特表 2023-527798 ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むＲＮＡウイルス感染を治療するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-30

(54)【発明の名称】ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むＲＮＡウイルス感染を治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4965 20060101AFI20230623BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230623BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230623BHJP

   C07D 241/24 20060101ALN20230623BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4965

A61P31/14

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/14

A61K45/00

A61P43/00 121

C07D241/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022572395

(86)(22)【出願日】2020-06-30

(85)【翻訳文提出日】2023-01-16

(86)【国際出願番号】 RU2020000321

(87)【国際公開番号】W WO2021242134

(87)【国際公開日】2021-12-02

(31)【優先権主張番号】2020117666

(32)【優先日】2020-05-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】RU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522456475

【氏名又は名称】リミテッド・ライアビリティ・カンパニー“クロミス”

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】イワシュチェンコ，アンドレイ・アレクサンドロビッチ

(72)【発明者】

【氏名】イワチチェンコ，アレクサンドレ・バシリエビッチ

(72)【発明者】

【氏名】イワチチェンコ，アレーナ・アレクサンドロフナ

(72)【発明者】

【氏名】サブチュク，ニコライ・フィリッポビッチ

(72)【発明者】

【氏名】クラフチェンコ，ドミトリイ・ウラジミロビッチ

(72)【発明者】

【氏名】シトデコフ，タギール・アリエビッチ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA30

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC35

4C076FF01

4C076FF68

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA43

4C084MA52

4C084NA05

4C084NA06

4C084NA14

4C084ZB33

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC48

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＲＮＡウイルス感染、とりわけＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を治療するための新規の方法に関する。ＲＮＡウイルス感染、とりわけＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を治療するための特許請求された方法は、医薬組成物を、活性成分としてファビピラビルを含有する錠剤、カプセル剤、丸剤または散剤の形態で、１日目に≧４０ｍｇ／ｋｇ／日のファビピラビルの用量で、その後のそれぞれの日に、患者からウイルスが排除されるまで、≧１６ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で、任意選択で付随する薬物療法剤と組み合わせて患者に投与することからなる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むＲＮＡウイルス感染を治療するための方法であって、医薬組成物を、活性成分としてファビピラビルを含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、または散剤の形態で、１日目に≧４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、その後の日々にウイルスが体から排除されるまで≧１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、任意選択で付随する薬物療法剤と組み合わせて、患者に投与することからなる、方法。

【請求項2】

７５ｋｇ未満の体重を有する患者に投与されるファビピラビルの用量が、１日目に１６００ｍｇを１日２回、その後の日々に６００ｍｇを１日２回である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

７５ｋｇ～９０ｋｇの体重を有する患者に投与されるファビピラビルの用量が、１日目に２０００ｍｇを１日２回、その後の日々に８００ｍｇを１日２回である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

９０ｋｇを超える体重を有する患者に投与されるファビピラビルの用量が、１日目に２４００ｍｇを１日２回、その後の日々に１０００ｍｇを１日２回である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

鎮痛薬、抗凝血剤、全身性の使用、代用血漿および灌流溶液のための抗菌薬、鎮咳薬および風邪薬、ベータ－ブロッカー、ビタミン、利尿薬、胃酸障害に関連する疾患のための薬物、レニン－アンジオテンシン系に影響を与える薬物、糖尿病のための薬物、カルシウムチャンネル遮断薬、全身性の使用のためのコルチコステロイド、心疾患のための薬物、下痢止め薬、抗原虫薬、免疫抑制剤、甲状腺疾患のための薬物、閉塞性呼吸器疾患のための薬物、抗腫瘍性のホルモン薬物、脂質低下薬、胃腸疾患および代謝性疾患のための他の薬物からなる群より選択される付随する薬物療法剤が投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

付随する薬物療法剤が、鎮痛薬、抗凝血剤、全身性の使用、代用血漿および灌流溶液のための抗菌薬、鎮咳薬、風邪薬、およびビタミンからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むＲＮＡウイルス感染を治療するための新規の方法に関する。

【背景技術】

【0002】

１９９９年に日本の会社である富山化学工業株式会社によって特許化された［ＲＵ２２２４５２０］ファビピラビル（ＦＶＰ）薬物（Ｔ－７０５およびアビガンとしても公知）を使用する、トリインフルエンザの高度な病原性を有するＡ Ｈ５Ｎ１株を含むＲＮＡウイルス感染の治療のための公知の方法がある［R.W. Sidwell at al. Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51(3): 845-851］。ＦＶＰは、他の多くのＲＮＡウイルス、例えば、アレナウイルス属、ブニヤウイルス属、および致死性のエボラ出血熱を引き起こすことがわかっているフィロウイルス属に対して抗ウイルス活性を示す［Y. Furutaら、Review Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc. Jpn. Acad.、Ser.B 93、2017、449～463. L. Oestereichら、Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Research 2014、105、17～21］。

【0003】

ＦＶＰは、日本ではアビガンというブランド名で（アビガン錠２００ｍｇ、ロシア特許ＲＵ２５２７７６６で保護されており、それにおいて錠剤中のＦＶＰ含量は、５０～９５％であるとして特許請求された）、中国ではファビピラビルというブランド名で（ファビピラビル錠２００ｍｇ）販売されており、これは、日本ではインフルエンザを治療するために使用される抗ウイルス薬である。これは、富士フイルム富山化学株式会社によって開発され、現在生産されており、日本では２０１４年に医学的用途のために承認された［Shiraki K.、Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacology & Therapeutics 2020、107512. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107512］。

【0004】

２０１９年中国武漢における新型コロナウイルス（後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と名付けられた）の突発的な大発生は、すぐに世界的なパンデミックと化し、人間社会に有害性のコロナウイルスの第３の導入をもたらし、医療制度だけでなく世界経済にも影響を及ぼした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）のワクチン接種、防止、および治療への有効なアプローチならびに疫学的な制御はまだない。

【0005】

これに関して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）を含むＲＮＡウイルス感染を防止および治療するためのワクチンおよび治療剤に関する集中的な世界的な探索が進行中である。新たに出現するパンデミックに対する迅速な応答としての１つの実用的なアプローチは、それまで他のウイルス感染を対象とした既存の治療剤を転用することであり、これはなぜなら、これらの薬剤のほとんどはすでにそれらの安全性に関して試験されているためである。

【0006】

ＲＮＡウイルス感染を治療する一般的な方法は、活性成分としてＦＶＰを含有する錠剤、カプセル剤、散剤などの形態での医薬組成物の経口投与であり、１日のＦＶＰ用量は広範に変化する。例えば、インフルエンザを治療するために、ＦＶＰは、１日目に１８００ｍｇを１日２回、次いで２～５日間で８００ｍｇを１日２回の用量で使用されており［https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2020/04/08/2020.03.17.20037432.full.pdf］、一方でエボラウイルス感染を治療するために、ＦＶＰは、１日目に、８時間毎に２４００ｍｇ、２４００ｍｇ、または１２００ｍｇの用量で与えられ、１２００ｍｇの維持用量が１日２回与えられた。［https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(14)71047-3/fulltext］。

【0007】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）感染を治療するために、ＦＶＰを以下のように使用した：
－ １日目に１６００ｍｇを１日２回、次いで１４日間で６００ｍｇを１日２回の用量［https://www.jwatch.org/na51293/2020/04/09/favipiravir-potential-antiviral-covid-19.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04349241；https://www.medicalnewstoday.com/articles/anti-flu-drug-effective-in-treating-covid-19#Favipiravir-maycombat-SARS-CoV-2.file:///C:/Users/av/Downloads/Experimental_Treatment_with_Favipiravir_for_COVID-%20(1).pdf. https://www.precisionvaccinations.com/vaccines/avigan-antiviral-medication.］；
－ １日目に１８００ｍｇを１日２回、次いで１４日間で８００ｍｇを１日２回の用量［https://bgr.com/2020/04/17/coronavirus-update-antiviral-tablet-avigan-clinical-trial/. https://theprint.in/health/glenmark-enrols-150-patients-to-test-favipiravir-the-most-sought-after-drug-for-covid/420019/.］。

【0008】

ＦＶＰの経口摂取（１日目：１６００ｍｇを１日２回；２～１４日目：６００ｍｇを１日２回、１４日間）、それに加えて、インターフェロン－αエアロゾルの吸入（５００万単位を１日２回）でのＣＯＶＩＤ－１９が確認された患者の併用治療において、ロピナビル／リトナビル（４００ｍｇ／１００ｍｇを１日２回）を受けている患者の対照グループの場合の１１日（８～１３）に対して、４日のウイルス排除（２．５～９）が達成されたことが見出された［file:///C:/Users/av/Downloads/Experimental_Treatment_with_Favipiravir_for_COVID-%２０(１).pdf］。

【0009】

また、ＦＶＰが、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、２～４回に分けた用量で使用されてきたことも公知である［https://emedz.net/antiviral-drugs-for-the-treatment-of-covid-19-infection/］。

【0010】

２０２０年２月に、中国で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）のための抗ウイルス剤療法の無作為化試験においてＦＶＰの試験が成功した。２０２０年２月に、ＦＶＰは、中国において、ＣＯＶＩＤ－１９に対する有効な抗ウイルス剤として承認された[https://de.wikipedia.org/wiki/Favipiravir］。

【0011】

２０２０年５月２２日の時点で、世界でＣＯＶＩＤ－１９に感染した人の数は５，２１４，９７１人であり、そのうち３３５，００２人が死亡し、２，０９４，９２０人が回復した。コロナウイルス症例数の上位１０の国：米国（１，６２１，３３３人）、ロシア（３２６，４４８人）、ブラジル（３１０，９２１人）、スペイン（２８０，１１７人）、英国（２５０，９０８人）、イタリア（２２８，００６人）、フランス（１８１，８２６人）、ドイツ（１７９，１１０人）、トルコ（１５３，５４８人）、イラン（１２９，３４１人）https://sport24.ru/news/zozh/2020-05-22-koronavirus-na-22-maya-statistika-v-mire-onlayn-rossiya-karta-na-segodnya。

【発明の概要】

【0012】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が世界の公衆衛生および経済に深刻な脅威をもたらすことを考えれば、ＲＮＡウイルス感染の新規の治療方法を探索することが適切であると思われる。

【0013】

本発明の主題は、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むＲＮＡウイルス感染を治療するための方法であって、ＲＮＡウイルスに感染した患者に、錠剤、カプセル剤、丸剤、または散剤の形態で医薬組成物を投与することからなり、前記医薬組成物は、任意選択で併存する（付随する: concomitant）薬物療法剤と組み合わせて、活性成分として、１日目に≧４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、その後の日々にウイルスが体から排除されるまで≧１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量でＦＶＰを含有する、上記方法である。

【0014】

７５ｋｇ未満の体重を有する患者の場合、より好ましい用量は、１日目に１６００ｍｇを１日２回、その後の日々（subsequent days）に、ウイルスが体から排除されるまで６００ｍｇを１日２回である。

【0015】

上下限値の値を含む７５ｋｇ～９０ｋｇの体重を有する患者の場合、より好ましい用量は、１日目に２０００ｍｇを１日２回、その後の日々に、ウイルスが体から排除されるまで８００ｍｇを１日２回である。

【0016】

９０ｋｇを超える体重を有する患者の場合、より好ましい用量は、１日目に２４００ｍｇを１日２回、その後の日々に、ウイルスが体から排除されるまで１０００ｍｇを１日２回である。

【0017】

患者の状態に応じて、併存（付随）する薬物療法剤を投与してもよく、薬物療法剤の例としては、鎮痛薬、抗凝血剤、全身性の使用、代用血漿および灌流溶液のための抗菌薬、鎮咳薬および風邪薬、ベータ－ブロッカー、ビタミン、利尿薬、胃酸障害に関連する疾患のための薬物、レニン－アンジオテンシン系に影響を与える薬物、糖尿病のための薬物、カルシウムチャンネル遮断薬、全身性の使用のためのコルチコステロイド、心疾患のための薬物、下痢止め薬、抗原虫薬、免疫抑制剤、甲状腺疾患のための薬物、閉塞性呼吸器疾患のための薬物、抗腫瘍性のホルモン薬物、脂質低下薬、胃腸疾患および代謝性疾患のための他の薬物が挙げられる。

【0018】

好ましい併存する薬物療法剤は、鎮痛薬、抗凝血剤、全身性の使用、代用血漿および灌流溶液のための抗菌薬、鎮咳薬、風邪薬、およびビタミンである。

【0019】

活性成分としてＦＶＰを含む薬物アビファビルの臨床研究は、治療開始の４日後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陰性のＰＣＲ試験結果を有する患者において、１日目、体重１ｋｇ当たりのＦＶＰの中央値の１日用量は４４ｍｇ／ｋｇであり、陽性の結果を有する患者において３９ｍｇ／ｋｇであったことを示した。１日目のＦＶＰ≧４３ｍｇ／ｋｇの用量の場合、ウイルス排除率は７９％であり、＜４３ｍｇ／ｋｇの用量を受けた患者では４４％であった。患者におけるウイルス排除の中央値は、標準的な療法で処置した患者が９日であったのに対して４日を要した。アビファビルを摂取した患者の６８％において、体温は３日目に正常になり、一方で対照グループでは６日目であった。アビファビルで処置した患者における平均ウイルス排除は４日を要したが、標準的な療法のグループでは９日であった。処置の最初の４日の後、アビファビルで処置した４０人の患者のうち６５％が、コロナウイルス陰性の試験結果を示した。これは、標準的な療法のグループにおけるものの２倍である（３０％）。１０日目までに、陰性の試験結果を有する患者の数は、４０人中３５人に達した。

【0020】

本発明は、これらに限定されないが、以下の実施例によって例示される。

【実施例】

【0021】

「ＣＯＶＩＤ－１９で入院した中程度から重度の患者におけるアビファビルの効能および安全性の適応型多施設無作為化非盲検比較臨床研究」。

【0022】

研究の目的：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２排除の速さに基づくアビファビル（活性成分として２００ｍｇのＦＶＰを含有する錠剤［２０００年５月７日の特許出願ＲＵ２０２０１１６５２１］）の抗ウイルス作用の評価。

【0023】

この研究は、臨床センターの感染症科に入院した中程度から重度の新型コロナウイルス感染（ＣＯＶＩＤ－１９）が確認された６０人の患者を含んでいた。

【0024】

患者を３つの研究療法グループに無作為化した。グループ１（２０人の患者）：ＦＶＰ用量は、１日目に１６００ｍｇを２回、次いで１３日間、６００ｍｇを１日２回であった。グループ２（２０人の患者）：ＦＶＰ用量は、１日目に１８００ｍｇを２回、次いで１３日間、８００ｍｇを１日２回であった。

【0025】

状態に応じて、両方のグループの患者は、ＦＶＰと共に、併存する薬物療法剤、例えば、鎮痛薬、抗凝血剤、全身性の使用、代用血漿および灌流溶液のための抗菌薬、鎮咳薬および風邪薬、ベータ－ブロッカー、ビタミン、利尿薬、胃酸障害に関連する疾患のための薬物、レニン－アンジオテンシン系に影響を与える薬物、糖尿病のための薬物、カルシウムチャンネル遮断薬、全身性の使用のためのコルチコステロイド、心疾患のための薬物、下痢止め薬、抗原虫薬、免疫抑制剤、甲状腺疾患のための薬物、閉塞性呼吸器疾患のための薬物、抗腫瘍性のホルモン薬物、脂質低下薬、胃腸疾患および代謝性疾患のための他の薬物などを摂取した。

【0026】

ほとんどの場合、患者は、ＦＶＰと共に、鎮痛薬、抗凝血剤、全身性の使用、代用血漿および灌流溶液のための抗菌薬、鎮咳薬、風邪薬、およびビタミンからなる群より選択される併存する薬物療法剤を摂取した。

【0027】

標準的な療法のグループの患者（２０人の人）は、患者の特定の状態に応じて、クロロキン、アジスロマイシン、アモキシクラブ、アジスロマイシン＋ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン＋セフトリアキソンまたはアジスロマイシン＋ロピナビル＋リトナビルを摂取した。

【0028】

この研究に組み入れる時点で、患者の２７％が酸素の維持を必要とし、３７％が重度の疾患のリスク（６０歳を超える年齢および／または慢性共存症の存在）があった。第１の症状の発症から研究療法の初期までの疾患の平均期間は７日であった。疾患の最も一般的な症状は、なかでも、３７．５℃を超える発熱（９５％）、咳（８３％）、衰弱（７０％）、嗅覚消失（３５％）、胸部うっ血（３０％）、および息切れ（２８％）であった。標準的な療法のグループでは、初期のパラメーターは、わずかに軽い疾患の経過を示す（患者の９５％、若い患者の４５％で、正常な範囲内の飽和）。

【0029】

活性成分としてＦＶＰを含む薬物アビファビルの臨床研究は、処置開始の４日後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陰性のＰＣＲ試験結果を有する患者において、１日目、体重１ｋｇ当たりのＦＶＰの中央値の１日用量は４４ｍｇ／ｋｇであり、陽性の試験結果を有する患者において、３９ｍｇ／ｋｇであったことを示した。１日目に≧４３ｍｇ／ｋｇのＦＶＰ用量の場合、ウイルス排除率は７９％であり、＜４３ｍｇ／ｋｇを摂取した患者では４４％であった。患者における中央値のウイルス排除は、標準的な療法のケースでは９日であったのに対して４日を要した。アビファビルを摂取した患者の６８％において、体温は３日目に正常になったが、対照グループでは６日目であった。アビファビルで処置した患者における平均ウイルス排除は、標準的な療法のグループでは９日であったのに対して４日を要した。処置の最初の４日の後、アビファビルで処置した４０人の患者のうち６５％が、コロナウイルス陰性の試験結果を示した。これは、標準的な療法のグループにおけるものの２倍である（３０％）。１０日目までに、陰性の試験結果を有する患者の数は、４０人中３５人に達した。

【国際調査報告】