において、デュピルマブ処置は、コラーゲンファミリー遺伝子ならびにＤＳＧ１、ＳＰＩＮＫ５、ＳＰＩＮＫ７、およびＳＰＩＮＫ８を含むバリア関連遺伝子のような、線維症、間質リモデリング、ＴＧＦβおよびインテグリンのシグナル伝達に関連する遺伝子も調整した。発現の変化はさらに、１型炎症遺伝子、公開されている抗ＩＬ－１３遺伝子、および抗ＩＬ－１３抗体ＱＡＸ５７６によって調整されなかった遺伝子において観察された。

【0191】

遺伝子発現プロファイルと、合計ＥｏＥ－ＨＳＳグレードスコア、好酸球数、ならびに粘膜の炎症特徴およびリモデリング特徴（ＥｏＥ－ＥＲＥＦＳ）との関係を評価するために、個々の遺伝子の結果およびＮＥＳを使用して、相関性分析を行った。ＤｐｘＯｍｅ－ＥｏＥ（商標）ＮＥＳスコアは組織学的重篤度と強く相関しており（ρ＝０．８３２、Ｐ＜０．００１）、分子シグネチャーと臨床的尺度との生物学的関連性が実証された。さらに、いくつかの個々の遺伝子の発現も高度に相関していた。合計ＥｏＥ－ＨＳＳと最も高度に相関していた単一の遺伝子は、他の炎症促進性プロテイナーゼの活性化に関与するプロテアーゼであるＣＴＳＣであった（カテプシンＣ；ρ＝０．８２６、Ｐ＜０．００１）。この遺伝子は、ＣＣＬ２６、ＣＣＲ３、ＡＮＯ１、およびＳＰＩＮＫ８を含む他の遺伝子とともに、好酸球数とも高度に相関していることが見出された（ρ＝０．７８３、Ｐ＜０．００１）。ρ＝０．５８５～０．６２３の範囲の他の相関性がＥｏＥ－ＥＲＥＦＳについて観察された。

【0192】

本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更形態が、前述の説明および添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。本明細書に引用されたすべての特許および非特許文献の開示内容は、その全体を参照によって明示的に組み入れる。

【0193】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表10-4】

【表10-5】

【表10-6】

【表10-7】

【表10-8】

【表10-9】

【表10-10】

【表10-11】

【表10-12】

【表10-13】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【配列表】

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【国際調査報告】