▶ バイオインベント インターナショナル アーべーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-30
(54)【発明の名称】静脈内投与と関連する抗体耐容性の改善
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230623BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230623BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230623BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230623BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230623BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20230623BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230623BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230623BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230623BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230623BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K39/395 D
A61P35/00
A61P37/06
A61P29/00
A61P37/02
A61P31/00
A61K47/12
A61K47/02
A61K47/26
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022574537
(86)(22)【出願日】2021-06-04
(85)【翻訳文提出日】2023-02-01
(86)【国際出願番号】 EP2021065014
(87)【国際公開番号】W WO2021245238
(87)【国際公開日】2021-12-09
(31)【優先権主張番号】20178287.7
(32)【優先日】2020-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21163703.8
(32)【優先日】2021-03-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522470231
【氏名又は名称】バイオインベント インターナショナル アーべー
(74)【代理人】
【識別番号】100090033
【弁理士】
【氏名又は名称】荒船 博司
(74)【代理人】
【識別番号】100093045
【弁理士】
【氏名又は名称】荒船 良男
(72)【発明者】
【氏名】ビヨルン， フレンデウス
(72)【発明者】
【氏名】リンダ， モルテンソン
(72)【発明者】
【氏名】イングリッド， テイゲ
(72)【発明者】
【氏名】イングリッド， カールソン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB16
4C076CC03
4C076DD23
4C076DD41
4C076EE23
4C076FF61
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB42
4C085EE01
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は概して、治療システム及び抗体投薬レジメンにおける使用のための組み合わせ、並びにそれらの使用に関する。ヒト標的に結合する治療用抗体が、静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するためのモデル、及び／又は前処置、投与経路の変更、若しくは抗体の改変が、治療用抗体のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止することができるかどうかを予測するためのモデルも、本明細書に記載される。このモデルは、マウスに抗体を静脈内投与又は腹腔内投与することと、肉眼的症状の孤立及び活動の低下の任意の一過的な呈示について、投与直後にマウスを観察することと、を含む。このモデルはまた、抗体の投与と組み合わせた前処置の投与、静脈内投与又は腹腔内投与以外の投与経路による治療用抗体の投与、又はマウスへの改変形態の抗体の投与、並びにかかる投与の直後に、肉眼的症状の孤立及び活動の低下の任意の一過的な呈示についてマウスを観察すること、並びにこれを、前処置なしの未改変抗体の静脈内投与又は腹腔内投与後の肉眼的症状の孤立及び活動の低下の一過的な呈示と比較すること、を含み得る。
【選択図】図１－１
【選択図】図１－１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療において使用するための治療用抗体分子であって、前記治療用抗体分子が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、前記治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される、治療用抗体分子。
【請求項2】
がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療において使用するための医薬品の製造における治療用抗体分子の使用であって、前記治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、前記医薬品が、皮下投与用に製剤化される、使用。
【請求項3】
治療用抗体分子を含む薬学的製剤であって、前記治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、前記薬学的製剤が、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含み、皮下投与用に製剤化される、薬学的製剤。
【請求項4】
前記治療用抗体が、Ｆｃ受容体結合抗体である、請求項１に記載の使用のための治療用抗体分子、請求項２に記載の治療用抗体分子の使用、又は請求項３に記載の薬学的製剤。
【請求項5】
前記治療用抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、請求項１若しくは４に記載の使用のための治療用抗体分子、請求項２若しくは４に記載の治療用抗体分子の使用、又は請求項３若しくは５に記載の薬学的製剤。
【請求項6】
前記治療用抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する、請求項５に記載の使用のための治療用抗体分子、請求項５に記載の治療用抗体分子の使用、又は請求項５に記載の薬学的製剤。
【請求項7】
がんの治療のための、請求項５若しくは６に記載の使用のための治療用抗体分子、請求項５若しくは６に記載の治療用抗体分子の使用、又は請求項５若しくは６に記載の薬学的製剤。
【請求項8】
前記治療用抗体が、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３～７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項9】
約５ｍＭ～約２０ｍＭの酢酸塩、及び／若しくは約５０ｍＭ～約２５０ｍＭのＮａＣｌ、及び／若しくは約０．０５％のポリソルベート２０を更に含み、かつ／又は前記薬学的製剤が、約ｐＨ５．０～約ｐＨ５．８のｐＨである、請求項３～８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項10】
前記製剤が、－１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記治療用抗体、
－５ｍＭの酢酸塩、
－１１０ｍＭのＮａＣｌ、
－０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、を含み、
－前記製剤が、ｐＨ５．８である、請求項３～９のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項11】
対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療のための方法であって、前記対象に治療用抗体分子を投与するステップを含み、前記治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、前記治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される、方法。
【請求項12】
前記Ｆｃ受容体結合抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記Ｆｃ受容体結合抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項14】
対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患を治療するための方法であって、請求項３～１０のいずれか一項に定義される薬学的製剤を前記対象に皮下投与するステップを含む、方法。
【請求項15】
がんの治療のための請求項１３又は１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は概して、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を改善するための治療システム、投薬レジメンにおける使用のための組み合わせ、使用、方法、及びキットに関する。本発明はまた、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｉｓｓｕｅ）と関連するかどうかを予測するために、並びに／又は予防的若しくは治療的処置、投与経路の変更、及び／若しくは治療用抗体分子の改変が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止若しくは緩和することができるかどうかを予測するために使用することができる方法又はモデルに関する。
【背景技術】
【0002】
治療用抗体は、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び感染性疾患を含む多様な疾患の療法に承認されている、十分に証明されたクラスの薬物を構成する。
【0003】
モノクローナル抗体療法、特にがん療法に使用されるものは、静脈内注入によって投与することができ、反復投薬を通して維持することができる高い即時薬物曝露を可能にする。しかしながら、多くの場合、患者又は対象は、注入関連反応（ｉｎｆｕｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ）（「ＩＲＲ」）と呼ばれる治療用抗体の注入に対する有害反応を経験する可能性がある。
【0004】
ＩＲＲは、治療用抗体の注入中に（「単相性」反応）及び／又は注入から数時間以内に（「二相性」若しくは「遅延型」反応）対象によって経験され得、それらには、過敏反応及びサイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）が含まれる。米国保険福祉省が２０１７年１１月２７日に公表した有害事象の一般用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０によると、ＩＲＲなどの有害事象の重症度は、１（最小の重症度）から５（最大の重症度）までの異なるグレードに分類される。
【0005】
一般的なＩＲＲには、鼻閉、咳、アレルギー性鼻炎、咽喉刺激、及び呼吸困難などの呼吸状態、並びに悪寒及び悪心などの非呼吸状態が含まれるが、これらに限定されない。多くの場合、ＩＲＲは、対象に投与される第１の用量で生じるが、それらはまた、第２又はそれ以降の投与後にも生じ得る。多くの場合、ＩＲＲは軽度であるが、より深刻なＩＲＲが生じることがあり、適切に管理されないと致命的なリスクになる可能性がある。ＩＲＲは、体内のあらゆる臓器系に影響を及ぼす可能性がある。
【0006】
重度のＣＲＳは、生命を脅かす有害事象を表す可能性があり、迅速かつ積極的な治療を必要とする。腫瘍負荷の低減、投与される療法の用量の制限、及びステロイドによる前投薬（ｐｒｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）は、抗サイトカイン治療の使用と同様に、重度のＣＲＳの発生率を低減した。
【0007】
耐容性の問題は、異なる治療用抗体間で、及び異なる頻度、期間、重症度、及び異なる性質を有する対象間で異なる可能性がある。
【0008】
ＩＲＲなどの過敏反応の従来の管理には、一時的な注入の中断、注入速度の低下、並びに／又は抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／若しくはコルチコステロイドによる治療、又は重篤な場合には注入の中断／停止が含まれる。かかる重度の症例では、許容される増加に伴うより遅い速度で、慎重に注入を再導入することが考慮され得る。解熱剤及び／又は抗ヒスタミン剤による前処置は、その後の注入時の反応を予防し得る。
【0009】
コルチコステロイドはしばしば、注入関連反応（ＩＲＲ）及び治療用抗体で見られる関連する毒性を予防又は抑制するためによく使用される。コルチコステロイドレジメン、すなわち、コルチコステロイドのタイプ、用量、及び投与のタイミングは、使用する治療用抗体及び適応症の両方に依存する。Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））の両方、並びに関節リウマチ（ＲＡ）などの慢性炎症性障害において一般的に使用されるＣＤ２０指向性細胞溶解性抗体である。ＮＨＬ及びＣＬＬの場合、コルチコステロイドは、ＩＲＲのリスクを低下させるために使用されることが多く、次いで、第１のリツキシマブサイクルの３０分前に、及び第１のサイクル中に重度の注入関連有害事象を経験した場合、その後のサイクルでのみ投与される。ＮＨＬの場合、コルチコステロイド（すなわちプレドニゾン）は、併用療法の一部としても使用される（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ））。ＲＡの場合、各注入の３０分前に、コルチコステロイドが推奨される。別のＣＤ２０指向性抗体Ｇａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）を投与する場合、コルチコステロイドの前投薬は、最初の治療サイクルの前に、及び次の治療サイクルの前に、以前の注入でグレード３のＩＲＲを経験した患者、又は次の治療の前にリンパ球数が＞２５×１０９／Ｌの患者にのみ推奨される。Ｇａｚｙｖａの場合、コルチコステロイドの前投薬は、抗体の注入の少なくとも１時間前に投与する必要がある。ＩＲＲのリスクを低下させるためにコルチコステロイドが使用される治療用抗体の第３の例は、多発性骨髄腫の患者の治療に適応されるＣＤ３８指向性抗Ｄａｒｚａｌｅｘ（ダラツムマブ）である。この場合、コルチコステロイドは、全ての注入の前後、注入の１～３時間前、及び注入後２日間の各々で推奨される。
【0010】
ＷＯ２０２０／０４７３８９には、免疫療法を受けている患者におけるサイトカイン放出症候群又は注入関連反応の有病率及び重症度を軽減する抗体（例えば、Ｔ細胞を標的とする二重特異性抗体）などの治療用タンパク質の投薬戦略及び投薬レジメンが記載され、（ｉ）投薬レジメンの１週目に治療用タンパク質の一次用量（Ｄ１）の画分を投与することであって、一次用量が、１０ｍｇ以下の治療用タンパク質を含み、第１の用量の画分（Ｆ１Ｄ１）が、総一次用量の４０％～６０％を含み、１週目の１日目に対象に投与され、第２の用量の画分（Ｆ２Ｄ１）が、総一次用量の残りの４０％～６０％を含み、Ｆ１Ｄ１の投与後１２～９６時間から対象に投与される、投与することと、（ｉｉ）投薬レジメンの２週目に治療用タンパク質の二次用量（Ｄ２）の画分を投与することであって、二次用量が、治療用タンパク質の最大週用量の２分の１以下であり、第１の用量の画分（Ｆ１Ｄ２）が、総二次用量の４０％～６０％を含み、第２の用量分画（Ｆ２Ｄ２）が、総二次用量の残りの４０％～６０％を含み、Ｆ２Ｄ２が、投薬レジメンの２週目中のＦ１Ｄ２の投与後１２～９６時間から対象に投与される、投与することと、（ｉｉｉ）投薬レジメンの次の週に、治療用タンパク質の最大週用量を単回用量として対象に投与することと、を含む。有効性が準最適用量で投与すると、最悪の場合、意図された治療処置の臨床的利益が得られないか又は疾患進行の誘導をもたらし、治療上の利益が制限されるリスクがあるため、分割投薬（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｄｏｓｉｎｇ）は理想的ではない。
【0011】
ＷＯ２０２０／０３７０２４は、モノメチルアウリスタチン又はその機能的類似体若しくは誘導体又は機能的誘導体にコンジュゲートされた抗組織因子抗体又はその抗原結合断片を用いた、卵巣がん、腹膜がん、又は卵管がんの治療における注入関連反応などの有害事象を予防又はその重症度低減するための、抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン、又はコルチコステロイドなどの追加の治療剤の使用に言及している。
【0012】
免疫療法と関連する毒性の管理は、困難な臨床問題である。異なる抗体の静脈内投与と関連する耐容性の問題を低減、抑制、又は克服する方法が非常に必要である。しかしながら、異なる標的に対する抗体と関連する耐容性の問題の性質及び頻度の不均一性、並びにそれらの基礎となるメカニズムの分子的及び細胞的な理解が不十分であることは、多数の異なるアプローチが開発されてきたことを意味し、各々の有効性は、それらが使用される治療用抗体のタイプに応じて大きく異なり得る。
【0013】
上記は、異なる標的への抗体の静脈内投与が、しばしば耐容性の問題と関連することを示している。かかる耐容性の問題は、異なる治療用抗体間で、及び異なる頻度、期間、重症度、及び異なる性質を有する患者間で異なる可能性がある。
【0014】
したがって、同じ標的（例えば、オビヌツズマブと比較した場合の抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ）又は異なる標的（例えば、抗ＣＤ２０抗体と比較した場合の抗ＣＤ３８抗体）を対象とする異なる抗体のＩＶ投与と関連する異なる耐容性の問題を低減、抑制、又は克服する方法は大きく異なり、治療用抗体の静脈内投与の直前、同時及び／又は直後の異なる薬剤（例えば、コルチコステロイド又は抗ヒスタミン剤）の投与を含む。
【0015】
異なる標的への抗体の静脈内投与と関連して耐容性の問題が生じやすいかどうかの予測を可能にする方法、及び、同様に重要なことに、所与の標的への抗体の静脈内投与と関連する耐容性の問題を予防、抑制、又は克服するのに役立つ手段の発見を可能にする方法の必要性及び価値は大きい。治療用抗体の開発の初期段階において、ヒト臨床環境と比較して比較的低いコスト及びより高いスループットで、かかる予測及びスクリーニングを可能にする前臨床方法は、卓越した重要性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0016】
この背景に対して、本発明者らは、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子を投与するための驚くべき有利なアプローチを開発した。添付の実施例において実証されるように、本発明者らのアプローチは、かかる抗体の投与と関連するＩＲＲを低減及び／又は防止しながら、かかる抗体の治療有効性を維持する。本発明者らのアプローチは、抗体の最初の準最大治療用量を含む、いくつかの別個の用量の抗体を投与することと、コルチコステロイドが対象に投与された後に、その抗体の投与を行うことと、を含む。したがって、本発明者らのアプローチは、かかる抗体を投与するための改善されたレジメンを提供し、これは、対象における耐容性の問題を低減及び／又は予防するように行なわれる。
【0017】
加えて、本発明者らは、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するために、並びに／又は治療用抗体分子の予防的若しくは治療的処置、投与経路の変更、及び／若しくは改変が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止若しくは緩和することができるかどうかを予測するために、使用することができる方法又はモデルを開発した。
【課題を解決するための手段】
【0018】
本発明の第１から第５の態様
第１の態様では、本発明は、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性の改善に使用するための治療システムを提供し、治療システムは、
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子であって、抗体分子が、少なくとも第１の用量及び第２の用量として、対象に投与される、抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイドと、を含み、
抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）よりも低く、コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に、対象に投与される。
第１の態様では、本発明は、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性の改善に使用するための治療システムを提供し、治療システムは、
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子であって、抗体分子が、少なくとも第１の用量及び第２の用量として、対象に投与される、抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイドと、を含み、
抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）よりも低く、コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に、対象に投与される。
【0019】
第２の態様では、本発明は、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための投薬レジメンで使用するための抗体分子及びコルチコステロイドを含む組み合わせを提供し、投薬レジメンが、以下のステップ：
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与するステップと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与するステップと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量（及び、好ましくは、少なくとも第２の用量）を投与するステップであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与するステップと、を含む。
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与するステップと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与するステップと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量（及び、好ましくは、少なくとも第２の用量）を投与するステップであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与するステップと、を含む。
【0020】
第３の態様では、本発明は、
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイドと、の使用を提供し、
対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための医薬品の製造において、医薬品が、抗体分子の少なくとも第１の用量及び第２の用量を含み、抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に投与される。
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイドと、の使用を提供し、
対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための医薬品の製造において、医薬品が、抗体分子の少なくとも第１の用量及び第２の用量を含み、抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に投与される。
【0021】
第４の態様では、本発明は、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための方法を提供し、
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与することと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与することと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量（及び、好ましくは、少なくとも第２の用量）を投与することであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与することと、を含む。
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与することと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与することと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量（及び、好ましくは、少なくとも第２の用量）を投与することであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与することと、を含む。
【0022】
本発明者らは、驚くべきことに、ある用量のコルチコステロイド、続いて最大治療有効用量よりも低いＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量、続いて抗体分子の第２の用量の組み合わせが、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性の驚くべき改善につながることを見出した。
【0023】
抗体分子は、免疫学及び分子生物学の分野の当業者には周知である。典型的には、抗体は、２つの重鎖（Ｈ）と、２つの軽鎖（Ｌ）と、を含む。本明細書では、時には、この完全な抗体分子を、フルサイズ抗体又は完全長抗体と称する。抗体の重鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＨ）と、３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）と、を含み、抗体分子の軽鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＬ）と、１つの定常ドメイン（ＣＬ）と、を含む。可変ドメイン（時には、ＦＶ領域と総称される）は、抗体の標的、又は抗原に結合する。各可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される３つのループを含み、これらは、標的の結合に関与する。定常ドメインは、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、様々なエフェクター機能を呈する。それらの重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体又は免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、ヒトでは、これらのうちのいくつかは、更に、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、並びにＩｇＡ１及びＩｇＡ２に分けられる。
【0024】
抗体の別の部分は、Ｆｃ領域（あるいは断片結晶化可能ドメインとしても知られている）であり、抗体の重鎖の各々の２つの定常ドメインを含む。本明細書で言及されるように、Ｆｃ領域は、抗体とＦｃ受容体との間の相互作用に関与する。
【0025】
本明細書で使用される場合、抗体分子という用語は、完全長抗体又はフルサイズ抗体、並びに完全長抗体の機能的断片及びかかる抗体分子の誘導体を包含する。
【0026】
フルサイズ抗体の機能的断片は、対応するフルサイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有し、対応するフルサイズ抗体と同じ可変ドメイン（すなわち、ＶＨ配列及びＶＬ配列）並びに／又は同じＣＤＲ配列のいずれかを含む。機能的断片が、対応するフルサイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有するということは、それがフルサイズ抗体と同じ標的上のエピトープに結合することを意味する。このような機能的断片は、フルサイズ抗体のＦｖ部分に対応し得る。代替的に、このような断片は、Ｆｃ部分を含まない一価の抗原結合断片であるＦａｂ（Ｆ（ａｂ）とも表される）、又はジスルフィド結合によって一緒に結合された２つの抗原結合Ｆａｂ部分を含む二価の抗原結合断片であるＦ（ａｂ’）２、又はＦ（ａｂ’）（すなわち、Ｆ（ａｂ’）２の一価のバリアント）であり得る。このような断片は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）でもあり得る。
【0027】
機能的断片には、対応するフルサイズ抗体の６つのＣＤＲ全てが常に含まれているわけではない。３つ以下のＣＤＲ領域（場合によっては、単一のＣＤＲだけ又はその一部）を含む分子は、そのＣＤＲに由来する抗体の抗原結合活性を保持することが可能であることが理解されるであろう。例えば、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：３２３８９－９３には、全ＶＬ鎖（３つのＣＤＲ全てを含む）がその基質に対して高い親和性を有することが記載されている。
【0028】
２つのＣＤＲ領域を含む分子については、例えば、Ｖａｕｇｈａｎ＆Ｓｏｌｌａｚｚｏ ２００１，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，４：４１７－４３０に記載されている。４１８頁に（右欄－３（設計のための本発明者らの戦略））、フレームワーク領域内に散在するＨ１及びＨ２ ＣＤＲ超可変領域のみを含むミニボディが記載されている。ミニボディは、標的に結合することが可能であると記載されている。Ｐｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：３６７－９ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２３６：６４９－５９は、Ｖａｕｇｈａｎ＆Ｓｏｌｌａｚｚｏによって参照されており、Ｈ１及びＨ２ミニボディ、並びにその特性がより詳細に記載されている。Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２５：９２１－９では、２つの結合されたＣＤＲからなる分子が抗原に結合することが可能であることが示されている。Ｑｕｉｏｃｈｏ １９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２９３－４は、「ミニボディ」技術の概要を提供している。Ｌａｄｎｅｒ ２００７，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２５：８７５－７は、２つのＣＤＲを含む分子が抗原結合活性を保持することが可能であるとコメントしている。
【0029】
単一のＣＤＲ領域を含む抗体分子は、例えば、Ｌａｕｎｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７，ＪＢＣ，２７２：３０９３７－４４に記載されている。ここでは、ＣＤＲに由来する様々なヘキサペプチドが抗原結合活性を示すことが実証されており、完全な単一のＣＤＲの合成ペプチドが強力な結合活性を示すことが指摘されている。Ｍｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９９，ＪＢＣ，２７４：３７８９－９６では、様々な１２－ｍｅｒペプチド及び関連するフレームワーク領域が抗原結合活性を有することが示されており、ＣＤＲ３様ペプチド単独で抗原に結合することが可能であるとコメントされている。Ｈｅａｐ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，８６：１７９１－１８００では、「マイクロ抗体」（単一のＣＤＲを含む分子）が抗原に結合することが可能であることが報告されており、抗ＨＩＶ抗体からの環状ペプチドが抗原結合活性及び機能を有することが示されている。Ｎｉｃａｉｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１３：１８８２－９１では、単一のＣＤＲが、そのリゾチーム抗原に対する抗原結合活性及び親和性を付与し得ることが示されている。
【0030】
したがって、５つ、４つ、３つ以下のＣＤＲを有する抗体分子は、それらが由来する完全長抗体の抗原結合特性を保持することが可能である。
【0031】
抗体分子は、完全長抗体の誘導体又はかかる抗体の断片であってもよい。誘導体が使用される場合、完全長抗体と同じ標的上のエピトープに結合するという意味で、対応する完全長抗体と同じ抗原結合特徴を有するべきである。
【0032】
したがって、本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、全てのタイプの抗体分子、並びにそれらの機能的断片及びそれらの誘導体を含み、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、合成抗体、組換え産生された抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト起源の抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖のホモ二量体、抗体軽鎖のホモ二量体、抗体重鎖のヘテロ二量体、抗体軽鎖のヘテロ二量体、そのようなホモ二量体及びヘテロ二量体の抗原結合機能的断片を含む。
【0033】
更に、本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、以下を含む、全てのクラスの抗体分子及び機能的断片を含む：（特に明記しない限り）ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ。
【0034】
上で概説したように、抗体分子の異なるタイプ及び形態は、本発明に包含され、免疫学分野の当業者には既知であろう。治療目的に使用される抗体は、多くの場合、抗体分子の特性を改変する追加の構成成分を用いて改変されることがよく知られている。
【0035】
したがって、本発明者らは、本発明の抗体分子又は本発明に従って使用される抗体分子（例えば、モノクローナル抗体分子、及び／又はポリクローナル抗体分子、及び／又は二重特異性抗体分子）が、検出可能な部分及び／又は細胞傷害性部分を含むことを含める。
【0036】
「検出可能な部分」とは、酵素、放射性原子、蛍光部分、化学発光部分、生物発光部分で構成される群からの１つ以上を含む。検出可能な部分は、抗体分子をインビトロ、及び／又はインビボ、及び／又はエクスビボで視覚化することを可能にする。
【0037】
「細胞傷害性部分」とは、放射性部分及び／又は酵素が挙げられ、酵素は、カスパーゼ及び／又は毒素であり、毒素は、細菌毒素又は毒液であり、細胞傷害性部分は、細胞溶解を誘導することが可能である。
【0038】
本発明者らは更に、抗体分子が、単離された形態及び／又は精製された形態であり得、かつ／又はＰＥＧ化され得ることを含める。ＰＥＧ化は、その挙動を改変する、例えば、その流体力学的サイズを増加させ、腎クリアランスを防止することでその半減期を延ばすように、ポリエチレングリコールポリマーを、抗体分子又は誘導体などの分子に付加する方法である。
【0039】
上で考察されたように、抗体のＣＤＲは、抗体標的に結合する。本明細書に記載の各ＣＤＲへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．１９９１，Ｉｎ“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，ｐｐ ｘｖ－ｘｖｉｉによる定義に従う。
【0040】
当業者が認識するように、アミノ酸を各ＣＤＲに割り当てるための他の方法も存在する。例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（ＩＭＧＴ（登録商標））（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ“Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＦａｃｔｓＢｏｏｋ”ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００１）。
【0041】
一部の実施形態では、抗体分子は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する。Ｆｃ受容体は、マクロファージなどの免疫エフェクター細胞の細胞表面に見られる膜タンパク質として当該技術分野で周知である。この名称は、抗体が受容体に結合する通常の方法である、抗体のＦｃ領域に対するそれらの結合特異性に由来する。しかしながら、特定の抗体は、抗体が１つ以上のＦｃ受容体に特異的に結合する場合、抗体の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）配列を介してＦｃ受容体に結合することもできる。
【0042】
Ｆｃ受容体のサブグループには、ＩｇＧ抗体に特異的であるＦｃγ受容体（Ｆｃ－γ受容体、ＦｃγＲ）がある。Ｆｃγ受容体には、活性化Ｆｃγ受容体（活性化Ｆｃγ受容体とも表される）及び抑制性Ｆｃγ受容体の２タイプがある。活性化受容体及び抑制性受容体は、それぞれ、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）又は免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を介して、それらのシグナルを伝達する。ヒトでは、ＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）は、抑制性Ｆｃγ受容体であり、一方、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）、ＦｃγＲＩＩｃ（ＣＤ３２ｃ）、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、及びＦｃγＲＩＶは、活性化Ｆｃγ受容体である。ＦｃγＲＩＩＩｂは、好中球上で発現するＧＰＩ結合受容体であり、ＩＴＡＭモチーフを欠くが、脂質ラフトを架橋し、他の受容体と会合するその能力によって活性化ともみなされる。マウスでは、活性化受容体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃγＲＩＶである。
【0043】
抗体がＦｃγ受容体との相互作用を介して免疫細胞活性を調節することは周知である。具体的には、抗体免疫複合体が免疫細胞の活性化をどのように調節するかは、活性化Ｆｃγ受容体及び抑制性Ｆｃγ受容体の相対的な関与によって決定される。異なる抗体アイソタイプは、異なる親和性で活性化Ｆｃγ受容体及び抑制性Ｆｃγ受容体に結合し、結果として異なるＡ：Ｉ比（活性化：抑制の比率）をもたらす（Ｎｉｍｍｅｒｊａｈｎ ｅｔ ａｌ；Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５ Ｄｅｃ ２；３１０（５７５３）：１５１０－２）。
【0044】
抑制性Ｆｃγ受容体に結合することにより、抗体は、エフェクター細胞機能を阻害、遮断、及び／又は下方制御することができる。
【0045】
抗体は、活性化Ｆｃγ受容体に結合することにより、エフェクター細胞の機能を活性化し、それによって、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、サイトカイン放出、及び／又は抗体依存性エンドサイトーシス、並びに好中球の場合はネトーシス（すなわち、ＮＥＴ（好中球細胞外トラップ）の活性化及び放出）などのメカニズムを誘発することができる。活性化Ｆｃγ受容体に結合する抗体も、ＣＤ４０、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ３８、ＣＤ８０、及び／又はＣＤ８６などの特定の活性化マーカーの増加につながり得る。
【0046】
ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する本発明による抗体分子は、抗体のＦａｂ領域を介して、すなわち、重鎖及び軽鎖の各々の１つの定常ドメイン及び１つの可変ドメインで構成される、抗原に結合する抗体上の抗原結合領域を介して、このＦｃγ受容体に結合又はそれと相互作用する。特に、それは、免疫エフェクター細胞上に存在するＦｃγＲＩＩｂ（特に、免疫エフェクター細胞の表面に存在するＦｃγＲＩＩｂ）に結合する。
【0047】
一部の好ましい実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する本発明による抗体分子は、そのＦｃ領域を介してＦｃγ受容体にも結合することができる。一部の実施形態では、これらは、活性化Ｆｃγ受容体又は抑制性Ｆｃγ受容体である。一部の好ましい実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４型の抗体分子であり得る。
【0048】
一部の他の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、そのＦｃ領域を介して（例えば、脱フコシル化を介して）、Ｆｃγ受容体への結合が増強されるように操作され得る。
【0049】
一部の他の実施形態では、本発明による抗体分子は、そのＦｃ領域を介してＦｃγ受容体に対する結合が低減又は障害される。抗体の脱グリコシル化、具体的には２９７位（例えば、以下の変異のうちの１つ：Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、又はＮ２９７Ｇ）により、ＦｃγＲへの結合に対してヒトＩｇＧ及びマウスＩｇＧの両方が障害されることはよく知られている。抗体分子は、Ｆｃ領域を欠く場合も、結合が減少又は障害され得る。更に、障害又は無効化されたＦｃγＲ結合は、改変形態（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍａｔ）がＦｃγＲにまったく結合しないこと、又はそれが未改変抗体よりもＦｃγＲに強く結合しないことを意味する。
【0050】
「Ｆｃγ受容体への結合の低減」（「親和性が低減した結合」とも称される）によって、抗体分子がＦｃγ受容体へのＦｃ媒介性結合を低減させたこと、言い換えれば、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子のＦｃ領域が、正常なヒトＩｇＧ１のＦｃ領域よりも低い親和性で活性化Ｆｃγ受容体に結合することを含む。結合の低減は、表面プラズモン共鳴などの技術を使用して評価することができる。これに関連して、「正常なＩｇＧ１」とは、そのグリコシル化を変化させるようには産生されていない、非変異Ｆｃ領域を有する従来通りに産生されたＩｇＧ１を意味する。この「正常なＩｇＧ１」の基準として、ＣＨＯ細胞で産生されたリツキシマブを、なんら改変せずに使用することができる（Ｔｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１５ １２５：１９０１－１９０９；リツキシマブは、例えば、ＥＰ０６０５４４２に記載されている）。ヒトＩｇＧ２及びヒトＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ１と比較して、Ｆｃγ受容体への親和性が低下して結合する抗体アイソタイプの例である。したがって、ヒトＩｇＧ２及びＩｇＧ４に基づく抗体は、この用語の意味の範囲内で「Ｆｃγ受容体への結合が減少」している。
【0051】
一部の他の実施形態では、本発明による抗体分子は、Ｆｃ領域を有しない場合がある（したがって、Ｆｃ領域を介してＦｃγ受容体に結合することができない）。そのような断片は、上で考察されており、Ｆｖ、Ｆａｂ（Ｆ（ａｂ）とも表される）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、又はｓｃＦｖを含む。本発明による抗体分子は、ＦｃｇＲＩＩＢ及び追加のＦｃｇＲに特異的な二重特異性抗体断片、例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、又はＦａｂ´２であり得る。
【0052】
次いで、治療用抗体分子は、ＷＯ２０１２／０２２９８５、ＷＯ２０１５／１７３３８４、及び／又はＷＯ２０１９／１３８０５に記載されている抗体分子であってもよい。一部の実施形態では、ＷＯ２０１２／０２２９８５に記載されているＣＤＲ配列（配列番号８３～８８）を有する抗体である。一部の実施形態では、それは、ＷＯ２０１２／０２２９８５に記載されている、配列番号１２のＶＨ及び配列番号２５のＶＬを有する抗体である。
【0053】
一部の実施形態では、それは、ＷＯ２０１２／０２２９８５に記載されている抗体であり、配列番号１２のＶＨ、配列番号２５のＶＬ、配列番号１のＣＨ、及び配列番号２のＣＬを有する（配列番号１を有する軽鎖及び配列番号２を有する重鎖を含む本明細書に開示される抗体に対応する）。一部の好ましい実施形態では、本発明の抗体分子は、配列番号１の軽鎖を有する。一部の更なる実施形態では、本発明の抗体分子は、配列番号２の重鎖を有する。
軽鎖：
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＤＤＨＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１）
重鎖：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）
軽鎖：
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＤＤＨＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１）
重鎖：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）
【0054】
一部の実施形態では、本発明の抗体分子は、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する（この抗体は、ＢＩ－１２０６と表される）。
【0055】
上述のように、本発明の抗体分子は、一部の実施形態では、そのＦｃ領域を介して、Ｆｃγ受容体に対する結合が低減又は障害され得る。この場合、治療用抗体分子は、Ｆｃ受容体結合抗体（Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）であり、改変形態は、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、ＦｃγＲ結合が障害又は無効化されている抗体である。
【0056】
一部の実施形態では、治療用抗体は、Ｆｃ受容体に結合する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、一部のかかる場合では、改変形態は、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体は、配列番号１の軽鎖及び配列番号１９５の重鎖を有する抗体である。
【0057】
ＢＩ－１２０６の改変形態は、Ｎ２９７におけるグリコシル化部位（上記の配列番号２において太字でマークされている）がＱ（下記の太字でマークされている）に変異しており（すなわち、Ｎ２９７Ｑ変異）、以下の重鎖が得られる。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１９５）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１９５）
【0058】
配列番号１の軽鎖のＣＤＲ領域、及び配列番号２又は１９５の重鎖のＣＤＲ領域を以下に示す。
【表1】
【0059】
したがって、一部の実施形態では、本発明の抗体分子は、配列番号１９６～２０１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上を含む。例えば、抗体分子は、配列番号１９６～２０１のＣＤＲ配列のうちの２つ以上、３つ以上、４つ以上、若しくは５つ以上、又は６つ全てを含む。例えば、抗体分子は、１つ以上、若しくは２つ以上、若しくは３つの軽鎖ＣＤＲ領域（すなわち、配列番号１９９、２００、及び２０１）、並びに／又は１つ以上、若しくは２つ以上、若しくは３つの重鎖ＣＤＲ領域（すなわち、配列番号１９６、１９７、及び１９８）を含み得る。
【0060】
好ましくは、本発明の抗体分子は、以下の定常領域（ＣＨ及びＣＬ）を含む。
ＩｇＧ１－ＣＨ［配列番号２０２］：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
λ－ＣＬ［配列番号２０３］：
ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
ＩｇＧ１－ＣＨ［配列番号２０２］：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
λ－ＣＬ［配列番号２０３］：
ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
【0061】
したがって、好ましい実施形態では、本発明の抗体分子は、
－配列番号１の軽鎖、及び配列番号２の重鎖、及び配列番号２０２及び２０３の定常領域、又は
－配列番号１の軽鎖、及び配列番号１９５の重鎖、及び配列番号２０２及び２０３の定常領域、を含む。
－配列番号１の軽鎖、及び配列番号２の重鎖、及び配列番号２０２及び２０３の定常領域、又は
－配列番号１の軽鎖、及び配列番号１９５の重鎖、及び配列番号２０２及び２０３の定常領域、を含む。
【0062】
代替的な実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、公開されているＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１２／０２２９８５号、同第ＷＯ２０１５／１７３３８４号、及び／又は同第ＷＯ２０１９／１３８００５号に記載されている抗体である。
【0063】
ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体は、以下のクローンのうちの１つ以上の配列を含み得る：
抗体クローン：１Ａ０１
１Ａ０１－ＶＨ［配列番号３］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＮＷＩＲＱＴＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＩＧＷＤＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＥＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＳＧＹＥＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ａ０１－ＶＬ［配列番号２７］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＡＳＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＹＭＮ［配列番号５１］
ＣＤＲＨ２：ＬＩＧＷＤＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号５２］
ＣＤＲＨ３：ＡＹＳＧＹＥＬＤＹ［配列番号５３］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号５４］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＮＲＰＳ［配列番号５５］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＡＳＩ［配列番号５６］
抗体クローン：１Ａ０１
１Ａ０１－ＶＨ［配列番号３］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＮＷＩＲＱＴＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＩＧＷＤＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＥＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＹＳＧＹＥＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ａ０１－ＶＬ［配列番号２７］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＡＳＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＹＭＮ［配列番号５１］
ＣＤＲＨ２：ＬＩＧＷＤＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号５２］
ＣＤＲＨ３：ＡＹＳＧＹＥＬＤＹ［配列番号５３］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号５４］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＮＲＰＳ［配列番号５５］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＡＳＩ［配列番号５６］
【0064】
抗体クローン：１Ｂ０７
１Ｂ０７－ＶＨ［配列番号４］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＴＲＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＮＩＤＡＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ｂ０７－ＶＬ［配列番号２８］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＱＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＥＡＷＤＤＲＬＦＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号５７］
ＣＤＲＨ２：ＦＴＲＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号５８］
ＣＤＲＨ３：ＥＮＩＤＡＦＤＶ［配列番号５９］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号６０］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＱＱＲＰＳ［配列番号６１］
ＣＤＲＬ３：ＷＤＤＲＬＦＧＰＶ［配列番号６２］
１Ｂ０７－ＶＨ［配列番号４］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＦＴＲＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＮＩＤＡＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ｂ０７－ＶＬ［配列番号２８］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＱＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＥＡＷＤＤＲＬＦＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号５７］
ＣＤＲＨ２：ＦＴＲＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号５８］
ＣＤＲＨ３：ＥＮＩＤＡＦＤＶ［配列番号５９］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号６０］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＱＱＲＰＳ［配列番号６１］
ＣＤＲＬ３：ＷＤＤＲＬＦＧＰＶ［配列番号６２］
【0065】
抗体クローン：１Ｃ０４
１Ｃ０４－ＶＨ［配列番号５］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＤＳＧＡＧＲＹＹＡＤＳＶＥＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＨＤＳＧＥＬＬＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ｃ０４－ＶＬ［配列番号２９］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＨＶＬＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＡＭＳ［配列番号６３］
ＣＤＲＨ２：ＳＩＳＤＳＧＡＧＲＹＹＡＤＳＶＥＧ［配列番号６４］
ＣＤＲＨ３：ＴＨＤＳＧＥＬＬＤＡＦＤＩ［配列番号６５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＨＶＬ［配列番号６６］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号６７］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶ［配列番号６８］
１Ｃ０４－ＶＨ［配列番号５］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＤＳＧＡＧＲＹＹＡＤＳＶＥＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＨＤＳＧＥＬＬＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ｃ０４－ＶＬ［配列番号２９］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＨＶＬＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＡＭＳ［配列番号６３］
ＣＤＲＨ２：ＳＩＳＤＳＧＡＧＲＹＹＡＤＳＶＥＧ［配列番号６４］
ＣＤＲＨ３：ＴＨＤＳＧＥＬＬＤＡＦＤＩ［配列番号６５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＨＶＬ［配列番号６６］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号６７］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶ［配列番号６８］
【0066】
抗体クローン：１Ｅ０５
１Ｅ０５－ＶＨ［配列番号６］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＶＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＮＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＦＤＮＳＧＹＡＩＰＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ｅ０５－ＶＬ［配列番号３０］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＧＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＴＹＡＭＮ［配列番号：６９］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＮＹＶＤＳＶＫＧ［配列番号７０］
ＣＤＲＨ３：ＮＦＤＮＳＧＹＡＩＰＤＡＦＤＩ［配列番号７１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号７２］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＳＲＰＳ［配列番号７３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＧＧＰＶ［配列番号７４］
１Ｅ０５－ＶＨ［配列番号６］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＶＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＮＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＦＤＮＳＧＹＡＩＰＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
１Ｅ０５－ＶＬ［配列番号３０］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＧＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＴＹＡＭＮ［配列番号：６９］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＮＹＶＤＳＶＫＧ［配列番号７０］
ＣＤＲＨ３：ＮＦＤＮＳＧＹＡＩＰＤＡＦＤＩ［配列番号７１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号７２］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＳＲＰＳ［配列番号７３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＧＧＰＶ［配列番号７４］
【0067】
抗体クローン：２Ａ０９
２Ａ０９－ＶＨ［配列番号７］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＳＲＤＡＤＩＴＨＹＰＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＴＧＦＤＹＡＧＤＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
２Ａ０９－ＶＬ［配列番号３１］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＲＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＡＷＭＳ［配列番号７５］
ＣＤＲＨ２：ＹＩＳＲＤＡＤＩＴＨＹＰＡＳＶＫＧ［配列番号７６］
ＣＤＲＨ３：ＧＦＤＹＡＧＤＤＡＦＤＩ［配列番号７７］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＡＶＮ［配列番号７８］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＤＲＰＳ［配列番号７９］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＲＷＶ［配列番号８０］
２Ａ０９－ＶＨ［配列番号７］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＳＲＤＡＤＩＴＨＹＰＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＴＧＦＤＹＡＧＤＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
２Ａ０９－ＶＬ［配列番号３１］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＲＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＡＷＭＳ［配列番号７５］
ＣＤＲＨ２：ＹＩＳＲＤＡＤＩＴＨＹＰＡＳＶＫＧ［配列番号７６］
ＣＤＲＨ３：ＧＦＤＹＡＧＤＤＡＦＤＩ［配列番号７７］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＡＶＮ［配列番号７８］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＤＲＰＳ［配列番号７９］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＲＷＶ［配列番号８０］
【0068】
抗体クローン：２Ｂ０８
２Ｂ０８－ＶＨ［配列番号８］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＬＩＧＨＤＧＮＮＫＹＹＬＤＳＬＥＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＴＤＳＧＹＤＬＬＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
２Ｂ０８－ＶＬ［配列番号３２］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＹＤＤＬＬＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＴＴＷＤＤＳＬＳＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＹＭＳ［配列番号８１］
ＣＤＲＨ２：ＬＩＧＨＤＧＮＮＫＹＹＬＤＳＬＥＧ［配列番号８２］
ＣＤＲＨ３：ＡＴＤＳＧＹＤＬＬＹ［配列番号８３］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号８４］
ＣＤＲＬ２：ＹＤＤＬＬＰＳ［配列番号８５］
ＣＤＲＬ３：ＴＴＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号８６］
２Ｂ０８－ＶＨ［配列番号８］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＬＩＧＨＤＧＮＮＫＹＹＬＤＳＬＥＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＴＤＳＧＹＤＬＬＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
２Ｂ０８－ＶＬ［配列番号３２］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＹＤＤＬＬＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＴＴＷＤＤＳＬＳＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＹＭＳ［配列番号８１］
ＣＤＲＨ２：ＬＩＧＨＤＧＮＮＫＹＹＬＤＳＬＥＧ［配列番号８２］
ＣＤＲＨ３：ＡＴＤＳＧＹＤＬＬＹ［配列番号８３］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号８４］
ＣＤＲＬ２：ＹＤＤＬＬＰＳ［配列番号８５］
ＣＤＲＬ３：ＴＴＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号８６］
【0069】
抗体クローン：２Ｅ０８
２Ｅ０８－ＶＨ［配列番号９］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＧＦＳＤＤＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＤＧＳＧＷＳＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
２Ｅ０８－ＶＬ［配列番号３３］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＤＳＬＲＧＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＹＭＳ［配列番号８７］
ＣＤＲＨ２：ＡＩＧＦＳＤＤＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号８８］
ＣＤＲＨ３：ＧＤＧＳＧＷＳＦ［配列番号８９］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号９０］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号９１］
ＣＤＲＬ３：ＡＴＷＤＤＳＬＲＧＷＶ［配列番号９２］
２Ｅ０８－ＶＨ［配列番号９］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＹＭＳＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＧＦＳＤＤＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＤＧＳＧＷＳＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
２Ｅ０８－ＶＬ［配列番号３３］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＤＳＬＲＧＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＹＭＳ［配列番号８７］
ＣＤＲＨ２：ＡＩＧＦＳＤＤＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号８８］
ＣＤＲＨ３：ＧＤＧＳＧＷＳＦ［配列番号８９］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号９０］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号９１］
ＣＤＲＬ３：ＡＴＷＤＤＳＬＲＧＷＶ［配列番号９２］
【0070】
抗体クローン：５Ｃ０４
５Ｃ０４－ＶＨ［配列番号１０］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＷＲＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｃ０４－ＶＬ［配列番号３４］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＳＧＳＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号９３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号９４］
ＣＤＲＨ３：ＷＲＤＡＦＤＩ［配列番号９５］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号９６］
ＣＤＲＬ２：ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号９７］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＳＷＶ［配列番号９８］
５Ｃ０４－ＶＨ［配列番号１０］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＷＲＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｃ０４－ＶＬ［配列番号３４］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＳＧＳＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号９３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号９４］
ＣＤＲＨ３：ＷＲＤＡＦＤＩ［配列番号９５］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号９６］
ＣＤＲＬ２：ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号９７］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＳＷＶ［配列番号９８］
【0071】
抗体クローン：５Ｃ０５
５Ｃ０５－ＶＨ［配列番号１１］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＮＦＤＡＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｃ０５－ＶＬ［配列番号３５］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＴＹＧＭＨ［配列番号９９］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１００］
ＣＤＲＨ３：ＥＮＦＤＡＦＤＶ［配列番号１０１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０２］
ＣＤＲＬ２：ＳＮＳＱＲＰＳ［配列番号１０３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＱＶＶ［配列番号１０４］
５Ｃ０５－ＶＨ［配列番号１１］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＮＦＤＡＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｃ０５－ＶＬ［配列番号３５］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＴＹＧＭＨ［配列番号９９］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１００］
ＣＤＲＨ３：ＥＮＦＤＡＦＤＶ［配列番号１０１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０２］
ＣＤＲＬ２：ＳＮＳＱＲＰＳ［配列番号１０３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＱＶＶ［配列番号１０４］
【0072】
抗体クローン：５Ｄ０７
５Ｄ０７－ＶＨ［配列番号１２］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＡＹＤＧＳＫＫＤＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＹＲＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｄ０７－ＶＬ［配列番号３６］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＴＹＧＭＨ［配列番号１０５］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＡＹＤＧＳＫＫＤＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１０６］
ＣＤＲＨ３：ＥＹＲＤＡＦＤＩ［配列番号１０７］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０８］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１０９］
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５Ｄ０７－ＶＨ［配列番号１２］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＡＹＤＧＳＫＫＤＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＹＲＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｄ０７－ＶＬ［配列番号３６］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＴＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＶＳＧＷＭＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＴＹＧＭＨ［配列番号１０５］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＡＹＤＧＳＫＫＤＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１０６］
ＣＤＲＨ３：ＥＹＲＤＡＦＤＩ［配列番号１０７］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０８］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１０９］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＶＳＧＷＭ［配列番号１１０］
【0073】
抗体クローン：５Ｅ１２
５Ｅ１２－ＶＨ［配列番号１３］
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５Ｅ１２－ＶＬ［配列番号３７］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＤＳＬＮＧＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１１１］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＩＮＫＤＹＡＤＳＭＫＧ［配列番号１１２］
ＣＤＲＨ３：ＥＲＫＤＡＦＤＩ［配列番号１１３］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１１４］
ＣＤＲＬ２：ＳＮＮＱＲＰＳ［配列番号１１５］
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５Ｅ１２－ＶＨ［配列番号１３］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＩＮＫＤＹＡＤＳＭＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＫＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｅ１２－ＶＬ［配列番号３７］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＤＳＬＮＧＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１１１］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＩＮＫＤＹＡＤＳＭＫＧ［配列番号１１２］
ＣＤＲＨ３：ＥＲＫＤＡＦＤＩ［配列番号１１３］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１１４］
ＣＤＲＬ２：ＳＮＮＱＲＰＳ［配列番号１１５］
ＣＤＲＬ３：ＡＴＷＤＤＳＬＮＧＬＶ［配列番号１１６］
【0074】
抗体クローン：５Ｇ０８
５Ｇ０８－ＶＨ［配列番号１４］
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５Ｇ０８－ＶＬ［配列番号３８］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号：１１７］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１１８］
ＣＤＲＨ３：ＤＲＷＮＧＭＤＶ［配列番号１１９］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１２０］
ＣＤＲＬ２：ＡＮＮＱＲＰＳ［配列番号１２１］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＷＶ［配列番号１２２］
５Ｇ０８－ＶＨ［配列番号１４］
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５Ｇ０８－ＶＬ［配列番号３８］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号：１１７］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１１８］
ＣＤＲＨ３：ＤＲＷＮＧＭＤＶ［配列番号１１９］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１２０］
ＣＤＲＬ２：ＡＮＮＱＲＰＳ［配列番号１２１］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＷＶ［配列番号１２２］
【0075】
抗体クローン：５Ｈ０６
５Ｈ０６－ＶＨ［配列番号１５］
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５Ｈ０６－ＶＬ［配列番号３９］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１２３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＤＴＡＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１２４］
ＣＤＲＨ３：ＤＨＳＶＩＧＡＦＤＩ［配列番号１２５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１２６］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１２７］
ＣＤＲＬ３：ＳＳＹＡＧＳＮＮＶＶ［配列番号１２８］
５Ｈ０６－ＶＨ［配列番号１５］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＤＴＡＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＨＳＶＩＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
５Ｈ０６－ＶＬ［配列番号３９］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１２３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＤＴＡＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１２４］
ＣＤＲＨ３：ＤＨＳＶＩＧＡＦＤＩ［配列番号１２５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１２６］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１２７］
ＣＤＲＬ３：ＳＳＹＡＧＳＮＮＶＶ［配列番号１２８］
【0076】
抗体クローン：６Ａ０９
６Ａ０９－ＶＨ［配列番号１６］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＴＳＹＤＧＮＴＫＹＹＡＮＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＤＣＧＧＤＣＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ａ０９－ＶＬ［配列番号４０］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１２９］
ＣＤＲＨ２：ＶＴＳＹＤＧＮＴＫＹＹＡＮＳＶＫＧ［配列番号１３０］
ＣＤＲＨ３：ＥＤＣＧＧＤＣＦＤＹ［配列番号１３１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３２］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１３３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＥＧＶ［配列番号１３４］
６Ａ０９－ＶＨ［配列番号１６］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＴＳＹＤＧＮＴＫＹＹＡＮＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＤＣＧＧＤＣＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ａ０９－ＶＬ［配列番号４０］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１２９］
ＣＤＲＨ２：ＶＴＳＹＤＧＮＴＫＹＹＡＮＳＶＫＧ［配列番号１３０］
ＣＤＲＨ３：ＥＤＣＧＧＤＣＦＤＹ［配列番号１３１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３２］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１３３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＥＧＶ［配列番号１３４］
【0077】
抗体クローン：６Ｂ０１
６Ｂ０１－ＶＨ［配列番号１７］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＬＧＥＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｂ０１－ＶＬ［配列番号４１］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＤＳＬＳＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号１３５］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１３６］
ＣＤＲＨ３：ＤＱＬＧＥＡＦＤＩ［配列番号１３７］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３８］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１３９］
ＣＤＲＬ３：ＡＴＷＤＤＳＬＳＧＰＶ［配列番号１４０］
６Ｂ０１－ＶＨ［配列番号１７］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＬＧＥＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｂ０１－ＶＬ［配列番号４１］
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ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号１３５］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１３６］
ＣＤＲＨ３：ＤＱＬＧＥＡＦＤＩ［配列番号１３７］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３８］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１３９］
ＣＤＲＬ３：ＡＴＷＤＤＳＬＳＧＰＶ［配列番号１４０］
【0078】
抗体クローン：６Ｃ１１
６Ｃ１１－ＶＨ［配列番号１８］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＤＩＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｃ１１－ＶＬ［配列番号４２］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＦＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＥＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＧＭＳ［配列番号１４１］
ＣＤＲＨ２：ＡＩＳＧＳＧＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４２］
ＣＤＲＨ３：ＧＤＩＤＹＦＤＹ［配列番号１４３］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＦＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１４４］
ＣＤＲＬ２：ＥＮＮＫＲＰＳ［配列番号１４５］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１４６］
６Ｃ１１－ＶＨ［配列番号１８］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＧＤＩＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｃ１１－ＶＬ［配列番号４２］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＦＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＥＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＤＹＧＭＳ［配列番号１４１］
ＣＤＲＨ２：ＡＩＳＧＳＧＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４２］
ＣＤＲＨ３：ＧＤＩＤＹＦＤＹ［配列番号１４３］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＦＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１４４］
ＣＤＲＬ２：ＥＮＮＫＲＰＳ［配列番号１４５］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１４６］
【0079】
抗体クローン：６Ｃ１２
６Ｃ１２－ＶＨ［配列番号１９］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＲＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｃ１２－ＶＬ［配列番号４３］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＳＤＴＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１４７］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４８］
ＣＤＲＨ３：ＥＲＲＤＡＦＤＩ［配列番号１４９］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１５０］
ＣＤＲＬ２：ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号１５１］
ＣＤＲＬ３：ＡＴＷＤＳＤＴＰＶ［配列番号１５２］
６Ｃ１２－ＶＨ［配列番号１９］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＲＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｃ１２－ＶＬ［配列番号４３］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＳＤＴＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１４７］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４８］
ＣＤＲＨ３：ＥＲＲＤＡＦＤＩ［配列番号１４９］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１５０］
ＣＤＲＬ２：ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号１５１］
ＣＤＲＬ３：ＡＴＷＤＳＤＴＰＶ［配列番号１５２］
【0080】
抗体クローン：６Ｄ０１
６Ｄ０１－ＶＨ［配列番号２０］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＤＨＳＡＡＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｄ０１－ＶＬ［配列番号：４４］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＩＲＰＳＧＧＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＬＳＳＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１５３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１５４］
ＣＤＲＨ３：ＤＨＳＡＡＧＹＦＤＹ［配列番号１５５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１５６］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＩＲＰＳ［配列番号１５７］
ＣＤＲＬ３：ＡＳＷＤＤＳＬＳＳＰＶ［配列番号１５８］
６Ｄ０１－ＶＨ［配列番号２０］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＤＨＳＡＡＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｄ０１－ＶＬ［配列番号：４４］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＳＩＲＰＳＧＧＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＬＳＳＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１５３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１５４］
ＣＤＲＨ３：ＤＨＳＡＡＧＹＦＤＹ［配列番号１５５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１５６］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＳＩＲＰＳ［配列番号１５７］
ＣＤＲＬ３：ＡＳＷＤＤＳＬＳＳＰＶ［配列番号１５８］
【0081】
抗体クローン：６Ｇ０３
６Ｇ０３－ＶＨ［配列番号２１］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＧＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＤＳＡＩＩＤＹＡＧＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＥＡＡＡＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｇ０３－ＶＬ［配列番号：４５］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＴＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＳＧＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１５９］
ＣＤＲＨ２：ＧＩＳＷＤＳＡＩＩＤＹＡＧＳＶＫＧ［配列番号１６０］
ＣＤＲＨ３：ＤＥＡＡＡＧＡＦＤＩ［配列番号１６１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６２］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＴＤＲＰＳ［配列番号１６３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＰＶＶ［配列番号１６４］
６Ｇ０３－ＶＨ［配列番号２１］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＧＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＤＳＡＩＩＤＹＡＧＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＥＡＡＡＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｇ０３－ＶＬ［配列番号：４５］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＮＴＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＳＧＰＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１５９］
ＣＤＲＨ２：ＧＩＳＷＤＳＡＩＩＤＹＡＧＳＶＫＧ［配列番号１６０］
ＣＤＲＨ３：ＤＥＡＡＡＧＡＦＤＩ［配列番号１６１］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６２］
ＣＤＲＬ２：ＧＮＴＤＲＰＳ［配列番号１６３］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＰＶＶ［配列番号１６４］
【0082】
抗体クローン：６Ｇ０８
６Ｇ０８－ＶＨ［配列番号２２］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＳＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＳＶＧＡＹＡＮＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｇ０８－ＶＬ［配列番号：４６］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＤＴＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＩＳ［配列番号１６５］
ＣＤＲＨ２：ＧＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１６６］
ＣＤＲＨ３：ＳＶＧＡＹＡＮＤＡＦＤＩ［配列番号１６７］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６８］
ＣＤＲＬ２：ＧＤＴＮＲＰＳ［配列番号１６９］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１７０］
６Ｇ０８－ＶＨ［配列番号２２］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＳＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＳＶＧＡＹＡＮＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｇ０８－ＶＬ［配列番号：４６］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＤＴＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＩＳ［配列番号１６５］
ＣＤＲＨ２：ＧＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１６６］
ＣＤＲＨ３：ＳＶＧＡＹＡＮＤＡＦＤＩ［配列番号１６７］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６８］
ＣＤＲＬ２：ＧＤＴＮＲＰＳ［配列番号１６９］
ＣＤＲＬ３：ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１７０］
【0083】
抗体クローン：６Ｇ１１
６Ｇ１１－ＶＨ［配列番号２３］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｇ１１－ＶＬ［配列番号：４７］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＤＤＨＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１７１］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１７２］
ＣＤＲＨ３：ＥＬＹＤＡＦＤＩ［配列番号１７３］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１７４］
ＣＤＲＬ２：ＡＤＤＨＲＰＳ［配列番号１７５］
ＣＤＲＬ３：ＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩ［配列番号１７６］
６Ｇ１１－ＶＨ［配列番号２３］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｇ１１－ＶＬ［配列番号：４７］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＤＤＨＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１７１］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１７２］
ＣＤＲＨ３：ＥＬＹＤＡＦＤＩ［配列番号１７３］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１７４］
ＣＤＲＬ２：ＡＤＤＨＲＰＳ［配列番号１７５］
ＣＤＲＬ３：ＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩ［配列番号１７６］
【0084】
抗体クローン：６Ｈ０８
６Ｈ０８－ＶＨ［配列番号２４］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＫＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＹＫＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｈ０８－ＶＬ［配列番号４８］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＡＷＧＴＧＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号１７７］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤ ＳＶＫＧ［配列番号１７８］
ＣＤＲＨ３：ＥＹＫＤＡＦＤＩ［配列番号１７９］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８０］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１８１］
ＣＤＲＬ３：ＱＡＷＧＴＧＩＲＶ［配列番号１８２］
６Ｈ０８－ＶＨ［配列番号２４］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＮＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＫＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＹＫＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
６Ｈ０８－ＶＬ［配列番号４８］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＡＷＧＴＧＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＹＧＭＨ［配列番号１７７］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤ ＳＶＫＧ［配列番号１７８］
ＣＤＲＨ３：ＥＹＫＤＡＦＤＩ［配列番号１７９］
ＣＤＲＬ１：ＴＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８０］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１８１］
ＣＤＲＬ３：ＱＡＷＧＴＧＩＲＶ［配列番号１８２］
【0085】
抗体クローン：７Ｃ０７
７Ｃ０７－ＶＨ［配列番号２５］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＱＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＦＧＹＩＩＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
７Ｃ０７－ＶＬ［配列番号４９］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＲＤＹＥＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＭＡＷＤＤＳＬＳＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１８３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１８４］
ＣＤＲＨ３：ＥＦＧＹＩＩＬＤＹ［配列番号１８５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８６］
ＣＤＲＬ２：ＲＤＹＥＲＰＳ［配列番号１８７］
ＣＤＲＬ３：ＭＡＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号１８８］
７Ｃ０７－ＶＨ［配列番号２５］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＱＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＦＧＹＩＩＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
７Ｃ０７－ＶＬ［配列番号４９］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＲＤＹＥＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＭＡＷＤＤＳＬＳＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＳＹＧＭＨ［配列番号１８３］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１８４］
ＣＤＲＨ３：ＥＦＧＹＩＩＬＤＹ［配列番号１８５］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８６］
ＣＤＲＬ２：ＲＤＹＥＲＰＳ［配列番号１８７］
ＣＤＲＬ３：ＭＡＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号１８８］
【0086】
抗体クローン：４Ｂ０２
４Ｂ０２－ＶＨ［配列番号２６］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＨＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＴＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＴＷＤＡＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
４Ｂ０２－ＶＬ［配列番号５０］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＮＡＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＡＷＤＳＳＴＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＨＧＭＨ［配列番号１８９］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＴＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号１９０］
ＣＤＲＨ３：ＥＴＷＤＡＦＤＶ［配列番号１９１］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＮＡＮ［配列番号１９２］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１９３］
ＣＤＲＬ３：ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ［配列番号１９４］
４Ｂ０２－ＶＨ［配列番号２６］
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＨＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＹＤＧＴＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＴＷＤＡＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
４Ｂ０２－ＶＬ［配列番号５０］
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＮＡＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＱＡＷＤＳＳＴＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１：ＮＨＧＭＨ［配列番号１８９］
ＣＤＲＨ２：ＶＩＳＹＤＧＴＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号１９０］
ＣＤＲＨ３：ＥＴＷＤＡＦＤＶ［配列番号１９１］
ＣＤＲＬ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＮＡＮ［配列番号１９２］
ＣＤＲＬ２：ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１９３］
ＣＤＲＬ３：ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ［配列番号１９４］
【0087】
一部の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ヒト抗体である。
【0088】
一部の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ヒト起源の抗体、すなわち、本明細書に記載されるように改変された元々ヒトの抗体である。
【0089】
一部の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ヒト化抗体、すなわち、ヒト抗体との類似性を高めるように改変された元々非ヒトの抗体である。ヒト化抗体は、例えば、マウス抗体又はラマ抗体であってよい。
【0090】
上で考察されたように、第１の抗体は、モノクローナル抗体又はモノクローナル起源の抗体分子であり得る。
【0091】
抗体が、定義された標的分子若しくは抗原に特異的に結合する、又はそれと相互作用することはよく知られている。つまり、抗体は、その標的に優先的かつ選択的に結合し、標的ではない分子には結合しない。
【0092】
タンパク質の結合を評価する方法は、生化学及び免疫学の当業者には既知である。当業者であれば、それらの方法を使用して、抗体の標的への結合及び／又は抗体のＦｃ領域のＦｃ受容体への結合、並びにそれらの相互作用の相対的な強度、若しくは特異性、若しくは抑制、若しくは防止、若しくは低減を評価することができることを理解するであろう。タンパク質の結合を評価するために使用され得る方法の例は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）がある（抗体特異性に関する考察については、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｔ ｐａｇｅｓ ３３２－３３６（１９８９）を参照されたい）。
【0093】
したがって、「特異的に結合する抗体分子」とは、抗体分子が標的に特異的に結合するが、非標的には結合しないか、又は標的よりも非標的により弱く（例えば、より低い親和性で）結合することを含む。
【0094】
また、抗体が、非標的よりも標的に、少なくとも２倍強く、又は少なくとも５倍強く、又は少なくとも１０倍強く、又は少なくとも２０倍強く、又は少なくとも５０倍強く、又は少なくとも１００倍強く、又は少なくとも２００倍強く、又は少なくとも５００倍強く、又は少なくとも約１０００倍強く、特異的に結合するという意味を含む。
【0095】
加えて、抗体が標的に少なくとも約１０－１Ｋｄ、又は少なくとも約１０－２Ｋｄ、又は少なくとも約１０－３Ｋｄ、又は少なくとも約１０－４Ｋｄ、又は少なくとも約１０－５Ｋｄ、又は少なくとも約１０－６Ｋｄ、又は少なくとも約１０－７Ｋｄ、又は少なくとも約１０－８Ｋｄ、又は少なくとも約１０－９Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１０Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１１Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１２Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１３Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１４Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１５ＫｄのＫｄで結合する場合、抗体が標的に特異的に結合するという意味を含む。
【0096】
上で考察されたように、本発明のシステム、組み合わせ、方法、又は使用は、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するためのものである。治療用抗体の投与が耐容性の問題と関連し得ることはよく知られている。一部の実施形態では、これらの問題は、当該抗体の静脈内投与と関連し得る。
【0097】
本明細書で使用される場合、「耐容性」という用語は、治療剤の有害作用が対象によって耐容され得る程度を指す。「有害作用」とは、直接的若しくは間接的に治療剤によって引き起こされる、所望の治療効果ではない任意の効果、又は直接的若しくは間接的に治療剤に起因する任意の他の有益な効果を含む。
【0098】
「耐容性の改善」とは、抗体分子の投与と関連する耐容性の問題を防止又は緩和することを含む。別の定義では、抗体分子の投与と関連する有害作用の低減又は予防を含む。
【0099】
本明細書で使用される場合、「耐容性の問題」という用語は、ヒトへの抗体分子の投与（特に、静脈内投与）に関連して生じ得る異なるタイプの有害作用を包含する。これらは、例えば、注入関連反応（ＩＲＲ）、サイトカイン放出症候群、血小板減少症、肝毒性（例えば、肝酵素の上昇）、発熱、低血圧、及び／又は皮膚毒性（痙攣などの発疹が含まれる）であり得る。ここで、これらの異なる耐容性の問題は、以下に更に説明するように、有害事象の一般用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０（米国保健福祉省２０１７年１１月２７日発行）で定義されている方法で定義される。
【0100】
耐容性の問題は、それらを経験する対象に対して異なるグレード（すなわち、異なる重症度）であり得る。それらが対象に不快感をもたらす場合もあれば、治療用抗体分子による治療の継続を妨げる深刻な問題を引き起こす場合もある。更に悪い場合、耐容性の問題は、対象の死亡につながる可能性さえある。
【0101】
本明細書に記載されるように予測、予防、及び／又は緩和され得る耐容性の問題は、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する、すなわち、治療用抗体分子が投与されるとすぐに（例えば、対象への治療用抗体分子の投与から数分から最大数時間以内又は２４時間以内に）発生する有害事象である。多くの場合、第１の耐容性の問題は、３０分以内に観察される。
【0102】
一部の好ましい実施形態では、ＩＲＲに関してＦｃγＲｌｌｂに特異的に結合する抗体の耐容性を改善することが特に興味深い。一部の実施形態では、これらの抗体は、ヒト対象において様々な重症度のＩＲＲを引き起こす、又はそれにつながる可能性がより高い場合がある。したがって、そのようなＩＲＲを防止又は緩和することは、それらが対象の経験を改善し、また、耐容性の問題のために治療を中止する必要がある前に（これが必要な場合）、治療用抗体をより長く、より高い用量で投与することを可能にするので、有利である。
【0103】
場合によっては、特に、血小板減少症及び／又は肝毒性を予防することが重要な場合がある。
【0104】
本明細書に記載されるように防止又は緩和され得るＩＲＲ、及び／又は本明細書に記載の方法で予測され得るＩＲＲは、任意のＩＲＲであり得る。ＣＴＣＡＥバージョン５．０で「注入関連反応」と表される有害事象は、「損傷、中毒、及び処置合併症」の群に属する、薬理学的物質又は生物学的物質の注入に対する有害反応を特徴とする障害に使用される。ＣＴＣＡＥで特定された５つのグレードは以下の通りである：
１）軽度の一過性反応、注入の中断は適応されない、介入は適応されない。
２）治療又は注入の中断が適応されるが、対症療法（例えば、抗ヒスタミン剤、ＮＳＡＩＤ、麻薬、静注液）に速やかに応答する、２４時間以内の予防薬が適応される。
３）長期間（例えば、対症薬に速やかに応答しない、及び／又は短時間の注入の中断）、初期改善後の症状の再発、臨床的続発症のための入院の適応。
４）生命を脅かす結果、緊急介入の適応。
５）死亡。
１）軽度の一過性反応、注入の中断は適応されない、介入は適応されない。
２）治療又は注入の中断が適応されるが、対症療法（例えば、抗ヒスタミン剤、ＮＳＡＩＤ、麻薬、静注液）に速やかに応答する、２４時間以内の予防薬が適応される。
３）長期間（例えば、対症薬に速やかに応答しない、及び／又は短時間の注入の中断）、初期改善後の症状の再発、臨床的続発症のための入院の適応。
４）生命を脅かす結果、緊急介入の適応。
５）死亡。
【0105】
上記の分類指標に基づいて、当業者であれば、例えば、ＩＲＲの症状について対象を観察することによって、本明細書で定義される抗体分子の投与後の対象における注入関連反応を特定することができるであろう。これらは、一部の実施形態では、掻痒、蕁麻疹、発熱／悪寒、発汗、気管支痙攣、悪心、筋肉痛、及び心血管虚脱を含み得る。
【0106】
一部の好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗体分子と関連するＩＲＲは、本明細書に記載の投薬レジメンによって低減又は完全に防止される。
【0107】
ＣＴＣＡＥバージョン５．０で「サイトカイン放出症候群」と表される有害事象は、「免疫系障害」の群に属するサイトカインの放出によって引き起こされる発熱、頻呼吸、頭痛、頻脈、低血圧、発疹、及び／又は低酸素を特徴とする障害に使用される。ＣＴＣＡＥで特定された５つのグレードは以下の通りである：
１）全身症状の有無にかかわらない発熱
２）液体に反応する低血圧、＜４０％Ｏ２に反応する低酸素
３）１つの昇圧薬で管理されている低血圧、≧４０％のＯ２を必要とする低酸素症
４）生命を脅かす結果、緊急介入が適応される
５）死亡
１）全身症状の有無にかかわらない発熱
２）液体に反応する低血圧、＜４０％Ｏ２に反応する低酸素
３）１つの昇圧薬で管理されている低血圧、≧４０％のＯ２を必要とする低酸素症
４）生命を脅かす結果、緊急介入が適応される
５）死亡
【0108】
ＣＴＣＡＥバージョン５．０で「血小板数の減少」（すなわち、血小板減少症）と表される有害事象は、「調査」の群に属する血液検体中の血小板数の減少を示す臨床検査結果に基づく所見に使用される。ＣＴＣＡＥで特定された５つのグレードは以下の通りである：
１）＜ＬＬＮ～７５，０００／ｍｍ３；＜ＬＬＮ～７５．０×１０ｅ９／Ｌ
２）＜７５，０００～５０，０００／ｍｍ３；＜７５．０～５０．０×１０ｅ９／Ｌ
３）＜５０，０００～２５，０００／ｍｍ３；＜５０．０～２５．０×１０ｅ９／Ｌ
４）＜２５，０００／ｍｍ３；＜２５．０×１０ｅ９／Ｌ
５）－
１）＜ＬＬＮ～７５，０００／ｍｍ３；＜ＬＬＮ～７５．０×１０ｅ９／Ｌ
２）＜７５，０００～５０，０００／ｍｍ３；＜７５．０～５０．０×１０ｅ９／Ｌ
３）＜５０，０００～２５，０００／ｍｍ３；＜５０．０～２５．０×１０ｅ９／Ｌ
４）＜２５，０００／ｍｍ３；＜２５．０×１０ｅ９／Ｌ
５）－
【0109】
また、関連する毒性は、肝臓の有害事象又は肝毒性であり得る。そのような毒性の例は、２つの酵素であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の一方又は両方の上昇である。血小板減少症と同様に、ＣＴＣＡＥバージョン５．０で「アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加」及び「アラニンアミノトランスフェラーゼの増加」と表される有害事象は、「調査」の群に属する。ＡＳＴ又はＡＬＴの増加は、それぞれ、血液検体中のＡＳＴ（又はＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（又はＳＧＰＴ）のレベルの増加を示す臨床検査結果に基づく所見である。ＡＳＴの増加及びＡＬＴの増加の両方について、ＣＴＣＡＥで特定された５つのグレードは、以下の通りである：
１）＞ＵＬＮ～３．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、１．５～３．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
２）＞３．０～５．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、＞３．０～５．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
３）＞５．０－２０．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、＞５．０－２０．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
４）＞２０．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、＞２０．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
５）－。
１）＞ＵＬＮ～３．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、１．５～３．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
２）＞３．０～５．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、＞３．０～５．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
３）＞５．０－２０．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、＞５．０－２０．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
４）＞２０．０×ＵＬＮ（ベースラインが正常であった場合）、＞２０．０×ベースライン（ベースラインが異常であった場合）
５）－。
【0110】
ＣＴＣＡＥバージョン５．０で「発熱」と表される有害事象は、「全身障害及び投与部位の状態」群に属する、正常値の上限を超える体温の上昇を特徴とする障害に使用される。ＣＴＣＡＥで特定された５つのグレードは以下の通りである：
１）３８．０～３９．０℃
２）＞３９．０～４０．０℃
３）＞４０．０℃（２４時間以内）
４）＞４０．０℃（２４時間超）
５）死亡。
１）３８．０～３９．０℃
２）＞３９．０～４０．０℃
３）＞４０．０℃（２４時間以内）
４）＞４０．０℃（２４時間超）
５）死亡。
【0111】
ＣＴＣＡＥバージョン５．０で「低血圧」と表される有害事象は、「血管障害」の群に属する、所与の環境で個人について予想される正常値を下回る血圧を特徴とする障害に使用される。ＣＴＣＡＥで特定された５つのグレードは以下の通りである：
１）無症候性、介入は適応されない
２）緊急ではない医療介入が適応される
３）医療介入が適応され、入院が適応される
４）生命を脅かす結果、及び緊急介入が適応される
５）死亡。
１）無症候性、介入は適応されない
２）緊急ではない医療介入が適応される
３）医療介入が適応され、入院が適応される
４）生命を脅かす結果、及び緊急介入が適応される
５）死亡。
【0112】
ＣＴＣＡＥバージョン５．０で「蕁麻疹」と表される有害事象は、「皮膚障害及び皮下組織障害」の群に属する、内側が淡く、はっきりとした赤い縁の膨疹を特徴とする痒い皮疹を特徴とする障害に使用される。ＣＴＣＡＥで特定された５つのグレードは以下の通りである：
１）＜１０％のＢＳＡをカバーする蕁麻疹様病変、局所的介入が適応される
２）１０～３０％のＢＳＡをカバーする蕁麻疹様病変、経口介入が適応される
３）＞３０％のＢＳＡをカバーする蕁麻疹様病変、ＩＶ介入が適応される
４）－
５）－。
１）＜１０％のＢＳＡをカバーする蕁麻疹様病変、局所的介入が適応される
２）１０～３０％のＢＳＡをカバーする蕁麻疹様病変、経口介入が適応される
３）＞３０％のＢＳＡをカバーする蕁麻疹様病変、ＩＶ介入が適応される
４）－
５）－。
【0113】
一部の他の実施形態では、耐容性の改善は、抗体の投与時に観察される有害作用の低減又は予防と関連する。これらの効果は、一部の実施形態では、抗体の投与に直接的又は間接的に起因し得る。
【0114】
一部の実施形態では、上述の耐容性の問題及び／又は有害作用は、正常レベル外のいくつかの対象観察の変化を引き起こす。一部の実施形態では、これらの観察は、以下のうちの１つ以上を含む：体温、血小板数、肝酵素の血中レベル（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）及び／又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ））、サイトカインの血中レベル（例えば、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＭＩＰ－１β、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２）。
【0115】
上記の測定値の各々の正常レベルは、典型的には、以下のように定義される：
●体温：３６．１℃～３７．９℃。
●血小板数：１リットル当たり１４５×１０９～４００×１０９。
●ＡＬＡＴの血中レベル：０～１．０９μｋａｔ／Ｌ、１６～６３Ｕ／Ｌ。
●ＡＳＡＴの血中レベル：０～０．７５９μｋａｔ／Ｌ、１５～３７Ｕ／Ｌ。
●血中レベルＩＬ－６：０．１６～２７．２ｐｇ／ｍｌ、中央値０．４７ｐｇ／ｍｌ。
●体温：３６．１℃～３７．９℃。
●血小板数：１リットル当たり１４５×１０９～４００×１０９。
●ＡＬＡＴの血中レベル：０～１．０９μｋａｔ／Ｌ、１６～６３Ｕ／Ｌ。
●ＡＳＡＴの血中レベル：０～０．７５９μｋａｔ／Ｌ、１５～３７Ｕ／Ｌ。
●血中レベルＩＬ－６：０．１６～２７．２ｐｇ／ｍｌ、中央値０．４７ｐｇ／ｍｌ。
【0116】
一部の実施形態では、本発明のシステム、組み合わせ、方法、又は使用は、上記パラメータの各々の変化を低減する。「変化を減少させる」とは、抗体分子の本明細書で定義される本発明の第１の用量及び第２の用量（ｍｇで）の合計に相当する単回投与が投与される場合と比較して、本発明の治療システム又は投薬レジメンが使用される場合、上記の測定値の各々の変化の程度がより少ないことを意味する。好ましくは、これらの変化は、許容レベル（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｌｅｖｅｌ）の範囲内に低減される。
【0117】
「許容レベル」とは、上記測定値が、抗体分子の第２の用量による処置後、上で定義された正常範囲内に留まることを意味する。一部の実施形態では、上記の測定値は、抗体分子の第２の用量の投与後に上で定義された正常範囲内に留まる。一部の他の実施形態では、「許容レベル」とは、ＩＲＲの臨床グレーディング（当該技術分野で定義され、ＣＴＣＡＥスケールを使用して本明細書に定義される）は、少なくともグレード２に低減されることを含む。一部の好ましい実施形態では、ＩＲＲのグレーディングは、グレード１に低減される。本明細書で考察されるように、当業者は、ＣＴＣＡＥスケールに従ってＩＲＲをグレーディングする方法を認識するであろう。
【0118】
一部の好ましい実施形態では、これらの値は、抗体分子の第２の用量の投与後に少なくとも２４時間、正常レベル内に留まるか、又は許容レベル内で変化する。
【0119】
上で考察されたように、本発明は、抗体分子の第１の用量の前に、コルチコステロイドが対象に投与されるシステム、組み合わせ、方法、又は使用を提供する。コルチコステロイドは、よく知られたクラスのステロイドホルモンであり、多種多様な臨床用途に使用されている。
【0120】
実施例１に示されるように、コルチコステロイドは、驚くべきことに、本発明の治療用抗体の投与と関連する注入関連反応に対する保護効果を提供することが見出されている。実施例２にも示されるように、臨床でＩＲＲを治療するために以前に使用された他の化合物は、保護効果を提供しなかった（又は、単に相加効果を提供した）。ＩＲＲを治療するために一般的に使用されてきたこれらの他の化合物には、限定されないが、以下の：抗ヒスタミン剤（例えば、Ｈ１及びＨ２遮断薬）、抗ＰＡＦ、抗ＩＬ－６Ｒ、及びロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト）が含まれる。これらの他の一般的に使用される療法のいずれも同様の保護効果を提供しなかったため、これは、本発明の文脈において、コルチコステロイド単独の保護効果を驚くべきものにする。
【0121】
本発明のシステム、組み合わせ、方法、又は使用の好ましい実施形態では、コルチコステロイドは、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１０分～４８時間前の時点で、対象に投与される。より好ましくは、コルチコステロイドは、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１０分～２４時間前の時点で、対象に投与される。
【0122】
したがって、本発明の実施形態では、コルチコステロイドは、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の約１０分、又は約２０分、又は約３０分、又は約４０分、又は約５０分、又は約１時間、又は約２時間、又は約３時間、又は約４時間、又は約５時間、又は約６時間、又は約７時間、又は約８時間、又は約９時間、又は約１０時間、又は約１１時間、又は約１２時間、又は約１３時間、又は約１４時間、又は約１５時間、又は約１６時間、又は約１７時間、又は約１８時間、又は約１９時間、又は約２０時間、又は約２１時間、又は約２２時間、又は約２３時間、又は約２４時間、又は約２５時間、又は約２６時間、又は約２７時間、又は約２８時間、又は約２９時間、又は約３０時間、又は約３１時間、又は約３２時間、又は約３３時間、又は約３４時間、又は約３５時間、又は約３６時間、又は約３７時間、又は約３８時間、又は約３９時間、又は約４０時間、又は約４１時間、又は約４２時間、又は約４３時間、又は約４４時間、又は約４５時間、又は約４６時間、又は約４７時間、又は約４８時間前の時点で投与される。
【0123】
本発明の実施形態では、コルチコステロイドは、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の前に、複数回の用量で投与され得る。例えば、コルチコステロイドは、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の前に、２回の用量、３回の用量、４回の用量、５回の用量、６回の用量、７回の用量、８回の用量、９回の用量、１０回の用量、１１回の用量、１２回の用量、又は１２回超の用量で投与され得る。
【0124】
一部の追加的又は代替的な実施形態では、複数回の用量のコルチコステロイドが投与される場合、コルチコステロイドが、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の前及び後の両方で（ただし、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体の第２の用量の前に）投与され得る。少なくとも１回の用量のコルチコステロイドは、抗体分子の第１の用量の前に投与されるが、記載される他の後続のコルチコステロイドの用量は、抗体分子の第１の用量の後に投与され、任意の順序で抗体の用量間で分配され得る。
【0125】
これらの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体の第２の用量の前のコルチコステロイド投与は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約１０分、又は約２０分、又は約３０分、又は約４０分、又は約５０分、又は約１時間、又は約２時間、又は約３時間、又は約４時間、又は約５時間、又は約６時間、又は約７時間、又は約８時間、又は約９時間、又は約１０時間、又は約１１時間、又は約１２時間、又は約１３時間、又は約１４時間、又は約１５時間、又は約１６時間、又は約１７時間、又は約１８時間、又は約１９時間、又は約２０時間、又は約２１時間、又は約２２時間、又は約２３時間、又は約２４時間、又は約２５時間、又は約２６時間、又は約２７時間、又は約２８時間、又は約２９時間、又は約３０時間、又は約３１時間、又は約３２時間、又は約３３時間、又は約３４時間、又は約３５時間、又は約３６時間、又は約３７時間、又は約３８時間、又は約３９時間、又は約４０時間、又は約４１時間、又は約４２時間、又は約４３時間、又は約４４時間、又は約４５時間、又は約４６時間、又は約４７時間、又は約４８時間前の時点であり得る。
【0126】
好ましくは、コルチコステロイドは、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体の第１の用量の前に、第１の用量及び第２の用量として投与される。好ましくは、コルチコステロイドが第１の用量及び第２の用量として投与される場合、コルチコステロイドの第１の用量は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１６時間～４８時間前の時点で投与され、コルチコステロイドの第２の用量は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１０分～２時間前の時点で投与される。
【0127】
本発明のかかる実施形態では、コルチコステロイドの第１の用量は、抗体分子の第１の用量の１６時間～４８時間前の任意の時点で、例えば、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の約１６時間、又は約１７時間、又は約１８時間、又は約１９時間、又は約２０時間、又は約２１時間、又は約２２時間、又は約２３時間、又は約２４時間、又は約２５時間、又は約２６時間、又は約２７時間、又は約２８時間、又は約２９時間、又は約３０時間、又は約３１時間、又は約３２時間、又は約３３時間、又は約３４時間、又は約３５時間、又は約３６時間、又は約３７時間、又は約３８時間、又は約３９時間、又は約４０時間、又は約４１時間、又は約４２時間、又は約４３時間、又は約４４時間、又は約４５時間、又は約４６時間、又は約４７時間、又は約４８時間前の時点で、投与され得る。また、本発明のかかる実施形態では、コルチコステロイドの第２の用量は、抗体分子の第１の用量の１０分～２時間前の任意の時点で、例えば、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の約１０分、又は約２０分、又は約３０分、又は約４０分、又は約５０分、又は約１時間、又は約２時間前の時点で投与され得ることが理解されるであろう。
【0128】
本発明の更なる好ましい実施形態では、コルチコステロイドの更なる用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の前に投与される。したがって、かかる実施形態では、コルチコステロイドの更なる用量は、抗体分子の第１の用量の後であるが、抗体分子の第２の用量の前に投与される。好ましくは、コルチコステロイドの１回以上の更なる用量が投与され、例えば、１回の更なる用量、又は２回の更なる用量、又は３回の更なる用量、又は４回の更なる用量、又は５回の更なる用量、又は６回の更なる用量、又は７回の更なる用量、又は８回の更なる用量、又は９回の更なる用量、又は１０回の更なる用量、又は１１回の更なる用量、又は１２回以上の更なる用量が投与される。
【0129】
好ましくは、コルチコステロイドの更なる用量は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の１６時間～４８時間前の時点で投与される。したがって、本発明のかかる実施形態では、コルチコステロイドの更なる用量は、抗体分子の第２の用量の１６時間～４８時間前の任意の時点で、例えば、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約１６時間、又は約１７時間、又は約１８時間、又は約１９時間、又は約２０時間、又は約２１時間、又は約２２時間、又は約２３時間、又は約２４時間、又は約２５時間、又は約２６時間、又は約２７時間、又は約２８時間、又は約２９時間、又は約３０時間、又は約３１時間、又は約３２時間、又は約３３時間、又は約３４時間、又は約３５時間、又は約３６時間、又は約３７時間、又は約３８時間、又は約３９時間、又は約４０時間、又は約４１時間、又は約４２時間、又は約４３時間、又は約４４時間、又は約４５時間、又は約４６時間、又は約４７時間、又は約４８時間前の時点で、投与され得る。
【0130】
一部の実施形態では、本明細書に記載の投薬レジメンは、特定の患者において、必要に応じて何度でも繰り返すことができる。例えば、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子が患者に投与されるたびに、この投薬レジメンを用いることができる。一部の実施形態では、投薬レジメンの正確な形式（時間及び投与量に関して）は、患者への反復投与の間で変化し得る。本明細書に記載の投薬レジメンを繰り返し使用する利点は、それが、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体の各投与に伴って、改善された耐容性（例えば、注入関連反応の低減）を確実に達成することである。
【0131】
本発明のコルチコステロイドは、０．５～２０ｍｇの用量で投与され得る。本発明の好ましい実施形態では、コルチコステロイドは、約４ｍｇ～約２０ｍｇの用量で、例えば、約１２ｍｇ～約２０ｍｇの用量、又は約４ｍｇ～約１２ｍｇの用量で投与される。例えば、コルチコステロイドは、約４ｍｇ以上で、例えば、約５ｍｇ以上、又は約６ｍｇ以上、又は約７ｍｇ以上、又は約８ｍｇ以上、又は約９ｍｇ以上、又は約１０ｍｇ以上、又は約１１ｍｇ以上、又は約１２ｍｇ以上、又は約１３ｍｇ以上、又は約１４ｍｇ以上、又は約１５ｍｇ以上、又は約１６ｍｇ以上、又は約１７ｍｇ以上、又は約１８ｍｇ以上、又は約１９ｍｇ以上、又は約２０ｍｇ以上の用量で投与される。
【0132】
一部の好ましい実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。一部の追加的又は代替的な実施形態では、コルチコステロイドは、ベタメタゾンである。一部の実施形態では、デキサメタゾン及びベタメタゾンの組み合わせが使用される。当業者は、他のコルチコステロイド、例えば、以下のうちの１つ以上が、本発明によって企図されることを理解するであろう：コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、及びメチルプレドニゾロン、又はそれらの組み合わせ。
【0133】
一部の実施形態では、コルチコステロイドがデキサメタゾンである場合、デキサメタゾンの用量は、０．５ｍｇ～２０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンが使用される場合、デキサメタゾンの用量は、約４ｍｇ以上、例えば、好ましい実施形態では、約４～２０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの用量は、約１２ｍｇ以上、例えば、約１２～２０ｍｇである。一部の実施形態では、デキサメタゾンの用量は、約４～１２ｍｇである。特に好ましい実施形態では、デキサメタゾンの用量は、約約１２ｍｇ又は約約２０ｍｇである。
【0134】
本発明の特に好ましい実施形態では、コルチコステロイドであるデキサメタゾンの第１の用量及び第２の用量が投与される。より好ましくは、本発明のこれらの実施形態では、デキサメタゾンが使用される場合、第１の用量は、約４～２０ｍｇ、かつ／若しくは第２の用量は、約４～２５ｍｇであるか、又は第１の用量は、約４～２０ｍｇ、かつ第２の用量は、約４～２５ｍｇであるか、又は第１の用量は、約１０～１２ｍｇ、かつ／若しくは第２の用量は、約２０ｍｇであるか、又は第１の用量は、約１０～１２ｍｇ、かつ第２の用量は、約２０ｍｇである。
【0135】
一部の実施形態では、コルチコステロイドがベタメタゾンである場合、ベタメタゾンの用量は、０．５ｍｇ～２０ｍｇである。一部の実施形態では、ベタメタゾンが使用される場合、ベタメタゾンの用量は、約３．２ｍｇ以上、例えば、約４ｍｇ以上、例えば、約３．２～１６ｍｇ、又は約４～２０ｍｇである。一部の実施形態では、ベタメタゾンの用量は、約１２ｍｇ以上、例えば、約１２～２０ｍｇである。一部の実施形態では、ベタメタゾンの用量は、約４～１２ｍｇである。特に好ましい実施形態では、ベタメタゾンの用量は、約約１２ｍｇ又は約約２０ｍｇである。
【0136】
本発明の特に好ましい実施形態では、コルチコステロイドであるベタメタゾンの第１の用量及び第２の用量が投与される。より好ましくは、本発明のこれらの実施形態では、ベタメタゾンが使用される場合、第１の用量は、約３．２～１６ｍｇ、かつ／若しくは第２の用量は、約３．２～２０ｍｇであるか、又は第１の用量は、約３．２～１６ｍｇ、かつ第２の用量は、約３．２～２０ｍｇであるか、又は第１の用量は、約８～９．６ｍｇ、かつ／若しくは第２の用量は、約１６ｍｇである。
【0137】
当業者は、本明細書に記載のものに加えて、他のコルチコステロイドが当該技術分野で既知であることを理解するであろう。コルチコステロイドが同様の様式で機能するため、任意のコルチコステロイドが本発明で使用され得ることを理解するであろう。
【0138】
上で考察されたように、本発明は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子が、少なくとも第１の用量及び第２の用量として対象に投与される、システム、組み合わせ、方法、又は使用を提供する。
【0139】
本発明の好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約１～約２４時間前の時点で投与される。したがって、本発明のかかる実施形態では、抗体分子の第１の用量は、抗体分子の第２の用量の約１～約２４時間前の任意の時点で、例えば、ＦｃγＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約１時間、又は約２時間、又は約３時間、又は約４時間、又は約５時間、又は約６時間、又は約７時間、又は約８時間、又は約９時間、又は約１０時間、又は約１１時間、又は約１２時間、又は約１３時間、又は約１４時間、又は約１５時間、又は約１６時間、又は約１７時間、又は約１８時間、又は約１９時間、又は約２０時間、又は約２１時間、又は約２２時間、又は約２３時間、又は約２４時間前の時点で投与される。
【0140】
最も好ましくは、本発明のその実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約１時間前に投与されるか、又はＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約２４時間前に投与される。
【0141】
別の実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約２４時間～約４８時間前の時点で投与される。したがって、本発明のかかる実施形態では、抗体分子の第１の用量は、抗体分子の第２の用量の約２４時間～約４８時間前の任意の時点で、例えば、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約２４時間、又は約２５時間、又は約２６時間、又は約２７時間、又は約２８時間、又は約２９時間、又は約３０時間、又は約３１時間、又は約３２時間、又は約３３時間、又は約３４時間、又は約３５時間、又は約３６時間、又は約３７時間、又は約３８時間、又は約３９時間、又は約４０時間、又は約４１時間、又は約４２時間、又は約４３時間、又は約４４時間、又は約４５時間、又は約４６時間、又は約４７時間、又は約４８時間前の時点で投与される。
【0142】
上で考察されたように、本発明は、抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低い、システム、組み合わせ、方法、又は使用を提供する。
【0143】
当業者は、承認された抗体療法のために、特定の用量（典型的には、ｍｇ／ｋｇで表される）は、特定の患者群又は特定のタイプのがんを有する対象における使用のために推奨されることを認識するであろう。多くの場合、推奨用量は、承認された抗体治療薬の標識又は処方情報に記載される。推奨用量は、特定の対象について、すなわち、がんのタイプ、がんの病期、それらの体重、肥満度指数（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）（ＢＭＩ）及び他の要因に基づいて計算され得る。
【0144】
当業者は、推奨用量が、抗体分子の同一性に応じて異なることを理解するであろう。抗体分子が標識又は処方情報に記載されていない場合、当該技術分野で周知の技術を使用して推奨用量を決定する方法は、当業者には明らかであろう。
【0145】
「推奨用量」は、典型的には、抗体分子の「承認用量」、「最大耐容用量（ＭＴＤ）」、又は「治療有効用量」と称される。ＭＴＤは、創薬でよく知られた用語であり、許容レベルの耐容性で使用され得る最高用量の薬物を指す。
【0146】
「治療有効用量」とは、治療的に活性であるとみなされるであろう任意の用量（すなわち、本明細書で定義される、対象において所望の治療効果をもたらす用量）を意味する。
【0147】
「最大治療有効用量」とは、耐容性を考慮せずに、最大治療活性を達成する（最低）用量を意味する（これは、有害作用を軽減するための適切な投与尺度がない場合、最適ではないか又は許容されない可能性がある）。これは、抗体分子を、それを必要とする対象に投与する場合、当業者が使用することを試みる理想的な用量であろう。
【0148】
「治療的に活性な」とは、用量が、対象において所望の治療効果をもたらす場合を含む。「治療効果」とは、当の治療の使用に直接的又は間接的に起因する全ての効果を含む。これは、腫瘍体積の減少又は腫瘍サイズの減少（例えば、ＣＴスキャンによって決定され得る）などの測定可能な治療効果、又は治療用抗体若しくは治療の有効性であり得る。他の場合では、これは、対象によって報告される症状の重症度の低下などの、より主観的な効果であり得る。治療用抗体の投与に応答する対象における治療効果の測定は、当該技術分野でよく知られている。更に、所定の期間にわたる対象又は対象群の生存レベルは、治療効果の代替的な読み出しである。
【0149】
本発明は、対象にコルチコステロイドを投与し、その後、抗体分子を少なくとも第１の用量及び第２の用量で投与すると（第１の用量は、その抗体の「最大治療有効用量」よりも低い）、対象におけるＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性が改善されるという本発明者らの驚くべき発見に基づいている。別の言い方をすれば、抗体分子の第１の用量は、準最大治療用量（すなわち、抗体の最大治療有効用量よりも低い用量）である。
【0150】
本発明の好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量は、最大許容治療用量よりも低い。上で考察されたように、最大許容治療用量は、許容されると考えられる使用可能な薬物の最高用量である（すなわち、患者において許容されないレベルの毒性又は副作用をもたらさず、これは最大治療有効用量よりも低くなり得る）。これは、用量が患者において許容されなければならないという点で、最大治療有効用量とは異なる。特定の患者によって許容される副作用／毒性のレベルは、疾患の病期又は重症度などの要因に依存する。
【0151】
薬物耐容性及び治療域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）の向上は、例えば、がんを有する重症患者の治療に重要であるだけでなく、中等度又は軽度の副作用さえ許容でき得ない自己免疫疾患又は感染性疾患などの生命を脅かさない疾患を有する患者での使用にも重要であり得る。
【0152】
一部の他の場合では、最大治療有効用量又は最大許容治療用量よりも低い用量は、治療的に有効と考えられる最低用量（すなわち、最小有効量）よりも低い。言い換えれば、抗体分子の第１の用量は、単回用量として単独で投与された場合、治療的に有効ではない用量であり得る。
【0153】
場合によっては、抗体の第１の用量は、最大投与可能用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｅａｓｉｂｌｅ ｄｏｓｅ）よりも低い。場合によっては、製剤の考慮事項などの実用性は、投与され得る最大用量を制限し得る。そのような要因を考慮した最大のかかる用量は、最大投与可能用量と呼ばれる。
【0154】
いくつかの他の場合では、許容治療用量よりも低い用量は、推奨される許容治療用量よりも低い。一部の実施形態では、これは、医薬品表示（ｄｒｕｇ ｌａｂｅｌ）に含まれる適応症のための推奨用量を含み得る。
【0155】
一般に、臨床試験中に用量漸増試験を使用して、特定の許容治療用量が任意の特定の抗体についてどのように定義されるかは、当業者には明らかであろう。まだ承認されていない抗体についての許容治療用量は、承認されているか又は広範な臨床試験を受けた類似の抗体の許容治療用量に基づいてもよい。
【0156】
本発明の好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量は、最大治療有効用量よりも、少なくとも５０％低い。例えば、抗体分子の第１の用量は、最大治療有効用量よりも、少なくとも６０％低いか、又は少なくとも７０％低いか、又は少なくとも８０％低いか、又は少なくとも９０％低い。
【0157】
本発明の一実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ＦｃγＲＩＩｂの高い受容体飽和度（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）、例えば、少なくとも５０％の受容体飽和度、又は少なくとも６０％の受容体飽和度、又は少なくとも７０％の受容体飽和度、又は少なくとも８０％の受容体飽和度、又は少なくとも９０％の受容体飽和度、又は少なくとも９５％の受容体飽和度、又は少なくとも９６％の受容体飽和度、又は少なくとも９７％の受容体飽和度、又は少なくとも９８％の受容体飽和度、又は少なくとも９９％の受容体飽和度、又は１００％に近い受容体飽和度、又は１００％の受容体飽和度をもたらす第１の用量で投与される。受容体飽和を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。
【0158】
好ましくは、高い受容体飽和は、少なくとも一時的であるが、より長期間維持され得る。一時的な受容体飽和とは、示された飽和が少なくとも１５分間、好ましくは１～６時間維持され、最も好ましくは第２の抗体投与まで持続することを意味する。本明細書で考察されるように、抗体分子の第１の用量及び第２の用量の間の期間は、約１時間～約４８時間まで変化し得る。
【0159】
本明細書で考察されるように、抗体分子の用量は、それが投与される対象の体重に基づいて表され、典型的には、対象の体重１ｋｇ当たりのｍｇ単位の抗体分子で表される。
【0160】
本発明の好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。したがって、抗体分子の第１の用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得ることが理解されるであろう。
【0161】
抗体分子が投与される対象の体重に応じて、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与され得ることが理解されるであろう。他の実施形態では、抗体の第１の用量は、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、又はそれ超の用量、例えば、約２０ｍｇ～３０ｍｇ、又は約３０ｍｇ～４０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～６０ｍｇ、又は約６０ｍｇ～７０ｍｇ、又はそれ超の用量で投与され得る。したがって、抗体分子の第１の用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約３５ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約４５ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約５５ｍｇ、又は約６０ｍｇ、又は約６５ｍｇ、又は約７０ｍｇ、又はそれ超の用量で投与され得ることが理解されるであろう。
【0162】
本発明の一実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、少なくとも一時的に、少なくとも５０％の受容体飽和度、又は少なくとも６０％の受容体飽和度、又は少なくとも７０％の受容体飽和度、又は少なくとも８０％の受容体飽和度、又は少なくとも９０％の受容体飽和度、又は少なくとも９５％の受容体飽和度、又は少なくとも９６％の受容体飽和度、又は少なくとも９７％の受容体飽和度、又は少なくとも９８％の受容体飽和度、又は少なくとも９９％の受容体飽和度、又は１００％に近い受容体飽和度、又は１００％の受容体飽和度などの、ＦｃγＲＩｂ受容体の高い受容体飽和度をもたらす用量で投与される。受容体飽和を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。
【0163】
一時的な受容体飽和とは、示された飽和が少なくとも１５分間、好ましくは１～６時間維持され、最も好ましくは第２の抗体投与まで持続することを意味する。
【0164】
上で考察されたように、本発明は、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量が対象に投与される、システム、組み合わせ、方法、又は使用を提供する。
【0165】
好ましくは、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量は、治療有効用量である。一部の実施形態では、抗体分子の第２の用量は、本明細書に定義される最大治療有効用量であり得る。
【0166】
より好ましくは、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量は、最大許容治療用量又は最大投与可能治療用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｅａｓｉｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ）である。
【0167】
より好ましくは、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量は、治療有効用量よりも低い。
【0168】
一部の実施形態では、抗体分子の第２の用量は、抗体分子の第１の用量よりも高い。代替的な実施形態では、抗体分子の第２の用量は、抗体分子の第１の用量よりも低い。
【0169】
一部の実施形態では、第１の用量及び第２の用量の間に投与されるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体の総量は、約３０ｍｇ～約３０００ｍｇである。一部の実施形態では、第１の用量及び第２の用量の間に投与されるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体の総用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。一部の他の実施形態では、第１の抗体用量及び第２の抗体用量の間の総用量は、少なくとも一時的に、ＦｃγＲＩＩｂ受容体の高い受容体飽和度、例えば、少なくとも９０％の受容体飽和度をもたらす用量である。一部の好ましい実施形態では、この高い受容体飽和度は、約１時間～約４週間の範囲の総持続時間で持続する。
【0170】
当業者は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量が、投与される抗体分子の第１の用量の量に基づいて調整され得ることを理解するであろう。
【0171】
一部の好ましい実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂ受容体に特異的に結合する抗体分子の第２の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１９．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0172】
抗体分子が投与される対象の体重に応じて、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量は、約２０ｍｇ～約２９００ｍｇの用量で投与され得ることが理解されるであろう。
【0173】
本発明の好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の更なる追加の用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の後に、対象に投与される。
【0174】
好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の更なる追加の用量もまた、本明細書に開示される投薬レジメンに従って投与される。例えば、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子が患者に投与されるたびに、この投薬レジメンを用いることができる。一部の実施形態では、投薬レジメンの正確な形式（時間及び投与量に関して）は、患者への反復投与の間で変化し得る。本明細書に記載の投薬レジメンを繰り返し使用する利点は、それが、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体の各投与に伴って、改善された耐容性（例えば、注入関連反応の低減）を確実に達成することである。一部の他の実施形態では、抗体分子の更なる追加の用量は、本明細書に定義される最大治療有効用量で投与される。典型的には、反復用量は、以前に投与された用量と同様の量になる。例えば、
－以前に投与された抗体用量が１．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋１ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加の用量も１．３ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が２．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋２ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加の用量も２．５ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が３．３ｍｇ／ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋３ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加用量も３．３ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が５．４ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．４ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋５ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加の用量も５．４ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が１０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋１０ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加用量も１０．５ｍｇ／ｋｇとなる。
－以前に投与された抗体用量が１．３ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋１ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加の用量も１．３ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が２．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋２ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加の用量も２．５ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が３．３ｍｇ／ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋３ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加用量も３．３ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が５．４ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．４ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋５ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加の用量も５．４ｍｇ／ｋｇとなり、
－以前に投与された抗体用量が１０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ（第１の用量）＋１０ｍｇ／ｋｇ（第２の用量））であった場合、その後の追加用量も１０．５ｍｇ／ｋｇとなる。
【0175】
しかしながら、当業者が理解するように、反復投与はまた、患者の耐容性によって導かれるように、より高い又はより低い総用量を利用することができる。類似の平坦投薬（ｆｌａｔ ｄｏｓｉｎｇ）に基づく、又は受容体占有率誘導型の投薬レジメンを使用することができる。
【0176】
ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、特定の治療用抗体（特に、がん又は炎症性疾患の治療に使用される治療用抗体）と共に投与される場合、特に有用であることが理解されるであろう。
【0177】
多くの治療用抗体が、細胞傷害性細胞（例えば、マクロファージ）及び酵素（例えば、補体）などの自然エフェクターシステムを動員し、次いで、治療用抗体が結合する細胞を標的とすることによって、がん及び他の望ましくない細胞の除去を刺激することで、それらの治療効果を発揮することはよく知られている。例えば、Ｉ型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、現在の市場リーダーであるリツキシマブ）は、Ｂ細胞の表面のＣＤ２０分子に結合し、これらの標的Ｂ細胞を欠失させることによって機能する。それらは、エフェクター細胞を動員及び活性化することによってこれを行い、これらのエフェクター細胞の表面に発現するＦｃγ（すなわち、Ｆｃ－γ）受容体を介して治療用抗体のＦｃドメインと相互作用する。
【0178】
かかる治療用抗体（例えば、ＣＤ２０などの抗原に対するもの）の有効性を決定する要因は、抑制性ＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３２Ｂ１、ＣＤ３２Ｂ２、ＦｃＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩ、又はＦｃＲＩＩＢとしても知られており、それらを含む）との相互作用であることが知られている。ＦｃｇＲＩＩＢは、シスで作用するか（すなわち、治療用抗体によって標的化された細胞に対して）、又はトランスで作用する（すなわち、抗体の標的となる細胞の表面に被覆された抗体の定常ドメインに結合する上で、そのＦｃγ受容体を介して会合する隣接するエフェクター細胞に対して）いくつかのメカニズムによって、治療効果を低下させ、がんに対する耐性を促進し得る。例えば、この相互作用は、標的細胞による治療用抗体の内部移行（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）をもたらすことができ、したがって、エフェクター細胞Ｆｃ受容体と相互作用するその能力を除去する。標的細胞上のＦｃγＲＩＩｂに結合する薬剤（例えば、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子）は、この内部移行を遮断し、治療用抗体の活性を向上させることが知られている。
【0179】
したがって、特に好ましい実施形態では、本発明は、対象におけるがん又は炎症性疾患の治療のための１つ以上の治療用抗体の投与を更に含む、システム、組み合わせ、使用、又は方法を提供する。
【0180】
好ましくは、１つ以上の治療用抗体は、以下からなる群から選択される：
－１つ以上の抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ、及び／又はそれらのバイオシミラー）、
－１つ以上の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、及び／又はそれらのバイオシミラー；例えば、Ｒｏｇｈａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１５，２７：４７３－４８８で考察されている）、
－１つ以上の抗ＣＤ１９抗体（例えば、ロンカスツキシマブ・テシリン）、
－１つ以上の抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＣＰ－８７０，８９３）、
－１つ以上の抗ＣＤ３８抗体（例えば、Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２３：６６９－６７７に記載されているもの、又はダラツムマブ若しくはダラツムマブのバイオシミラー）、
－１つ以上の抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、トラスツズマブ又はトラスツズマブのバイオシミラー）、
－１つ以上の抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ又はセツキシマブのバイオシミラー）。
－１つ以上の抗ＰＤ１抗体（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ、及び／又はそれらのバイオシミラー）、
－１つ以上の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、及び／又はそれらのバイオシミラー；例えば、Ｒｏｇｈａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１５，２７：４７３－４８８で考察されている）、
－１つ以上の抗ＣＤ１９抗体（例えば、ロンカスツキシマブ・テシリン）、
－１つ以上の抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＣＰ－８７０，８９３）、
－１つ以上の抗ＣＤ３８抗体（例えば、Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２３：６６９－６７７に記載されているもの、又はダラツムマブ若しくはダラツムマブのバイオシミラー）、
－１つ以上の抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、トラスツズマブ又はトラスツズマブのバイオシミラー）、
－１つ以上の抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ又はセツキシマブのバイオシミラー）。
【0181】
好ましくは、治療用抗体は、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、及びそれらのバイオシミラー又は同等物を含む群から選択される１つ以上である。
【0182】
本明細書で考察され、企図される治療用抗体の各々の用量及び投薬レジメンは、これらの治療用抗体の承認された用量／レジメンに依存し、また、適応症（例えば、がんのタイプ／病期）及び対象（例えば、ＢＭＩ又は年齢）に応じて変化することを理解されたい。
【0183】
例えば、一部の実施形態では、治療用抗体がリツキシマブであり、その用量及び投薬レジメンは、ＦＤＡラベルに定義されている通りであり得る（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１０／１０３７０５ｓ５３１１ｌｂｌ．ｐｄｆを参照されたい）。本明細書に記載されるように、用量は以下の通りであり得る：
●非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：３７５ｍｇ／ｍ２を、週に１回、４～８回の投与、
●慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）：３７５ｍｇ／ｍ２を、ＦＣ化学療法開始前日に、次いで、５００ｍｇ／ｍ２を、サイクル２～６の１日目に（２８日毎）、
●関節リウマチ（ＲＡ）：２週間間隔で１０００ｍｇを２回注入して投与する。
●非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：３７５ｍｇ／ｍ２を、週に１回、４～８回の投与、
●慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）：３７５ｍｇ／ｍ２を、ＦＣ化学療法開始前日に、次いで、５００ｍｇ／ｍ２を、サイクル２～６の１日目に（２８日毎）、
●関節リウマチ（ＲＡ）：２週間間隔で１０００ｍｇを２回注入して投与する。
【0184】
別の実施例では、治療用抗体がペムブロリズマブであり、その用量及び投薬レジメンは、ＦＤＡラベルに定義されている通りであり得る（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／１２５５１４ｓ０４０ｌｂｌ．ｐｄｆを参照されたい）。本明細書に記載されるように、用量は以下の通りであり得る：
●黒色腫：２００ｍｇを３週間毎、
●非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）：２００ｍｇを３週間毎、
●頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）：２００ｍｇを３週間毎、
●古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）又は原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）：成人で２００ｍｇを３週間毎、小児で２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）を３週間毎、
●尿路上皮がん：２００ｍｇを３週間毎、
●マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＩ－Ｈ）がん：成人で２００ｍｇを３週間毎、小児で２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）を３週間毎、
●胃がん：２００ｍｇを３週間毎、
●子宮頸がん：２００ｍｇを３週間毎、
●肝細胞がん（ＨＣＣ）：２００ｍｇを３週間毎、
●メルケル細胞がん（ＭＣＣ）：成人で２００ｍｇを３週間毎、小児で２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）を３週間毎。
●黒色腫：２００ｍｇを３週間毎、
●非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）：２００ｍｇを３週間毎、
●頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）：２００ｍｇを３週間毎、
●古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）又は原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）：成人で２００ｍｇを３週間毎、小児で２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）を３週間毎、
●尿路上皮がん：２００ｍｇを３週間毎、
●マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＩ－Ｈ）がん：成人で２００ｍｇを３週間毎、小児で２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）を３週間毎、
●胃がん：２００ｍｇを３週間毎、
●子宮頸がん：２００ｍｇを３週間毎、
●肝細胞がん（ＨＣＣ）：２００ｍｇを３週間毎、
●メルケル細胞がん（ＭＣＣ）：成人で２００ｍｇを３週間毎、小児で２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）を３週間毎。
【0185】
「対象」（本明細書において「患者」と互換的に使用される）という用語は、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子による治療を必要とする、ヒトを含む任意の動物を含む。対象又は患者は、哺乳類又は、非哺乳類であり得る。好ましくは、対象は、ウマ、又はウシ、又はヒツジ、又はブタ、又はラクダ、又はイヌ、又はネコなどの哺乳類である。最も好ましくは、哺乳類患者は、ヒトである。
【0186】
好ましくは、対象は、がん若しくは炎症性疾患を有すると診断された対象、又はがん若しくは炎症性疾患を有する可能性が高いと特定された対象、及び／又はがん若しくは炎症性疾患の症状を呈する対象である。
【0187】
他の好ましい実施形態では、対象は、感染性疾患を有すると診断された対象、又は感染性疾患を有する可能性が高いと特定された対象、及び／又は感染性疾患の症状を呈する対象である。感染性疾患には、細菌、真菌、寄生虫、又はウイルスによって引き起こされる、人から人へ（直接的又は間接的のいずれかで）伝染する可能性のある疾患が含まれる。
【0188】
一部の他の実施形態では、対象は、がん、及び／又は炎症性疾患、及び／又は感染性疾患を有し、本明細書に記載の投薬レジメンは、当該がん又は疾患を治療及び／又は予防するために、体液又は細胞応答を高めることを目的とするワクチンの投与と併せて使用される。
【0189】
「呈する」とは、対象が、がん症状及び／若しくはがん診断マーカーを表すこと、並びに／又はがん症状及び／若しくはがん診断マーカーを測定、及び／若しくは評価、及び／若しくは定量化することができることを含む。医学分野の当業者であれば、がん症状及びがん診断マーカーがどのようなものであるか、並びにがん症状の重症度に減少若しくは増加があるかどうか、又はがん診断マーカーに減少若しくは増加があるかどうかをどのように測定及び／若しくは評価及び／若しくは定量化するか、並びにがん症状及び／若しくはがん診断マーカーを使用して、どのようにがんに関する予後診断を形成することができるかは、容易に明らかであろう。
【0190】
一部の実施形態では、がんは、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性がんである。他の実施形態では、がんは、ＦｃγＲＩＩｂ陰性がんである。
【0191】
「ＦｃγＲＩＩｂ陽性がん」とは、レベルが異なっていても、ＦｃγＲＩＩｂを発現する任意のがんを含む。ＦｃγＲＩＩｂの発現は、慢性リンパ球性白血病及びマントル細胞リンパ腫で最も顕著であり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫では中程度であり、濾胞性リンパ腫では最も顕著ではない。しかしながら、場合によっては、一般的に低レベルのＦｃγＲＩＩＢを発現するがん（例えば、濾胞性リンパ腫）を有する対象は、非常に高いレベルのＦｃγＲＩＩｂ発現を有し得る。
【0192】
「ＦｃγＲＩＩｂ陰性がん」とは、いずれのＦｃγＲＩＩｂ受容体も提示しない任意のがんを含む。これは、抗ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体を使用して、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１９５（１１）５５０３－５５１６に示されているような免疫組織化学及びフローサイトメトリーを含む様々な方法で検査することができる。
【0193】
一部の好ましい実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、腺がん、扁平上皮がん、腺扁平上皮がん、低分化がん又は未分化がん、大細胞がん及び小細胞がんからなる群から選択されるがん腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫からなる群から選択される肉腫である。
【0194】
一部の好ましい実施形態では、がんは、抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体と同時投与される承認された治療用抗体の表示（ｌａｂｅｌ）に示されるがんの群から選択される。同時投与とは、療法を含む抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体の一部として使用される抗体を意味し、ここで、同時投与された抗体は、抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体の前に、同時に、又はその後に投与され得る。
【0195】
一部の好ましい実施形態では、疾患は、抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体と同時投与される承認された治療用抗体の表示に示される疾患群から選択される。同時投与とは、療法を含む抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体の一部として使用される抗体を意味し、ここで、同時投与された抗体は、抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体の前に、同時に、又はその後に投与され得る。
【0196】
がんは、黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、転移性ホルモン不応性前立腺がん、大腸がん、肺がん、小細胞肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、腎臓がん、中皮腫、メルケル細胞がん、頭頸部がん、及び膵臓がんを含む群から選択され得る。
【0197】
好ましくは、がんは、Ｂ細胞がん、例えば、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む群から選択されるがんである。
【0198】
上述のがんの各々はよく知られており、症状及びがん診断マーカーは、それらのがんを治療するのに使用される治療剤であるため、十分に説明されている。したがって、上述のタイプのがんを治療するために使用される症状、がん診断マーカー、及び治療剤は、医学分野の当業者には既知であろう。
【0199】
多数のがんの診断、予後診断、進行の臨床的定義は、病期分類として知られている特定の分類に依る。それらの病期分類システムは、いくつかの異なるがん診断マーカー及びがん症状を照合して、がんの診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行の概要を提供するように機能する。病期分類システムを使用して、がんの診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行をどのように評価するか、並びにそうするためにどのがん診断マーカー及びがん症状を使用するべきかは、腫瘍学分野の当業者には既知であろう。
【0200】
「がんの病期分類」には、病期０、病期Ｉ、病期ＩＩ、病期ＩＩＩ、及び病期ＩＶを含む、Ｒａｉの病期分類、並びに／又は病期Ａ、病期Ｂ、及び病期Ｃを含む、Ｂｉｎｅｔの病期分類、並びに／又は病期Ｉ、病期ＩＩ、病期ＩＩＩ、及び病期ＩＶを含む、Ａｎｎ Ａｒｂｏｕｒの病期分類が挙げられる。
【0201】
がんは、細胞の形態に異常を引き起こし得ることが知られている。これらの異常は、多くの場合、特定のがんで再現性よく生じ、これは形態におけるこれらの変化の検査（あるいは組織学的検査としても知られる）が、がんの診断又は予後診断に使用され得ることを意味する。細胞の形態を検査するために試料を視覚化し、視覚化用の試料を準備するための技術、例えば、光学顕微鏡法又は共焦点顕微鏡法は、当該技術分野でよく知られている。
【0202】
「組織学的検査」とは、小さな成熟リンパ球の存在、並びに／又は細胞質の境界が狭い小さな成熟リンパ球の存在、識別可能な核小体を欠く高密度の核を有する小さな成熟リンパ球の存在、並びに／又は細胞質の境界が狭く、識別可能な核小体を欠く高密度の核を有する小さな成熟リンパ球の存在、及び／又は異型細胞、及び／若しくは非正円形細胞（ｃｌｅａｖｅｄ ｃｅｌｌ）、及び／若しくは前リンパ球の存在が挙げられる。
【0203】
がんは、細胞のＤＮＡの変異の結果であり、これにより、細胞が細胞死を回避し、又は細胞が制御不能に増殖するようになることはよく知られている。したがって、これらの変異の検査（細胞遺伝学的検査としても知られる）は、がんの診断及び／又は予後診断を評価するための有用なツールであり得る。この例は、染色体上の位置１３ｑ１４．１の欠失であり、これは、慢性リンパ球性白血病の特徴である。細胞の変異を検査するための技術、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）は、当該技術分野でよく知られている。
【0204】
「細胞遺伝学的検査」とは、細胞（特に、染色体）のＤＮＡの検査を含む。細胞遺伝学的検査を使用して、難治性がん及び／又は再発がんの存在と関連し得る、ＤＮＡの変化を特定することができる。かかるものとしては、以下が含まれる：１３番染色体の長腕の欠失、及び／又は染色体位置１３ｑ１４．１の欠失、及び／又は１２番染色体のトリソミー、及び／又は１２番染色体の長腕の欠失、及び／又は１１番染色体の長腕の欠失、及び／又は１１ｑの欠失、及び／又は６番染色体の長腕の欠失、及び／又は６ｑの欠失、並びに／又は１７番染色体の短腕の欠失、及び／又は１７ｐの欠失、及び／又はｔ（１１：１４）転座、及び／又は（ｑ１３：ｑ３２）転座、並びに／又は抗原遺伝子受容体の再編成、及び／又はＢＣＬ２の再編成、及び／又はＢＣＬ６の再編成、及び／又はｔ（１４：１８）の転座、及び／又はｔ（１１：１４）の転座、及び／又は（ｑ１３：ｑ３２）の転座、及び／又は（３：ｖ）の転座、及び／又は（８：１４）の転座、及び／又は（８：ｖ）の転座、及び／又はｔ（１１：１４）及び（ｑ１３：ｑ３２）の転座を挙げることができる。
【0205】
がん患者は、特定の身体症状を呈することが既知であり、これは多くの場合、がんが身体に負担をかけている結果である。これらの症状は、多くの場合、同じがんで再発するため、疾患の診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行の特徴であり得る。医薬分野の当業者であれば、どの身体症状がどのがんと関連するか、並びにそれらの身体系の評価が疾患の診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行とどのように相関し得るかを理解するであろう。「身体症状」としては、肝腫及び／又は脾腫が挙げられる。
【0206】
一部の実施形態では、がんは、治療用抗がん抗体による治療に耐性であるがんである。かかる耐性がんは、再発がん及び／又は難治性がんであり得る。
【0207】
再発がんは、以前に治療されており、その治療の結果として、対象が完全に又は部分的に回復したが（すなわち、対象は寛解中であると言われる）、治療の中止後に、がんが復帰又は悪化したがんである。換言すると、再発がんは、それが有効であり、対象が完全に又は部分的に回復した期間の後に、治療に耐性を有するようになったがんである。
【0208】
難治性がんは、治療されているが、その治療に応答しておらず、かつ／又は治療されているが、治療中に進行したがんである。換言すると、難治性のがんは、治療に耐性のがんである。がんは、固有の耐性により難治性がんであり得ることが理解されるであろう。「固有の耐性」とは、がん、及び／又は対象、及び／又は標的細胞が、それが最初に投与されたときから、又はそれが投与される前から、特定の治療に耐性であるという意味を含む。
【0209】
再発がん及び／又は難治性がんは、医学分野の当業者によって容易に診断されるであろう。
【0210】
本発明の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、静脈内、筋肉内、皮下を含む群から選択される経路による送達用に製剤化及び／又は適合される。一部の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、静脈内（すなわち、ｉ．ｖ．又はｉｖ）送達用に製剤化及び／又は適合される。他の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、皮下（すなわち、ｓ．ｃ．又はｓｃ）送達用に製剤化及び／又は適合される。
【0211】
本発明の実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、静脈内、筋肉内、皮下を含む群から選択される経路によって対象に送達される。好ましくは、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、静脈内に送達される。
【0212】
したがって、好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１及び／又は第２及び／又は更なる用量は、対象への静脈内送達用に製剤化され、かつ／又は対象への静脈内送達によって送達される。
【0213】
抗体分子の静脈内投与のための方法及び製剤化は、当該技術分野でよく知られている。本発明では、注射又は注入などのあらゆるタイプの静脈内投与を使用することができる。
【0214】
本発明の実施形態では、コルチコステロイドは、静脈内、経口を含む群から選択される経路による送達用に製剤化及び／又は適合される。
【0215】
本発明の実施形態では、コルチコステロイドが、静脈内、経口を含む群から選択される経路によって対象に送達される。
【0216】
したがって、好ましい実施形態では、第１及び／又は第２及び／又はコルチコステロイドの更なる用量は、対象への静脈内又は経口送達用に製剤化され、かつ／又は対象への静脈内又は経口送達によって送達される。
【0217】
コルチコステロイドの静脈内又は経口投与のための方法及び製剤化は、当該技術分野でよく知られている。
【0218】
ＦｃγＲＩＩｂ及び／又は本明細書に定義されるコルチコステロイドに特異的に結合する抗体分子は、賦形剤、及び／又は薬学的に許容される担体、及び／又は薬学的に許容される希釈剤、及び／又はアジュバントと組み合わせることができる。
【0219】
例えば、ＦｃγＲＩＩｂ及び／又はコルチコステロイドに特異的に結合する抗体は、水性及び／又は非水性滅菌懸濁液として製剤化することができ、それは、抗酸化剤、並びに／又は緩衝剤、並びに／又は静菌剤、並びに／又は意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、並びに／又は懸濁剤及び／若しくは増粘剤を含み得る水性及び／若しくは非水性滅菌懸濁液を含有してもよい。かかる製剤は、単位用量又は複数用量の容器（例えば、密封されたアンプル及びバイアル）で提供され得、使用直前に滅菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）状態で保存され得る。
【0220】
即時注射液及び懸濁液は、当該技術分野で既知の種類の滅菌粉末、及び／又は顆粒、及び／又は錠剤から調製され得る。
【0221】
ＦｃγＲＩＩｂ及び／又はコルチコステロイドに特異的に結合する抗体は、薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩と共に製剤化され得る。薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、とりわけ、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］塩などの薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。また、薬学的に許容される塩基付加塩を使用して、薬学的に許容される塩の形態をもたらしてもよい。薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、非毒性塩基塩を形成するものである。かかる非毒性塩基塩には、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩（例えば、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）及び低級アルカノールアンモニウム）、並びに他の薬学的に許容される有機アミンの塩基塩などのそのような薬理学的に許容されるカチオンに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0222】
ＦｃγＲＩＩｂ及び／又はコルチコステロイドに特異的に結合する抗体分子は、保存のために凍結乾燥され、使用する前に、好適な担体で再構成され得る。任意の好適な凍結乾燥法（例えば、噴霧乾燥、ケーキ乾燥）、及び／又は再構成技術を用いることができる。当業者は、凍結乾燥及び再構成が、様々な程度の抗体活性の損失につながる場合があり（例えば、従来の免疫グロブリンでは、ＩｇＭ抗体はＩｇＧ抗体よりも活性の損失が大きい傾向がある）、使用レベルを上方調節して補う必要があり得ることを理解するであろう。一実施形態では、凍結乾燥（フリーズドライ）抗体分子は、再水和した場合、（凍結乾燥前の）その活性の約２０％以下、又は約２５％以下、又は約３０％以下、又は約３５％以下、又は約４０％以下、又は約４５％以下、又は約５０％以下を損失する。
【0223】
上で考察されたように、また添付の実施例で実証されるように、本発明のシステム、組み合わせ、方法、又は使用は、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善する。換言すると、本発明のシステム、組み合わせ、方法、又は使用は、抗体分子の投与と関連する（特に、抗体分子の静脈内投与と関連する）有害作用を低減又は防止する。
【0224】
本発明のシステム、組み合わせ、方法、又は使用の好ましい実施形態では、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の投与と関連する注入関連反応は、低減又は排除される。かかる注入関連反応は、本明細書に記載され、本発明のシステム、組み合わせ、方法、又は使用は、それらの注入関連反応のうちのいずれか１つ以上を低減又は排除することが企図される。
【0225】
好ましい実施形態では、対象の体温、及び／又は血小板数、及び／又は肝酵素（例えば、ＡＬＡＴ又はＡＳＡＴ）の血中レベル、及び／又はサイトカイン（例えばＩＬ－６）の血中レベルの変化が低減する。好ましくは、ＩＲＲは、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の投与の少なくとも２４時間後、本明細書に定義されるように、有害事象の一般用語基準（ＣＴＣＡＥ）で定義されるように、許容レベル（すなわち、グレード３未満）に低減される。最も好ましくは、ＩＲＲは、対象の正常化された体温、及び／又は血小板数、及び／又は肝酵素（例えばＡＬＡＴ又はＡＳＡＴ）の血中レベル、及び／又はサイトカイン（例えばＩＬ－６）の血中レベルにより完全に予防される。
【0226】
上で定義したように、これらのパラメータのうちのいくつかの正常レベルは、以下の通りである：
●体温：３６．１℃～３７．９℃、
●血小板数：１リットル当たり１４５×１０９～４００×１０９、
●ＡＬＡＴの血中レベル：０～１．０９μｋａｔ／Ｌ、１６～６３Ｕ／Ｌ、
●ＡＳＡＴの血中レベル：０～０．７５９μｋａｔ／Ｌ、１５～３７Ｕ／Ｌ、
●血中レベルＩＬ－６：０．１６～２７．２ｐｇ／ｍｌ、中央値０．４７ｐｇ／ｍｌ。
●体温：３６．１℃～３７．９℃、
●血小板数：１リットル当たり１４５×１０９～４００×１０９、
●ＡＬＡＴの血中レベル：０～１．０９μｋａｔ／Ｌ、１６～６３Ｕ／Ｌ、
●ＡＳＡＴの血中レベル：０～０．７５９μｋａｔ／Ｌ、１５～３７Ｕ／Ｌ、
●血中レベルＩＬ－６：０．１６～２７．２ｐｇ／ｍｌ、中央値０．４７ｐｇ／ｍｌ。
【0227】
「許容レベル」とは、（ＣＴＣＡＥスケールを使用して、当該技術分野及び本明細書で定義されるように）ＩＲＲの臨床グレーディングが少なくともグレード２に低減されることを含む。一部の好ましい実施形態では、ＩＲＲのグレーディングは、グレード１に低減される。本明細書で考察されるように、当業者は、ＣＴＣＡＥスケールに従ってＩＲＲをグレーディングする方法を認識するであろう。
【0228】
本発明の第５の態様は、キットを提供し、
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子、好ましくは本明細書に定義される抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイド、好ましくは本明細書に定義されるコルチコステロイドと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、使用説明書と、を含み、
抗体分子が、少なくとも第１の用量及び第２の用量として提供され、抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、更に任意選択的に、第１の用量が、本明細書に定義される通りであり、更に任意選択的に、第２の用量が、本明細書に定義される通りである。本発明の抗体分子及びその態様の用量は、本明細書に定義される通りである。
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子、好ましくは本明細書に定義される抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイド、好ましくは本明細書に定義されるコルチコステロイドと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、使用説明書と、を含み、
抗体分子が、少なくとも第１の用量及び第２の用量として提供され、抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、更に任意選択的に、第１の用量が、本明細書に定義される通りであり、更に任意選択的に、第２の用量が、本明細書に定義される通りである。本発明の抗体分子及びその態様の用量は、本明細書に定義される通りである。
【0229】
好ましくは、本発明のキットは、本明細書に記載されるように、対象における抗体分子の耐容性を改善するためのものである。
【0230】
好ましくは、本発明のキットにおいて、コルチコステロイドは、本明細書に定義される用量で提供される。
【0231】
好ましい実施形態では、本発明のキットは、本明細書に定義される１つ以上の治療用抗体を更に含む。例えば、治療用抗体は、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、及びそれらのバイオシミラー又は同等物を含む群から選択される１つ以上である。
【0232】
１つ以上の治療用抗体がキットに存在する場合、本発明のキットは、本明細書に記載されるように、対象におけるがんの治療に使用するためのものであることが理解されるであろう。
【0233】
本発明の更なる態様
第６の態様では、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するための方法（又はモデル）が本明細書に開示され、以下のステップ：
（ｉ）マウス標的若しくは代替抗体（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）と交差反応する場合、治療用抗体分子をマウスに静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、マウスの状態の正常状態への回復に続く期間中の肉眼的症状（ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）の孤立及び活動の低下の呈示が、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与が耐容性の問題と関連しているであろうことを示す、観察するステップと、
並びに／又は予防的若しくは治療的処置、投与経路の変更、及び／若しくは治療用抗体分子の改変が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止若しくは緩和することができるかを予測するステップと、を含み、
上記の（ｉ）に加えて、以下のステップ：
（ｉｉ）マウスに予防剤若しくは治療剤を投与し、これに併せて、マウスに治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、予防剤若しくは治療剤による前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与により、耐容性の問題を防止若しくは緩和することができ、それ以外の場合は、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことを示す、観察するステップと、
（ｉｉｉ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに治療用抗体若しくは代替抗体を投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和するために、ヒトへの治療用抗体分子の投与に、他の投与経路を使用することができることを示す、観察するステップ、並びに／あるいは
（ｉｖ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに改変形態の治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和することができることを示す、観察するステップと、を含む。
第６の態様では、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するための方法（又はモデル）が本明細書に開示され、以下のステップ：
（ｉ）マウス標的若しくは代替抗体（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）と交差反応する場合、治療用抗体分子をマウスに静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、マウスの状態の正常状態への回復に続く期間中の肉眼的症状（ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）の孤立及び活動の低下の呈示が、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与が耐容性の問題と関連しているであろうことを示す、観察するステップと、
並びに／又は予防的若しくは治療的処置、投与経路の変更、及び／若しくは治療用抗体分子の改変が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止若しくは緩和することができるかを予測するステップと、を含み、
上記の（ｉ）に加えて、以下のステップ：
（ｉｉ）マウスに予防剤若しくは治療剤を投与し、これに併せて、マウスに治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、予防剤若しくは治療剤による前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与により、耐容性の問題を防止若しくは緩和することができ、それ以外の場合は、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことを示す、観察するステップと、
（ｉｉｉ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに治療用抗体若しくは代替抗体を投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和するために、ヒトへの治療用抗体分子の投与に、他の投与経路を使用することができることを示す、観察するステップ、並びに／あるいは
（ｉｖ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに改変形態の治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和することができることを示す、観察するステップと、を含む。
【0234】
第７の態様では、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するために投薬レジメンで使用するためのコルチコステロイドも本明細書に開示され、
治療用抗体分子が、上記の方法を使用するヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又は、コルチコステロイドによる前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、上記の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）。
治療用抗体分子が、上記の方法を使用するヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又は、コルチコステロイドによる前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、上記の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）。
【0235】
この態様の変形形態は、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するための投薬レジメンで使用するためのコルチコステロイドに関し、
治療用抗体分子が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）。
治療用抗体分子が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）。
【0236】
第８の態様では、がんの治療に使用するための治療用抗体分子も本明細書に開示され、治療用抗体分子は、上記の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はヒトへの治療用抗体分子の皮下投与経路は、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、上記の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、抗体が、皮下投与用に製剤化される。
【0237】
第９の態様では、がんの治療に使用するための改変形態の治療用抗体分子も本明細書に開示され、治療用抗体分子は、上記の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与は、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、上記の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、改変形態が、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、低減、障害、又は無効化されたＦｃγＲ結合を有する抗体である。
【0238】
第１０の態様では、コルチコステロイド投薬レジメンを含む、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するための方法も本明細書に開示され、治療用抗体分子が、上記の予測方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はコルチコステロイドによる前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止若しくは緩和し、それ以外の場合は、上記の予測方法を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）。
【0239】
第１１の態様では、がんの治療のための方法も開示され、上記の予測方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されている治療有効用量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）の治療用抗体分子の皮下投与、及び／又はヒトへの治療用抗体分子の皮下投与経路が、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、上記の予測方法を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されている。
【0240】
第１２の態様では、治療有効量の改変形態の治療用抗体の投与を含むがんの治療のための方法も開示され、治療用抗体分子が、上記の予測方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又は上記の方法を使用して、ヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、改変形態が、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、ＦｃγＲ結合が障害又は無効化されている抗体である。
【0241】
本発明の更なる態様の詳細な説明
簡潔に、本発明のこれらの更なる態様では、ヒト標的に結合する治療用抗体が、静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するためのモデル、及び／又は前処置、投与経路の変更、若しくは抗体の改変が、治療用抗体のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止することができるかどうかを予測するためのモデルを記載する。このモデルは、マウスに抗体を静脈内投与又は腹腔内投与することと、肉眼的症状の孤立及び活動の低下の任意の一過的な呈示について、投与直後にマウスを観察することと、を含む。このモデルはまた、抗体の投与と組み合わせた前処置の投与、静脈内投与又は腹腔内投与以外の投与経路による治療用抗体の投与、又はマウスへの改変形態の抗体の投与、並びにかかる投与の直後に、肉眼的症状の孤立及び活動の低下の任意の一過的な呈示についてマウスを観察すること、並びにこれを、前処置なしの未改変抗体の静脈内投与又は腹腔内投与後の肉眼的症状の孤立及び活動の低下の一過的な呈示と比較すること、を含み得る。関連する微視的症状、生化学的パラメータ又は細胞パラメータの変化の分析は、下記のように、ＩＲＲの性質の情報を収集するのに役立ち、候補の予防的前投薬又はＩＲＲ低減介入をモデルでテストするように誘導することができる。
簡潔に、本発明のこれらの更なる態様では、ヒト標的に結合する治療用抗体が、静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するためのモデル、及び／又は前処置、投与経路の変更、若しくは抗体の改変が、治療用抗体のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止することができるかどうかを予測するためのモデルを記載する。このモデルは、マウスに抗体を静脈内投与又は腹腔内投与することと、肉眼的症状の孤立及び活動の低下の任意の一過的な呈示について、投与直後にマウスを観察することと、を含む。このモデルはまた、抗体の投与と組み合わせた前処置の投与、静脈内投与又は腹腔内投与以外の投与経路による治療用抗体の投与、又はマウスへの改変形態の抗体の投与、並びにかかる投与の直後に、肉眼的症状の孤立及び活動の低下の任意の一過的な呈示についてマウスを観察すること、並びにこれを、前処置なしの未改変抗体の静脈内投与又は腹腔内投与後の肉眼的症状の孤立及び活動の低下の一過的な呈示と比較すること、を含み得る。関連する微視的症状、生化学的パラメータ又は細胞パラメータの変化の分析は、下記のように、ＩＲＲの性質の情報を収集するのに役立ち、候補の予防的前投薬又はＩＲＲ低減介入をモデルでテストするように誘導することができる。
【0242】
本発明の更なる態様では、本明細書に記載される予測方法は、所与の標的に対する治療用抗体分子が、ヒト対象へのその静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するであろうか、又は関連する可能性が高いかを予測することを可能にする。追加的又は代替的に、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止又は緩和するために、予防的又は治療的処置、投与経路の変更、及び／又は治療用抗体分子の改変が使用され得るかどうかを予測することが可能になる。
【0243】
本発明のこれらの更なる態様では、治療用抗体分子は、ヒト標的に特異的に結合する。抗体が標的に特異的に結合することは、所定の標的分子又は抗原に特異的に結合するか、又はそれと相互作用することを意味し、これは、抗体が標的ではない分子ではなく、その標的に優先的かつ選択的に結合することを意味する。
【0244】
治療用抗体分子が結合する標的は、任意のヒト細胞上に見出される受容体又は抗原であり得る。かかる細胞の例は、白血球、骨髄系細胞及びＢ細胞である。
【0245】
一部の実施形態では、標的は、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）である。
【0246】
一部の実施形態では、標的は、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２ｂ）である。
【0247】
一部の実施形態では、標的は、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２ａ）である。
【0248】
一部の実施形態では、標的は、ＣＤ４０である。
【0249】
本発明のこれらの更なる態様では、治療用抗体分子は、ヒトにおける使用のための規制当局の承認を受けた任意の治療用抗体分子、若しくは臨床開発における治療用抗体分子であってもよく、又はヒト疾患の療法に使用することが意図若しくは仮定されたヒト標的抗原に結合する任意の抗体であってもよい。本明細書で使用される場合、治療用抗体分子という用語は、前臨床開発中の抗体を含む、治療的使用が考慮されているか、又はそのために開発されていると想定される抗体も包含する。したがって、治療用抗体分子は、ヒトに対する治療効果を有する抗体である。本明細書に記載の予測方法では、治療用抗体分子（交差反応性の場合）、又は類似のマウス標的に対する代替抗体をマウスに投与してもよい。使用されるマウスは、免疫能のある実験用マウスである。異なる遺伝的背景の近交系又は非近交系マウスを使用してもよい。更に、治療用抗体分子のヒト標的のためのトランスジェニックマウスを使用してもよい。
【0250】
多くの場合、かかる治療用抗体分子は、モノクローナル抗体である。多くの場合、それは、ヒト抗体又はヒト化抗体である。
【0251】
本発明のこれらの更なる態様では、治療用抗体分子は、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）、又は免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）などの任意のタイプの抗体であり得る。一部の実施形態では、それはＩｇＧである。また、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４などの任意のサブクラスであり得る。増強、低減、又は軽減されたＦｃγＲ依存的関与（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）及び機能のために操作された抗体分子であり得る。更に、治療用抗体分子は、同じ又は異なる標的に対して単一特異性、二重特異性、又は三重特異性であり得、抗体Ｆｃドメインを含むか、又はそれに融合されている。更に、治療用抗体分子は、同じ又は異なる標的に対して単一特異的、二重特異的、又は三重特異的であってもよく、抗体Ｆｃドメインを含まない。更に、治療用抗体分子は、抗体の可変ドメインからなるＦｖ、Ｆｃ部分を含まない一価の抗原結合断片であるＦ（ａｂ）とも表されるＦａｂ、又はジスルフィド結合によって一緒に結合された２つの抗原結合Ｆａｂ部分を含む二価の抗原結合断片であるＦ（ａｂ’）２、又はＦ（ａｂ’）（すなわち、Ｆ（ａｂ’）２の一価のバリアント）などの抗体の機能的断片であり得る。このような断片は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）でもあり得る。
【0252】
一部の実施形態では、治療用抗体分子は、がん療法で使用されるか、又はそのために意図された抗体である。いくつかのがんに対してモノクローナル抗体が開発されており、より多くのがんがこれに続く可能性が高いであろう。いくつかの例は、脳がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病、大腸がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、及び胃がんである。いくつかの抗体は、異なる適応症における使用が承認されている。例えば、抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブは、がん（ＮＨＬ及びＣＬＬ）及び自己免疫疾患（関節リウマチ）の両方における使用が承認されている。しかしながら、本明細書に記載の方法は、がん療法又は自己免疫疾患／炎症性疾患の療法で使用される抗体に限定されない。
【0253】
上述のように、一部の実施形態では、標的は、ＦｃγＲＩＩＢである。一部の好ましい実施形態では、治療用抗体分子は、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する。
【0254】
本発明のこれらの更なる態様では、ヒトに治療用抗体分子を投与するために使用される静脈内（ｉｖ）投与法は、注射又は注入などの任意のタイプの静脈内投与であり得る。
【0255】
本発明のこれらの更なる態様で本明細書に記載の予測方法は、マウスをモデルとして利用して、ヒトで何が起こるかを予測する。試験される治療用抗体分子が、ヒト標的の既知のマウスホモログと交差反応性である場合、予測方法で治療用抗体分子を使用することができる。試験される治療用抗体分子が、ヒト標的の既知のマウスホモログと交差反応性ではない場合、代替抗体を使用する必要がある。代替抗体は、治療用抗体分子が結合するヒト標的のマウスホモログに特異的な抗体である。例えば、この文脈において、ヒト標的ＦｃγＲＩＩＢのマウスホモログは、マウスＦｃγＲＩＩであり、ヒト標的ＦｃγＲＩＩＡのマウスホモログは、マウスＦｃγＲＩＩＩであり、ヒト標的ＣＤ４０のマウスホモログは、マウスＣＤ４０である。代替抗体は、マウス抗体、又は別の種（例えば、ラット、ウサギ、サル、若しくはニワトリ）由来の抗体であり得る。時には、試験される治療用抗体分子が、ヒト標的の既知のマウスホモログと交差反応性である場合でも、代替抗体を使用することが好ましい場合がある。これは、抗体活性を調節するマウス標的抗原及びマウス免疫タンパク質（例えば、ＦｃγＲ）との代替抗体の結合及び相互作用が、治療用抗体分子自体と比較して、抗体活性を調節するヒト標的及びヒト免疫タンパク質（例えば、ＦｃγＲ）とのヒト候補抗体の相互作用をよりよく反映している場合であり得る。好ましくは、また入手可能な場合、交差反応性の治療用抗体分子及びマウス代替抗体の両方を、本明細書に記載されるように、耐容性の問題の試験に並行して使用することができる。
【0256】
本発明のこれらの更なる態様では、治療用抗体分子は、Ｆｃ受容体に結合するか、又は結合しない抗体であり得る。次に、改変形態、すなわち、アイソタイプスイッチング又はＦｃエンジニアリングによるＦｃ－ＦｃｇＲ関与が低い抗体バリアントを使用することができる。代替抗体が、同じ又は相同の標的に対する治療用抗体分子の耐容性の問題を予測又はモデル化するために使用される場合、代替抗体のＦｃは、ＦｃγＲ結合及び機能の結合／非結合（又は関与（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）／非関与（ｎｏｎ－ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ））に関して治療用抗体分子のＦｃと一致するように選択する必要がある。例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の両方が、異なる絶対親和性及び相対親和性を有するにもかかわらず、ヒトＦｃγＲに生産的に結合及び関与することは周知である。同様に、マウスでは、ｍＩｇＧ２ａは、異なるマウスＦｃγＲに強くかつ広範に結合し、一方、ｍＩｇＧ１は、マウスＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩにのみ結合する。更に、抗体の脱グリコシル化、具体的には２９７位（以下の変異のうちの１つ：Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、又はＮ２９７Ｇ）により、ＦｃγＲへの結合に対してヒトＩｇＧ及びマウスＩｇＧの両方が障害、及び／又は低減、若しくは重度に低減されることはよく知られている。この文脈において、Ｆｃ結合は、治療用抗体分子のＦｃ部分がＦｃγＲに結合し、これがＦｃ：ＦｃγＲ依存性活性又は機能の関与につながることを意味する。更に、障害又は無効化されたＦｃγＲ結合は、改変形態がＦｃγＲにまったく結合しないか、又はそれが治療用未改変抗体よりもＦｃγＲに強く結合しないことを意味する。
【0257】
本発明のこれらの更なる態様では、治療用抗体分子又は代替抗体は、マウスに静脈内投与又は腹腔内投与される。場合によっては、マウスに投与される治療用抗体分子又は代替抗体の用量は、高い受容体飽和度をもたらす用量である。場合によっては、マウスに投与される治療用抗体分子又は代替抗体の用量は、少なくとも９０％の受容体飽和度をもたらす用量である。場合によっては、マウスに投与される治療用抗体分子又は代替抗体の用量は、１００％又は１００％に近い受容体飽和度をもたらす用量である。
【0258】
抗体がマウスに投与されると、動物は視覚的な物理的反応、特に行動の変化又は肉眼的症状が観察される。治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するであろう抗体である場合、マウスは、治療用抗体又は代替抗体の投与後、すぐ間もなく（すなわち、数分以内、例えば、５～１０分）肉眼的症状の孤立及び活動の低下を示し始めるであろう。場合によっては、マウスはまた、平衡障害、立毛、及び／又は円背、続いて不自然な体位の兆候を示す。これらの３つの追加の肉眼的症状は、孤立及び活動の低下と同じ時間枠内、すなわち、治療用抗体又は代替抗体の投与後、数分以内（例えば、５～１０分）に観察される。これらの追加の肉眼的症状のうちの１つ、２つ、又は３つの呈示は、より強力な予測マーカーであり、マウスが孤立及び活動の低下の兆候のみを示すであろう場合と比較して、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連する可能性が高い。
【0259】
これらの兆候は観察されやすく、治療用抗体又は代替抗体の投与前のマウス行動の顕著な変化であるため、実験用マウスを用いた作業経験のある人は、マウスの行動で上記の変化が生じた場合は、すぐに気が付くであろう。症状がはっきりと現れ、マウスの調子が悪いのは明らかである。抗体（治療用抗体又は代替抗体）の注射後、約１時間（例えば、４５分間～１．５時間）で終了する期間の後、マウスは、もはや肉眼的症状を示さなくなる。代わりに、抗体の挙動は、正常状態、すなわち、抗体（治療用抗体又は代替抗体）の投与前の行動に回復する。
【0260】
上記の肉眼的症状に加えて、マウスは他の症状を示す場合がある。そのような症状の１つは、血圧の低下である。別のこのような症状は、血小板数の減少である。別のそのような症状は、２つの肝酵素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルの上昇である。肉眼的症状とは逆に、これらはマウスを観察するだけでは判断することができない。代わりに、血液分析によってそれらを判断することができる。これらの「非肉眼的（ｎｏｎ－ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ）」症状を確認するために、抗体（治療用抗体又は代替抗体）の注射の約５分後にマウスから血液を採取する。次いで、血液を、血小板数、及び／又はＡＳＴ、及び／又はＡＬＴのレベルについて分析する。血圧の低下は、このようにして決定され得る。血圧が低下した場合、肉眼的症状が呈示されている期間中にマウスから血液を採取することは不可能である。血小板数が減少しているか、かつ／又はＡＳＴ及び／若しくはＡＬＴのレベルが上昇しているかを判断するために、治療用抗体分子若しくは代替抗体の投与前にマウスから採取された血液試料と比較するか、又は対照マウスから採取された試料と比較することが可能である。血圧の低下は、肉眼的症状と同じ期間内に回復する。血小板数、ＡＳＴレベル、及びＡＬＴレベルが回復するまでには少し時間がかかり、６～１０時間（例えば、８時間以内）以内に正常化する。
【0261】
本発明のこれらの更なる態様では、本明細書に記載の予測方法は、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するために使用することができる。
【0262】
更に、本発明のこれらの更なる態様では、本明細書に記載の予測方法を使用して、そのような耐容性の問題を克服するための戦略を試験することができる。より正確には、特定の戦略が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止又は緩和することができるかどうかを予測するために使用することができる。これは、例えば、臨床的に開発されているか、又は耐容性の問題が観察されている臨床で既に使用されている治療用抗体分子に対して有用である。
【0263】
更に、本明細書に記載の予測方法は、本発明のこれらの更なる態様では、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測し、特定の戦略が耐容性の問題を防止又は緩和することができるかどうかを予測するために使用することができる。これは、潜在的な問題の特定及び問題の解決策を見つける手段の両方を可能にするため、例えば、薬物を開発する際に重要である可能性がある。
【0264】
本発明のこれらの更なる問題と関連するに記載の予測方法が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するためにのみ使用される場合、本方法は、治療用抗体又は代替抗体の投与、続いてマウスの観察と共に、上記のように実行される。通常、１匹のマウスだけでなく、代わりに、数匹（例えば、５～１０匹）のマウスの試験群を使用し、観察された任意の変化が代表的で、再現性があり、統計的に有意であることを確認するために、実験が繰り返されるであろう。
【0265】
本発明のこれらの更なる態様では、本明細書に記載の予測方法は、特定の戦略が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止又は緩和することができるかどうかを予測するためにのみ使用されるか、又はそれに加えて使用される場合、上記の方法は、対照マウス、又は好ましくは対照マウス群（例えば、５～１０匹のマウス）に対して行われる。加えて、第２のマウス、又は好ましくは第２のマウス群（例えば、５～１０匹のマウス）が、試験する特定の戦略に従って処置される。第２のマウス又は第２のマウス群の結果を、対照マウス又は対照マウス群の結果と比較する。
【0266】
ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与に関連して生じる耐容性の問題を克服するための戦略の例は、異なる予防的処置、異なる治療的処置、投与経路の変更、及び／又は治療用抗体分子の改変である。本明細書に記載されるかかる戦略を試験することによって、その特定の戦略を使用して、ヒトへの特定の治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止又は緩和することができるかどうかを予測するために使用することができるデータが得られる。したがって、耐容性の問題を最初に経験しなければならないヒトに対する異なる戦略の効果を試験することなく、信頼性の高いデータを得ることが可能である。
【0267】
耐容性の問題を克服するための戦略が予防的処置である場合、予防剤は、マウス又はマウス群への治療用抗体又は代替抗体の静脈内投与又は腹腔内投与の前に、第２のマウス又は第２のマウス群に投与される。したがって、この戦略は、予防剤による前処置である。第２のマウス又は第２のマウス群は、治療用抗体又は代替抗体の投与直後に続く期間中に観察される。第２のマウス又は第２のマウス群の結果は、予防剤を投与されていない対照マウス又は対照マウス群の結果と比較される。その期間中の、対照マウス又は対照マウス群と比較した、第２のマウス若しくは第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の減少、又は第２のマウス若しくは第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の皆無は、予防剤の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止又は緩和することができることを示す。
【0268】
このようにして試験した予防薬剤は、耐容性の問題を防止若しくは緩和することが知られている任意の薬剤、又は耐容性の問題を緩和するのに役立つ能力について仮定若しくはスクリーニングされている任意の薬剤であり得る。
【0269】
本発明のこれらの更なる態様の一部の実施形態では、予防的処置は、コルチコステロイドによる前処置である。一部のかかる実施形態では、前処置は、コルチコステロイドの２回の投与を含む。コルチコステロイドは、好ましくは強力なコルチコステロイドであり、より好ましくは、可能な限り又は利用可能な高い有効性を有するコルチコステロイドである。そのようなコルチコステロイドの例は、デキサメタゾン及びベタメタゾンである。
【0270】
デキサメタゾン又はベタメタゾンなどのコルチコステロイドによる前処置が使用される場合、治療用抗体又は代替抗体の投与前に、コルチコステロイドの２回の投与を含み得る。一部のかかる実施形態では、１回の用量のコルチコステロイドは、治療用抗体又は代替抗体の投与の１０～４８時間前に投与され、他方は、治療用抗体又は代替抗体の投与の５分～５時間前に投与される。一部のかかる実施形態では、１回の用量のコルチコステロイドは、治療用抗体又は代替抗体の投与の６～３６時間前に投与され、他方は、治療用抗体又は代替抗体の投与の１５～１２０分前に投与される。一部のかかる実施形態では、コルチコステロイドの第１の用量は、治療用抗体又は代替抗体の投与の１６～２４時間前に投与される。一部のかかる実施形態では、コルチコステロイドの第２の用量は、治療用抗体又は代替抗体の投与の３０～６０分前に投与される。
【0271】
耐容性の問題を克服するための戦略が治療的処置である場合、これは、第２のマウス又は第２のマウス群に、治療剤を投与し、これに併せて、マウス又はマウス群に治療用抗体又は代替抗体を静脈内投与又は腹腔内投与することによって行われ得る。この文脈において、併せてとは、本質的に同時に又は直後にを意味する。第２のマウス又は第２のマウス群は、治療用抗体又は代替抗体の投与直後に続く期間に観察される。第２のマウス又は第２のマウス群の結果は、治療剤を投与されていない対照マウス又は対照マウス群の結果と比較される。その期間中の、対照マウス又は対照マウス群と比較した、第２のマウス若しくは第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の減少、又は第２のマウス若しくは第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の皆無は、治療剤の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止又は緩和することができることを示す。
【0272】
このようにして試験した治療剤は、有害事象を逆転又は管理することが知られている任意の薬剤又は薬物であり得る。抗体などの免疫調節剤、例えば、サイトカイン放出症候群に対する使用で知られている抗ＩＬ－６抗体（Ｆｒｅｙ ＮＶ，Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ．２０１６；２０１６：５６７－５７２）、又はコルチコステロイド及び抗ヒスタミン剤などの免疫抑制剤及び／若しくは抗炎症剤。
【0273】
耐容性の問題を克服するための戦略が異なる投与経路である場合、治療用抗体又は代替抗体は、静脈内投与又は腹腔内投与以外の投与経路によって第２のマウス又は第２のマウス群に投与される。第２のマウス又は第２のマウス群は、治療用抗体又は代替抗体の投与直後に続く期間に観察される。第２のマウス又は第２のマウス群の結果は、静脈内投与又は腹腔内投与によって治療用抗体又は代替抗体を投与された対照マウス又は対照マウス群の結果と比較される。その期間中の、対照マウス又は対照マウス群と比較した、第２のマウス又は第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の減少、又は第２のマウス又は第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の皆無は、静脈内投与又は腹腔内投与以外の投与経路によるヒトへの治療用抗体分子の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止又は緩和することができることを示す。
【0274】
このように試験される投与経路は、当業者に知られている任意の経路であり得、これは、ヒトへの治療用抗体分子の投与に好適であり、かつマウスへの治療用抗体又は代替抗体の投与も実行可能である。
【0275】
本発明のこれらの更なる態様の一部の実施形態では、異なる投与経路（すなわち、静脈内投与又は腹腔内投与以外の投与経路）は、皮下投与である。次いで、治療用抗体又は代替抗体は、第２のマウス又は第２のマウス群への皮下投与のために調製又は製剤化する必要がある。
【0276】
耐容性の問題を克服するための戦略が、治療用抗体又は代替抗体の改変形態を使用する場合、この治療用抗体又は代替抗体の改変形態は、第２のマウスに静脈内投与又は腹腔内投与される。第２のマウス又は第２のマウス群は、改変された治療用抗体又は代替抗体の投与直後に続く期間中に観察される。第２のマウス又は第２のマウス群の結果は、静脈内投与又は腹腔内投与によって未改変の治療用抗体又は代替抗体を投与された対照マウス又は対照マウス群の結果と比較される。その期間中の、対照マウス又は対照マウス群と比較した、第２のマウス若しくは第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の減少、又は第２のマウス若しくは第２のマウス群の肉眼的症状の呈示の皆無は、ヒトへの改変された治療用抗体分子の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止又は緩和することができることを示す。
【0277】
このようにして試験した治療用抗体分子の改変は、ヒトにおいてより少ない又はより軽度の毒性事象を引き起こす、既知又は未知の任意の改変であり得る。例えば、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが見出されている治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体に関与する抗体である場合、かかる改変は、抗体がＦｃ受容体に関与しないように、又は治療用未改変抗体と比較してＦｃγＲ結合が障害又は無効化されるように、抗体を改変するためであり得るが、改変抗体のＦｖ可変配列は、治療用抗体分子と同じままである。上述のように、代替抗体のＦｃは、ＦｃγＲ結合及び機能の結合／非結合（又は関与／非関与）に関して治療用抗体分子のＦｃと一致するように選択する必要がある。
【0278】
本発明のこれらの更なる態様の一部の実施形態では、改変は、Ｆｃ受容体の関与の増加をもたらす改変である。
【0279】
上記の戦略のうちの２つ以上、又は上記の戦略のうちの１つ又は２つ以上のいくつかのバリアントを、マウス又はマウス群（各戦略の１匹のマウス若しくはマウス群、又は戦略の各バリアント）を更に含めることによって、同時に試験することが可能である。
【0280】
本発明のこれらの更なる態様では、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するための投薬レジメンで使用するためのコルチコステロイド、並びに対象へのコルチコステロイドの投与のための投薬レジメンを含む対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するための方法も本明細書に記載される。
【0281】
本発明のこれらの更なる態様では、治療用抗体分子は、上記の予測方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されているものであり得る。追加的に又は代替的に、上記の予測方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の投与と組み合わせたコルチコステロイドによる前処置が、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう可能性が高いと予測するために使用された可能性がある。
【0282】
投薬レジメンは、治療用抗体分子の静脈内投与の前に、少なくとも２回の用量で対象にコルチコステロイドを投与することを含む。コルチコステロイドの１回の用量（「第１の用量」）は、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され、コルチコステロイドの１回の用量（「第２の用量」）は、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される。これらの２回の用量に加えて、「第１の用量」の前の１回の用量、及び／又は「第１の用量」と「第２の用量」との間の１回の用量などの更なる用量を使用することが可能である。多くの場合、患者は、全療法中に治療用抗体分子の数回の投与を受ける。次いで、コルチコステロイドの２回の用量は、治療用抗体分子の１回又は数回の投与に関連して患者に投与され得る。好ましくは、２回の用量は、治療用抗体分子の各投与に関連して患者に投与される。
【0283】
場合によっては、コルチコステロイドの第１の用量は、治療用抗体分子の投与開始の６～３６時間前に投与され、コルチコステロイドの第２の用量は、治療用抗体分子の投与開始の直前に投与される。この文脈において、直前とは、治療用抗体分子の投与開始の約１５～１２０分前を意味する。
【0284】
場合によっては、コルチコステロイドの第１の用量は、治療用抗体分子の投与開始の８～３０時間前に投与される。
【0285】
場合によっては、コルチコステロイドの第１の用量は、治療用抗体分子の投与開始の１６～２４時間前に投与される。
【0286】
場合によっては、コルチコステロイドの第２の用量は、治療用抗体分子の投与開始の３０～６０分前に投与される。
【0287】
場合によっては、コルチコステロイドの第１の用量は、治療用抗体分子の投与開始の１６～２４時間前に投与され、コルチコステロイドの第２の用量は、治療用抗体分子の投与開始の３０～６０分前に投与される。
【0288】
場合によっては、投薬レジメンは、抗体療法の過程中、抗体の各注入の前に、コルチコステロイドの少なくとも２回の用量の投与を含む。
【0289】
使用されるコルチコステロイドは、好ましくは強力なコルチコステロイドであり、より好ましくは、可能な限り又は利用可能な高い有効性を有するコルチコステロイドである。そのようなコルチコステロイドの例は、デキサメタゾン及びベタメタゾンである。デキサメタゾン若しくはベタメタゾンのいずれか、又はデキサメタゾンとベタメタゾンの組み合わせを使用することが可能である。
【0290】
場合によっては、デキサメタゾンを使用する場合、第１の用量は、４～２０ｍｇである。場合によっては、デキサメタゾンを使用する場合、第２の用量は、４～２５ｍｇである。場合によっては、デキサメタゾンを使用する場合、第１の用量は、４～２０ｍｇであり、第２の用量は、４～２５ｍｇである。場合によっては、デキサメタゾンを使用する場合、第１の用量は１０～１２ｍｇである。
【0291】
場合によっては、デキサメタゾンを使用する場合、第２の用量は、２０ｍｇである。場合によっては、デキサメタゾンを使用する場合、第１の用量は、１０～１２ｍｇであり、第２の用量は、２０ｍｇである。場合によっては、ベタメタゾンを使用する場合、第１の用量は、３．２～１６ｍｇである。場合によっては、ベタメタゾンを使用する場合、第２の用量は、３．２～２０ｍｇである。
【0292】
場合によっては、ベタメタゾンを使用する場合、第１の用量は、３．２～１６ｍｇであり、第２の用量は、３．２～２０ｍｇである。場合によっては、ベタメタゾンを使用する場合、第１の用量は、８～９．６ｍｇである。場合によっては、ベタメタゾンを使用する場合、第２の用量は、１６ｍｇである。場合によっては、ベタメタゾンを使用する場合、第１の用量は、８～９．６ｍｇであり、第２の用量は、１６ｍｇである。
【0293】
場合によっては、投薬レジメンは、コルチコステロイドの少なくとも２回の投与に加えて、抗ヒスタミン剤の投与を含む。場合によっては、抗ヒスタミン剤は、治療用抗体分子の投与開始の１０分～２４時間前に投与される。場合によっては、抗ヒスタミン剤は、治療用抗体分子の投与開始の３０～６０分前に投与される。
【0294】
治療用抗体分子は、例えば、コルチコステロイドと共に、静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するために使用され、場合によっては、Ｆｃ受容体結合抗体である。場合によっては、それは、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である。場合によっては、それは、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する。
【0295】
本発明の第１３の態様では、がんの治療に使用するための治療用抗体分子であって、治療用抗体分子が、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連して生じるであろう耐容性の問題を防止又は緩和するために、皮下投与用に製剤化される、治療用抗体分子、並びに耐容性の問題を防止又は緩和するために、静脈内投与の代わりに治療用抗体の皮下投与を含むがんの治療方法も本明細書に記載される。
【0296】
場合によっては、皮下投与用に製剤化される治療用抗体分子は、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である。一部のかかる場合では、治療用抗体分子は、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗体である。
【0297】
本発明の第１４の態様では、がんの治療に使用するための改変形態の治療用抗体分子であって、治療用抗体分子の改変が、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連して生じるであろう耐容性の問題を防止又は緩和するために行われる、改変形態の治療用抗体分子、並びにかかる改変形態の治療用抗体の投与を含む、がんの治療方法も本明細書に記載される。
【0298】
使用される治療用抗体分子の改変は、ヒトにおいてより少ない又はより軽度の毒性事象を引き起こすことが知られている任意の改変であり得る。
【0299】
上記のように、治療用抗体の改変は、本明細書に記載の予測モデルで試験され、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連して生じるであろう耐容性の問題を防止又は緩和するために有用であることが見出された、ヒトにおいてより少ない又はより軽度の毒性事象を引き起こす以前に知られていない改変であり得る。
【0300】
上述のように、１つの例は、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが見出されている治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体に関与する抗体である場合、本文脈で使用される改変は、抗体がＦｃ受容体に関与しないように、又は治療用未改変抗体と比較してＦｃγＲ結合が障害又は無効化されるように、抗体を改変するためであり得るが、改変抗体のＦｖ可変配列は、治療用抗体分子と同じままである。
【0301】
したがって、一部のかかる場合では、治療用抗体分子は、Ｆｃ受容体結合抗体であり、改変形態は、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、ＦｃγＲ結合が障害又は無効化されている抗体である。場合によっては、治療用抗体は、Ｆｃ受容体結合抗体であるＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、一部のかかる場合では、改変形態は、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、配列番号１の軽鎖及び配列番号１９５の重鎖を有する抗体である。
【0302】
場合によっては、抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体は、単剤として使用される。他の場合では、それは、ＦｃｇＲ（例えば、抗ＣＤ２０又は抗ＰＤ－１）によって活性が調節される他の治療用抗体に対する活性を増強するか、又は耐性を克服するために使用される。
【0303】
抗ＣＤ２０抗体の併用治療に関して、抗ＦｃｇＲＩＩＢは、抗ＣＤ２０抗体が療法に承認されているがん及び炎症性疾患／自己免疫疾患の両方の治療において使用され得る。本明細書で使用される対象という用語は、特定の疾患を有すると診断されたヒトを指す。本明細書では、対象及び患者という用語は、互換的に使用される。
【0304】
場合によっては、対象は、がんと診断されている。一部のかかる場合では、がんは、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一部のかかる場合では、がんは、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、又は慢性リンパ球性白血病などの非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。
【0305】
場合によっては、防止又は緩和される耐容性の問題は、血小板減少症（血小板の減少）である。一部のかかる場合では、それは、一過性血小板減少症である。
【0306】
場合によっては、防止又は緩和される耐容性の問題は、サイトカイン放出症候群である。一部のかかる場合では、それは、一過性サイトカイン放出である。
【0307】
場合によっては、防止又は緩和される耐容性の問題は、肝酵素の上昇である。一部のかかる場合では、それは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルの上昇及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルの上昇である。
【0308】
本発明の第１５の態様では、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療において使用するための治療用抗体分子が提供され、治療用抗体分子が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される。
【0309】
本発明の第１６の態様では、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療において使用するための医薬品の製造における治療用抗体分子が提供され、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、医薬品が、皮下投与用に製剤化される。
【0310】
本発明の第１７の態様では、治療用抗体分子を含む薬学的製剤が提供され、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含み、皮下投与用に製剤化される。
【0311】
好ましくは、本発明のこれらの態様における治療用抗体は、Ｆｃ受容体結合抗体である。より好ましくは、治療用抗体は、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である。
【0312】
本発明のこれらの態様の代替的な実施形態では、治療用抗体分子は、本明細書における本発明の先行する態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているものである。
【0313】
しかしながら、好ましい実施形態では、薬学的組成物は、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する治療用抗体分子（この抗体は、本明細書に記載されるように、ＢＩ－１２０６と表される）を含む。好ましくは、治療用抗体分子は、配列番号１の軽鎖、及び配列番号２の重鎖、及び配列番号２０２及び２０３の定常領域を含む。
【0314】
したがって、本発明は、以下も提供する：
－がんの治療に使用するための治療用抗体分子であって、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化されている、治療用抗体分子、
－がんの治療に使用するための医薬品の製造における治療用抗体分子の使用であって、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子及び／又は医薬品が、皮下投与用に製剤化される、使用、
－治療用抗体分子を含む薬学的製剤であって、治療用抗体分子が、本明細書に定義される抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり（好ましくは、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり）、薬学的製剤が、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含み、皮下投与用に製剤化される、薬学的製剤。
－がんの治療に使用するための治療用抗体分子であって、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化されている、治療用抗体分子、
－がんの治療に使用するための医薬品の製造における治療用抗体分子の使用であって、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子及び／又は医薬品が、皮下投与用に製剤化される、使用、
－治療用抗体分子を含む薬学的製剤であって、治療用抗体分子が、本明細書に定義される抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり（好ましくは、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり）、薬学的製剤が、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含み、皮下投与用に製剤化される、薬学的製剤。
【0315】
好ましくは、使用のための治療用抗体分子、治療用抗体分子の使用、又は本発明の上記の態様（本発明の第１５、第１６、及び第１７の態様を含む）による薬学的製剤は、がんの治療のためのものである。
【0316】
本発明のこれらの態様の薬学的製剤は、治療有効用量の治療用抗体を含むことが理解されるであろう。好ましくは、治療用抗体は、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。例えば、治療用抗体は、約９０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ、又は約１１０ｍｇ／ｍＬ、又は約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約１３０ｍｇ／ｍＬ、又は約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、又は約１６０ｍｇ／ｍＬ、又は約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、又は約１９０ｍｇ／ｍＬ、又は約２００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、又は約２２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。特に好ましいのは、約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【0317】
本発明のこれらの態様の薬学的製剤は、無菌であることが好ましい。
【0318】
好ましい実施形態では、本発明のこれらの態様の薬学的製剤は、約５ｍＭ～約２０ｍＭの酢酸塩（例えば、約１０ｍＭの酢酸塩又は約１５ｍＭの酢酸塩）を更に含む。特に好ましいのは、約５ｍＭの酢酸塩である。
【0319】
好ましい実施形態では、本発明のこれらの態様の薬学的製剤は、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭのＮａＣｌ、例えば、約６０ｍＭのＮａＣｌ、又は約７０ｍＭのＮａＣｌ、又は約８０ｍＭのＮａＣｌ、又は約９０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１００ｍＭのＮａＣｌ、又は約１１０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１２０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１３０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１４０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１５０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１６０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１７０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１８０ｍＭのＮａＣｌ、又は約１９０ｍＭのＮａＣｌ、又は約２００ｍＭのＮａＣｌ、又は約２１０ｍＭのＮａＣｌ、又は約２２０ｍＭのＮａＣｌを更に含む。特に好ましいのは、約１１０ｍＭのＮａＣｌである。
【0320】
好ましい実施形態では、本発明のこれらの態様の薬学的製剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、例えば、Ｍｅｒｃｋ／ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈからのＴｗｅｅｎ２０（ポリソルベート）ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ＥＳＳＥＮＴＩＡＬ Ｐｈ Ｅｕｒ，ＪＰＥ，ＮＦ（カタログ番号８．１７０７２．１０００）を更に含む。
【0321】
好ましい実施形態では、本発明のこれらの態様の薬学的製剤は、約ｐＨ５．０～約ｐＨ５．８、例えば、約ｐＨ５．１、又は約ｐＨ５．２、又は約ｐＨ５．３、又は約ｐＨ５．４、又は約ｐＨ５．５、又は約ｐＨ５．６、又は約ｐＨ５．７のｐＨである。特に好ましいのは、約ｐＨ５．８のｐＨである。
【0322】
特に好ましい実施形態では、本発明のこれらの態様の薬学的製剤は、以下を含むか、又はそれからなる：
－１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の治療用抗体、
－５ｍＭの酢酸塩、
－１１０ｍＭのＮａＣｌ、
－０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び
－ｐＨ５．８。
－１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の治療用抗体、
－５ｍＭの酢酸塩、
－１１０ｍＭのＮａＣｌ、
－０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、及び
－ｐＨ５．８。
【0323】
本発明の第１８の態様では、対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療のための方法が提供され、本方法は、対象に治療用抗体分子を投与するステップを含み、治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される。
【0324】
好ましくは、本発明の第１８の態様では、Ｆｃ受容体結合抗体は、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である。より好ましくは、Ｆｃ受容体結合抗体は、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である。
【0325】
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、以下を提供する：
－対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療のための方法であって、対象に治療用抗体分子を投与するステップを含み、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される、方法。本発明の第１８の態様では、治療用抗体は、好ましくは、皮下投与経路によって対象に投与されることを理解されたい。
－対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療のための方法であって、対象に治療用抗体分子を投与するステップを含み、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される、方法。本発明の第１８の態様では、治療用抗体は、好ましくは、皮下投与経路によって対象に投与されることを理解されたい。
【0326】
本発明の第１９の態様では、対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療のための方法が提供され、本方法は、対象に本発明の第１７の態様の薬学的製剤を投与するステップを含む。本発明の第１９の態様では、薬学的製剤は、好ましくは、皮下投与経路によって対象に投与されることを理解されたい。本方法は、がんの治療のためのものであることが好ましい。
【0327】
ここで、以下の図面及び実施例を参照して、本発明の特定の態様を具体化する、好ましい非限定的な実施例を説明する。
【図面の簡単な説明】
【0328】
【図1】ＢＩ－１２０６耐容性プロファイルを再現するマウスモデル。マウス代替抗ＣＤ３２ｂ抗体（ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ）を、野生型Ｃ５７／ＢＬ６マウスに静脈内（ｉ．ｖ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射すると、マウスは、臨床におけるＢＩ－１２０６の耐容性プロファイルを再現する反応を示す。Ａ．注射後の孤立、活動の低下、平衡障害、立毛、円背、続いて不自然な体位などの肉眼的ＩＲＲを示すマウスの割合（％）を示す。静脈内用量を滴定すると、肉眼的症状の同じタイミング及び重症度が、１０ｍｇ（０．５ｍｇ／ｋｇ）まで見られる。しかしながら、４ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）では、ＩＲＲは見られなかった。２００ｍｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与すると、静脈内注射と比較して、注射の２０～３０分後にＩＲＲが現れ、ＩＲＲの発症の遅延が見られた。しかしながら、腹腔内用量を４００ｍｇ（２０ｍｇ／ｋｇ）に増加させると、ＩＲＲの発症は、静脈内注射経路と比較して、依然として遅延したが、全てのマウスは、２００ｍｇの静脈内用量と同じ程度及びグレードのＩＲＲを示した。全てのマウスは、注射の１時間後に完全に回復していた。Ｂ．Ｖｅｔｓｃａｎを使用して新鮮血中のＰＬＴ（血中の血小板数）を分析したところ、ＩＲＲ（灰色の棒）を示すマウスも血小板数の減少を示すことがわかった。Ｃ．ＡＳＴについても血液試料を分析したところ、２００ｕｇの抗ＣＤ３２ｂ抗体を静脈内投与した群で増加を示した。Ｄ．注射後の経時的な、２００ｕｇの抗ＣＤ３２ｂ抗体を腹腔内注射したマウスの血中のＩＬ６レベルを示す。注射の１時間後にピークが見られ、注射の８時間後にレベルが正常に戻る（灰色の領域）。ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＫＣ／ＧＲＯ、ＴＮＦ－αについても同様のパターンが見られた。
【図2】２回の用量のコルチコステロイドによる前投薬は、インビボでＩＲＲを用量依存的に遮断又は低減する。マウスを以下により前処置した：ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内注射の２４時間及び１時間前（前投薬）のＡ：４０ｍｇ／ｋｇ又はＢ：１０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾン。注射の２０分後にマウスを採血した。血小板数について、血液を分析した。１０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンによる前投薬は、ＩＲＲを完全に阻害しなかったか、又は血小板数Ｂの減少を示し（縞状の棒）、前投薬の用量を減少させると、ＩＲＲが阻害され、血小板数が減少する可能性があることを示した。
【図3】分割用量－Ａｂの少量の事前用量が、ＩＲＲの重症度を減少させ、血小板を減少させる。Ａ．８μｇ／マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内分割投薬を開始し、続いて１時間後に２００μｇ／マウスのバルク用量を開始した。並行して、マウスに、バルク用量のみを注射した。ＩＲＲを試験し（Ｂのグレーディングシステムに従って図中で可視化されている）、血小板数及び体温を測定し、比較した。ＡＴ－１３０（８ｕｇ）の少量の前投薬は、多／主用量（２００ｕｇ）を投与すると、ＩＲＲ、血小板減少、及び体温低下に対する重症度／保護を減少させる。灰色領域は、ＰＬＴ（血中の血小板数）及び体温の正常範囲を示す。前用量は、８ｕｇ（マウスＣの５０％にＩＲＲが見られる用量）である必要があり、より低い用量は保護的ではない。
【図4】完全な（抗体）耐容性及びＩＲＲに対する保護には、ステロイドによる前投薬と抗体の分割投薬との組み合わせが必要である。分割投薬は、以下のいずれかで開始された：準最適コルチコステロイド処置（１０ｍｇ／ｋｇ）の２４時間後、又はコルチコステロイド前処置なしで、８μｇ／マウスの抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内投与、続いて１時間後、２００μｇ／マウスのバルク用量。並行して、マウスに、バルク用量のみを注射した。ＩＲＲを試験し、血小板数及び体温を測定し、比較した。コルチコステロイドの「低用量」（１０ｍｇ／ｋｇ）が２４時間前に投与された場合、ＡＴ－１３０（８ｕｇ）の少量の前用量は十分に許容される。ＡＴ－１３０（８ｕｇ）の少量の前用量と共に準最適な前投薬は、多量のＡｂ用量（２００ｕｇ）と関連するＩＲＲ及び血小板減少から完全に保護する。準最適用量のコルチコステロイド（１０ｍｇ／ｋｇ）自体は保護的ではない。灰色の領域は、ＰＬＴ及び体温の正常範囲を示す。
【図5】いくつかの異なる臨床的に関連する物質を用いた前投薬は、ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ投与と関連するＩＲＲを阻害しない。このモデルでは、ＩＲＲを治療するために臨床で一般的に使用される物質による前処置が、ＩＲＲを阻害することができるかどうかを評価するために、マウスを、抗ＰＡＦ、抗ＩＬ６、抗ヒスタミン、又はロイコトリエン拮抗薬で前処置した。これらの前投薬を、２００ｕｇ／マウスのバルク用量としてのマウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内注射の１時間前に、腹腔内投与した。マウスを、肉眼的ＩＲＲ（例えば、孤立、運動性、及び毛皮状態）について観察した。これらの前投薬は、いずれもＩＲＲを阻害することはできなかった。
【図6】７０～１００ｍｇの用量でのＢＩ－１２０６の投与後、非ホジキンＢ細胞リンパ腫を有するヒト対象において見られた耐容性プロファイル。（Ａ）ＢＩ－１２０６による処理後の血小板減少。減少は一過性であり、ほとんどのエピソードは１週間以内に解消され、重篤な出血又は出血と関連するものはない。各点は、測定値と中央値の線を表す。縦縞線は、ＢＩ－１２０６の投与を示す。（Ｂ）血小板減少は、ＡＬＴ上昇と関連する。ＡＬＴ／ＡＳＴの上昇は、１４人中３人の患者においてのみ有意であった。（Ｃ）ＢＩ－１２０６による処理後の検出されたサイトカイン上昇の頻度。解析のために血清／血漿が利用可能であった８人中７人の対象において、一過性のサイトカイン放出が検出された。サイトカイン放出のピークは、注入直後に見られ、常に２４時間以内に消失した。（Ｄ）血小板減少、ＡＬＴ及びサイトカインの上昇の動態は、個体５０４－００１によって例示される。サイトカインは、ここではＩＬ－６によって例示される。
【図7】ＦｃｇＲＩＩｂ受容体占有率は、Ｂ細胞枯渇に翻訳される。臨床データは、ｈＦｃｇＲＩＩＢトランスジェニックマウスを使用したインビボモデルからの前臨床データと一致しており、ここでは、持続的なＢリンパ球枯渇を達成するために持続的な受容体飽和が必要であることが実証されている。抗ＦｃｇＲＩＩｂ ｍＡｂの投与前の２回の用量のコルチコステロイド、及び少量の前用量のｍＡｂ（分割用量）は、耐容性を改善する（ＩＲＲ）。１００ｍｇ ＢＩ－１２０６単剤療法で処置された非ホジキンＢ細胞リンパ腫を有するヒト対象における末梢Ｂ細胞（Ａ）及び末梢Ｂ細胞レベル（Ｂ）におけるＦｃｇＲＩＩｂ受容体占有率。漸増用量のＢＩ－１２０６の静脈内投与後のｈＦｃｇＲＩＩＢトランスジェニックマウスにおけるＦｃｇＲＩＩｂ受容体占有率（Ｅ）及び末梢Ｂ細胞枯渇（Ｆ）。（Ｃ）７０～１００ｍｇのＢＩ－１２０６で処置された非ホジキンＢ細胞リンパ腫を有するヒト対象における注入関連反応（ＩＲＲ）のグレード。黒色の記号を有する濃い灰色の棒は、２回の用量のコルチコステロイドによる前投薬なしの投与を示し、薄い灰色の棒と中空の白色の記号は、２回の用量のコルチコステロイドによる前投薬ありの投与を示す。Ｘ軸上に、対象のｉｄ及び抗体の用量が示されている。（Ｄ）ＩＲＲの有意により低い頻度及び重症度は、臨床プロトコルにおける２回の用量のコルチコステロイドによる前投薬の実施後に見られる。黒色の記号は、２回の用量のコルチコステロイドなし、灰色の記号は、２回の用量のコルチコステロイドによる。マン・ホイットニーＵ検定を使用して、Ｐ＜０．０００１。（Ｇ）野生型マウスにおける抗ＦｃｇＲＩＩｂ ｍＡｂ（ＡＴ－１３０－２ ｍＩｇＧ２ａ）の静脈内投与後の注入関連反応。用量滴定は、０．４ｍｇ／ｋｇのＡｂＩＲＲが、約５０％の動物に現れ、ＩＲＲを上回る静脈内投与用量が、１００％の動物に見られることを示す。２回の４０ｍｇ／ｋｇ用量のｂｅｔａｐｒｅｄによる前投薬は、ＩＲＲを完全に遮断するが、２回の４０ｍｇ／ｋｇ用量のｂｅｔａｐｒｅｄは、ＩＲＲを部分的に遮断する。準最適な１０ｍｇ／ｋｇのｂｅｔａｐｒｅｄを分割用量で添加すると、ＩＲＲが遮断される。分割用量は、０．４ｍｇ／ｋｇのＡｂの小量の前用量であり、１０ｍｇ／ｋｇのＡｂの多量の用量がそれに続く。（Ｈ）耐容性及び持続的な有効性の改善は、臨床プロトコルにおける２回の用量のコルチコステロイドによる前投薬の実施後に見られる。ＣＲ：完全奏効、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：安定した疾患、ＤＬＴ：用量制限毒性。
【図8】ＢＩ－１２０６注入後の一過性ＦｃγＲＩＩＢ受容体占有率及び末梢リンパ球枯渇。図８Ａ）１００ｍｇのＢＩ－１２０６を投与した対象（ｎ＝８）において、ＢＩ－１２０６注入後の末梢Ｂ細胞上のＦｃγＲＩＩＢ受容体占有率を経時的に追跡した。垂直の破線は、ＢＩ－１２０６注入を表す。第２及び第３のＢＩ－１２０６注入の受容体占有率データは、注入前にのみ利用可能である。線は、中央値を表す。予備データに基づく。図８Ｂ）１００ｍｇのＢＩ－１２０６を投与した対象（ｎ＝９）において、ＢＩ－１２０６注入後の末梢リンパ球を経時的に追跡した。垂直の破線は、ＢＩ－１２０６注入を表す。線は、中央値を表す。予備データに基づく。
【図9】血小板の一過性の減少は、ＢＩ－１２０６注入後のＡＬＴの増加と関連する。図９Ａ）７０～１００ｍｇのＢＩ－１２０６を投与した対象において、ＢＩ－１２０６の注入後の血小板数を経時的に追跡した（ｎ＝１６）。垂直の破線は、ＢＩ－１２０６注入を表す。線は、中央値を表す。予備データに基づく。図９Ｂ）血小板減少パーセントと比較したＡＬＴの倍率増加（ｎ＝１６）。変化は、ＢＩ－１２０６注入前の１日目と関連して計算される。予備データに基づく。
【図10】ＢＩ－１２０６注入後のサイトカイン放出。ＢＩ－１２０６注入の終了時に検出した、異なるサイトカインの血漿／血清中の増加を有する患者数。陽性とみなされるには、注入前と比較して１０倍超増加し、正常上限（ＵＬＮ）範囲を１０倍超上回る必要がある。分析用の試料は、７０ｍｇ以上のＢＩ－１２０６を投与された５人の対象から入手可能であった。予備データに基づく。
【図11】ＢＩ－１２０６を投与された２人の対象において、２回の用量のデキサメタゾンにより、ＩＲＲ、血小板減少、及びトランスアミナーゼ増加が緩和された。対象５０１－００１（図１１Ａ）及び５０３－００２（図１１Ｂ）における血小板数及びＡＬＴ。垂直の破線は、抗体の注入を表す。各対象における最初の注入は、リツキシマブ単独であり、ＢＩ－１２０６及びリツキシマブがそれに続いた。各抗体注入時のＩＲＲのグレードが示されている。５０１－００１及び５０３－００２は、導入療法中、ＢＩ－１２０６（７０ｍｇ）の３回目の投与前の夕方に、それぞれ１２ｍｇ及び４ｍｇのデキサメタゾン、及び３０分前に、再び２０ｍｇのデキサメタゾンが投与された。この２回の用量のデキサメタゾンによる前投薬レジメン後、いずれの対象もＩＲＲを罹患しなかった。注入のわずか３０分前にデキサメタゾン（２０ｍｇ）が投与されたＢＩ－１２０６による前の２回の注入中に、ＩＲＲ（グレード２～３）を経験した。加えて、対象５０１－００１及び５０３－００２では、２回の用量のデキサメタゾンを前投薬した場合、血小板の減少がないか低く、ＢＩ－１２０６投与後、ＡＬＴ／ＡＳＴの増加が見られなかった。
【図12】マウス代替抗ＣＤ３２ｂ（ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ）の注射後の肉眼的症状。マウス代替抗ＣＤ３２ｂ（ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ）を、３つの異なる注射経路である静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、又は皮下（ｓ．ｃ．）経路を介して、野生型Ｃ５７／ＢＬ６マウスに注射した。静脈内及び腹腔内注射後に、肉眼的症状が見られた。これらの肉眼的症状には、孤立、活動の低下、平衡障害、立毛、円背、続いて不自然な体位が含まれた。肉眼的症状を、観察に基づいて０～２でスコアリングした。静脈内用量を滴定すると、注射の５～７分後にＩＲＲの迅速な発症が見られた。同じタイミング及び重症度の肉眼的症状が、１０μｇ（０．５ｍｇ／ｋｇ）まで見られた。しかしながら、１μｇ（０．０５ｍｇ／ｋｇ）では肉眼的症状は見られなかった。２００μｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与では、静脈内注射と比較して、肉眼的症状の発症の遅延が見られ、注射の２０～３０分後に肉眼的症状が現れた。静脈内注射経路とは対照的に、この群の全てのマウスは肉眼的症状を示さず、いくつかのマウスでは、肉眼的症状がより軽度であった。腹腔内用量を４００μｇ（２０ｍｇ／ｋｇ）に増加させると、肉眼的症状の発症は、静脈内注射経路と比較して依然として遅延したが、全てのマウスは、２００μｇの静脈内投与と同じ程度及びグレードで肉眼的症状を示した。全てのマウスは、注射の１時間後に完全に回復していた。最後に、マウスに２００μｇを皮下投与した場合、肉眼的症状は見られなかった（注射後２４時間まで）。皮下用量を４００μｇに増加させても、マウスは影響を受けなかった。
【図13】Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの薬物動態プロファイル。３つの異なる投与経路を介してＡＴ－１３０で処置されたマウスにおいて観察されたＡＴ－１３０－２の血清中濃度（静脈内注射による２００μｇのＡＴ－１３０－２、腹腔内注射による２００μｇのＡＴ－１３０－２、及び皮下注射による４００μｇのＡＴ－１３０－２）。提示されたデータは、１～４匹のマウス／用量群の平均値である。略称：ｈ＝時間、ｉ．ｐ．腹腔内、ｉ．ｖ．静脈内、ｓ．ｃ．皮下。完全で持続的なＦｃｇＲＩＩＢ受容体は、皮下であるが、以下のＡＴ１３０の皮下投薬で達成されることに留意されたい。ＣＭａｘは低く、完全な飽和を得るための動態は、静脈内投与又は腹腔内投与と比較して遅い。
【図14】肉眼的症状（この図ではＩＲＲと表される）と、ＦｃγＲＩＩＢの飽和時間ではなく、ＡＴ－１３０－２の急速曝露との間の相関。ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの血清中濃度（点付きの線）を、異なる投与経路（Ａ：静脈内、Ｂ：腹腔内、及びＣ：皮下）について肉眼的症状のグレード（四角付きの線）に対してプロット化した。ＡＴ－１３０－２の血清中濃度と推定受容体占有率（ＲＯ）（点線、１０ｍｇ／ｍｌで１００％の受容体飽和度）をＩＲＲの発症、重症度、及び持続時間と比較すると、ＦｃγＲＩＩＢの飽和時間ではなく、ＡＴ－１３０－２の高曝露と急速曝露との間に相関があることが明らかである。耐容性は、皮下＞腹腔内＞静脈内の明確なパターンを示し、肉眼的症状の回復後に、ＲＯが長期間維持されている。
【図15A】血小板（ＰＬＴ）最低値のタイミングは、投与経路及びＦｃγＲＩＩＢ飽和までの時間と相関する。ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの注射後の異なる時点でマウスを採血し、血液を自動Ｖｅｔｃｏｕｎｔで血小板数（ＰＬＴ）について分析した。静脈内投与経路及び腹腔内投与経路の両方を介したＡＴ－１３０－２の注射後の肉眼的症状の発症と同時に、血小板数の最低値が見られた。肉眼的症状が見られない皮下投与経路については、注射の１０時間後に中程度の低下が見られ、ＰＫによるＦｃγＲＩＩＢの飽和までの時間と相関する。全ての場合で、ＰＬＴの減少は一過性であり、注射後８時間以内に正常範囲内の値まで回復した。肉眼的症状を呈するマウスは、塗りつぶした棒で示されている。
【図15B】皮下投与経路を使用すると、ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの注射後のトランスアミナーゼの増加が回避されることを示す。ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの注射後にマウスを採血し、血液をトランスアミナーゼについて分析した。静脈内投与経路については、肉眼的症状の発症の１時間後、トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）において増加が見られる（トランスアミナーゼにおけるピーク値の時点として以前に確立された）。肉眼的症状が見られない皮下投与経路については、注射の１１時間後（ＰＫによるＦｃγＲＩＩＢの飽和時間（１０時間）の１時間後）、トランスアミナーゼの増加は見られなかった。
【図16】ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの投与後の、一過性の血小板減少、トランスアミナーゼ増加、及びサイトカイン放出。２００μｇのＡＴ－１３０－２の腹腔内注射後の異なる時点でマウスを採血し、血液を、血小板数（図１６Ａ）、トランスアミナーゼ（図１６Ｂ）、及びサイトカイン（図１６Ｃ）について分析した。ＰＬＴカウントで一過性のＰＬＴ減少が見られ、注射の８時間後に完全に回復した（図１６Ａ）。注射の１時間後にピークを有するトランスアミナーゼ（ＡＳＴ及びＡＬＴ）の増加は、ＡＴ－１３０－２注射によって影響を受けた唯一の臨床化学パラメータであった（図１６Ｂ）。これらの増加は、ＰＬＴの減少と同様に一過性であった。ＡＴ－１３０－２を静脈内注射した場合、同じ一過性の増加が見られた。ＡＴ－１３０－２を皮下注射した場合、トランスアミナーゼの増加は検出されなかった。（データは示さず）。分析物ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＫＣ／ＧＲＯ、ＴＮＦ－αを含むサイトカインのパネルを、２００ｍｇの腹腔内注射後の異なる時点で分析した。分析されたサイトカインのうち、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＫＣ／ＧＲＯ、ＴＮＦ－αは、注射の１～３時間後にピークがあるＩＬ－５を除く全てで一過性の増加を示した（図１６Ｃ）。ＩＬ－５は、注射の３～８時間後の遅れたピークを示した（図１６Ｃ）。これらは、ＢＩ－１２０６を用いた臨床試験において、一部の患者で増加することが示された同じサイトカインである。
【図17】２回の用量のコルチコステロイドによる前投薬は、ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ投与と関連する肉眼的症状を阻害する。マウスを、４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンで２４時間及び１時間前に前処置したか、又は１０ｍｇ／ｋｇのＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内注射前に未処置のままにした。肉眼的症状についてマウスを観察し（図１７Ａ）、注射の２０分後に採血した。血小板数（図１７Ｂ）、トランスアミナーゼ（図１７Ｃ）、及びサイトカインについて、血液を分析した。ベタメタゾンによる前投薬は、肉眼的症状を完全に阻害し（図１７Ａ）、血小板数を減少させ（図１７Ｂ）、トランスアミナーゼ増加を低下させた（図１７Ｃ）。ＡＴ－１３０－２の静脈内注射後に見られた一過性のサイトカイン放出も前投薬によって阻害された（データは示さず）。デキサメタゾンを使用した場合も、同じ結果が見られた（データは示さず）。
【図18】前投薬の投与量は重要である。マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内注射の２４時間及び１時間（前投薬）前に、４０ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンのいずれかで前処置した。肉眼的症状についてマウスを観察し（図１８Ａ）、注射の２０分後に採血した。血小板数（図１８Ｂ）について、血液を分析した。１０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンによる前投薬は、肉眼的症状（図１８Ａ）又は血小板数の減少（図１８Ｂ）を完全に阻害しなかった。これは、前投薬の用量を減少させることで、肉眼的症状及び血小板数の減少を阻害する可能性を低下させ得ること示している。
【図19】ステロイド前投薬は、注入の１時間前ではＩＲＲを阻害するには不十分である。マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内注射の２４時間前、１時間前、又は２４時間＋１時間前のいずれかで、４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンで前処置した。肉眼的症状についてマウスを観察し（図１９Ａ）、注射の１０～２０分後に採血した。血小板数（図１９Ｂ）について、血液を分析した。ＡＴ－１３０－２の注射の１時間後にベタメタゾンによる単回の前投薬は、肉眼的症状（図１９Ａ）又は血小板の減少（図１９Ｂ）を阻害しなかった。ＡＴ－１３０－２の注射の２４時間後にベタメタゾンによる単回の前投薬は、肉眼的症状をグレード１に低下させただけであった。これは、耐容性の問題を完全に阻害するために２回のステロイド治療が必要であることを示している。
【図20】抗ヒスタミン剤による前投薬は、ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの投与と関連する耐容性の問題を阻害するのに十分ではない。マウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内注射前に、抗ヒスタミン剤の有無で、抗ヒスタミン剤のみ、又は４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾン（２４時間及び１時間）のいずれかで、前処置した。肉眼的症状について、マウスを観察し（図２０Ａ）、注射の約２０分後に採血した。血小板数（図２０Ｂ）について、血液を分析した。抗ヒスタミン剤のみによる前投薬は、肉眼的症状を阻害しなかったが（図２０Ａ）、血小板数の減少を改善したようには見えなかった（図２０Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇのＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの静脈内注射前に、４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾン（２４時間及び１時間）に抗ヒスタミン剤を追加しても、肉眼的症状又は血小板数に影響を与えなかった。３つの異なるタイプの抗ヒスタミン剤（Ｚｙｒｌｅｘ、Ｚａｎｔａｃ、又はＡｕ、データは示さず）を使用した場合も、同じ結果が見られた。
【図21】全てではないがいくつかの代替抗体が、ＩＲＲを誘導することを示す。マウス代替抗ＣＤ３２ｂ抗体（ＡＴ－１３０－２ ｍＩｇＧ２ａ）、抗ＣＳＦＲ１（ＡＦＳ９８ ｒＩｇＧ２ａ）、抗ＥＧＦＲ（７Ａ７ ｍＩｇＧ２ａ）、抗ＣＤ４０（ＦＧＫ４．５ ｒＩｇＧ２ａ）、及び抗ＦｃγＲＩＩＩ（ＡＴ１５４－２ ｍＩｇＧ２ａ）を、野生型Ｃ５７／ＢＬ６マウスに静脈内注射した。ＩＲＲは、抗ＣＤ３２ｂ、抗ＣＤ４０、及び抗ＦｃγＲＩＩＩの注射後に見られた。ＩＲＲには、孤立、活動の低下、平衡障害、立毛、円背、続いて不自然な体位が含まれた。ＩＲＲを、観察に基づいて０～２でスコアリングした。抗ＥＧＦＲ又は抗ＣＦＳＲ１については、ＩＲＲは見られなかった。マウスを、抗ＣＤ３２ｂ又は抗ＣＤ４０の注射の２４時間及び１時間前に、４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンにより前処置したところ、ＩＲＲは見られなかった（抗ＦｃγＲＩＩＩは、前投薬で評価されなかった）。前投薬が、異なる抗体及び標的に関連するＩＲＲを阻害することができることを示す。
【図22】ＩＲＲを誘導する抗体もまた、血小板減少を誘導することを示す。マウス代替抗ＣＤ３２ｂ抗体（ＡＴ－１３０－２ ｍＩｇＧ２ａ）、抗ＣＤ４０（ＦＧＫ４．５ ｒＩｇＧ２ａ）、及び抗ＦｃγＲＩＩＩ（ＡＴ１５４－２ ｍＩｇＧ２ａ）を、野生型Ｃ５７／ＢＬ６マウスに静脈内注射した。Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、注射２０分後の新鮮血中の血小板数を分析した。抗ＣＤ３２ｂ、抗ＣＤ４０、及び抗ＦｃγＲＩＩＩの注射後に、血小板数の減少が見られた。マウスを、抗ＣＤ３２ｂ又は抗ＣＤ４０の注射の２４時間及び１時間前に、４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンにより前処置したところ、血小板の減少は見られなかった（抗ＦｃγＲＩＩＩは、前投薬で評価されなかった）。前投薬が、異なる抗体及び標的に関連する血小板の減少を阻害することができることを示す。
【0329】
ここで、本発明の特定の態様を具体化する、特定の非限定的な実施例を説明する。これらの実施例は、上に提供される図面の簡単な説明と併せて読む必要がある。
【実施例】
【0330】
実施例１
概要
コルチコステロイド前処置と組み合わせた分割投薬レジメンをインビボモデルで評価し、ＢＩ－１２０６マウス代替ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを使用して、ＢＩ－１２０６で見られる耐容性プロファイルを再現した。コルチコステロイド前処置と組み合わせた分割投薬レジメンは、抗ＦＣγＲＩＩｂ処置の耐容性プロファイルを改善する。肉眼的ＩＲＲ及び血小板数は、分割投薬で改善される。第１の用量及び第２の用量の間のタイムスパンは重要ではないように見えるが、コルチコステロイドによる前処置の正しいタイミングは、第１の用量の完全な耐容性に重要であるように思われる。
概要
コルチコステロイド前処置と組み合わせた分割投薬レジメンをインビボモデルで評価し、ＢＩ－１２０６マウス代替ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを使用して、ＢＩ－１２０６で見られる耐容性プロファイルを再現した。コルチコステロイド前処置と組み合わせた分割投薬レジメンは、抗ＦＣγＲＩＩｂ処置の耐容性プロファイルを改善する。肉眼的ＩＲＲ及び血小板数は、分割投薬で改善される。第１の用量及び第２の用量の間のタイムスパンは重要ではないように見えるが、コルチコステロイドによる前処置の正しいタイミングは、第１の用量の完全な耐容性に重要であるように思われる。
【0331】
材料及び方法
試験物質
抗マウスＣＤ３２Ｂ ＩｇＧ２ａクローンであるＡＴ１３０－２を、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。精製された研究バッチの特異性は、発光に基づくＥＬＩＳＡ又はＦＡＣＳ分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。
試験物質
抗マウスＣＤ３２Ｂ ＩｇＧ２ａクローンであるＡＴ１３０－２を、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。精製された研究バッチの特異性は、発光に基づくＥＬＩＳＡ又はＦＡＣＳ分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。
【表2】
【0332】
マウス
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６及びＢａｌｂＣマウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ又はＪａｎｖｉｅｒから入手した。マウスに、マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを、２００ｕｇ／マウスのバルク用量として、又は８ｕｇ／マウス、続いて２００ｕｇ／マウスの分割用量として、静脈内注射した。
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６及びＢａｌｂＣマウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ又はＪａｎｖｉｅｒから入手した。マウスに、マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを、２００ｕｇ／マウスのバルク用量として、又は８ｕｇ／マウス、続いて２００ｕｇ／マウスの分割用量として、静脈内注射した。
【0333】
前投薬
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８，Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）を、１０ｍｇ／ｋｇで使用した（これらのマウスモデルでは準最適用量である）。
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８，Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）を、１０ｍｇ／ｋｇで使用した（これらのマウスモデルでは準最適用量である）。
【0334】
分割投薬
分割投薬は、コルチコステロイド処置（８μｇ／マウス、続いて２０～４０分後にバルク用量２００μｇ／マウスのマウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａによる）の２４時間後に開始した。並行して、マウスに、バルク用量のみを注射した。
分割投薬は、コルチコステロイド処置（８μｇ／マウス、続いて２０～４０分後にバルク用量２００μｇ／マウスのマウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａによる）の２４時間後に開始した。並行して、マウスに、バルク用量のみを注射した。
【0335】
動物のモニタリング
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。観察結果に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。観察結果に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
【表3】
【0336】
体温
バルク用量の注射の２０分後、マウス温度計を用いて体温を測定した。
バルク用量の注射の２０分後、マウス温度計を用いて体温を測定した。
【0337】
採血
血液試料を、即時の血球数分析のために、抗ＣＤ３２Ｂのバルク用量の注射の２０分後、伏在静脈から採取した。肝酵素及びサイトカイン分析のために、マウスを、安楽死の直前にイソフルラン麻酔下で大動脈から採血した。肝酵素及びサイトカインの試料を、バルク用量の１時間後及び３時間後にそれぞれ採取した。
血液試料を、即時の血球数分析のために、抗ＣＤ３２Ｂのバルク用量の注射の２０分後、伏在静脈から採取した。肝酵素及びサイトカイン分析のために、マウスを、安楽死の直前にイソフルラン麻酔下で大動脈から採血した。肝酵素及びサイトカインの試料を、バルク用量の１時間後及び３時間後にそれぞれ採取した。
【0338】
血小板数
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
【0339】
トランスアミナーゼ
トランスアミナーゼは、凍結した血清試料を（ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｌａｂｏｒ ＧｍｂＨ）に出荷することによって分析した。
トランスアミナーゼは、凍結した血清試料を（ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｌａｂｏｒ ＧｍｂＨ）に出荷することによって分析した。
【0340】
結果及び考察
コルチコステロイド前処置と組み合わせた分割投薬レジメンは、抗ＣＤ３２ｂ処置の耐容性プロファイルを改善する。抗ＣＤ３２ｂ処置のみの耐容性プロファイルは、図１に見ることができる。肉眼的ＩＲＲ及び血小板数は、初回用量のコルチコステロイドと組み合わせた分割投薬により改善される（図２、図３、及び図４）。これをインビボモデルで評価し、ＢＩ－１２０６マウス代替ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを使用して、ＢＩ－１２０６で見られる耐容性プロファイルを再現した。第１の用量及び第２の用量の間のタイムスパンは重要ではないように見えるが、コルチコステロイドによる前処置の正しいタイミングは、第１の用量の完全な耐容性に重要であるように思われる。
コルチコステロイド前処置と組み合わせた分割投薬レジメンは、抗ＣＤ３２ｂ処置の耐容性プロファイルを改善する。抗ＣＤ３２ｂ処置のみの耐容性プロファイルは、図１に見ることができる。肉眼的ＩＲＲ及び血小板数は、初回用量のコルチコステロイドと組み合わせた分割投薬により改善される（図２、図３、及び図４）。これをインビボモデルで評価し、ＢＩ－１２０６マウス代替ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを使用して、ＢＩ－１２０６で見られる耐容性プロファイルを再現した。第１の用量及び第２の用量の間のタイムスパンは重要ではないように見えるが、コルチコステロイドによる前処置の正しいタイミングは、第１の用量の完全な耐容性に重要であるように思われる。
【0341】
実施例２
概要
ＩＲＲを治療するために臨床で一般的に使用される他の物質（コルチコステロイドを除く）による前処置が、このモデルにおいてＩＲＲを阻害することができるかどうかを評価するために、本発明者らは、他のいくつかの臨床的に関連する物質でマウスを前処置した。このモデルでは、試験した前投薬のいずれもＩＲＲを阻害することができず、ＢＩ－１２０６投与と関連する有害作用を防止するのに有用ではないことを示唆している。
概要
ＩＲＲを治療するために臨床で一般的に使用される他の物質（コルチコステロイドを除く）による前処置が、このモデルにおいてＩＲＲを阻害することができるかどうかを評価するために、本発明者らは、他のいくつかの臨床的に関連する物質でマウスを前処置した。このモデルでは、試験した前投薬のいずれもＩＲＲを阻害することができず、ＢＩ－１２０６投与と関連する有害作用を防止するのに有用ではないことを示唆している。
【0342】
材料及び方法
試験物質
抗マウスＣＤ３２Ｂ ＩｇＧ２ａクローンであるＡＴ１３０－２を、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。精製された研究バッチの特異性は、発光に基づくＥＬＩＳＡ又はＦＡＣＳ分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。
試験物質
抗マウスＣＤ３２Ｂ ＩｇＧ２ａクローンであるＡＴ１３０－２を、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。精製された研究バッチの特異性は、発光に基づくＥＬＩＳＡ又はＦＡＣＳ分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。
【表4】
【0343】
マウス
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６及びＢａｌｂＣマウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ又はＪａｎｖｉｅｒから入手した。マウスに、マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを、２００ｕｇ／マウスのバルク用量として、又は８ｕｇ／マウス、続いて２００ｕｇ／マウスの分割用量として、静脈内注射した。
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６及びＢａｌｂＣマウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ又はＪａｎｖｉｅｒから入手した。マウスに、マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを、２００ｕｇ／マウスのバルク用量として、又は８ｕｇ／マウス、続いて２００ｕｇ／マウスの分割用量として、静脈内注射した。
【0344】
前投薬
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８，Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）を、１０ｍｇ／ｋｇで使用した（これらのマウスモデルでは準最適用量である）。
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８，Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）を、１０ｍｇ／ｋｇで使用した（これらのマウスモデルでは準最適用量である）。
【0345】
評価した他の前投薬は、抗ＰＡＦ（ＣＶ３９８８、ｓｃ－２０１５、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ２０ｍｇ／ｋｇ）、抗ＩＬ６（クローン１５Ａ７、ＢＥ００４７、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ、１０ｍｇ／ｋｇ）、抗ヒスタミン（Ｚａｎｔａｃ、ＶＮＲ：０７７８７５、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＡＢ、５ｍｇ／ｋｇ）、又はロイコトリエン拮抗薬（１３１０６４、Ａｐｏｅｘ、４ｍｇ／ｋｇ）であった。これらの前投薬を、マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａの注射の１時間前に、２００ｕｇ／マウスのバルク用量として腹腔内投与した。
【0346】
分割投薬
コルチコステロイド処置の２４時間後、８μｇ／マウスのマウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ、続いて２０～４０分後に２００μｇ／マウスのバルク投薬による静脈内分割投薬を開始した。並行して、マウスに、バルク用量のみを注射した。
コルチコステロイド処置の２４時間後、８μｇ／マウスのマウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ、続いて２０～４０分後に２００μｇ／マウスのバルク投薬による静脈内分割投薬を開始した。並行して、マウスに、バルク用量のみを注射した。
【0347】
動物のモニタリング
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。観察結果に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。観察結果に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
【表5】
【0348】
体温
バルク用量の注射の２０分後、マウス温度計を用いて体温を測定した。
バルク用量の注射の２０分後、マウス温度計を用いて体温を測定した。
【0349】
採血
血液試料を、即時の血球数分析のために、抗ＣＤ３２Ｂのバルク用量の注射の２０分後、伏在静脈から採取した。肝酵素及びサイトカイン分析のために、マウスを、安楽死の直前にイソフルラン麻酔下で大動脈から採血した。肝酵素及びサイトカインの試料を、バルク用量の１時間後及び３時間後にそれぞれ採取した。
血液試料を、即時の血球数分析のために、抗ＣＤ３２Ｂのバルク用量の注射の２０分後、伏在静脈から採取した。肝酵素及びサイトカイン分析のために、マウスを、安楽死の直前にイソフルラン麻酔下で大動脈から採血した。肝酵素及びサイトカインの試料を、バルク用量の１時間後及び３時間後にそれぞれ採取した。
【0350】
血小板数
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
【0351】
トランスアミナーゼ
トランスアミナーゼは、凍結した血清試料を（ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｌａｂｏｒ ＧｍｂＨ）に出荷することによって分析した。
トランスアミナーゼは、凍結した血清試料を（ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｌａｂｏｒ ＧｍｂＨ）に出荷することによって分析した。
【0352】
結果及び考察
図５に示すように、このマウスモデルでは、試験した物質（抗ＰＡＦ、抗ＩＬ－６、抗ヒスタミン、及びロイコトリエン拮抗薬）のいずれも、ＡＴ－１３０－２の投与と関連するＩＲＲを防止することができなかった。これは、前処置としてのコルチコステロイドのみが実施例１に記載の保護効果を提供することができることを示唆する。この所見は、これらの物質の全てが、他の治療用抗体と関連するＩＲＲを治療するために一般的に臨床で使用されていることを考慮すると、驚くべきことである。
図５に示すように、このマウスモデルでは、試験した物質（抗ＰＡＦ、抗ＩＬ－６、抗ヒスタミン、及びロイコトリエン拮抗薬）のいずれも、ＡＴ－１３０－２の投与と関連するＩＲＲを防止することができなかった。これは、前処置としてのコルチコステロイドのみが実施例１に記載の保護効果を提供することができることを示唆する。この所見は、これらの物質の全てが、他の治療用抗体と関連するＩＲＲを治療するために一般的に臨床で使用されていることを考慮すると、驚くべきことである。
【0353】
実施例３
概要
ＢＩ－１２０６の静脈内投与は、頻繁に、ＩＲＲ、血小板減少、サイトカインの一過性スパイクと関連し、それほど頻繁ではないが最も重度の症例では、肝酵素の増加と関連していることは明らかである（図６）。したがって、それは、これらの有害作用を防止又は緩和することができる投薬レジメンを使用することができる場合に有利である。また、非ホジキンリンパ腫の患者では、ＦｃγＲＩＩｂ受容体占有率がＢ細胞枯渇につながり（これはマウスモデルからのインビボデータと相関する）、したがって、持続的な受容体の飽和が持続的なＢリンパ球の枯渇に重要であるが、静脈内注射による治療上の利益のために必要なかかる持続的に高い受容体占有率を達成することが、高レベルのＩＲＲと関連していることも明らかである（図７）。
概要
ＢＩ－１２０６の静脈内投与は、頻繁に、ＩＲＲ、血小板減少、サイトカインの一過性スパイクと関連し、それほど頻繁ではないが最も重度の症例では、肝酵素の増加と関連していることは明らかである（図６）。したがって、それは、これらの有害作用を防止又は緩和することができる投薬レジメンを使用することができる場合に有利である。また、非ホジキンリンパ腫の患者では、ＦｃγＲＩＩｂ受容体占有率がＢ細胞枯渇につながり（これはマウスモデルからのインビボデータと相関する）、したがって、持続的な受容体の飽和が持続的なＢリンパ球の枯渇に重要であるが、静脈内注射による治療上の利益のために必要なかかる持続的に高い受容体占有率を達成することが、高レベルのＩＲＲと関連していることも明らかである（図７）。
【0354】
材料及び方法
血小板数、ＡＬＴ濃度、及びＩＲＲグレーディング
血小板数、ＡＬＴ濃度、及びＩＲＲグレーディングは、現地の標準的な手順に従って分析及び報告された臨床現場から入手した。臨床試験からの記載されたデータは全て予備的であり、部分的に品質管理されているだけであり、ＢＩ－１２０６と関連する薬力学的効果及び耐容性を示すものとみなされるべきである。
血小板数、ＡＬＴ濃度、及びＩＲＲグレーディング
血小板数、ＡＬＴ濃度、及びＩＲＲグレーディングは、現地の標準的な手順に従って分析及び報告された臨床現場から入手した。臨床試験からの記載されたデータは全て予備的であり、部分的に品質管理されているだけであり、ＢＩ－１２０６と関連する薬力学的効果及び耐容性を示すものとみなされるべきである。
【0355】
ＦｃｇＲＩＩｂ受容体占有率
ヒトにおけるＦｃｇＲＩＩｂ受容体占有率及びｈＦｃｇＲＩＩｂトランスジェニックマウスを、フローサイトメトリーを使用して分析した。由来の全血を、００５－Ｃ０５抗体（ｈＦｃｇＲＩＩｂを標的とする）又は抗ｈＣＤ３２－ＡＦ６４７抗体のいずれかとインキュベートした。００５－Ｃ０５は、ＢＩ－１２０６と同じエピトープに結合するが、はるかに低い親和性で結合する。その分析では、ＣＤ１９＋細胞集団に対して、それぞれ、ｍＡｂ（００５－Ｃ０５及び抗ヒトＣＤ３２）の幾何平均（Ｇｅｏ Ｍｅａｎ）を取得した。受容体占有率（ＲＯ）を、以下の式を使用して計算した：ＲＯ（％）＝（（総受容体－正規化遊離受容体）＊１００）／総受容体。次いで、ＣＤ１９＋細胞の００５－Ｃ０５幾何平均の全ての複製物に、正規化係数を掛けた。
ヒトにおけるＦｃｇＲＩＩｂ受容体占有率及びｈＦｃｇＲＩＩｂトランスジェニックマウスを、フローサイトメトリーを使用して分析した。由来の全血を、００５－Ｃ０５抗体（ｈＦｃｇＲＩＩｂを標的とする）又は抗ｈＣＤ３２－ＡＦ６４７抗体のいずれかとインキュベートした。００５－Ｃ０５は、ＢＩ－１２０６と同じエピトープに結合するが、はるかに低い親和性で結合する。その分析では、ＣＤ１９＋細胞集団に対して、それぞれ、ｍＡｂ（００５－Ｃ０５及び抗ヒトＣＤ３２）の幾何平均（Ｇｅｏ Ｍｅａｎ）を取得した。受容体占有率（ＲＯ）を、以下の式を使用して計算した：ＲＯ（％）＝（（総受容体－正規化遊離受容体）＊１００）／総受容体。次いで、ＣＤ１９＋細胞の００５－Ｃ０５幾何平均の全ての複製物に、正規化係数を掛けた。
【0356】
サイトカイン分析
サイトカイン濃度については、凍結血漿試料を解凍し、２倍及び８倍に希釈した。ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１０、ＩＬ－２、及びＩＬ－４を含む炎症誘発性アッセイ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）＃Ｋ１５０４９）、並びにＭＩＰ－１β、ＩＬ－１β、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２ｐ７０、ＴＡＲＣ、及びＶＥＧＦを含むケモカインアッセイ（ＭＳＤ＃Ｋ１５０６７）の２つの並列セットのサイトカインを分析した。アッセイは、以下に簡潔に概説するように、製造元のプロトコルに従った：適切なＭＳＤプレートに５０μＬの試料及び較正用標準物質を添加し、インキュベートした。洗浄後、２５μＬのＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ検出抗体混合物を、対応するプレートの各ウェルに添加した。プレートを、ＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ１２０リーダー機器（ＭＳＤ）で分析し、サイトカイン濃度を、ＭＳＤソフトウェア（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ，２０１３；バージョンＬＳＲ－４－０－１２）を使用して計算した。
サイトカイン濃度については、凍結血漿試料を解凍し、２倍及び８倍に希釈した。ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１０、ＩＬ－２、及びＩＬ－４を含む炎症誘発性アッセイ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）＃Ｋ１５０４９）、並びにＭＩＰ－１β、ＩＬ－１β、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２ｐ７０、ＴＡＲＣ、及びＶＥＧＦを含むケモカインアッセイ（ＭＳＤ＃Ｋ１５０６７）の２つの並列セットのサイトカインを分析した。アッセイは、以下に簡潔に概説するように、製造元のプロトコルに従った：適切なＭＳＤプレートに５０μＬの試料及び較正用標準物質を添加し、インキュベートした。洗浄後、２５μＬのＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ検出抗体混合物を、対応するプレートの各ウェルに添加した。プレートを、ＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ１２０リーダー機器（ＭＳＤ）で分析し、サイトカイン濃度を、ＭＳＤソフトウェア（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ，２０１３；バージョンＬＳＲ－４－０－１２）を使用して計算した。
【0357】
ｈＦｃｇＲＩＩｂトランスジェニックマウスにおけるＢ細胞枯渇
ｈＦｃｇＲＩＩｂトランスジェニックマウスにおけるＢ細胞枯渇を、市販のアニトボディを使用するフローサイトメトリーを使用して解析した。
ｈＦｃｇＲＩＩｂトランスジェニックマウスにおけるＢ細胞枯渇を、市販のアニトボディを使用するフローサイトメトリーを使用して解析した。
【0358】
結果及び考察
図６に示すように、ＢＩ－１２０６の静脈内投与は、ＩＲＲ、血小板減少症、サイトカインにおける一過性スパイク、及びそれほど頻繁ではないが最も重度の症例では、肝酵素の増加と関連していることは明らかである。図７に示すように、治療上の利益のために必要なかかる持続的に高い受容体占有率を達成することが、高レベルのＩＲＲと関連している。
図６に示すように、ＢＩ－１２０６の静脈内投与は、ＩＲＲ、血小板減少症、サイトカインにおける一過性スパイク、及びそれほど頻繁ではないが最も重度の症例では、肝酵素の増加と関連していることは明らかである。図７に示すように、治療上の利益のために必要なかかる持続的に高い受容体占有率を達成することが、高レベルのＩＲＲと関連している。
【0359】
実施例４
実施例４Ａ及び実施例４Ｂでは、ＢＩ－１２０６と表される抗体が使用される。この抗体は、以下の軽鎖及び重鎖を有する。
軽鎖：
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＤＤＨＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１）
重鎖：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）
実施例４Ａ及び実施例４Ｂでは、ＢＩ－１２０６と表される抗体が使用される。この抗体は、以下の軽鎖及び重鎖を有する。
軽鎖：
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＤＤＨＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１）
重鎖：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）
【0360】
ＢＩ－１２０６の改変形態は、Ｎ２９７におけるグリコシル化部位（上記の太字でマークされている）がＱ（下記の太字でマークされている）に変異しており（すなわち、Ｎ２９７Ｑ変異）、以下の重鎖が得られる。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１９５）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＡＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＬＹＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１９５）
【0361】
代替抗体及び対照抗体として、ＩｇＧ２ａアイソタイプとしての抗マウスＣＤ３２Ｂ抗体ＡＴ１３０－２、及びＩｇＧ１アイソタイプとしての対照抗体ＡＴ１３０－２ Ｎ２９７Ａが、以下で使用される。ＩｇＧ２ａアイソタイプとしてのＡＴ１３０－２は、例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから（カタログ番号１２－０３２１－８２として）市販されているが、＃１２－０３２１－８２がＰＥコンジュゲートであるため、抗体を、次いで、コンジュゲートではないように改変する必要がある。ＩｇＧ１アイソタイプとしてのＡＴ１３０－２ Ｎ２９７Ａは、任意の既知の方法によって産生され得、（上で特定される）２９７位のＮをＡで置換することが含まれる。
【0362】
実施例４Ａ－標的：ＦｃγＲＩＩＢ
背景
ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢは、抗腫瘍活性を有する治療用モノクローナル抗体ＢＩ－１２０６を開発し、単独療法として、又は抗ＣＤ２０標的治療薬若しくは他の臨床的に検証されたチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＢＩ－１２０６は、ＣＤ３２Ｂ（ＦｃγＲＩＩＢ）に高い特異性で結合し、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ細胞ＮＨＬ）を有する患者を治療するＣＲＵＫＤ／１６／００１及び１７－ＢＩ－１２０６－０２の２つの臨床第Ｉ／ＩＩａ相試験において現在評価されている。臨床試験からの下記のデータは全て予備的であり、部分的に品質管理されているだけであり、ＢＩ－１２０６と関連する薬力学的効果及び耐容性を示すものとみなされるべきである。データの一部は、個々の治験責任医師との個人的なコミュニケーションに基づいている。
背景
ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢは、抗腫瘍活性を有する治療用モノクローナル抗体ＢＩ－１２０６を開発し、単独療法として、又は抗ＣＤ２０標的治療薬若しくは他の臨床的に検証されたチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＢＩ－１２０６は、ＣＤ３２Ｂ（ＦｃγＲＩＩＢ）に高い特異性で結合し、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ細胞ＮＨＬ）を有する患者を治療するＣＲＵＫＤ／１６／００１及び１７－ＢＩ－１２０６－０２の２つの臨床第Ｉ／ＩＩａ相試験において現在評価されている。臨床試験からの下記のデータは全て予備的であり、部分的に品質管理されているだけであり、ＢＩ－１２０６と関連する薬力学的効果及び耐容性を示すものとみなされるべきである。データの一部は、個々の治験責任医師との個人的なコミュニケーションに基づいている。
【0363】
現在までに、最大１００ｍｇのＢＩ－１２０６が、単剤療法として、又はリツキシマブと組み合わせて、２４人のヒト対象に投与されている。１００ｍｇのＢＩ－１２０６は、末梢Ｂ細胞上の一過性の受容体飽和を示し、最大４８時間、１００％又は１００％に近い受容体占有率を有する（図８）。これに対応して、末梢Ｂリンパ球の一過性の枯渇が見られ、およそ７日以内に回復する（図８）。これは、持続Ｂリンパ球枯渇を達成するために持続的な受容体飽和が必要であることが実証されているｈＦｃγＲＩＩＢマウスを使用した臨床前インビボモデルと一致する。
【0364】
ヒト対象におけるＢＩ－１２０６注入中に、頻繁な注入関連反応（ＩＲＲ）が見られた（図７Ａ）。５０ｍｇ以上のＢＩ－１２０６の投与は、血小板の一過性の減少とも関連する（図９）。血小板減少は重篤ではなく、出血とも関連しておらず、ほとんどのエピソードは１週間以内に解消された。血小板の減少と、トランスアミナーゼ（すなわち、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ））の上昇との間には関連があるように思われ、ＡＬＴ及びＡＳＴの増加は、７０ｍｇ以上のＢＩ－１２０６を投与された１６人の対象のうちの３人で有意であった（図９）。
【0365】
更に、分析のために血漿又は血清が利用可能であった、７０ｍｇ以上のＢＩ－１２０６を投与された５人中５人の対象で、一過性のサイトカイン放出が観察されている。サイトカイン放出は、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－１β、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、インターロイキン（ＩＬ）－１０、ＩＬ－８、ＩＬ－６、及びＩＬ－４を含み、ピークは注入直後に見られ、サイトカインは、常に２４時間以内に正常化される（図１０）。サイトカイン放出は、臨床症状とは関連していない。
【0366】
臨床試験１７－ＢＩ－１２０６－０２では、１６名の対象が７０～１００ｍｇのＢＩ－１２０６を投与され、これらの用量レベルで合計５８回のＢＩ－１２０６投与があった。これらの投与のうちの４６回は、動物モデルにおいて同定されたインビボ保護コルチコステロイドベースの前投薬レジメンの実施後に与えられた（図７Ｃ及び７Ｈ）。インビボ動物モデルで特定された前投薬レジメンの臨床への実施は、ヒトがん患者におけるＩＲＲの重症度及び頻度の統計的に有意な低下をもたらした（図７Ｄ及び７Ｈ）。
【0367】
対象５０１－００１及び５０３－００２は、導入療法中、ＢＩ－１２０６（７０ｍｇ）の３回目の投与前の夕方に、それぞれ１２ｍｇ及び４ｍｇのデキサメタゾン、及び３０分前に、再び２０ｍｇのデキサメタゾンが投与された。この２回のデキサメタゾンの用量を使用した前投薬レジメン後、いずれの対象もＩＲＲを罹患しなかった。注入のわずか３０分前にデキサメタゾン（２０ｍｇ）が投与されたＢＩ－１２０６による前の２回の注入中に、ＩＲＲ（グレード２～３）を経験した。加えて、対象５０１－００１及び５０３－００２では、２回の用量のデキサメタゾンを前投薬した場合、血小板の減少がないか低く、ＢＩ－１２０６投与後、ＡＬＴ／ＡＳＴの増加が見られなかった（図１１）。３番目の対象（２０１－００３）は、３０ｍｇのＢＩ－１２０６を９回投与され（導入期に４回の用量、及び維持期に５回の用量）、ＩＲＲを繰り返し経験した。１０回目のＢＩ－１２０６の投与では、２回の用量のデキサメタゾンによる前投薬が使用され、ＩＲＲがグレード１まで改善した。低用量のＢＩ－１２０６（３０ｍｇ）を投与された対象２０１－００３では、血小板の減少又はＡＬＴ／ＡＳＴの増加は見られなかった。重要なことに、治療有効性を決定するＦｃｇＲＩＩＢ受容体飽和と一致して、治療有効性は、臨床における前投薬レジメンの実施後に維持された。完全奏効及び部分奏効の両方が、前投薬レジメンを臨床プロトコルに組み込んだ後の患者で観察されている（図７Ｈ）。
【0368】
材料及び方法
試験物質及び対照物質
抗マウスＣＤ３２Ｂ ＩｇＧ２ａクローンＡＴ１３０－２及び対照抗体（ＡＴ１３０－２ Ｎ２９７Ａ）を、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。精製された研究バッチの特異性は、発光に基づく酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又はフローサイトメトリー分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。
試験物質及び対照物質
抗マウスＣＤ３２Ｂ ＩｇＧ２ａクローンＡＴ１３０－２及び対照抗体（ＡＴ１３０－２ Ｎ２９７Ａ）を、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。精製された研究バッチの特異性は、発光に基づく酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又はフローサイトメトリー分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。
【表6】
【0369】
マウス
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃから入手した。マウスに、１μｇ～４００μｇ／マウスの範囲の用量で、マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）又は皮下（ｓ．ｃ．）のいずれかに注射した。
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃから入手した。マウスに、１μｇ～４００μｇ／マウスの範囲の用量で、マウス抗ＣＤ３２Ｂ ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）又は皮下（ｓ．ｃ．）のいずれかに注射した。
【0370】
前投薬
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８，Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）又はデキサメタゾン（カタログ番号：Ｓ１３２２、バッチ番号：０２、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を使用した。抗ヒスタミン治療の場合、Ｚｙｒｌｅｘ（１０ｍｇ／ｍｌ、ＶＮＲ：５２３０８４、ＭＡＣＵＲＥ ＰＨＡＲＭＡ ＡｐＳ）、Ｚａｎｔａｃ（２５ｍｇ／ｍｌ ＶＮＲ：０７７８７５、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＡＢ）、又はＡｅｕｒｉｕｓ（０．５ｍｇ／ｍｌ、ＶＮＲ：０９７２８８、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ ＢＶ）を使用した。
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８，Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）又はデキサメタゾン（カタログ番号：Ｓ１３２２、バッチ番号：０２、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を使用した。抗ヒスタミン治療の場合、Ｚｙｒｌｅｘ（１０ｍｇ／ｍｌ、ＶＮＲ：５２３０８４、ＭＡＣＵＲＥ ＰＨＡＲＭＡ ＡｐＳ）、Ｚａｎｔａｃ（２５ｍｇ／ｍｌ ＶＮＲ：０７７８７５、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＡＢ）、又はＡｅｕｒｉｕｓ（０．５ｍｇ／ｍｌ、ＶＮＲ：０９７２８８、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ ＢＶ）を使用した。
【0371】
動物のモニタリング
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。以下の観察に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。以下の観察に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
【表7】
【0372】
採血
血液試料を、即時の血球数分析のために、伏在静脈から採取した。ＡＴ１３０－２の血清中濃度、肝酵素、及びサイトカイン分析のために、マウスを、安楽死の直前にイソフルラン麻酔下で大動脈から採血した。
血液試料を、即時の血球数分析のために、伏在静脈から採取した。ＡＴ１３０－２の血清中濃度、肝酵素、及びサイトカイン分析のために、マウスを、安楽死の直前にイソフルラン麻酔下で大動脈から採血した。
【0373】
ＡＴ１３０－２の血清中濃度
ＡＴ１３０－２ ｍＡｂの血清中濃度は、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して定量化した。簡単には、組換えＣＤ３２Ｂタンパク質（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＃５００３０－Ｍ０８Ｈ）を、コーティングとして使用した。希釈した試料を、ＥＬＩＳＡプレートに添加し、インキュベーション及び洗浄ステップ後、ＨＲＰコンジュゲートポリクローナルロバ抗マウスＩｇＧ Ａｂ（Ｊａｃｋｓｏｎ＃７１５－０３５－１５１）を介して検出を行った。続いて、ピコ化学発光基質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃３７０６９）を使用し、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａマイクロプレートリーダーでプレート読み取りを行った。
ＡＴ１３０－２ ｍＡｂの血清中濃度は、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して定量化した。簡単には、組換えＣＤ３２Ｂタンパク質（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＃５００３０－Ｍ０８Ｈ）を、コーティングとして使用した。希釈した試料を、ＥＬＩＳＡプレートに添加し、インキュベーション及び洗浄ステップ後、ＨＲＰコンジュゲートポリクローナルロバ抗マウスＩｇＧ Ａｂ（Ｊａｃｋｓｏｎ＃７１５－０３５－１５１）を介して検出を行った。続いて、ピコ化学発光基質（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃３７０６９）を使用し、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａマイクロプレートリーダーでプレート読み取りを行った。
【0374】
血小板数
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
【0375】
トランスアミナーゼ
トランスアミナーゼは、凍結した血清試料を（ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｌａｂｏｒ ＧｍｂＨ）に出荷することによって分析した。
トランスアミナーゼは、凍結した血清試料を（ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｌａｂｏｒ ＧｍｂＨ）に出荷することによって分析した。
【0376】
サイトカイン
マウスにおける注入関連反応（ＩＲＲ）の潜在的寄与を研究するために、ＡＴ－１３０－２ ｍＡｂの腹腔内注射と関連したサイトカイン放出を、選択された時点で評価した。一度凍結した血清試料を解凍し、２倍又は４倍に希釈した。サイトカインを、分析物であるインターフェロン（ＩＦＮ）－γ、インターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＫＣ／ＧＲＯ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αを含む、Ｖ－ｐｌｅｘ炎症誘発性パネル１マウスキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｋ１５０４８Ｄ）で分析した。アッセイは、以下に簡潔に概説するように、製造元のプロトコルに従った：ＭＳＤプレートに５０μＬの試料及び較正用標準物質を添加し、インキュベートした。洗浄後、２５μＬのＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ検出抗体混合物を、対応するプレートの各ウェルに添加した。プレートを、ＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ１２０リーダー機器（ＭＳＤ）で分析し、サイトカイン濃度を、ＭＳＤソフトウェア（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ，２０１３；バージョンＬＳＲ－４－０－１２）を使用して計算した。
マウスにおける注入関連反応（ＩＲＲ）の潜在的寄与を研究するために、ＡＴ－１３０－２ ｍＡｂの腹腔内注射と関連したサイトカイン放出を、選択された時点で評価した。一度凍結した血清試料を解凍し、２倍又は４倍に希釈した。サイトカインを、分析物であるインターフェロン（ＩＦＮ）－γ、インターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＫＣ／ＧＲＯ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αを含む、Ｖ－ｐｌｅｘ炎症誘発性パネル１マウスキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｋ１５０４８Ｄ）で分析した。アッセイは、以下に簡潔に概説するように、製造元のプロトコルに従った：ＭＳＤプレートに５０μＬの試料及び較正用標準物質を添加し、インキュベートした。洗浄後、２５μＬのＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ検出抗体混合物を、対応するプレートの各ウェルに添加した。プレートを、ＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ１２０リーダー機器（ＭＳＤ）で分析し、サイトカイン濃度を、ＭＳＤソフトウェア（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ，２０１３；バージョンＬＳＲ－４－０－１２）を使用して計算した。
【0377】
結果
マウス代替抗ＣＤ３２ｂ ＩｇＧ２ａ（ＡＴ－１３０－２）後の肉眼的症状
マウス代替抗ＣＤ３２ｂ（ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ）を、３つの異なる注射経路である静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、又は皮下（ｓ．ｃ．）経路を介して、野生型Ｃ５７／ＢＬ６マウスに注射した。２００μｇ（１０ｍｇ／ｋｇに対応）で、静脈内注射の５～７分後に注入関連反応（ＩＲＲ）の迅速な発症が見られた。これらのＩＲＲには、孤立、活動の低下、平衡障害、立毛、円背、続いて不自然な体位が含まれた。これらのマウスの採血は、血圧の低下を示した。ＩＲＲ発症の１０～１５分後、これらのマウスは回復し始め、注射の１時間後、肉眼的症状は見られなかった。
マウス代替抗ＣＤ３２ｂ ＩｇＧ２ａ（ＡＴ－１３０－２）後の肉眼的症状
マウス代替抗ＣＤ３２ｂ（ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａ）を、３つの異なる注射経路である静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、又は皮下（ｓ．ｃ．）経路を介して、野生型Ｃ５７／ＢＬ６マウスに注射した。２００μｇ（１０ｍｇ／ｋｇに対応）で、静脈内注射の５～７分後に注入関連反応（ＩＲＲ）の迅速な発症が見られた。これらのＩＲＲには、孤立、活動の低下、平衡障害、立毛、円背、続いて不自然な体位が含まれた。これらのマウスの採血は、血圧の低下を示した。ＩＲＲ発症の１０～１５分後、これらのマウスは回復し始め、注射の１時間後、肉眼的症状は見られなかった。
【0378】
静脈内用量を滴定すると、肉眼的症状の同じタイミング及び重症度は、１０μｇ（０．５ｍｇ／ｋｇ）まで見られた。しかしながら、１μｇ（０．０５ｍｇ／ｋｇ）では、ＩＲＲは見られなかった（図１２）。
【0379】
同じ用量２００μｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与すると、注射の２０～３０分後にＩＲＲが現れ、ＩＲＲの発症の遅延が見られた。静脈内注射経路とは対照的に、この群の全てのマウスはＩＲＲを示さず、いくつかのマウスでは、ＩＲＲがより軽度であった（図１２）。
【0380】
しかしながら、腹腔内用量を４００μｇ（２０ｍｇ／ｋｇ）に増加させると、ＩＲＲの発症は、静脈内注射経路と比較して依然として遅延したが、全てのマウスは、２００μｇの静脈内投与と同じ程度及びグレードでＩＲＲを示した（図１２）。全てのマウスは、注射の１時間後に完全に回復していた。
【0381】
最後に、マウスに２００μｇを皮下投与した場合、肉眼的症状は見られなかった（注射後２４時間まで）。皮下用量を４００μｇに増加させても、マウスは影響を受けなかった（図１２）。
【0382】
ＡＴ－１３０－２のＦｃヌルバージョンであるＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａを静脈内投与した場合、ＩＲＲは見られず、ＡＴ－１３０－２と関連する症状を誘発するためにはＦｃ結合が必要であることを示した。
【0383】
ＡＴ－１３０－２の薬物動態プロファイルを、静脈内注射、腹腔内注射、及び皮下注射について評価した（図１３）。
【0384】
薬物動態（ＰＫ）及び推定受容体占有率（ＲＯ、１０μｇ／ｍｌが１００％の受容体飽和を与えることが示された本明細書に示されていない別個の実験に基づく）を、ＩＲＲの発症、重症度、及び持続時間と比較すると、ＦｃγＲＩＩＢの飽和時間ではなく、ＡＴ－１３０－２の高曝露と急速曝露との間に相関があることが明らかである。耐容性は、皮下＞腹腔内＞静脈内の明確なパターンを示し、ＩＲＲ回復後に、ＲＯが長期間維持されている（図１４）。
【0385】
血小板、トランスアミナーゼ、サイトカイン
これらのマウスで見られたＩＲＲが、ＢＩ－１２０６マウスの臨床試験で見られた他のパラメータと関連しているかどうかを調査するために、ＩＲＲの発症時に採血し、血球数、臨床化学パラメータ、及びサイトカインについて、血液を分析した。皮下注射の場合、ＩＲＲは発生せず、注射後の異なる時点で、マウスを採血した。静脈内投与及び腹腔内投与経路の両方を介したＡＴ－１３０－２の注射後のＩＲＲの発症と同時に、血小板数（ＰＬＴ）の減少が見られた（図１５Ａ）。皮下投与経路の場合、注射の１０時間後に中程度の減少しか見られなかった（図１５Ａ）。全ての場合で、ＰＬＴの減少は一過性であり、注射後８時間以内に正常範囲内の値まで回復した（腹腔内注射された２００μｇのＡＴ－１３０－２の関するデータが、図１６Ａに示されている）。ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを皮下投与した場合、静脈内注射後に見られるトランスアミナーゼの増加が回避される。静脈内投与経路については、肉眼的症状の発症の１時間後、トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）において増加が見られる（トランスアミナーゼにおけるピーク値の時点として以前に確立された）。ただし、皮下投与経路の場合、肉眼的症状は見られなかった。より具体的には、図１５Ｂに示すように、注射の１１時間後（ＰＫによるＦｃγＲＩＩＢの飽和時間（１０時間）の１時間後）にトランスアミナーゼの増加は見られなかった。
これらのマウスで見られたＩＲＲが、ＢＩ－１２０６マウスの臨床試験で見られた他のパラメータと関連しているかどうかを調査するために、ＩＲＲの発症時に採血し、血球数、臨床化学パラメータ、及びサイトカインについて、血液を分析した。皮下注射の場合、ＩＲＲは発生せず、注射後の異なる時点で、マウスを採血した。静脈内投与及び腹腔内投与経路の両方を介したＡＴ－１３０－２の注射後のＩＲＲの発症と同時に、血小板数（ＰＬＴ）の減少が見られた（図１５Ａ）。皮下投与経路の場合、注射の１０時間後に中程度の減少しか見られなかった（図１５Ａ）。全ての場合で、ＰＬＴの減少は一過性であり、注射後８時間以内に正常範囲内の値まで回復した（腹腔内注射された２００μｇのＡＴ－１３０－２の関するデータが、図１６Ａに示されている）。ＡＴ－１３０－２ ＩｇＧ２ａを皮下投与した場合、静脈内注射後に見られるトランスアミナーゼの増加が回避される。静脈内投与経路については、肉眼的症状の発症の１時間後、トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）において増加が見られる（トランスアミナーゼにおけるピーク値の時点として以前に確立された）。ただし、皮下投与経路の場合、肉眼的症状は見られなかった。より具体的には、図１５Ｂに示すように、注射の１１時間後（ＰＫによるＦｃγＲＩＩＢの飽和時間（１０時間）の１時間後）にトランスアミナーゼの増加は見られなかった。
【0386】
臨床化学パラメータに関して、注射の１時間後にピークを有するトランスアミナーゼ（ＡＳＴ及びＡＬＴ）の増加は、ＡＴ－１３０－２注射によって影響を受ける唯一のパラメータであった。これらの増加は、ＰＬＴ減少の一過性と同様であった（図１６Ｂ）。ＡＴ－１３０－２を静脈内注射した場合、同じ一過性の増加が見られた。ＡＴ－１３０－２を皮下注射した場合、トランスアミナーゼの増加は検出されなかった。
【0387】
分析物ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＫＣ／ＧＲＯ、ＴＮＦ－αを含むサイトカインのパネルを、２００μｇの腹腔内注射後の異なる時点で分析した。分析した全てのサイトカインのうち、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＫＣ／ＧＲＯ、ＴＮＦ－αは、ＩＬ－５を除いて、注射の１～３時間後に一過性の増加を示した（図１６Ｃ）。ＩＬ－５は、注射の３～８時間後の遅れたピークを示した（図１６Ｃ）。これらは、ＢＩ－１２０６を用いた臨床試験において、一部の患者で増加することが示された同じサイトカインであった。
【0388】
前投薬
コルチコステロイドによる前投薬が、ＡＴ－１３０－２のＩＲＲ及び関連する毒性を阻害することができるかどうかを調査するために、マウスに、ＡＴ－１３０－２の注射の１６～２４時間及び１時間前、４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンを前投薬した。ＡＴ－１３０－２で見られたＩＲＲ及び血小板減少の両方は、前投薬で完全に阻害された（図１７Ａ～Ｂ）。また、肝臓トランスアミナーゼ及びサイトカイン放出の増加は、それほど深刻ではなかった（図１７Ｃ及びデータは図示せず）。同じ効果は、別のコルチコステロイドであるデキサメタゾンを評価した場合でも見られた（データは図示せず）。
コルチコステロイドによる前投薬が、ＡＴ－１３０－２のＩＲＲ及び関連する毒性を阻害することができるかどうかを調査するために、マウスに、ＡＴ－１３０－２の注射の１６～２４時間及び１時間前、４０ｍｇ／ｋｇのベタメタゾンを前投薬した。ＡＴ－１３０－２で見られたＩＲＲ及び血小板減少の両方は、前投薬で完全に阻害された（図１７Ａ～Ｂ）。また、肝臓トランスアミナーゼ及びサイトカイン放出の増加は、それほど深刻ではなかった（図１７Ｃ及びデータは図示せず）。同じ効果は、別のコルチコステロイドであるデキサメタゾンを評価した場合でも見られた（データは図示せず）。
【0389】
コルチコステロイド処置の用量の重要性を評価するために、以下の実験ではベタメタゾンの用量を４０ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇに減少させた（図１８）。１０ｍｇ／ｋｇでは、半数のマウスにおいてＩＲＲ及び血小板数の減少の両方が見られ、ＩＲＲ及び関連する毒性を完全に遮断するには高用量のコルチコステロイドが必要であることを示した（図１８）。
【0390】
更に、コルチコステロイド処置の２回投与の重要性は、早期のみ（注射前１時間）又は後期のみ（注射前２４時間）の前投薬の保護効果を、コルチコステロイド処置の２回の用量と比較することによって調査した。注射の１時間前の前投薬は、ＩＲＲ又は血小板数の減少を抑制することができなかった（図１９）。注射前２４時間の前投薬は、ＩＲＲを減少させ、血小板を減少させたが、これらの症状を完全に遮断することはできなかった（図１９）。これは、ＩＲＲを完全に遮断するために２回の用量のコルチコステロイドが必要であることを示している。
【0391】
最後に、臨床試験における標準的な前投薬である抗ヒスタミン剤の影響を評価した。抗ヒスタミン剤のみによる前投薬は、ＩＲＲや血小板減少を阻害しなかった。２回の用量のコルチコステロイド処置と抗ヒスタミン剤の前投薬を組み合わせた場合、保護効果が保持された（図２０）。これらの結果は、３つの異なるタイプの抗ヒスタミン剤（Ｚｙｒｌｅｘ、Ｚａｎｔａｃ、及びＡｅｕｒｉｕｓ）について確認された。
【0392】
結論
本発明者らのデータは、野生型マウスにおける抗ＦｃγＲＩＩＢ ｍＩｇＧ２ａ代替（ＡＴ－１３０－２）の静脈内（ｉ．ｖ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）投与を使用したインビボモデルを実証し、ＩＲＲの減少、血小板数の減少、トランスアミナーゼの上昇（すなわち、ＡＬＴ及びＡＳＴ）、並びに一過性のサイトカイン放出を含む、ＢＩ－１２０６で見られる耐容性プロファイルを再現する。ＩＲＲは、ＡＴ－１３０－２注射の５～２０分後に現れ、孤立、活動の低下、平衡障害、立毛、円背、不自然な体位、血圧の低下を含む肉眼的症状を伴う。視覚的な物理的反応は一過性であり、動物は、抗体投与の１時間後に、完全に回復する。肉眼的症状は、血小板数の減少及びトランスアミナーゼの上昇を伴い、これらは、８時間以内に正常化する。サイトカイン放出は、急性かつ一過性であり、ＩＬ－６、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＴＮＦα、及びＫＣ／ＧＲＯ（ヒトＩＬ－８のげっ歯類ホモログ）を含む。サイトカインのプロファイル及び動態は、ヒト対象におけるＢＩ－１２０６の後に見られるものと同等である。マウスモデルでは、ＦｃγＲＩＩＢの飽和時間ではなく、ＩＲＲの高曝露及び急速曝露の間に明らかな相関があり、ＡＴ－１３０－２の皮下（ｓ．ｃ．）投与が、腹腔内及び静脈内の投与よりも良好に許容される。症状の発症のタイミングは、受容体飽和が達成される血清中濃度と相関する。しかしながら、受容体飽和を６日間以上達成する抗体用量を投与すると、動物は、２４時間以内に全ての症状から回復する。持続的なＦｃγＲＩＩＢ遮断自体が、ＩＲＲの原因ではないと思われる。
本発明者らのデータは、野生型マウスにおける抗ＦｃγＲＩＩＢ ｍＩｇＧ２ａ代替（ＡＴ－１３０－２）の静脈内（ｉ．ｖ．）又は腹腔内（ｉ．ｐ．）投与を使用したインビボモデルを実証し、ＩＲＲの減少、血小板数の減少、トランスアミナーゼの上昇（すなわち、ＡＬＴ及びＡＳＴ）、並びに一過性のサイトカイン放出を含む、ＢＩ－１２０６で見られる耐容性プロファイルを再現する。ＩＲＲは、ＡＴ－１３０－２注射の５～２０分後に現れ、孤立、活動の低下、平衡障害、立毛、円背、不自然な体位、血圧の低下を含む肉眼的症状を伴う。視覚的な物理的反応は一過性であり、動物は、抗体投与の１時間後に、完全に回復する。肉眼的症状は、血小板数の減少及びトランスアミナーゼの上昇を伴い、これらは、８時間以内に正常化する。サイトカイン放出は、急性かつ一過性であり、ＩＬ－６、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＴＮＦα、及びＫＣ／ＧＲＯ（ヒトＩＬ－８のげっ歯類ホモログ）を含む。サイトカインのプロファイル及び動態は、ヒト対象におけるＢＩ－１２０６の後に見られるものと同等である。マウスモデルでは、ＦｃγＲＩＩＢの飽和時間ではなく、ＩＲＲの高曝露及び急速曝露の間に明らかな相関があり、ＡＴ－１３０－２の皮下（ｓ．ｃ．）投与が、腹腔内及び静脈内の投与よりも良好に許容される。症状の発症のタイミングは、受容体飽和が達成される血清中濃度と相関する。しかしながら、受容体飽和を６日間以上達成する抗体用量を投与すると、動物は、２４時間以内に全ての症状から回復する。持続的なＦｃγＲＩＩＢ遮断自体が、ＩＲＲの原因ではないと思われる。
【0393】
このモデルでは、２回の用量のコルチコステロイド（デキサメタゾン又はベタメタゾン）による前投薬が、肉眼的ＩＲＲ、並びに血小板の減少及びトランスアミナーゼの上昇を阻害する。２回の用量が、抗体投与の３０～６０分前に皮下投与され、１６～２４時間前に静脈内投与される。コルチコステロイドによるマウスの肉眼的症状の防止は用量依存的であり、重要なことに、前投薬のタイミングが大切である。保護効果を得るためには、抗体投与の１６～２４時間前の用量が必須である。コルチコステロイドが抗体投与の３０～６０分前にのみ投与される場合、肉眼的症状に関する保護効果は見られないが、抗体投与のみの１６～２４時間前の用量は、耐容性を部分的に改善する。両方の用量が与えられると、肉眼的症状、血小板の減少、トランスアミナーゼの上昇、及びサイトカイン放出の阻害が達成される。
【0394】
マウスモデルで特定されたコルチコステロイドベースのレジメンによるヒト患者の投薬は、ＩＲＲから保護し、より高用量の投与を可能にし、これが、研究された抗ＦｃｇＲＩＩＢ抗体のより強い抗腫瘍活性と関連している可能性が高い。
【0395】
実施例４Ｂ－他の標的
材料及び方法
試験物質及び対照物質
抗マウスＣＤ３２ｂクローンを、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。バッチの特異性は、発光に基づく酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又はフローサイトメトリー分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。抗マウスＣＤ４０、ＥＧＦＲ、及びＣＳＦＲ１抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌ又はＡｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（以下の表を参照）から購入し、抗マウスＦｃγＲＩＩＩ抗体ＡＴ１５４－２は、サウサンプトン大学から寄贈された。代替的に、ＡＴ１５４－２は、ラットＩｇＧ２ｂアイソタイプとして、例えば、ＢｉｏＲａｄ、Ａｒｇｉｏ Ｂｉｏｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＡＲＧ２３９４２）、又はＬＳＢｉｏ（ＬＳ－Ｃ７４５６５６）から購入してもよく、次いで、任意の周知の方法を使用して、ＩｇＧ２ａ形態に変換される。
材料及び方法
試験物質及び対照物質
抗マウスＣＤ３２ｂクローンを、ＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させた。バッチの特異性は、発光に基づく酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又はフローサイトメトリー分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。抗マウスＣＤ４０、ＥＧＦＲ、及びＣＳＦＲ１抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌ又はＡｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（以下の表を参照）から購入し、抗マウスＦｃγＲＩＩＩ抗体ＡＴ１５４－２は、サウサンプトン大学から寄贈された。代替的に、ＡＴ１５４－２は、ラットＩｇＧ２ｂアイソタイプとして、例えば、ＢｉｏＲａｄ、Ａｒｇｉｏ Ｂｉｏｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＡＲＧ２３９４２）、又はＬＳＢｉｏ（ＬＳ－Ｃ７４５６５６）から購入してもよく、次いで、任意の周知の方法を使用して、ＩｇＧ２ａ形態に変換される。
【表8】
【0396】
マウス
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃから入手した。マウスに、２００μｇ／マウスの異なる抗体を静脈内（静脈内）注射した。
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウスは、Ｔａｃｏｎｉｃから入手した。マウスに、２００μｇ／マウスの異なる抗体を静脈内（静脈内）注射した。
【0397】
前投薬
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８、Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）又はデキサメタゾン（カタログ番号：Ｓ１３２２、バッチ番号：０２、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を使用した。
コルチコステロイド処置の場合、Ｂｅｔａｐｒｅｄ（ベタメタゾン、ＶＮＲ：００８９３８、Ａｌｆａｓｉｇｍａ Ｓ．Ｐ．Ａ．）又はデキサメタゾン（カタログ番号：Ｓ１３２２、バッチ番号：０２、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ）を使用した。
【0398】
動物のモニタリング
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。以下の観察に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
マウスを、孤立、運動性、及び毛皮状態などの行動の変化及び肉眼的症状に関して注射後にモニタリングした。以下の観察に基づいて、０～２の肉眼的ＩＲＲスコアリングシステムを設定した。
【表9】
【0399】
採血
血液試料を、即時の血球数分析のために、伏在静脈から採取した。
血液試料を、即時の血球数分析のために、伏在静脈から採取した。
【0400】
血小板数
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
Ｖｅｔｓｃａｎ（Ｖｅｔｓｃａｎ ＨＭ５ Ａｂａｘｉｓ，Ｔｒｉｏｌａｂ）を使用して、新鮮血中の血小板数を分析した。
【0401】
結論
この実施例は、本明細書に記載のモデルが、耐容性の問題を誘導する抗体分子とそうではない抗体分子を区別することができることを示す。それは更に、前投薬は、異なる抗体及び標的に関連するＩＲＲを阻害することができることを示す。
この実施例は、本明細書に記載のモデルが、耐容性の問題を誘導する抗体分子とそうではない抗体分子を区別することができることを示す。それは更に、前投薬は、異なる抗体及び標的に関連するＩＲＲを阻害することができることを示す。
【0402】
この実施例はまた、ＩＲＲを誘導する抗体もまた、血小板減少を誘導することを示す。それは更に、前投薬が異なる抗体及び標的に関連する血小板減少を阻害することができることを示す。
【0403】
本発明の実施形態
本発明の特定の実施形態は、以下の番号付けされた段落を参照して説明される。
本発明の特定の実施形態は、以下の番号付けされた段落を参照して説明される。
【0404】
１．対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性の改善に使用するための治療システムであって、
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子であって、抗体分子が、少なくとも第１の用量及び第２の用量として対象に投与される、抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイドと、を含み、
抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、
コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に、対象に投与される、治療システム。
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子であって、抗体分子が、少なくとも第１の用量及び第２の用量として対象に投与される、抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイドと、を含み、
抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、
コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に、対象に投与される、治療システム。
【0405】
２．抗体分子と、対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための投薬レジメンで使用するためのコルチコステロイドと、を含む組み合わせであって、投薬レジメンが、以下のステップ：
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与するステップと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与するステップと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量を投与するステップであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与するステップと、を含む、組み合わせ。
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与するステップと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与するステップと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量を投与するステップであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与するステップと、を含む、組み合わせ。
【0406】
３．（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイドと、の使用であって、
対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための医薬品の製造において、医薬品が、抗体分子の少なくとも第１の用量及び第２の用量を含み、
抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、
コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に投与される、使用。
（ｉｉ）コルチコステロイドと、の使用であって、
対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための医薬品の製造において、医薬品が、抗体分子の少なくとも第１の用量及び第２の用量を含み、
抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、
コルチコステロイドが、抗体分子の第１の用量の前に投与される、使用。
【0407】
４．対象におけるＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の耐容性を改善するための方法であって、
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与することと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与することと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量を投与することであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与することと、を含む、方法。
（ｉ）抗体分子の第１の用量を投与する前に、コルチコステロイドを投与することと、
（ｉｉ）最大治療有効用量よりも低い、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量を投与することと、
（ｉｉｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量を投与することであって、抗体分子の第１の用量が、第２の用量の前に投与される、第２の用量を投与することと、を含む、方法。
【0408】
５．対象におけるがんの治療のための１つ以上の治療用抗体の投与を更に含む、段落１～４に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0409】
６．治療用抗体が、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、及びそれらのバイオシミラー又は同等物から選択される、段落５に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0410】
７．コルチコステロイドが、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１０分～４８時間前の時点で対象に投与される、段落１～６に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0411】
８．コルチコステロイドが、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１０分～２４時間前の時点で対象に投与される、段落７に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0412】
９．コルチコステロイドが、第１の用量及び第２の用量として投与され、コルチコステロイドの第１の用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１６時間～４８時間前の時点で投与され、コルチコステロイドの第２の用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量の１０分～２時間前の時点で投与される、段落１～６に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0413】
１０．コルチコステロイドの更なる用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の１６時間～４８時間前の時点で投与される、段落９に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0414】
１１．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の１～２４時間前の時点で投与される、段落１～１０に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0415】
１２．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約１時間前に投与される、段落１～１０に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0416】
１３．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の約２４時間前に投与される、段落１～１０に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0417】
１４．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の２４時間～４８時間前に投与される、段落１～１０に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0418】
１５．コルチコステロイドが、４ｍｇ以上の用量で投与される、段落１～１４に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0419】
１６．コルチコステロイドが、１２ｍｇ以上の用量で投与される、段落１～１５に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0420】
１７．コルチコステロイドが、４ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される、段落１～１４に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0421】
１８．コルチコステロイドが、１２ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される、段落１７に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0422】
１９．コルチコステロイドが、４ｍｇ～１２ｍｇの用量で投与される、段落１７に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0423】
２０．コルチコステロイドが、デキサメタゾン若しくはベタメタゾン、又はデキサメタゾンとベタメタゾンの組み合わせである、段落１～１９に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0424】
２１．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、最大許容治療用量よりも低い、段落１～２０に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0425】
２２．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、最大治療有効用量よりも少なくとも５０％低い、段落１～２１に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0426】
２３．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、０．２ｍｇ／ｋｇ～０．６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、段落１～２２に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0427】
２４．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、０．３ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、段落２３に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0428】
２５．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、２０ｍｇ～４０ｍｇの用量で投与される、段落１～２４に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0429】
２６．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１の用量が、約３０ｍｇの用量で投与される、段落２５に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0430】
２７．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量が、治療有効用量である、段落１～２６に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0431】
２８．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量が、最大許容治療用量又は最大投与可能治療用量である、段落１～２７に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0432】
２９．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量が、治療有効用量よりも低い、段落１～２７に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0433】
３０．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量に続いて、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の更なる追加の用量が対象に投与される、段落１～２９に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0434】
３１．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の投与と関連する注入関連反応が低減又は排除される、段落１～３０に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0435】
３２．対象の体温、及び／又は血小板数、及び／又は肝酵素の血中レベルの変化が、ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第２の用量の投与の少なくとも２４時間後に低減される（好ましくは、許容レベルに低減される）、段落１～３１に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0436】
３３．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子が、そのＦｃ領域を介して１つ以上のＦｃγ受容体に結合することができる、段落１～３２に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0437】
３４．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子が、配列番号１の軽鎖配列及び配列番号２の重鎖を有する、段落１～３３に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0438】
３５．ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子の第１及び第２の用量が、対象への静脈内送達用に製剤化される、段落１～３４に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0439】
３６．コルチコステロイドが、対象への静脈内送達又は経口送達用に製剤化される、段落１～３５に記載のシステム、使用のための組み合わせ、使用、又は方法。
【0440】
３７．キットであって、
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子、任意選択的に、段落３３及び／又は３４に定義される抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイド、任意選択的に、段落１５～２０のいずれか１つに定義されるコルチコステロイドと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、使用説明書と、を含み、
抗体分子が、第１の用量及び第２の用量として提供され、抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、更に任意選択的に、第１の用量が、段落１１～１４及び２１～２６に定義される通りであり、更に任意選択的に、第２の用量が、段落２７～２９に定義される通りである、キット。
（ｉ）ＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合する抗体分子、任意選択的に、段落３３及び／又は３４に定義される抗体分子と、
（ｉｉ）コルチコステロイド、任意選択的に、段落１５～２０のいずれか１つに定義されるコルチコステロイドと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、使用説明書と、を含み、
抗体分子が、第１の用量及び第２の用量として提供され、抗体分子の第１の用量が、抗体分子の最大治療有効用量よりも低く、更に任意選択的に、第１の用量が、段落１１～１４及び２１～２６に定義される通りであり、更に任意選択的に、第２の用量が、段落２７～２９に定義される通りである、キット。
【0441】
３８．キットが、対象における抗体分子の耐容性を改善するためのものである、段落３７に記載のキット。
【0442】
３９．コルチコステロイドが、段落１２～１７のいずれか１つに定義される用量で提供される、段落３７又は３８に記載のキット。
【0443】
４０．キットが、１つ以上の治療用抗体を更に含む、段落３７～３９に記載のキット。
【0444】
４１．治療用抗体が、リツキシマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、及びそれらのバイオシミラー又は同等物から選択される、段落４０に記載のキット。
【0445】
４２．キットが、対象におけるがんの治療に使用するためのものである、段落４０又は４１に記載のキット。
【0446】
４３．説明及び図面を参照して、実質的に本明細書に記載されるシステム、使用のための組み合わせ、使用、方法、又はキット。
【0447】
４４．ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子が、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連するかどうかを予測するための方法であって、以下のステップ：
（ｉ）マウス標的若しくは代替抗体と交差反応する場合、治療用抗体分子をマウスに静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、マウスの状態の正常状態への回復に続く期間中の肉眼的症状の孤立及び活動の低下の呈示が、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与が耐容性の問題と関連しているであろうことを示す、観察するステップと、
並びに／又は予防的若しくは治療的処置、投与経路の変更、及び／若しくは治療用抗体分子の改変が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止若しくは緩和することができるかを予測するステップと、を含み、
上記の（ｉ）に加えて、以下のステップ：
（ｉｉ）マウスに予防剤若しくは治療剤を投与し、これに併せて、マウスに治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、予防剤若しくは治療剤による前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与により、耐容性の問題を防止若しくは緩和することができ、それ以外の場合は、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことを示す、観察するステップと、
（ｉｉｉ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに治療用抗体若しくは代替抗体を投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和するために、ヒトへの治療用抗体分子の投与に、他の投与経路を使用することができることを示す、観察するステップと、並びに／あるいは
（ｉｖ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに改変形態の治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和することができることを示す、観察するステップと、を含む、方法。
（ｉ）マウス標的若しくは代替抗体と交差反応する場合、治療用抗体分子をマウスに静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、マウスの状態の正常状態への回復に続く期間中の肉眼的症状の孤立及び活動の低下の呈示が、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与が耐容性の問題と関連しているであろうことを示す、観察するステップと、
並びに／又は予防的若しくは治療的処置、投与経路の変更、及び／若しくは治療用抗体分子の改変が、ヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止若しくは緩和することができるかを予測するステップと、を含み、
上記の（ｉ）に加えて、以下のステップ：
（ｉｉ）マウスに予防剤若しくは治療剤を投与し、これに併せて、マウスに治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、予防剤若しくは治療剤による前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与により、耐容性の問題を防止若しくは緩和することができ、それ以外の場合は、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことを示す、観察するステップと、
（ｉｉｉ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに治療用抗体若しくは代替抗体を投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和するために、ヒトへの治療用抗体分子の投与に、他の投与経路を使用することができることを示す、観察するステップと、並びに／あるいは
（ｉｖ）静脈内投与若しくは腹腔内投与以外の投与経路によってマウスに改変形態の治療用抗体若しくは代替抗体を静脈内投与若しくは腹腔内投与し、治療用抗体若しくは代替抗体の投与直後に続く期間中にマウスを観察するステップであって、（ｉ）においてマウスによって呈示される肉眼的症状と比較して減少した肉眼的症状の呈示、又はその期間中に肉眼的症状の呈示がないことが、ヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与を使用して、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろう耐容性の問題を防止若しくは緩和することができることを示す、観察するステップと、を含む、方法。
【0448】
４５．（ｉ）マウスの状態が正常状態に回復した後の（ｉ）の期間中に、平衡障害、立毛、及び円背、続いて不自然な体位から選択される１～３つの追加の肉眼的症状の（ｉ）の呈示が、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与が耐容性の問題と関連するであろうという指標を更に強化する、段落４４に記載の方法。
【0449】
４６．肉眼的症状が（ｉ）において呈示される期間が、治療用抗体又は代替抗体の投与の５～１０分後に開始し、治療用抗体又は代替抗体の投与の４５～９０分後に終了し、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び／又は（ｉｖ）の観察期間が同じ長さである、段落４４又は４５に記載の方法。
【0450】
４７．以下の追加パラメータ：
●血圧の低下
●血小板数の減少、及び／又は
●肝酵素（ＡＳＴ／ＡＬＴ）の増加、のうちの少なくとも１つは、
（ｉ）の期間中に観察されることが、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与が耐容性の問題と関連するであろうという指標が更に強化される、段落４４～４６のいずれか１つに記載の方法。
●血圧の低下
●血小板数の減少、及び／又は
●肝酵素（ＡＳＴ／ＡＬＴ）の増加、のうちの少なくとも１つは、
（ｉ）の期間中に観察されることが、ヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与が耐容性の問題と関連するであろうという指標が更に強化される、段落４４～４６のいずれか１つに記載の方法。
【0451】
４８．予防的又は治療的治療が、少なくともステップ（ｉ）及び（ｉｉ）を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止又は緩和することができるかを予測するための方法であって、前処置が、（ｉｉ）で使用され、この前処置が、治療用抗体又は代替抗体の注射前にマウスにコルチコステロイドを投与することである、方法。
【0452】
４９．前処置が、コルチコステロイドの２回の投与を含み、１回が、治療用抗体又は代替抗体の投与の１０～４８時間前に投与され、もう１回が、治療用抗体又は代替抗体の投与の５分～５時間前に投与される、段落４８に記載の方法。
【0453】
５０．コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はベタメタゾンである、段落４９に記載の方法。
【0454】
５１．投与経路の変更が、少なくともステップ（ｉ）及び（ｉｉｉ）を含む、段落４４～５０のいずれか１つに記載のヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止又は緩和することができるかどうかを予測する方法であって、（ｉｉｉ）で使用される投与経路が、皮下投与である、方法。
【0455】
５２．治療用抗体分子の改変が、少なくともステップ（ｉ）及び（ｉｖ）を含む、段落４４～５１のいずれか１つに記載のヒト標的に特異的に結合する治療用抗体分子のヒトへの静脈内投与と関連する耐容性の問題を防止又は緩和することができるかどうかを予測するための方法であって、（ｉｖ）で使用される改変形態の治療用抗体又は代替抗体が、Ｆｃ受容体の関与の減少又は消失をもたらす改変である、方法。
【0456】
５３．ヒト標的が、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＣＤ４０からなる群から選択される、段落４４～５２のいずれか１つに記載の方法。
【0457】
５４．治療用抗体分子が、そのＦｃドメインを介してヒトＦｃγＲに結合することができるヒト抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、マウス代替抗体が、そのＦｃドメインを介してマウスＦｃγＲに結合することができる抗ＦｃγＲＩＩｂ抗体である、段落５３に記載の方法。
【0458】
５５．治療用抗体分子が、ヒト抗ＦｃγＲＩＩＢ ＩｇＧ１抗体であり、マウス代替抗体が、抗ＦｃγＲＩＩｂ ｍＩｇＧ２ａである、段落５４に記載の方法。
【0459】
５６．対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するための投薬レジメンでの使用のためのコルチコステロイドであって、
治療用抗体分子が、段落４４～５６のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はコルチコステロイドによる前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止若しくは緩和し、それ以外の場合は、段落４８～５０のいずれか１つに記載の方法、若しくは段落４８～５０のいずれか１つを参照する場合は段落５３～５５のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）、使用のためのコルチコステロイド。
治療用抗体分子が、段落４４～５６のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はコルチコステロイドによる前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止若しくは緩和し、それ以外の場合は、段落４８～５０のいずれか１つに記載の方法、若しくは段落４８～５０のいずれか１つを参照する場合は段落５３～５５のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）、使用のためのコルチコステロイド。
【0460】
５７．対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するための投薬レジメンでの使用のためのコルチコステロイドであって、
治療用抗体分子が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）、使用のためのコルチコステロイド。
治療用抗体分子が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）、使用のためのコルチコステロイド。
【0461】
５８．第１の用量が、治療用抗体分子の投与開始の６～３６時間前に投与され、第２の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１５～１２０分前に投与される、段落５６又は５７に記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0462】
５９．第１の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１６～２４時間前に投与される、段落５６～５８に記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0463】
６０．第２の用量が、治療用抗体分子の投与開始の３０～６０分前に投与される、段落５６～５９のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0464】
６１．投薬レジメンが、抗体療法の過程中、抗体の各注入の前に、少なくとも２回の用量のコルチコステロイドを投与することを含む、段落５６～６０のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0465】
６２．コルチコステロイドが、デキサメタゾン若しくはベタメタゾン、又はデキサメタゾンとベタメタゾンの組み合わせである、段落５６～６１のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0466】
６３．コルチコステロイドが、デキサメタゾンであり、第１の用量が、４～２０ｍｇであり、第２の用量が、４～２５ｍｇである、段落５６～６２のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0467】
６４．第１の用量が、１０～１２ｍｇであり、第２の用量が、２０ｍｇである、段落６３に記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0468】
６５．コルチコステロイドが、ベタメタゾンであり、第１の用量が、３．２～１６ｍｇであり、第２の用量が、３．２～２０ｍｇである、段落５６～６２のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0469】
６６．第１の用量が、８～９．６ｍｇであり、第２の用量が、１６ｍｇである、段落６５に記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0470】
６７．投薬レジメンが、治療用抗体分子の投与開始の１０分～２４時間前の抗ヒスタミン剤の投与を更に含む、段落５６～６６のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0471】
６８．治療用抗体が、Ｆｃ受容体結合抗体である、段落５６～６７のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0472】
６９．治療用抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落５６～６８のいずれか１つに記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0473】
７０．抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗体である、段落６９に記載の使用のためのコルチコステロイド。
【0474】
７１．がんの治療に使用するための治療用抗体分子であって、治療用抗体分子が、段落４４～５５のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測され、かつ／又はヒトへの治療用抗体分子の皮下投与経路が、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、段落５１に記載の方法、若しくは段落５１を参照する場合は段落５３～５５のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
治療用抗体が、皮下投与用に製剤化される、治療用抗体分子。
治療用抗体が、皮下投与用に製剤化される、治療用抗体分子。
【0475】
７２．治療用抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落７１に記載の使用のための治療用抗体分子。
【0476】
７３．抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗体である、段落７２に記載の使用のための治療用抗体分子。
【0477】
７４．がんの治療に使用するための改変形態の治療用抗体分子であって、治療用抗体分子が、段落４４～５５のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測され、かつ／又はヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止又は緩和し、それ以外の場合は、段落５２に記載の方法、若しくは段落５２を参照する場合は段落５３～５５のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、改変形態が、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、ＦｃγＲ結合が障害又は無効化されている抗体である、改変形態の治療用抗体分子。
治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、改変形態が、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、ＦｃγＲ結合が障害又は無効化されている抗体である、改変形態の治療用抗体分子。
【0478】
７５．治療用抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落７４に記載の使用のための改変形態の治療用抗体分子。
【0479】
７６．改変形態の抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２９５の重鎖を有する抗体である、段落７５に記載の使用のための改変形態の治療用抗体分子。
【0480】
７７．コルチコステロイド投薬レジメンを含む、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連する耐容性の問題を防止又は緩和するための方法であって、
治療用抗体分子が、段落４４～５６のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はコルチコステロイドによる前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止若しくは緩和し、それ以外の場合は、段落４８～５０のいずれか１つに記載の方法、若しくは段落４８～５０のいずれか１つを参照する場合は段落５３～５６のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）、方法。
治療用抗体分子が、段落４４～５６のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はコルチコステロイドによる前処置と組み合わせたヒトへの治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止若しくは緩和し、それ以外の場合は、段落４８～５０のいずれか１つに記載の方法、若しくは段落４８～５０のいずれか１つを参照する場合は段落５３～５６のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
投薬レジメンが、治療用抗体分子の静脈内投与前の少なくとも２回の用量での対象へのコルチコステロイドの投与を含み、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１０～４８時間前に投与され（「第１の用量」）、コルチコステロイドの１回の用量が、治療用抗体分子の投与開始の５分～５時間前に投与される（「第２の用量」）、方法。
【0481】
７８．第１の用量が、治療用抗体分子の投与開始の６～３６時間前に投与され、第２の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１５～１２０分前に投与される、段落７７に記載の方法。
【0482】
７９．第１の用量が、治療用抗体分子の投与開始の１６～２４時間前に投与される、段落７７又は７８に記載の方法。
【0483】
８０．第２の用量が、治療用抗体分子の投与開始の３０～６０分前に投与される、段落７７～７９のいずれか１つに記載の方法。
【0484】
８１．投薬レジメンが、抗体療法の過程中、抗体の各注入の前に、少なくとも２回の用量のコルチコステロイドを投与することを含む、段落７７～８０のいずれか１つに記載の方法。
【0485】
８２．コルチコステロイドが、デキサメタゾン若しくはベタメタゾン、又はデキサメタゾンとベタメタゾンの組み合わせである、段落７７～８１のいずれか１つに記載の方法。
【0486】
８３．コルチコステロイドが、デキサメタゾンであり、第１の用量が、４～２０ｍｇであり、第２の用量が、４～２５ｍｇである、段落７７～８２のいずれか１つに記載の方法。
【0487】
８４．第１の用量が、１０～１２ｍｇであり、第２の用量が、２０ｍｇである、段落８３に記載の方法。
【0488】
８５．コルチコステロイドが、ベタメタゾンであり、第１の用量が、３．２～１６ｍｇであり、第２の用量が、３．２～２０ｍｇである、段落７７～８２のいずれか１つに記載の方法。
【0489】
８６．第１の用量が、８～９．６ｍｇであり、第２の用量が、１６ｍｇである、段落８５に記載の方法。
【0490】
８７．投薬レジメンが、治療用抗体分子の投与開始の１０分～２４時間前の抗ヒスタミン剤の投与を更に含む、段落７７～８６のいずれか１つに記載の方法。
【0491】
８８．抗体が、Ｆｃ受容体結合抗体である、段落７６～８６のいずれか１つに記載の方法。
【0492】
８９．抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落７７～８８のいずれか１つに記載の方法。
【0493】
９０．抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗体である、段落８９に記載の方法。
【0494】
９１．がんの治療のための方法であって、段落４４～５６のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されている治療有効用量の治療用抗体分子を皮下投与することを含み、かつ／又はヒトへの治療用抗体分子の皮下投与経路が、耐容性の問題を防止若しくは緩和し、それ以外の場合は、段落５１に記載の方法、若しくは段落５１を参照する場合は段落５３～５６のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されている、方法。
【0495】
９２．抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落９１に記載の方法。
【0496】
９３．抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗体である、段落９２に記載の方法。
【0497】
９４．改変形態の治療用抗体の治療活性量を投与することを含む、がんの治療のための方法であって、治療用抗体分子が、段落４４～５６のいずれか１つに記載の方法を使用して、ヒトへの静脈内投与に関連する耐容性の問題と関連することが予測されており、かつ／又はヒトへの改変形態の治療用抗体分子の投与が、耐容性の問題を防止若しくは緩和し、それ以外の場合は、段落５２に記載の方法、若しくは段落５２を参照する場合は段落５３～５６のいずれか１つに記載の方法を使用するヒトへの治療用抗体分子の静脈内投与と関連するであろうことが予測されており、
治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、改変形態が、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、ＦｃγＲ結合が障害又は無効化されている抗体である、方法。
治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、改変形態が、同じＦｖ可変配列を有するが、治療用抗体分子と比較して、ＦｃγＲ結合が障害又は無効化されている抗体である、方法。
【0498】
９５．抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落９４に記載の方法。
【0499】
９６．抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有し、重鎖にＮ２９７Ｑ変異を有する抗体である、段落９５に記載の方法。
【0500】
９７．がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療において使用するための治療用抗体分子であって、治療用抗体分子が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される、治療用抗体分子。
【0501】
９８．がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療において使用するための医薬品の製造における治療用抗体分子の使用であって、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、医薬品が、皮下投与用に製剤化される、使用。
【0502】
９９．治療用抗体分子を含む薬学的製剤であって、治療用抗体分子が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体であり、薬学的製剤が、薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含み、皮下投与用に製剤化される、薬学的製剤。
【0503】
１００．治療用抗体が、Ｆｃ受容体結合抗体である、段落９７に記載の使用のための治療用抗体分子、段落９８に記載の治療用抗体分子の使用、又は段落９９に記載の薬学的製剤。
【0504】
１０１．治療用抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落９７又は１００に記載の使用のための治療用抗体分子、段落９８又は１００に記載の治療用抗体分子の使用、又は段落９９又は１００に記載の薬学的製剤。
【0505】
１０２．治療用抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する、段落１０１に記載の使用のための治療用抗体分子、段落１０１に記載の治療用抗体分子の使用、又は段落１０１に記載の薬学的製剤。
【0506】
１０３．がんの治療のための、段落１０１若しくは１０２に記載の使用のための治療用抗体分子、段落１０１若しくは１０２に記載の治療用抗体分子の使用、又は段落１０１若しくは１０２に記載の薬学的製剤。
【0507】
１０４．治療用抗体が、約９０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、段落９９～１０３のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
【0508】
１０５．約５ｍＭ～約２０ｍＭの酢酸塩、及び／若しくは約５０ｍＭ～約２５０ｍＭのＮａＣｌ、及び／若しくは約０．０５％のポリソルベート２０を更に含み、かつ／又は約ｐＨ５．０～約ｐＨ５．８のｐＨである、段落９９～１０４のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
【0509】
１０６．製剤が、
－１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の治療用抗体、
－５ｍＭの酢酸塩、
－１１０ｍＭのＮａＣｌ、
－０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、を含み、
－製剤が、ｐＨ５．８である、段落９９～１０５のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
－１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の治療用抗体、
－５ｍＭの酢酸塩、
－１１０ｍＭのＮａＣｌ、
－０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、を含み、
－製剤が、ｐＨ５．８である、段落９９～１０５のいずれか１つに記載の薬学的製剤。
【0510】
１０７．対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患の治療のための方法であって、対象に治療用抗体分子を投与するステップを含み、治療用抗体分子が、Ｆｃ受容体結合抗体であり、治療用抗体分子が、皮下投与用に製剤化される、方法。
【0511】
１０８．Ｆｃ受容体結合抗体が、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落１０７に記載の方法。
【0512】
１０９．Ｆｃ受容体結合抗体が、配列番号１の軽鎖及び配列番号２の重鎖を有する抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体である、段落１０７又は１０８に記載の方法。
【0513】
１１０．対象におけるがん、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、及び／又は感染性疾患を治療するための方法であって、段落９９～１０６のいずれか１つに定義される薬学的製剤を対象に皮下投与するステップを含む、方法。
【0514】
１１１．がんの治療のための、段落１０９又は１１０に記載の方法。
【図1-1】
【図1-2】
【図2】
【図3-1】
【図3-2】
【図4-1】
【図4-2】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7-1】
【図7-2】
【図7-3】
【図7-4】
【図7-5】
【図7-6】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16-1】
【図16-2】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【国際調査報告】