特表 2023-528069 コロナウイルス感染症罹患対象の重症度又は合併症のマーカーとしての可溶性ＴＲＥＭ－１

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-03

(54)【発明の名称】コロナウイルス感染症罹患対象の重症度又は合併症のマーカーとしての可溶性ＴＲＥＭ－１

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/53 20060101AFI20230626BHJP

【ＦＩ】

G01N33/53 D

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022574667

(86)(22)【出願日】2021-06-07

(85)【翻訳文提出日】2023-01-31

(86)【国際出願番号】 EP2021065196

(87)【国際公開番号】W WO2021245293

(87)【国際公開日】2021-12-09

(31)【優先権主張番号】20305604.9

(32)【優先日】2020-06-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】21160546.4

(32)【優先日】2021-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521127963

【氏名又は名称】イノトレム

(71)【出願人】

【識別番号】519310698

【氏名又は名称】センター ホスピタリエ リージョナル ユニバーシタイア デ ナンシー

(71)【出願人】

【識別番号】515061558

【氏名又は名称】ユニバーシティ デ ロライン

(71)【出願人】

【識別番号】516086358

【氏名又は名称】サントル ナショナル デ ラ ルシェルシュ シアンティフィック

(71)【出願人】

【識別番号】521168829

【氏名又は名称】スティヒティング ラドバウド ユニヴェルシテール メディッシュ セントルム

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ガロー，ジーン‐ジャック

(72)【発明者】

【氏名】デライブ，マーク

(72)【発明者】

【氏名】サルセド‐マギウッリ，マルガリータ

(72)【発明者】

【氏名】ジョリー，ルシエ

(72)【発明者】

【氏名】ジボット，セバスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ムーラン，デビッド

(72)【発明者】

【氏名】ネティア，ミハイ

(72)【発明者】

【氏名】デ ノーイエル，アーリン

(57)【要約】

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を、重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクがある、又は死亡のリスクがあると特定する方法、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症度を評価する方法、並びにＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象をモニタリングする方法において、骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）をマーカーとして使用することに関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患に罹患している対象を、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクがある、又はコロナウイルス感染後に生じる死亡のリスクがあると特定するインビトロ法であって、
前記対象からの生体試料中の骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定すること；及び
前記対象からの生体試料中の測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較すること
を含むインビトロ法。

【請求項2】

コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の合併症が、急性呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸不全；長時間の機械換気、特に、１５日超続く長時間の機械換気の必要性を含む呼吸不全の持続、及び抜管失敗；二次感染又は重感染；静脈及び／又は動脈血栓塞栓症を含む血栓合併症；肺塞栓症；心循環不全（心臓血管障害とも呼ばれることもある）；急性腎損傷（ＡＫＩ）などの腎不全；肝不全；及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のインビトロ法。

【請求項3】

対象におけるコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の重症度を決定するインビトロ法であって、
前記対象からの生体試料中の骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定すること；及び
前記対象からの生体試料中の測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較すること
を含むインビトロ法。

【請求項4】

前記方法が、前記対象におけるコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の経時的モニタリングを可能にし、前記方法が、好ましくは少なくとも２４時間間隔をあけて、少なくとも２回の機会で取得される前記対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む、請求項３に記載のインビトロ法。

【請求項5】

前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患がコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項１～４のいずれか一項に記載のインビトロ法。

【請求項6】

ｓＴＲＥＭ－１のレベルが、ｓＴＲＥＭ－１の転写レベル又はｓＴＲＥＭ－１の翻訳レベルである、請求項１～５のいずれか一項に記載のインビトロ法。

【請求項7】

前記生体試料が、血液試料、好ましくは血清試料である、請求項１～６のいずれか一項に記載のインビトロ法。

【請求項8】

前記対象が入院を必要とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のインビトロ法。

【請求項9】

前記対象が呼吸補助を必要とする、請求項８に記載のインビトロ法。

【請求項10】

ｓＴＲＥＭ－１のレベルが、入院後３日目に測定される、請求項８又は請求項９に記載のインビトロ法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象、特に、疾患の重症型のリスク又は合併症（複数可）のリスクのある対象の特定及びモニタリングに関する。本発明は、とりわけ、コロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を特定、評価、モニタリングする方法で使用するためのコロナウイルスによって引き起こされる疾患のマーカーとしての、特に重症度及び／又は合併症（複数可）のマーカーとしての骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、コロナウイルス科のリボ核酸（ＲＮＡ）ウイルスであり、とりわけ、電子顕微鏡で見られるような特徴的な形態、すなわち、そのエンベロープの表面から突出するクラブ形状のスパイクに起因するクラウン様の外観を特徴とする。コロナウイルスは、哺乳動物及び鳥類に感染し、広範囲の呼吸器疾患、胃腸疾患、神経疾患、及び全身性疾患を引き起こす。

【0003】

ヒトコロナウイルスは、最初は、ほとんどの場合、一般的な風邪などのほんの軽度の呼吸器感染症を引き起こすと考えられた。そのため、４種の流行性ヒトＣｏＶは、ヒト成人における上気道感染症の１０％～３０％を占めると推定される。しかし、近年、重症呼吸器疾患を引き起こす２種類の高病原性コロナウイルス：２００３年に最初に特定された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び２０１２年に最初に特定された中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が、動物保有宿主から出現した。

【0004】

２０１９年１２月に、中国武漢市衛生委員会が、原因不明の新しい感染性呼吸器疾患を特定した。コロナウイルスＲＮＡが、一部の患者において迅速に特定され、２０２０年１月に、新たに特定されたヒトコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全ゲノム配列（以前に２０１９－ｎＣｏＶとして知られていた）が、中国上海の上海公衆衛生臨床センター＆復旦大学公衆衛生学院によって発表された。ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２のゲノム配列は、ヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶのゲノム配列と８２％のヌクレオチド同一性を有する（Ｃｈａｎら，Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．２０２０；９（１）：２２１－２３６）。さらに、以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶについて示されたように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ウイルスの細胞侵入用受容体としてＡＣＥ２（アンジオテンシン変換酵素２）を利用する（Ｈｏｆｆｍａｎｎら，Ｃｅｌｌ．２０２０；１８１（２）：２７１－２８０．ｅ８）。

【0005】

症状を呈する感染した対象では、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２によって引き起こされる疾患を「コロナウイルス疾患２０１９」（ＣＯＶＩＤ－１９）と呼ぶ。ＣＯＶＩＤ－１９は、広い臨床スペクトルを有する呼吸器疾患である。影響を受けた対象の大部分は、軽度又は中程度の症状を経験する。ＣＯＶＩＤ－１９は、一般的に、頭痛、筋肉痛、疲労、発熱及び呼吸器症状（乾いた咳、呼吸困難、及び／又は胸の圧迫感など）を含む症状を最初に示す。他の報告された症状には、嗅覚及び／又は味覚の喪失が含まれる。幾人かの対象は、肺炎及び急性呼吸不全につながる可能性があるＣＯＶＩＤ－１９の重症型を発症する。ＣＯＶＩＤ－１９の合併症には、血栓又は血栓塞栓合併症、肺塞栓症、心臓血管障害、腎不全、肝不全及び二次感染が含まれる。ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の約５％が入院を必要とすると推定され、入院した対象の約１５～２５％が集中治療室（ＩＣＵ）への入室を必要とする。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は、感染した対象の３０～６０％において無症候性であるか、又は臨床症状をほとんど若しくは全く生じさせないと考えられる。

【0006】

有効な診断マーカー、予後診断マーカー及びモニタリングマーカーを特定するためのグローバルな取り組みが進行中である。特に、疾患及び／又は合併症の重症型を発症する可能性があるＣＯＶＩＤ－１９罹患対象を特定して、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の重症度を評価し、ＣＯＶＩＤ－１９罹患対象をモニタリングすることが可能であることは有用である。

【0007】

したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象、特に、疾患の重症型及び／又は疾患の合併症を発症する可能性がある対象を特定、評価、及びモニタリングすることを可能にするマーカーが依然として必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルスによって引き起こされる疾患のマーカーとして、特に、重症型及び／又は合併症のリスクのある、コロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を特定する方法、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症度を評価する方法、及びコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象をモニタリングする方法において使用されるマーカーとしての、骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）に関する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の第１の目的は、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患に罹患している対象を、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクがある、又はコロナウイルス感染後に生じる死亡のリスクがあると特定するインビトロ法であって、
－該対象からの生体試料中の骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定すること；及び
－該対象からの生体試料中の測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較すること
を含むインビトロ法である。

【発明の効果】

【0010】

一実施形態では、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の合併症は、急性呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸不全；酸素療法（非侵襲的換気を含む）を必要とする呼吸不全；機械換気を必要とする呼吸不全；長時間の機械換気、特に、１５日超続く長時間の機械換気の必要性、及び抜管失敗を含む呼吸不全の持続；二次感染又は重感染；静脈及び／又は動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び脳血管障害を含む血栓合併症（血栓塞栓合併症とも呼ばれる）；心循環不全（心臓血管障害とも呼ばれることもある）；急性腎損傷（ＡＫＩ）などの腎不全；肝不全；及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0011】

本発明の別の目的は、対象におけるコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の重症度を決定するインビトロ法であって、
－該対象からの生体試料中の骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）のレベルを測定すること；及び
－該対象からの生体試料中の測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較すること
を含むインビトロ法である。

【0012】

一実施形態では、対象におけるコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の重症度を決定する方法は、対象において経時的なモニタリングを可能にし、好ましくは少なくとも２４時間間隔をあけて、少なくとも２回の機会で取得される対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。

【0013】

一実施形態では、コロナウイルスは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患はコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）である。

【0014】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１の転写レベル又はｓＴＲＥＭ－１の翻訳レベルである。一実施形態では、生体試料は、血液試料、好ましくは血清試料である。

【0015】

一実施形態では、対象は入院を必要とする。一実施形態では、対象は呼吸補助を必要とする。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後３日目に測定される。

【0016】

定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。

【0017】

「ＴＲＥＭ－１」は、「骨髄細胞上で発現するトリガー受容体－１」を指し、ＣＤ３５４とも呼ばれることもある。ＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞上で顕著に発現する免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーに属する膜結合型糖タンパク質受容体である。ＴＲＥＭ－１は、ＤＡＰ１２（１２ｋＤａのＤＮＡＸ活性化タンパク質）と呼ばれるアダプタータンパク質の助けを借りて下流のシグナル伝達経路を活性化する。ＴＲＥＭ－１は、３つの別々のドメイン：Ｉｇ様構造（主としてリガンド結合を担う）、膜貫通部分、及びＤＡＰ１２と結合する細胞質テールを含む。特に断りのない限り、ＴＲＥＭ－１タンパク質は、最後に２０００年１０月１日に修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＰ９９－１及び最後に２００５年１１月２２日に修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｑ３８Ｌ１５－１に対応する配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。ＴＲＥＭ－１についてはいくつかの転写物が知られている。ＴＲＥＭ１－２０１と一般的に呼ばれる転写物（転写物ＩＤ ｅｎｓｅｍｂｌ ＥＮＳＴ０００００２４４７０９．８）は、配列番号１に記載のアミノ酸配列をコードする。一般的にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム２としても知られている転写物（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００３３４４７５．１０）は、配列番号２に記載のアミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＰ９９－２に対応する）をコードする。ＴＲＥＭ１－２０７と一般的に呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム３としても知られる転写物（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５９１６２０．１）は、配列番号３に記載のアミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＰ９９－３に対応する）をコードする。一般的にＴＲＥＭ１－２０４と呼ばれる転写物（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５８９６１４．５）は、配列番号４に記載のアミノ酸配列（最後に２０１３年１月９日に修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｋ７ＥＫＭ５－１に対応する）をコードする。

【0018】

「骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１」の「ｓＴＲＥＭ－１」は、ＴＲＥＭ－１の膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを欠くＴＲＥＭ－１の可溶型を指す。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、そのため、ＴＲＥＭ－１の細胞外ドメインの可溶型に対応する。可溶性ＴＲＥＭ－１は、マトリックスメタロプロテイナーゼによって、膜固定されたＴＲＥＭ－１からのＴＲＥＭ－１ Ｉｇ様エクトドメインのタンパク質分解切断によって生成され得る（Ｇｏｍｅｚ－Ｐｉｎａら，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７ Ｓｅｐ １５；１７９（６）：４０６５－７３）。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、そのため、骨髄細胞の膜、特に活性化された骨髄細胞から放出された切断型ＴＲＥＭ－１に対応する。ｓＴＲＥＭ－１がＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡのオルタナティブスプライシングから生じることも示唆された。ＴＲＥＭ－１スプライスバリアントは、Ｂａｒｕａｈらによって２０１５年に特性が明らかにされ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｄｅｃ １５；１９５（１２）：５７２５－３１）、一次及び二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、そのため、ＴＲＥＭ－１スプライスバリアント、特に、一般的にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム２としても知られる、配列番号２に記載のアミノ酸配列をコードするＴＲＥＭ－１転写物に対応する。

【0019】

数字の前の「約」は、前記数字の値のプラス又はマイナス１０％、又はそれより小さい値を包含する。そのため、例えば、「約１０」は９～１１の範囲の値を包含し、「約１００」は９０～１１０の範囲の値を包含する。用語「約」が指す値は、それ自体も具体的に、好ましく開示されることを理解されたい。

【0020】

「バイオマーカー」又は「生物学的マーカー」は、対象からの生体試料中で測定することができる変数を指す。

【0021】

「電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）」は、シグナルの検出が、電気化学発光、すなわち、発光する化学発光反応の前に電気化学反応が先行する化学発光の形態に基づく免疫測定法を指す。

【0022】

２以上のポリペプチドの配列間の関係において、本発明で使用する「同一性」又は「同一の」は、２以上のアミノ酸残基のストリング間の一致数によって決定されるポリペプチド間の配列関連性の程度を指す。「同一性」は、特定の数学的モデル又はコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって対処されるギャップアライメント（もしあれば）を有する２以上の配列のうちの小さい方の配列間の同一の一致の割合を測定する。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。そのような方法には、計算分子生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．（編），Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；バイオコンピューティング：インフォマティクス及びゲノムプロジェクト（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ），Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．（編），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；配列データのコンピューター解析（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ），パート１，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，及びＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．（編），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；分子生物学における配列解析（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ），ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；配列解析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ），Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．及びＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．（編），Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；並びにＣａｒｉｌｌｏら，ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８，１０７３（１９８８）に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。同一性を決定する好ましい方法は、試験配列間で最も高い一致を与えるように設計される。同一性を決定する方法は、公開されているコンピュータプログラムに記載されている。２つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラム法には、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．＼２巻，３８７（１９８４）を含むＧＣＧプログラムパッケージ；遺伝計算グループ，ウィスコンシン大学マディソン校，ウィスコンシン州），ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌら，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３－４１０（１９９０））が含まれる。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、米国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）及び他の供給元（ＢＬＡＳＴマニュアル、Ａｌｔｓｃｈｕｌら ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌら，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３－４１０（１９９０））から公開されている。周知のスミス－ウォーターマンアルゴリズムも、同一性を決定するために使用され得る。

【0023】

「測定すること」又は「測定」、あるいは「検出すること」又は「検出」は、対象からの生体試料中の所与の物質、すなわちｓＴＲＥＭ－１の存在、不在、分量、又は量（有効量であり得る）を評価することを意味する。本明細書で使用する「測定すること」又は「測定」、あるいは「検出すること」又は「検出」は、生体試料内及び対象内の前記物質、すなわち、ｓＴＲＥＭ－１の定性的又は定量的濃度（例えば、血中濃度又は血漿濃度）の導出を含む。

【0024】

「呼吸補助」は、対象が経験する呼吸困難又は呼吸不全を代償するために対象に施される任意の手段を指す。そのような手段の例には、マスク、鼻カニューレ又は鼻プロング、陽圧、高流量鼻酸素による酸素補給、非侵襲的換気（ＮＩＶ）（例えば、閉塞マスク）などの酸素療法（標準酸素療法又は酸素補給とも呼ばれる）；気管挿管及び／又は気管切開を必要とする侵襲的機械換気（ＩＭＶ）；及び体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）が含まれる。本明細書で使用する「呼吸補助」は、そのため、酸素療法と侵襲的機械換気（ＩＭＶ）の両方を包含する。

【0025】

「機械換気」は、気管挿管及び／又は気管切開を必要とする呼吸補助、及び体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を含む侵襲性呼吸補助を指す。本明細書で使用する用語「機械換気」及び「侵襲的機械換気」は、交換可能である。

【0026】

「標準治療」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を罹患している入院患者に日常的に提供される治療を指す。標準治療は、例えば、以下のもの：上記で定義した呼吸補助、昇圧療法（例えば、フェニレフリン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、及び／又はドーパミン）、流体療法、抗菌療法、抗ウイルス療法、心血管補助、腎代替療法、及び鎮静のうちの少なくとも１つを含み得る。

【0027】

「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。本発明によれば、対象は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している哺乳動物、好ましくはヒトである。

【0028】

本明細書で使用する「確認されたＣＯＶＩＤ－１９の検査診断」は、対象からの試料（鼻腔スワブからの試料、口腔咽頭スワブからの試料、喀痰試料、下気道吸引液、気管支肺胞洗浄液、鼻咽頭洗浄液／吸引液又は鼻腔吸引液など）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在を検出することを可能にするｒＲＴ－ＰＣＲ（リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）検査、又は対象からの試料（血液試料など）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体の存在を検出することを可能にする抗体検査（酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）など）などの臨床検査により確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に起因するＣＯＶＩＤ－１９を指す。

【0029】

「コロナウイルスによって引き起こされる疾患」及び「コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患」は、交換可能であり、前記対象の生体内でコロナウイルスが存在することにより、対象に誘発される任意の症状又は症状のセットを指す。

【0030】

「治療すること」又は「治療」は、治療的処置、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（若しくは予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ））的処置、又は治療的処置と予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（若しくは予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ））的処置の両方を指し、その目的は、それを必要とする対象において、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の症状又は徴候の１以上を予防、低減、軽減及び／又は減速する（和らげる）ことである。コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の症状には、発熱並びに呼吸補助（例えば、酸素補給、非侵襲的換気、侵襲的機械換気、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ））を必要とし得る乾いた咳及び／又は呼吸困難などの呼吸症状が含まれるが、これらに限定されない。コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の徴候には、対象からの生体試料中で検出されたウイルス負荷（ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ）（ウイルス負荷（ｖｉｒａｌ ｂｕｒｄｅｎ）又はウイルス力価としても知られる）も含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、治療的処置を指す。別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（又は予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））的処置を指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（又は予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））的処置と治療的処置の両方を指す。

【0031】

詳細な説明
本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患（コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患とも呼ばれる）のマーカーとして、特に前記疾患の重症度及び／又は合併症（複数可）のマーカーとして骨髄細胞上で発現するトリガー受容体－１（ＴＲＥＭ－１）、特に、骨髄細胞上で発現する可溶性トリガー受容体－１（ｓＴＲＥＭ－１）に関する。本発明はまた、本明細書に記載のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を特定、評価、及びモニタリングする方法で使用するためのマーカーとして、特に、前記疾患の重症度及び／又は合併症（複数可）のマーカーとしてのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベルに関する。

【0032】

本発明は、そのため、本明細書に記載のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を特定、評価、及びモニタリングする方法であって、
－該対象からの生体試料において、本明細書に記載のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－該対象からの生体試料中で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルと、本明細書に記載の基準値を比較すること
を含むか、又はそれらからなる方法に関する。

【0033】

ＴＲＥＭ－１（骨髄細胞上で発現するトリガー受容体－１）は、骨髄細胞上で顕著に発現するＩｇスーパーファミリーに属する糖タンパク質受容体である。ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを欠いているＴＲＥＭ－１の可溶型である。理論に束縛されることを望まないが、本出願者らは、Ｎｏｄ様受容体（ＮＬＲ）及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含むＰＲＲ（病原体認識受容体）関与は、細胞膜におけるＴＲＥＭ－１の発現及び／又はその動員及びクラスター化の上方制御を誘発し、その二量体化及び多量体化をもたらすことを示唆する。前記ＮＬＲ及びＴＬＲ活性化は、ＤＡＭＰ（危険関連分子パターン）又はＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）と結びつくことによって生じ得る。特に、前記ＮＬＲ及びＴＬＲ活性化は、無菌炎症条件下で、ＤＡＭＰ及び／又はアラーミンと結びつくことによって又はＰＡＭＰと結びつくことによって感染条件下で生じ得る。ＮＬＲ及びＴＬＲのこの活性化は、プロテアーゼ、特にメタロプロテイナーゼの上方制御を誘導し、これが、次に、多数の標的の中で、膜固定されたＴＲＥＭ－１のタンパク質分解切断によって可溶性ＴＲＥＭ－１の遊離を誘導する（Ｇｏｍｅｚ－Ｐｉｎａら，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７ Ｓｅｐ １５；１７９（６）：４０６５－７３）。前記タンパク質分解切断は、ＴＲＥＭ－１受容体の二量体化に依存する。ｓＴＲＥＭ－１は、そのため、骨髄細胞の膜、特に活性化骨髄細胞から放出され、ｓＴＲＥＭ－１放出は、ＴＲＥＭ－１活性化のマーカーとなる。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、ＴＲＥＭ－１の細胞外ドメインの可溶型に対応する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、骨髄細胞の膜、特に活性化骨髄細胞から放出された切断型ＴＲＥＭ－１に対応する。

【0034】

一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ＴＲＥＭ－１転写物のレベルである。

【0035】

公知のＴＲＥＭ－１転写物の例には、配列番号１に対応するアミノ酸配列をコードするＴＲＥＭ１－２０１と一般的に呼ばれる転写物（転写物ＩＤ ｅｎｓｅｍｂｌ ＥＮＳＴ０００００２４４７０９．８）、配列番号２に対応するアミノ酸配列をコードし、ＴＲＥＭ１－２０２と一般的に呼ばれＴＲＥＭ－１アイソフォーム２としても知られている転写物（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００３３４４７５．１０）、配列番号３に対応するアミノ酸配列をコードし、ＴＲＥＭ１－２０７と一般的に呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム３としても知られている転写物（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５９１６２０．１）、配列番号４に対応するアミノ酸配列をコードするＴＲＥＭ１－２０４と一般的に呼ばれる転写物（ｅｎｓｅｍｂｌ転写物ＩＤ ＥＮＳＴ０００００５８９６１４．５）が含まれるが、これらに限定されない。

【0036】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１転写物は、配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４に記載のアミノ酸配列をコードする。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１転写物は、配列番号１、配列番号３又は配列番号４に記載のアミノ酸配列をコードする。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１の変異型、配列番号３の変異型又は配列番号４の変異型である。

【0037】

一実施形態では、配列番号１、配列番号３又は配列番号４の変異型は、それぞれ配列番号１、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０又は１８５個の連続するアミノ酸を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号１、配列番号３又は配列番号４の変異型は、それぞれ配列番号１、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列、及びそれぞれ配列番号１、配列番号３若しくは配列番号４のＣ末端及び／又はＮ末端の追加のアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列であり、追加のアミノ酸の数は、例えば、Ｃ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸及び／又はＮ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸などの１～５０、好ましくは１～２０、より好ましくは１～１０個のアミノ酸の範囲内である。一実施形態では、配列番号１、配列番号３又は配列番号４の変異型は、典型的には、１以上のアミノ酸置換（複数可）、欠失（複数可）、付加（複数可）及び／又は挿入（複数可）によってそれぞれ配列番号１、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列である。一実施形態では、前記置換（複数可）、欠失（複数可）、付加（複数可）及び／又は挿入（複数可）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸に影響を及ぼし得る。一実施形態では、配列番号１、配列番号３又は配列番号４の変異型は、それぞれ配列番号１、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、又は少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する少なくとも２５個のアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０又は１８５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号１、配列番号３又は配列番号４の変異型は、それぞれ配列番号１、配列番号３又は配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、又は少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列である。

【0038】

一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0039】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、プロテアーゼ、好ましくはマトリックスメタロペプチダーゼ、より好ましくはマトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）による、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する膜結合ＴＲＥＭ－１の切断によって生成される細胞外断片に対応する。

【0040】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１のアミノ酸２１～２０５に対応する配列番号５に記載のアミノ酸配列（ＡＴＫＬＴＥＥＫＹＥＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＳＧＴＰＧＳＮＥＮＳＴＱＮＶＹＫＩＰＰＴＴＴＫＡＬＣＰＬＹＴＳＰＲＴＶＴＱＡＰＰＫＳＴＡＤＶＳＴＰＤＳＥＩＮＬＴＮＶＴＤＩＩＲＶＰＶＦＮ）を有する。

【0041】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１のアミノ酸３１～２０５に対応する配列番号６に記載のアミノ酸配列（ＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＳＧＴＰＧＳＮＥＮＳＴＱＮＶＹＫＩＰＰＴＴＴＫＡＬＣＰＬＹＴＳＰＲＴＶＴＱＡＰＰＫＳＴＡＤＶＳＴＰＤＳＥＩＮＬＴＮＶＴＤＩＩＲＶＰＶＦＮ）を有する。

【0042】

ｓＴＲＥＭ－１はまた、ＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡのオルタナティブスプライシングから生じてもよい。ＴＲＥＭ－１スプライスバリアントは、Ｂａｒｕａｈらによって２０１５年に特性が明らかにされ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｄｅｃ １５；１９５（１２）：５７２５－３１）、一次及び二次ヒト好中球顆粒から分泌されることが見出された。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１はＴＲＥＭ－１スプライスバリアントに対応する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２に記載のアミノ酸配列をコードする、一般的にＴＲＥＭ１－２０２と呼ばれ、ＴＲＥＭ－１アイソフォーム２としても知られているＴＲＥＭ－１転写物に対応する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、そのため、配列番号２に記載のアミノ酸配列（ＭＲＫＴＲＬＷＧＬＬＷＭＬＦＶＳＥＬＲＡＡＴＫＬＴＥＥＫＹＥＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦＲＣＳＴＬＳＦＳＷＬＶＤＳ）を有する。

【0043】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号１のアミノ酸３１～１３７に対応する配列番号７に記載のアミノ酸配列（ＬＫＥＧＱＴＬＤＶＫＣＤＹＴＬＥＫＦＡＳＳＱＫＡＷＱＩＩＲＤＧＥＭＰＫＴＬＡＣＴＥＲＰＳＫＮＳＨＰＶＱＶＧＲＩＩＬＥＤＹＨＤＨＧＬＬＲＶＲＭＶＮＬＱＶＥＤＳＧＬＹＱＣＶＩＹＱＰＰＫＥＰＨＭＬＦＤＲＩＲＬＶＶＴＫＧＦ）を含み、２００個以下のアミノ酸、好ましくは１８５個以下のアミノ酸の長さを有する。

【0044】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２、配列番号５又は配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５又は配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する。

【0045】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２の変異型、配列番号５の変異型又は配列番号６の変異型である。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５の変異型又は配列番号６の変異型である。

【0046】

一実施形態では、配列番号２、配列番号５又は配列番号６の変異型は、それぞれ配列番号２、配列番号５又は配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０又は１８５個の連続するアミノ酸を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号２、配列番号５又は配列番号６の変異型は、それぞれ配列番号２、配列番号５又は配列番号６のアミノ酸配列、及びそれぞれ配列番号２、配列番号５若しくは配列番号６のＣ末端及び／又はＮ末端の追加のアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列であり、追加のアミノ酸の数は、例えば、Ｃ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸及び／又はＮ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個のアミノ酸などの１～５０、好ましくは１～２０、より好ましくは１～１０個のアミノ酸の範囲内である。一実施形態では、配列番号２、配列番号５又は配列番号６の変異型は、典型的には、１以上のアミノ酸置換（複数可）、欠失（複数可）、付加（複数可）及び／又は挿入（複数可）によってそれぞれ配列番号２、配列番号５又は配列番号６のアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列である。一実施形態では、前記置換（複数可）、欠失（複数可）、付加（複数可）及び／又は挿入（複数可）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のアミノ酸に影響を及ぼし得る。一実施形態では、配列番号２、配列番号５又は配列番号６の変異型は、それぞれ配列番号２、配列番号５又は配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、又は少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有する少なくとも２５個のアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０又は１８５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号２、配列番号５又は配列番号６の変異型は、それぞれ配列番号２、配列番号５又は配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、又は少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号２、配列番号５又は配列番号６の変異型は、配列番号１ではない。

【0047】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号２の断片、配列番号５の断片、又は配列番号６の断片である。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１は、配列番号５の断片又は配列番号６の断片である。

【0048】

一実施形態では、配列番号２、配列番号５又は配列番号６の断片は、それぞれ配列番号２、配列番号５又は配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０又は１８５個の連続するアミノ酸を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号２の断片は、配列番号２のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０、又は１４５個の連続するアミノ酸を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号５の断片は、配列番号５のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７０、１７５、又は１８０個の連続するアミノ酸を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列である。一実施形態では、配列番号６の断片は、配列番号６のアミノ酸配列の少なくとも２５個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１５５、１６０、１６５、又は１７０個の連続するアミノ酸を含むか、又はそれらからなるアミノ酸配列である。

【0049】

本発明者らは、驚くべきことに、対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、本明細書に記載の方法で詳述されるように、前記対象に影響を及ぼすコロナウイルスによって引き起こされる疾患のマーカーとして、特に前記疾患の重症度及び／又は合併症のマーカーとして使用することができることを示した。

【0050】

一実施形態では、コロナウイルスは、ヒトコロナウイルスである。一実施形態では、コロナウイルスは、アルファコロナウイルス又はベータコロナウイルス、好ましくはベータコロナウイルスである。

【0051】

アルファコロナウイルスの例には、ＨＣｏＶ－ＮＨやＮｅｗ Ｈａｖｅｎヒトコロナウイルスとして知られることもある、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）及びヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）が含まれるが、これらに限定されない。ベータコロナウイルスの例には、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、新型コロナウイルス２０１２又はＨＣｏＶ－ＥＭＣとして以前に知られた中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１又はＳＡＲＳ－クラシックとしても知られる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及び２０１９－ｎＣｏＶ又は新型コロナウイルス２０１９としても知られる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が含まれるが、これらに限定されない。

【0052】

一実施形態では、コロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むか又はそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスは、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むか又はそれらからなる群から選択される。

【0053】

一実施形態では、コロナウイルスはＭＥＲＳコロナウイルス、特に中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすＭＥＲＳ－ＣｏＶである。そのため、一実施形態では、対象はＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされるＭＥＲＳに罹患している。

【0054】

一実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳコロナウイルスである。一実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１とも呼ばれる）又はＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。そのため、一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１とも呼ばれる）によって引き起こされるＳＡＲＳ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、コロナウイルスはＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。そのため、一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。

【0055】

本明細書で使用する「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」は、中国武漢で最初に特定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びそれらの任意の変異型を包含する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異型は、それらの非構造レプリカーゼポリタンパク質並びにＳ（スパイク）タンパク質又は糖タンパク質、Ｅ（エンベロープ）タンパク質、Ｍ（膜）タンパク質、及びＮ（ヌクレオカプシド）タンパク質として知られている４つの構造タンパク質を含むそれらのタンパク質のいずれかに１以上の変異（複数可）が存在することによって互いに異なり得る。特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異型は、それらのＳタンパク質における１以上の変異（複数可）の存在によって互いに異なっていてよい。１２７３個のアミノ酸からなるＳタンパク質の参照配列は、最後に２０２０年４月２２日に修正されたＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ０ＤＴＣ２に対応する配列番号１４に記載されている。

【0056】

米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によって示されているように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型の例には、
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：６９ｄｅｌ、７０ｄｅｌ、１４４ｄｅｌ、Ｎ５０１Ｙ、Ａ５７０Ｄ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｈ、Ｔ７１６Ｉ、Ｓ９８２Ａ、Ｄ１１１８Ｈ、及び必要に応じてＥ４８４Ｋ、Ｓ４９４Ｐ、及び／若しくはＫ１１９１Ｎを含むアルファ（ＷＨＯラベル）、ＶＵＩ－２０２０１２／０１、ＶＯＣ－２０２０１２／０１、２０Ｉ／５０１Ｙ．Ｖ１としても又は口語で「ＵＫ変異型又はイギリス変異型又は英国変異型」として知られる変異型Ｂ．１．１．７；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、２４１ｄｅｌ、２４２ｄｅｌ、２４３ｄｅｌ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ７０１Ｖを含むベータ（ＷＨＯラベル）、２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２（以前は２０Ｃ／５０１Ｙ．Ｖ２）としても又は口語で「南アフリカ」変異型として知られる変異型Ｂ．１．３５１；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｌ１８Ｆ、Ｔ２０Ｎ、Ｐ２６Ｓ、Ｄ１３８Ｙ、Ｒ１９０Ｓ、Ｋ４１７Ｔ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｔ１０２７Ｉを含むガンマ（ＷＨＯラベル）、２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３としても又は口語で「ブラジル変異型」として知られる変異型Ｐ．１；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｖ１１７６Ｆ、及び任意選択でＦ５６５Ｌを含むゼータ（ＷＨＯラベル）又はブラジルで最初に検出された変異型の２０Ｊとして知られる変異型Ｐ．２；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇを含む２０Ａ／４８４Ｑとしても又は口語で「インド変異型」として知られる変異型Ｂ．１．６１７；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｇ１４２Ｄ、Ｅ１５４Ｋ、Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｑ１０７１Ｈ、及び任意選択でＴ９５Ｉを含むカッパ（ＷＨＯラベル）又はインドで最初に検出された変異型の２０Ａ／Ｓ：１５４Ｋとしても知られる変異型Ｂ．１．６１７．１；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｔ１９Ｒ、１５６ｄｅｌ、１５７ｄｅｌ、Ｒ１５８Ｇ、Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｄ９５０Ｎ、及び任意選択でＧ１４２Ｄを含むデルタ（ＷＨＯラベル）又はインドで最初に検出された変異型の２０Ａ／Ｓ：４７８Ｋとしても知られる変異型Ｂ．１．６１７．２；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｔ１９Ｒ、Ｇ１４２Ｄ、Ｌ４５２Ｒ、Ｅ４８４Ｑ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｄ９５０Ｎを含む、インドで最初に検出された変異型である変異型Ｂ．１．６１７．３；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇを含むイプシロン（ＷＨＯラベル）又は２０Ｃ／Ｓ：４５２Ｒとしても知られる変異型Ｂ．１．４２７；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｓ１３Ｉ、Ｗ１５２Ｃ、Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇを含む２０Ｃ／Ｓ：４５２Ｒとしても知られる変異型Ｂ．１．４２９；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ａ６７Ｖ、６９ｄｅｌ、７０ｄｅｌ、１４４ｄｅｌ、Ｅ４８４Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｑ６７７Ｈ、Ｆ８８８Ｌを含むイータ（ＷＨＯラベル）又は２０Ａ／Ｓ：４８４Ｋとしても知られる変異型Ｂ．１．５２５；
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｔ９５Ｉ、Ｄ２５３Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、及び任意選択でＬ５Ｆ、Ｓ４７７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、及び／又はＡ７０１Ｖを含むイオタ（ＷＨＯラベル）又は２０Ｃ／Ｓ：４８４Ｋとしても知られる変異型Ｂ．１．５２６；並びに
－以下の変異（配列番号２１の配列に基づいて）：Ｄ８０Ｇ、１４４ｄｅｌ、Ｆ１５７Ｓ、Ｌ４５２Ｒ、Ｄ６１４Ｇ、Ｄ９５０Ｈ、及び任意選択でＴ７９１Ｉ及び／又はＴ８５９Ｎを含む２０Ｃとしても知られる変異型Ｂ．１．５２６．１
が含まれるが、これらに限定されない。

【0057】

そのため、一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の任意の変異型によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、対象は、変異型Ｂ．１．１．７（アルファ）、変異型Ｂ．１．３５１（ベータ）、変異型Ｐ．１（ガンマ）、変異型Ｐ．２（ゼータ）、変異型Ｂ．１．６１７、変異型Ｂ．１．６１７．１（カッパ）、変異型Ｂ．１．６１７．２（デルタ）、及び／又は変異型Ｂ．１．６１７．３を含むか又はそれらからなる群から選択されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型Ｂ．１．１．７（アルファ）によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異型Ｂ．１．６１７、又は関連変異型のＢ．１．６１７．１（カッパ）、Ｂ．１．６１７．２（デルタ）及び／又はＢ．１．６１７．３のいずれかによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。

【0058】

一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院していない。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院している。

【0059】

一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しているが、集中治療室（ＩＣＵ）への入室を必要としない。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、ＩＣＵへの入室を必要とする。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院している。

【0060】

一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、呼吸補助を必要としない。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、呼吸補助を必要とする。

【0061】

一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、非侵襲的換気（ＮＩＶ）を必要とする。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、入院しており、侵襲的機械換気（ＩＭＶ）を必要とする。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院し、呼吸補助を必要とする。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院しており、ＩＭＶを必要とする。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院しており、ＩＭＶ下にある。一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象は、ＩＣＵに入院し、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、又は４８時間未満、好ましくは４８時間未満の間ＩＭＶ下にあった。

【0062】

一実施形態では、対象は、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に関連付けられる急性呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している。

【0063】

一実施形態では、対象は男性である。一実施形態では、対象は女性である。

【0064】

一実施形態では、対象は大人である。そのため、一実施形態では、対象は、１８、１９、２０又は２１歳より年を取っている。一実施形態では、対象は子供である。そのため、一実施形態では、対象は、１８、１７、１６又は１５歳未満である。

【0065】

一実施形態では、対象は、８５、８０、７５、７０、６５又は６０歳より若い。一実施形態では、対象は、８５歳以下である。一実施形態では、対象は、６０、６５又は７０歳より年を取っている。一実施形態では、対象は、６０、６５又は７０歳より年を取っており、８５歳より若い。一実施形態では、対象は６０歳以上である。一実施形態では、対象は６０歳以上であり、８５歳より若い。

【0066】

一実施形態では、対象は、少なくとも１つの併存疾患に罹患している。

【0067】

本明細書で使用する「併存疾患」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患を有する対象に共存する疾患又は状態を指す。

【0068】

コロナウイルスによって引き起こされる疾患を有する対象に共存し得る併存疾患の例には、喘息、自己免疫若しくは自己炎症性疾患又は症状、心血管疾患又は症状、慢性気管支炎、慢性腎疾患、慢性肝疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、糖尿病、肺気腫、高血圧、免疫不全、悪性腫瘍（すなわち、癌）、肥満、肺高血圧症、及び重度の呼吸状態が含まれるが、これらに限定されない。

【0069】

一実施形態では、対象は、喘息、自己免疫性若しくは自己炎症性疾患又は状態、心血管疾患又は状態、慢性気管支炎、慢性腎疾患、慢性肝疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、糖尿病、肺気腫、高血圧、免疫不全、悪性腫瘍（すなわち、癌）、肥満、肺高血圧症、及び重度の呼吸状態を含むか又はそれらからなる群から選択される少なくとも１つの併存疾患を呈する。

【0070】

本明細書に記載の方法によれば、ＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、上記のように、対象からの生体試料中で測定される。

【0071】

本明細書で使用する「生体試料」は、対象から単離、収集された又は集められた生体試料を指し、限定されないが、例として、対象から取得されるホモジネート又は可溶化された組織などの体液、細胞試料及び／又は組織抽出物を含むことができる。

【0072】

一実施形態では、本発明は、対象から生体試料を取得することを含まない。そのため、一実施形態では、対象からの生体試料は、対象から予め取得された生体試料である。前記生体試料は、本明細書に記載のように使用する前に適切な条件で保存してよい。

【0073】

一実施形態では、対象からの生体試料は体液試料である。体液の例には、血液、血漿、血清、リンパ、尿、気管支肺胞洗浄液、脳脊髄液、汗又はそれらの任意の他の身体分泌物又は誘導体が含まれるが、これらに限定されない。

【0074】

本発明によれば、「血液」には、全血、血漿、血清、循環上皮細胞、構成要素、又は血液の任意の他の誘導体が含まれる。

【0075】

一実施形態では、対象からの生体試料は血液試料である。一実施形態では、対象からの生体試料は、全血試料又は血漿試料である。血漿試料を取得するための方法は、臨床検査室で日常的に使用される。一実施形態では、対象からの全血試料又は血漿試料を処理して、血清試料を取得する。全血試料又は血漿試料から血清試料を取得する方法は、臨床検査室で日常的に使用される。

【0076】

一実施形態では、生体試料は、血液試料、血漿試料又は血清試料である。したがって、一実施形態では、ＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルは、血液レベル、血漿レベル、又は血清レベルである。

【0077】

一実施形態では、対象からの生体試料は、組織抽出物である。組織抽出物は、組織生検及び解剖学的材料から日常的に得られる。

【0078】

本明細書で使用する「ＴＲＥＭ－１レベル」、特に「ｓＴＲＥＭ－１レベル」の用語「レベル」は、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の発現レベルを指す。あるいは、それは、ＴＲＥＭ－１の、特にｓＴＲＥＭ－１の転写レベル（すなわち、ｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベル）又はＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の翻訳レベル（すなわち、タンパク質のレベル）を指すことができる。発現レベルは、細胞内又は細胞外で検出され得る。

【0079】

本発明によれば、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、当技術分野における任意の公知の方法によって測定され得る。転写レベル又は翻訳レベルなどの発現レベルを測定する方法は、当業者によく知られている。

【0080】

一実施形態では、「ＴＲＥＭ－１レベル」、特に「ｓＴＲＥＭ－１レベル」の用語「レベル」は、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の分量、量、又は濃度を指す。そのため、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、前記生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の分量、量、又は濃度を指す。

【0081】

一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、タンパク質レベル、タンパク質の分量、タンパク質の量、又はタンパク質の濃度を指す。

【0082】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、上記の配列番号１、配列番号３及び／若しくは配列番号４に記載のアミノ酸配列、並びに／又はそれらの変異型のレベルを指す。

【0083】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0084】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、上記の配列番号２、配列番号５及び／若しくは配列番号６に記載のアミノ酸配列、並びに／又はそれらの断片及び／又は変異型のレベルを指す。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１のレベルは、上記の配列番号５及び／若しくは配列番号６に記載のアミノ酸配列、並びに／又はそれらの断片及び／若しくは変異型のレベルを指す。

【0085】

ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の翻訳レベル（すなわち、ＴＲＥＭ－１タンパク質又はｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベル）を測定する方法は、当業者によく知られており、免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）など）、免疫測定法、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、マルチプレックスＥＬＩＳＡ、キャピラリーベースＥＬＩＳＡ（ＥＬＬＡ（登録商標）プラットフォームなど）、電気生成化学発光又は電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）とも呼ばれる電気化学発光（ＥＣＬ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、蛍光結合免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫測定（ＥＩＡ）、放射免疫測定（ＲＩＡ）、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）、免疫クロマトグラフィーアッセイ（ＩＣＡ）（ＮＥＸＵＳ ＩＢ１０、Ｓｐｈｉｎｇｏｔｅｃｈなど）及び質量分析ベースのアプローチを含むが、これらに限定されない。

【0086】

典型的には、上記のような生体試料中のＴＲＥＭ－１タンパク質、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベルを測定することは、生体試料中のＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１と選択的に相互作用することができる結合パートナーと生体試料とを接触させることを含み得る。

【0087】

一実施形態では、上記のような生体試料中のＴＲＥＭ－１タンパク質、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベルを測定することは、ポリクローナル又はモノクローナル抗体などの抗体の使用を含む。

【0088】

ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の検出を可能にする抗体の例には、ヒトＴＲＥＭ－１のＭｅｔ１－Ａｒｇ２００アミノ酸に対して作られたポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓの参照番号ＡＦ１２７８）、ヒトＴＲＥＭ－１のＡｌａ２１－Ａｓｎ２０５に対して作られたモノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓの参照番号ＭＡＢ１２７８）、精製抗ヒトＣＤ３５４（ＴＲＥＭ－１）抗体（クローンＴＲＥＭ－２６、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄからの参照番号３１４９０２）、精製抗ヒトＣＤ３５４（ＴＲＥＭ－１）抗体（クローンＴＲＥＭ－３７、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄからの参照番号３１６１０２）、モノクローナルマウス抗ヒトｓＴＲＥＭ１（クローン１５Ｇ７、ＵＳＢｉｏからの参照番号２９８０９９）、マウス抗ヒトＴＲＥＭ１（クローン２Ｅ２、ＵＳＢｉｏからの参照番号１３４７０４）が含まれるが、これらに限定されない。ｓＴＲＥＭ－１の検出を可能にする抗体の他の非限定的な例には、以下の特許又は特許出願：米国特許公開第２０１３／１５０５５９号、同第２０１３／２１１０５０号、同第２０１３／３０９２３９号、ＷＯ２０１３／１２０５５３及び米国特許第８，１０６，１６５号に記載されているｓＴＲＥＭ－１及び／又はＴＲＥＭ－１抗体が含まれる。

【0089】

一実施形態では、上記のような生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１タンパク質のレベルを測定することは、ＥＬＩＳＡ、ＥＣＬＩＡ又はＥＬＦＡの使用を含む。

【0090】

ＥＬＩＳＡは、そのため、生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するために使用されてよく、例えば、アッセイプレートのウェルは、ＴＲＥＭ－１、又はｓＴＲＥＭ－１を認識する少なくとも１つの抗体でコーティングされる。次いで、ＴＲＥＭ－１若しくはｓＴＲＥＭ－１を含む又は含むと疑われる生体試料を、コーティングウェルに添加する。抗体－ＴＲＥＭ－１複合体又は抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーションの期間の後、プレートを洗浄して、非結合部分を除去し、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と結合したＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１を認識する二次抗体などの検出用に標識した二次結合分子を添加することができる。二次結合分子を、任意の捕捉された抗体－ＴＲＥＭ－１複合体、又は抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体と反応させ、プレート洗浄し、二次結合分子の存在を当技術分野で周知の方法を使用して検出する。市販のアッセイ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キットが利用可能であることが理解される。そのため、ＥＬＩＳＡの例には、ＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照番号ＤＴＲＭ１０Ｃ）、ヒトＴＲＥＭ－１ ＤｕｏＳｅｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの参照番号ＤＹ１２７８Ｂ及びＤＹ１２７８ＢＥ）、ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ（ｉＱＰｒｏｄｕｃｔｓからの参照番号ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0091】

ＥＣＬＩＡはまた、生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するために使用されてよく、例えば、ＴＲＥＭ－１若しくはｓＴＲＥＭ－１を含む又は含むと疑われる生体試料を、ビオチン化された一方の抗体（捕捉抗体）とルテニウム錯体で標識されている他方の抗体（すなわち、検出抗体）のサンドイッチ抗体－ＴＲＥＭ－１複合体又は抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体を形成するために、異なるエピトープ上でＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１を認識する少なくとも２つの抗体とインキュベートする。サンドイッチ複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、サンドイッチ複合体がビオチンとストレプトアビジンの相互作用を介して粒子に結合するように、ストレプトアビジンコーティング微粒子（ストレプトアビジンコーティング磁気ビーズなど）を添加する。分析装置の測定セル内におくと、微粒子が電極の表面上に磁気で捕捉される。未結合部分を除去し、電極に電圧を印加し、ルテニウム錯体を励起すると、６２０ｎｍで発光する。発光した光は、分析装置の測定セル内の光電子増倍管によって測定される。このようなＥＣＬＩＡの例には、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）が含まれる。

【0092】

ＥＬＦＡは、生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定するために使用されてもよく、例えば、容器は、ＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１を認識する少なくとも１つの抗体でコーティングされる。次いで、ＴＲＥＭ－１若しくはｓＴＲＥＭ－１を含む又は含むと疑われる生体試料を容器に添加する。抗体－ＴＲＥＭ－１複合体又は抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体の形成を可能にするのに十分なインキュベーション期間の後、容器を洗浄して、未結合部分を除去することができ、酵素（例えば、アルカリホスファターゼなど）で標識した二次結合分子を添加する。二次結合分子を、任意の捕捉された抗体－ＴＲＥＭ－１複合体、又は抗体－ｓＴＲＥＭ－１複合体と反応させ、容器を洗浄し、酵素による加水分解後に蛍光になる酵素の基質（リン酸４－メチル－ウンベリフェリルなど）の添加時に放出される蛍光を測定することによって二次結合分子の存在を検出する。ＥＬＦＡの例には、ＶＩＤＡＳ（登録商標）（Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ）が含まれる。

【0093】

一実施形態によれば、ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、核酸レベル、核酸の分量、核酸の量又は核酸の濃度を指す。一実施形態では、核酸は、ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡ、又はｃＤＮＡである。

【0094】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ＴＲＥＭ－１転写物のレベルである。

【0095】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸のレベルは、上記の配列番号１、配列番号３及び／若しくは配列番号４に記載のアミノ酸配列、並びに／又はその変異型をコードするｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベルを指す。

【0096】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１のレベルは、ｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0097】

一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１核酸のレベルは、上記の配列番号２、配列番号５及び／若しくは配列番号６に記載のアミノ酸配列、並びに／又はその断片及び／若しくは変異型をコードするｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベルを指す。一実施形態では、ｓＴＲＥＭ－１核酸のレベルは、上記の配列番号５及び／若しくは配列番号６に記載のアミノ酸配列、並びに／又はその断片及び／若しくは変異型をコードするｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベルを指す。

【0098】

上記の生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１の転写レベル（すなわち、ＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベル、特にｓＴＲＥＭ－１ ｍＲＮＡ又はｃＤＮＡのレベル）を測定する方法は、当業者によく知られており、ＲＴ－ＰＣＲによって得られたアンプリコンのハイブリダイゼーション、例えば次世代ＤＮＡ配列決定（ＮＧＳ）又はＲＮＡ－ｓｅｑ（「ホールトランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても知られている）などの配列決定を含むが、これらに限定されないＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、例えばマイクロアレイの使用などのハイブリダイゼーション技術、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【0099】

一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸レベル、特にｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ配列番号８及び配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するフォワードプライマー及びリバースプライマーを使用して測定される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸レベル、特にｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ配列番号１０及び配列番号１１に記載のヌクレオチド配列を有するフォワードプライマー及びリバースプライマーを使用して測定される。一実施形態では、ＴＲＥＭ－１核酸レベル、特にｓＴＲＥＭ－１核酸レベルは、それぞれ配列番号１２及び配列番号１３に記載のヌクレオチド配列を有するフォワードプライマー及びリバースプライマーを使用して測定される。

【0100】

一実施形態では、上記の生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、ベースラインにおけるレベル、すなわちベースラインＴＲＥＭ－１レベル、特にベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、医療の開始前、療法の投与前又は投与開始時、入院時、集中治療室（ＩＣＵ）への入室時又は機械換気の開始時に対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患の診断後、特に、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患の病院での診断後に測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、入院第１日目に測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、ＩＣＵ入室の第１日目に測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、機械換気の第１日目に測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0101】

一実施形態では、上記の生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後、又は機械換気の開始後１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間又は７２時間以内に測定される（又は入院後１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間又は７２時間以内に、上記の対象から取得された生体試料中で測定される）ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。一実施形態では、上記の生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後、又は機械換気の開始後１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間又は７２時間の時点で測定される（又は入院後１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間又は７２時間の時点で、上記の対象から取得された生体試料中で測定される）ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0102】

一実施形態では、上記の生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後、又は機械換気の開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目に測定される（又は入院後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目に、上記の対象から取得された生体試料中で測定される）ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。言い換えると、一実施形態では、上記の生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後、又は機械換気の開始後第１、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７日目に測定される（又は入院後第１、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７日目に、上記の対象から取得された生体試料中で測定される）ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0103】

一実施形態では、上記の生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後、又は機械換気の開始後３日目に測定される（又は入院後３日目に、上記の対象から取得された生体試料中で測定される）ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。言い換えると、一実施形態では、上記の生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、入院後、特に集中治療室（ＩＣＵ）への入室後、又は機械換気の開始後３日目に測定される（又は入院後３日目に、上記の対象から取得された生体試料中で測定される）ＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0104】

本明細書に記載の方法によれば、上記の対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、基準値と比較される。

【0105】

一実施形態によれば、基準値は、基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に、基準ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。

【0106】

一実施形態によれば、基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。

【0107】

一実施形態によれば、所与の方法又はアッセイを使用して決定される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、別の方法又はアッセイを使用して決定される対応する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に対応する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルを包含する。所与の方法又はアッセイで得られたレベルから始めて、当業者は、別の方法又はアッセイで得られた対応するレベルを決定する方法を知っている。決定する方法は、例えば、（ｉ）２つの異なる方法又はアッセイを使用して、本明細書に記載の基準集団などの所与の基準集団の対象から取得された試料中のレベルを測定し、ひいては、前記所与の基準集団について２セットの測定値を取得すること；及び（ｉｉ）所与の基準集団について得られた２セットの測定値の間の相関を決定することを含む。

【0108】

一実施形態では、ＥＬＩＳＡを使用して決定される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）又は酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）などの別の免疫測定法を使用して決定される対応する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に対応する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルを包含する。一実施形態では、ＥＬＩＳＡを使用して決定される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルは、ＥＣＬＩＡを使用して決定される対応する基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に対応する基準ｓＴＲＥＭ－１レベルを包含する。

【0109】

一実施形態では、基準値は、基準集団から導出される。一実施形態では、基準値は、例えば、類似の年齢範囲の対象、又は同一若しくは類似の民族グループ内の対象を含む集団研究から導出される。

【0110】

一実施形態によれば、基準値は、実質的に健康な１以上の対象から取得された生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患を有するか若しくは罹患していると診断又は特定されていない対象である。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患又は任意の他の感染症を有するか若しくは罹患していると診断又は特定されていない対象である。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、又は免疫系からの応答を誘導する任意の他の疾患、又はＴＲＥＭ－１経路の活性化を誘導する任意の他の疾患を有するか若しくは罹患していると診断又は特定されていない対象である。そのため、一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に、基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0111】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲であるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0112】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約４５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0113】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0114】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、又は４１５ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0115】

一実施形態によれば、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された１以上の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。そのため、一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準ＴＲＥＭ－１レベル、特に基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0116】

一実施形態では、基準値は、数学的アルゴリズムから得られる上記の基準集団の統計分析及び／又はリスク予測データ、並びにコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の計算された指標から導出することができる。

【0117】

一実施形態では、上記の基準集団から導出される基準値は、前記基準集団の平均ＴＲＥＭ－１レベル、特に平均ｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、上記の基準集団から導出される基準値は、前記基準集団のＴＲＥＭ－１レベルの中央値、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの中央値である。

【0118】

一実施形態では、上記の基準集団から導出される基準値は、ＴＲＥＭ－１三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）（又は三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ））、特に、ｓＴＲＥＭ－１三分位数（又は三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ））、すなわち、前記基準集団の第１のＴＲＥＭ－１三分位数、特に、第１のｓＴＲＥＭ－１三分位数、又は第２のＴＲＥＭ－１三分位数、特に、第２のｓＴＲＥＭ－１三分位数である。

【0119】

本発明のこの実施形態によれば、
－第１の三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）（又は三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ））は、基準集団内の測定されるＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルの１／３がその値より低く、かつ基準集団内の測定されるＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルの２／３がその値を上回るＴＲＥＭ－１値又はｓＴＲＥＭ－１値に対応する；並びに
－第２の三分位数（ｔｅｒｃｉｌｅ）（又は三分位数（ｔｅｒｔｉｌｅ））は、基準集団内の測定されるＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルの２／３がその値より低く、かつ基準集団内の測定されるＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルの１／３がその値を上回るＴＲＥＭ－１値又はｓＴＲＥＭ－１値に対応する。

【0120】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約３０ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２０ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約３０ｐｇ／ｍＬ～約２０００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0121】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0122】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0123】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約３５０ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約６００ｐｇ／ｍＬ～約１１００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約７００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0124】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。

【0125】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５又は１０００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0126】

一実施形態によれば、基準値は、個人化された基準値であり、すなわち、基準値は、対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0127】

一実施形態では、個人化された基準値は、ベースラインで対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、すなわち、ベースラインＴＲＥＭ－１レベル、特にベースラインｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、医療の開始前に対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、入院時又はＩＣＵへの入室時に対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患の診断後、特に、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患の病院での診断後に測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインレベルは、療法の投与前又は投与の開始時、特に、本明細書に記載のＴＲＥＭ－１阻害剤の投与前又は投与の開始時に対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0128】

一実施形態によれば、本明細書に記載の方法は、上記の対象からの生体試料中の少なくとも別のバイオマーカーのレベルを測定すること、対象からの生体試料中で測定された前記少なくとも別のバイオマーカーのレベルを本明細書に記載の基準値と比較することをさらに含む。

【0129】

一実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の対象からの生体試料中のインターロイキン－６（ＩＬ－６）のレベルを測定し、対象からの生体試料中で測定されたＩＬ－６のレベルをＩＬ－６の基準値と比較することをさらに含む。

【0130】

ＩＬ－６は、炎症、免疫応答、及び造血に対して顕著な効果を有するサイトカインである。ＩＬ－６レベルを測定する方法は、当業者によく知られており、免疫組織化学、マルチプレックス法、免疫測定法、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、マルチプレックスＥＬＩＳＡ、キャピラリーベースＥＬＩＳＡ、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）、酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）、蛍光結合免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫測定（ＥＩＡ）、放射免疫測定（ＲＩＡ）、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）、免疫クロマトグラフィーアッセイ（ＩＣＡ）及び質量分析ベースのアプローチを含むが、これらに限定されない。

【0131】

一実施形態によれば、ＩＬ－６基準値は、基準ＩＬ－６レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。

【0132】

一実施形態によれば、基準ＩＬ－６レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定される。

【0133】

上述したように、タンパク質のレベルの測定値が前記測定値を決定するために使用される方法又はアッセイに依存して変化し得ることは当業者にはよく知られている。したがって、一実施形態によれば、所与の方法又はアッセイを使用して決定される基準ＩＬ－６レベルは、別の方法又はアッセイを使用して決定される対応する基準ＩＬ－６レベルを包含する。一実施形態では、ＥＬＩＳＡを使用して決定される基準ＩＬ－６レベルは、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）又は酵素結合蛍光アッセイ（ＥＬＦＡ）などの別の免疫測定法を使用して決定される対応する基準ＩＬ－６レベルを包含する。一実施形態では、ＥＬＩＳＡを使用して決定される基準ＩＬ－６レベルは、ＥＣＬＩＡを使用して決定される対応する基準ＩＬ－６レベルを包含する。

【0134】

一実施形態では、ＩＬ－６基準値は、上記で定義した実質的に健康な１以上の対象（複数可）から取得された生体試料中のＩＬ－６レベルの測定から導出される。一実施形態では、ＩＬ－６基準値は、上記で定義した実質的に健康な対象の基準集団から導出される。

【0135】

一実施形態では、ＩＬ－６基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、若しくは罹患していたと診断又は特定された１以上の対象から取得された生体試料中のＩＬ－６レベルの測定から導出される。一実施形態では、ＩＬ－６基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される。

【0136】

一実施形態では、ＩＬ－６基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬの範囲のＩＬ－６レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、ＩＬ－６基準値は、約１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、又は４００ｐｇ／ｍＬのＩＬ－６レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、ＩＬ－６基準値は、約２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、又は３００ｐｇ／ｍＬのＩＬ－６レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。

【0137】

一実施形態では、上記のＩＬ－６レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルは、ＥＬＩＳＡを使用して決定されるか、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＩＬ－６レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0138】

本発明の１つの目的は、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象を、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスク、並びに／又は死亡のリスクがあると特定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを上記の基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなるインビトロ法である。

【0139】

一実施形態では、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、ＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスク、並びに／又は死亡のリスクがあると特定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを上記の基準値と比較すること
を含むか又はそれらからなるインビトロ法に関する。

【0140】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、入院を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、ＩＣＵへの入室を必要とすると定義される。

【0141】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、上記で定義した呼吸補助を必要とすると定義される。一実施形態では、呼吸補助は、マスク又は鼻プロング、陽圧、高流量鼻酸素による酸素補給（酸素療法とも呼ばれる）；非侵襲的換気（ＮＩＶ）；気管挿管及び／又は気管切開を必要とする侵襲的機械換気（ＩＭＶ）；及び体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を含むか、又はそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、上記の侵襲的機械換気を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型は、長時間の呼吸補助、特に長時間の侵襲的機械換気を必要とすると定義される。

【0142】

一実施形態では、長時間の呼吸補助、特に長時間の侵襲的機械換気は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日、好ましくは少なくとも１５日間続く呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長時間の呼吸補助、特に長時間の侵襲的機械換気は、少なくとも１、２、３、４、又は５週間（複数可）、好ましくは少なくとも２週間続く呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長時間の呼吸補助、特に長時間の侵襲的機械換気は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０日超、好ましくは１５日超続く呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。一実施形態では、長時間の呼吸補助、特に長時間の侵襲的機械換気は、１、２、３、４、又は５週間（複数可）超、好ましくは２週間超の呼吸補助、特に侵襲的機械換気である。

【0143】

コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症の例には、急性呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸不全；酸素療法を必要とする呼吸不全（非侵襲的換気を含む）；機械換気を必要とする呼吸不全；長時間の機械換気、特に１５日超続く長時間の機械換気の必要性、及び抜管失敗を含む呼吸不全の持続；二次感染又は重感染；静脈及び／又は動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び脳血管障害を含む血栓合併症（血栓塞栓合併症とも呼ばれる）又は血栓塞栓事象；心循環不全（心臓血管障害とも呼ばれることもある）；急性腎損傷（ＡＫＩ）などの腎不全；肝不全；及びこれらの任意の組み合わせなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0144】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の１以上の合併症（複数可）は、呼吸不全；呼吸不全の持続；二次感染又は重感染；血栓合併症（血栓塞栓合併症とも呼ばれる）；心循環不全（心臓血管障害とも呼ばれることもある）；腎不全；肝不全を含むか、又はそれらからなる群から選択される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、急性呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸不全；酸素療法を必要とする呼吸不全（非侵襲的換気を含む）；機械換気を必要とする呼吸不全；長時間の機械換気、特に１５日超続く長時間の機械換気の必要性、及び抜管失敗を含む呼吸不全の持続；二次感染又は重感染；静脈及び／又は動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び脳血管障害を含む血栓合併症（血栓塞栓合併症とも呼ばれる）又は血栓塞栓事象；心循環不全（心臓血管障害とも呼ばれることもある）；急性腎損傷（ＡＫＩ）などの腎不全；肝不全；及びこれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらからなる群から選択される。

【0145】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、呼吸不全である。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、酸素療法を必要とする呼吸不全、機械換気を必要とする呼吸不全、急性呼吸不全及び／又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の合併症は、上記で定義される長時間の機械換気の必要性、及び抜管失敗を含む呼吸不全の持続である。

【0146】

一実施形態では、対象が肺炎又は菌血症の臨床的、検査的若しくは放射線学的徴候又は症状を示し、任意選択で、培養で陽性が確認されたときに、二次感染と診断される。

【0147】

一実施形態では、血栓合併症（血栓塞栓合併症又は血栓塞栓事象とも呼ばれる）は、静脈及び／又は動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び／又は脳血管障害を含むか、又はそれらからなる。

【0148】

一実施形態では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、ベルリン定義（ＡＲＤＳ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ，Ｒａｎｉｅｒｉら，ＪＡＭＡ．２０１２；３０７（２３）：２５２６－２５３３）に従って診断される。

【0149】

一実施形態では、急性腎損傷は、腎臓病のグローバル転帰の改善（ＫＤＩＧＯ）診療ガイドライン（Ｋｈｗａｊａ，Ｎｅｐｈｒｏｎ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．２０１２；１２０（４）：ｃ１７９－ｃ１８４）に従って診断される。

【0150】

一実施形態では、心不全は、トロポニンの血清レベルの上昇、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の血清レベルの上昇、心不全の臨床的若しくは放射線学的特徴、及び／又は心臓機能の薬理学的若しくは機械的補助の必要性のうちの１以上の存在として定義される。

【0151】

一実施形態では、血管障害は、血管拡張の臨床的又は検査的特徴、低い全身血管抵抗若しくは血圧、及び／又は適切な血圧を維持するための昇圧薬血管収縮剤の必要性のうちの１以上として定義される。

【0152】

一実施形態では、トロポニンの血清レベルが１２ｐｇ／ｍＬより大きい場合、又は血管収縮剤の必要性がある場合に、心循環不全と診断される。

【0153】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の死亡のリスクは、総死亡のリスクである。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の死亡のリスクは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の症状又は合併症からの死亡のリスクである。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の死亡のリスクは、コロナウイルス感染後、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後に生じる死亡のリスクである。

【0154】

一実施形態では、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルが上記の基準値より高いことは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスク、並びに／又は死亡のリスクを示す。

【0155】

一実施形態では、基準値は、上記で定義される実質的に健康な１以上の対象から取得された生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0156】

一実施形態では、前記基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0157】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約４５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0158】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0159】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、又は４１５ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0160】

一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された１以上の対象から取得された生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0161】

一実施形態では、前記基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0162】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0163】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約３５０ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約６００ｐｇ／ｍＬ～約１１００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約７００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0164】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0165】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５又は１０００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0166】

一実施形態では、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルが基準値より高いことは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクを示す。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３５ｐｇ／ｍＬ～約１９０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、又は２５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、又は２００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0167】

一実施形態では、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルが基準値より高いことは、死亡のリスクを示す。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0168】

一実施形態によれば、本方法は、上記の対象からの生体試料中のインターロイキン－６（ＩＬ－６）のレベルを測定し、対象からの生体試料中で測定されたＩＬ－６のレベルを上記のＩＬ－６基準値と比較することをさらに含む。

【0169】

一実施形態では、対象からの生体試料中で測定されるＩＬ－６のレベルが上記のＩＬ－６基準値よりも高いことは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスク、並びに／又は死亡のリスクを示す。

【0170】

一実施形態では、本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスク、並びに／又は死亡のリスクがあると特定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、上記の実質的に健康な対象の基準集団から導出される、又は上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準値、好ましくは基準ｓＴＲＥＭ－１レベルと比較すること
を含むか、又はそれらからなり、対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルが基準値よりも高いことは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか若しくは発症するリスク、又は死亡のリスクを示すインビトロ法に関する。

【0171】

一実施形態では、本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスク、並びに／又は死亡のリスクがあると特定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること、及び上記の対象からの生体試料中のＩＬ－６のレベルを測定すること；並びに
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、上記のｓＴＲＥＭ－１基準レベルと比較すること、及び対象からの生体試料中で測定されたＩＬ－６のレベルを、上記のＩＬ－６基準レベルと比較すること、
を含むか、又はそれらからなり、対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルがｓＴＲＥＭ－１基準レベルよりも高いこと及び対象からの生体試料中で測定されるＩＬ－６のレベルがＩＬ－６基準レベルよりも高いことは、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスク、並びに／又は死亡のリスクを示すインビトロ法に関する。

【0172】

本発明の別の目的は、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患に罹患している対象の予後を決定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを、上記の基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなるインビトロ法である。

【0173】

一実施形態では、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の予後を決定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを上記の基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなるインビトロ法に関する。

【0174】

一実施形態では、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルが上記の基準値より高いことは、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の予後不良を示す。

【0175】

一実施形態では、予後不良は、合併症を発症するリスクが高い並びに／又は死亡のリスクが高いと定義される。

【0176】

一実施形態では、基準値は、上記で定義される実質的に健康な１以上の対象から取得された生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0177】

一実施形態では、前記基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲であるｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0178】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約４５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0179】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0180】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、又は４１５ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0181】

一実施形態によれば、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された１以上の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0182】

一実施形態では、前記基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0183】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0184】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約３５０ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約６００ｐｇ／ｍＬ～約１１００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約７００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0185】

一実施形態では、前記基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0186】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５又は１０００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0187】

一実施形態によれば、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルが基準値よりも高いことは、合併症を発症するリスクが高いと定義されている予後不良を示す。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約３００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３５ｐｇ／ｍＬ～約１９０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、又は２５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、又は２００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0188】

一実施形態によれば、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルが基準値よりも高いことは、死亡のリスクが高いと定義されている予後不良を示す。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0189】

一実施形態によれば、本発明の方法は、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを少なくとも２回の機会で測定することを含む。言い換えると、一実施形態では、本発明の方法は、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを経時的に数回測定することを含む。そのため、一実施形態では、本発明の方法は、上記の対象から取得されたいくつかの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを経時的に測定することを含むことを理解されたい。

【0190】

一実施形態では、対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルの少なくとも２回の測定は、少なくとも２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、又は７２時間の間隔があいている。一実施形態では、対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルの少なくとも２回の測定は、少なくとも１、２又は３日の間隔があいている。

【0191】

一実施形態では、本発明の方法は、２４時間ごと、３６時間ごと、４８時間ごと、６０時間ごと又は７２時間ごとに、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。一実施形態では、本発明の方法は、１日ごと、２日又は３日ごとに、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。

【0192】

一実施形態では、上記の基準値よりも高く、経時的に安定か又は増加する対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の予後不良を示す。

【0193】

一実施形態では、経時的に安定である対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日にわたって安定である対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。一実施形態では、経時的に増加する対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日間にわたって増加する対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルである。

【0194】

一実施形態では、本発明は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の予後を決定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、上記の実質的に健康な対象の基準集団から導出される、又は上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準値、好ましくは基準ｓＴＲＥＭ－１レベルと比較すること
を含むか、又はそれらからなり、
基準値よりも高い対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベル、好ましくは、上記の基準値よりも高く、経時的に安定か又は増加する対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルは、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象の予後不良を示すインビトロ法に関する。

【0195】

本発明の別の目的は、対象における上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症度を決定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなるインビトロ法である。

【0196】

一実施形態では、本発明は、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の重症度を決定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを上記の基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなるインビトロ法に関する。

【0197】

一実施形態では、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、前記対象におけるコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症度と相関する。

【0198】

一実施形態では、対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルが、上記の基準値と比較して高いほど、前記対象におけるコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症度が高い。

【0199】

一実施形態では、基準値は、上記で定義したように実質的に健康な１以上の対象から取得された生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0200】

一実施形態では、前記基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲であるｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0201】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約４５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲であるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0202】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0203】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、又は４１５ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0204】

一実施形態によれば、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された１以上の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0205】

一実施形態では、前記基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0206】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0207】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約３５０ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約６００ｐｇ／ｍＬ～約１１００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約７００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0208】

一実施形態では、前記基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0209】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、又は１０００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0210】

一実施形態では、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特に重症型ＣＯＶＩＤ－１９は、入院を必要とする、及び／又はＩＣＵへの入室を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特に重症型ＣＯＶＩＤ－１９は、上記のような呼吸補助を必要とすると定義される。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の重症型、特に重症型ＣＯＶＩＤ－１９は、上記の侵襲的機械換気を必要とすると定義される。

【0211】

一実施形態では、本発明は、対象におけるコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症度を決定するインビトロ法であって、
－上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、上記の実質的に健康な対象の基準集団から導出される、又は上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準値、好ましくは基準ｓＴＲＥＭ－１レベルと比較すること
を含むか、又はそれらからなり、
対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルが、上記の基準値と比較して高いほど、前記対象におけるコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症度が高いインビトロ法に関する。

【0212】

一実施形態によれば、本発明の方法は、好ましくは少なくとも２４時間間隔をあけて、少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。言い換えると、一実施形態では、本発明の方法は、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを、上記のように経時的に数回測定することを含む。上述したように、一実施形態では、本発明の方法は、上記の対象から取得されたいくつかの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを経時的に測定することを含むことを理解されたい。

【0213】

そのため、一実施形態では、本発明の方法は、対象におけるコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患の経時的なモニタリングを可能にする。

【0214】

そのため、本発明の別の目的は、対象における上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患をモニタリングするインビトロ法であって、
－好ましくは少なくとも２４時間間隔をあけて、少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１のレベル、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなるインビトロ法である。

【0215】

一実施形態では、本発明は、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９をモニタリングするインビトロ法であって、
－好ましくは少なくとも２４時間間隔をあけて、少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなるインビトロ法に関する。

【0216】

一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも２４時間、３６時間、４８時間、６０時間又は７２時間間隔をあけて少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１、２又は３日間隔をあけて少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。

【0217】

上記で示したように、少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することは、少なくとも２回の機会で取得された上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを意味すると理解されたい。

【0218】

一実施形態では、本発明の方法は、２４時間ごと、３６時間ごと、４８時間ごと、６０時間ごと又は７２時間ごとに、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。一実施形態では、本発明の方法は、１日ごと、２日又は３日ごとに、上記の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定することを含む。

【0219】

一実施形態によると、経時的に安定か又は増加する対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、対象における上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の悪化を示す。

【0220】

したがって、一実施形態では、経時的に減少する対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、対象における上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の軽減を示す。

【0221】

一実施形態によれば、基準値は、個人化された基準値であり、すなわち、基準値は、対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、個人化された基準値は、ベースラインで対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、すなわち、ベースラインＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルは、医療の開始前に対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルである。一実施形態では、ベースラインＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルは、入院時又はＩＣＵへの入室時に対象から取得された生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１又はｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0222】

一実施形態によれば、上記の基準値よりも高く、経時的に安定か又は増加する対象からの生体試料中で測定されるＴＲＥＭ－１、特にｓＴＲＥＭ－１のレベルは、対象における上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の悪化を示す。

【0223】

一実施形態では、基準値は、上記で定義した実質的に健康な１以上の対象から取得された生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0224】

一実施形態では、前記基準値は、約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲のｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約２０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約５０ｐｇ／ｍＬ～約２５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約２００ｐｇ／ｍＬの範囲であるｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５又は２５０ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0225】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約４５０ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0226】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0227】

一実施形態では、実質的に健康な対象の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、又は４１５ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に、対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0228】

一実施形態によれば、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された１以上の対象からの生体試料中のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベルの測定から導出される。一実施形態では、基準値は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準ｓＴＲＥＭ－１レベルである。

【0229】

一実施形態では、前記基準値は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約５０ｐｇ／ｍＬ～約８００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７５ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約１３０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0230】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０ｐｇ／ｍＬ～約６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約２００ｐｇ／ｍＬ～約５００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約２５０ｐｇ／ｍＬ～約４００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは約３００ｐｇ／ｍＬ～約３７５ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0231】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約３５０ｐｇ／ｍＬ～約１２００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約６００ｐｇ／ｍＬ～約１１００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは約７００ｐｇ／ｍＬ～約１０００ｐｇ／ｍＬの範囲のＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0232】

一実施形態では、前記基準値は、約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、前記基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、前記基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、又は４３０ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿又は血清レベルである。一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＬＩＳＡを使用して決定した場合に約３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、又は４００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特にｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＣＬＩＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0233】

一実施形態では、基準値、好ましくは、上記の基準集団から導出される基準値は、ＥＣＬＩＡを使用して決定した場合に約７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５又は１０００ｐｇ／ｍＬのＴＲＥＭ－１レベル、特に、ｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベル、又は別の免疫測定法、特にＥＬＩＳＡを使用して決定される対応するＴＲＥＭ－１レベル、特に対応するｓＴＲＥＭ－１レベル、好ましくは、血液、血漿若しくは血清レベルである。

【0234】

一実施形態では、本発明は、対象におけるコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９をモニタリングするインビトロ法であって、
－好ましくは少なくとも２４時間間隔をあけて、少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルを基準値、好ましくは、ベースラインにおいて対象から取得された生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１レベルなどの個人化された基準値と比較すること
を含むか、又はそれらからなり、経時的に安定か又は増加する、対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルは、対象における上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の悪化を示すインビトロ法に関する。

【0235】

一実施形態では、本発明は、対象におけるコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９をモニタリングするインビトロ法であって、
－好ましくは少なくとも２４時間間隔をあけて、少なくとも２回の機会で、上記の対象からの生体試料中のｓＴＲＥＭ－１のレベルを測定すること；及び
－対象からの生体試料中で測定されたｓＴＲＥＭ－１のレベルを、上記の実質的に健康な対象の基準集団から導出される、又は上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、若しくは罹患していたと診断又は特定された対象の基準集団から導出される基準値、好ましくは基準ｓＴＲＥＭ－１レベルと比較すること
を含むか、又はそれらからなり、
上記の基準値よりも高く、経時的に安定か又は増加する対象からの生体試料中で測定されるｓＴＲＥＭ－１のレベルは、対象における上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の悪化を示すインビトロ法に関する。

【0236】

本発明はまた、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクがある、又は死亡のリスクがあると特定された対象に適合したケアを提供する方法であって、
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクがある、又は死亡のリスクがあると特定すること；及び
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか若しくは発症するリスクがある、又は死亡のリスクがあると特定された対象に適合したケアを提供すること
を含むか、又はそれらからなる方法に関する。

【0237】

本発明の別の目的は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、予後不良を有すると特定された対象に適合したケアを提供する方法であって、
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、上記のように予後不良を有すると特定すること；及び
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、予後不良を有すると特定された対象に適合したケアを提供すること
を含むか、又はそれらからなる方法である。

【0238】

本発明の別の目的は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型を有すると特定された対象に適合したケアを提供する方法であって、
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型を有すると特定すること；及び
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型を有すると特定された対象に適合したケアを提供すること
を含むか、又はそれらからなる方法である。

【0239】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象に適合したケアを提供することは、以下のもの：
－対象をモニタリングすること、特に上記の対象をモニタリングすること；
－対象に呼吸補助を提供すること、特に、対象に酸素補給、非侵襲的換気（ＮＩＶ）、又は侵襲的機械換気（ＩＭＶ）を提供すること；
－集中治療室（ＩＣＵ）に対象を受け入れること
のうちの少なくとも１つを含むか、又はそれらからなる。

【0240】

一実施形態では、対象をモニタリングすることは、例えば、彼／彼女の酸素飽和度のモニタリング、彼／彼女の動脈血ガス及び／又は静脈血ガスのモニタリング、又は彼／彼女の酸素の動脈分圧／吸気酸素分率すなわちＰａＯ_２／ＦｉＯ_２（ｍｍＨｇ）の比のモニタリングにより対象の呼吸機能をモニタリングすることを含むか、又はそれらからなる。

【0241】

一実施形態では、対象をモニタリングすることは、例えば、彼／彼女のＳＯＦＡスコア（もともとは敗血症関連臓器不全評価と呼ばれていた、連続臓器不全評価（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＳＯＦＡ）スコア）の決定により対象の臓器機能をモニタリングすることを含むか、又はそれらからなる。ＳＯＦＡスコアリングシステム（Ｖｉｎｃｅｎｔら，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９８ Ｎｏｖ；２６（１１）：１７９３－８００）は、呼吸系の評価（すなわち、ＰａＯ２／ＦｉＯ２（ｍｍＨｇ））；神経系の評価（すなわち、グラスゴー・コーマ・スケール）；心臓血管系の評価（すなわち、平均動脈圧又は必要とされる血管収縮剤の投与）；肝機能の評価（すなわち、ビリルビン（ｍｇ／ｄＬ又はμｍｏｌ／Ｌ））；凝固の評価（すなわち、血小板数）；及び腎臓機能の評価（すなわち、クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ又はμｍｏｌ／Ｌ）又は尿量（ｍＬ／ｄ））に依存する。

【0242】

本発明はまた、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有する又は発症するリスク、又は死亡のリスクがあると特定された対象を治療する方法であって、
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクがあるか、又は死亡のリスクがあると特定すること；並びに
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型及び／若しくは合併症を有するか又は発症するリスクがあるか、又は死亡のリスクがあると特定された対象を治療すること
を含むか、又はそれらからなる方法に関する。

【0243】

本発明の別の目的は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、予後不良を有すると特定された対象を治療する方法であって、
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を上記のように予後不良を有すると特定すること；及び
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、予後不良を有すると特定された対象を治療すること
を含むか、又はそれらからなる方法である。

【0244】

本発明の別の目的は、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型を有すると特定された対象を治療する方法であって、
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を、上記のコロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型を有すると特定すること；及び
－コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９の重症型を有すると特定された、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患している対象を治療すること
を含むか、又はそれらからなる方法である。

【0245】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、以下のもの：上記で定義した呼吸補助、血管収縮剤療法（例えば、フェニレフリン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、及び／又はドーパミンなど）、輸液療法、抗菌療法、抗ウイルス療法、心血管補助、腎代替療法、鎮静、又はそれらの任意の混合物のうちの少なくとも１つを前記対象に投与することを含むか、又はそれからなる。

【0246】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、前記対象に抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ－６）剤、ステロイド、クロロキン又はヒドロキシクロロキンなどの別の薬剤、又はそれらの任意の混合物を投与することを含むか、又はそれからなる。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、前記対象に抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ－６）剤、クロロキン又はヒドロキシクロロキンなどの別の薬剤、又はそれらの任意の混合物を投与することを含むか、又はそれからなる。

【0247】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、以下のもの：上記で定義したような呼吸補助、血管収縮剤療法（例えば、フェニレフリン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、及び／又はドーパミンなど）、輸液療法、抗菌療法、抗ウイルス療法、心血管補助、腎代替療法、鎮静、抗ウイルス剤、抗インターロイキン６（抗ＩＬ－６）剤、若しくはクロロキン又はヒドロキシクロロキンなどの別の薬剤、又はそれらの任意の混合のうちの少なくとも１つを前記対象に投与することを含むか、又はそれらからなる。

【0248】

抗ウイルス剤の例には、限定されないが、レムデシビル、並びにロピナビルとリトナビルの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）が含まれる。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、前記対象にレムデシビル、又はロピナビルとリトナビルの組み合わせ（ロピナビル／リトナビル）を投与することを含むか、又はそれからなる。

【0249】

本明細書で使用する抗ＩＬ－６剤は、ＩＬ－６（インターロイキン６若しくはインターロイキン－６）又はその受容体（ＩＬ－６Ｒ）のいずれかを標的とする。抗ＩＬ－６剤の例には、トシリズマブ及びサリルマブが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、前記対象にトシリズマブ又はサリルマブを投与することを含むか、又はそれからなる。

【0250】

一実施形態では、少なくとも１つのさらなる医薬活性剤は、デキサメタゾンなどのステロイドである。

【0251】

一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、以下のもの：レムデシビル、ロピナビルとリトナビルの組み合わせ、トシリズマブ、サリルマブ、デキサメタゾンなどのステロイド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、又はそれらの任意の混合物のうちの少なくとも１つを前記対象に投与することを含むか、又はそれからなる。一実施形態では、コロナウイルスによって引き起こされる疾患、特にＣＯＶＩＤ－１９に罹患しており、上記のように特定された対象を治療することは、以下のもの：レムデシビル、ロピナビルとリトナビルの組み合わせ、トシリズマブ、サリルマブ、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、又はそれらの任意の混合物のうちの少なくとも１つを前記対象に投与することを含むか、又はそれからなる。

【図面の簡単な説明】

【0252】

【図1】図１Ａ～１Ｂは、健常ボランティア（ＨＶ）とＣＯＶＩＤ－１９罹患患者におけるｓＴＲＥＭ－１のレベルを比較するグラフの組み合わせである。図１Ａは、ベースラインにおけるｓＴＲＥＭ－１のレベルを示す（１日目）。図１Ｂは、集中治療室（ＩＣＵ）への入室後３日目のｓＴＲＥＭ－１のレベルを示す。^＊＊＊：ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。

【図2】図２Ａ～２Ｂは、生存しているＣＯＶＩＤ－１９罹患患者（生存者－Ｓ）及び生存していないＣＯＶＩＤ－１９罹患患者（非生存者－ＮＳ）におけるｓＴＲＥＭ－１のレベルを比較するグラフの組み合わせである。図２Ａは、１日目（すなわち、ＩＣＵへの入室日）のｓＴＲＥＭ－１のレベルを示す。図２Ｂは、集中治療室（ＩＣＵ）への入室後３日目のｓＴＲＥＭ－１のレベルを示す。^＊：ｐ＜０．０５；^＊＊：ｐ＜０．０１。

【図3】図３Ａ～３Ｂは、健常ボランティア（ＨＶ）とＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の異なるグループにおけるｓＴＲＥＭ－１のレベルを比較するグラフの組み合わせである：全：ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している全患者；ＭＶ＜１０：１０日未満機械換気下にいたＣＯＶＩＤ－１９罹患患者；ＭＶ≧１０及びＮＳ：１０日以上機械換気下にいたＣＯＶＩＤ－１９罹患患者及び機械換気の期間にかかわらず生存していなかった患者（非生存者－ＮＳ）；ＭＶ＜１５：１５日未満機械換気下にいたＣＯＶＩＤ－１９罹患患者、ＭＶ≧１５及びＮＳ：１５日以上機械換気下にいたＣＯＶＩＤ－１９罹患患者及び機械換気の期間にかかわらず生存していなかった患者（非生存者－ＮＳ）。図３Ａは、１日目（すなわち、ＩＣＵへの入室日）のｓＴＲＥＭ－１のレベルを示す。図３Ｂは、ＩＣＵへの入室後３日目のｓＴＲＥＭ－１のレベルを示す。ｎｓ：有意でない；^＊：ｐ＜０．０５；^＊＊＊：ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。

【図4】図４Ａ～４Ｂは、ＣＯＶＩＤ－１９罹患患者におけるｓＴＲＥＭ－１のレベルを経時的に（ＩＣＵへの入室後１日目から２１日目まで）示すグラフの組み合わせである。図４Ａは、１５日未満の間（ＭＶ＜１５）機械換気下にあったＣＯＶＩＤ－１９罹患患者、及び１５日以上の間（ＭＶ≧１５）機械換気下にあったＣＯＶＩＤ－１９罹患患者における経時的なｓＴＲＥＭ－１のレベルを比較する。図４Ｂは、ベースラインでのトロポニンレベルが１２ｐｇ／ｍＬより低い（ＴＲＯＰＯ＜１２）ＣＯＶＩＤ－１９罹患患者及びベースラインでのトロポニンレベルが１２ｐｇ／ｍＬより高い（ＴＲＯＰＯ＞１２）のＣＯＶＩＤ－１９罹患患者における経時的なｓＴＲＥＭ－１のレベルを比較する。欠測データをＬＯＣＦ（直近の先行観測値で補完する（Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖｅｄ Ｃａｒｒｙ Ｆｏｒｗａｒｄ））方法で処理した。

【図5】図５Ａは、ＩＣＵへの入室後３日目における、１５日未満続く機械換気（ＭＶ）と１５日以上続く機械換気（ＭＶ）とを識別するｓＴＲＥＭ－１レベルの能力を評価するＲＯＣ曲線を示すグラフである。図５Ｂは、ＲＯＣ曲線と関連付けられるパラメータを示す表である。

【図6】図６Ａ～６Ｄは、侵襲的機械換気から離脱する（すなわち、抜管を始める）ＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な割合又は集中治療室から出るＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な割合を示す発生率曲線（個々の分類器のＣｏｘ比例ハザード（ＰＨ）モデルと全コホートについてのカプラン・マイヤー）の組み合わせである。図６Ａは、１日目（ベースライン）における１８６ｐｇ／ｍＬのカットオフｓＴＲＥＭ－１レベルに依存する、侵襲的機械換気から離脱する（すなわち、抜管を始める）ＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な割合を示す発生率曲線である。図６Ｂは、３日目における１８６ｐｇ／ｍＬのカットオフｓＴＲＥＭ－１レベルに依存する、侵襲的機械換気から離脱する（すなわち、抜管を始める）ＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な割合を示す発生率曲線である。図６Ｃは、１日目（ベースライン）における１８６ｐｇ／ｍＬのカットオフｓＴＲＥＭ－１レベルに依存する、集中治療室から出るＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な割合を示す発生率曲線である。図６Ｄは、３日目における１８６ｐｇ／ｍＬのカットオフｓＴＲＥＭ－１レベルに依存する、集中治療室から出るＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な割合を示す発生率曲線である。ＫＭ全体：患者全コホートの経時的な割合；ｓＴＲＥＭ－１＞１８６：指示時刻（１日目又は３日目）におけるｓＴＲＥＭ－１レベル＞１８６ｐｇ／ｍＬを有する患者の経時的な割合；ｓＴＲＥＭ－１＜１８６：指示時刻（１日目又は３日目）におけるｓＴＲＥＭ－１レベル＜１８６ｐｇ／ｍＬを有する患者の経時的な割合。

【図7】図７は、検証コホートを示すフローチャートである。重病を、入院中のＩＣＵへの入室が必要であると定義した。データを四分位範囲の中央値として提示する。

【図8】図８Ａ～Ｃは、ＣＯＶＩＤ－１９患者の異なるグループにおけるｓＴＲＥＭ－１の血漿レベルを示すグラフの組み合わせである。図８Ａは、中程度の病気の患者（中程度の病気）と重病の患者（重病）における血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを比較する。重病は、入院中のＩＣＵへの入室が必要であると定義した。図８Ｂは、生存者及び非生存者の血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを比較する。図８Ｃは、血栓塞栓事象を有する（ＴＥＥ）患者と血栓塞栓事象を有していない（ＴＥＥなし）患者における血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを比較する。データを四分位範囲の中央値として提示する。Ｐ値は、マン・ホイットニーのＵ検定を使用して計算した。^＊：ｐ＜０．０５、^＊＊＊：ｐ＜０．００１。

【図9】図９Ａ～Ｄは、ＣＯＶＩＤ－１９患者の異なるグループにおけるｓＴＲＥＭ－１の血漿レベルを示すグラフの組み合わせである。図９Ａは、結果に応じて病気が中程度のＣＯＶＩＤ－１９患者における血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを示す（生存者対非生存者、ｐ値＝０．０１９）。図９Ｂは、結果に応じて重病のＣＯＶＩＤ－１９患者における血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを比較する（生存者対非生存者、ｐ値＝０．００７）。図９Ｃは、病気の重症度に応じたＣＯＶＩＤ－１９の生存患者における血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを比較する（中程度の病気対重病、ｐ値＝０．０６８）。図９Ｄは、病気の重症度に応じたＣＯＶＩＤ－１９非生存患者における血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを比較する（中程度の病気対重病、ｐ値＝０．７３７）。重病を入院中のＩＣＵへの入室が必要であると定義した。データを四分位範囲の中央値として提示する。Ｐ値を、マン・ホイットニーのＵ検定を使用して計算した。ｎｓ：有意でない；^＊：ｐ＜０．０５；^＊＊：ｐ＜０．０１。

【図10】図１０Ａ～Ｃは、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるｓＴＲＥＭ－１レベルと他の臨床結果との間の相関を示すグラフの組み合わせである。図１０Ａは、ｓＴＲＥＭ－１レベルと全入院期間との間の相関を示す。図１０Ｂは、ｓＴＲＥＭ－１レベルと全ＩＣＵ入室期間との間の相関を示す。図１０Ｃは、サンプリング時のｓＴＲＥＭ－１レベルと病気の期間との間の相関を示す。図に示すように、相関係数及びｐ値をスピアマンの順位相関検定を使用して計算した。

【図11】図１１Ａ～Ｆは、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるｓＴＲＥＭ－１レベルと炎症マーカーとの間の相関を示すグラフの組み合わせである。図１１Ａは、ｓＴＲＥＭ－１レベルと白血球（ＷＢＣ）数との間の相関を示す。図１１Ｂは、ｓＴＲＥＭ－１レベルとリンパ球数との間の相関を示す。図１１Ｃは、ｓＴＲＥＭ－１レベルとＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルとの間の相関を示す。図１１Ｄは、ｓＴＲＥＭ－１レベルとフェリチンレベルとの間の相関を示す。図１１Ｅは、ｓＴＲＥＭ－１レベルとＤ－ダイマーレベルとの間の相関を示す。図１１Ｆは、ｓＴＲＥＭ－１レベルとインターロイキン－６（ＩＬ－６）循環濃度との間の相関を示す。図に示すように、相関係数及びｐ値をスピアマンの順位相関検定を使用して計算した。

【図12】図１２Ａ～Ｄは、示したバイオマーカー（病院でＣＯＶＩＤ－１９診断後に取得された第１の試料で測定した）の生存者と非生存者とを識別する能力を評価する受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線の組み合わせである。図１２Ａは、生存者と非生存者とを識別するｓＴＲＥＭ－１レベルの能力を評価するＲＯＣ曲線である。図１２Ｂは、生存者と非生存者とを識別するＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの能力を評価するＲＯＣ曲線である。図１２Ｃは、生存者と非生存者とを識別するフェリチンレベルの能力を評価するＲＯＣ曲線である。図１２Ｄは、生存者と非生存者とを識別するインターロイキン－６（ＩＬ－６）循環濃度の能力を評価するＲＯＣ曲線である。ＡＵＣ：曲線下面積。

【図13】図１３Ａ～Ｅは、示したバイオマーカーカットオフ値に依存するＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な生存率を示すカプラン・マイヤー曲線の組み合わせである。図１３Ａは、示したｓＴＲＥＭ－１カットオフ値に依存するＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な生存率を示す。図１３Ｂは、示したＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）カットオフ値に依存するＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な生存率を示す。図１３Ｃは、示したフェリチンカットオフ値に依存するＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な生存率を示す。図１３Ｄは、示したインターロイキン－６（ＩＬ－６）カットオフ値に依存するＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な生存率を示す。図１３Ｅは、ｓＴＲＥＭ－１とインターロイキン－６（ＩＬ－６）カットオフ値の示した組み合わせに依存するＣＯＶＩＤ－１９罹患患者の経時的な生存率を示す。カットオフ値は、図１２Ａ～Ｄに示す受信者操作特性曲線から導出された最大ユーデン指数に基づいた。ハザード比は、ログランク（マンテル・コックス）検定を使用して計算した。

【図14】ｓＴＲＥＭ－１ Ｅｌｅｃｓｙｓ ＥＣＬＩＡ及びｓＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡを使用して測定したｓＴＲＥＭ－１血漿濃度の散布図である。

【発明を実施するための形態】

【0253】

実施例
本発明を以下の実施例によってさらに例示する。

【0254】

実施例１：
材料及び方法
研究設計及び参加者
フランスナンシーのＣｅｎｔｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ（ＣＨＲＵ）において、２０２０年３月１５日～２０２０年３月３１日に、ＷＨＯ（世界保健機構）の暫定ガイダンスに従ってＣＯＶＩＤ－１９と診断され、集中治療室（ＩＣＵ）に入室した２７人の成人患者を含めた。全患者をポリメラーゼ連鎖反応（鼻／喉スワブ又は肺試料）によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性と確認し、急性呼吸窮迫症候群のためにＩＣＵに入室させた。この研究は、ＣＨＲＵナンシー倫理委員会によって承認された（ｓａｉｓｉｎｅ ｎ°１９６）。

【0255】

定義
培養陽性によって確認された肺炎若しくは菌血症の臨床徴候又は症状を示す患者において二次感染が診断された。急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、ベルリン定義（ＡＲＤＳ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ，Ｒａｎｉｅｒｉら，ＪＡＭＡ．２０１２；３０７（２３）：２５２６－２５３３）に従って診断された。急性腎損傷は、腎臓病のグローバル転帰の改善（ＫＤＩＧＯ）臨床ガイドライン（Ｋｈｗａｊａ，Ｎｅｐｈｒｏｎ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．２０１２；１２０（４）：ｃ１７９－ｃ１８４）に従って診断された。トロポニンの血清レベルが１２ｐｇ／ｍＬを超えるか、又は血管収縮剤が必要であった場合に、心循環不全と診断された。

【0256】

データ収集及び実験手順
医療記録を集め、遡及的に分析した。ＩＣＵ入室から１日、３日、６日、１４日、及び２１日目の退院まで血漿試料を収集した。定期的な血液検査により、血球数、血液検査、血清生化学検査、トロポニン、及びインターロイキン－６（ＩＬ－６）のデータを取得した。血漿中の炎症マーカーを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）及びマルチプレックスアッセイにより定量した。

【0257】

ｓＴＲＥＭ－１測定
ｓＴＲＥＭ－１レベルを、市販されている研究用ＥＬＩＳＡアッセイ（ヒトＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、参照番号ＤＴＲＭ１０Ｃ）を使用して、分析用に検証されたＥＬＩＳＡベースの方法（生物分析法検証についてのＥＭＡガイドライン ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１９２２１７／２００９（２０１１））を使用して測定した。この方法の分析性能及び適合基準を下記の表１にまとめる。

【0258】

【表1】

【0259】

サイトカインアッセイ
血漿中の１２種のサイトカイン／ケモカイン及び内皮マーカー（ＩＬ－１β（インターロイキン－１β）、ＩＬ－６（インターロイキン－６）、ＩＬ－８（インターロイキン－８）、ＩＬ－１０（インターロイキン－１０）、ＭＣＰ－１（単球走化性タンパク質－１）、ＩＮＦγ（インターフェロンγ）、ＲＡＮＴＥＳ（活性化時に制御され、正常Ｔ細胞が発現及び分泌する（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ））、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン及びＶＣＡＭ－１（血管細胞接着分子１））の同時検出のために、サイトメトリービーズアレイ（ＣＢＡ）ヒト可溶性タンパク質Ｆｌｅｘ Ｓｅｔ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。ＣＢＡ技術を、製造者の指示に従って実行した。検出感度は、ＩＣＡＭ－１、Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、ＶＣＡＭ－１については３６．０６ｐｇ／ｍＬであり、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＭＣＰ－１、ＩＮＦγ、ＲＡＮＴＥＳ、ＶＥＧＦについては９．７７ｐｇ／ｍＬであった。ＦＣＡＰ Ａｒｒａｙ Ｉｎｆｉｎｉｔｅソフトウェア（ＳｏｆｔＦｌｏｗ Ｇｒｏｕｐ，Ｈｕｎｇａｒｙ）を使用してデータを分析した。あるいは、Ａｎｇ１（アンジオポエチン－１）及びＡｎｇ２（アンジオポエチン－２）の血漿濃度を、市販の特異的酵素結合免疫吸着アッセイ（ヒトアンジオポエチン－１／アンジオポエチン－２ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により、製造者の指示に従って測定した。検出限界は１０．３ｐｇ／ｍＬ（Ａｎｇ１）及び２１．３ｐｇ／ｍＬ（Ａｎｇ２）であった。

【0260】

統計分析
グループ間のカテゴリー変数を数（％）として表し、χ^２検定によって比較した。連続変数を中央値（四分位範囲）として表し、マン・ホイットニーのＵ検定によって比較した。ｓＴＲＥＭ－１のカットオフ値を示すように受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を構成した。

【0261】

イベントまでの時間分析を、死亡のペナルティを適用したカプラン・マイヤー生存分析により実施した。欠測値は、示したときに、直近の先行観測値で補完する（ＬＯＣＦ）方法を使用して置き換えた。

【0262】

ＩＣＵ退室（集中治療室から出る）までの時間と、ＩＶＭ離脱になるまでの時間（侵襲的機械換気から抜管される、すなわち、抜管までの時間）分析を別々に行った。死亡により打ち切られた対象は、イベントまでの時間分析のために３５日目で打ち切られたとみなした。まず、ｓＴＲＥＭ－１クラスを考慮せずに、積極限推定量（カプラン・マイヤー曲線）を推定した。その後、Ｃｏｘ比例ハザード（ＰＨ）モデルを、これらのカテゴリー予測子：１日目（ベースライン）のｓＴＲＥＭ－１分類器及び３日目のｓＴＲＥＭ－１分類器の各々について別々に適合させた。各Ｃｏｘ ＰＨモデルの各々から、エンドポイントの危険率を、それらの９５％信頼区間及びログランク検定からのｐ値とともに生成した。各Ｃｏｘ ＰＨモデルから、各分類器レベルでの累積発生率関数をプロットし、カプラン・マイヤー曲線に沿ってオーバーレイした。

【0263】

ＲＯＣ（受信者操作特性）曲線を使用して、サポート分析として分類係数として（ｉ）ＭＶ（機械換気）期間＜１５日又は（ｉｉ）ＭＶ期間≧１５日と非生存者のｓＴＲＥＭ－１を調べた。これらの曲線を使用して、感度（真陽性率）と特異度（真陰性率）を調べた。この分析では、１日目と３日目のｓＴＲＥＭ－１の値を別々に使用した。ＲＯＣ曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を使用してｓＴＲＥＭ－１の性能を評価した。

【0264】

結果
健常ボランティアの特徴
健常ボランティアの特徴を下記の表２に示す。

【0265】

【表2】

【0266】

患者の特徴
ベースラインの特徴を下記の表３に示す。

【0267】

【表3】

【0268】

このコホートの２７人の患者のうち２２人の患者が血管収縮剤を必要とし、１７人が１２ｐｇ／ｍＬを超える心臓トロポニンレベルを有し、２人の患者が３のＫＤＩＧＯを有し、１０人の患者が重度のＡＲＤＳを示し、１３人が中程度のＡＲＤＳを示し、４人が軽度のＡＲＤＳを示した。９人の患者が二次感染を発症し、そのうち８人が人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）に罹患していた。３人の患者が死亡し、機械換気（ＭＶ）の期間の中央値は１５日であった。この値は、３３日のペナルティが非生存者のＭＶ期間に起因する場合には変化せず、これは、そのコホートで観察されるＭＶの最大期間に対応する。

【0269】

１１人の患者が１５日未満のＭＶ期間を有し、１６人が少なくとも１５日のＭＶを有するか、又は死亡した。少なくとも１５日のＭＶ期間又は死亡は、男性の方が割合が高く、また、重度のＡＲＤＳを有する患者の方が割合が高かった。これらの患者はより高い頻度で二次感染を有した。

【0270】

これら２つのグループ間で、３日目の白血球数（ＷＢＣ）及び好中球を除いて、ベースライン及び３日目の血液検査及び生化学パラメータに有意差は観察されなかったが、値は正常範囲内であった。

【0271】

ｓＴＲＥＭ－１レベルは、ベースラインと３日目の両方で、健常ボランティア（ＨＶ）よりもＣＯＶＩＤ－１９患者においてより上昇した
健常ボランティア（ＨＶ）のｓＴＲＥＭ－１血漿濃度の中央値は、１０３．５ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ（四分位範囲）７５．２２～１２４．４）であり、ＣＯＶＩＤ－１９患者のｓＴＲＥＭ－１血漿濃度の中央値は、ベースラインで１６１．１ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ １２９．４～１９５．７）であり、３日目に１４２ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ １０８．７～１８７．３）であった（図１参照）。図１Ａ～Ｂに示すように、ＨＶのｓＴＲＥＭ－１血漿濃度とＣＯＶＩＤ－１９患者のｓＴＲＥＭ－１血漿濃度との差は統計的に異なる。興味深いことに、３人の患者のみが死亡しても、生存していたＣＯＶＩＤ－１９患者のベースライン（図２Ａ参照）と３日目（図２Ｂ参照）の両方のｓＴＲＥＭ－１レベルと比較して、非生存者において有意に高いｓＴＲＥＭ－１レベルが観察された（図２参照）。非生存者（ＮＳ）中のｓＴＲＥＭ－１血漿濃度の中央値は、ベースラインで４２２．６ｐｇ／ｍＬであり、３日目に３００ｐｇ／ｍＬであった。

【0272】

より長い期間の機械換気（ＭＶ）下を必要とする患者において、より高いｓＴＲＥＭ－１レベルがベースライン（１日目）及び３日目に観察された。
実際、ベースライン及び３日目に、１０日未満のＭＶ下を必要とする患者のサブグループと比較して、生存していなかった患者及び１０日以上のＭＶ下を必要とする患者を含むサブグループにおいて、ｓＴＲＥＭ－１血漿濃度の有意差が観察された。この差異は、１５日未満のＭＶ下を必要とする患者のサブグループと比較して、非生存者及び１５日以上のＭＶ下を必要とする患者を含むサブグループに依然として存在した（図３Ａ～Ｂ及び下記の表４参照）。これは、これら２つのサブグループのｓＴＲＥＭ－１の動態を調べると、さらに確認された（図４Ａ参照）。実際に、非生存者及び１５日以上のＭＶ下の患者は、１５日未満のＭＶ下を必要とする患者と比較して、ベースライン（１日目）から退院（２１日目）までにｓＴＲＥＭ－１のより上昇したレベルを示した。

【0273】

【表4】

【0274】

研究コホートの機械換気（ＭＶ）期間の中央値は１５日であった（上記表３参照）。上記に示すように、１１人の患者は１５日未満のＭＶ期間を有し、１６人は少なくとも１５日のＭＶを有するか又は死亡した。図３Ａ～Ｂに示すように、１５日未満のＭＶ下を必要とした患者は、健常ボランティア（１０３．５ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：７５．２２～１２４．４））と比較して、ベースライン及び３日目（それぞれ１５０ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：９４．４８～１９４．９）及び１１７．４ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：１０６．８～１２９．９））に類似のｓＴＲＥＭ－１レベルを有していた。際立ったことに、１５日以上のＭＶ下を必要とする患者及び非生存者は、健常ボランティアと比較して、ベースライン（１７６．８ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：１４７～１９５．９）、ｐ＜０．０００１）及び３日目（１６３．４ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ：１４２～２６３．７）、ｐ＝０．０００３）で有意により高いｓＴＲＥＭ－１レベルを有し（図３Ａ～Ｂ参照）、１５日未満のＭＶ下での発生率を必要とした患者と比較して、３日目に有意により高いｓＴＲＥＭ－１レベルを有していた（図３Ｂ参照）。

【0275】

図５Ａ～Ｂに示すように、３日目のｓＴＲＥＭ－１濃度は、１５日未満のＭＶを必要とする患者と１５日を超えるＭＶを必要とする患者を特定する際の識別能力のある値をもたらし、曲線下面積は０．７３３（９５％信頼区間０．４６３３～１．０００）であり、ｐ値は０．０４３１であった。１８６ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１カットオフ値は、約８０％特異度及び９０％感度を提供した。１８６ｐｇ／ｍＬのｓＴＲＥＭ－１カットオフ値に基づいて、ＩＣＵ退室までの時間及びＩＭＶ離脱までの時間（すなわち、ＩＭＶから抜管までの時間）の分析を行った。ＩＶＭ離脱になる（すなわち、侵襲的機械換気から抜管される）までの時間について、ハザード比（ＨＲ）及びそのそれぞれの９５％ＣＩは、ベースライン（１日目）で０．４１１（０．１５５、１．０８７）（図６Ａ参照）、及び３日目に０．１５３（０．０３４、０．６８５）（図６Ｂ参照）であった。ＩＣＵ退室（すなわち、集中治療室から出る）までの時間については、ＨＲ及びそのそれぞれの９５％ＣＩは、ベースライン（１日目）で０．３７４（０．１４１、０．９９２）（図６Ｃ参照）、及び３日目に０．１５１（０．０３３、０．６８１）（図６Ｄ参照）であった。

【0276】

そのため、データは、ベースライン及び３日目で１８６ｐｇ／ｍＬを超えるｓＴＲＥＭ－１レベルを示すＣＯＶＩＤ－１９患者が、１５日以前に抜管するか又は生存する可能性が低いことを示す（ベースラインＨＲ：０．３７４（９５％ＣＩ ０．１４１～０．９９２）、３日目のＨＲ：０．１５１（９５％ＣＩ ０．０３３～０．６８１））。

【0277】

ｓＴＲＥＭ－１と他の臨床パラメータの間の相関
ＴＲＥＭ－１経路活性化がＣＯＶＩＤ－１９の合併症と関連付けられるかどうかをさらに判断するために、ｓＴＲＥＭ－１と臨床パラメータの間の相関及びＣＯＶＩＤ－１９の特徴を１日目及び３日目に評価した（以下の表５～７参照）。

【0278】

リンパ球レベルがＣＯＶＩＤ－１９患者における予後の予測子であることが見出され、ＣＯＶＩＤ－１９で亡くなった個人は、生存者よりもリンパ球レベルが明確に低かったことが実証される。興味深いことに、３日目に、ｓＴＲＥＭ－１は、全ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるリンパ球数と有意な逆相関を示した（スピアマン ｒ－０．６５９３（－０．８５３０～－０．３０５８）、ｐ値＝０．００１２、表５参照）。１５日未満のＭＶ下を必要とする重症度の低い患者を見ると、この逆相関は失われた（表６参照）が、重症度の高い患者には依然として存在した（スピアマン ｒ－０．５６９９（－０．８４２５～－０．０６４７６）、ｐ値０．０２９１、表７参照）。

【0279】

ｓＴＲＥＭ－１レベルはまた、３日目のビリルビンレベル（スピアマン ｒ ０．５１９６（０．０７１２３～０．７９３３） ｐ値０．０２２６、表５参照）、並びに尿素及びクレアチンレベル（下記の表５、表６、及び表７参照）、肝臓及び腎臓の疾患又は肝臓及び腎臓の機能障害の異なるマーカーと相関することが見出された。また、全患者におけるｓＴＲＥＭ－１とトロポニンレベルとの間に正の相関が見出され（ｒ＝０．６５５９ ｐ＝０．００９６、表５参照）、この相関は、重症度の高い患者においてさらにより顕著であった（ｒ＝－０．８３３３、ｐ＝０．０１５４、表７参照）。ＴＲＥＭ－１経路活性化と心不全との間のこの関係は、１２ｐｇ／ｍＬ超のトロポニンレベルを示す患者におけるｓＴＲＥＭ－１の動態を調べることによって確認された：それらは、１２ｐｇ／ｍＬ未満のトロポニンレベルを示す患者と比較して、入院（１日目）から退院（２１日目）までにより高いｓＴＲＥＭ－１レベルを示した（図４Ｂ参照）。

【0280】

臓器機能障害、特に腎臓、肝臓及び／又は心臓の機能障害は、ＣＯＶＩＤ－１９患者における主な合併症であり、複雑で不良の結果と関連付けられる。このデータは、ＴＲＥＭ－１経路の関与がＣＯＶＩＤ－１９患者における炎症及び合併症を促進し得ることを確認する。

【0281】

コホートの患者において検出できないレベルのＩＮＦ－γ、ＩＬ－１β、及びＶＥＧＦ、レベルが上昇したＩＣＡＭ－１、Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、ＶＣＡＭ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＭＣＰ－１、ＲＡＮＴＥＳ、Ａｎｇ１、及びＡｎｇ２が観察された（上記表４参照）。予想外に、ｓＴＲＥＭ－１は、１５日未満のＭＶ下、又は死亡若しくは少なくとも１５日のＭＶ下のいずれかによって定義される患者の２つのグループ間で差異を示した唯一のマーカーであった。この差異は、３日目により顕著であり、統計的に有意であった。

【0282】

【表5】

【0283】

【表6】

【0284】

【表7】

【0285】

実施例２：
材料及び方法
研究設計及び参加者
以下に提示する遡及的研究は、オランダのナイメーヘンのラドバウド大学医療センター（Ｒａｄｂｏｕｄｕｍｃ）に入院している１９２人のＣＯＶＩＤ－１９患者（ＩＣＵと非ＩＣＵの両方）の検証コホートで行われた。検証コホートは、２０２０年３月６日～２０２０年４月１５日にＲａｄｂｏｕｄｕｍｃに入院しＰＣＲで証明されるか又は臨床診断によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する患者からなる。ＣＯＶＩＤ－１９感染の臨床診断は、徴候及び症状、オランダＣＯＶＩＤ－１９報告及びデータシステム（ＣＯ－ＲＡＤＳ）分類による特定のコンピューター断層撮影（ＣＴ）所見、及び臨床専門家の最終コンセンサスに基づいて定義された。ＣＯＶＩＤ－１９診断患者の９５％（１８３／１９２）は、診断時にＰＣＲの結果が陽性であった。研究プロトコルは、地元の倫理委員会によって承認された（ＣＭＯ ２０２０ ６３４４及びＣＭＯ ２０１６ ２９６３）。全患者又は法定代理人に研究の詳細が通知され、参加を断ることができた。

【0286】

エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）血漿を、病院でＣＯＶＩＤ－１９診断後に臨床検査のための第１回目の定期的な血液採取で収集した（すなわち、ベースライン）。分析のために、疾患の重症度及び死亡率に基づいて患者を層別化した。疾患の重症度を入院中のＩＣＵ入室の必要性に基づいて定義し、重病を、ＩＣＵ入室を必要とする患者と定義し、中程度の病気を、入院中にＩＣＵ入室を必要としない患者と定義した。１０人の患者は、サンプリング時には非ＩＣＵ病棟と認められたが、後に入院中にＩＣＵ入室を必要とした。これらの患者を重病疾患グループに分類した。

【0287】

データ収集
臨床データ及び実験結果を、電子患者ファイル（ＥＰＩＣ，ＥＰＩＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｖｅｒｏｎａ，ＷＩ，ＵＳＡ）から収集し、電子症例報告フォーム（Ｃａｓｔｏｒ ＥＤＣ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に記録した。白血球（ＷＢＣ）数、リンパ球数、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン及びＤ－ダイマーの値を血漿サンプリングの日に収集した。臨床結果（ＩＣＵ入室、入院期間、ＩＣＵ入室期間、血栓塞栓事象（ＴＥＥ）の発生率、及び死亡率）を退院まで記録した。

【0288】

測定及びアッセイ
静脈血をＥＤＴＡ管に採取した後、室温で、２９５４ｇ（３８００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離した。さらなる分析のために、血漿を採取し、分注して、－８０℃で保管した。ＩＬ－６の濃度を、製造者の指示に従って酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ，Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ，Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定し、検出の下限は１６ｐｇ／ｍＬであった。市販の研究用ＥＬＩＳＡアッセイ（ヒトＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、参照番号ＤＴＲＭ１０Ｃ）を使用して、規制要件（ＥＭＡ ２０１１）に従って分析用に検証されたＥＬＩＳＡアッセイを使用して、血漿ｓＴＲＥＭ－１レベルを測定した。この方法は、定量の下限及び上限はそれぞれ３４．２及び２０７０ｐｇ／ｍＬであると検証された。定期的な分析のために、各分析の実行には、３レベルの品質管理（ＱＣ）試料（低、中及び高、ＱＣ．低＝９３ｐｇ／ｍＬ、ＱＣ．中＝７２８ｐｇ／ｍＬ、及びＱＣ．高＝１６１０ｐｇ／ｍＬ）を含め、標準曲線及びＱＣ試料が適合基準内であれば各実行が受け入れられた。この方法の分析性能及び適合基準を上記表１にまとめる（実施例１参照）。

【0289】

統計分析
得られたデータをＳＰＳＳバージョン２５．０（ＩＢＭ Ｃｏｒｐ．，Ａｒｍｏｎｋ，ＮＹ，ＵＳＡ）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン８．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）、及びＭｅｄＣａｌｃバージョン１９．６．４（ＭｅｄＣａｌｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｌｔｄ，Ｏｓｔｅｎｄ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して分析した。グループ間の差異を、連続変数のためのマン・ホイットニーのＵ検定及び離散変数のためのフィッシャーの正確確率検定によって評価した。ｓＴＲＥＭ－１の濃度と炎症パラメータとの相関、及びｓＴＲＥＭ－１の濃度と入院期間との相関を、スピアマンの順位相関検定により評価した。受信者操作特性（ＲＯＣ）分析を行い、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することによっていくつかのバイオマーカーの予後性能を評価した。バイオマーカーに最適なカットオフ値を最大ユーデンＪ指数に基づいて定義し、カプラン・マイヤー生存分析による高対低バイオマーカー濃度について入院中の生存率の差異を評価するために使用した。ハザード比はログランク検定に基づいていた。ｐ値＜０．０５（両側）を統計的に有意であるとみなした。

【0290】

結果
重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者におけるｓＴＲＥＭ－１濃度の上昇
ＣＯＶＩＤ－１９と診断され、Ｒａｄｂｏｕｄｕｍｃに入院している２１８人の患者を研究の受け入れについて評価した（図７）。これらのうち、１１人の患者が参加を拒否した。さらに、１４人の他の患者が、ＣＯＶＩＤ－１９診断後の第１回目の定期的な血液採取（ベースライン）から血漿試料が利用できなかったために除外され、測定エラーにより１人の患者が除外された。最終的な研究集団（ｎ＝１９２）を、疾患の重症度（中程度の病気（ｎ＝１１９）及び重病（ｎ＝７３））及び結果（生存者（ｎ＝１６６）及び非生存者（ｎ＝２６））に基づいてグループに分けた。ＩＣＵへの入室が認められた７３人の患者（すなわち、重病の患者）のうち７２人が、侵襲的機械換気を必要とした。中程度の病気であった（すなわち、ＩＣＵへの入室が認められない）１１９人の患者のうち１０９人が、酸素療法を受けた：８人の患者が非侵襲的換気を受け、１０１人の患者が鼻カニューレ又はマスクによって酸素補給を受けた。以下の表８は、疾患の重症度（すなわち、中程度の病気／重病）に応じてグループに分けたＣＯＶＩＤ－１９患者の特徴を示す。以下の表９は、予後（すなわち、生存／非生存者）に応じてグループに分けたＣＯＶＩＤ－１９患者の特徴を示す。

【0291】

【表8】

【0292】

【表9】

【0293】

中程度の病気の患者（すなわち、病棟への入室のみ認められる患者）と比較して、重病の患者は、炎症パラメータ（ＣＲＰ、Ｄ－ダイマー及びＩＬ－６）の濃度が高く、入院もより長く（３１日対７日、ｐ＜０．００１）、死亡率もより高かった（２２％対８％、ｐ＝０．０１０）。生存した患者と比較して、非生存者はより高齢（７３歳対６４歳、ｐ＜０．００１）であり、ＩＣＵへの入室がより高頻度に認められた（６２％対３４％、ｐ＝０．０１０）。性別、ＢＭＩ、併存疾患の他の差異はグループ間で観察されなかった。

【0294】

図８Ａに示すように、より高いｓＴＲＥＭ－１血漿濃度が、中程度の病気の患者と比較して、重病の患者において観察された（それぞれ２３５ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ １７６～３１９）対１９５ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ １３９～２８３）、ｐ＝０．０１７）。同様に、図８Ｂに示すように、非生存者は、生存者と比較してより高いｓＴＲＥＭ－１血漿濃度を有していた（それぞれ３２６ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ ２０７～４４５）対１９９ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ １４２～２７８）、ｐ＜０．００１）。

【0295】

ｓＴＲＥＭ－１と疾患の重症度又は死亡率との関係を、これらのサブグループにおいて別々に評価し、生存者対非生存者のｓＴＲＥＭ－１濃度の差が最強であることが示された（図９Ａ～Ｄ）。

【0296】

さらに、血栓塞栓事象を発症した患者（ｎ＝２８、１４％）は、この合併症のない患者と比較して、ｓＴＲＥＭ－１濃度が増加していた（図８Ｃ、ｐ＝０．０４４）。血栓塞栓事象は、肺塞栓症（ｎ＝２６）、脳血管障害（ｎ＝２）及び深部静脈血栓症（ｎ＝１）を包含した。

【0297】

加えて、ｓＴＲＥＭ－１レベルは、入院及びＩＣＵ入室の全期間と弱い正の相関があった（それぞれ、ｒ＝０．２２、ｐ＝０．００２及びｒ＝０．２６、ｐ＝０．０３０、図１０Ａ～Ｂ）が、ベースライン試料採取時の症状の期間とは相関は見られなかった（ｒ＝０．０９、ｐ＝０．２１１、図１０Ｃ）。これらの後者の知見は、ｓＴＲＥＭ－１が重病の患者の疾患期間中に持続的に増加し得ることを示唆する。

【0298】

ｓＴＲＥＭ－１濃度及び白血球（ＷＢＣ）数、リンパ球数、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、Ｄ－ダイマー及びＩＬ－６（それぞれ図１１Ａ～Ｆ参照）について正の相関が観察された。これらの知見は、ｓＴＲＥＭ－１濃度が、ＣＲＰ又はフェリチンなどの標準検査炎症マーカーとは無関係であり得るが、ｓＴＲＥＭ－１濃度が全身性炎症応答と直接関連付けられることを示す。

【0299】

死亡率に対するｓＴＲＥＭ－１の識別能力
図１２は、ｓＴＲＥＭ－１濃度に基づく生存者と非生存者との識別のためのＲＯＣ曲線（図１２Ａ）を提示し、ＣＲＰ（図１２Ｂ）、フェリチン（図１２Ｃ）及びＩＬ－６（図１２Ｄ）のＲＯＣ曲線は比較のために提示する。各バイオマーカーについて実施する検査の特徴を、以下の表１０に提供する。

【0300】

【表10】

【0301】

ｓＴＲＥＭ－１のＡＵＣは０．７３（９５％ＣＩ ０．６２～０．８３）であり、生存者と非生存者との間で適度な識別を示す。ｓＴＲＥＭ－１の識別能力は、ＩＬ－６（ＡＵＣ＝０．７７、９５％ＣＩ ０．６５～０．８８；ｐ＝０．８８７）の識別能力と同様であったが、しかし、ＣＲＰ（ＡＵＣ＝０．５９、９５％ＣＩ ０．４７～０．７２；ｐ＝０．１３２）及びフェリチン（ＡＵＣ＝０．５８、９５％ＣＩ ０．４６～０．７０；ｐ＝０．０７８）の識別能力よりも、有意差はないが良好であった。

【0302】

次に、ｓＴＲＥＭ－１の生存分析により、ｓＴＲＥＭ－１血漿濃度が３１５ｐｇ／ｍＬ超である患者が、院内死亡率のリスクが増加した（ハザード比＝３．３、９５％ＣＩ １．４～７．８）ことが示された（図１３Ａ）。ＣＲＰ（図１３Ｂ）、フェリチン（図１３Ｃ）、及びＩＬ－６（図１３Ｄ）の高い循環濃度についての死亡率のハザード比は、それぞれ、１．２（９５％ＣＩ ０．４～３．７）、１．９（９５％ＣＩ ０．７～５．１）、及び２．５（９５％ＣＩ ０．９～６．９）であった。

【0303】

ｓＴＲＥＭ－１とＩＬ－６の使用の組み合わせは、生存者と非生存者との間の識別を改善しなかった。ｓＴＲＥＭ－１とＩＬ－６の組み合わせのＡＵＣは０．７９であり、ＩＬ－６単独のＡＵＣと統計的有意差はなかった（ｐ＝０．５６２）。同様に、生存分析におけるｓＴＲＥＭ－１及びＩＬ－６の使用の組み合わせ（図１３Ｅ参照）は、２つのバイオマーカー単独のいずれの場合と比較しても有意差を示さなかった。それにもかかわらず、ｓＴＲＥＭ－１＜３１５ｐｇ／ｍＬ及びＩＬ－６＜２３７ｐｇ／ｍＬを示した患者と比較して、ｓＴＲＥＭ－１＞３１５ｐｇ／ｍＬ及びＩＬ－６＞２３７ｐｇ／ｍＬを示す患者において有意差が観察された（ＨＲ：４．５、ｐ＝０．００５）。

【0304】

上記の実施例１及び実施例２で提示したデータは、ＣＯＶＩＤ－１９患者においてｓＴＲＥＭ－１濃度が有意に増加することを実証し、それらが疾患の重症度及び死亡率と相関することを示す（図１～２及び８参照）。ひいては、１５日未満の機械換気下を必要とする患者と１５日以上の機械換気下を必要とする患者の識別（図５参照）、及び生存者と非生存者の識別（図１２Ａ及び１３Ａ参照）を、ｓＴＲＥＭ－１血漿濃度に基づいて行うことができた。したがって、入院又はＩＣＵへの入室時に高いｓＴＲＥＭ－１を示した患者は、１５日前に抜管される又は生存する可能性がより低い（図６参照）。データから、上昇したｓＴＲＥＭ－１濃度が心臓血管障害（図４Ｂ参照）及び血栓塞栓事象、すなわち、血栓合併症（図８Ｃ参照）などの合併症の存在と有意に相関することも実証される。

【0305】

実施例３：
材料及び方法
ＥＬＩＳＡ（ヒトＴＲＥＭ－１ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、参照番号ＤＴＲＭ１０Ｃ）及びＥＣＬＩＡ（Ｅｌｅｃｓｙｓ ｆｒｏｍ Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）によって、研究ＮＣＴ０３１５８９４８で募集した患者から採取した１０９の血漿試料でｓＴＲＥＭ－１を定量化した。

【0306】

ＥＣＬＩＡ法は、ビオチン化した第１のｓＴＲＥＭ－１特異的抗体と、ルテニウム錯体で標識した第２のｓＴＲＥＭ－１特異的抗体と試料をインキュベーションして、サンドイッチ複合体を形成することを含む。ストレプトアビジンコーティング微粒子を添加した後、第２のインキュベーションによりサンドイッチ複合体を微粒子に結合させて、固相を形成させる。次いで、反応混合物を、分析器（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製のＣｏｂａｓ分析器）の測定セルに吸引させ、そこで、微粒子を電極の表面上に磁気的に捕捉させる。未結合物質を除去する。電極への電圧の印加により、ルテニウム錯体を励起し、化学発光の放出を誘導して、光電子増倍管によって測定する。結果を検量線により決定する。

【0307】

ＥＬＩＳＡ法は、プレート（９６ウェルプレート）中での試料の第１のインキュベーションを含み、ウェルを捕捉ｓＴＲＥＭ－１特異的抗体でプレコーティングする。ウェルを数回洗浄した後、試料を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に結合させた検出用ｓＴＲＥＭ－１特異的抗体とインキュベートする。数回洗浄した後、比色試薬を添加し、３０分後に停止液を添加する。４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー、及びＯＤ ５４０ｎｍでの波長補正を使用して、３０分以内に各ウェル内の光学濃度（ＯＤ）を測定する。結果を検量線により決定する。

【0308】

結果
Ｅｌｅｃｓｙｓ ｓＴＲＥＭ－１ ＥＣＬＩＡアッセイで測定したｓＴＲＥＭ－１血漿濃度と、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ｓＴＲＥＭ－１ ＥＬＩＳＡアッセイで測定したｓＴＲＥＭ－１血漿濃度との相関を調べた。結果は、２つの方法で得られたｓＴＲＥＭ－１血漿濃度の間で線形関係を示す。図１４に示すように、測定値は高度に相関がある（ピアソンのｒ ０．９６２、スピアマンのロー ０．９６２、ケンドールのタウ ０．８５８）。加重デミング回帰を使用した回帰分析から、５０．０（－６．４１；１０６）ｐｇ／ｍｌの切片と、２．８９（２．７４；３．０４）の傾きが得られる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12-1】

【図12-2】

【図13-1】

【図13-2】

【図13-3】

【図14】

【国際調査報告】