特表 2023-528059 抗ウイルス剤及び抗うつ剤を有効成分として含有する癌の予防または治療用薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-03

(54)【発明の名称】抗ウイルス剤及び抗うつ剤を有効成分として含有する癌の予防または治療用薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20230626BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230626BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230626BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230626BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230626BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20230626BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230626BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20230626BHJP

   A61K 31/536 20060101ALI20230626BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P35/00

A61P25/24

A61P31/12

A61P43/00 121

A61K31/155

A61P35/02

A61K31/138

A61K31/536

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022574620

(86)(22)【出願日】2021-06-03

(85)【翻訳文提出日】2023-02-02

(86)【国際出願番号】 KR2021006915

(87)【国際公開番号】W WO2021246797

(87)【国際公開日】2021-12-09

(31)【優先権主張番号】10-2020-0068221

(32)【優先日】2020-06-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

(71)【出願人】

【識別番号】519100468

【氏名又は名称】フロントバイオ インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦｒｏｎｔＢｉｏ Ｉｎｃ．

【住所又は居所原語表記】（Ｈｕｐｙｅｏｎｇ－ｄｏｎｇ，Ｂｉｏ Ｔｏｗｎ）ｂｉｏ－１Ｄｏｎｇ ４０５Ｈｏ，３２，Ｓｏｙａｎｇｇａｎｇ－ｒｏ，Ｃｈｕｎｃｈｅｏｎ－ｓｉ， Ｇａｎｇｗｏｎ－ｄｏ ２４２３２ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001139

【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人

(74)【代理人】

【識別番号】100130328

【弁理士】

【氏名又は名称】奥野 彰彦

(74)【代理人】

【識別番号】100130672

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 寛之

(72)【発明者】

【氏名】パク、スヒョン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン、ヨンス

(72)【発明者】

【氏名】キム、セッビョル

(72)【発明者】

【氏名】キム、ジョンフン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084MA02

4C084MA16

4C084MA23

4C084MA35

4C084MA36

4C084MA37

4C084MA41

4C084MA43

4C084MA60

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZA122

4C084ZB261

4C084ZB332

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC72

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA36

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA60

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA21

4C206HA31

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA55

4C206MA56

4C206MA57

4C206MA63

4C206MA80

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、抗ウイルス剤及び抗うつ剤を有効成分として含有し、ビグアニド系化合物を添加することができる、癌の予防または治療用の薬学的組成物に関し、さらに詳しくは、抗ウイルス剤として、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン及びロピナビルを、並びに抗うつ剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アモキサピン、マプロチリン、トリミプラミン、プロトリプチリン及びメリトラセンを複合、混合または併用投与するか、あるいはエファビレンツ及びフルオキセチンに対して、ビグアニド系化合物であるメトホルミンを加えて複合、混合または併用投与する場合、それぞれを単独で投与した場合と比較して、有意に高い相乗的抗癌活性を示すことが確認されたため、本発明による抗ウイルス剤及び抗うつ剤は、癌の予防または治療用組成物の有効成分として有用に用いることができる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、
抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分とを有効成分として含有する、癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項2】

癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、
抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分と、
ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分とを有効成分として含有する、癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項3】

抗ウイルス剤が、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ；Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ；Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｓｔｒａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、融合阻害剤、ＣＣＲ５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ ５）阻害剤、インフルエンザ治療剤、ヘルペス治療剤、Ｂ型肝炎治療剤、Ｃ型肝炎治療剤、免疫増強剤、免疫反応調節剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

抗ウイルス剤としては、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、コビシスタット（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、ペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）、バロキサビル（ｂａｌｏｘａｖｉｒ）、ラニナミビル（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ベシホビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、ペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）、ペグインターフェロンアルファ２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ｂ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ダサブビル（ｄａｓａｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、エルバスビル（ｅｌｂａｓｖｉｒ）、グラゾプレビル（ｇｒａｚｏｐｒｅｖｉｒ）、グレカプレビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ）、ピブレンタスビル（ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）、オムビタスビル（ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ）、パリタプレビル（ｐａｒｉｔａｐｒｅｖｉｒ）、インターフェロンアルファ２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ａ）、インターフェロンアルファ２ｂ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ｂ）、及びイミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項３に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

抗うつ剤が、三環系抗うつ剤（ＴＣＡｓ；Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ；Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ；Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ；Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

抗うつ剤が、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、メリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デスベンラファキシン（ｄｅｓｂｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、及びチアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

ビグアニド系化合物が、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、及びビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）からなる群から選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分との配合比が、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分と、
ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分との配合比が、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部：第３の成分０．０１～１０００００重量部である、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

塩が、酸付加塩である塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類、薬学的に無毒な塩類である硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキサン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩またはマンデル酸塩及び金属塩であるナトリウム、カリウム及びカルシウムからなる群から選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

癌が、以下のものからなる群から選択される、請求項１または２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物：（Ａ）（１）非浸潤性乳管癌種（ＤＣＩＳ）（面皰癌種、篩状癌、乳頭癌、微小乳頭状）、浸潤性乳管癌種（ＩＤＣ）、管状癌種、膠様（コロイド）癌種、乳頭癌種、化生性癌種及び炎症性癌種を含む、腺管癌種、（２）上皮内小葉癌種（ＬＣＩＳ）及び浸潤性小葉癌種を含む、小葉癌種、並びに、（３）乳首のパジェット病を含む、乳腺癌、（Ｂ）（１）子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、角化扁平上皮癌種、非角化扁平上皮癌種、疣状癌種、潜在腺癌種、子宮頸管型、類子宮内膜腺癌種、明細胞腺癌種、腺扁平上皮癌種、腺様嚢胞癌種、小細胞癌及び分化癌を含む、子宮頸部の癌、（２）類内膜癌種、腺癌種、腺棘細胞腫（扁平上皮化生を有する腺癌種）、腺扁平上皮癌種（腺癌及び扁平上皮癌の混合、粘液腺癌種、漿液性腺癌種）、透明細胞腺癌種、扁平上皮腺癌及び未分化腺癌を含む、子宮体癌、（３）漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌種、粘液性嚢胞腺腫、子宮内膜性腫瘍、類内膜腺癌種、透明細胞腫瘍、透明細胞嚢胞腺癌及び未分化腫瘍を含む、卵巣癌、（４）扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、膣癌、並びに、（５）外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、扁平上皮癌種、疣状癌種、外陰部のパジェット病、腺癌種（ＮＯＳ）、基底細胞癌種（ＮＯＳ）、及びバルトリン腺癌種を含む、外陰部癌を含む、女性生殖系の癌、（Ｃ）（１）扁平上皮癌種を含む陰茎癌、（２）腺癌種、肉腫、及び前立腺の移行上皮癌種を含む、前立腺癌、（３）精上皮腫勢腫瘍、非精上皮腫勢腫瘍、奇形腫、胎生期癌種、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌種を含む精巣癌を含む、男性生殖系の癌、（Ｄ）肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む心臓系の癌、（Ｅ）喉頭の扁平上皮癌種、原発性胸膜中皮腫及び咽頭の扁平上皮癌種を含む、呼吸器系の癌、（Ｆ）扁平上皮癌種（表皮癌種）、扁平上皮癌種の変異体、紡錘細胞癌種、小細胞癌種、他の細胞の癌種、中間細胞型の癌種、複合型燕麦細胞癌種、腺癌種、腺房腺癌種、乳頭腺癌種、細気管支肺胞上皮癌種、粘液形成を有する固形癌種、大細胞癌種、巨細胞癌種、透明細胞腺癌種及び肉腫を含む、肺癌、（Ｇ）（１）原発性腺癌種、カルチノイド腫瘍及びリンパ種を含む、ファーター（Ｖａｔｅｒ）膨大部の癌種、（２）腺癌種、扁平上皮癌及び黒色腫を含む、肛門管の癌、（３）上皮癌種、腺癌種、乳頭腺癌種、腸型腺癌、粘液腺癌種、透明細胞腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む、肝外胆管の癌、（４）潜在腺癌種、腺癌種、粘液腺癌種（コロイド型、５０％粘液癌種より多い）、印環細胞癌種（コロイド型、５０％印環細胞より多い）、扁平上皮癌種（表皮癌種）、腺扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫、リンパ腫及びカルチノイド腫瘍を含む、結腸直腸癌、（５）扁平上皮癌種、腺癌種、平滑筋肉腫及びリンパ腫を含む、食道癌、（６）腺癌種、腸型腺癌、腺扁平上皮癌種、上皮内癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、透明細胞腺癌種、粘液腺癌種、乳頭腺癌種、印環細胞癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、扁平上皮癌及び未分化癌種を含む、胆嚢癌、（７）扁平上皮癌種を含む、口唇及び口腔の癌、（８）肝癌（肝細胞癌種）、胆管癌種、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含む、肝臓癌、（９）導管細胞癌種、多形性巨細胞癌種、巨細胞癌種、破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｉｄ）型巨細胞癌種、腺癌種、腺扁平上皮癌種、粘液（コロイド）癌種、嚢胞腺癌種、ａｃｉｎａｒ細胞癌種、乳頭腺癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、混合細胞型小細胞（燕麦細胞）癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、未分化癌種、ランゲルハンス島に発生する内分泌細胞腫瘍、及びカルチノイドを含む、膵外分泌腺癌、（１０）腺房細胞癌種、腺様嚢胞癌種（円柱腫）、腺癌種、腺扁平上皮癌種、多形性腺腫内癌種（悪性混合腫瘍）、粘膜表皮癌種（高分化または低グレード）及び粘膜表皮癌種（低分化または高グレード）を含む、唾液腺癌、（１１）腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、粘液腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞癌種、未分化癌種、リンパ腫、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む胃癌、並びに、（１２）腺癌種、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫を含む、小腸癌、を含む、消化管癌、（Ｈ）（１）腎細胞癌種、ベリニ集合管腫瘍、腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、顆粒細胞癌種、透明細胞腺癌種（副腎腫）、腎臓の肉腫及び腎芽細胞腫を含む、腎臓癌、（２）移行上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、腎盂及び尿管の癌、（３）移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、尿道癌、並びに、（４）上皮内癌種、移行尿路上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種、腺癌種、未分化型含む膀胱癌を含む、泌尿器系の癌、（Ｉ）（１）（ａ）骨形成；骨肉腫、（ｂ）軟骨形成；軟骨肉腫及び間葉性軟骨肉腫、（ｃ）悪性巨細胞癌、（ｄ）ユーイング肉腫、（ｅ）血管腫瘍；血管内皮腫、血管周囲細胞腫及び血管肉腫、（ｆ）結合組織腫瘍；線維肉腫、脂肪肉腫、悪性間葉腫及び未分化肉腫、並びに、（ｇ）他の腫瘍；脊索腫、長骨アダマンチノーマを含む、骨癌、（２）胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管外皮腫、悪性間葉腫、悪性シュワン腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び肉腫（ＮＯＳ）を含む、軟部組織癌、（３）頭蓋骨の腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の腫瘍（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（胚腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）を含む、神経系の癌、（４）骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含む、血液癌、（５）（ａ）（小胞巣を有する乳頭癌を含む）乳頭癌種、濾胞状癌種、髄様癌種及び未分化（退形成）癌種を含む、甲状腺癌、並びに、（ｂ）交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、悪性神経節細胞腫、神経節交感神経芽細胞腫及び神経節細胞腫を含む神経芽細胞腫を含む、内分泌系の癌、（６）扁平上皮癌種、扁平上皮癌の紡錘細胞変異体、基底細胞癌種、汗腺または皮脂腺から進展する腺癌種及び悪性黒色腫を含む、皮膚癌、（７）（ａ）結膜の腫瘍を含む、結膜癌、（ｂ）基底細胞癌種、扁平上皮癌種、瞼の黒色腫及び脂腺細胞癌種を含む、瞼の癌、（ｃ）腺癌種、腺様嚢胞癌種、多形性腺腫内癌種、粘液性類表皮癌種及び扁平上皮癌種を含む、涙腺の癌、（ｄ）紡錘細胞黒色腫、混合細胞黒色腫及び類上皮細胞黒色腫を含む、ブドウ膜の癌、（ｅ）眼球孔の肉腫、軟部組織腫瘍及び骨肉腫を含む眼球孔の癌、並びに、（ｆ）網膜芽細胞腫を含む、眼の癌、を含む、筋肉、骨及び軟部組織の癌。

【請求項12】

薬学的組成物が、錠剤、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤、及び丸剤からなる群から選択される剤形に剤形化される、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

抗ウイルス剤を含む製剤と、
抗うつ剤を含む製剤とを含む、癌の予防または治療用の複合剤、混合剤または併用剤キット。

【請求項14】

抗ウイルス剤を含む製剤と、
抗うつ剤を含む製剤と、
ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、癌の予防または治療用の複合剤、混合剤または併用剤キット。

【請求項15】

複合剤、混合剤または併用剤が、錠剤、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤、及び丸剤からなる群から選択される剤形に剤形化される、請求項１３または１４に記載の癌の予防または治療用の複合剤、混合剤または併用剤キット。

【請求項16】

薬学的に有効な量の抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分とを、癌を有する個体に複合、混合または併用投与するステップを含む、癌治療方法。

【請求項17】

ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに投与する、請求項１６に記載の癌治療方法。

【請求項18】

癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分とを有効成分として含有する、製剤。

【請求項19】

ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１８に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗ウイルス剤及び抗うつ剤を有効成分として含有する癌予防または治療用薬学的組成物に関し、さらに詳しくは、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分とを複合剤、混合剤または併用剤の有効成分として含有する癌予防または治療用薬学的組成物に関する。本発明はまた、前記第１の成分と、第２の成分と、ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物またはその薬学的に許容される塩を第３の成分として含む、癌予防または治療用薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

癌は、体の組織または他の部分と接触して広がる可能性のある、制御不可能な細胞の異常な成長による疾患であり、癌細胞は、癌細胞が集まって塊状になっている固形腫瘍を形成したり、白血病のように分散した細胞として存在したりする。

【0003】

正常細胞は成熟するまで分化し、後に必要に応じて損傷した細胞や死んだ細胞を交替するが、癌細胞は絶えず分化し、最終的に近隣する細胞を押し出して他の部分に広がるため、悪性と呼ばれる。悪性腫瘍細胞は、血流またはリンパ系を介して体の他の部分に転移し、そこで増殖して新しい腫瘍を形成する。

【0004】

様々な治療方法の開発にもかかわらず、癌は依然として世界中で人間の健康を深刻に脅かしている。現在、癌の主な治療法としては、外科手術、放射線療法、ホルモン療法、及び化学療法があり、その中で、化学療法は、少なくとも１種の抗癌剤を用いて癌を直接治療したり、あるいは症状を緩和する方法である。

【0005】

従来の化学療法剤は、癌細胞の分裂と代謝を妨げるか、あるいは核酸またはタンパク質の生合成を抑制することによって、癌細胞に対する細胞毒性を示す。しかしながら、このような化学療法剤は、癌細胞が抗癌剤に耐性を有する問題や、正常組織への毒性を示すなど、重大な副作用を引き起こすという問題がある。特に、既存の抗癌剤として用いられている物質は、癌細胞に影響を与えるだけでなく、正常細胞にも毒性を有するなど、様々な副作用を引き起こすことが多い。よって、正常細胞に対しては毒性を有さず、癌細胞のみに選択的に優れた毒性を示し、優れた抗癌活性を有する抗癌治療剤が必要である。

【0006】

抗ウイルス剤は、人体に侵入したウイルスの作用を弱化させるか、あるいは消滅させることによってウイルスによる感染疾患を治療する薬剤であり、ウイルスの増殖を抑制する作用がある。作用機序に応じて、ウイルスの付着及び侵入阻害剤とウイルスの増殖阻害剤に分類することができる。ほとんどの抗ウイルス剤は、ウイルスの増殖に必要な数種類の酵素を阻害することで、抗ウイルス作用を示す。

【0007】

ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ；ＨＩＶ）、特にＨＩＶ １型（ＨＩＶ－１）及び２型（ＨＩＶ－２）として知られる菌株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫抑制疾患と病因学的に関連してきた。ＨＩＶはレトロウイルスであるため、ＨＩＶ複製サイクルは、逆転写酵素を介したウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写を必要とする。よって、ＨＩＶ逆転写酵素の酵素作用を阻害する化合物がＨＩＶ抗ウイルス剤として開発されている。

【0008】

ＨＩＶ逆転写酵素の酵素作用を阻害する化合物としては、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＮＲＴＩ）系化合物と非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（Ｎｏｎ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＮＮＲＴＩ）系化合物がある。ＮＲＴＩは、主に前駆体の形で服用され、その後宿主細胞に入り、リン酸化されてヌクレオチド形態に変換されることで、薬物として活性化する。ＮＲＴＩは、ヌクレオシドの糖分子の３－ＯＨ（水酸化基）を共同で欠いているため、ウイルスのＤＮＡ合成過程でＤＮＡ鎖に介入し、ＤＮＡ鎖の次のヌクレオチドとの３'－５'リン酸エステル結合を遮断することで、ＤＮＡ合成を停止させる。ＦＤＡの承認を受けたＮＲＴＩとしては、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）などが挙げられる。ＮＲＴＩとは異なり、ＮＮＲＴＩは、ウイルスのＤＮＡターミネータとして機能せず、逆転写酵素の活性部位付近の疎水性ポケット（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｐｏｃｋｅｔ）に直接結合して酵素の構造を変化させることにより、酵素作用を阻害する。ＦＤＡの承認を受けたＮＮＲＴＩとしては、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）などが挙げられる。

【0009】

プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＰＩｓ）は、感染力のないビリオン（ｖｉｒｉｏｎ）に含まれているＧａｇとＧａｇ－Ｐｏｌの前駆体タンパク質を剪断して感染力のある成熟ウイルスに変化させる酵素を阻害する化合物であり、初期には、前記酵素がウイルスの増殖において非常に重要な役割を果たしながらも、大きさは１１ｋＤａと非常に小さいため、耐性の発生が少ないと期待されていたが、非常に高い頻度で耐性突然変異が発生するため、現在では主に３つの抗ＨＩＶ薬剤を投与する「カクテル療法」のみに用いられている。ＰＩｓとしては、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）などが挙げられる。

【0010】

近年では、これらの抗ウイルス剤の抗癌効果が検討されている。一例として、エファビレンツは、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌で抗癌効果のあることが報告されており、エトラビリンは、卵巣癌で抗癌効果のあることが報告されており、ネビラピンは、肝臓癌や甲状腺癌で癌細胞の転移抑制効果のあることが報告されており、ネルフィナビル、ロピナビル、及びビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）の組み合わせは、口腔扁平上皮癌細胞の生存率低下効果のあることが報告されている。

【0011】

また、抗うつ剤は、うつ病に関連する神経伝達物質（セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ））の不均衡を調節することで、うつ症状を改善する薬剤であり、三環系抗うつ剤（Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ；ＴＣＡｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＭＡＯＩｓ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＮＲＩ）などに分類することができる。

【0012】

三環系抗うつ剤は、神経細胞末端におけるセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害し、シナプス内の神経伝達物質の濃度を増加させることで、うつ症状を改善する物質であり、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）などが挙げられる。

【0013】

選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、神経細胞末端において選択的にセロトニンの再取り込みを阻害し、シナプス内のセロトニンの濃度を増加させることで、セロトニンの活性を高めてうつ症状が緩和される物質であり、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）などの薬剤があり、うつ病、強迫性障害、月経前不快気分障害などに用いられている。三環系抗うつ剤に比べて副作用や安全性の面で優れており、抗うつ剤として最も多く用いられている。

【0014】

近年では、これらの抗うつ剤の抗癌効果が検討されている。一例として、イミプラミンは、小細胞肺癌で抗癌効果のあることが報告されており、フルオキセチンは、肝細胞癌及び非小細胞肺癌で抗癌効果のあることが報告されている。

【0015】

また、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）またはビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）は、同じビグアニド（Ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系の薬物であり、肝臓において糖の生成を阻害し、末梢血管における糖の使用を促す２型糖尿病治療剤として今でも広く用いられている。メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、またはビグアニドは、代謝調節の重要な酵素であるＡＭＰＫ（ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）を活性化し、タンパク質、脂肪脂質、グリコーゲンの合成を阻害し、分解を促進し、またインスリン、ＩＧＦ１、レプチン、アディポネクチンの産生を阻害する。一方で、活性化されたＡＭＰＫは、細胞の再生を抑制するため、癌細胞の代謝を阻害し、細胞分裂を阻害する。ＡＭＰＫ活性化は、ｍＴＯＲ（ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ）を直接阻害し、最終的にタンパク質合成を阻害することで、癌細胞の増殖を抑制する。特に、メトホルミンは、血管新生促進因子の発現を阻害することで、癌細胞の成長を抑制することが報告されている。このような抗癌機序により、メトホルミンやフェンホルミンは単独で、または他の抗癌剤との組み合わせで様々な種類の癌の臨床試験への使用が試みられたが、異なる治療効果が示され、いくつかの問題によって未だ抗癌剤として許可が得られていない状態である。

【0016】

そこで、本発明者らは、より優れた抗癌効果を奏する物質の組み合わせを開発するために鋭意研究してきたところ、抗ウイルス剤と抗うつ剤の組み合わせが抗癌効果における著しい相乗作用を示すことを確認し、さらには抗ウイルス剤と抗うつ剤の組み合わせにビグアニド系化合物を加えた組み合わせが抗癌効果における著しい相乗作用を示すことを見出すことで、新規な混合、複合、または併用抗癌剤を発明するに至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１４－０１１３９３０号明細書（２０１４年４月２４日）

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】Ｌｏｐｅｚ，Ｊ．；Ｔａｉｔ，Ｓ．Ｗ．Ｇ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：Ｋｉｌｌｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｅｎｅｍｙ ｗｉｔｈｉｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１５，１１２，９５７－９６２．

【非特許文献2】Ｙｉｐ，Ｋ．Ｗ．；Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．ＢＣＬ－２ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８，７７，６３９８－６４０６．

【非特許文献3】Ｅｌｋｈｏｌｉ，Ｒ．；Ｒｅｎａｕｌｔ，Ｔ．Ｔ．；Ｓｅｒａｓｉｎｇｈｅ，Ｍ．Ｎ．；Ｃｈｉｐｕｋ，Ｊ．Ｅ．Ｐｕｔｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｉｅｃｅｓ ｔｏｇｅｔｈｅｒ：Ｈｏｗ ｉｓ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ？Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｂ．２０１４，２，１６．

【非特許文献4】Ｆｉｏｃｃｈｅｔｔｉ，Ｍ．；Ｎｕｚｚｏ，Ｍ．Ｔ．；Ｔｏｔｔａ，Ｐ．；Ａｃｃｏｎｃｉａ，Ｆ．；Ａｓｃｅｎｚｉ，Ｐ．；Ｍａｒｉｎｏ，Ｍ．Ｎｅｕｒｏｇｌｏｂｉｎ，ａ ｐｒｏ－ｓｕｒｖｉｖａｌ ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２０１４，５，ｅ１４４９．

【非特許文献5】Ｊ．Ｘｕ，ａｎｄ Ｗ．Ｍａｏ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１６，７，７６２－７７２．

【非特許文献6】Ｆａｕｂｅｒｔ Ｂ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＥＥ，Ｐｏｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ ＭＣ，Ｊｏｎｅｓ ＲＧ．Ｔｈｅ ＡＭＰａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（ＡＭＰＫ）ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：ｍａｎｙ ｆａｃｅｓ ｏｆ ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２０１５；３５６：１６５－７０．

【非特許文献7】Ｚｏｎｃｕ Ｒ，Ｅｆｅｙａｎ Ａ，Ｓａｂａｔｉｎｉ ＤＭ．ｍＴＯＲ：ｆｒｏｍ ｇｒｏｗｔｈ ｓｉｇｎａｌ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ，ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ａｇｅｉｎｇ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１１；１２（１）：２１－３５．

【非特許文献8】Ｅｒｉｃ Ｊ．Ａｒｔｓ ａｎｄ Ｄａｒｉａ Ｊ．Ｈａｚｕｄａ．ＨＩＶ－１ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ．２０１２；２：ａ００７１６１．

【非特許文献9】Ｍｉｎｇｚｈｉ Ｈａｎ，Ｓｈｕａｉ Ｗａｎｇ，Ｎｉｎｇ Ｙａｎｇ，Ｘｕ Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｌｔｅｒｅｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｌｏｓｓ ｏｆ ＣＹＰ４６Ａ１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０２０ Ｊａｎ ９；１２（１）：ｅ１０９２４．

【非特許文献10】Ｈｅｃｈｔ Ｍ，Ｈａｒｒｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ ｉｎ ＢｘＰＣ－３ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｉｓ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｗｉｔｈ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１８ Ｆｅｂ；１５（２）：１７２８－１７３６．

【非特許文献11】Ｐｅｒｎａ Ａ，Ｌｕｃａｒｉｅｌｌｏ Ａ，Ｓｅｌｌｉｔｔｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＳＫＯＶ－３ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ ｂｙ Ａｎｔｉ－ＨＩＶ Ｄｒｕｇｓ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１７ Ｎｏｖ ２；２５（９）：１６１７－１６２４．

【非特許文献12】Ｓｈａｎｇ Ｈ，Ｚｈａｏ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｎｃｅｒ．２０１９ Ｄｅｃ；１０（１２）：２２４３－２２５２．

【非特許文献13】Ｋｉｍ ＪＹ，Ｐａｒｋ ＹＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ ＨＩＶ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ Ｇｒｅａｔｌｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｌａｔｅ－ｐｈａｓｅ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＫＢＶ２０Ｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｏｆ Ｐ－Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１９ Ｊｕｌ；３９（７）：３７５７－３７６５．

【非特許文献14】Ｊａｈｃｈａｎ ＮＳ，Ｄｕｄｌｅｙ ＪＴ，Ｍａｚｕｒ ＰＫ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｄｒｕｇ ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３ Ｄｅｃ；３（１２）：１３６４－７７．ｄｏｉ：１０．１１５８／２１５９－８２９０．ＣＤ－１３－０１８３．

【非特許文献15】Ｈｓｕ ＬＣ，Ｔｕ ＨＦ，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ ｏｎ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｂｅａｒｉｎｇ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０２０ Ｍａｒ ４；１２６：１１００５４．

【非特許文献16】Ｄａｌｌａｇｌｉｏ Ｋ，Ｂｒｕｎｏ Ａ，Ｃａｎｔｅｌｍｏ ＡＲ，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ ＡＲ，Ｒｕｇｇｉｅｒｏ Ｌ，Ｏｒｅｃｃｈｉｏｎｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｒａｄｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１４；３５：１０５５－６６．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

既存の抗癌剤として用いられている物質は、癌細胞にも影響を与えるが、正常細胞、例えば、細胞分裂が速い正常細胞である皮膚、粘膜、血液細胞にも毒性を引き起こすことで、脱毛、下痢、白血球減少症などの様々な副作用を招くことが多い。また、多くの癌細胞では、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質（ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の発現が増加したり、あるいはＢＡＸなどのアポトーシス促進タンパク質（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の発現が抑制されるなど、正常細胞とは異なり、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を回避することが多い。そして、癌細胞では、カスパーゼ（ｃａｓｐａｓｅｓ）の発現が低下したり、カスパーゼ遺伝子の突然変異が現れたりする。場合によっては、癌細胞は、ミトコンドリア外膜透過性（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｏｕｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ；ＭＯＭＰ）が阻害されることにより、アポトーシスが阻害されることもある。このように、多くの癌細胞がアポトーシスを回避するため、アポトーシスを誘発する多くの抗癌剤の治療効果が現れないという問題点がある。

【0020】

よって、正常細胞に対しては毒性を有さず、癌細胞のみに選択的に優れた毒性を示しながらも、優れた抗癌活性を有する抗癌治療剤が切望されている。

【課題を解決するための手段】

【0021】

本発明は、癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であり、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分とを有効成分として含有する、癌の予防または治療用薬学的組成物が癌細胞に対して著しく優れた抗癌効果を示すことを見出し、前記第１の成分と第２の成分を複合剤、混合剤または併用剤の有効成分として含有する薬学的組成物を提供することにより、前記課題を解決した。

【0022】

さらに、前記抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分と、ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物またはその薬学的に許容される塩である第３の成分とを複合剤、混合剤または併用剤の有効成分として含有する薬学的組成物を提供することにより、前記課題を解決した。

【0023】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＮＮＲＴＩ系化合物またはその誘導体は、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0024】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＮＲＴＩ系化合物またはその誘導体は、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0025】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ；Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＰＩ系化合物またはその誘導体は、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、及びダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）からなる群から選択されてもよい。

【0026】

本発明の一態様では、前記抗ウイルス剤は、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ；Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｓｔｒａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＩＮＳＴＩ系化合物またはその誘導体は、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）及びラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）であってもよい。

【0027】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、融合阻害剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記融合阻害剤は、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）であってもよい。

【0028】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、ＣＣＲ５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ ５）阻害剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＣＣＲ５阻害化合物またはその誘導体は、単剤であるマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）及び複合剤であるコビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ／ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ／ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ／Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、コビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシル（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ／Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ／ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ／Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）及びアバカビル／ドルテグラビル／ラミブジン（ａｂａｃａｖｉｒ／ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ／ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0029】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、インフルエンザ治療剤であってもよく、前記インフルエンザ治療剤は、脱殻（ｕｎｃｏａｔｉｎｇ）阻害剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であるアマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、及びリマンタジン及びノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩｓ；Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であるオセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、ペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）、バロキサビル（ｂａｌｏｘａｖｉｒ）、及びラニナミビル（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）からなる群から選択されてもよい。

【0030】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、ヘルペス治療剤であってもよく、前記ヘルペス治療剤は、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、及びホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）からなる群から選択されてもよい。

【0031】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤はＢ型肝炎治療剤であってもよく、前記Ｂ型肝炎治療剤は、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、及びベシホビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）からなる群から選択されてもよい。

【0032】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤はＣ型肝炎治療剤であってもよく、前記Ｃ型肝炎治療剤は、サイトカインであるペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）及びペグインターフェロンアルファ２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ｂ）、プロテアーゼ系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であるリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ウイルスタンパク質に作用する抗ウイルス剤（ＤＡＡ；Ｄｉｒｅｃｔ－ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩として、単剤であるボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ダサブビル（ｄａｓａｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、及び複合剤であるエルバスビル／グラゾプレビル（ｅｌｂａｓｖｉｒ／ｇｒａｚｏｐｒｅｖｉｒ）、グレカプレビル／ピブレンタスビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ／ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ／ｐａｒｉｔａｐｒｅｖｉｒ／ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）からなる群から選択されてもよい。

【0033】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、免疫増強剤（インターフェロン類）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記免疫増強剤は、インターフェロンアルファ２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ａ）、インターフェロンアルファ２ｂ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ｂ）、及びペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）からなる群から選択されてもよい。

【0034】

本発明の一態様において、前記抗ウイルス剤は、免疫反応調節剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記免疫反応調節剤は、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）であってもよい。

【0035】

本発明の一態様において、前記抗うつ剤は、三環系抗うつ剤（Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ；ＴＣＡｓ）であってもよく、前記三環系抗うつ剤は、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、及びメリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）からなる群から選択されてもよい。

【0036】

本発明の一態様において、前記抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＳＲＩｓ）であってもよく、前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、及びボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0037】

本発明の一態様において、前記抗うつ剤は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＭＡＯＩ）であってもよく、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）であってもよい。

【0038】

本発明の一態様において、前記抗うつ剤は、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＮＲＩｓ）であってもよく、前記セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デスベンラファキシン（ｄｅｓｂｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、及び抗うつ剤であるブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0039】

本発明の一態様において、前記ビグアニド系化合物は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）及びビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0040】

本発明の一態様において、第１の成分の抗ウイルス剤と、第２の成分の抗うつ剤は、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部の比で配合されてもよい。

【0041】

本発明の一態様において、第１の成分の抗ウイルス剤と、第２の成分の抗うつ剤と、第３の成分のビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩は、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部：第３の成分０．０１～１０００００重量部の比で配合されてもよい。

【0042】

本発明の一態様において、塩は、酸付加塩である塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類、薬学的に無毒な塩類である硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキサン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩またはマンデル酸塩及び金属塩であるナトリウム、カリウム及びカルシウムからなる群から選択されてもよい。

【0043】

本発明の一態様において、前記癌は、以下のものから構成される群から選択されてもよい：（Ａ）（１）非浸潤性乳管癌種（ＤＣＩＳ）（面皰癌種、篩状癌、乳頭癌、微小乳頭状）、浸潤性乳管癌種（ＩＤＣ）、管状癌種、膠様（コロイド）癌種、乳頭癌種、化生性癌種及び炎症性癌種を含む、腺管癌種、（２）上皮内小葉癌種（ＬＣＩＳ）及び浸潤性小葉癌種を含む、小葉癌種、並びに、（３）乳首のパジェット病を含む、乳腺癌、（Ｂ）（１）子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、角化扁平上皮癌種、非角化扁平上皮癌種、疣状癌種、潜在腺癌種、子宮頸管型、類子宮内膜腺癌種、明細胞腺癌種、腺扁平上皮癌種、腺様嚢胞癌種、小細胞癌及び分化癌を含む、子宮頸部の癌、（２）類内膜癌種、腺癌種、腺棘細胞腫（扁平上皮化生を有する腺癌種）、腺扁平上皮癌種（腺癌及び扁平上皮癌の混合、粘液腺癌種、漿液性腺癌種）、透明細胞腺癌種、扁平上皮腺癌及び未分化腺癌を含む、子宮体癌、（３）漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌種、粘液性嚢胞腺腫、子宮内膜性腫瘍、類内膜腺癌種、透明細胞腫瘍、透明細胞嚢胞腺癌及び未分化腫瘍を含む、卵巣癌、（４）扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、膣癌、並びに、（５）外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、扁平上皮癌種、疣状癌種、外陰部のパジェット病、腺癌種（ＮＯＳ）、基底細胞癌種（ＮＯＳ）、及びバルトリン腺癌種を含む、外陰部癌を含む、女性生殖系の癌、（Ｃ）（１）扁平上皮癌種を含む陰茎癌、（２）腺癌種、肉腫、及び前立腺の移行上皮癌種を含む、前立腺癌、（３）精上皮腫勢腫瘍、非精上皮腫勢腫瘍、奇形腫、胎生期癌種、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌種を含む精巣癌を含む、男性生殖系の癌、（Ｄ）肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む心臓系の癌、（Ｅ）喉頭の扁平上皮癌種、原発性胸膜中皮腫及び咽頭の扁平上皮癌種を含む、呼吸器系の癌、（Ｆ）扁平上皮癌種（表皮癌種）、扁平上皮癌種の変異体、紡錘細胞癌種、小細胞癌種、他の細胞の癌種、中間細胞型の癌種、複合型燕麦細胞癌種、腺癌種、腺房腺癌種、乳頭腺癌種、細気管支肺胞上皮癌種、粘液形成を有する固形癌種、大細胞癌種、巨細胞癌種、透明細胞腺癌種及び肉腫を含む、肺癌、（Ｇ）（１）原発性腺癌種、カルチノイド腫瘍及びリンパ種を含む、ファーター（Ｖａｔｅｒ）膨大部の癌種、（２）腺癌種、扁平上皮癌及び黒色腫を含む、肛門管の癌、（３）上皮癌種、腺癌種、乳頭腺癌種、腸型腺癌、粘液腺癌種、透明細胞腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む、肝外胆管の癌、（４）潜在腺癌種、腺癌種、粘液腺癌種（コロイド型、５０％粘液癌種より多い）、印環細胞癌種（コロイド型、５０％印環細胞より多い）、扁平上皮癌種（表皮癌種）、腺扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫、リンパ腫及びカルチノイド腫瘍を含む、結腸直腸癌、（５）扁平上皮癌種、腺癌種、平滑筋肉腫及びリンパ腫を含む、食道癌、（６）腺癌種、腸型腺癌、腺扁平上皮癌種、上皮内癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、透明細胞腺癌種、粘液腺癌種、乳頭腺癌種、印環細胞癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、扁平上皮癌及び未分化癌種を含む、胆嚢癌、（７）扁平上皮癌種を含む、口唇及び口腔の癌、（８）肝癌（肝細胞癌種）、胆管癌種、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含む、肝臓癌、（９）導管細胞癌種、多形性巨細胞癌種、巨細胞癌種、破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｉｄ）型巨細胞癌種、腺癌種、腺扁平上皮癌種、粘液（コロイド）癌種、嚢胞腺癌種、ａｃｉｎａｒ細胞癌種、乳頭腺癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、混合細胞型小細胞（燕麦細胞）癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、未分化癌種、ランゲルハンス島に発生する内分泌細胞腫瘍、及びカルチノイドを含む、膵外分泌腺癌、（１０）腺房細胞癌種、腺様嚢胞癌種（円柱腫）、腺癌種、腺扁平上皮癌種、多形性腺腫内癌種（悪性混合腫瘍）、粘膜表皮癌種（高分化または低グレード）及び粘膜表皮癌種（低分化または高グレード）を含む、唾液腺癌、（１１）腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、粘液腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞癌種、未分化癌種、リンパ腫、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む胃癌、並びに、（１２）腺癌種、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫を含む、小腸癌、を含む、消化管癌、（Ｈ）（１）腎細胞癌種、ベリニ集合管腫瘍、腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、顆粒細胞癌種、透明細胞腺癌種（副腎腫）、腎臓の肉腫及び腎芽細胞腫を含む、腎臓癌、（２）移行上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、腎盂及び尿管の癌、（３）移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、尿道癌、並びに、（４）上皮内癌種、移行尿路上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種、腺癌種、未分化型含む膀胱癌を含む、泌尿器系の癌、（Ｉ）（１）（ａ）骨形成；骨肉腫、（ｂ）軟骨形成；軟骨肉腫及び間葉性軟骨肉腫、（ｃ）悪性巨細胞癌、（ｄ）ユーイング肉腫、（ｅ）血管腫瘍；血管内皮腫、血管周囲細胞腫及び血管肉腫、（ｆ）結合組織腫瘍；線維肉腫、脂肪肉腫、悪性間葉腫及び未分化肉腫、並びに、（ｇ）他の腫瘍；脊索腫、長骨アダマンチノーマを含む、骨癌、（２）胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管外皮腫、悪性間葉腫、悪性シュワン腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び肉腫（ＮＯＳ）を含む、軟部組織癌、（３）頭蓋骨の腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の腫瘍（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（胚腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）を含む、神経系の癌、（４）骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含む、血液癌、（５）（ａ）（小胞巣を有する乳頭癌を含む）乳頭癌種、濾胞状癌種、髄様癌種及び未分化（退形成）癌種を含む、甲状腺癌、並びに、（ｂ）交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、悪性神経節細胞腫、神経節交感神経芽細胞腫及び神経節細胞腫を含む神経芽細胞腫を含む、内分泌系の癌、（６）扁平上皮癌種、扁平上皮癌の紡錘細胞変異体、基底細胞癌種、汗腺または皮脂腺から進展する腺癌種及び悪性黒色腫を含む、皮膚癌、（７）（ａ）結膜の腫瘍を含む、結膜癌、（ｂ）基底細胞癌種、扁平上皮癌種、瞼の黒色腫及び脂腺細胞癌種を含む、瞼の癌、（ｃ）腺癌種、腺様嚢胞癌種、多形性腺腫内癌種、粘液性類表皮癌種及び扁平上皮癌種を含む、涙腺の癌、（ｄ）紡錘細胞黒色腫、混合細胞黒色腫及び類上皮細胞黒色腫を含む、ブドウ膜の癌、（ｅ）眼球孔の肉腫、軟部組織腫瘍及び骨肉腫を含む眼球孔の癌、並びに、（ｆ）網膜芽細胞腫を含む、眼の癌、を含む、筋肉、骨及び軟部組織の癌。

【0044】

本発明の一態様において、製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤、及び丸剤からなる群から選択される剤形に剤形化されてもよい。

【0045】

本発明の別の態様において、抗ウイルス剤を含む製剤と、抗うつ剤を含む製剤との複合剤、混合剤または併用剤を含む、癌の予防または治療用の併用剤キットが提供される。

【0046】

本発明の別の態様において、抗ウイルス剤を含む製剤と、抗うつ剤を含む製剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む製剤の複合剤、混合剤または併用剤を含む、癌の予防または治療用の併用剤キットが提供される。

【0047】

本発明の別の態様において、薬学的に有効な量の抗ウイルス剤を含む製剤と、抗うつ剤を含む製剤とを、癌を有する個体に複合、混合、または併用投与するステップを含む、癌治療方法が提供される。

【0048】

本発明の別の態様において、薬学的に有効な量の抗ウイルス剤を含む製剤と、抗うつ剤を含む製剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む製剤を、癌を有する個体に複合、混合または併用投与するステップを含む、癌治療方法が提供される。

【0049】

本発明の別の態様において、癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、抗ウイルス剤を含む製剤と、抗うつ剤を含む製剤とを有効成分として含有する製剤が提供される。

【0050】

本発明の別の態様において、癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、抗ウイルス剤を含む製剤と、抗うつ剤を含む製剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む製剤を有効成分として含有する製剤が提供される。

【発明の効果】

【0051】

本発明に係る抗ウイルス剤、抗うつ剤及びビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩は、それぞれを単独で処理したときには抗癌効果が弱いが、複合、混合または併用して処理する場合、様々な癌種で相乗的に有意に高い抗癌効果が示されるため、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、癌の予防または治療に有用に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【0052】

【図1】２μＭのエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、２μＭのフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋２μＭのフルオキセチンををａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと２μＭのフルオキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと２μＭのフルオキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図2】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのフルボキサミンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのフルボキサミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのフルボキサミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのフルボキサミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのフルボキサミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図3】２μＭのエファビレンツ、１μＭのパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１μＭのパロキセチンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１μＭのパロキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１μＭのパロキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１μＭのパロキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１μＭのパロキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図4】２μＭのエファビレンツ、１μＭのセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１μＭのセルトラリンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１μＭのセルトラリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１μＭのセルトラリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１μＭのセルトラリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１μＭのセルトラリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図5】１０μＭのエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、２μＭのフルオキセチン、１０μＭのエトラビリン＋２μＭのフルオキセチンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：１０μＭのエトラビリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：１０μＭのエトラビリンと２μＭのフルオキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：１０μＭのエトラビリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：１０μＭのエトラビリンと２μＭのフルオキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図6】２μＭのリルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、２μＭのフルオキセチン、２μＭのリルピビリン＋２μＭのフルオキセチンを大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 青色の棒グラフ（１）：２μＭのリルピビリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのリルピビリンと２μＭのフルオキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図7】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのデュロキセチンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのデュロキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのデュロキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのデュロキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのデュロキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図8】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのアミトリプチリンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのアミトリプチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのアミトリプチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのアミトリプチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのアミトリプチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図9】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのクロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのクロミプラミンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのクロミプラミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのクロミプラミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのクロミプラミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのクロミプラミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図10】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのノルトリプチリンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのノルトリプチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのノルトリプチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのノルトリプチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのノルトリプチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図11】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのデシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのデシプラミンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのデシプラミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのデシプラミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのデシプラミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのデシプラミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図12】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのアモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのアモキサピンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのアモキサピンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのアモキサピンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのアモキサピンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのアモキサピンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図13】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのマプロチリンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのマプロチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのマプロチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのマプロチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのマプロチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図14】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのトリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのトリミプラミンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのトリミプラミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのトリミプラミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのトリミプラミンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのトリミプラミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図15】２μＭのエファビレンツ、１０μＭのプロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、２μＭのエファビレンツ＋１０μＭのプロトリプチリンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのプロトリプチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのプロトリプチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１０μＭのプロトリプチリンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１０μＭのプロトリプチリンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図16】２μＭのエファビレンツ、１μＭのメリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）、２μＭのエファビレンツ＋１μＭのメリトラセンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１μＭのメリトラセンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１μＭのメリトラセンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：１μＭのメリトラセンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：２μＭのエファビレンツと１μＭのメリトラセンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図17】１０μＭのロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、２μＭのフルオキセチン、１０μＭのロピナビル＋２μＭのフルオキセチンを、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：１０μＭのロピナビルのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：１０μＭのロピナビルと２μＭのフルオキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：１０μＭのロピナビルのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（２）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（３）：１０μＭのロピナビルと２μＭのフルオキセチンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図18】２μＭのエファビレンツ、４μＭのフルオキセチン及び２．５ｍＭのメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）を、ａ）膵臓癌細胞株及びｂ）大腸癌細胞株に２４時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 ａ）膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツ、４μＭのフルオキセチンのみを、あるいは２．５ｍＭのメトホルミンをそれぞれ単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（２）：２μＭのエファビレンツ、４μＭのフルオキセチン及び２．５ｍＭのメトホルミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。 ｂ）大腸癌細胞ＨＣＴ１１６ 青色の棒グラフ（１）：２μＭのエファビレンツ、４μＭのフルオキセチン及び２．５ｍＭのメトホルミンをそれぞれ単独で処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、及び 赤色の棒グラフ（２）：２μＭのエファビレンツ、４μＭのフルオキセチン及び２．５ｍＭのメトホルミンを併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【図19】０．５ｍＭのメトホルミン、２μＭドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、１．５μＭのエファビレンツ、２μＭのフルオキセチン、１．５μＭのエファビレンツ及び２μＭのフルオキセチンと、１．５μＭのエファビレンツ及び０．５ｍＭのメトホルミンと、２μＭのフルオキセチン及び０．５ｍＭのメトホルミンと、１．５μＭのエファビレンツ、２μＭのフルオキセチン、及び０．５ｍＭのメトホルミンとを、大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に０、２４、４８、７２及び９６時間処理したときの成長抑制の程度（％ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す図である。 青色の線グラフ（１）：０．５ｍＭのメトホルミンのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 橙色の線グラフ（２）：２μＭのドキソルビシンのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 灰色の線グラフ（３）：１．５μＭのエファビレンツのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 黄色の線グラフ（４）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 空色の線グラフ（５）：１．５μＭのエファビレンツ及び２μＭのフルオキセチンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の線グラフ（６）：１．５μＭのエファビレンツ及び０．５ｍＭのメトホルミンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 藍色の線グラフ（７）：２μＭのフルオキセチン及び０．５ｍＭのメトホルミンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 褐色の線グラフ（８）：１．５μＭのエファビレンツ、２μＭのフルオキセチン及び０．５ｍＭのメトホルミンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 ｂ）青色の棒グラフ（１）：０．５ｍＭのメトホルミンのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 橙色の棒グラフ（２）：２μＭのドキソルビシンのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 灰色の棒グラフ（３）：１．５μＭのエファビレンツのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 黄色の棒グラフ（４）：２μＭのフルオキセチンのみを単独で０、２４、４８、７２、及び９６時間処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 空色の棒グラフ（５）：１．５μＭのエファビレンツ及び２μＭのフルオキセチンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 緑色の棒グラフ（６）：１．５μＭのエファビレンツ及び０．５ｍＭのメトホルミンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 藍色の棒グラフ（７）：２μＭのフルオキセチン及び０．５ｍＭのメトホルミンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）、 褐色の棒グラフ（８）：１．５μＭのエファビレンツ、２μＭのフルオキセチン及び０．５ｍＭのメトホルミンを０、２４、４８、７２及び９６時間併用処理したときの癌細胞成長抑制の程度（パーセント）。

【発明を実施するための形態】

【0053】

以下、本発明をより詳細に説明する。

【0054】

本発明は、癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分とを複合剤、混合剤または併用剤の有効成分として含有する、癌の予防または治療用薬学的組成物、薬学的に有効な量の抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分とを、癌を有する個体に複合、混合または併用投与するステップを含む、癌治療方法、及び、癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分とを有効成分として含有する製剤を提供する。

【0055】

また、本発明は、癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分とを有効成分としてさらに加えることで複合剤、混合剤または併用剤の有効成分として含有する、癌の予防または治療用薬学的組成物、薬学的に有効な量の抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分とをさらに加えて癌を有する個体に複合、混合または併用投与するステップを含む、癌治療方法、及び、癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分とをさら加えて有効成分として含有する製剤を提供する。

【0056】

本発明において、「予防」とは、組成物の投与によって発症を抑制するか、あるいは発症を遅延させるあらゆる行為を意味する。また、本発明において、「改善」または「治療」とは、組成物の投与によって前記疾患の症状が改善するか、あるいは有利に変化するあらゆる行為を意味する。

【0057】

本発明において、「投与」とは、所定の物質を任意の適切な方法で患者に提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達できる限り、一般的なあらゆる経路から経口または非経口投与されてもよい。さらに、組成物は、活性物質が標的細胞に移動することができる任意の装置によって投与されてもよい。

【0058】

本発明に係る抗ウイルス剤は、非ヌクレオシド逆転写（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＮＮＲＴＩ系化合物またはその誘導体は、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0059】

また、本発明に係る抗ウイルス剤は、ヌクレオシド逆転写（ＮＲＴＩｓ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＮＲＴＩ系化合物またはその誘導体は、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0060】

さらに、本発明に係る抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ；Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＰＩ系化合物またはその誘導体は、単剤であるサキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、及び複合体であるアタザナビル＋コビシスタット（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）、ダルナビル＋コビシスタット、リトナビル＋ロピナビルからなる群から選択されてもよい。

【0061】

また、本発明に係る抗ウイルス剤は、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ；Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｓｔｒａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＩＮＳＴＩ系化合物またはその誘導体は、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）及びラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）であってもよい。

【0062】

さらに、本発明に係る抗ウイルス剤は、融合阻害剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記融合阻害剤は、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）であってもよい。

【0063】

また、本発明に係る抗ウイルス剤は、ＣＣＲ５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ ５）阻害剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記ＣＣＲ５阻害化合物またはその誘導体は、単剤であるマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）及び複合剤であるコビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ／ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ／ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ／Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、コビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシル（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ／Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ／ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ／Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）及びアバカビル／ドルテグラビル／ラミブジン（ａｂａｃａｖｉｒ／ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ／ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0064】

さらに、本発明に係る抗ウイルス剤は、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルス感染の治療に用いられるインフルエンザ治療剤であってもよく、前記インフルエンザ治療剤は、脱殻（ｕｎｃｏａｔｉｎｇ）阻害剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であるアマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、及びリマンタジン及びノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩｓ；Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であるオセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、ペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）、バロキサビル（ｂａｌｏｘａｖｉｒ）、及びラニナミビル（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）からなる群から選択されてもよい。

【0065】

また、本発明に係る抗ウイルス剤は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ；ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ）及び水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ；ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）感染の治療に用いられるヘルペス治療剤であってもよく、前記ヘルペス治療剤は、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、及びホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）からなる群から選択されてもよい。

【0066】

さらに、本発明に係る抗ウイルス剤は、Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を抑制することで、炎症緩和、線維化防止及び肝硬変症や肝細胞癌腫の発生を予防するＢ型肝炎治療剤であってもよく、前記Ｂ型肝炎治療剤は、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、及びベシホビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）からなる群から選択されてもよい。耐性が生じた場合は、他の薬剤に切り替えるか、あるいは２つの薬剤の併合治療に切り替えることができる。

【0067】

また、本発明に係る抗ウイルス剤は、Ｃ型肝炎ウイルスの増殖を抑制することで、質病の進行を遅らせるＣ型肝炎治療剤であってもよく、前記Ｃ型肝炎治療剤は、サイトカインであるペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）及びペグインターフェロンアルファ２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ｂ）、プロテアーゼ系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であるリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ウイルスタンパク質に作用する抗ウイルス剤（ＤＡＡ；Ｄｉｒｅｃｔ－ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩として、単剤であるボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ダサブビル（ｄａｓａｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、及び複合剤であるエルバスビル／グラゾプレビル（ｅｌｂａｓｖｉｒ／ｇｒａｚｏｐｒｅｖｉｒ）、グレカプレビル／ピブレンタスビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ／ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ／ｐａｒｉｔａｐｒｅｖｉｒ／ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）からなる群から選択されてもよい。

【0068】

さらに、本発明に係る抗ウイルス剤は、免疫増強剤（インターフェロン類）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記免疫増強剤は、インターフェロンアルファ２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ａ）、インターフェロンアルファ２ｂ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ｂ）、及びペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）からなる群から選択されてもよい。

【0069】

また、本発明に係る抗ウイルス剤は、免疫反応調節剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩であってもよく、前記免疫調節剤は、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）からなる群から選択されてもよい。

【0070】

本発明に係る抗うつ剤は、三環系抗うつ剤（Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ；ＴＣＡｓ）であってもよく、前記三環系抗うつ剤は、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、及びメリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）からなる群から選択されてもよい。

【0071】

また、本発明に係る抗うつ剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＳＲＩｓ）であってもよく、前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、及びボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0072】

さらに、本発明に係る抗うつ剤は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＭＡＯＩ）であってもよく、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）であってもよい。

【0073】

また、本発明に係る抗うつ剤は、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＳＮＲＩｓ）であってもよく、前記セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デスベンラファキシン（ｄｅｓｂｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、及び抗うつ剤であるブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0074】

本発明に係るビグアニド系化合物は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｍｒｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）及びビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）からなる群から選択されてもよい。

【0075】

本発明におけるメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）は、下記化学式１の化合物である。

【0076】

【化1】

【0077】

本発明におけるフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）は、下記化学式２の化合物である。

【0078】

【化2】

【0079】

本発明におけるブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）は、下記化学式３の化合物である。

【0080】

【化3】

【0081】

本発明におけるビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）は、下記化学式４の化合物である。

【0082】

【化4】

【0083】

本発明の一態様において、抗ウイルス剤の濃度は、０．００１μＭ～１０ｍＭであってもよく、抗うつ剤の濃度は、０．００１μＭ～１０ｍＭであってもよい。

【0084】

また、本発明の一態様において、加えられてもよいビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．１～１００ｍＭであってもよい。

【0085】

本発明の一態様において、本発明の医薬に対する抗ウイルス剤と、抗うつ剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩との含有量は、製剤形態などに応じて適宜選択されてもよい。

【0086】

本発明の一態様において、抗ウイルス剤と、抗うつ剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの単剤に剤形化される場合、抗ウイルス剤の含有量は、一般的に、全製剤に対して約０．０１～９９．９９ｗｔ％であり、具体的には、約０．０１～９０ｗｔ％であり、好ましくは、約０．１～９０ｗｔ％であり、より好ましくは、約０．１～８０ｗｔ％であり、さらに好ましくは、約０．１～７０ｗｔ％であり、抗うつ剤の含有量は、一般的に、全製剤に対して約０．０１～９９．９９ｗｔ％であり、具体的には、約０．０１～９０ｗｔ％であり、好ましくは、約０．１～８０ｗｔ％であり、より好ましくは、約０．１～７０ｗｔ％であり、さらに好ましくは、約０．１～６０ｗｔ％であり、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩の含有量は、一般的に、全製剤に対して約０．０１～９９．９９ｗｔ％であり、具体的には、約０．０１～９０ｗｔ％であり、好ましくは、約０．１～９０ｗｔ％であり、より好ましくは、約０．１～８０ｗｔ％であり、さらに好ましくは、約０．１～７０ｗｔ％である。

【0087】

一方で、１つの単剤に配合される場合において、本発明の医薬における抗ウイルス剤と、抗うつ剤との含有量比は、第１の成分の抗ウイルス剤と、第２の成分の抗うつ剤とは、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部の比で配合されてもよい。また、１つの単剤に配合される場合において、本発明の医薬における第１の成分の抗ウイルス剤と、第２の成分の抗うつ剤と、第３の成分のビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とは、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部：第３の成分０．０１～１０００００重量部の比で配合されてもよい。

【0088】

本発明の一態様において、抗ウイルス剤と、抗うつ剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とを個別に製剤化して併用する場合、抗ウイルス剤の含有量は、一般的に、その含有製剤に対して約０．０１～９９．９９ｗｔ％であり、具体的には、約０．１～９９．９９ｗｔ％であり、好ましくは、約０．１～９０ｗｔ％であり、より好ましくは、約０．１～８０ｗｔ％であり、さらに好ましくは、約１～８０ｗｔ％である。また、抗うつ剤の含有製剤における抗うつ剤の含有量は、一般的に、その含有製剤に対して約０．０１～９９．９９ｗｔ％であり、具体的には、約０．１～９９．９９ｗｔ％であり、好ましくは、約０．１～９０ｗｔ％であり、より好ましくは、約０．１～８０ｗｔ％であり、さらに好ましくは、約１～８０ｗｔ％である。さらに、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩の含有量は、一般的に、その含有製剤に対して約０．０１～９９．９９ｗｔ％であり、具体的には、約０．１～９９．９９ｗｔ％であり、好ましくは、約０．１～９０ｗｔ％であり、より好ましくは、約０．１～８０ｗｔ％であり、さらに好ましくは、約１～８０ｗｔ％であってもよい。

【0089】

一方で、抗ウイルス剤と、抗うつ剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とを個別に製剤化して併用する場合、担体などの添加剤の含有量は可変であるが、一般的に、各含有製剤に対して約１～９９．００ｗｔ％であり、具体的には、約１～９０ｗｔ％であり、好ましくは、約１０～９０ｗｔ％であり、より好ましくは、約１０～８０ｗｔ％であり、さらに好ましくは、約１０～７０ｗｔ％であってもよい。

【0090】

本発明の一態様において、前記癌は、以下のものから構成される群から選択されてもよい：（Ａ）（１）非浸潤性乳管癌種（ＤＣＩＳ）（面皰癌種、篩状癌、乳頭癌、微小乳頭状）、浸潤性乳管癌種（ＩＤＣ）、管状癌種、膠様（コロイド）癌種、乳頭癌種、化生性癌種及び炎症性癌種を含む、腺管癌種、（２）上皮内小葉癌種（ＬＣＩＳ）及び浸潤性小葉癌種を含む、小葉癌種、並びに、（３）乳首のパジェット病を含む、乳腺癌、（Ｂ）（１）子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、角化扁平上皮癌種、非角化扁平上皮癌種、疣状癌種、潜在腺癌種、子宮頸管型、類子宮内膜腺癌種、明細胞腺癌種、腺扁平上皮癌種、腺様嚢胞癌種、小細胞癌及び分化癌を含む、子宮頸部の癌、（２）類内膜癌種、腺癌種、腺棘細胞腫（扁平上皮化生を有する腺癌種）、腺扁平上皮癌種（腺癌及び扁平上皮癌の混合、粘液腺癌種、漿液性腺癌種）、透明細胞腺癌種、扁平上皮腺癌及び未分化腺癌を含む、子宮体癌、（３）漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌種、粘液性嚢胞腺腫、子宮内膜性腫瘍、類内膜腺癌種、透明細胞腫瘍、透明細胞嚢胞腺癌及び未分化腫瘍を含む、卵巣癌、（４）扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、膣癌、並びに、（５）外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、扁平上皮癌種、疣状癌種、外陰部のパジェット病、腺癌種（ＮＯＳ）、基底細胞癌種（ＮＯＳ）、及びバルトリン腺癌種を含む、外陰部癌を含む、女性生殖系の癌、（Ｃ）（１）扁平上皮癌種を含む陰茎癌、（２）腺癌種、肉腫、及び前立腺の移行上皮癌種を含む、前立腺癌、（３）精上皮腫勢腫瘍、非精上皮腫勢腫瘍、奇形腫、胎生期癌種、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌種を含む精巣癌を含む、男性生殖系の癌、（Ｄ）肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む心臓系の癌、（Ｅ）喉頭の扁平上皮癌種、原発性胸膜中皮腫及び咽頭の扁平上皮癌種を含む、呼吸器系の癌、（Ｆ）扁平上皮癌種（表皮癌種）、扁平上皮癌種の変異体、紡錘細胞癌種、小細胞癌種、他の細胞の癌種、中間細胞型の癌種、複合型燕麦細胞癌種、腺癌種、腺房腺癌種、乳頭腺癌種、細気管支肺胞上皮癌種、粘液形成を有する固形癌種、大細胞癌種、巨細胞癌種、透明細胞腺癌種及び肉腫を含む、肺癌、（Ｇ）（１）原発性腺癌種、カルチノイド腫瘍及びリンパ種を含む、ファーター（Ｖａｔｅｒ）膨大部の癌種、（２）腺癌種、扁平上皮癌及び黒色腫を含む、肛門管の癌、（３）上皮癌種、腺癌種、乳頭腺癌種、腸型腺癌、粘液腺癌種、透明細胞腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む、肝外胆管の癌、（４）潜在腺癌種、腺癌種、粘液腺癌種（コロイド型、５０％粘液癌種より多い）、印環細胞癌種（コロイド型、５０％印環細胞より多い）、扁平上皮癌種（表皮癌種）、腺扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫、リンパ腫及びカルチノイド腫瘍を含む、結腸直腸癌、（５）扁平上皮癌種、腺癌種、平滑筋肉腫及びリンパ腫を含む、食道癌、（６）腺癌種、腸型腺癌、腺扁平上皮癌種、上皮内癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、透明細胞腺癌種、粘液腺癌種、乳頭腺癌種、印環細胞癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、扁平上皮癌及び未分化癌種を含む、胆嚢癌、（７）扁平上皮癌種を含む、口唇及び口腔の癌、（８）肝癌（肝細胞癌種）、胆管癌種、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含む、肝臓癌、（９）導管細胞癌種、多形性巨細胞癌種、巨細胞癌種、破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｉｄ）型巨細胞癌種、腺癌種、腺扁平上皮癌種、粘液（コロイド）癌種、嚢胞腺癌種、ａｃｉｎａｒ細胞癌種、乳頭腺癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、混合細胞型小細胞（燕麦細胞）癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、未分化癌種、ランゲルハンス島に発生する内分泌細胞腫瘍、及びカルチノイドを含む、膵外分泌腺癌、（１０）腺房細胞癌種、腺様嚢胞癌種（円柱腫）、腺癌種、腺扁平上皮癌種、多形性腺腫内癌種（悪性混合腫瘍）、粘膜表皮癌種（高分化または低グレード）及び粘膜表皮癌種（低分化または高グレード）を含む、唾液腺癌、（１１）腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、粘液腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞癌種、未分化癌種、リンパ腫、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む胃癌、並びに、（１２）腺癌種、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫を含む、小腸癌、を含む、消化管癌、（Ｈ）（１）腎細胞癌種、ベリニ集合管腫瘍、腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、顆粒細胞癌種、透明細胞腺癌種（副腎腫）、腎臓の肉腫及び腎芽細胞腫を含む、腎臓癌、（２）移行上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、腎盂及び尿管の癌、（３）移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、尿道癌、並びに、（４）上皮内癌種、移行尿路上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種、腺癌種、未分化型含む膀胱癌を含む、泌尿器系の癌、（Ｉ）（１）（ａ）骨形成；骨肉腫、（ｂ）軟骨形成；軟骨肉腫及び間葉性軟骨肉腫、（ｃ）悪性巨細胞癌、（ｄ）ユーイング肉腫、（ｅ）血管腫瘍；血管内皮腫、血管周囲細胞腫及び血管肉腫、（ｆ）結合組織腫瘍；線維肉腫、脂肪肉腫、悪性間葉腫及び未分化肉腫、並びに、（ｇ）他の腫瘍；脊索腫、長骨アダマンチノーマを含む、骨癌、（２）胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管外皮腫、悪性間葉腫、悪性シュワン腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び肉腫（ＮＯＳ）を含む、軟部組織癌、（３）頭蓋骨の腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の腫瘍（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（胚腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）を含む、神経系の癌、（４）骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含む、血液癌、（５）（ａ）（小胞巣を有する乳頭癌を含む）乳頭癌種、濾胞状癌種、髄様癌種及び未分化（退形成）癌種を含む、甲状腺癌、並びに、（ｂ）交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、悪性神経節細胞腫、神経節交感神経芽細胞腫及び神経節細胞腫を含む神経芽細胞腫を含む、内分泌系の癌、（６）扁平上皮癌種、扁平上皮癌の紡錘細胞変異体、基底細胞癌種、汗腺または皮脂腺から進展する腺癌種及び悪性黒色腫を含む、皮膚癌、（７）（ａ）結膜の腫瘍を含む、結膜癌、（ｂ）基底細胞癌種、扁平上皮癌種、瞼の黒色腫及び脂腺細胞癌種を含む、瞼の癌、（ｃ）腺癌種、腺様嚢胞癌種、多形性腺腫内癌種、粘液性類表皮癌種及び扁平上皮癌種を含む、涙腺の癌、（ｄ）紡錘細胞黒色腫、混合細胞黒色腫及び類上皮細胞黒色腫を含む、ブドウ膜の癌、（ｅ）眼球孔の肉腫、軟部組織腫瘍及び骨肉腫を含む眼球孔の癌、並びに、（ｆ）網膜芽細胞腫を含む、眼の癌、を含む、筋肉、骨及び軟部組織の癌。

【0091】

本発明の一態様において、製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤及び丸剤からなる群から選択される剤形に剤形化されてもよいが、これらに限定されるものではなく、必要に応じて適切な剤形に剤形化されてもよい。

【0092】

また、本発明は、抗ウイルス剤と、抗うつ剤との複合剤、混合剤または併用剤を含む、癌の予防または治療用の併用剤キットを提供する。

【0093】

さらに、本発明は、抗ウイルス剤及び抗うつ剤にビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩を添加することができる複合剤、混合剤または併用剤を含む、癌の予防または治療用の併用剤キットを提供する。

【0094】

本発明の一態様において、抗ウイルス剤、抗うつ剤及びビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩、それらの含有量、含有量比、癌については、前記癌の予防または治療用薬学的組成物の説明と同様であるため、具体的な説明は前記内容を援用する。

【0095】

本発明において、抗ウイルス剤、抗うつ剤及び／またはビグアニド系化合物またはその誘導体は、薬学的に許容される塩の形態で用いられてもよく、塩としては、薬学的に許容される遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸から得られる。このような薬学的に無毒な塩類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキサン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩またはマンデル酸塩が挙げられる。

【0096】

本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、本発明の化合物を過剰量の酸水溶液に溶解し、その塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて作製する。また、その混合物から溶媒や過剰量の酸を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引濾過させて作製してもよい。

【0097】

また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を形成することができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、溶解しない化合物の塩を濾過して濾液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を用いることが製薬上好ましい。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を好適な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。

【0098】

前記組成物を製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。

【0099】

経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤 、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、これらの固形製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物に少なくとも１つの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して調製される。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。経口投与のための液体製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが含まれ、通常用いられる通常の希釈剤である水、流動パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。

【0100】

非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤などが含まれる。

【0101】

非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが用いられる。

【0102】

本発明に係る組成物は、薬学的に有効な量を投与する。本発明における「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、同時用いられる薬物が含まれる要素、並びにその他医学分野で公知の要素により決定される。本発明の組成物は、配合されてから単独でまたは他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順次または同時に投与してもよく、単一または多重投与してもよい。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。

【0103】

具体的には、本発明に係る化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重により異なり、一般には体重１ｋｇ当たり０．１～１００ｍｇ、好ましくは０．５～１０ｍｇを連日または隔日投与するか、１日１～３回に分けて投与することができる。しかしながら、投与経路、疾患の重症度、性別、体重、年齢などにより増減するので、前記投与量がいかなる方法であれ本発明を限定するものではない。

【0104】

本発明の一態様において、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分とは、混合、複合、または併用して癌治療を必要とする対象に投与される。また、本発明の一態様において、抗ウイルス剤を含む第１の成分と、抗うつ剤を含む第２の成分に、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分を有効成分としてさらに加え、混合、複合または併用して癌治療を必要とする対象に投与される。本発明に係る方法によって、前述の癌疾患を始めとする様々な癌を治療することができる。

【0105】

本発明の具体的な実施例において、本発明者らは、抗ウイルス剤と、抗うつ剤との複合剤、混合剤または併用剤に対する抗癌活性を確認するために、膵臓癌及び大腸癌細胞に、抗ウイルス剤ＮＮＲＴＩであるエファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン及びＰＩであるロピナビルと、抗うつ剤ＳＳＲＩであるフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ＳＮＲＩであるデュロキセチン、及びＴＣＡであるアミトリプチリン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、アモキサピン、マプロチリン、トリミプラミン、プロトリプチリン、及びメリトラセンを単独で処理するか、あるいは複合、混合または併用処理してＭＴＴ分析を行ったところ、癌細胞において成長抑制効果が奏されることを確認した。

【0106】

また、本発明の具体的な実施例において、本発明者らは、抗ウイルス剤と、抗うつ剤と、ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩との複合剤、混合剤または併用剤に対する抗癌活性を確認するために、膵臓癌及び大腸癌細胞に、抗ウイルス剤ＮＮＲＴＩであるエファビレンツと、抗うつ剤ＳＳＲＩであるフルオキセチンと、ビグアニド系化合物であるメトホルミンとを単独で処理するか、あるいは複合、混合または併用処理してＭＴＴ分析を行ったところ、癌細胞において成長抑制効果が奏されることを確認した。

【0107】

さらに、本発明の具体的な実施例において、本発明者らは、抗ウイルス剤及び抗うつ剤と、抗ウイルス剤、抗うつ剤、及びビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩との複合剤、混合剤または併用剤に対する処理時間による抗癌活性を確認するために、大腸癌細胞に、抗ウイルス剤ＮＮＲＴＩであるエファビレンツと、抗うつ剤ＳＳＲＩであるフルオキセチンと、ビグアニド系化合物であるメトホルミンとを、０、２４、４８、７２及び９６時間単独で処理するか、あるいは複合、混合または併用処理してＭＴＴ分析を行ったところ、癌細胞において成長抑制効果が奏されることを確認した。また、エファビレンツ及びフルオキセチンと、エファビレンツ及びメトホルミンと、あるいは、フルオキセチン及びメトホルミンを併用処理したときよりも、エファビレンツ、フルオキセチン及びメトホルミンを併用処理したときに成長抑制効果に優れることを確認した。

【0108】

さらに、抗ウイルス剤、抗うつ剤またはビグアニド系化合物をそれぞれ単独で処理した場合よりも、複合、混合または併用処理した場合、著しく高い成長抑制を示す相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）が生じることを確認した。

【0109】

本発明の対象は、癌治療を必要とする哺乳動物である。一般に、対象はヒト癌患者である。本発明の一態様において、対象は、ヒト以外の霊長類などの非ヒト哺乳動物、モデルシステムに用いられる動物（例えば、薬剤のスクリーニング、特徴付け及び評価に用いられるマウス及びラット）、並びに他の哺乳動物、例えば、ウサギ、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、チンパンジー、ゴリラ、サルなどの類人猿類動物であってもよい。

【0110】

本発明の一態様において、前記薬学的組成物は、癌患者の治療のために単独で、あるいは手術、ホルモン療法、薬物治療及び生物学的応答調節剤と並行して用いられてもよい。

【0111】

また、本発明は、癌の予防及び治療用薬学的組成物として用いるための抗ウイルス剤と、抗うつ剤との複合剤、混合剤または併用剤の用途を提供する。

【0112】

さらに、本発明は、癌の予防及び改善用健康食品として用いるための抗ウイルス剤と、抗うつ剤との薬学的に許容される塩の複合剤、混合剤または併用剤の用途を提供する。

【0113】

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのものにすぎず、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。

【実施例1】

【0114】

抗ウイルス剤の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及び抗うつ剤の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ；Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の抗癌活性の確認
＜１－１＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）及びフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＳＳＲＩの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルオキセチンを処理し、ＭＴＴ（３－（４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－２－ｙｌ））－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0115】

具体的には、膵癌細胞株であるＡＳＰＣ－１細胞株及び大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６細胞株を、１００ｍｍの培養皿（ｃｕｌｔｕｒｅ ｄｉｓｈ）でＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳを用いて５％ＣＯ_２、３７℃で培養し、その後、９６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェルに２０％コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）で接種し、２４時間培養した。濃度２μＭのエファビレンツ、濃度２μＭのフルオキセチンで単独または併用処理し、ＣＯ_２インキュベーター（ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で２４時間培養した。各ウェルから培養液を除去し、新しい培養液１００μＬを加え、その後１０μＬの１２ｍＭ ＭＴＴストック溶液（５ｍｇ ＭＴＴ／ＰＢＳ）を加え、３７℃で２時間培養した。その後、反応停止溶液であるＳＤＳ－ＨＣｌ溶液（１ｇ ＳＤＳ／１０ｍＬ ０．０１Ｍ ＨＣｌ）１００μＬを加え、３７℃で４時間培養し、マイクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｌｅａｄｅｒ）を用いて５７０ｎＭでＯＤを測定した。薬物を処理していない細胞のＯＤと比較して成長抑制の程度（パーセント）を計算した。

【0116】

その結果、図１に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは２μＭのフルオキセチンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び２μＭのフルオキセチンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１）。

【0117】

＜１－２＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＳＳＲＩの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルボキサミンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0118】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0119】

その結果、図２に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのフルボキサミンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのフルボキサミンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図２）。

【0120】

＜１－３＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＳＳＲＩの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてパロキセチンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0121】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0122】

その結果、図３に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１μＭのパロキセチンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１μＭのパロキセチンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図３）。

【0123】

＜１－４＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＳＳＲＩの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてセルトラリンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0124】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0125】

その結果、図４に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１μＭのセルトラリンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１μＭのセルトラリンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図４）。

【0126】

＜１－５＞膵臓癌及び大腸癌におけるエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）及びフルオキセチンの抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＳＳＲＩの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエトラビリン及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルオキセチンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0127】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0128】

その結果、図５に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に１０μＭのエトラビリンまたは２μＭのフルオキセチンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、１０μＭのエトラビリン及び２μＭのフルオキセチンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図５）。

【0129】

＜１－６＞膵臓癌及び大腸癌におけるリルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）及びフルオキセチンの抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＳＳＲＩの抗癌活性を調べるために、大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてリルピビリン及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルオキセチンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0130】

具体的には、大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0131】

その結果、図６に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは２μＭのリルピビリンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び２μＭのリルピビリンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図６）。

【実施例2】

【0132】

抗ウイルス剤の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及び抗うつ剤のセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ；Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の抗癌活性の確認
＜２－１＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＳＮＲＩの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＳＮＲＩとしてデュロキセチンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0133】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0134】

その結果、図７に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのデュロキセチンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのデュロキセチンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図７）。

【実施例3】

【0135】

抗ウイルス剤の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及び及び抗うつ剤の三環系抗うつ剤（ＴＣＡｓ；Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）の抗癌活性の確認
＜３－１＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてアミトリプチリンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0136】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0137】

その結果、図８に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのアミトリプチリンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのアミトリプチリンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図８）。

【0138】

＜３－２＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びクロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてクロミプラミンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0139】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0140】

その結果、図９に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのクロミプラミンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのクロミプラミンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図９）。

【0141】

＜３－３＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてノルトリプチリンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0142】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0143】

その結果、図１０に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのノルトリプチリンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのノルトリプチリンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１０）。

【0144】

＜３－４＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びデシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてデシプラミンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0145】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0146】

その結果、図１１に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのデシプラミンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのデシプラミンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１１）。

【0147】

＜３－５＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びアモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてアモキサピンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0148】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0149】

その結果、図１２に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのアモキサピンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのアモキサピンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１２）。

【0150】

＜３－６＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてマプロチリンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0151】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0152】

その結果、図１３に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのマプロチリンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのマプロチリンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１３）。

【0153】

＜３－７＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びトリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてトリミプラミンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0154】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0155】

その結果、図１４に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのトリミプラミンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのトリミプラミンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１４）。

【0156】

＜３－８＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びプロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてプロトリプチリンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0157】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0158】

その結果、図１５に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１０μＭのプロトリプチリンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１０μＭのプロトリプチリンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１５）。

【0159】

＜３－９＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ及びメリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ及び抗うつ剤のＴＣＡの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＴＣＡとしてメリトラセンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0160】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0161】

その結果、図１６に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツまたは１μＭのメリトラセンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ及び１μＭのメリトラセンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１６）。

【実施例4】

【0162】

抗ウイルス剤のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ；Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及び抗うつ剤の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗癌活性の確認
＜４－１＞膵臓癌及び大腸癌におけるロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）及びフルオキセチンの抗癌活性の確認
抗ウイルス剤のＰＩ及び抗うつ剤のＳＳＲＩの抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＰＩとしてロピナビル及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルオキセチンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0163】

具体的には、膵臓癌細胞株及び大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、２４時間培養した。

【0164】

その結果、図１７に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に１０μＭのロピナビルまたは２μＭのフルオキセチンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、１０μＭのロピナビル及び２μＭのフルオキセチンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１７）。

【実施例5】

【0165】

抗ウイルス剤の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、抗うつ剤の選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及びビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物の抗癌活性の確認
＜５－１＞膵臓癌及び大腸癌におけるエファビレンツ、フルオキセチン、及びメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）の抗癌活性の確認
抗ウイルス剤、抗うつ剤、及びビグアニド系化合物の抗癌活性を調べるために、膵臓癌及び大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ、抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルオキセチン、及びビグアニド系化合物としてメトホルミンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0166】

具体的には、膵癌細胞株であるＡＳＰＣ－１細胞株及び大腸癌細胞株であるＨＣＴ１１６細胞株を、１００ｍｍの培養皿（ｃｕｌｔｕｒｅ ｄｉｓｈ）でＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳを用いて５％ＣＯ_２、３７℃で培養し、その後、９６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェルに２０％コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）で接種し、２４時間培養した。濃度２μＭのエファビレンツ、濃度４μＭのフルオキセチン、及び濃度２．５ｍＭのメトホルミンを単独または併用処理し、ＣＯ_２インキュベーター（ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で２４時間培養した。各ウェルから培養液を除去し、新しい培養液１００μＬを加え、その後１０μＬの１２ｍＭ ＭＴＴストック溶液（５ｍｇ ＭＴＴ／ＰＢＳ）を加え、３７℃で２時間培養した。その後、反応停止溶液であるＳＤＳ－ＨＣｌ溶液（１ｇ ＳＤＳ／１０ｍＬ ０．０１Ｍ ＨＣｌ）１００μＬを加え、３７℃で４時間培養し、マイクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｌｅａｄｅｒ）を用いて５７０ｎＭでＯＤを測定した。薬物を処理していない細胞のＯＤと比較して成長抑制の程度（パーセント）を計算した。

【0167】

その結果、図１８に示すように、膵臓癌細胞及び大腸癌細胞に２μＭのエファビレンツ、４μＭのフルオキセチンまたは２．５ｍＭのメトホルミンのそれぞれを単独で処理した場合よりも、２μＭのエファビレンツ、４μＭのフルオキセチン、及び２．５ｍＭのメトホルミンを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した（図１８）。

【0168】

＜５－２＞大腸癌におけるエファビレンツ及びフルオキセチンの組み合わせ、またはエファビレンツ、フルオキセチン、及びメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）の抗癌活性差の確認
抗ウイルス剤及び抗うつ剤の組み合わせと、抗ウイルス剤、抗うつ剤、及びビグアニド系化合物の組み合わせの抗癌活性差を調べるために、大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩ、抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルオキセチン、及びビグアニド系化合物としてメトホルミンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【0169】

具体的には、大腸癌細胞株を用いて、実施例＜１－１＞に記載の方法と同様にＭＴＴ分析を行った。そのとき、薬物で処理し、０、２４、４８、７２、及び９６時間培養した。

【0170】

その結果、図１９に示すように、大腸癌細胞に０．５ｍＭのメトホルミン、２μＭのドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、１．５μＭのエファビレンツ、及び２μＭのフルオキセチンのそれぞれを単独で０、２４、４８、７２及び９６時間処理した場合よりも、１．５のμＭのエファビレンツ及び２μＭのフルオキセチンと、１．５μＭのエファビレンツ及び０．５のｍＭのメトホルミンと、２μＭのフルオキセチン及び０．５ｍＭのメトホルミンと、１．５μＭのエファビレンツ、２μＭのフルオキセチン、及び０．５ｍＭのメトホルミンとを併用処理した場合、有意に高い成長抑制を示す相乗効果が見られることを確認した。

【0171】

また、１．５μＭのエファビレンツ及び２μＭのフルオキセチンと、１．５μＭのエファビレンツ及び０．５ｍＭのメトホルミン、あるいは、２μＭのフルオキセチン及び０．５ｍＭのメトホルミンとを併用処理した場合よりも、１．５μＭのエファビレンツ、２μＭのフルオキセチン、及び０．５ｍＭのメトホルミンを併用処理した場合、より優れた成長抑制効果を示す相乗効果が見られることを確認した（図１９）。

【0172】

結論としては、抗ウイルス剤と抗うつ剤を併用処理すると、それぞれを単独で処理した場合よりも、癌細胞における有意に優れた成長抑制効果を示した。

【0173】

また、抗ウイルス剤、抗うつ剤、及びビグアニド系化合物を併用処理すると、癌細胞における有意に優れた成長抑制効果を示した。

【0174】

さらに、抗ウイルス剤、抗うつ剤、及びビグアニド系化合物の３種を併用処理すると、抗ウイルス剤及び抗うつ剤と、ビグアニド系化合物及び抗ウイルス剤と、ビグアニド系化合物及び抗うつ剤とを併用処理した場合よりも顕著に優れた成長抑制効果を示した。

【産業上の利用可能性】

【0175】

本発明は、抗ウイルス剤及び抗うつ剤を有効成分として含有し、ビグアニド系化合物を添加することができる、癌の予防または治療用の薬学的組成物に関し、さらに詳しくは、抗ウイルス剤及び抗うつ剤を複合、混合または併用投与するか、あるいはビグアニド系化合物を加えて複合、混合または併用投与する場合、それぞれを単独で投与した場合と比較して、有意に高い相乗的抗癌活性を示すことが確認されたため、本発明による抗ウイルス剤及び抗うつ剤は、癌の予防または治療用組成物の有効成分として有用に用いることができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【手続補正書】

【提出日】2023-02-03

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、
抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分とを有効成分として含有する、癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項2】

癌の予防または治療に用いるための複合剤、混合剤または併用剤であって、
抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分と、
ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分とを有効成分として含有する、癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項3】

抗ウイルス剤が、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ；Ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ；Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ；Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｓｔｒａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、融合阻害剤、ＣＣＬ５（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ ５）阻害剤、インフルエンザ治療剤、ヘルペス治療剤、Ｂ型肝炎治療剤、Ｃ型肝炎治療剤、免疫増強剤、免疫反応調節剤系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項4】

抗ウイルス剤としては、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、コビシスタット（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、ザナミビル（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）、ペラミビル（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）、バロキサビル（ｂａｌｏｘａｖｉｒ）、ラニナミビル（ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、アデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ベシホビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、ペグインターフェロンアルファ２ａ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ａ）、ペグインターフェロンアルファ２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－α－２ｂ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）、ダサブビル（ｄａｓａｂｕｖｉｒ）、ダクラタスビル（ｄａｃｌａｔａｓｖｉｒ）、アスナプレビル（ａｓｕｎａｐｒｅｖｉｒ）、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）、エルバスビル（ｅｌｂａｓｖｉｒ）、グラゾプレビル（ｇｒａｚｏｐｒｅｖｉｒ）、グレカプレビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ）、ピブレンタスビル（ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）、オムビタスビル（ｏｍｂｉｔａｓｖｉｒ）、パリタプレビル（ｐａｒｉｔａｐｒｅｖｉｒ）、インターフェロンアルファ２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ａ）、インターフェロンアルファ２ｂ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ－２ｂ）、及びイミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項３に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項5】

抗うつ剤が、三環系抗うつ剤（ＴＣＡｓ；Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ；Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ；Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ；Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）系化合物またはその誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項6】

抗うつ剤が、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、メリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デスベンラファキシン（ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、及びチアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項５に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項7】

ビグアニド系化合物が、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、及びビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）からなる群から選択される、請求項２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項8】

抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分との配合比が、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部である、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項9】

抗ウイルス剤を含む第１の成分と、
抗うつ剤を含む第２の成分と、
ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第３の成分との配合比が、第１の成分０．００００００１～１０重量部：第２の成分１重量部：第３の成分０．０１～１０００００重量部である、請求項２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項10】

塩が、酸付加塩である塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート、及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類、薬学的に無毒な塩類である硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキサン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩またはマンデル酸塩及び金属塩であるナトリウム、カリウム及びカルシウムからなる群から選択される、請求項２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項11】

癌が、以下のものからなる群から選択される、請求項１または２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物：（Ａ）（１）非浸潤性乳管癌種（ＤＣＩＳ）（面皰癌種、篩状癌、乳頭癌、微小乳頭状）、浸潤性乳管癌種（ＩＤＣ）、管状癌種、膠様（コロイド）癌種、乳頭癌種、化生性癌種及び炎症性癌種を含む、腺管癌種、（２）上皮内小葉癌種（ＬＣＩＳ）及び浸潤性小葉癌種を含む、小葉癌種、並びに、（３）乳首のパジェット病を含む、乳腺癌、（Ｂ）（１）子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、角化扁平上皮癌種、非角化扁平上皮癌種、疣状癌種、潜在腺癌種、子宮頸管型、類子宮内膜腺癌種、明細胞腺癌種、腺扁平上皮癌種、腺様嚢胞癌種、小細胞癌及び分化癌を含む、子宮頸部の癌、（２）類内膜癌種、腺癌種、腺棘細胞腫（扁平上皮化生を有する腺癌種）、腺扁平上皮癌種（腺癌及び扁平上皮癌の混合、粘液腺癌種、漿液性腺癌種）、透明細胞腺癌種、扁平上皮腺癌及び未分化腺癌を含む、子宮体癌、（３）漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌種、粘液性嚢胞腺腫、子宮内膜性腫瘍、類内膜腺癌種、透明細胞腫瘍、透明細胞嚢胞腺癌及び未分化腫瘍を含む、卵巣癌、（４）扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、膣癌、並びに、（５）外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌種）、扁平上皮癌種、疣状癌種、外陰部のパジェット病、腺癌種（ＮＯＳ）、基底細胞癌種（ＮＯＳ）、及びバルトリン腺癌種を含む、外陰部癌を含む、女性生殖系の癌、（Ｃ）（１）扁平上皮癌種を含む陰茎癌、（２）腺癌種、肉腫、及び前立腺の移行上皮癌種を含む、前立腺癌、（３）精上皮腫勢腫瘍、非精上皮腫勢腫瘍、奇形腫、胎生期癌種、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌種を含む精巣癌を含む、男性生殖系の癌、（Ｄ）肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む心臓系の癌、（Ｅ）喉頭の扁平上皮癌種、原発性胸膜中皮腫及び咽頭の扁平上皮癌種を含む、呼吸器系の癌、（Ｆ）扁平上皮癌種（表皮癌種）、扁平上皮癌種の変異体、紡錘細胞癌種、小細胞癌種、他の細胞の癌種、中間細胞型の癌種、複合型燕麦細胞癌種、腺癌種、腺房腺癌種、乳頭腺癌種、細気管支肺胞上皮癌種、粘液形成を有する固形癌種、大細胞癌種、巨細胞癌種、透明細胞腺癌種及び肉腫を含む、肺癌、（Ｇ）（１）原発性腺癌種、カルチノイド腫瘍及びリンパ種を含む、ファーター（Ｖａｔｅｒ）膨大部の癌種、（２）腺癌種、扁平上皮癌及び黒色腫を含む、肛門管の癌、（３）上皮癌種、腺癌種、乳頭腺癌種、腸型腺癌、粘液腺癌種、透明細胞腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む、肝外胆管の癌、（４）潜在腺癌種、腺癌種、粘液腺癌種（コロイド型、５０％粘液癌種より多い）、印環細胞癌種（コロイド型、５０％印環細胞より多い）、扁平上皮癌種（表皮癌種）、腺扁平上皮癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、未分化癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、肉腫、リンパ腫及びカルチノイド腫瘍を含む、結腸直腸癌、（５）扁平上皮癌種、腺癌種、平滑筋肉腫及びリンパ腫を含む、食道癌、（６）腺癌種、腸型腺癌、腺扁平上皮癌種、上皮内癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、透明細胞腺癌種、粘液腺癌種、乳頭腺癌種、印環細胞癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、扁平上皮癌及び未分化癌種を含む、胆嚢癌、（７）扁平上皮癌種を含む、口唇及び口腔の癌、（８）肝癌（肝細胞癌種）、胆管癌種、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含む、肝臓癌、（９）導管細胞癌種、多形性巨細胞癌種、巨細胞癌種、破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｉｄ）型巨細胞癌種、腺癌種、腺扁平上皮癌種、粘液（コロイド）癌種、嚢胞腺癌種、ａｃｉｎａｒ細胞癌種、乳頭腺癌種、小細胞（燕麦細胞）癌種、混合細胞型小細胞（燕麦細胞）癌種、腺癌種（ＮＯＳ）、未分化癌種、ランゲルハンス島に発生する内分泌細胞腫瘍、及びカルチノイドを含む、膵外分泌腺癌、（１０）腺房細胞癌種、腺様嚢胞癌種（円柱腫）、腺癌種、腺扁平上皮癌種、多形性腺腫内癌種（悪性混合腫瘍）、粘膜表皮癌種（高分化または低グレード）及び粘膜表皮癌種（低分化または高グレード）を含む、唾液腺癌、（１１）腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、粘液腺癌種、印環細胞癌種、腺扁平上皮癌種、扁平上皮癌種、小細胞癌種、未分化癌種、リンパ腫、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む胃癌、並びに、（１２）腺癌種、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫を含む、小腸癌、を含む、消化管癌、（Ｈ）（１）腎細胞癌種、ベリニ集合管腫瘍、腺癌種、乳頭腺癌種、管状腺癌種、顆粒細胞癌種、透明細胞腺癌種（副腎腫）、腎臓の肉腫及び腎芽細胞腫を含む、腎臓癌、（２）移行上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、腎盂及び尿管の癌、（３）移行上皮癌種、扁平上皮癌種及び腺癌種を含む、尿道癌、並びに、（４）上皮内癌種、移行尿路上皮癌種、乳頭移行上皮癌種、扁平上皮癌種、腺癌種、未分化型含む膀胱癌を含む、泌尿器系の癌、（Ｉ）（１）（ａ）骨形成；骨肉腫、（ｂ）軟骨形成；軟骨肉腫及び間葉性軟骨肉腫、（ｃ）悪性巨細胞癌、（ｄ）ユーイング肉腫、（ｅ）血管腫瘍；血管内皮腫、血管周囲細胞腫及び血管肉腫、（ｆ）結合組織腫瘍；線維肉腫、脂肪肉腫、悪性間葉腫及び未分化肉腫、並びに、（ｇ）他の腫瘍；脊索腫、長骨アダマンチノーマを含む、骨癌、（２）胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管外皮腫、悪性間葉腫、悪性シュワン腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び肉腫（ＮＯＳ）を含む、軟部組織癌、（３）頭蓋骨の腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の腫瘍（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（胚腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）を含む、神経系の癌、（４）骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含む、血液癌、（５）（ａ）（小胞巣を有する乳頭癌を含む）乳頭癌種、濾胞状癌種、髄様癌種及び未分化（退形成）癌種を含む、甲状腺癌、並びに、（ｂ）交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、悪性神経節細胞腫、神経節交感神経芽細胞腫及び神経節細胞腫を含む神経芽細胞腫を含む、内分泌系の癌、（６）扁平上皮癌種、扁平上皮癌の紡錘細胞変異体、基底細胞癌種、汗腺または皮脂腺から進展する腺癌種及び悪性黒色腫を含む、皮膚癌、（７）（ａ）結膜の腫瘍を含む、結膜癌、（ｂ）基底細胞癌種、扁平上皮癌種、瞼の黒色腫及び脂腺細胞癌種を含む、瞼の癌、（ｃ）腺癌種、腺様嚢胞癌種、多形性腺腫内癌種、粘液性類表皮癌種及び扁平上皮癌種を含む、涙腺の癌、（ｄ）紡錘細胞黒色腫、混合細胞黒色腫及び類上皮細胞黒色腫を含む、ブドウ膜の癌、（ｅ）眼球孔の肉腫、軟部組織腫瘍及び骨肉腫を含む眼球孔の癌、並びに、（ｆ）網膜芽細胞腫を含む、眼の癌、を含む、筋肉、骨及び軟部組織の癌。

【請求項12】

薬学的組成物が、錠剤、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤、及び丸剤からなる群から選択される剤形に剤形化される、請求項１または２に記載の癌の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項13】

抗ウイルス剤を含む製剤と、
抗うつ剤を含む製剤とを含む、癌の予防または治療用の複合剤、混合剤または併用剤キット。

【請求項14】

抗ウイルス剤を含む製剤と、
抗うつ剤を含む製剤と、
ビグアニド系化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、癌の予防または治療用の複合剤、混合剤または併用剤キット。

【請求項15】

複合剤、混合剤または併用剤が、錠剤、カプセル剤、注射剤、トロッキー剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤、及び丸剤からなる群から選択される剤形に剤形化される、請求項１３または１４に記載の癌の予防または治療用の複合剤、混合剤または併用剤キット。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0168】

＜５－２＞大腸癌におけるエファビレンツ及びフルオキセチンの組み合わせ、またはエファビレンツ、フルオキセチン、及びメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）の抗癌活性差の確認
抗ウイルス剤及び抗うつ剤の組み合わせと、抗ウイルス剤、抗うつ剤、及びビグアニド系化合物の組み合わせの抗癌活性差を調べるために、大腸癌細胞に抗ウイルス剤のＮＮＲＴＩとしてエファビレンツ及び抗うつ剤のＳＳＲＩとしてフルオキセチン、及びビグアニド系化合物としてメトホルミンを処理し、ＭＴＴ分析を行い、成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）効果を確認した。

【国際調査報告】