特表 2023-527917 β－ラクタム化合物、その使用およびその作製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-30

(54)【発明の名称】β－ラクタム化合物、その使用およびその作製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/12 20060101AFI20230623BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20230623BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20230623BHJP

【ＦＩ】

C07D417/12 CSP

A61P31/04

A61K31/433

A61K31/427

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022574453

(86)(22)【出願日】2021-04-30

(85)【翻訳文提出日】2023-01-19

(86)【国際出願番号】 CN2021091320

(87)【国際公開番号】W WO2021244199

(87)【国際公開日】2021-12-09

(31)【優先権主張番号】202010488264.1

(32)【優先日】2020-06-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522469534

【氏名又は名称】インスティテュート オブ メディシナル バイオテクノロジー、チャイニーズ アカデミー オブ メディカル サイエンシーズ

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＭＥＤＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ

【住所又は居所原語表記】ＮＯ １， Ｔｉａｎｔａｎ Ｘｉｌｉ， Ｄｏｎｇｃｈｅｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５０， Ｃｈｉｎａ

(71)【出願人】

【識別番号】522469545

【氏名又は名称】グァンヂョウ エイチシー ファーマスーティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＵＡＮＧＺＨＯＵ ＨＣ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １１０２， １１０３， １１０４， １１０５， １２０１ ａｎｄ １３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｃ， ２８８ Ｓｈｅｎｚｈｏｕ Ｒｏａｄ， Ｈｕａｎｇｐｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１００００， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000970

【氏名又は名称】弁理士法人 楓国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ソン ダンチン

(72)【発明者】

【氏名】タン シェン

(72)【発明者】

【氏名】ユー シュエフ

(72)【発明者】

【氏名】リ シウェン

(72)【発明者】

【氏名】ワン イエンシャン

(72)【発明者】

【氏名】ルー シィ

(72)【発明者】

【氏名】リ イエンホン

(72)【発明者】

【氏名】フー シンシン

(72)【発明者】

【氏名】フオ シハオ

(72)【発明者】

【氏名】ワン シウフン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC62

4C063CC67

4C063DD02

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC82

4C086BC86

4C086GA07

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB35

(57)【要約】

本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換基を有するＣ１～１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、または、Ｒ_１およびＲ_２は共に、３～８個の環炭素原子を有するシクロアルキルを形成しており、Ｒ_３およびＲ_４のそれぞれは、独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換基を有するＣ１～１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、もしくは任意選択で置換基を有するＣ６～１２アリールを表し、または、Ｒ_３およびＲ_４は共に、３～８個の環炭素原子を有するシクロアルキルを形成しており、ＸはＣまたはＮを表し、Ｙは、任意選択で置換基を有する直鎖状もしくは分枝状で２～６個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す。本化合物は、細菌、とりわけグラム陰性菌に対する抗菌性が良好であり、薬物耐性が低く、様々な病状についての有効処置の見通しが良好である。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩であって、

【化1】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成しており、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【請求項2】

前記化合物が以下の一般式（Ｉ－１）で示され、

【化2】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＸは上記で定義した通りである、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【請求項3】

前記化合物が以下の一般式（Ａ）で示され、

【化3】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は上記で定義した通りである、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ_３およびＲ_４が共にＣ３～８シクロアルキルを形成している、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【請求項5】

前記化合物が以下の式で示される化合物である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【化4】

【請求項6】

前記化合物が以下の一般式（Ｉ－２）で示され、

【化5】

式中、
Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ３～７アルケニルまたはアルキニルを表し、Ｘは上記で定義した通りである、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【請求項7】

前記化合物が以下の一般式（Ｂ）で示され、

【化6】

式中、
Ｒ_５は上記で定義した通りである、
請求項６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【請求項8】

前記化合物が、下記で示される化合物から選択される、請求項７に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【化7】

【請求項9】

式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて式（３）の化合物を得る工程ａであって、

【化8】

式中、
ＰＧは保護基を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成しており、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す、
工程ａと、
式（３）の化合物をトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させることにより前記保護基を除去して、一般式（Ｉ）の化合物を得る工程ｂであって、

【化9】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、およびＹは上記で定義した通りである、
工程ｂと、
を含む、一般式（Ｉ）の化合物を作製する方法。

【請求項10】

グラム陰性菌に対する抗菌剤の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用であって、

【化10】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成しており、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なβ－ラクタム化合物およびその作製方法に関する。前記β－ラクタム化合物は、細菌、とりわけグラム陰性菌に対する抗菌効果が優れていながらも、無視できるほどの薬物耐性しか示さず、従って特性の優れた抗菌剤の作製に適している。

【背景技術】

【0002】

現在までに、β－ラクタム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、フルオロキノロン、グリコペプチド、およびマクロライドなどの様々な抗菌剤が開発されている。特に、β－ラクタム、例えば以下の式で示されるアズトレオナムは、その広い抗菌スペクトル、強い抗菌活性、β－ラクタマーゼなどに対する高い安定性、および低い毒性により、重度の細菌感染症の治療において最も重要な抗菌薬の１つとなっている。しかし、アズトレオナムは一部の細菌、とりわけグラム陰性菌に対しては、抗菌活性が不十分である。この欠点を克服するために、アズトレオナムの誘導体が次々と合成され、研究されてきた。例えば、下記に挙げる特許文献１～３には、アズトレオナムの関連誘導体が開示されている。しかし、現在利用可能であるアズトレオナムの誘導体をそれらの薬物耐性に関して改良する余地がまだ十分にある。

【0003】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】中国特許出願公開第１０６１６４０７２号明細書

【特許文献2】米国特許第４８１６５８２号明細書

【特許文献3】国際公開第２０１７／０５０２１８号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、グラム陰性菌に対する抗菌活性が優れていながらも、無視できるほどの薬物耐性しか示さない新規なβ－ラクタム化合物の提供、またその使用および作製方法についての技術的課題を解決することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明について、以下に説明する。

【0007】

［１］一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩であって、

【化2】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、Ｒ_１およびＲ_２は共に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【0008】

［２］前記化合物が以下の一般式（Ｉ－１）で示され、

【化3】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＸは上記で定義した通りである、
［１］に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【0009】

［３］前記化合物が以下の一般式（Ａ）で示され、

【化4】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は上記で定義した通りである、
［１］または［２］に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【0010】

［４］Ｒ_３およびＲ_４が共にＣ３～８シクロアルキルを形成している、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【0011】

［５］Ｒ_１およびＲ_２が共にＣ３～８シクロアルキルを形成している、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【0012】

［６］前記化合物が下記の式で示される化合物である、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【化5】

【0013】

［７］前記化合物が、以下の一般式（Ｉ－２）で示され、

【化6】

式中、
Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ３～７アルケニルまたはアルキニルを表し、
Ｘは上記で定義した通りである、
［１］に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【0014】

［８］前記化合物が以下の一般式（Ｂ）で示され、

【化7】

式中、
Ｒ_５は上記で定義した通りである、
［７］に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【0015】

［９］前記化合物が、下記で示される化合物から選択される、［８］に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。

【化8】

【0016】

［１０］式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて式（３）の化合物を得る工程ａであって、

【化9】

式中、
ＰＧは保護基を表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す、
工程ａと、
式（３）の化合物をトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させることにより前記保護基を除去して、一般式（Ｉ）の化合物を得る工程ｂであって、

【化10】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、およびＹは上記で定義した通りである、
工程ｂと、
を含む、一般式（Ｉ）の化合物を作製する方法。

【0017】

［１１］グラム陰性菌に対する抗菌剤の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用であって、

【化11】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、Ｒ_１およびＲ_２は共に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物の使用。

【発明の効果】

【0018】

本発明の化合物は、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、サルモネラ・チフィ、セラチア・マルセセンス、シトロバクター・フロインデイ、プロビデンシア・レットゲリ、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、ステノトロホモナス・マルトフィリア、およびシゲラ・フレックスネリなどのグラム陰性菌に対する抗菌活性が優れていながらも、無視できるほどの薬物耐性しか示さない。

【発明を実施するための形態】

【0019】

まず、この中で使用する用語を、以下のように定義する。

【0020】

「任意選択で置換された」という用語は、１つまたは複数の位置で、後に列挙される２つ以上の基の任意の１つまたは任意の組合せによって置換されていることを意味する。

【0021】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得る。

【0022】

「Ｃ１～Ｘ（例えばＣ１～１０）アルキル」という用語は、１～Ｘ（例えば１～１０）個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルを意味する。これは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、…ＣＸ（例えばＣ１０）などの様々な形態構造のアルキル基として解釈することができ、上記に列挙した代表的な基に限定されるものではない。

【0023】

上述の様々な形態構造のアルキル基は、あり得る様々な直鎖状または分枝状の基、例えばｎ－ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルなどのブチルを指す。

【0024】

「Ｃ３～Ｘ（例えばＣ３～８）シクロアルキル」という用語は、３～Ｘ（例えば３～８）個の環形成炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを意味する。これは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、…ＣＸ（例えばＣ８）などの様々な形態構造のシクロアルキル基として解釈することができ、上記に列挙した代表的な基に限定されるものではない。

【0025】

「Ｃ６～Ｘ（例えばＣ６～１２）アリール」という用語は、６～Ｘ（例えば６～１２）個の炭素原子を有するアリール基を意味する。これは、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、…ＣＸ（例えばＣ１２）などの様々な形態構造のアリール基として解釈することができ、上記に列挙した代表的な基に限定されるものではない。

【0026】

「Ｃ２～Ｘ（例えばＣ２～６）アルケニル」という用語は、２～Ｘ（例えば２～６）個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルケニル基を意味する。これは、Ｃ２、Ｃ３、…ＣＸ（例えばＣ６）などの様々な形態構造のアルケニル基として解釈することができ、上記に列挙した代表的な基に限定されるものではない。

【0027】

「Ｃ２～Ｘ（例えばＣ２～６）アルキニル」という用語は、２～Ｘ（例えば２～６）個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキニル基を意味する。これは、Ｃ２、Ｃ３、…ＣＸ（例えばＣ６）などの様々な形態構造のアルキニル基として解釈することができ、上記に列挙した代表的な基に限定されるものではない。

【0028】

「カルボキシル」という用語は、基－ＣＯＯＨを意味する。

【0029】

この中で使用される置換基は、１つまたは複数のハロゲン原子を任意選択で有するＣ１～Ｃ６アルコキシ、１つまたは複数のハロゲン原子を任意選択で有するＣ１～Ｃ６アルキル、１つまたは複数のハロゲン原子を任意選択で有するＣ１～Ｃ６アルキルチオ、チオ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、およびハロゲン原子からなる群より選択される。

【0030】

本発明の化合物中に光学異性体および幾何異性体が存在する場合、光学異性体および幾何異性体には、それらのあり得るすべての異性体形態が含まれる。

【0031】

一態様では、本発明は、以下の一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、

【化12】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す。

【0032】

Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、
水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、Ｒ_１およびＲ_２は共に、Ｃ３～８シクロアルキルを形成しており、好ましくは任意選択で置換された直鎖状または分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、
より好ましくは、任意選択で置換された直鎖状または分枝状のＣ１～６アルキルを表し、
さらに好ましくは、任意選択で置換された直鎖状または分枝状のＣ１～３アルキルを表し、
特に好ましくはメチルを表す。

【0033】

Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
好ましくは、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～６アルキルを表し、または、Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～６シクロアルキルを形成しており、
より好ましくは、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～６アルキルを表し、または、Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～６シクロアルキルを形成しており、
特に好ましくは、水素原子もしくはイソプロピルを表し、または、Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～６シクロアルキルを形成している。

【0034】

Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表し、好ましくは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～４アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表し、特に好ましくは、任意選択で置換されたビニル、任意選択で置換されたエチニル、またはカルボキシルを表す。

【0035】

本発明による化合物の形態は、下記に列挙することができる。

【0036】

［形態１］Ｙがカルボキシルを表す本発明による一般式（Ｉ）の化合物、すなわち下記に示す一般式（Ｉ－１）の化合物であり、

【化13】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＸは上記で定義した通りである。

【0037】

［形態２］Ｙが任意選択で置換されたＣ２～６アルケニルまたはアルキニルを表す本発明による一般式（Ｉ）の化合物、すなわち下記に示す一般式（Ｉ－２）の化合物であり、

【化14】

式中、
Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ３～７アルケニルまたはアルキニルを表し、
Ｘは上記で定義した通りである。

【0038】

［形態３］以下の一般式（Ｉ－１－１）の化合物であり、

【化15】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
環ＡはＣ３～６シクロアルキルを表し、
ＸはＣまたはＮを表す。

【0039】

［形態４］以下の一般式（Ｉ－１－２）の化合物であり、

【化16】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ_３は、エチル、イソプロピル、フェニル、またはＣ３～６シクロアルキルを表し、
ＸはＣまたはＮを表す。

【0040】

［形態５］以下の一般式（Ｉ－１－３）の化合物であり、

【化17】

式中、
環ＡはＣ３～６シクロアルキルを表し、
環ＢはＣ３～６シクロアルキルを表し、
ＸはＣまたはＮを表す。

【0041】

［形態６］以下の一般式（Ａ）の化合物であり、

【化18】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成している。

【0042】

［形態７］以下の一般式（Ｂ）の化合物であり、

【化19】

式中、
Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ３～７アルケニルまたはアルキニルを表す。

【0043】

［形態８］以下の式の化合物である。

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【0044】

別の態様では、本発明は、下記の一般式（Ｉ）の化合物の作製方法を提供し、その方法は、
式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて式（３）の化合物を得る工程ａであって、

【化29】

式中、
ＰＧは保護基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
ＸはＣまたはＮを表し、
Ｙは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ２～６アルケニルもしくはアルキニル、またはカルボキシルを表す、
工程ａと、
式（３）の化合物をトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させることにより保護基を除去して、一般式（Ｉ）の化合物を得る工程ｂであって、

【化30】

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、およびＹは上記で定義した通りである、
工程ｂと、
を含む。

【0045】

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の作製方法の形態は、下記に列挙することができる。

【0046】

［形態Ｉ］
以下の合成経路による一般式（Ａ）の化合物の作製方法であり、

【化31】

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキルを表し、または、
Ｒ_１およびＲ_２は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立して、水素原子、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状のＣ１～１０アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ６～１２アリールを表し、または、
Ｒ_３およびＲ_４は共にＣ３～８シクロアルキルを形成しており、
ＰＧ１およびＰＧ２は保護基を表す。

【0047】

上記工程１ａにおいて、化合物７ａを溶媒に溶解し、トリエチルアミンを添加し、トリフェニルクロロメタンを数回に分けて添加する。その混合物を、反応が完了するまで室温で反応させて、中間体７ｂを得る。

【0048】

上記工程１ａの反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物が挙げられる。

【0049】

上記工程１ｂにおいて、化合物７ｂを１，４－ジオキサン／水（５０：５０）に溶解し、水酸化ナトリウムを添加する。その混合物を、出発物質が消失するまで連続撹拌しながら反応させる。１，４－ジオキサンを減圧下で蒸発させることによって除去する。その溶液をｐＨ２～３に調整し、撹拌、濾過する。濾過ケーキを、濾液が中性になるまで水で洗浄する。濾過ケーキを収集し、乾燥させて化合物７ｃを得る。

【0050】

上記工程１において、化合物１およびジフェニルブロモメタンを有機溶媒中に分散させ、室温で撹拌する。ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ－７－ウンデセン）を添加する。その混合物を７０～８０℃に加熱し、出発物質がさらに減少しなくなるまで撹拌しながら反応させ、室温まで冷却する。反応液を抽出する。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２を得る。

【0051】

上記工程１の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0052】

上記工程２において、化合物２およびジフェニルホスホリルヒドロキシルアミンを有機溶媒中に分散させ、窒素で３～４回パージし、０℃で撹拌する。続いて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加する。その混合物を、反応物が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で反応させる。反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、撹拌、濾過して不溶性物質を除去し、化合物３を得る。

【0053】

上記工程２の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0054】

上記工程３において、化合物７ｃを有機溶媒中に分散させ、撹拌しながら、化合物３のメタノール溶液を室温で添加する。その混合物を、出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で反応させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物４を得る。

【0055】

上記工程３の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0056】

上記工程４において、化合物４を有機溶媒中に分散させる。ＨＡＴＵ（２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＮａＨＣＯ_３、および化合物８を、それぞれ添加する。その混合物を、出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら室温で反応させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５を得る。

【0057】

上記工程４の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0058】

上記工程５において、化合物５を有機溶媒に溶解し、－５～－１０℃で撹拌する。そこに、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を添加する。その混合物を、反応が完了するまで一定温度で反応させる。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去する。残留物を精製して、目的生成物として一般式（Ａ）の化合物を得る。

【0059】

上記工程５の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、無水ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0060】

［形態ＩＩ］
以下の合成経路による一般式（Ｂ）の化合物の作製方法であり、

【化32】

式中、
Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ３～７アルケニルまたはアルキニルを表し、
ＰＧ２は保護基を表す。

【0061】

上記工程１において、化合物７を有機溶媒に溶解し、トリエチルアミンを添加し、トリフェニルクロロメタンを数回に分けて添加する。その混合物を、反応が完了するまで撹拌しながら室温で反応させ、次いで抽出、乾燥、濃縮して化合物８を得る。

【0062】

上記工程１の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0063】

上記工程２において、化合物８を有機溶媒に溶解する。Ｋ_２ＣＯ_３および臭化アリルを続けて添加する。その混合物を、反応が完了するまで撹拌しながら室温で反応させ、次いで抽出、乾燥、濃縮して化合物９を得る。

【0064】

上記工程２の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0065】

上記工程３において、化合物９を１，４－ジオキサン／水（５０：５０）に溶解し、室温で撹拌し、水酸化ナトリウムを添加する。その混合物を、出発物質が消失するまで連続撹拌しながら反応させる。１，４－ジオキサンを減圧下で蒸発させることによって除去する。その溶液をｐＨ２～３に調整し、撹拌、濾過し、濾液が中性になるまで水で洗浄して化合物１０を得る。

【0066】

上記工程４において、化合物１０を有機溶媒中に分散させる。ＨＡＴＵ（２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＮａＨＣＯ_３、および化合物８を、それぞれ添加する。その混合物を、出発物質が完全に変換されるまで撹拌しながら室温で反応させ、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１１を得る。

【0067】

上記工程４の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0068】

上記工程５において、化合物１１を有機溶媒に溶解し、－５～－１０℃で撹拌する。そこに、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を添加する。その混合物を、反応が完了するまで一定温度で反応させる。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去する。残留物を精製して、目的生成物として一般式（Ｂ）の化合物を得る。

【0069】

上記工程５の反応に使用することができる有機溶媒としては、例えば、無水ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。

【0070】

さらなる態様において、本発明は、グラム陰性菌に対する抗菌剤の製造における一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。

【0071】

次に、本発明による化合物の例を、以下に具体的に記載する。

【0072】

Ｒ_１～Ｒ_４がすべて水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、 Ｒ_１～Ｒ_４がすべてメチルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４がエチルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３が水素原子であり、Ｒ_４がプロピルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３が水素原子であり、Ｒ_４がブチルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４がいずれもプロピルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４がいずれもブチルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４がいずれもペンチルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４がいずれもヘキシルであり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロプロピルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロブチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロペンチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロヘキシルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロヘプチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロオクチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３がエチルであり、Ｒ_４が水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３がイソプロピルであり、Ｒ_４が水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３がフェニルであり、Ｒ_４が水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３がシクロプロピルであり、Ｒ_４が水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３がシクロブチルであり、Ｒ_４が水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３がシクロペンチルであり、Ｒ_４が水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３がシクロヘキシルであり、Ｒ_４が水素原子であり、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１が水素原子であり、Ｒ_２がエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロプロピルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１が水素原子であり、Ｒ_２がエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロブチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１が水素原子であり、Ｒ_２がエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロペンチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１が水素原子であり、Ｒ_２がエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロヘキシルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロプロピルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロブチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロペンチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロヘキシルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロプロピルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロブチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロペンチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロヘキシルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロプロピルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロブチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロペンチルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_１およびＲ_２がいずれもエチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が共にシクロヘキシルを形成しており、Ｙがカルボキシルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒ_５がアリルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、
Ｒ_５がプロパルギルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、
Ｒ_５がブテニルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、
Ｒ_５がブチニルであり、ＸがＣ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、
Ｒ_５がアリルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、
Ｒ_５がプロパルギルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、
Ｒ_５がブテニルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、
Ｒ_５がアリルであり、ＸがＮ原子である、一般式（Ｉ－２）の化合物、および同種のもの。

【0073】

本発明による化合物は、上記に列挙した化合物の例に限定されるものではない。

【0074】

この中で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効力が、それ自体で、概して、生物学的にまたはその他の点で有害な特性を有しないことを保証する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシルまたは他の類似の基の存在下で、酸および／または塩基の塩を形成することができる。

【0075】

医薬的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。

【0076】

本発明の化合物と無機塩を形成することができる無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニアなどが挙げられる。

【0077】

本発明の化合物と無機塩を形成することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

【0078】

本発明の化合物と有機塩を形成することができる有機塩基としては、例えば、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミンなどが挙げられる。

【0079】

本発明の化合物と有機塩を形成することができる有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、安息香酸などが挙げられる。

【実施例】

【0080】

以下、本発明を、作製例および試験例を参照してより詳細に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0081】

化合物（Ａ－１）～（Ａ－７）の具体的な合成経路を以下に示す。

【化33】

【0082】

＜作製例＞
作製例１：化合物（Ａ－１）の合成

【化34】

【0083】

工程１ａ：化合物７ａ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、トリエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、トリフェニルクロロメタン（１．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、撹拌しながら室温で６時間反応させ、次いで水／酢酸エチルで抽出した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物７ｂを得た。

【0084】

工程１ｂ：化合物７ｂ（１．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｖ／ｇ）／水（５ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌し、水酸化ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら反応させた。１，４－ジオキサンを、減圧下で蒸発させることによって除去した。その溶液をｐＨ２～３に調整し、１０分間撹拌し、濾過し、濾液が中性になるまで水で洗浄した。濾過ケーキを収集し、乾燥させて化合物７ｃを得た。

【0085】

工程１：化合物１ａ

【化35】

（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルブロモメタン（１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、室温で撹拌した。ＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０～８０℃に加熱し、ＴＬＣにより確認して出発物質がさらに減少しなくなるまで、１２～１６時間撹拌しながら反応させ、室温まで冷却した。水（１０．０ｖ／ｇ×２）を添加することで反応溶液を抽出し、水相を、次に酢酸エチル（１０ｖ／ｇ×２）で洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２ａを半透明の油として得た（後に凝固させた）［^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．４２－７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ）］。

【0086】

工程２：化合物２ａ（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、窒素で３～４回パージし、０℃で撹拌した。続いて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応物が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で１～２時間反応させた。反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液（５．０ｖ／ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液に酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）および水（５．０ｖ／ｇ）を添加し、分配した。有機相を水で１回洗浄した。複数の水相を合わせ、次に酢酸エチルで洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、化合物３ａを油として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４６－７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，４Ｈ）］。

【0087】

工程３：化合物７ｃをメタノール（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、化合物３ａのメタノール溶液を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で３０分間反応させた。溶媒を、減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、化合物４ａをオフホワイトの固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１５（ｍ，２５Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，４Ｈ）］。

【0088】

工程４：化合物４ａ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解した。室温で撹拌しながら、ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）、および化合物８（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その混合物を、確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら一定温度で１２時間反応させた。その溶液を酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）で希釈し、水で２回洗浄した。水相を、次に酢酸エチルで１回洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ａをオフホワイトの泡状固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ）］。

【0089】

工程５：上記の白色固形物５ａ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）をその中に添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去した。残留物に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをさらに酢酸エチルで３回洗浄し、収集、乾燥した。上記の固形物をメタノール／水に溶解し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ｕｍ、１０×２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ、２％～５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸－水）による調製および単離に供して、目的生成物（Ａ－１）を得た。

【0090】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７３．７，１６９．８，１６１．９，１１１．６，６８．３，６３．３，６１．３，６０．２，２３．８，２１．０，１６．２．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７３．７，１６９．８，１６１．９，１１１．６，６８．３，６３．３，６１．３，６０．２，２３．８，２１．０，１６．２．ＨＲＭＳ：ｃａｃｌｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_９Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］４６２．０３９６，ｆｏｕｎｄ ４６２．０３９４．

【0091】

作製例２：化合物（Ａ－２）の合成

【化36】

【0092】

化合物（Ａ－２）の合成方法については、化合物（Ａ－１）の合成を参照されたい。

【0093】

２ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ）；
３ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．９，３１．４，７．３Ｈｚ，１０Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ）；
４ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１５（ｍ，２５Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．６９（ｍ，２Ｈ）．（不純物を５０％含有する、Ｚ２１ｅを参照されたい）；
（Ａ－２）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７３．６，１７０．３，１６１．８，１２９．５，１２８．８，１２６．７，１１１．５，８３．７，６８．４，６１．４，３０．６，３０．５，２３．７，２１．０，１３．９．ＨＲＭＳ：ｃａｃｌｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_９Ｓ_２［Ｍ＋Ｎａ］５００．０５１６，ｆｏｕｎｄ ５００．０５００．

【0094】

作製例３：化合物（Ａ－３）の合成

【化37】

【0095】

工程１：化合物１ｃ

【化38】

（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルブロモメタン（１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。ＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０～８０℃に加熱し、ＴＬＣで確認して出発物質がさらに減少しなくなるまで、撹拌しながら１２～１６時間反応させ、次いで室温まで冷却した。水（１０．０ｖ／ｇ×２）を添加することで反応溶液を抽出した。次に酢酸エチル（１０ｖ／ｇ×２）で水層を洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２ｃを半透明の油として得た（後に凝固させた）［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４５－７．２４（ｍ，１０Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，６Ｈ）］。

【0096】

工程２：化合物２ｃ（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、窒素で３～４回パージし、次いで０℃で撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応物が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で１～２時間反応させた。反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液（５．０ｖ／ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液に酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）および水（５．０ｖ／ｇ）を添加し、分配した。有機相を水で１回洗浄した。複数の水相を合わせ、次に酢酸エチルで洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、化合物３ｃを油として得、さらに精製することなく、これを後続反応で直接使用した。

【0097】

工程３：化合物７ｃをメタノール（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、化合物３ｃのメタノール溶液を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で３０分間反応させた。溶媒を、減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４ｃをオフホワイトの固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１７（ｍ，２５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．６８（ｄ，４Ｈ）］。

【0098】

工程４：化合物４ｃ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）、および化合物８（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その混合物を、確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら一定温度で１２時間反応させた。その混合物を酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）で希釈し、水で２回洗浄した。水相を、次に酢酸エチルで１回洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ｃをオフホワイトの泡状固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．１７（ｍ，２５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）］。

【0099】

工程５：上記の白色固形物５ｃ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去した。残留物に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをさらに酢酸エチルで３回洗浄し、収集、乾燥した。上記の固形物をメタノール／水に溶解し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ｕｍ、１０×２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ、２％～５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸－水）による調製および単離に供して、目的生成物（Ａ－３）を得た。

【0100】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７４．８３，１６３．４８，１６１．８２，１４９．８５，１４０．６０，１１０．９２，９２．８４，６８．２８，６１．４４，３５．８３，２４．６４，２４．５１，２３．７５，２０．９１．ＨＲＭＳ：ｃａｃｌｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_９Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］４９０．０７０８，ｆｏｕｎｄ ４９０．０７００．

【0101】

作製例４：化合物（Ａ－４）の合成

【化39】

【0102】

工程１：化合物１ｄ

【化40】

（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルブロモメタン（１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、室温で撹拌した。ＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０～８０℃に加熱し、ＴＬＣにより確認して出発物質がさらに減少しなくなるまで、撹拌しながら１２～１６時間反応させ、室温まで冷却した。水（１０．０ｖ／ｇ×２）を添加することで反応溶液を抽出した。次に酢酸エチル（１０ｖ／ｇ×２）で水層を洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２ｄを半透明の油として得た（後に凝固させた）［［α］^２５ _Ｄ－２７．０（ｃ０．１０，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４４－７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）］。

【0103】

工程２：化合物２ｄ（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、窒素で３～４回パージし、０℃で撹拌した。続いて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応物が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で１～２時間反応させた。反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液（５．０ｖ／ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液に酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）および水（５．０ｖ／ｇ）を添加し、分配した。有機相を水で１回洗浄した。複数の水相を合わせ、次に酢酸エチルで洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、化合物３ｄを油として得た［［α］^２５ _Ｄ－５９．０（ｃ０．１０，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７－７．２６（ｍ，１０Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）］。

【0104】

工程３：化合物７ｃをメタノール（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、化合物３ｄのメタノール溶液を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で３０分間反応させた。溶媒を、減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４ｄをオフホワイトの固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１５（ｍ，２５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．不純物^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．１１（ｍ，２５Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ）］。

【0105】

工程４：化合物４ｄ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）、および化合物８（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら一定温度で１２時間反応させた。その溶液を酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）で希釈し、水で２回洗浄した。水相を、次に酢酸エチルで１回洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ｄをオフホワイトの泡状固形物として得、それを、次の反応工程で直接使用した。

【0106】

工程５：上記の白色固形物５ｄ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）をその中に添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去した。残留物に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、収集、乾燥した。上記の固形物をメタノール／水に溶解し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ｕｍ、１０×２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ、２％～５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸－水）による調製および単離に供して、目的生成物（Ａ－４）を得た。

【0107】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７２．２，１７０．２，１６４．４，１６３．５，１６１．８，１１．７，１１１．４，８７．６，６８．１，６１．４，３０．１，２３．８，２１．１，１８．８，１８．２．ＨＲＭＳ：ｃａｃｌｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_９Ｓ_２［Ｍ＋Ｎａ］５０２．０６７３，ｆｏｕｎｄ ５０２．０６７７．

【0108】

作製例５：化合物（Ａ－５）の合成

【化41】

【0109】

工程１：化合物１ｅ

【化42】

（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルブロモメタン（１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、ＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０～８０℃に加熱し、ＴＬＣで確認して出発物質がさらに減少しなくなるまで、撹拌しながら１２～１６時間反応させ、次いで室温まで冷却した。水（１０．０ｖ／ｇ×２）を添加することで反応溶液を抽出した。次に酢酸エチル（１０ｖ／ｇ×２）で水層を洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２ｅを半透明の油として得た（後硬化）［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４３－７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）］。

【0110】

工程２：化合物２ｅ（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、窒素で３～４回パージし、次いで０℃で撹拌した。続いて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応物が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で１～２時間反応させた。反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液（５．０ｖ／ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液に酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）および水（５．０ｖ／ｇ）を添加し、分配した。有機相を水で１回洗浄した。複数の水相を合わせ、次に酢酸エチルで洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、化合物３ｅを油として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４３－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，６Ｈ）］。

【0111】

工程３：化合物７ｃをメタノール（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、化合物３ｅのメタノール溶液を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で３０分間反応させた。溶媒を、減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４ｅをオフホワイトの固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１９（ｍ，２５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，６Ｈ）］。

【0112】

工程４：化合物４ｅ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）、および化合物８（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その混合物を、確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら一定温度で１２時間反応させた。その溶液を酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）で希釈し、水で２回洗浄した。水相を、次に酢酸エチルで１回洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ｅをオフホワイトの泡状固形物として得、それを次の工程で直接使用した。

【0113】

工程５：上記の白色固形物５ｅ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）をその中に添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去した。残留物に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、収集、乾燥した。上記の固形物をメタノール／水に溶解し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ｕｍ、１０×２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ、２％～５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸－水）による調製および単離に供して、目的生成物（Ａ－５）を得た。

【0114】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７２．４，１６９．９，１６６．０，１６３．６，１６１．８，１１１．２，１１０．１，８７．６，６８．２，６１．４，３０．２，２３．９，２０．９，１９．０，１８．３．ＨＲＭＳ：ｃａｃｌｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_９Ｓ_２［Ｍ＋Ｎａ］５０２．０６７３，ｆｏｕｎｄ ５０２．０６６１．

【0115】

作製例６：化合物（Ａ－６）の合成

【化43】

【0116】

工程３：化合物７ｃをメタノール（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、化合物３ａのメタノール溶液を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で３０分間反応させた。溶媒を、減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４ｅをオフホワイトの固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１５（ｍ，２５Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，４Ｈ）］。

【0117】

工程４：化合物４ｅ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）、および化合物８（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その混合物を、確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら一定温度で１２時間反応させた。その溶液を酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）で希釈し、水で２回洗浄した。水相を、次に酢酸エチルで１回洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５ｅをオフホワイトの泡状固形物として得た［^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ）］。

【0118】

工程５：上記の白色固形物５ｅ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）をその中に添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去した。残留物に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、収集、乾燥した。上記の固形物をメタノール／水に溶解し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ｕｍ、１０×２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ、２％～５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸－水）による調製および単離に供して、目的生成物（Ａ－６）を得た。

【0119】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７３．７，１６９．８，１６１．９，１１１．６，６８．３，６３．３，６１．３，６０．２，２３．８，２１．０，１６．２．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７３．７，１６９．８，１６１．９，１１１．６，６８．３，６３．３，６１．３，６０．２，２３．８，２１．０，１６．２．ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_９Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］４６３．０３４７．

【0120】

作製例７：化合物（Ａ－７）の合成

【化44】

【0121】

工程１：化合物１ｇ

【化45】

（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルブロモメタン（１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、室温で撹拌した。ＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０～８０℃に加熱し、ＴＬＣにより確認して出発物質がさらに減少しなくなるまで、１２～１６時間撹拌しながら反応させ、室温まで冷却した。水（１０．０ｖ／ｇ×２）を添加することで反応溶液を抽出した。次に酢酸エチル（１０ｖ／ｇ×２）で水層を洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２ｇを半透明の油として得た（後に凝固させた）。

【0122】

工程２：化合物２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させ、窒素で３～４回パージし、次いで０℃で撹拌した。続いて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応物が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で１～２時間反応させた。反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液（５．０ｖ／ｇ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過して不溶性物質を除去した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液に酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）および水（５．０ｖ／ｇ）を添加し、分配した。有機相を水で１回洗浄した。複数の水相を合わせ、次に酢酸エチルで洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、油性化合物３ｇを得、これを、さらに精製することなく後続反応で直接使用した。

【0123】

工程３：化合物７ｃをメタノール（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、化合物３ｇのメタノール溶液を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が完全に変換されるまで、撹拌しながら一定温度で３０分間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して、オフホワイトの固形物の化合物４ｇを粗生成物として得、これを次の反応工程で直接使用した。

【0124】

工程４：化合物４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）、および化合物８（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その混合物を、確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら一定温度で１２時間反応させた。その溶液を酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）で希釈し、水で２回洗浄した。水相を、次に酢酸エチルで１回洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、化合物５ｇの粗生成物をオフホワイトの泡状固形物として得、これを次の反応工程で直接使用した。

【0125】

工程５：上記の白色固形物５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）をその中に添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去した。残留物に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをさらに酢酸エチルで３回洗浄し、収集、乾燥した。上記の固形物をメタノール／水に溶解し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ｕｍ、１０×２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ、２％～５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸－水）による調製および単離に供して、目的生成物（Ａ－７）を得た。

【0126】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_９Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］５０４．０８６４，ｆｏｕｎｄ ５０４．０８５０．

【0127】

化合物（Ｂ－１）～（Ｂ－２）の具体的な合成経路を下記に示す。

【化46】

【0128】

作製例８：化合物（Ｂ－１）の合成

【化47】

【0129】

工程１：化合物７（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、トリエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、トリフェニルクロロメタン（１．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、撹拌しながら室温で６時間反応させ、次いで水／酢酸エチルで抽出した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、目的化合物８ａを粗生成物として得た。

【0130】

工程２：化合物８ａ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、撹拌しながら室温で６時間反応させ、次いで水／酢酸エチルで抽出した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、粗生成物として目的化合物９ａを得た。

【0131】

工程３：化合物９ａ（１．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｖ／ｇ）／水（５ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。水酸化ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら反応させた。１，４－ジオキサンを減圧下で蒸発させることによって除去した。その溶液をｐＨ２～３に調整し、次いで１０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを、濾液が中性になるまで水で洗浄した。濾過ケーキを収集し、乾燥させて化合物１０ａを得た。

【0132】

工程４：化合物１０ａ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０ｍｍｏｌ）、および化合物８（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その混合物を、確認して出発物質が消失するまで、連続撹拌しながら一定温度で１２時間反応させた。その混合物を酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）で希釈し、水で２回洗浄した。水相を、次に酢酸エチルで１回洗浄した。複数の有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、オフホワイトの泡状固形物の化合物１１ａを得、これを次の反応工程で直接使用した。

【0133】

工程５：上記の白色固形物１１ａ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）をその中に添加した。その混合物を、ＴＬＣにより確認して反応が完了するまで、一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を、減圧下、室温で蒸発させることによって除去した。残留物に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、収集、乾燥した。上記の固形物をメタノール／水に溶解し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ｕｍ、１０×２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／ｍｉｎ、２％～５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸－水）による調製および単離に供して、目的生成物（Ｂ－１）を得た。

【0134】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．００－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１７Ｏ_７Ｎ_５Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］^＋４１８．０４８６，ｆｏｕｎｄ ４１８．０４８４．

【0135】

作製例９：化合物（Ｂ－２）の合成

【化48】

【0136】

化合物（Ｂ－２）の合成方法については、化合物（Ｂ－１）の合成を参照されたい。

【0137】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．６４（ｄ，ＪＪ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１４Ｏ_７Ｎ_５Ｓ_２［Ｍ－Ｈ］^＋ ４１６．０３２９，ｆｏｕｎｄ ４１６．０３１５．

【0138】

＜生物活性試験＞
抗菌活性評価法（ＭＩＣアッセイ）
この研究では、ＣＬＳＩ／ＮＣＣＬＳ標準のガイドラインに従って、２倍希釈寒天培地プレーティング法およびＤｅｎｌｅｙ Ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ Ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒ Ａ４００を使用することによって、本発明の化合物をそれらの抗菌活性について試験した。加水分解カゼインペプトン（ミューラー・ヒントン寒天培地）ブロスおよびブレイン・ハート・インフュージョンにより、被験菌株を増幅した。この研究で使用した菌株は、ＡＴＣＣから購入されたか、中国の病院で臨床的に単離された細菌株であった。陽性対照として、アズトレオナム、ポリミキシン、またはレボフロキサシンを使用した。各薬物を、１２８．０、６４．０、３２．０、１６．０、８．０、４．０、２．０、１．０、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６、および０．０３μｇ／ｍＬなどの所望の濃度に加水分解カゼイン・ペプトン・ブロスで希釈し、次いでそれらの薬物をそれぞれのウェルに入れ、十分に混合した。接種後、被験菌株を３５℃の一定温度で１８時間インキュベートし、それらの増殖レベルを観察した。ウェルにおいて微生物が増殖していない薬物濃度を、最も低い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）として記録した。本発明による化合物Ａ－１～Ａ－７およびＢ－１～Ｂ－２、ならびに対照としてのアズトレオナム（ＡＺＮ）、コリスチンＢ、およびレボフロキサシンは、下記の表１～表４に示す抗菌活性を示した。

【0139】

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

注：上記の表において、ＥＳＢＬはβ－ラクタマーゼを意味し、ＮＤＭ－１はニューデリー・メタロ－β－ラクタマーゼＩ型を意味し、ＣＲＥはカルバペネム耐性腸内細菌科細菌を意味し、（＋）は耐性があることを意味し、（－）は耐性がないことを意味し、薬物耐性項目の下に記録がなければ、それは細菌が耐性を示す酵素は限定されないことを意味する。

【0140】

表１～表４から、本発明によるβ－ラクタム化合物は、対照としてのアズトレオナム、コリスチンＢ、およびレボフロキサシンと比較して、より低い最小発育阻止濃度で投与され、細菌、とりわけグラム陰性菌に対する抗菌効果がより良好であり、極めて低い薬物耐性を示したことから、特性の優れた抗菌剤の作製に適していることがわかる。

【産業上の利用可能性】

【0141】

本発明によるβ－ラクタム化合物は、抗菌効果が優れていながらも、無視できるほどの薬物耐性しか示さない抗菌剤の製造に使用するのに適している。

【国際調査報告】