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特表2023-528007固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-03
(54)【発明の名称】固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20230626BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230626BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230626BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20230626BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61K47/14
A61K47/10
A61K9/107
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022572718
(86)(22)【出願日】2021-05-26
(85)【翻訳文提出日】2023-01-12
(86)【国際出願番号】 EP2021064025
(87)【国際公開番号】W WO2021239798
(87)【国際公開日】2021-12-02
(31)【優先権主張番号】20176977.5
(32)【優先日】2020-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519414848
【氏名又は名称】エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １－１１， ４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】ファビアン－パスカル シュミート
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンダー ベアンハート
(72)【発明者】
【氏名】アンドレア エンゲル
(72)【発明者】
【氏名】クリスティアン メアス
(72)【発明者】
【氏名】トーマス エンドレス
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076AA17
4C076DD08F
4C076DD09F
4C076DD39A
4C076DD46
4C076DD46F
4C076EE13
4C076EE23F
4C076FF15
(57)【要約】
本発明は、（ｉ）メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマー；（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；および（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤を含む、医薬組成物に関する。さらに、本発明は、薬剤として使用するための本発明の医薬組成物に関する。最後に、本発明は、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを製造する特定の方法およびそれによって得られた固体の自己ナノ乳化薬物送達システムに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマー；（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤；
（ｖ）任意で少なくとも１種の溶媒；
（ｖｉ）任意で（ｉ）とは異なる、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマー；および
（ｖｉｉ）任意で少なくとも１種の添加剤
を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーが、ｉ）５０，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量Ｍｗ；および／または
ｉｉ）６５～１００℃のガラス転移温度Ｔｇ
を有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーが、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーが、少なくとも１種の開始剤および少なくとも１種の連鎖移動剤の存在下で、４０～６０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、
１５～３５重量％のブチルメタクリレート；および
１５～３５重量％のメチルメタクリレート
のラジカル重合によって得られ、その際、モノマーの合計が１００重量％である、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記少なくとも１種の医薬的有効成分が、３７℃で１ｍｌの水中で０．１ｍｇ未満の溶解度を有し、かつ／またはセレコキシブ、エファビレンツおよびフェノフィブラートまたはそれらの混合物から選択される、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記少なくとも１種の脂質成分が、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸トリグリセリド；Ｃ１３～Ｃ２１脂肪酸トリグリセリド；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；グリセリルトリカプリレート／トリカプレート；グリセリルトリリシノレート；ラウリン酸トリグリセリド；グリセリルジベヘネート；リノール酸およびオレイン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、およびパルミチン酸トリグリセリド；オレイン酸エチル；ミリスチン酸イソプロピル；モノリノール酸トリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリド；グリセリルトリカプリレート／トリカプレート／トリラウレート；オレイン酸；オレイン酸およびパルミチン酸トリグリセリド；パルミチン酸、オレイン酸、およびリノール酸トリグリセリド；オレイン酸、リノール酸、およびパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、およびパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、α－リノレン酸、およびパルミチン酸トリグリセリド；リノール酸、オレイン酸、およびステアリン酸トリグリセリド；グリセリルトリアセテート；グリセリルトリカプリレート；硬質脂肪またはそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記少なくとも１種の界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル；ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；モノオレイン酸グリセリル；カプリレートおよびカプレートモノグリセリド／ジグリセリド；モノカプリル酸グリセリル；プロピレングリコールモノカプリレート；ポリオキシル－３５水素化ヒマシ油；ポリオキシル－４０水素化ヒマシ油；ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド；ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド；ポリオキシル－１５ヒドロキシステアレート；ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのトリブロックコポリマー；オレイルポリオキシル－６グリセリド；リノレオイルポリオキシル－６グリセリド；ラウロイルポリオキシル－６グリセリド；カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド；プロピレングリコールモノラウレート；ポリオキシル－４０ステアレート；ジアセチル化モノグリセリド；ポリグリセリル－３ジオレエート；ソルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；ソルビタンセスキオレエート；ソルビタントリオレエート；グリセリルモノステアレート；ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートまたはそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記少なくとも１種の溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００、プロパン－１，２，３－トリオール、（ｚ）－オクタデカ－９－エニルアミン、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン、テトラエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項9】
（ｉ）とは異なる、前記少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマーが、前記モノマーの総重量を基準として４０～６０重量％のメタクリル酸および６０～４０重量％のエチルメタクリレートを重合させることによって得られたメタクリレートコポリマーである、請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記少なくとも１種の添加剤が、付着防止剤；バインダー；フレーバー；顔料；崩壊剤；滑剤；流動調整剤；酸化防止剤；甘味料；および帯電防止剤；またはそれらの混合物から選択される、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項11】
（ｉ）が、組成物の総重量を基準として４０～９９重量％で存在し；かつ（ｉｉ）～（ｖｉｉ）が、組成物の総重量を基準として１～６０重量％で存在し、ここで、成分（ｉｉ）～（ｖｉｉ）の総重量を基準として、それぞれ、
（ｉｉ）が、０．１～５０重量％で存在し；
（ｉｉｉ）が、５～６０重量％で存在し；
（ｉｖ）が、１～６０重量％で存在し；
（ｖ）が、０～３５重量％で存在し；
（ｖｉ）が、０～８４重量％で存在し；
（ｖｉｉ）が、０～１０重量％で存在する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項12】
固体の自己ナノ乳化薬物送達システムである、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項13】
薬剤としての使用するための、請求項１から１２までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項14】
固体の自己ナノ乳化薬物送達システムの製造方法であって、請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物（ｉｉ）～（ｉｖ）および任意で（ｖ）を混合することにより、自己ナノ乳化薬物送達システムを供給し、その後、
得られた自己ナノ乳化薬物送達システムを、ホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体化によって請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物（ｉ）ならびに任意で化合物（ｖｉ）および（ｖｉｉ）に適用し、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを得る工程
を含むか、またはそれらからなる、方法。
【請求項15】
請求項１４記載の方法によって得られた固体の自己ナノ乳化薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の属する技術分野
本発明は、
（ｉ）メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；および
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤
を含む、医薬組成物に関する。さらに、本発明は、薬剤として使用するための本発明の医薬組成物に関する。最後に、本発明は、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを製造する特定の方法およびそれによって得られた固体の自己ナノ乳化薬物送達システムに関する。
本発明は、
（ｉ）メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；および
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤
を含む、医薬組成物に関する。さらに、本発明は、薬剤として使用するための本発明の医薬組成物に関する。最後に、本発明は、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを製造する特定の方法およびそれによって得られた固体の自己ナノ乳化薬物送達システムに関する。
【0002】
背景
自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）が、医薬組成物の分野では周知である。このシステムは、薬物の可溶化を改善するために難水溶性有効成分のエマルションを使用する。概して、液体または半液体のＳＮＥＤＤＳと固体のＳＮＥＤＤＳ（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）との２種類が知られている。ＳＮＥＤＤＳの液体または半液体の特性は、経口用途のための投与の観点でおよび保存安定性の欠如の観点から欠点としてしばしば見られるが、固体の自己ナノ乳化システムが好ましい。
自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）が、医薬組成物の分野では周知である。このシステムは、薬物の可溶化を改善するために難水溶性有効成分のエマルションを使用する。概して、液体または半液体のＳＮＥＤＤＳと固体のＳＮＥＤＤＳ（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）との２種類が知られている。ＳＮＥＤＤＳの液体または半液体の特性は、経口用途のための投与の観点でおよび保存安定性の欠如の観点から欠点としてしばしば見られるが、固体の自己ナノ乳化システムが好ましい。
【0003】
固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを提供する一般的な方法、または隣接する自己微小乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）の分野における一般的な方法は、例えば、以下に開示されている：
【0004】
欧州特許第２１０１７２９号明細書には、これに関して、マイクロエマルションを固体状態に転化するためのいくつかの方法が記載されている。これらは、コロイド状二酸化ケイ素への吸着、コロイド状二酸化ケイ素および疎水性コロイド状二酸化ケイ素による個々の相の安定化、ポリエチレングリコール分散液への配合、ならびに噴霧乾燥である。
【0005】
Silva, D. Luis Antonio, et al.（International Journal of Pharmaceutics 541 (2018) 1 - 10）には、ホットメルト押出しによる固体の自己微小乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＭＥＤＤＳ）の製造が記載されている。Ｓ－ＳＭＥＤＤＳは、カルベジロールおよび脂質混合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）とブレンドすることによって製造された。最も低い薬物濃度および最も高い温度および再循環時間で調製された押出物は、ｐＨ６．８で完全かつ迅速な薬物放出を促進した。
【0006】
中国特許出願公開第１０７３０８１３３号明細書には、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００を吸着剤として使用するＳＭＥＤＤＳを含有するクルクミンを含むＳ－ＳＭＥＤＤＳが記載されている。
【0007】
本発明者らの課題は、Ｓ－ＳＮＥＤＤＳのベースとして適しており、ベースポリマーとして使用される他のタイプのポリマーと比較して同一であるかまたは改善された薬物放出および安定性の特性を示す、メタクリルコポリマーをベースとする医薬組成物を提供することであった。
【0008】
この点に関して、本発明の発明者らは、驚くべきことに、メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマー、特にジメチルアミノプロピルメタクリルアミドをベースポリマーとして含む医薬組成物が課題を解決し得ることを見出した。
【0009】
対照的に、例えば、中国特許出願公開第１０７３０８１３３号明細書に開示されている、メタクリルアミドに由来する単位を含まない、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １００のような（メタ）アクリルポリマーは、Ｓ－ＳＮＥＤＤＳの形成を試みる際に加工上の問題を引き起こすため、適していない。
【0010】
発明の概要
したがって、第１の態様では、本発明は、
（ｉ）メタクリルアミド、好ましくはジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；および
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤
を含む、医薬組成物に関する。
したがって、第１の態様では、本発明は、
（ｉ）メタクリルアミド、好ましくはジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；および
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤
を含む、医薬組成物に関する。
【0011】
第２の態様では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の医薬組成物に関する。
【0012】
第３の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物の成分を、ホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体化することによって固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを製造する特定の方法に関する。
【0013】
最後に、第４の態様では、本発明は、本発明の方法により得られる固体の自己ナノ乳化薬物送達システムに関する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にセレコキシブおよびセレコキシブ薬物物質を配合した固体のＳＮＥＤＤＳの溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図2】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にセレコキシブおよびセレコキシブ薬物物質を配合したポリマーおよび薬物物質（ＰＯＤＳ）の溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図3】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にエファビレンツおよびエファビレンツ薬物物質を配合した固体のＳＮＥＤＤＳの溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図4】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にエファビレンツおよびエファビレンツ薬物物質を配合したＰＯＤＳの溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図5】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にフェノフィブラートおよびフェノフィブラート薬物物質を配合した固体のＳＮＥＤＤＳの溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図6】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にフェノフィブラートおよびフェノフィブラート薬物物質を配合したＰＯＤＳの溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図7】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にセレコキシブおよびセレコキシブ薬物物質を配合した固体のＳＮＥＤＤＳ（３カ月間保存した後）の溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図8】ＵＳＰ装置ＩＩにおいて５００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中にセレコキシブおよびセレコキシブ薬物物質を配合したＰＯＤＳ（３カ月間保存した後）の溶解プロファイルを示す図である。それぞれの値は、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を示す。
【図9】薬物物質セレコキシブに関する「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」の、薬物放出とＭｗとの間の相関関係を示す図である。固体のＳＮＥＤＤＳデータについての式および相関係数は、以下の通りである：ｙ＝－０．００１１ｘ２＋０．２１９４ｘ＋９６．５５３（ｒ２＝０．９９６９）であり、ＰＯＤＳデータについては、以下の通りである：ｙ＝０．００１９ｘ２－１．４４２ｘ＋２６８．７７（ｒ２＝０．９９８４）。
【図10】薬物物質セレコキシブに関する「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」の薬物放出とＴｇとの間の相関関係を示す図である。固体のＳＮＥＤＤＳデータについての式および相関係数は、以下の通りである：ｙ＝－０．０５４４ｘ２＋６．１３８１ｘ－４６．６２７（ｒ２＝０．９９９４）であり、ＰＯＤＳデータについては、以下の通りである：ｙ＝０．３０８８ｘ２－５７．５７７ｘ＋２６９０．２（ｒ２＝０．９９９９）。
【図11】薬物物質エファビレンツに関する「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」の薬物放出とＭｗとの間の相関関係を示す図である。固体のＳＮＥＤＤＳデータについての式および相関係数は、以下の通りである：ｙ＝－０．００５２ｘ２＋１．９４１３ｘ－７５．６５１（ｒ２＝０．９３１５）であり、ＰＯＤＳデータについては、以下の通りである：ｙ＝－０．００１３ｘ２－０．１４８７ｘ＋８９．９７１（ｒ２＝０．９７８７）。
【図12】薬物物質エファビレンツに関する「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」の薬物放出とＴｇとの間の相関関係を示す図である。固体のＳＮＥＤＤＳデータについての式および相関係数は、以下の通りである：ｙ＝－０．４６７６ｘ２＋７３．９２３ｘ－２８１７．１（ｒ２＝０．９７５６）であり、ＰＯＤＳデータについては、以下の通りである：ｙ＝０．０１３３ｘ２－２．３８５８ｘ＋３４２．５７（ｒ２＝０．９５１６）。
【図13】薬物物質フェノフィブラートに関する「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」の薬物放出とＭｗとの間の相関関係を示す図である。固体のＳＮＥＤＤＳデータについての式および相関係数は、以下の通りである：ｙ＝－０．００３２ｘ２＋１．０８３６ｘ－２．４１８９（ｒ２＝０．９９８８）、ＰＯＤＳデータについては、以下の通りである：ｙ＝０．００１６ｘ２－０．９１９６ｘ＋１３４．９７（ｒ２＝１）。
【図14】薬物物質フェノフィブラートに関する「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」の薬物放出とＴｇとの間の相関関係を示す図である。固体のＳＮＥＤＤＳデータについての式および相関係数は、以下の通りである：ｙ＝－０．２４４６ｘ２＋３７．０２９ｘ－１３１２．２（ｒ２＝０．９９６３）であり、ＰＯＤＳデータについては、以下の通りである：ｙ＝０．２０２２ｘ２－３５．９５５ｘ＋１５９８．２（ｒ２＝０．９９９０）。
【0015】
詳細な説明
本発明は、
（ｉ）メタクリルアミド、好ましくはアルキルメタクリルアミドもしくはアミノアルキルメタクリルアミド、より好ましくはＣ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジメチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジエチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミド、最も好ましくはジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；および好ましくは少なくとも１種のアルキルメタクリレート、より好ましくは少なくとも１種のＣ１～５アルキルメタクリレート、最も好ましくはメチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなる少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤；
（ｖ）任意で少なくとも１種の溶媒；
（ｖｉ）任意で（ｉ）とは異なる、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマー；ならびに
（ｖｉｉ）任意で少なくとも１種の添加剤
を含むか、またはそれらからなる医薬組成物に関する。
本発明は、
（ｉ）メタクリルアミド、好ましくはアルキルメタクリルアミドもしくはアミノアルキルメタクリルアミド、より好ましくはＣ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジメチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジエチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミド、最も好ましくはジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；および好ましくは少なくとも１種のアルキルメタクリレート、より好ましくは少なくとも１種のＣ１～５アルキルメタクリレート、最も好ましくはメチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなる少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤；
（ｖ）任意で少なくとも１種の溶媒；
（ｖｉ）任意で（ｉ）とは異なる、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマー；ならびに
（ｖｉｉ）任意で少なくとも１種の添加剤
を含むか、またはそれらからなる医薬組成物に関する。
【0016】
さらに、本発明は、薬剤として使用するための本発明による医薬組成物に関し、好ましくは、該医薬組成物は、ヒトまたは動物の被験体の疾患の治療において、包含される医薬的有効成分の溶解度を、医薬的有効成分単独と比較して増強する。
【0017】
さらに、本発明は、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムの製造方法であって、以下の工程：
本発明による化合物（ｉｉ）～（ｉｖ）および任意で（ｖ）を混合することにより、自己ナノ乳化薬物送達システムを提供し、その後、
得られた自己ナノ乳化薬物送達システムを、ホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体化によって、好ましくはホットメルト押出しによって、より好ましくは１４０～１８０℃、好ましくは１４５～１７０℃の温度でのホットメルト押出しによって本発明による化合物（ｉ）ならびに任意で化合物（ｖｉ）および（ｖｉｉ）に適用し、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを得る工程
を含むか、またはそれらからなる、方法に関する。
本発明による化合物（ｉｉ）～（ｉｖ）および任意で（ｖ）を混合することにより、自己ナノ乳化薬物送達システムを提供し、その後、
得られた自己ナノ乳化薬物送達システムを、ホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体化によって、好ましくはホットメルト押出しによって、より好ましくは１４０～１８０℃、好ましくは１４５～１７０℃の温度でのホットメルト押出しによって本発明による化合物（ｉ）ならびに任意で化合物（ｖｉ）および（ｖｉｉ）に適用し、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを得る工程
を含むか、またはそれらからなる、方法に関する。
【0018】
最後に、本発明は、本発明の方法により得られる固体の自己ナノ乳化薬物送達システムに関する。
【0019】
本発明のこれらおよび他の態様、実施形態、特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲の検討を通じて当業者には明らかになるであろう。本発明の１つの態様からのあらゆる特徴は、本発明の他のあらゆる態様において使用され得る。さらに、本明細書に含まれる実施例は、本発明を説明および例示することを意図しているが、本発明を限定することを意図しておらず、特に、本発明はこれらの実施例に限定されないことが容易に理解されるであろう。
【0020】
本発明によれば、ポリマーが、特定のモノマーを重合して得られる単位を含み、次いでこれらの単位としてポリマー中に含まれることは、ポリマーの観点から「に由来する単位」という特徴によって理解される。例えば、メタクリルアミドに由来する単位とは、重合に適したメタクリルアミド基を有するモノマーが使用されることを意味する。この特徴は、メタクリルアミド、それ自体を含むだけでなく、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドのようなメタクリルアミド基を含有する他のモノマーも同様に含む。
【0021】
「ｘ～ｙ」の形式で示される数値範囲には、記載された値も含まれる。いくつかの好ましい数値範囲がこの形式で示されている場合、様々な終点の組み合わせから結果として得られる全ての範囲も含まれることは自明である。
【0022】
本明細書で使用される「１種以上」は、少なくとも１種に関し、かつ１、２、３、４、５、６、７、８、９種またはそれ以上の参照種を含む。同様に、「少なくとも１種」は、１種以上、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９種またはそれ以上を意味する。本明細書において任意の成分に関連して使用される「少なくとも１種」は、化学的に異なる分子の数、すなわち参照種の異なる種類の数を指すが、分子の総数を指していない。例えば、「少なくとも１種の界面活性剤」は、界面活性剤の定義内に入る少なくとも１種類の分子が使用されることだけでなく、この定義内に入る２種以上の異なる種類の界面活性剤が存在し得ることも意味するが、たった１種類の界面活性剤の１種以上の分子しか存在しないことを意味するものではない。
【0023】
組成物または製剤に関して本明細書で与えられる全てのパーセンテージは、特に明記しない限り、各組成物の総重量に対する重量％に関する。
【0024】
化合物に関して本発明による「実質的に含まない」は、化合物が、組成物の特性に影響を与えない量でのみ存在することができ、特に、それぞれの化合物は、組成物の総重量を基準として３重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．０１重量％未満で存在するか、またはまったく存在しないことを意味する。
【0025】
重量平均分子量Ｍｗおよび数平均分子量Ｍｎは、ＧＰＣまたはＳＥＣ（ゲル浸透クロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィー）分析（例えば、H. F. Mark et al., Encyclopaedia of Polymer Science and Engineering, 2nd Edition, Vol. 10, pages 1 ff., J. Wiley, 1989）によって、好ましくはポリスチレン標準を使用して決定され得る。
【0026】
ガラス転移温度Ｔｇは、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１３５７－２：２０１３によるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析（可塑剤を添加せずに１００ｐｐｍ未満の残留モノマー含有量（ＲｅＭｏ）で測定、加熱速度１０℃／分、窒素雰囲気）によって決定され得る。
【0027】
Ｚ平均粒度Ｄｚは、ＩＳＯ ２２４１２：２０１７“Particle size analysis - Dynamic light scattering (DLS)”に従って動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定され得る。多分散指数（ＰＤＩ）は、相関データへの２パラメータフィット（累積分析）から決定される。ＰＤＩの決定に使用される計算は、ＩＳＯ標準文書２２４１２：２０１７に定義されている。
【0028】
コポリマー中の重合したモノマー単位の量、したがってモノマー転化率は、好ましくは１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって決定される。この方法は、例えば、重水素化ＭｅＯＨｄ４を用いたＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯの１Ｈ ＮＭＲ分光法について、例えば、米国特許第８，３９９，５２３号明細書、図２、第１表に開示されているように、当該分野の当業者にはよく知られている。
【0029】
また、重合したモノマー単位の量は、揮発性物質の除去前、例えば、乾燥（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに関するＨＰＬＣ分析ならびにブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに関するＧＣ分析）前の最終コポリマー調製物中の残留モノマー含有量（ＲｅＭｏ）のあまり複雑ではない決定とその後の計算によっても間接的に決定され得る。この方法は、当該分野の当業者にはよく知られている（例えば、国際公開第２０１２／０４８７４０号、第２０頁を参照）。
【0030】
メタクリルアミド（ｉ）に由来する単位を含むメタクリルコポリマー
本発明によれば、医薬組成物の分野で使用され得る、メタクリルアミド、好ましくはジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位を含む任意のメタクリルコポリマーは、概して好適である。メタクリルコポリマーの分野の当業者は、このようなポリマーを、特にラジカル重合、好ましくはフリーラジカル重合によって得る方法を知っている。
本発明によれば、医薬組成物の分野で使用され得る、メタクリルアミド、好ましくはジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位を含む任意のメタクリルコポリマーは、概して好適である。メタクリルコポリマーの分野の当業者は、このようなポリマーを、特にラジカル重合、好ましくはフリーラジカル重合によって得る方法を知っている。
【0031】
一実施形態では、メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、１０，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５０，０００～３１０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００，０００～２９５，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１５０，０００～２６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有する。
【0032】
一実施形態では、メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、１５，０００～１００，０００、好ましくは４０，０００～８５，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する。
【0033】
一実施形態では、メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、２．０～５、好ましくは３．５～４．５の多分散度を有する。
【0034】
一実施形態では、メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、６５～１００℃、好ましくは７０～８２℃のガラス転移温度Ｔｇを有する。
【0035】
一実施形態では、少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、エポキシ基などの反応性基を実質的に含まない。一実施形態では、少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、更なる重合反応を受けることができない。
【0036】
一実施形態では、メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、好ましくは、コポリマーの総重量を基準として、少なくとも３４重量％、より好ましくは３５～５５重量％、最も好ましくは４５～５０重量％の、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド由来の単位を含む、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーである。
【0037】
一実施形態では、メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、
４０～６０重量％、好ましくは４５～５５重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のブチルメタクリレート；および
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のメチルメタクリレートのラジカル重合、好ましくはフリーラジカル重合によって得られ、その際、少なくとも１種の開始剤、好ましくはジ－（３，５，５）トリメチルヘキサノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒｔ－アミルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ビスデカノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキシルカーボネート、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、ベンゾイルペルオキシド、２，２－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，５，５－トリメチルヘキサノエート、１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，３，５－トリメチルシクロヘキサン、２－（１－シアン－１－メチル（エチル）アゾカルボキサミド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレートまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の開始剤、
より好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエートおよびｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレートまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の開始剤；
ならびに少なくとも１種の連鎖移動剤、好ましくは、四塩化炭素、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、４－メチルベンゼンチオール、イソオクチル３－メルカプトプロピオネート、ペンタフェニルエタン、ｔｅｒｔ－ノニルメルカプタン、４，４’－チオビスベンゼンチオールおよびｎ－ドデシルメルカプタンから選択される少なくとも１種の連鎖移動剤、より好ましくはｎ－ドデシルメルカプタンである連鎖移動剤の存在下で、任意で少なくとも１種の溶媒の存在下で、モノマーの合計は１００重量％である。
４０～６０重量％、好ましくは４５～５５重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のブチルメタクリレート；および
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のメチルメタクリレートのラジカル重合、好ましくはフリーラジカル重合によって得られ、その際、少なくとも１種の開始剤、好ましくはジ－（３，５，５）トリメチルヘキサノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒｔ－アミルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ビスデカノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキシルカーボネート、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、ベンゾイルペルオキシド、２，２－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，５，５－トリメチルヘキサノエート、１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，３，５－トリメチルシクロヘキサン、２－（１－シアン－１－メチル（エチル）アゾカルボキサミド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレートまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の開始剤、
より好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエートおよびｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレートまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の開始剤；
ならびに少なくとも１種の連鎖移動剤、好ましくは、四塩化炭素、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、４－メチルベンゼンチオール、イソオクチル３－メルカプトプロピオネート、ペンタフェニルエタン、ｔｅｒｔ－ノニルメルカプタン、４，４’－チオビスベンゼンチオールおよびｎ－ドデシルメルカプタンから選択される少なくとも１種の連鎖移動剤、より好ましくはｎ－ドデシルメルカプタンである連鎖移動剤の存在下で、任意で少なくとも１種の溶媒の存在下で、モノマーの合計は１００重量％である。
【0038】
重合反応のためには、これらの反応で使用するのに適したあらゆる溶媒が一般的に適している。
【0039】
モノマー供給物中のジメチルアミノプロピルメタクリルアミドの初期量が既知である場合、コポリマー中のジメチルアミノプロピルメタクリルアミドの重合単位の量（重量）は、合計および個々の残留モノマー含有量（ＲｅＭｏ）の分析によって決定され、したがって計算され得る。合計および個々の残留モノマー含有量は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定され得る。ＨＰＬＣによる合計および個々の残留モノマー含有量の決定は、当業者によく知られている。
【0040】
モノマーのジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートは、通常、反応において異なる転化率でラジカル重合される。差は、重合条件およびラジカル重合法に依存する。ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのモノマー転化率は、比較的高く、初期のモノマー供給物に対して重合モノマーの約９５重量％以上、９５重量％超～９９．９重量％までの同じ範囲にある。ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドのモノマー転化率は、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのモノマー転化率よりも比較的若干低く、初期のモノマー供給物に対して重合されたモノマーの約８５重量％以上、８５重量％～９５重量％である。これは、初期のモノマー供給物中のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド：ブチルメタクリレート：メチルメタクリレートの重量比が、例えば、５０：２５：２５の重量比である場合、コポリマー中の重合単位の比は、例えば、４７：２６：２７だけ異なっていてもよいことを意味する。転化率は、重合条件、例えば、反応の温度および持続時間に依存するだけでなく、重合開始剤および連鎖移動剤の選択にも依存する。
【0041】
好ましいコポリマーは、４０～６０重量％、好ましくは４５～５５重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のブチルメタクリレートおよび１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のメチルメタクリレートから重合されたジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーであり、モノマーの合計は、１００重量％であり；その際、コポリマー中のジメチルアミノプロピルメタクリルアミドの重合単位の量は、該コポリマーの総重量を基準として、３４重量％以上、３４～６０重量％または４０～５７重量％である。好ましくは、コポリマー中の重合単位の量は、４５～５５重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、２３～２８重量％のブチルメタクリレート、および２３～２８重量％のメチルメタクリレートである。
【0042】
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーは、好ましくは、少なくとも１種の重合開始剤および少なくとも１種の連鎖移動剤の存在下でのラジカル重合、特にフリーラジカル重合によって製造され得る。モノマーのモノマー転化率は、好ましくは、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドについて８５重量％以上、ブチルメタクリレートについて９５重量％以上、メチルメタクリレートについて９５重量％以上である。これらのモノマー転化率は、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエートおよびｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレートが重合開始剤として使用され、ｎ－ドデシルメルカプタンが、連鎖移動剤として、例えば、溶媒ｎ－プロパノールの存在下で、例えば、５０～８０℃の重合温度で使用される場合に達成され得る。
【0043】
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーの例示的な製造方法は、以下の通りである。モノマーのジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（例えば、５００．０ｇ）、ブチルメタクリレート（例えば、２５０．０ｇ）およびメチルメタクリレート（例えば、２５０．０ｇ）は、混合装置において、例えば、マグネチックバー、還流冷却器および窒素注入口を備えた３，０００ｍｌの丸底フラスコに添加される。反応容器は、７０～９０℃、例えば、８２℃で予熱された水浴に置かれる。内部温度が約６０～７０℃、例えば、６５℃に達した場合、ｎ－ドデシルメルカプタン（例えば、３．０ｇ、５．０ｇ、９．０ｇまたは１５．０ｇ）が添加されて、プロセス中のポリマーの分子量が制御される一方で、０．１～１重量％（モノマーの重量に基づいて計算）のｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート（例えば、６．０ｇ）および８０～１２０重量％（モノマーの重量に基づいて計算）のｎ－プロパノール（例えば、１，０００ｇ）の溶液が、例えば、２～１０ｇ／分（例えば、５ｇ／分）の連続流量で添加されて、ラジカル重合が開始される。８０～８５℃の温度で約２～４時間後、例えば、３時間後に、０．１～１重量％（モノマーの重量に基づいて計算）の第２の開始剤、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート（例えば、０．５ｇ）が使用されて、例えば、６０～１２０分間、例えば、９０分間で反応が完了する。ｎ－プロパノールを、例えば、４８時間かけて除去するために、混合物は、冷却され、３０～５０℃、例えば、４０℃のオーブンに移され得る。ポリマーは、脱イオン水を用いて精製され、その後、例えば、５０℃で１０日間かけて乾燥され得る。乾燥した粗いポリマーは、Retsch GmbH（ハーン、独国）製のＵｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌ ＺＭ ２００を用いて、粉砕およびミリング（例えば、メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）され得る。
【0044】
少なくとも１種のメタクリルコポリマーは、粉末形態で使用することができ、好ましくは１～１，０００μｍ、より好ましくは１００～５００μｍの範囲の平均粒度Ｄｚを有する。粉末は、ミリングおよび粉砕により得ることができる。
【0045】
医薬的有効成分（ｉｉ）
当業者に公知の任意の医薬的有効成分または医薬的有効成分の混合物は、医薬組成物およびＳ－ＳＮＥＤＤＳに配合され得る。しかしながら、本発明の医薬組成物は、難水溶性の医薬的有効成分または保存後に高い薬物損失を示す医薬的有効成分にとって非常に有用である。好ましくは、医薬的有効成分は、経口投与後に、難溶性、特に難水溶性の薬物であり得る。
当業者に公知の任意の医薬的有効成分または医薬的有効成分の混合物は、医薬組成物およびＳ－ＳＮＥＤＤＳに配合され得る。しかしながら、本発明の医薬組成物は、難水溶性の医薬的有効成分または保存後に高い薬物損失を示す医薬的有効成分にとって非常に有用である。好ましくは、医薬的有効成分は、経口投与後に、難溶性、特に難水溶性の薬物であり得る。
【0046】
医薬的有効成分（ｉｉ）は、（ＵＳＰにおいて難溶性薬物について定義されるように）３７℃で１ｍｌの水に対して、０．１ｍｇ未満の医薬的有効成分、好ましくは純粋な医薬的有効成分の溶解度を示し得る。医薬的有効成分の溶解性の決定は、当業者に周知である。例えば、過剰量の医薬的有効成分が、一定量の水に入れられて、混合される。医薬的有効成分の溶解量は、次に、適切な分析方法、例えば、分光法により決定される。
【0047】
一実施形態では、少なくとも１種の医薬的有効成分は、アカラブルチニブ、アルベンダゾール、アレンドロン酸、アリピプラゾール、アセナピン、アタザナビル、アトルバスタチン、ＢＥＴｄ－２６０ブレオマイシン、ボセンタン、ＢＲＤ４デグレーダＡＴ１、ブプレノルフィン、ブデソニド、カモスタット、カンデサルタン、カルバマゼピン、カルベジロール、セレコキシブ、シラザプリル、クラリスロマイシン、クロドロン酸、クロピドグレル、クルクミン、シタラビン、ダルナビル、ダサチニブ、デフェラシロックス、デキサメタゾン、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロキセチン、デュタステリド、エファビレンツ、エルバスビル、エプロサルタン、エルロチニブ、エストラジオール、エチドロン酸、エトラビリン、エベロリムス、エゼチミブ、フェロジピン、フェノフィブラート、フルコナゾール、フルオロウラシル、フォルチニブ系ＰＲＯＴＡＣ ７、グリメピリド、グラゾプレビル、グリセオフルビン（griseovulvin）、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、イマチニブ、イルベサルタン、イリノテカン、イトラコナゾール、イバカフトール、イベルメクチン、レジパスビル、ラモトリギン、リネゾリド、リシノプリル、ロピナビル、ロサルタン、ルメファントリン、メフロキシン、メサラジン、メトトレキサート、メトプロロール、モダフィニル、モエキシプリル、モルヒネ、ミコフェノレート、ナロキソン、ニフェジピン、ニロチニブ、ニルバジピン、ニトレンジピン、オランザピン、オルメサルタン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パクリタキセル、パミドロン酸、パラセタモル、ペメトレキセド、ペリンドプリル、フェニトイン、ピブレンタスビル、ピオグリタゾン、プレドニゾン、プロゲステロン、ケチアピン、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラミプリル、レバミピド、レムデシビル、リルピビリン、リセドロン酸、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、リバスチグミン、ロスバスタチン、セレギリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、シタグリプチン、ソホスブビル、ソラフェニブ、スピラプリル、スニチニブ、タクロリムス、タダラフィル、タモキシフェン、テラプレビル、テルミサルタン、テノキシカム、テルブタリン、チカグレロル、チルドロン酸、トランドラプリル、トログリタゾン、ウミフェノビル、バルサルタン、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベラパミル、ジプラジドン、ゾレドロン酸およびＺＸＨ－３－２６から選択され得るか、または該当する場合には、それらの医薬的に許容される塩形態またはそれらの混合物から選択され得る。
【0048】
別の実施形態では、少なくとも１種の医薬的有効成分は、ブドウ生成物またはプロアントシアニンまたはアントシアニン、特にビルベリーまたはブラッククラント由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維生成物、例えば、オオバコ種子、ブロッコリー（スルファン）、および大豆またはクローバー（イソフラボノイド）、フラボノイド、亜麻種子由来のα－リノレン酸、ビタミンＡ、ビタミンＫ２、補酵素Ｑ１０、ケルセチン、トランス－レスベラトロール、ならびにマリゴールド花弁由来のβ－カロテンから選択される。
【0049】
好ましくは、少なくとも１種の医薬的有効成分は、セレコキシブ、エファビレンツおよびフェノフィブラートまたはそれらの混合物から選択され得る。
【0050】
脂質成分（ｉｉｉ）
医薬組成物に使用され得る任意の脂質成分は、概して好適である。
医薬組成物に使用され得る任意の脂質成分は、概して好適である。
【0051】
少なくとも１種の脂質成分（ｉｉｉ）は、中鎖トリグリセリド（Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸）、長鎖トリグリセリド（Ｃ１３～Ｃ２１脂肪酸）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００）、トリカプリン酸グリセリル／トリカプレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００）、トリリシノール酸グリセリル（ヒマシ油）、中鎖トリグリセリド（ラウリン酸）（ココナッツ油）、ジベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸）（コーン油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸）（綿実油）、オレイン酸エチル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＥＯ）、トリカプリル酸グリセリル／トリカプレート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣＣ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ－１００）、トリカプリル酸グリセリル／トリカプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ）、トリカプリル酸グリセリル／トリカプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌ ＷＬ １３４９）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ）、長鎖トリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリド（モノリノレエート）（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート／トリラウレート（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）、オレイン酸（Ｐａｍｏｌｙｎ（商標）１００オレイン酸）、トリグリセリド（オレイン酸、パルミチン酸）（オリーブ油）、トリグリセリド（パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸）、トリグリセリド（オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸）（パーム油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、α－リノレン酸、パルミチン酸）（ごま油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸）（大豆油）、グリセリルトリアセテート（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ（登録商標）ＧＴＡ）、グリセリルトリカプリレート（Ｔｒｉｃａｐｒｙｌｉｎ（登録商標））、硬質脂肪（トリグリセリド／ジグリセリド）および硬質脂肪（トリグリセリド）（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ３５）またはそれらの任意の混合物から選択され得る。
【0052】
括弧付きの上記リストの表現は、脂質成分の主成分を示す（例：中鎖トリグリセリド（ラウリン酸））。スラッシュの付いた上記のリスト中の表現は、脂質成分の要素を示す（例：トリカプリル酸グリセリル／トリカプレート／トリラウレート）。
【0053】
界面活性剤（ｉｖ）
医薬組成物に使用され得る任意の界面活性剤は、概して好適である。
医薬組成物に使用され得る任意の界面活性剤は、概して好適である。
【0054】
少なくとも１種の界面活性剤（ｉｖ）は、１種以上の界面活性剤を含み得、かつポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノグリセリド／ジグリセリド（カプリレート、カプレート）、モノカプリル酸グリセリル、プロピレングリコールモノカプリレート、ポリオキシル－３５水素化ヒマシ油、ポリオキシル－４０水素化ヒマシ油、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド、ポリオキシル－１５ヒドロキシステアレート、ポロキサマー１８８（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのトリブロックコポリマー）、ポロキサマー４０７（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのトリブロックコポリマー）、オレイルポリオキシル－６グリセリド、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、プロピレングリコールモノラウレート（タイプＩＩ）、プロピレングリコールモノラウレート（タイプＩ）、ポリオキシル－４０ステアレート、ジアセチル化モノグリセリド、グリセリルモノオレエート、ポリグリセリル－３ジオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、グリセリルモノステアレート、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートまたはそれらの任意の混合物から選択され得る。
【0055】
溶媒（ｖ）
医薬組成物に使用され得る任意の溶媒は、概して好適である。
医薬組成物に使用され得る任意の溶媒は、概して好適である。
【0056】
少なくとも１種の溶媒（ｖ）は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、プロパン－１，２，３－トリオール、（ｚ）－オクタデカ－９－エニルアミン、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドンおよびテトラエチレングリコールまたはそれらの任意の混合物から選択され得る。
【0057】
一実施形態では、組成物は、本質的に溶媒を含まない。
【0058】
（ｉ）とは異なる（メタ）アクリルコポリマー（ｖｉ）
本発明の医薬組成物は、さらに、（ｉ）とは異なる、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマーを含み得る。概して、医薬組成物に適した全ての（メタ）アクリルコポリマーが使用され得る。
本発明の医薬組成物は、さらに、（ｉ）とは異なる、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマーを含み得る。概して、医薬組成物に適した全ての（メタ）アクリルコポリマーが使用され得る。
【0059】
一実施形態では、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマーは、モノマーの総重量を基準として、４０～６０重量％のメタクリル酸および６０～４０重量％のエチルアクリレートを重合させることによって得られたメタクリレートコポリマーである。
【0060】
適したポリマーは、例えば、Evonik Nutrition & Care GmbH（ダルムシュタット、独国）からＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の商品名で市販されている。
【0061】
一実施形態では、（ｉ）と（ｖｉ）との重量比は、９：１～１：１、好ましくは４：１～２：１である。
【0062】
添加剤（ｖｉｉ）
（ｉ）～（ｖｉ）とは異なる、医薬組成物に使用され得る任意の添加剤は、概して好適である。
（ｉ）～（ｖｉ）とは異なる、医薬組成物に使用され得る任意の添加剤は、概して好適である。
【0063】
添加剤は、好ましくは、付着防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；充填剤、例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、セルロースおよびそれらの誘導体；バインダー、例えば、ポリアクリレート、デンプン、グアー、キサンタン、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、トラガカント、多糖類およびそれらの誘導体；フレーバー、例えば、ミント、チェリー、アニス、バニラ、ラズベリー；色、例えば、天然着色剤、アゾおよびキサンテン化合物；顔料、例えば、二酸化チタン、酸化鉄、酸化マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、炭酸水素ナトリウム、好ましくはクエン酸と組み合わせたもの（発泡錠の場合）；滑剤、例えば、シリカゲル、ヒュームドシリカ、タルク、炭酸マグネシウム；流動調整剤（flow regulator）、例えば、高分散二酸化ケイ素；酸化防止剤、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン；甘味料、例えば、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム；および帯電防止剤、例えば、アルキルスルホネートまたは第四級アンモニウム化合物、好ましくはポリスチレンと組み合わせたもの；またはそれらの混合物から選択される。
【0064】
自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）および固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）
自己ナノ乳化薬物送達システムは、水または胃腸液と接触した状態でナノエマルションを形成し、残留する。ナノエマルションの分野の当業者は、一般的に知られている方法を用いて、本発明の自己ナノ乳化薬物送達システムを調製する方法を知っている。ナノエマルション中の粒子のＺ平均サイズＤｚ（Ｚ平均粒度Ｄｚ）は、１～１，０００ｎｍ、多くの場合に１００～５００ｎｍ、または１０～１００ｎｍであり得る。ナノエマルションの形成は、医薬組成物の製造中に、または医療専門家もしくは生体内で起こり得る。形成は、乳化成分および医薬的有効成分が、水性媒体、好ましくは水に添加された場合に起こる。一実施形態では、形成は、混合物を撹拌しながらかつ／または混合物を３０～６０℃、好ましくは４５～５５℃、より好ましくは５０℃に加熱しながら実施される。撹拌および／または加熱は、均質な混合物の提供を改善し得る。
自己ナノ乳化薬物送達システムは、水または胃腸液と接触した状態でナノエマルションを形成し、残留する。ナノエマルションの分野の当業者は、一般的に知られている方法を用いて、本発明の自己ナノ乳化薬物送達システムを調製する方法を知っている。ナノエマルション中の粒子のＺ平均サイズＤｚ（Ｚ平均粒度Ｄｚ）は、１～１，０００ｎｍ、多くの場合に１００～５００ｎｍ、または１０～１００ｎｍであり得る。ナノエマルションの形成は、医薬組成物の製造中に、または医療専門家もしくは生体内で起こり得る。形成は、乳化成分および医薬的有効成分が、水性媒体、好ましくは水に添加された場合に起こる。一実施形態では、形成は、混合物を撹拌しながらかつ／または混合物を３０～６０℃、好ましくは４５～５５℃、より好ましくは５０℃に加熱しながら実施される。撹拌および／または加熱は、均質な混合物の提供を改善し得る。
【0065】
自己ナノ乳化薬物送達システムの乳化成分は、通常、脂質成分、少なくとも１種の界面活性剤および任意に溶媒、すなわち成分（ｉｉｉ）～（ｉｖ）を含むか、またはこれらからなる。当業者は、成分を選択し、送達される医薬的有効成分に対する成分の量を調整する方法を知っている。したがって、乳化成分（ｉｉｉ）および（ｉｖ）または（ｉｉｉ）～（ｖ）は、医薬的有効成分（ｉｉ）と混合されて溶液となり、これが自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）を形成する。
【0066】
本発明における自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）および担体、ポリマー（ｉ）ならびに任意で（ｖｉ）は、加工後に、例えば、ホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体技術によって、固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）を形成する。好ましい一実施形態では、Ｓ－ＳＮＥＤＤＳは、ホットメルト押出しによって得られる。添加剤（ｖｉｉ）が存在する場合、添加剤は、好ましくはポリマー（ｉ）および任意で（ｖｉ）と混ぜ合わせられる。好ましい実施形態では、ポリマー（ｉ）および任意で（ｖｉ）ならびに任意の添加剤（ｖｉｉ）は、粉末の形である。より好ましくは、それらは、１～１，０００μｍ、最も好ましくは１００～５００μｍの範囲にある平均粒度Ｄｚを有する。粉末は、従来のミリングおよび粉砕により得ることができる。
【0067】
例えば、本発明のＳ－ＳＮＥＤＤＳは、１４０～１８０℃、好ましくは１４５～１７０℃の温度でホットメルト押出しによって得られる。一実施形態では、成分は、二軸スクリュー押出機中で押し出され得る。一実施形態では、成分は、二軸押出機中で約３０～１００Ｎｃｍのトルクで押し出され得る。好ましくは、成分は、二軸押出機中で約４５～８５Ｎｃｍのトルクで押し出され得る。押し出された塊は、ストランドの形で押出機から出てもよく、これは粉砕およびミリングによって粉末製品に破砕され得る。
【0068】
一実施形態では、ＳＮＥＤＤＳは、ＳＮＥＤＤＳの総重量を基準として０．１～５０重量％、好ましくは５～５０重量％、１０～２５重量％の少なくとも１種の医薬的有効成分（ｉｉ）；
５～６０重量％、好ましくは１０～５０重量％、２５～３５重量％の少なくとも１種の脂質成分（ｉｉｉ）；
１０～６０重量％、好ましくは１０～５０重量％、４０～５０重量％の少なくとも１種の界面活性剤（ｉｖ）；
０～３５重量％、好ましくは０．０１～２５重量％の少なくとも１種の溶媒（ｖ）を含むか、またはそれらからなる。
５～６０重量％、好ましくは１０～５０重量％、２５～３５重量％の少なくとも１種の脂質成分（ｉｉｉ）；
１０～６０重量％、好ましくは１０～５０重量％、４０～５０重量％の少なくとも１種の界面活性剤（ｉｖ）；
０～３５重量％、好ましくは０．０１～２５重量％の少なくとも１種の溶媒（ｖ）を含むか、またはそれらからなる。
【0069】
一実施形態では、Ｓ－ＳＮＥＤＤＳは、Ｓ－ＳＮＥＤＤＳの総重量を基準として１～５０重量％、好ましくは１～４０重量％、より好ましくは２０～４０重量％のＳＮＥＤＤＳを含む。
【0070】
固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）は、
ａ）２０～４０重量％のＳＮＥＤＤＳであって
ａ１）１０～２５重量％のセレコキシブを医薬的有効成分として、
ａ２）２５～３５重量％の中鎖トリグリセリドを脂質成分として、
ａ３）４０～５０重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）－ソルビタンモノオレエート）、２～１０重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリドおよび２～１０重量％のｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）を界面活性剤成分として
含むか、またはそれらからなり、成分ａ１）～ａ３）が合計１００重量％となり得る、ＳＮＥＤＤＳと、
ｂ）８０～６０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーと、
の混合物、好ましくはホットメルト押出しされた混合物を含み得る。混合物の成分ａ）およびｂ）は、合計１００重量％になり得る。
ａ）２０～４０重量％のＳＮＥＤＤＳであって
ａ１）１０～２５重量％のセレコキシブを医薬的有効成分として、
ａ２）２５～３５重量％の中鎖トリグリセリドを脂質成分として、
ａ３）４０～５０重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）－ソルビタンモノオレエート）、２～１０重量％のラウロイルポリオキシル－３２グリセリドおよび２～１０重量％のｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）を界面活性剤成分として
含むか、またはそれらからなり、成分ａ１）～ａ３）が合計１００重量％となり得る、ＳＮＥＤＤＳと、
ｂ）８０～６０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーと、
の混合物、好ましくはホットメルト押出しされた混合物を含み得る。混合物の成分ａ）およびｂ）は、合計１００重量％になり得る。
【0071】
固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）は、
ａ）２０～４０重量％のＳＮＥＤＤＳであって
ａ１）２０～３０重量％のエファビレンツを医薬的有効成分として、
ａ２）１５～２５重量％のミリスチン酸イソプロピルを脂質成分として
ａ３）２０～３０重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）および１～８重量％のｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）を界面活性剤として、
ａ４）２５～３５重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを溶媒として、
含むか、またはそれらからなり、成分ａ１）～ａ４）が合計１００重量％となり得る、ＳＮＥＤＤＳと、
ｂ）８０～６０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーと
の混合物、好ましくはホットメルト押出しされた混合物を含み得る。混合物の成分ａ）およびｂ）は、合計１００重量％となり得る。
ａ）２０～４０重量％のＳＮＥＤＤＳであって
ａ１）２０～３０重量％のエファビレンツを医薬的有効成分として、
ａ２）１５～２５重量％のミリスチン酸イソプロピルを脂質成分として
ａ３）２０～３０重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）および１～８重量％のｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）を界面活性剤として、
ａ４）２５～３５重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを溶媒として、
含むか、またはそれらからなり、成分ａ１）～ａ４）が合計１００重量％となり得る、ＳＮＥＤＤＳと、
ｂ）８０～６０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーと
の混合物、好ましくはホットメルト押出しされた混合物を含み得る。混合物の成分ａ）およびｂ）は、合計１００重量％となり得る。
【0072】
固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）は、
ａ）２０～４０重量％のＳＮＥＤＤＳであって
ａ１）１０～２０重量％のフェノフィブラートを医薬的有効成分として、
ａ２）１５～２５重量％の中鎖トリグリセリドを脂質成分として、
ａ３）５～１５重量％のポリオキシ－２３ラウリルエーテル、４５～５５重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）－ソルビタンモノオレエート）および５～１５重量％のｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）を界面活性剤として
含み、溶液の成分ａ１）～ａ３）が合計１００％となり得る、ＳＮＥＤＤＳと、
ｂ）８０～６０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーと、
の混合物、好ましくはホットメルト押出しされた混合物を含み得る。混合物の成分ａ）およびｂ）は、合計１００重量％となり得る。
ａ）２０～４０重量％のＳＮＥＤＤＳであって
ａ１）１０～２０重量％のフェノフィブラートを医薬的有効成分として、
ａ２）１５～２５重量％の中鎖トリグリセリドを脂質成分として、
ａ３）５～１５重量％のポリオキシ－２３ラウリルエーテル、４５～５５重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）－ソルビタンモノオレエート）および５～１５重量％のｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）を界面活性剤として
含み、溶液の成分ａ１）～ａ３）が合計１００％となり得る、ＳＮＥＤＤＳと、
ｂ）８０～６０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーと、
の混合物、好ましくはホットメルト押出しされた混合物を含み得る。混合物の成分ａ）およびｂ）は、合計１００重量％となり得る。
【0073】
薬剤としての使用
本発明の固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）を含む医薬組成物は、薬剤としての使用（使用方法）に適しており、これは好ましくは、ヒトまたは動物の被験体の疾患の治療において、含まれる医薬的有効成分の溶解性を、医薬的有効成分単独と比較して高める。
本発明の固体の自己ナノ乳化薬物送達システム（Ｓ－ＳＮＥＤＤＳ）を含む医薬組成物は、薬剤としての使用（使用方法）に適しており、これは好ましくは、ヒトまたは動物の被験体の疾患の治療において、含まれる医薬的有効成分の溶解性を、医薬的有効成分単独と比較して高める。
【0074】
本発明は特に、以下の項目に関する：
１．医薬組成物であって、
（ｉ）メタクリルアミド、好ましくはアルキルメタクリルアミドもしくはアミノアルキルメタクリルアミド、より好ましくは、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジメチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジエチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミド、最も好ましくは、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位；ならびに好ましくは、アルキルメタクリレート、より好ましくは、少なくとも１種のＣ１～５アルキルメタクリレート、最も好ましくは、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなる少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤；
（ｖ）任意で少なくとも１種の溶媒；
（ｖｉ）任意で（ｉ）とは異なる、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマー；ならびに
（ｖｉｉ）任意で少なくとも１種の添加剤
を含むか、またはそれらからなる、医薬組成物。
１．医薬組成物であって、
（ｉ）メタクリルアミド、好ましくはアルキルメタクリルアミドもしくはアミノアルキルメタクリルアミド、より好ましくは、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジメチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミドもしくはジエチルアミノ、Ｃ１～５アルキルメタクリルアミド、最も好ましくは、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位；ならびに好ましくは、アルキルメタクリレート、より好ましくは、少なくとも１種のＣ１～５アルキルメタクリレート、最も好ましくは、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなる少なくとも１種のメタクリルコポリマー；
（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的有効成分；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の脂質成分；
（ｉｖ）少なくとも１種の界面活性剤；
（ｖ）任意で少なくとも１種の溶媒；
（ｖｉ）任意で（ｉ）とは異なる、少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマー；ならびに
（ｖｉｉ）任意で少なくとも１種の添加剤
を含むか、またはそれらからなる、医薬組成物。
【0075】
２．メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーが、
ｉ）５０，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１００，０００～２９５，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１５０，０００～２６０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量Ｍｗ；および／または
ｉｉ）６５～１００℃、好ましくは７０～８５または８２℃のガラス転移温度Ｔｇ；および／または
ｉｉｉ）ビニルピロリドンに由来する単位がないこと；および／または
ｉｖ）最大３つの異なる単位
を有する、項目１記載の医薬組成物。
ｉ）５０，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１００，０００～２９５，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１５０，０００～２６０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量Ｍｗ；および／または
ｉｉ）６５～１００℃、好ましくは７０～８５または８２℃のガラス転移温度Ｔｇ；および／または
ｉｉｉ）ビニルピロリドンに由来する単位がないこと；および／または
ｉｖ）最大３つの異なる単位
を有する、項目１記載の医薬組成物。
【0076】
３．メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーが、
ｉ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよびアルキル（メタ）アクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｉｉ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよびＣ１～５アルキル（メタ）アクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｉｉｉ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよび２つの異なるＣ１～５アルキル（メタ）アクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｉｖ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよび２つの異なるＣ１～５アルキルメタクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｖ）好ましくは、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートのコポリマー；より好ましくは、コポリマーの総重量を基準として、少なくとも３４重量％またはより好ましくは３５～５５重量％、最も好ましくは４５～５０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位を含むコポリマーである、項目１または２記載の医薬組成物。
ｉ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよびアルキル（メタ）アクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｉｉ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよびＣ１～５アルキル（メタ）アクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｉｉｉ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよび２つの異なるＣ１～５アルキル（メタ）アクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｉｖ）ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドおよび２つの異なるＣ１～５アルキルメタクリレートに由来する単位を含むか、またはそれらからなるか；あるいは
ｖ）好ましくは、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートのコポリマー；より好ましくは、コポリマーの総重量を基準として、少なくとも３４重量％またはより好ましくは３５～５５重量％、最も好ましくは４５～５０重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに由来する単位を含むコポリマーである、項目１または２記載の医薬組成物。
【0077】
４．メタクリルアミドに由来する単位を含む少なくとも１種のメタクリルコポリマーが、少なくとも１種の開始剤、好ましくはジ－（３，５，５）トリメチルヘキサノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒｔ－アミルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ビスデカノイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキシルカーボネート、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、ベンゾイルペルオキシド、２，２－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ）ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，５，５－トリメチルヘキサノエート、１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－３，３，５－トリメチルシクロヘキサン、２－（１－シアン－１－メチル（エチル）アゾカルボキサミド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレートまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の開始剤、より好ましくはｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエートおよびｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレートまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種の開始剤と、少なくとも１種の連鎖移動剤、好ましくは四塩化炭素、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、４－メチルベンゼンチオール、イソオクチル３－メルカプトプロピオネート、ペンタフェニルエタン、ｔｅｒｔ－ノニルメルカプタン、４，４’－チオビスベンゼンチオールおよびｎ－ドデシルメルカプタンから選択される少なくとも１種の連鎖移動剤、より好ましくはｎ－ドデシルメルカプタンである少なくとも１種の連鎖移動剤と、任意で少なくとも１種の溶媒との存在下での、
４０～６０重量％、好ましくは４５～５５重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のブチルメタクリレート；および
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のメチルメタクリレート
のラジカル重合、好ましくはフリーラジカル重合によって得られ、その際、モノマーの合計は１００重量％である、項目１から３までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
４０～６０重量％、好ましくは４５～５５重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のブチルメタクリレート；および
１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％のメチルメタクリレート
のラジカル重合、好ましくはフリーラジカル重合によって得られ、その際、モノマーの合計は１００重量％である、項目１から３までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0078】
５．少なくとも１種の医薬的有効成分が、３７℃で１ｍｌの水中で０．１ｍｇ未満の溶解度を有し、かつ／またはセレコキシブ、エファビレンツおよびフェノフィブラートまたはそれらの混合物から選択される、項目１から４までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0079】
６．少なくとも１種の脂質成分が、中鎖トリグリセリド（Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸）、長鎖トリグリセリド（Ｃ１３～Ｃ２１脂肪酸）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００）、グリセリルトリリシノレート（ヒマシ油）、中鎖トリグリセリド（ラウリン酸）（ココナッツ油）、グリセリルジベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸）（コーン油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸）（綿実油）、オレイン酸エチル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＥＯ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣＣ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ－１００）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ｌｉｐｏｈｉｌ ＷＬ１３４９）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ）、長鎖トリグリセリド／ジグリセリド／モノグリセリド（モノリノレエート）（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート／トリラウレート（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）、オレイン酸（Ｐａｍｏｌｙｎ（商標）１００オレイン酸）、トリグリセリド（オレイン酸、パルミチン酸）（オリーブ油）トリグリセリド（パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸）、トリグリセリド（オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸）（パーム油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、α－リノレン酸、パルミチン酸）（ごま油）、トリグリセリド（リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸）（大豆油）、グリセリルトリアセテート（Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ（登録商標）ＧＴＡ）、グリセリルトリカプリレート（Ｔｒｉｃａｐｒｙｌｉｎ（登録商標））、硬質脂肪（トリグリセリド／ジグリセリド）および硬質脂肪（トリグリセリド）（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ３５）またはそれらの任意の混合物から選択される、項目１から５までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0080】
７．少なくとも１種の界面活性剤が、ポリオキシエチレン－（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、ポリオキシエチレン－（２）オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）９２）、グリセリルモノオレエート（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、ＧＭＯ－５０）、中鎖モノグリセリド／ジグリセリド（カプリレート、カプレート）（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、グリセリルモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ Ｃ－８）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ－８）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０）、ポリオキシル－３５水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）ポリオキシル－４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０）、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）、ポリオキシル－１５ヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５）、ポロキサマー１８８（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのトリブロックコポリマー）（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ １８８、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ ６８）、ポロキサマー４０７（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのトリブロックコポリマー）（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ ４０７、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ １２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７）、オレオイルポリオキシル－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ １９４４ ＣＳ）、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１２５ ＣＳ）、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１３０ ＣＳ）、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールモノラウレート（タイプＩＩ）（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０）、プロピレングリコールモノラウレート（タイプＩ）（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）ＦＣＣ）、ポリオキシル－４０ステアレート（Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ４０）、ジアセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ（商標）９－４５Ｋ ＮＦ）、グリセリルモノオレエート（Ｐｅｃｅｏｌ（商標））、ポリグリセリル－３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７）、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ソルビタンセスキオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８３）、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）、グリセリルモノステアレート（ＳｕｓｔＯｌｅｏ（商標）ＧＭＳ－ＳＥ）、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）またはそれらの任意の混合物から選択される、項目１から６までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0081】
８．少なくとも１種の溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｃａｒｂｉｔｏｌ（商標））、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６０００、プロパン－１，２，３－トリオール（グリセリン）、（ｚ）－オクタデカ－９－エニルアミン（オレイルアミン）、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、２－ピロリドン（Ｓｏｌｕｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ）、テトラエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）またはそれらの任意の混合物から選択される、項目１から７までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0082】
９．（ｉ）とは異なる少なくとも１種の（メタ）アクリルコポリマーが、モノマーの総重量を基準として４０～６０重量％のメタクリル酸および６０～４０重量％のエチルメタクリレートを重合させることによって得られたメタクリレートコポリマーである、項目１から８までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0083】
１０．少なくとも１種の添加剤が、付着防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；充填剤、例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、セルロースおよびそれらの誘導体；バインダー、例えば、ポリアクリレート、デンプン、グアー、キサンタン、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、トラガカント、多糖類およびそれらの誘導体；フレーバー、例えば、ミント、チェリー、アニス、バニラ、ラズベリー；色、例えば、天然着色剤、アゾおよびキサンテン化合物；顔料、例えば、二酸化チタン、酸化鉄、酸化マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、炭酸水素ナトリウム、好ましくはクエン酸と組み合わせたもの（発泡錠の場合）；滑剤、例えば、シリカゲル、ヒュームドシリカ、タルク、炭酸マグネシウム；流動調整剤、例えば、高分散二酸化ケイ素；酸化防止剤、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン；甘味料、例えば、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム；および帯電防止剤、例えば、アルキルスルホネートまたは第四級アンモニウム化合物、好ましくはポリスチレンと組み合わせたもの；またはそれらの混合物から選択される、項目１から９までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0084】
１１．（ｉ）が、組成物の総重量を基準として４０～９９重量％、好ましくは８０～９９重量％、より好ましくは９０～９９重量％で存在し；
（ｉｉ）～（ｖｉｉ）が、組成物の総重量を基準として１～６０重量％、好ましくは１～２０重量％、より好ましくは１～１０重量％で存在し、ここで、成分（ｉｉ）～（ｖｉｉ）の総重量を基準として、それぞれ、
（ｉｉ）が、０．１～５０重量％、好ましくは０．５～２０重量％、より好ましくは１～１０重量％で存在し；
（ｉｉｉ）が、５～６０重量％、好ましくは１０～４５重量％、より好ましくは１５～３５重量％で存在し；
（ｉｖ）が、１～６０重量％、好ましくは３～５５重量％、より好ましくは５～５０重量％で存在し；
（ｖ）が、０～３５重量％、好ましくは０．０１～３２重量％、より好ましくは１５～３０重量％で存在し；
（ｖｉ）が、０～８４重量％、好ましくは５～５０重量％、より好ましくは１０～４０重量％で存在し；
（ｖｉｉ）が、０～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、より好ましくは０．１～２重量％で存在し；
好ましくは、成分（ｉ）～（ｖｉｉ）の合計は、組成物の総重量を基準として１００重量％である、項目１から１０までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
（ｉｉ）～（ｖｉｉ）が、組成物の総重量を基準として１～６０重量％、好ましくは１～２０重量％、より好ましくは１～１０重量％で存在し、ここで、成分（ｉｉ）～（ｖｉｉ）の総重量を基準として、それぞれ、
（ｉｉ）が、０．１～５０重量％、好ましくは０．５～２０重量％、より好ましくは１～１０重量％で存在し；
（ｉｉｉ）が、５～６０重量％、好ましくは１０～４５重量％、より好ましくは１５～３５重量％で存在し；
（ｉｖ）が、１～６０重量％、好ましくは３～５５重量％、より好ましくは５～５０重量％で存在し；
（ｖ）が、０～３５重量％、好ましくは０．０１～３２重量％、より好ましくは１５～３０重量％で存在し；
（ｖｉ）が、０～８４重量％、好ましくは５～５０重量％、より好ましくは１０～４０重量％で存在し；
（ｖｉｉ）が、０～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、より好ましくは０．１～２重量％で存在し；
好ましくは、成分（ｉ）～（ｖｉｉ）の合計は、組成物の総重量を基準として１００重量％である、項目１から１０までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0085】
１２．固体の自己ナノ乳化薬物送達システムであり、好ましくはホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体技術によって得られる、項目１から１１までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0086】
１３．薬剤として使用するための、好ましくは、含まれる医薬的有効成分の溶解性を、ヒトまたは動物の被験体の疾患の治療における医薬的有効成分単独と比較して増強する、項目１から１２までのいずれか１つ記載の医薬組成物。
【0087】
１４．固体の自己ナノ乳化薬物送達システムの製造方法であって、
項目１から１１までのいずれか１つ記載の化合物（ｉｉ）～（ｉｖ）および任意で（ｖ）を混合することにより、自己ナノ乳化薬物送達システムを供給し、その後、
得られた自己ナノ乳化薬物送達システムを、項目１から１１までのいずれか１項の、好ましくは粉末形態の、化合物（ｉ）ならびに任意で化合物（ｖｉ）および（ｖｉｉ）に、ホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体化によって、好ましくはホットメルト押出しによって、より好ましくは１４０～１８０℃、好ましくは１４５～１７０℃の温度でのホットメルト押出しによって適用して、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを得る工程を含むか、またはそれらからなる、方法。
項目１から１１までのいずれか１つ記載の化合物（ｉｉ）～（ｉｖ）および任意で（ｖ）を混合することにより、自己ナノ乳化薬物送達システムを供給し、その後、
得られた自己ナノ乳化薬物送達システムを、項目１から１１までのいずれか１項の、好ましくは粉末形態の、化合物（ｉ）ならびに任意で化合物（ｖｉ）および（ｖｉｉ）に、ホットメルト押出し、噴霧乾燥、吸着、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、振動によるプリル化、造粒または超臨界流体化によって、好ましくはホットメルト押出しによって、より好ましくは１４０～１８０℃、好ましくは１４５～１７０℃の温度でのホットメルト押出しによって適用して、固体の自己ナノ乳化薬物送達システムを得る工程を含むか、またはそれらからなる、方法。
【0088】
１５．ホットメルト押出しを、二軸スクリュー押出機中で、好ましくは３０～１００Ｎｃｍ、より好ましくは４５～８５Ｎｃｍのトルクで行う、項目１４記載の方法。
【0089】
１６．項目１４または１５記載の方法によって得られる固体の自己ナノ乳化薬物送達システム。
【0090】
実施例
材料および方法
材料
セレコキシブ（４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド）を、モデル化合物として使用し、Aarti Drugs Ltd.（ムンバイ、インド）から得た。エファビレンツ（（４Ｓ）－６－クロロ－４－（２－シクロプロピルエチニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン）を、Angene International Ltd.（ロンドン、英国）から得て、フェノフィブラート（プロパン－２－イル２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチルプロパノエート）を、D.K. Pharma Chem PVT Ltd.（マハラシュトラ、インド）から得た。ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ－１００）およびポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）を、Sigma Aldrich（シュタインハイム、独国）から購入した。ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）は、Gattefosse SAS（サン・プリエスト、仏国）の厚意によって寄贈された。中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）を、Caesar & Loretz GmbH（ヒルデン、独国）から得た。ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（モノマー重量比２：１：１）（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）は、Evonik Nutrition & Care GmbH（ダルムシュタット、独国）の研究開発による製品である。ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアセテートコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ ６４）およびポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ）を、BASF SE（ルートヴィヒスハーフェン、独国）から購入した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＭＭＰ）は、信越化学株式会社（東京、日本）の厚意によって寄贈された。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）ＨＰＭＣ １００ ＬＶ）は、Dow Chemical Company（シュヴァルバッハ・アム・タウヌス、独国）により供給された。他の全ての化学物質および溶媒は、分析グレードのものであり、市販されていた。
材料および方法
材料
セレコキシブ（４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド）を、モデル化合物として使用し、Aarti Drugs Ltd.（ムンバイ、インド）から得た。エファビレンツ（（４Ｓ）－６－クロロ－４－（２－シクロプロピルエチニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン）を、Angene International Ltd.（ロンドン、英国）から得て、フェノフィブラート（プロパン－２－イル２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチルプロパノエート）を、D.K. Pharma Chem PVT Ltd.（マハラシュトラ、インド）から得た。ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ｄ－ＴＰＧＳ）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ－１００）およびポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）を、Sigma Aldrich（シュタインハイム、独国）から購入した。ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）は、Gattefosse SAS（サン・プリエスト、仏国）の厚意によって寄贈された。中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）を、Caesar & Loretz GmbH（ヒルデン、独国）から得た。ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（モノマー重量比２：１：１）（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）は、Evonik Nutrition & Care GmbH（ダルムシュタット、独国）の研究開発による製品である。ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアセテートコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ ６４）およびポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ）を、BASF SE（ルートヴィヒスハーフェン、独国）から購入した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＭＭＰ）は、信越化学株式会社（東京、日本）の厚意によって寄贈された。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）ＨＰＭＣ １００ ＬＶ）は、Dow Chemical Company（シュヴァルバッハ・アム・タウヌス、独国）により供給された。他の全ての化学物質および溶媒は、分析グレードのものであり、市販されていた。
【0091】
方法
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））の製造
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーを製造するために、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（５００．０ｇ）、ブチルメタクリレート（２５０．０ｇ）およびメチルメタクリレート（２５０．０ｇ）のモノマーを、マグネチックバー、還流冷却器および窒素注入口を備えた３，０００ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応容器を、８２℃の予熱された水浴に入れた。内部温度が６５℃に達した際に、ｎ－ドデシルメルカプタン（３．０ｇ、５．０ｇ、９．０ｇまたは１５．０ｇ）を直ちに加えて、プロセス中のポリマーの分子量を制御する一方、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート（６．０ｇ）およびｎ－プロパノール（１，０００ｇ）の溶液を、５ｇ／分の連続流量で加えて、フリーラジカル重合を開始した。８０～８５℃の温度で約３時間後、第２の開始剤、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート（０．５ｇ）が、さらに９０分以内に反応を完了させた。混合物を冷却し、４０℃のオーブンに移して、ｎ－プロパノールを４８時間かけて除去した。ポリマーを、脱イオン水を使用して精製し、その後５０℃で１０日間にわたって乾燥させた。乾燥した粗いポリマーを、Retsch GmbH（ハーン、独国）製のＵｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌ ＺＭ ２００を使用して粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１（重量比））の製造
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーを製造するために、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（５００．０ｇ）、ブチルメタクリレート（２５０．０ｇ）およびメチルメタクリレート（２５０．０ｇ）のモノマーを、マグネチックバー、還流冷却器および窒素注入口を備えた３，０００ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応容器を、８２℃の予熱された水浴に入れた。内部温度が６５℃に達した際に、ｎ－ドデシルメルカプタン（３．０ｇ、５．０ｇ、９．０ｇまたは１５．０ｇ）を直ちに加えて、プロセス中のポリマーの分子量を制御する一方、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート（６．０ｇ）およびｎ－プロパノール（１，０００ｇ）の溶液を、５ｇ／分の連続流量で加えて、フリーラジカル重合を開始した。８０～８５℃の温度で約３時間後、第２の開始剤、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート（０．５ｇ）が、さらに９０分以内に反応を完了させた。混合物を冷却し、４０℃のオーブンに移して、ｎ－プロパノールを４８時間かけて除去した。ポリマーを、脱イオン水を使用して精製し、その後５０℃で１０日間にわたって乾燥させた。乾燥した粗いポリマーを、Retsch GmbH（ハーン、独国）製のＵｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｍｉｌｌ ＺＭ ２００を使用して粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。
【0092】
得られたのは、１７３ ｋＤａ、２５４ ｋＤａ、２８１ ｋＤａ、および３０５ ｋＤａの異なる重量平均分子量を有する４種のコポリマーであり、以下ではポリマーＥ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ｋＤＡ、およびＥ－３０５ ｋＤａと呼んだ。
【0093】
残留モノマー（ＲｅＭｏ）分析およびモノマー転化率
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーの残留モノマーを、乾燥前に、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに関するＨＰＬＣ分析ならびにブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに関するＧＣ分析を使用して分析した。残留モノマー分析の結果（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドについて６．１６重量％、ブチルメタクリレートについて０．００２重量％、およびメチルメタクリレートについて０．０３５重量％）に基づいて、２：１：１（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド：ブチルメタクリレート：メチルメタクリレート）のモノマー比を考慮して、平均モノマー転化率を、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドについて８７．６８％、ブチルメタクリレートについて９９．９９％、メチルメタクリレートについて９９．８６％で計算した。これにより、４６．７４重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、２６．６５重量％のブチルメタクリレートおよび２６．６１重量％のメチルメタクリレートの最終的なポリマー組成物が得られる。
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーの残留モノマーを、乾燥前に、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドに関するＨＰＬＣ分析ならびにブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに関するＧＣ分析を使用して分析した。残留モノマー分析の結果（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドについて６．１６重量％、ブチルメタクリレートについて０．００２重量％、およびメチルメタクリレートについて０．０３５重量％）に基づいて、２：１：１（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド：ブチルメタクリレート：メチルメタクリレート）のモノマー比を考慮して、平均モノマー転化率を、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドについて８７．６８％、ブチルメタクリレートについて９９．９９％、メチルメタクリレートについて９９．８６％で計算した。これにより、４６．７４重量％のジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、２６．６５重量％のブチルメタクリレートおよび２６．６１重量％のメチルメタクリレートの最終的なポリマー組成物が得られる。
【0094】
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーの分子量分布を、Agilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得た、ポンプ（Ｇ１３１０Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３１３Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、ＲＩ検出器（Ｇ１３６２Ａ）および制御モジュール（Ｇ１３２３Ｂ）を含むＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧＰＣ－ＳＥＣ分析システムを使用して決定した。分離を、ＧＲＡＭプレカラム（８×５０ｍｍ、１０μｍ）および別の３つのＧＲＡＭカラム（８×３００ｍｍ、１０μｍ）を用いて達成し、全て６０℃で維持した。溶離液は、ｎ，ｎ－ジメチルアセトアミド：臭化リチウム：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）：水（１０００：２：２：１０ｗ／ｗ）からなり、流量を１ｍｌ／分に設定し、注入量１００μｌを適用した。ＲＩ検出器を４０℃で維持し、ポリメチルメタクリレート溶液（１ｇ／ｌ）を標準として使用した。ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）および多分散性指数（ＰＤＩ）を決定した（第１２表を参照）。
ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーの分子量分布を、Agilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得た、ポンプ（Ｇ１３１０Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３１３Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、ＲＩ検出器（Ｇ１３６２Ａ）および制御モジュール（Ｇ１３２３Ｂ）を含むＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＧＰＣ－ＳＥＣ分析システムを使用して決定した。分離を、ＧＲＡＭプレカラム（８×５０ｍｍ、１０μｍ）および別の３つのＧＲＡＭカラム（８×３００ｍｍ、１０μｍ）を用いて達成し、全て６０℃で維持した。溶離液は、ｎ，ｎ－ジメチルアセトアミド：臭化リチウム：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）：水（１０００：２：２：１０ｗ／ｗ）からなり、流量を１ｍｌ／分に設定し、注入量１００μｌを適用した。ＲＩ検出器を４０℃で維持し、ポリメチルメタクリレート溶液（１ｇ／ｌ）を標準として使用した。ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）および多分散性指数（ＰＤＩ）を決定した（第１２表を参照）。
【0095】
ホットメルト押出しによるＳ－ＳＮＥＤＤＳの調製
化合物１～４および特定の医薬的有効成分（以下、薬物とも呼ばれる）の化学量論比のブレンド（第１表～第３表）を、これらの物質をビーカーガラス中で適度な磁気撹拌下に約３０分間混合することによって調製した。ブレンドを、撹拌しながら５０℃の温度に供した。得られたＳＮＥＤＤＳ溶液を、規定の混合比を考慮して、特定のポリマー（第４表、第６表、および第８表）に加えた。溶液／ポリマーブレンドを、円錐形スクリュー設計を示したThermo Fisher Scientific（ドライアイヒ、独国）製の共回転ＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ二軸スクリュー押出機を使用してホットメルト押出し技術により加工した。適用されるスクリュー速度、トルクおよびプロセス温度を記録することによって、ホットメルト押出しプロセスを特性評価した（第４表、第６表および第８表）。連続的に生成したストランドを、押出機のノズルで排出させ、搬送ベルトを使用して搬送しながら冷却し、最終的に粗い顆粒に細断した。顆粒を、Retsch GmbH（ハーン、独国）製の超遠心ミルＺＭ ２００を使用して粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。得られた粉末は、全ての更なる研究に使用した製造されたＳ－ＳＮＥＤＤＳの剤形であった。加えて、ポリマーと薬物物質（ＰＯＤＳ）とのブレンド（第５表、第７表、および第９表）を、上述のホットメルト押出しプロセスによって処理し、ＰＯＤＳと比較して異なる特性に関してＳＮＥＤＤＳの効果を評価した。
化合物１～４および特定の医薬的有効成分（以下、薬物とも呼ばれる）の化学量論比のブレンド（第１表～第３表）を、これらの物質をビーカーガラス中で適度な磁気撹拌下に約３０分間混合することによって調製した。ブレンドを、撹拌しながら５０℃の温度に供した。得られたＳＮＥＤＤＳ溶液を、規定の混合比を考慮して、特定のポリマー（第４表、第６表、および第８表）に加えた。溶液／ポリマーブレンドを、円錐形スクリュー設計を示したThermo Fisher Scientific（ドライアイヒ、独国）製の共回転ＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ二軸スクリュー押出機を使用してホットメルト押出し技術により加工した。適用されるスクリュー速度、トルクおよびプロセス温度を記録することによって、ホットメルト押出しプロセスを特性評価した（第４表、第６表および第８表）。連続的に生成したストランドを、押出機のノズルで排出させ、搬送ベルトを使用して搬送しながら冷却し、最終的に粗い顆粒に細断した。顆粒を、Retsch GmbH（ハーン、独国）製の超遠心ミルＺＭ ２００を使用して粉砕した（メッシュサイズ：０．２５ｍｍ）。得られた粉末は、全ての更なる研究に使用した製造されたＳ－ＳＮＥＤＤＳの剤形であった。加えて、ポリマーと薬物物質（ＰＯＤＳ）とのブレンド（第５表、第７表、および第９表）を、上述のホットメルト押出しプロセスによって処理し、ＰＯＤＳと比較して異なる特性に関してＳＮＥＤＤＳの効果を評価した。
【0096】
薬物物質、ＰＯＤＳおよび固体のＳＮＥＤＤＳの溶解試験
溶解実験を、ＵＳＰ ４２－ＮＦ ３７（２０１９）に従って行った。
溶解実験を、ＵＳＰ ４２－ＮＦ ３７（２０１９）に従って行った。
【0097】
溶解実験を、２５ｍｇの薬物物質または相当量のＰＯＤＳまたは固体のＳＮＥＤＤＳを用いて、ERWEKA GmbH（ホイゼンシュタム、独国）製のＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（ＤＴ ８００ ＬＨ）を使用して実施した。パドル速度を１００ｒｐｍに設定し、全ての実験を５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸中で行った。溶解試験を１２０分にわたり行った。
【0098】
セレコキシブを分析するためのＨＰＬＣ法
セレコキシブの定量に使用される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）は、第四級ポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）およびＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなり、全てAgilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得られた。分離を、４０℃で維持したＫｎａｕｅｒ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００－７ Ｃ１８（１２５×４．６ｍｍ、７μｍ）カラムを使用して達成した。移動相は、アセトニトリル：水：トリエチルアミン混合物（３００：３００：０．９ｖ／ｖ）からなっており、リン酸でｐＨ３．００に調整した。流量を１．８ｍｌ／分に設定した。５μｌの注入量を適用し、セレコキシブを２５４ｎｍで検出した。０．１３～５４２μｇ／ｍｌの濃度範囲では、分析曲線は、線形であった（ｒ２＝０．９９９９９５）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で、正確（１００．２～１０２．１％）かつ精密（ＣＶ２．４６％）であることが分かった。実行時間は、７分であると定義された。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間に干渉は認められなかった。さらに、ピーク面積は、実験に用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
セレコキシブの定量に使用される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）は、第四級ポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）およびＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなり、全てAgilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得られた。分離を、４０℃で維持したＫｎａｕｅｒ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００－７ Ｃ１８（１２５×４．６ｍｍ、７μｍ）カラムを使用して達成した。移動相は、アセトニトリル：水：トリエチルアミン混合物（３００：３００：０．９ｖ／ｖ）からなっており、リン酸でｐＨ３．００に調整した。流量を１．８ｍｌ／分に設定した。５μｌの注入量を適用し、セレコキシブを２５４ｎｍで検出した。０．１３～５４２μｇ／ｍｌの濃度範囲では、分析曲線は、線形であった（ｒ２＝０．９９９９９５）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で、正確（１００．２～１０２．１％）かつ精密（ＣＶ２．４６％）であることが分かった。実行時間は、７分であると定義された。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間に干渉は認められなかった。さらに、ピーク面積は、実験に用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
【0099】
エファビレンツを分析するためのＨＰＬＣ法
エファビレンツの定量に使用される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）は、第四級ポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）およびＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなり、全てAgilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得られた。分離は、２２℃で維持されたＳｙｍｍｅｔｒｙ ３００ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラムを使用して達成した。移動相は、アセトニトリル：緩衝液（ｐＨ３．６０に調整されたリン酸水素二ナトリウム／リン酸）混合物（２９０：２１０ｖ／ｖ）からなっていた。流量を１．５ｍｌ／分に設定した。２０μｌの注入量を適用し、エファビレンツを２４７ｎｍで検出した。０．１３～５１５μｇ／ｍｌの濃度範囲では、分析曲線は、線形であった（ｒ２＝０．９９９８９４）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で、正確（１０１．４～１０３．０％）かつ精密（ＣＶ４．０５％）であることが分かった。実行時間は、１０分であると定義された。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間に干渉は認められなかった。さらに、ピーク面積は、実験に用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
エファビレンツの定量に使用される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）は、第四級ポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）およびＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなり、全てAgilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得られた。分離は、２２℃で維持されたＳｙｍｍｅｔｒｙ ３００ Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラムを使用して達成した。移動相は、アセトニトリル：緩衝液（ｐＨ３．６０に調整されたリン酸水素二ナトリウム／リン酸）混合物（２９０：２１０ｖ／ｖ）からなっていた。流量を１．５ｍｌ／分に設定した。２０μｌの注入量を適用し、エファビレンツを２４７ｎｍで検出した。０．１３～５１５μｇ／ｍｌの濃度範囲では、分析曲線は、線形であった（ｒ２＝０．９９９８９４）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で、正確（１０１．４～１０３．０％）かつ精密（ＣＶ４．０５％）であることが分かった。実行時間は、１０分であると定義された。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間に干渉は認められなかった。さらに、ピーク面積は、実験に用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
【0100】
フェノフィブラートのＨＰＬＣ分析方法
フェノフィブラートの定量に使用される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）は、第四級ポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）およびＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなり、全てAgilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得られた。分離は、２２℃で維持されたＳｙｍｍｅｔｒｙ ３００ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラムを使用して達成した。移動相は、アセトニトリル：水混合物（７０：３０ｖ／ｖ）からなっており、リン酸でｐＨ２．５０に調整した。流量を２．０ｍｌ／分に設定した。２０μｌの注入量を適用し、フェノフィブラートを２８６ｎｍで検出した。０．１３～５２６μｇ／ｍｌの濃度範囲では、分析曲線は、線形であった（ｒ２＝０．９９９９９２）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で、正確（１０１．２～１０１．４％）かつ精密（ＣＶ２．４２％）であることが分かった。実行時間は、６分であると定義された。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間に干渉は認められなかった。さらに、ピーク面積は、実験に用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
フェノフィブラートの定量に使用される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）は、第四級ポンプ（Ｇ１３１１Ｂ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ｂ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）およびＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ｃ）からなり、全てAgilent Technologies（フランクフルト・アム・マイン、独国）から得られた。分離は、２２℃で維持されたＳｙｍｍｅｔｒｙ ３００ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）カラムを使用して達成した。移動相は、アセトニトリル：水混合物（７０：３０ｖ／ｖ）からなっており、リン酸でｐＨ２．５０に調整した。流量を２．０ｍｌ／分に設定した。２０μｌの注入量を適用し、フェノフィブラートを２８６ｎｍで検出した。０．１３～５２６μｇ／ｍｌの濃度範囲では、分析曲線は、線形であった（ｒ２＝０．９９９９９２）。この方法は、０．０５μｇ／ｍｌの定量限界で、正確（１０１．２～１０１．４％）かつ精密（ＣＶ２．４２％）であることが分かった。実行時間は、６分であると定義された。選択性を決定し（製剤賦形剤）、薬物保持時間に干渉は認められなかった。さらに、ピーク面積は、実験に用いた全ての賦形剤の存在下で変化しなかった。
【0101】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１３５７－２：２０１３）
配合された薬物が非晶質（ガラス転移）または結晶質（溶融／結晶化ピーク）の外観を示したか否かを判定するために、固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳを、ＤＳＣにより熱的に分析した。ガラス転移は、非晶質または部分的に非晶質の材料内で、硬くて比較的脆い凍結状態から溶融状態またはもっと正確に言えばゴム状態への可逆的転移である。固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳのサーモグラムにおける結晶特性および／または非晶質特性に関する変化および／またはシフトを確認するために、純粋な薬物物質の融点およびポリマーのガラス転移温度を調査した。５～１０ｍｇの試料を、それぞれ小さな穴の開いたアルミニウム鍋に量り入れ、蓋を冷間封止し、不活性窒素雰囲気下で連続的に測定を行いながら、０℃から始めて２００℃までの加熱－冷却－加熱サイクルに曝した。一定の加熱／冷却速度を、１０℃／分に設定した。得られたサーモグラムにおいて、吸熱提示法を用いて、温度に対して熱流をプロットする。評価は、２回目の加熱サイクルに基づいており、表示の値は、ガラス転移区間での平均値である。Mettler Toledo（ギーセン、独国）製のＤＳＣ ３＋（ＤＳＣ－ＨＣ０１）を用いて分析を行った。
配合された薬物が非晶質（ガラス転移）または結晶質（溶融／結晶化ピーク）の外観を示したか否かを判定するために、固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳを、ＤＳＣにより熱的に分析した。ガラス転移は、非晶質または部分的に非晶質の材料内で、硬くて比較的脆い凍結状態から溶融状態またはもっと正確に言えばゴム状態への可逆的転移である。固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳのサーモグラムにおける結晶特性および／または非晶質特性に関する変化および／またはシフトを確認するために、純粋な薬物物質の融点およびポリマーのガラス転移温度を調査した。５～１０ｍｇの試料を、それぞれ小さな穴の開いたアルミニウム鍋に量り入れ、蓋を冷間封止し、不活性窒素雰囲気下で連続的に測定を行いながら、０℃から始めて２００℃までの加熱－冷却－加熱サイクルに曝した。一定の加熱／冷却速度を、１０℃／分に設定した。得られたサーモグラムにおいて、吸熱提示法を用いて、温度に対して熱流をプロットする。評価は、２回目の加熱サイクルに基づいており、表示の値は、ガラス転移区間での平均値である。Mettler Toledo（ギーセン、独国）製のＤＳＣ ３＋（ＤＳＣ－ＨＣ０１）を用いて分析を行った。
【0102】
安定性試験
固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳを、Binder GmbH（トゥットリンゲン、独国）製の人工気候室内で一定の制御された条件（３０℃／６５％ＲＨ）で６カ月間保存した。試料を、３０ｍｌの琥珀色のグラスで保持し、スクリューキャップで閉じた。３カ月後および６カ月後に、試料を取り出し、外観、薬物放出、およびＤＳＣに関する結果を、製造時の試料のデータと比較した。
固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳを、Binder GmbH（トゥットリンゲン、独国）製の人工気候室内で一定の制御された条件（３０℃／６５％ＲＨ）で６カ月間保存した。試料を、３０ｍｌの琥珀色のグラスで保持し、スクリューキャップで閉じた。３カ月後および６カ月後に、試料を取り出し、外観、薬物放出、およびＤＳＣに関する結果を、製造時の試料のデータと比較した。
【0103】
ＳＮＥＤＤＳ溶液の組成
【表1】
【表2】
【表3】
【0104】
固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳの組成およびホットメルト押出しプロセスのパラメータ
評価した全てのポリマーを、２０％のＳＮＥＤＤＳ溶液負荷までしか処理できなかったＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を除いて、ホットメルト押出しにより３０％のＳＮＥＤＤＳ溶液負荷で処理した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、全ての固体のＳＮＥＤＤＳ製剤の中で最も低いＳＮＥＤＤＳ溶液負荷を示し、したがって、最も低い薬物負荷を示した。
評価した全てのポリマーを、２０％のＳＮＥＤＤＳ溶液負荷までしか処理できなかったＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を除いて、ホットメルト押出しにより３０％のＳＮＥＤＤＳ溶液負荷で処理した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、全ての固体のＳＮＥＤＤＳ製剤の中で最も低いＳＮＥＤＤＳ溶液負荷を示し、したがって、最も低い薬物負荷を示した。
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【0105】
ＤＳＣ分析による薬物、純粋なポリマー、ＰＯＤＳおよび固体のＳＮＥＤＤＳの熱特性評価
【表10】
【表11】
【0106】
残留モノマー（ＲｅＭｏ）分析およびモノマー転化率
残留モノマー分析（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドが６．１６重量％、ブチルメタクリレートが０．００２重量％、およびメチルメタクリレートが０．０３５重量％）の結果（第１２表の平均値）に基づいて、モノマー比を２：１：１（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド：ブチルメタクリレート：メチルメタクリレート）とした場合、平均モノマー転化率を、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドが８７．６８％、ブチルメタクリレートが９９．９９％、メチルメタクリレートが９９．８６％と算出した。これにより、最終的なポリマー組成は、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドが４６．７４重量％、ブチルメタクリレートが２６．６５重量％、メチルメタクリレートが２６．６１重量％となる。
残留モノマー分析（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドが６．１６重量％、ブチルメタクリレートが０．００２重量％、およびメチルメタクリレートが０．０３５重量％）の結果（第１２表の平均値）に基づいて、モノマー比を２：１：１（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド：ブチルメタクリレート：メチルメタクリレート）とした場合、平均モノマー転化率を、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドが８７．６８％、ブチルメタクリレートが９９．９９％、メチルメタクリレートが９９．８６％と算出した。これにより、最終的なポリマー組成は、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドが４６．７４重量％、ブチルメタクリレートが２６．６５重量％、メチルメタクリレートが２６．６１重量％となる。
【表12】
【0107】
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）
記載されたＧＰＣ法を実行して、４つの異なる濃度の連鎖移動剤ｎ－ドデシルメルカプタンを用いて合成したジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーについて、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）および多分散性指数（ＰＤＩ）を測定した。結果を第１３表に示す。
記載されたＧＰＣ法を実行して、４つの異なる濃度の連鎖移動剤ｎ－ドデシルメルカプタンを用いて合成したジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマーについて、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）および多分散性指数（ＰＤＩ）を測定した。結果を第１３表に示す。
【表13】
【0108】
溶解試験
セレコキシブを配合した固体のＳＮＥＤＤＳについての最高レベルの薬物放出を、Ｅ－１７３ ｋＤａによって達成した（図１）。さらに、この製剤は、実施した溶解試験の１２０分間を通して安定であり、沈殿を全く示さなかった。一般に、セレコキシブを配合したＰＯＤＳと比較して、固体のＳＮＥＤＤＳは、より高いレベルの薬物放出と、より速いレベルの薬物放出を示した。セレコキシブ、Ｅ－１７３ ｋＤａおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を配合したＰＯＤＳについては、１２０分後に約８８％の最も高い薬物放出を示した（図２）。
セレコキシブを配合した固体のＳＮＥＤＤＳについての最高レベルの薬物放出を、Ｅ－１７３ ｋＤａによって達成した（図１）。さらに、この製剤は、実施した溶解試験の１２０分間を通して安定であり、沈殿を全く示さなかった。一般に、セレコキシブを配合したＰＯＤＳと比較して、固体のＳＮＥＤＤＳは、より高いレベルの薬物放出と、より速いレベルの薬物放出を示した。セレコキシブ、Ｅ－１７３ ｋＤａおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を配合したＰＯＤＳについては、１２０分後に約８８％の最も高い薬物放出を示した（図２）。
【0109】
エファビレンツを配合した固体のＳＮＥＤＤＳについての最高レベルの薬物放出を、Ｅ－１７３ ｋＤａによって、そのすぐ後にＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＥ－２５４ ｋＤａによって達成した（図３）。これらの３つの製剤は、実施した溶解試験の１２０分間にわたり安定であり、全く沈殿を示さなかった。一般に、エファビレンツを配合したＰＯＤＳと比較して、固体のＳＮＥＤＤＳは、より高いレベルの薬物放出ならびにより速い薬物放出を示した。エファビレンツを配合したＰＯＤＳについては、Ｅ－１７３ ｋＤａおよびＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、１２０分後に約８０％の最も高い薬物放出を示した（図４）。
【0110】
フェノフィブラートを配合した固体のＳＮＥＤＤＳについての最高レベルの薬物放出を、Ｅ－１７３ ｋＤａおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４によって、そのすぐ後にＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）ＨＰＭＣ １００ ＬＶおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦによって達成した（図５）。これらの５種の製剤は、実施した溶解試験の１２０分間を通して安定であり、沈殿を全く示さなかった。一般に、フェノフィブラートを配合したＰＯＤＳと比較して、固体のＳＮＥＤＤＳは、より高いレベルの薬物放出ならびにより速い薬物放出を示した。フェノフィブラートを配合したＰＯＤＳについて、Ｅ－１７３ ｋＤａは、１２０分後に約３０％の最も高い薬物放出を顕著に示した（図６）。フェノフィブラートの初期バースト放出を、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）について同定し、続いて試験１０分後に沈殿させた（図６）。
【0111】
安定性試験
外観
定義された一定の条件下（３０℃／６５％ＲＨ）で３カ月の保存の後、ほぼ全ての試料は、集塊の顕著な形成を示さず、容易に還流することができた。ポリマーのＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を用いて製造した固体のＳＮＥＤＤＳでは、薬物物質セレコキシブを含む試料でより大きな集塊が見られた。
外観
定義された一定の条件下（３０℃／６５％ＲＨ）で３カ月の保存の後、ほぼ全ての試料は、集塊の顕著な形成を示さず、容易に還流することができた。ポリマーのＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を用いて製造した固体のＳＮＥＤＤＳでは、薬物物質セレコキシブを含む試料でより大きな集塊が見られた。
【0112】
溶解試験（３カ月保存した後）
固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳの溶解試験を、薬物物質セレコキシブのための前述の方法を使用して実施し、１２０分後の薬物放出のパーセンテージを決定した（図７および図８）。ポリマーに応じた製造時の試料と比較して、薬物放出の様々な減少を、検出することができた（第１４表）。ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＭＭＰは、３カ月の保存後に薬物放出の減少を示さなかった。薬物放出の減少がなかったこのポリマーとは別に、Ｅ－１７３ ｋＤａは、保存後の固体のＳＮＥＤＤＳならびにＰＯＤＳについての薬物放出の相対的損失が最も少ないことを示した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ、Ｅ－２８１ ｋＤａおよびＥ－３０５ ｋＤａを除いて、いずれの固体のＳＮＥＤＤＳも、対応するＰＯＤＳ製剤と比較して、保存後の薬物放出の損失がより少ないことが明らかになった。
固体のＳＮＥＤＤＳおよびＰＯＤＳの溶解試験を、薬物物質セレコキシブのための前述の方法を使用して実施し、１２０分後の薬物放出のパーセンテージを決定した（図７および図８）。ポリマーに応じた製造時の試料と比較して、薬物放出の様々な減少を、検出することができた（第１４表）。ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＭＭＰは、３カ月の保存後に薬物放出の減少を示さなかった。薬物放出の減少がなかったこのポリマーとは別に、Ｅ－１７３ ｋＤａは、保存後の固体のＳＮＥＤＤＳならびにＰＯＤＳについての薬物放出の相対的損失が最も少ないことを示した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ、Ｅ－２８１ ｋＤａおよびＥ－３０５ ｋＤａを除いて、いずれの固体のＳＮＥＤＤＳも、対応するＰＯＤＳ製剤と比較して、保存後の薬物放出の損失がより少ないことが明らかになった。
【表14】
【0113】
薬物放出とガラス転移温度（Ｔｇ）／分子量（Ｍｗ）との相関
Evonik Nutrition & Care GmbH（ダルムシュタット、独国）の研究開発によるコポリマーについて、「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１、重量比）（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」、薬物放出とそのＴｇまたはＭｗとの相関関係が提示される。相関を重視したデータ（前述）を図９～１４に示す。薬物物質セレコキシブおよびフェノフィブラートについてのデータは、薬物放出とＴｇ／Ｍｗとの完全な相関（ｒ２＝１）をほぼ示した（図９、図１０、図１３、および図１４）。
Evonik Nutrition & Care GmbH（ダルムシュタット、独国）の研究開発によるコポリマーについて、「ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド－ブチルメタクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（２：１：１、重量比）（Ｅ－１７３ ｋＤａ、Ｅ－２５４ ｋＤａ、Ｅ－２８１ ｋＤａ、Ｅ－３０５ ｋＤａ）」、薬物放出とそのＴｇまたはＭｗとの相関関係が提示される。相関を重視したデータ（前述）を図９～１４に示す。薬物物質セレコキシブおよびフェノフィブラートについてのデータは、薬物放出とＴｇ／Ｍｗとの完全な相関（ｒ２＝１）をほぼ示した（図９、図１０、図１３、および図１４）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【国際調査報告】