特表 2023-528344 がんの治療のための抗Ｂ７Ｈ３抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-04

(54)【発明の名称】がんの治療のための抗Ｂ７Ｈ３抗体

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20230627BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20230627BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230627BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20230627BHJP

   C07K 14/705 20060101ALI20230627BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20230627BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20230627BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20230627BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20230627BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 49/00 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 51/10 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20230627BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALN20230627BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13 ZNA

C12N15/63 Z

C07K16/28

C07K16/46

C07K14/705

C12P21/08

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

A61P35/00

A61P35/04

A61K49/00

A61K39/395 T

A61K51/10 200

A61K51/10 100

A61K47/54

C12N5/0783

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022572563

(86)(22)【出願日】2021-06-01

(85)【翻訳文提出日】2023-01-20

(86)【国際出願番号】 DK2021050170

(87)【国際公開番号】W WO2021244721

(87)【国際公開日】2021-12-09

(31)【優先権主張番号】63/034,592

(32)【優先日】2020-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519399626

【氏名又は名称】ワイ－マブス セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マヒウディン，アハメド

(72)【発明者】

【氏名】セケイラ，ソニア

(72)【発明者】

【氏名】ワン，リンリン

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064CE12

4B064DA05

4B065AA01X

4B065AA57X

4B065AA72X

4B065AA90X

4B065AB01

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA25

4B065CA44

4C076AA95

4C076BB21

4C076CC27

4C076CC41

4C076CC47

4C076EE59

4C084AA12

4C084NA14

4C084ZB26

4C085AA14

4C085AA15

4C085BB33

4C085BB34

4C085BB35

4C085BB36

4C085BB37

4C085EE01

4C085GG06

4C085KA04

4C085KA29

4C085KB07

4C085KB09

4C085KB18

4C085KB82

4C085LL18

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045BA50

4H045BA71

4H045BA72

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA72

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

本発明は、ヒト化抗体及び抗原結合断片に関する。より具体的には、本発明は、抗原に結合することが可能なヒト化抗体及び抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、好ましくは少なくとも５０％の、ヒト生殖細胞系のこの抗体又は抗原結合断片のアミノ酸と同一なアミノ酸を含む。本発明は、腹腔内又は全身的投与によってＢ７～Ｈ３（＋）固形腫瘍を治療するための免疫原性について最小の可能性を有する抗体に、さらに関する。本発明は、高ヒト型含有率、Ｂ７～Ｈ３への強い結合、高い安定性、高い純度及び高い発現力価を有する、Ｂ７～Ｈ３に対する完全ヒト化抗体に、さらに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号２５～３０又は６４～９９の中から選択されるＣＤＲ配列に対し全体で少なくとも９０％の同一性を有するＣＤＲ領域、及び
配列番号４０～６３、１０８～１３１、１３３又は１３４の中から選択されるＦＲ配列に対し全体で少なくとも７０％の同一性を有するＦＲ領域
を含む、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能な、ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項2】

配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３に対し全体で少なくとも９０％の同一性を有する領域、
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９に対し全体で少なくとも９０％の同一性を有する領域、
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９、１０８～１１９又は１３３にしたがう配列に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域、及び
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３、１２０～１３１又は１３４にしたがう配列に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能な、ヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項3】

配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３に対し全体で少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の同一性、例えば少なくとも９６％の同一性、例えば少なくとも９７％の同一性；例えば少なくとも９８％の同一性、例えば少なくとも９９％の同一性又は１００％の同一性を有する領域、及び／又は
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９、１０８～１１９又は１３３に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、請求項１又は２に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項4】

配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９、１０８～１１９又は１３３に対し全体で少なくとも８０％、より好ましくは８５、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域
を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項5】

配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９に対し全体で少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の同一性、例えば少なくとも９６％の同一性、例えば少なくとも９７％の同一性；例えば少なくとも９８％の同一性、例えば少なくとも９９％の同一性又は１００％の同一性を有する領域、及び／又は
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３、１２０～１３１又は１３４に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項6】

配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３、１２０～１３１又は１３４に対し全体で少なくとも８０％、より好ましくは８５、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性有する領域
を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項7】

配列番号２５～３０及び６４～９９の中から選択される領域を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項8】

配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３の中から選択される領域、
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９の中から選択される領域、
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９、１０８～１１９又は１３３の中から選択される領域、及び
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３、１２０～１３１又は１３４の中から選択される領域
を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項9】

Ｆｃ、Ｆｃ２又はＮｕｌｌ－Ｆｃを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載のヒト化抗体又はその抗原結合断片。

【請求項10】

Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号３６、３７、３８及び３９のいずれかの中から選択される配列に対し少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。

【請求項11】

前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号３６、３７、３８又は３９のいずれかの中から選択される配列に対し少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項12】

前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２５、６４、７０、７６、８２、８８、９４及び９７にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６、６５、７１、７７、８３、８９、９５及び９８にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２７、６６、７２、７８、８４、９０、９６及び９９にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２８、６７、７３、７９、８５及び９１にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２９、６８、７４、８０、８６及び９２にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２ならびに配列番号３０、６９、７５、８１、８７及び９３にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３の中から選択される少なくとも１つの配列を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項13】

前記抗体が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１３５、１３６又は１３７にしたがう重鎖配列及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３、１４又は１３８にしたがう軽鎖配列を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項14】

前記抗体が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１３５、１３６又は１３７に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する重鎖配列及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３、１４又は１３８に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項15】

前記抗体又は抗原結合断片が、前記抗体又は抗原結合断片のヒト生殖細胞系のアミノ酸と同一であるアミノ酸を、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも７７．５％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％又は少なくとも９０％含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項16】

前記抗体又は抗原結合断片が、エピトープに結合し、前記エピトープが、Ｂ７Ｈ３のエピトープである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項17】

抗原結合断片の抗体が、配列番号３３にしたがう配列と結合する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項18】

前記抗体又は抗原結合断片が、抗原に結合し、前記抗原が、配列番号３１及び３２の中から選択される配列を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項19】

前記抗原が、がん細胞上に提示される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項20】

前記がん細胞が、転移に由来する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項21】

前記がん細胞及び／又は転移が、前立腺がん、線維形成性小細胞腫瘍、卵巣がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、乳がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、胞巣状横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、ウィルムス肉腫、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節芽細胞腫、髄芽細胞腫、高度グリオーマ、小児脳幹部グリオーマ（ｄｉｆｆｕｓｅ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｏｎｔｉｎｅ ｇｌｉｏｍａ）、多層性ロゼットを有する胚芽腫、又はＢ７Ｈ３を発現するがんである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項22】

Ｆｃガンマレセプターと相互作用しないＦｃ領域を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項23】

Ｆｃ領域をさらに含み、前記Ｆｃ領域が、反応性ではないか、又はわずかな反応性しか示さない、請求項１～２２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項24】

前記抗体が、ｎｕｌｌ Ｆｃを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項25】

前記抗体又は抗原結合断片が、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満又は約１０％の免疫原性を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項26】

前記薬剤又は抗体が、マウス抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項27】

前記薬剤又は抗体が、キメラ抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項28】

前記薬剤又は抗体が、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項29】

前記抗体又は抗原結合断片が、放射性同位体によって放射性標識されている、請求項１～２８のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項30】

前記放射性同位体が、ＰＥＴ標識及び又はＳＰＥＣＴ標識の中から選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項31】

前記ＰＥＴ標識が、^１２４Ｉ、^２２５Ａｃ及び^８９Ｚｒの中から選択される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項32】

前記ＳＰＥＣＴ標識が、^１３１Ｉ、^１７７Ｌｕ、^９９ｍＴｃ、^６４Ｃｕ及び^８９Ｚｒの中から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項33】

前記抗体又は抗原結合断片が、キレーター化合物にコンジュゲートしている、請求項１～３２のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項34】

前記キレーター化合物が、放射性同位体に結合する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項35】

前記放射性同位体が、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ及び^１７７Ｌｕ又は^９９ｍＴｃ、^６４Ｃｕ及び^８９Ｚｒの中から選択される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項36】

前記キレーター化合物が、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ及びＤＦＯの中から選択される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項37】

前記ＤＯＴＡが、ＤＯＴＡのバリアント、例えばベンジル－ＤＯＴＡである、請求項１～３６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項38】

前記ＤＴＰＡが、ＤＴＰＡのバリアント、例えばＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡである、請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項39】

前記放射性同位体が、アルファ、ベータ又は陽電子放出放射性核種である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項40】

ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の中から選択される構造を含む、請求項１～３９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項41】

ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥの中から選択される構造を含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項42】

配列番号１５、１６、１７又は１３２にしたがう配列を含む、抗原に結合することが可能な抗体又はその抗原結合断片。

【請求項43】

さらなるジスルフィド結合の導入によってさらに安定化され、及び／又は酸化不安定性残基を除去する欠失及び／又は置換を導入することによってさらに安定化されている、請求項１～４２のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項44】

前記さらなるジスルフィド結合ならびに／又は欠失及び／もしくは置換が、ＣＤＲ領域の外側に位置する、請求項４３に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項45】

前記さらなるジスルフィド結合が、ＬＦＲ４における３位及びＨＦＲ２における９位のアミノ酸残基をシステイン残基と置換することによって導入される、請求項４４に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項46】

請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片に結合している、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド。

【請求項47】

前記抗体又はその抗原結合断片が、二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項48】

前記二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体が、第１抗原への結合のための第１の請求項１～４７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片、及び第２抗原への結合のための第２の抗体又は抗原結合断片を含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項49】

前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、ＤＯＴＡ及び／又はＤＴＰＡに結合する、請求項１～４８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項50】

前記抗体又は抗原結合断片が、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに結合している、請求項１～４９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項51】

前記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドが、ヒトホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有し、かつ１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられる、請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項52】

請求項１～５１のいずれか１項に記載の自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド、及び請求項１～５１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む、ポリペプチドコンジュゲート。

【請求項53】

請求項１～５２のいずれか１項に記載の二重特異性抗体をさらに含み、前記第１抗原がＢ７Ｈ３であり、前記第２抗原がＤＯＴＡである、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドを含むポリペプチドコンジュゲート。

【請求項54】

自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドと、少なくとも、第１標的に結合しかつＳＡＤＡポリペプチドに共有結合している第１結合ドメインとを含む、ポリペプチドコンジュゲート。

【請求項55】

前記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドが、ヒトホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有しかつ１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられ；そして前記コンジュゲートが、第１の多量体化状態及び１つ以上のより高次の多量体化状態となるように構築及び編成され、ここで：前記第１の多量体化状態が、約７０ｋＤａ未満のサイズであり、より高次の多量体化状態の少なくとも１つが、１５０ｋＤａより大きいサイズのホモ四量体又はより高次のホモ多量体であり、前記より高次のホモ多量体化コンジュゲートが、ＳＡＤＡポリペプチドＫＤより高い濃度で存在する場合に水溶液中で安定であり、そして前記コンジュゲート濃度がＳＡＤＡポリペプチドＫＤより低い場合に、生理学的条件下でより高次の多量体化状態から第１の多量体化状態へ遷移する、請求項１～５４のいずれか１項に記載のポリペプチドコンジュゲート。

【請求項56】

前記コンジュゲートが、キレーターを含む、請求項１～５５のいずれか１項に記載のポリペプチドコンジュゲート。

【請求項57】

前記キレーターが、金属イオンを含む、請求項１～５６のいずれか１項に記載のコンジュゲート。

【請求項58】

前記金属イオンが、放射性核種である、請求項１～５７のいずれか１項に記載のコンジュゲート。

【請求項59】

請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする、単離核酸分子。

【請求項60】

配列番号１８、１９、２０、２１又は２２にしたがう配列を含む、単離核酸分子。

【請求項61】

請求項１～６０のいずれか１項に記載の単離核酸分子を含む、組換えベクター。

【請求項62】

請求項１～６１のいずれか１項に記載の組換えベクターを含む、宿主細胞。

【請求項63】

請求項１～６２のいずれか１項に記載の宿主細胞を、培養培地中で抗体又は断片の発現を可能にする条件下で培養する工程、及び抗体又は断片を培養培地から分離することを含む、請求項１～６２のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片を生成する方法。

【請求項64】

請求項１～６３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。

【請求項65】

請求項１～６４のいずれか１項に記載のＣＡＲを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞。

【請求項66】

請求項１～６５のいずれか１項に記載のＣＡＲ－Ｔ細胞の集団。

【請求項67】

請求項１～６６のいずれか１項に記載のＣＡＲ－Ｔ細胞の集団を含む組成物。

【請求項68】

請求項１～６７のいずれか１項に記載のＣＡＲを発現するＣＡＲ－ＮＫ細胞。

【請求項69】

請求項１～６８のいずれか１項に記載のＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団。

【請求項70】

請求項１～６９のいずれか１項に記載のＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団を含む組成物。

【請求項71】

請求項１～７０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む、医薬組成物。

【請求項72】

請求項１～７１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を備えた、Ｔ細胞。

【請求項73】

抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲの、腹膜内への投与の工程を含む、対象における健康状態の症候を、治療するか、予防するか、緩和するか、及び／又は診断する方法であって、前記健康状態が、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられる、前記方法。

【請求項74】

腹膜内の腫瘍を画像化する方法であって、前記画像化が、抗体又はその抗原結合断片の使用を含み、前記腫瘍が、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられ、そして前記画像化の方法の前に、抗体又はその抗原結合断片の腹膜内への投与の工程がある、前記方法。

【請求項75】

前記抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲが、請求項１～７４のいずれか１項に記載の抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲである、請求項１～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２５にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２７にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２８にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２９にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３０にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３の中から選択される少なくとも１つの配列を含む、請求項１～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記抗体が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、２３、１３５、１３６又は１３７にしたがう重鎖配列及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３、１４、２４又は１３８にしたがう軽鎖配列を含む、請求項１～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

抗体が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、２３、１３５、１３６又は１３７に示される配列に対し、少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する重鎖配列、及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３、１４、２４又は１３８に示される配列に対し、少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む、請求項１～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

請求項１～７８のいずれか１項に記載の方法における使用のための、がんの治療のための医薬の製造における、請求項１～７８のいずれか１項に記載の組成物の使用。

【請求項80】

がんの治療のための医薬の製造における、及び／又は請求項１～７９のいずれか１項に記載の方法における使用のための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片の使用。

【請求項81】

請求項１～８０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片の、インビトロ使用。

【請求項82】

前記健康状態が、がんである、請求項１～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記がん及び／又は前記腫瘍が、転移である、請求項１～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記がん、前記腫瘍及び／又は前記転移が、前立腺がん、線維形成性小細胞腫瘍、卵巣がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、乳がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、胞巣状横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、ウィルムス肉腫、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節芽細胞腫、髄芽細胞腫、高度グリオーマ、小児脳幹部グリオーマ（ｄｉｆｆｕｓｅ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｏｎｔｉｎｅ ｇｌｉｏｍａ）、多層性ロゼットを有する胚芽腫、又はＢ７Ｈ３を発現するがんである、請求項１～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

請求項１～８４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片の、腹膜内への投与の工程を含む、対象における健康状態の症候を、治療するか、予防するか、緩和するか、及び／又は診断する方法であって、前記健康状態が、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられる、前記方法。

【請求項86】

腹膜内の腫瘍を画像化する方法であって、前記画像化が、請求項１～８５のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片の使用を含み、前記医学的腫瘍が、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられ、そして前記画像化の方法の前に、請求項１～８５のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片の腹膜内への投与の工程がある、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書は、本出願と一緒に提出された、コンピューター読み取り可能形式の配列表を含む。配列表は、本開示の一部を形成し、その全体が本明細書中に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ヒト化抗体及び抗原結合断片に関する。より具体的には、本発明は、抗原に結合することが可能なヒト化抗体及び抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の、上記抗体又は抗原結合断片のヒト生殖細胞系のアミノ酸と同一なアミノ酸を含む。本発明は、腹腔内又は全身的投与によってＢ７－Ｈ３（＋）固形腫瘍を治療するための、免疫原性についての最小の可能性を有する抗体に、さらに関する。本発明は、高ヒト型含有率、Ｂ７－Ｈ３への強い結合、高い安定性、高い純度及び高い発現力価を有する、Ｂ７－Ｈ３に対する完全ヒト化抗体に、さらに関する。

【背景技術】

【0003】

技術背景
ヒトＢ７－Ｈ３（ＣＤ２７６とも名付けられている）は、Ｂ７／ＣＤ２８免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。Ｂ７－Ｈ３は、Ｃｈａｐｏｖａｌらによると、１つの細胞外Ｖ様Ｉｇドメイン及び１つの細胞外Ｃ様Ｉｇドメインを有する２つのアイソフォーム（２Ｉｇ Ｂ７Ｈ３）を含み［１］、そして、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒらによると、２組のＶ様Ｉｇドメイン及びＣ様Ｉｇドメイン（４Ｉｇ Ｂ７Ｈ３）を並んで有する［２］、Ｉ型膜貫通タンパク質として同定されている。Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒらによると、Ｂ７－Ｈ３は、ＩＦＮ－γを誘導し得る共刺激性分子として最初に見出された。後に、Ｂ７－Ｈ３は、Ｔ細胞増殖を阻害することが証明され、ＩＦＮ－γの産生の低減と相関する［２］。

【0004】

国際特許出願ＷＯ２０１６０３３２２５によると、８Ｈ９抗体のヒト化及び／又は親和性成熟バージョンが、開示される。ＷＯ２０１６０３３２２５によると、４つのヒト化８Ｈ９（ｈｕ８Ｈ９）ＩｇＧ１が作製されている。最もヒトに近い含有率を含むバリアントは、他の３つのバリアントほど強くはＢ７－Ｈ３に結合しなかったが、どれも最適結合能力を示さなかった。ｈｕ８Ｈ９ Ｈ３Ｌ３を作製するために、ｈｕ８Ｈ９抗体のうちの１つの中に６つの変異が導入され、ｈｕ８Ｈ９４．１を作製するために、ｈｕ８Ｈ９ Ｈ３Ｌ３にさらに１２のヒト化変異が導入された。６つの親和性成熟変異を、ｈｕ８Ｈ９ Ｈ３Ｌ３配列内に組み込み、ｈｕ８Ｈ９ ３．１ ｓｃＦｖ及びＩｇＧ１バリアントを作製した。５つの親和性成熟変異を、ｈｕ８Ｈ９ Ｈ３Ｌ３内に組み込み、ｈｕ８Ｈ９ ５．１ ｓｃＦｖ及びＩｇＧ１バリアントが作製された。

【0005】

発明の要旨
Ｌｏｏｓら及びＭｏｄａｋらによると、Ｂ７－Ｈ３は、小児科固形腫瘍、例えば脳腫瘍及び肉腫を含む、種々のヒト固形腫瘍において、広範に発現される［３、４］。しかし、正常ヒト組織における発現は、限定されている。その上、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、骨肉腫、神経芽細胞腫及び神経膠芽腫などを含む多数のがんにおいて、固形腫瘍におけるＢ７－Ｈ３発現が患者生存の低さ、臨床的がん再発のリスクの増大、がん特異的な死ほかと相関していることが見出された［５－１１］。Ｂ７－Ｈ３は、免疫治療のための理想的な標的である［１２－１４］。再発性転移性中枢神経系神経芽細胞腫を有する患者を治療するための区分された髄腔内送達によって［１５］、ならびに線維形成性小細胞腫瘍及び腹膜に関わる他の固形腫瘍を有する患者への単回の腹腔内投与によって、臨床試験において、抗Ｂ７－Ｈ３マウスモノクローナル抗体８Ｈ９は、放射免疫療法として首尾よく使用されてきた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１６／０３３２２５号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｃｈａｐｏｖａｌ， Ａ．Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３： Ａ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ＩＦＮ－γ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２００１． ２×３）： ｐ． ２６９－２７４．

【非特許文献2】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ４Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３， ａ Ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｂ７ Ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ Ｆｏｕｒ Ｉｇ－Ｌｉｋｅ Ｄｏｍａｉｎｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２００４． １７２×４）： ｐ． ２３５２－２３５９．

【非特許文献3】Ｌｏｏｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１０． ２０１０： ｐ． １－７．

【非特許文献4】Ｍｏｄａｋ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ８Ｈ９ ｔａｒｇｅｔｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ａ ｗｉｄｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００１． ６１×１０）： ｐ． ４０４８－５４．

【非特許文献5】Ｒｏｔｈ， Ｔ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ｌｉｇａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００７． ６７×１６）： ｐ． ７８９３－９００．

【非特許文献6】Ｚａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ａｎｄ Ｂ７ｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｐｒｅａｄ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００７． １０４×４９）： ｐ． １９４５８－６３．

【非特許文献7】Ｃｒｉｓｐｅｎ， Ｐ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂ７－Ｈ３ ｐｒｅｄｉｃｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００８． １４×１６）： ｐ． ５１５０－７．

【非特許文献8】Ｚａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂ７－Ｈ３ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ． Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０１０． ２３×８）： ｐ． １１０４－１１１２．

【非特許文献9】Ｌｅｍｋｅ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ ４ＩｇＢ７Ｈ３ Ｄｒｉｖｅｓ ｔｈｅ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｂｙ Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｓｃａｐｅ ａｎｄ Ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１２． １８×１）： ｐ． １０５－１１７．

【非特許文献10】Ｗａｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１３． ８×８）： ｐ． ｅ７０６８９．

【非特許文献11】Ｇｒｅｇｏｒｉｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｍａｌｌ ｒｏｕｎｄ ｂｌｕｅ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒｓ： ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂ７－Ｈ３ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ． Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２００８． ５３×１）： ｐ． ７３－８０．

【非特許文献12】Ｄｕ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ７－Ｈ３ ｖｉａ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ２０１９． ３５×２）： ｐ． ２２１－２３７ ｅ８．

【非特許文献13】Ｍａｊｚｎｅｒ， Ｒ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， ＣＡＲ Ｔ Ｃｅｌｌｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ７－Ｈ３， ａ Ｐａｎ－Ｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｇｅｎ， Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１９． ２５×８）： ｐ． ２５６０－２５７４．

【非特許文献14】Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ， Ｊ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１７． ６×４）： ｐ． ６６－７５．

【非特許文献15】Ｋｒａｍｅｒ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ＣＮＳ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ， ２０１０． ９７×３）： ｐ． ４０９－１８．

【0008】

挙げられた全ての引用文献は、参照によって組み込まれる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

世界中のがん関連死の主要な原因の１つとして、転移性胃がんは、１年間の報告された生存中央値の低い結果を有する［１６］。転移性上皮性卵巣がんを有する女性の５年生存率は、３０％に留まっている［Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．２０２０，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０２０］。これら及び他のＢ７－Ｈ３（＋）固形腫瘍を治療するための腹腔内又は全身的投与による抗Ｂ７－Ｈ３抗体の免疫原性の可能性を最小化するために、ここで、本発明者らは、高ヒト型含有率、Ｂ７－Ｈ３への強い結合、高い安定性、高い純度及び高い発現力価を有する、Ｂ７－Ｈ３に対する完全ヒト化抗体Ｈｕ８Ｈ９抗体を、提示する。かつての、マウスｍＡｂ ８Ｈ９をヒト化する試みは、可変ドメインにおいて低いヒト生殖細胞系含有率（Ｖ－カッパドメインにおいて７３％のヒト生殖細胞系の含有率及びＶＨドメインにおいて７６．５％のヒト生殖細胞系の含有率）を有し、マウス８Ｈ９の親和性を取り戻すために、ＣＤＲ領域において３つの親和性成熟変異を要した［１７］。

【0010】

放射性薬品のＢ７－Ｈ３標的化送達のために、そしてエフェクター細胞又は補体との抗体相互作用を消すために、本発明者らは、ＩｇＧのＦｃにおいて変異「Ｎ２９８Ａ及びＫ３２３Ａ」及び「Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３６Ａ及びＫ３２３Ａ」（Ｋａｂａｔにしたがって番号付けられているＮ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ；Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＫ３２２Ａ）を作って、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害活性）、ＡＤＣＰ（抗体依存性細胞食作用）、及び補体活性化を消した。改変Ｆｃは、効果作用においてサイレントであり、すなわちｎｕｌｌ Ｆｃである。

【0011】

有力候補の配列に基づき、本発明者らは、事前に標的化した放射免疫治療のための、ヒトＢ７－Ｈ３及びＤＯＴＡ（ドデカンテトラ酢酸、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸、金属のキレーター）の両方に結合する新規なクラスのＳＡＤＡ（自己集合及び分解）抗体をも記載する。ＳＡＤＡ抗体は、Ｂ７－Ｈ３に対するＳｃＦｖ及びＤＯＴＡに対するＳｃＦｖを含む（全てその全体が参考として組み込まれる特許ＷＯ２０１６１３０５３９Ａ２からの、ヒト化Ｃ８２５抗体に基づく）。このタイプの構築物は、清澄剤を使わないより迅速なクリアランスのために、インビボで四量体化及び単量体化されてもよい。

【0012】

特定の実施形態において、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに結合する抗体又はその抗原結合断片が、国際特許出願公開第ＷＯ２０１８２０４８７３号（全てその全体が参考として組み込まれる）に開示されている。

【0013】

特定の実施形態において、四量体化ドメインは、配列番号１３９と同一である。

【0014】

特定の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、ＤＯＴＡキレートについての高い親和性を有する操作されたタンパク質を含み、米国特許第ＵＳ８６４８１７６号又は国際特許出願公開第ＷＯ２０１００９９５３６号（これらは全てその全体が参考として組み込まれる）に開示される。

【0015】

一態様において、本発明は、配列番号２５～３０又は６４～９９の中から選択されるＣＤＲ配列に対し全体で少なくとも９０％の同一性を有するＣＤＲ領域、及び配列番号４０～６３又は１０８～１３１の中から選択されるＦＲ配列に対し全体で少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％の同一性を有するＦＲ領域を含む、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0016】

ＣＤＲ領域とは、相補性決定領域（ＣＤＲ）をいい、他方で、ＦＲ領域とは、フレームワーク領域をいう。フレームワーク領域は、抗体の可変領域（Ｆａｂ）の一部分である。可変領域は、７つのアミノ酸領域からなり、そのうち４つがフレームワーク領域であり、３つが超可変領域である。フレームワーク領域は、Ｆａｂの超可変領域とも呼ばれる相補性決定領域（ＣＤＲ）のための足場としての作用を担う。

【0017】

マウス抗体を、抗原に対する親和性を維持しながら、副作用などの有害反応を避ける程度のヒト化を導入するようにヒト化することが、課題である。良好な安定性を示しかつ効力及び安全性の観点で薬物として使用される可能性を有する抗体を得ることが、さらなる課題である。

【0018】

特定の実施形態において、抗体又は抗体断片の安定性は、さらなるジスルフィド結合の導入及び酸化不安定性残基の置換などの、当該分野で公知の技術を用いて改善され得る。ジスルフィド結合は、システイン残基のチオール基間に形成され得る。さらなるジスルフィド結合の導入は、抗体又は抗体断片の構造の精査、ジスルフィド結合に好適な距離の範囲内のフレームワーク領域中の残基の同定、及びそれらの位置におけるアミノ酸とジスルフィド結合を形成し得るシステイン残基との置換によってなされ得る。さらなるジスルフィド結合を形成するためのシステイン残基を導入するために好適な位置の好ましい例は、ＬＦＲ４における３位及びＨＦＲ２における９位である。理論に縛られることはないが、ＬＦＲ領域を変えることによって、ＣＤＲ領域の配列を非ヒト化マウス抗体に近似しているか又は同一であるように保ちつつ、親和性を維持し、かつなお抗体の高度なヒト化を可能にすることができることは、驚きである。

【0019】

ＬＦＲは、軽鎖フレームワーク領域として定義され得る。ＨＦＲは、重鎖フレームワーク領域として定義され得る。

【0020】

別の態様にしたがい、本発明は、
配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３に対し全体で少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の同一性、例えば少なくとも９６％の同一性、例えば少なくとも９７％の同一性；例えば少なくとも９８％の同一性、例えば少なくとも９９％の同一性又は好ましくは１００％の同一性を有する領域；
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９のうちの１つの配列を有する領域、又は１、２もしくは３つの位置において配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９のうちの１つと異なっている配列を有する領域であって、この相違は、置換、欠失又は挿入の中から選択される；
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９にしたがう配列に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域、及び
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３又は１２０～１３１にしたがう配列に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0021】

別の態様にしたがい、本発明は、
配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３に対し全体で少なくとも９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域、及び／又は
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0022】

別の態様にしたがい、本発明は、配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９に対し全体で少なくとも８０％、より好ましくは８５、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0023】

別の態様にしたがい、本発明は、
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９に対し全体で少なくとも９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域、及び／又は
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３又は１２０～１３１に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0024】

別の態様にしたがい、本発明は、配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３又は１２０～１３１に対し全体で少なくとも８０％、より好ましくは８５、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0025】

別の態様にしたがい、本発明は、配列番号２５～３０及び６４～９９の中から選択される領域を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0026】

別の態様にしたがい、本発明は、
配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３の中から選択される領域、
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９の中から選択される領域、
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９、の中から選択される領域及び
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３、又は１２０～１３１の中から選択される領域
を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0027】

別の態様にしたがい、本発明は、Ｆｃ、Ｆｃ２又はＮｕｌｌ－Ｆｃを含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0028】

別の態様にしたがい、本発明は、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、配列番号３６、３７、３８及び３９のいずれかの中から選択される配列に対し少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。

【0029】

別の態様にしたがい、本発明は、抗原に結合することが可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、配列番号１５、１６、１７又は１３２にしたがう配列を含む。

【0030】

別の態様にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに関し、このポリペプチドは、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に結合する。

【0031】

別の態様にしたがい、本発明は、
本発明にしたがう自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド、及び
本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片
を含む、ポリペプチドコンジュゲートに関する。

【0032】

別の態様にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドを含むポリペプチドコンジュゲートに関し、このコンジュゲートは、本発明にしたがう二重特異性抗体をさらに含み、上記第１抗原は、Ｂ７Ｈ３であり、上記第２抗原は、ＤＯＴＡである。

【0033】

別の態様にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドと、少なくとも、第１標的に結合しかつＳＡＤＡポリペプチドに共有結合する第１結合ドメインとを含む、ポリペプチドコンジュゲートに関する。

【0034】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片をコードする、単離核酸分子に関する。

【0035】

別の態様にしたがい、本発明は、配列番号１８、１９、２０、２１又は２２にしたがう配列を含む、単離核酸分子に関する。

【0036】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう単離核酸分子を含む、組換えベクターに関する。

【0037】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう組換えベクターを含む、宿主細胞に関する。

【0038】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう宿主細胞を、培養培地中で抗体又は断片の発現を可能にする条件下で培養する工程、及び抗体又は断片を培養培地から分離することを含む、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片の生成のための方法に、関する。

【0039】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含むキメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）に関する。

【0040】

別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞に関する。

【0041】

別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の集団に関する。

【0042】

別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の集団を含む組成物に関する。

【0043】

別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲを発現するＣＡＲ－ＮＫ細胞に関する。

【0044】

別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団に関する。

【0045】

別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団を含む組成物に関する。

【0046】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物に関する。

【0047】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を備えたＴ細胞に関する。

【0048】

別の態様にしたがい、本発明は、抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲの腹膜内への投与の工程を含む、対象における健康状態の症候を、治療するか、予防するか、緩和するか、及び／又は診断する方法に関し、この健康状態は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられる。

【0049】

別の態様にしたがい、本発明は、腹膜内の腫瘍を画像化する方法に関し、この画像化は、抗体又はその抗原結合断片の使用を含み、この腫瘍は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられ、そして画像化の方法の前に、抗体又はその抗原結合断片の腹膜内への投与の工程がある。

【0050】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう方法における使用のためのがんの治療のための医薬の製造における、本発明にしたがう組成物の使用に関する。

【0051】

別の態様にしたがい、本発明は、がんの治療のための医薬の製造における、及び／又は本発明にしたがう方法における使用のための、本発明にしたがう抗原結合断片の抗体の使用に関する。

【0052】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片のインビトロの使用に関する。

【0053】

別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片の腹膜内への投与の工程を含む、対象における健康状態の症候を、治療するか、予防するか、緩和するか、及び／又は診断する方法に関し、この健康状態は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられる。

【0054】

別の態様にしたがい、本発明は、腹膜内の腫瘍を画像化する方法に関し、この画像化は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片の使用を含み、この医学的腫瘍は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられ、そして画像化の方法の前に、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片の腹膜内への投与の工程がある。

【図面の簡単な説明】

【0055】

【図1】キメラＩｇＧについてのＳＥＣ－ＨＰＬＣ結果を示す。

【図2】Ｌ２Ｈ３についてのＳＥＣ－ＨＰＬＣ結果を示す。

【図3】Ｌ２Ｈ４についてのＳＥＣ－ＨＰＬＣ結果を示す。

【図4】Ｌ２Ｈ５についてのＳＥＣ－ＨＰＬＣ結果を示す。

【図5】ＳＡＤＡの概略設計を示す。四量体化ドメインは、ＤＯＴＡに対するＳｃＦｖにリンカーを介して結合し、ＤＯＴＡに対するＳｃＦｖは、第２リンカーを介してＢ７－Ｈ３に対するＳｃＦｖに結合した。

【図6】卵巣がん細胞株及び神経膠芽腫細胞株に対するＳＡＤＡの結合を示す。

【発明を実施するための形態】

【0056】

開示の詳細
一実施形態にしたがい、本発明は、
配列番号２５～３０又は６４～９９の中から選択されるＣＤＲ配列に対し全体で少なくとも９０％の同一性を有するＣＤＲ領域、及び
配列番号４０～６３又は１０８～１３１の中から選択されるＦＲ配列に対し全体で少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％の同一性を有するＦＲ領域
を含む、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能な、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0057】

ＣＤＲ領域とは、相補性決定領域（ＣＤＲ）をいい、他方で、ＦＲ領域とは、フレームワーク領域をいう。フレームワーク領域は、抗体の可変領域（Ｆａｂ）の一部分である。可変領域は、７つのアミノ酸領域からなり、そのうち４つがフレームワーク領域であり、３つが超可変領域である。フレームワーク領域は、Ｆａｂの超可変領域とも呼ばれる相補性決定領域（ＣＤＲ）のための足場としての作用を担う。

【0058】

マウス抗体を、抗原に対する親和性を維持しながら、副作用などの有害反応を避ける程度のヒト化を導入するようにヒト化することが、課題である。良好な安定性を示し、かつ効力及び安全性の観点で薬物として使用される可能性を有する抗体を得ることが、さらなる課題である。

【0059】

理論に縛られることはないが、ＬＦＲ領域を変えることにより、非ヒト化マウス抗体により近いＣＤＲ領域を保つことによって親和性を維持し、かつなお抗体の高度なヒト化を可能にすることができることは、驚くべきことであると思われる。

【0060】

一実施形態にしたがい、本発明は、
配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３に対し全体で少なくとも９０％の同一性を有する領域、
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９に対し全体で少なくとも９０％の同一性を有する領域、
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９にしたがう配列に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域、及び
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３又は１２０～１３１にしたがう配列に対し全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0061】

一実施形態にしたがい、本発明は、
配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３に対し、全体で少なくとも９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域、及び／又は
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９に対し、全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0062】

一実施形態にしたがい、本発明は、配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９に対し、全体で少なくとも８０％、より好ましくは８５、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0063】

一実施形態にしたがい、本発明は、
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９に対し、全体で少なくとも９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域、及び／又は
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３又は１２０～１３１に対し、全体で少なくとも７５％の同一性を有する領域
を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0064】

一実施形態にしたがい、本発明は、
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３又は１２０～１３１に対し、全体で少なくとも８０％、より好ましくは８５、好ましくは９０％、より好ましくは９５％の同一性を有する領域
を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0065】

一実施形態にしたがい、本発明は、配列番号２５～３０及び６４～９９の中から選択される領域を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0066】

一実施形態にしたがい、本発明は、
配列番号２８～３０、６７～６９、７３～７５、７９～８１、８５～８７、９１～９３の中から選択される領域、
配列番号２５～２７、６４～６６、７０～７２、７６～７８、８２～８４、８８～９０、９４～９９の中から選択される領域、
配列番号４０～４３、４８～５１、５６～５９又は１０８～１１９の中から選択される領域、及び
配列番号４４～４７、５２～５５、６０～６３、又は１２０～１３１の中から選択される領域
を含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0067】

一実施形態にしたがい、本発明は、Ｆｃ、Ｆｃ２又はＮｕｌｌ－Ｆｃを含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。

【0068】

一実施形態にしたがい、本発明は、Ｂ７Ｈ３抗原に結合することが可能なヒト化抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、配列番号３６、３７、３８及び３９のいずれかの中から選択される配列に対し、少なくとも７０％の同一性を有する配列を含む。

【0069】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、配列番号３６、３７、３８又は３９のいずれかの中から選択される配列に対し、少なくとも７５％の同一性を有する配列を含む。

【0070】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、配列番号２５、６４、７０、７６、８２、８８、９４及び９７にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６、６５、７１、７７、８３、８９、９５及び９８にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２７、６６、７２、７８、８４、９０、９６及び９９にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２８、６７、７３、７９、８５及び９１にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２９、６８、７４、８０、８６及び９２にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２、ならびに配列番号３０、６９、７５、８１、８７及び９３にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３の中から選択される少なくとも１つの配列を含む。

【0071】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８又は９にしたがう重鎖配列及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３又は１４にしたがう軽鎖配列を含む。

【0072】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８又は９に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する重鎖配列及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３又は１４に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖配列を、含む。

【0073】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、この抗体又は抗原結合断片のヒト生殖細胞系のアミノ酸と同一であるアミノ酸を、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも７７．５％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％又は少なくとも９０％含む。

【0074】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、エピトープに結合し、そしてこのエピトープは、Ｂ７Ｈ３のエピトープである。

【0075】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、抗原結合断片の抗体は、配列番号３３にしたがう配列と結合する。

【0076】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、抗原に結合し、そしてこの抗原は、配列番号３１及び３２の中から選択される配列を含む。

【0077】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗原は、がん細胞上に提示される。

【0078】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に関し、上記がん細胞は、転移に由来する。

【0079】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に関し、上記がん細胞及び／又は転移は、前立腺がん、線維形成性小細胞腫瘍、卵巣がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、乳がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、胞巣状横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、ウィルムス肉腫、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、髄芽細胞腫、高度グリオーマ、小児脳幹部グリオーマ（ｄｉｆｆｕｓｅ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｏｎｔｉｎｅ ｇｌｉｏｍａ）、多層性ロゼットを有する胚芽腫、又はＢ７Ｈ３を発現するがんである。

【0080】

一実施形態にしたがい、本発明は、Ｆｃガンマレセプターと相互作用しないＦｃ領域を含む、抗体又は抗原結合断片に関する。

【0081】

一実施形態にしたがい、本発明は、Ｆｃ領域をさらに含む抗体又は抗原結合断片に関し、このＦｃ領域は、反応性ではないか、又はわずかな反応性しか示さない。

【0082】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体は、ｎｕｌｌ Ｆｃを含む。

【0083】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満又は約１０％の免疫原性を有する。

【0084】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記薬剤又は抗体は、マウス抗体又はその抗原結合断片である。

【0085】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記薬剤又は抗体は、キメラ抗体又はその抗原結合断片である。

【0086】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記薬剤又は抗体は、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。

【0087】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、放射性同位体によって放射性標識されている。

【0088】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記放射性同位体は、ＰＥＴ標識及び又はＳＰＥＣＴ標識の中から選択される。

【0089】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＰＥＴ標識は、^１２４Ｉ、^２２５Ａｃ及び^８９Ｚｒの中から選択される。

【0090】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＳＰＥＣＴ標識は、^１３１Ｉ、^１７７Ｌｕ、^９９ｍＴｃ、^６４Ｃｕ及び^８９Ｚｒの中から選択される。

【0091】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、キレーター化合物にコンジュゲートする。

【0092】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記キレーター化合物は、放射性同位体に結合する。

【0093】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記放射性同位体は、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ及び^１７７Ｌｕ又は^９９ｍＴｃ、^６４Ｃｕ及び^８９Ｚｒの中から選択される。

【0094】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記キレーター化合物は、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ及びＤＦＯの中から選択される。

【0095】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＤＯＴＡは、ＤＯＴＡのバリアント、例えばベンジル－ＤＯＴＡである。

【0096】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＤＴＰＡは、ＤＴＰＡのバリアント、例えばＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡである。

【0097】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記放射性同位体は、アルファ、ベータ又は陽電子放出放射性核種である。

【0098】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の中から選択される構造を含む、抗体又は抗原結合断片に関する。

【0099】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥの中から選択される構造を含む、抗体又は抗原結合断片に関する。

【0100】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗原に結合することが可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、配列番号１５、１６、１７又は１３２にしたがう配列を含む。

【0101】

一実施形態にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに関し、このポリペプチドは、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に結合する。

【0102】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体又はその抗原結合断片は、二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体である。

【0103】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体は、第１抗原への結合のための第１の本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片、及び第２抗原への結合のための第２の抗体又は抗原結合断片を、含む。

【0104】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第２の抗体又はその抗原結合断片は、ＤＯＴＡ及び／又はＤＴＰＡに結合する。

【0105】

ＤＯＴＡ（ドデカンテトラ酢酸）はまた、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸とも呼ばれ、式（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）_４を有する。

【0106】

ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）はまた、ＩＵＰＡＣ名称を用いて２－［ビス［２－［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］酢酸とも呼ばれる。ＤＴＰＡは、分子式Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_１０を有する。

【0107】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに結合する。

【0108】

特定の実施形態において、その抗原結合断片の抗体は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１８２０４８７３（これらは全てその全体が参考として組み込まれる）において開示される自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに結合する。

【0109】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドは、ヒトホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有し、かつ１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられる。

【0110】

一実施形態にしたがい、本発明は、
本発明にしたがう自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド、及び
本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片
を含む、ポリペプチドコンジュゲートに関する。

【0111】

一実施形態にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドを含むポリペプチドコンジュゲートに関し、そしてこのコンジュゲートは、本発明にしたがう二重特異性抗体をさらに含み、上記第１抗原はＢ７Ｈ３であり、上記第２抗原はＤＯＴＡである。

【0112】

一実施形態にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドと、少なくとも、第１標的に結合しかつＳＡＤＡポリペプチドに共有結合する第１結合ドメインとを含む、ポリペプチドコンジュゲートに関する。

【0113】

一実施形態にしたがい、本発明は、ポリペプチドコンジュゲートに関し、上記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドは、ヒトホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有し、かつ１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられ；そしてこのコンジュゲートは、第１の多量体化状態及び１つ以上のより高次の多量体化状態となるように構築されそして編成され、ここで：第１の多量体化状態が、約７０ｋＤａ未満のサイズであり、より高次の多量体化状態の少なくとも１つが、１５０ｋＤａより大きいサイズのホモ四量体又はより高次のホモ多量体であり、より高次のホモ多量体化コンジュゲートが、ＳＡＤＡポリペプチドＫＤより高い濃度で存在する場合に水溶液中で安定であり、そしてコンジュゲートの濃度がＳＡＤＡポリペプチドＫＤより低い場合に、生理学的条件下でより高次の多量体化状態（単数又は複数）から第１の多量体化状態へ遷移する。

【0114】

一実施形態にしたがい、本発明は、ポリペプチドコンジュゲートに関し、このコンジュゲートは、キレーターを含む。

【0115】

一実施形態にしたがい、本発明は、コンジュゲートに関し、上記キレーターは、金属イオンを含む。

【0116】

一実施形態にしたがい、本発明は、コンジュゲートに関し、上記金属イオンは、放射性核種である。

【0117】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明の抗体又は抗原結合断片をコードする、単離核酸分子に関する。

【0118】

一実施形態にしたがい、本発明は、配列番号１８、１９、２０、２１又は２２にしたがう配列を含む単離核酸分子に関する。

【0119】

一実施形態にしたがい、本発明は本発明の単離核酸分子を含む組換えベクターに関する。

【0120】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう組換えベクターを含む宿主細胞に関する。

【0121】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう宿主細胞を、培養培地中で抗体又は断片の発現を可能にする条件下で培養する工程、及び抗体又は断片を培養培地から分離することを含む、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片の生成のための方法に関する。

【0122】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含む、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）に関する。

【0123】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞に関する。

【0124】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の集団に関する。

【0125】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の集団を含む組成物に関する。

【0126】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲを発現するＣＡＲ－ＮＫ細胞に関する。

【0127】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団に関する。

【0128】

一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団を含む組成物に関する。

【0129】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含む、医薬組成物に関する。

【0130】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を備えたＴ細胞に関する。

【0131】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲの、腹膜内への投与の工程を含む、対象における健康状態の症候を、治療するか、予防するか、緩和するか、及び／又は診断する方法に関し、この健康状態は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられる。

【0132】

一実施形態にしたがい、本発明は、腹膜内の腫瘍を画像化する方法に関し、この画像化は、抗体又はその抗原結合断片の使用を含み、上記腫瘍は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられ、そして画像化の方法の前に、抗体又はその抗原結合断片の腹膜内への投与の工程がある。

【0133】

一実施形態にしたがい、本発明は、上記抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲが、本発明にしたがう抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲである方法に関する。

【0134】

一実施形態にしたがい、本発明は、上記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２５にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２６にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号２７にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号２８にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号２９にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３０にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３の中から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法に関する。

【0135】

一実施形態にしたがい、本発明は、上記抗体が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は２３にしたがう重鎖配列及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３、１４又は２４にしたがう軽鎖配列を含む、方法に関する。

【0136】

一実施形態にしたがい、本発明は、抗体が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は２３に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する重鎖配列及び／又は配列番号１０、１１、１２、１３、１４又は２４に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む、方法に関する。

【0137】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう方法における使用のためのがんの治療のための医薬の製造における、本発明にしたがう組成物の使用に関する。

【0138】

一実施形態にしたがい、本発明は、がんの治療のための医薬の製造における及び／又は本発明にしたがう方法における使用のための、本発明にしたがう抗原結合断片の抗体の使用に関する。

【0139】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片のインビトロの使用に関する。

【0140】

一実施形態にしたがい、本発明は、上記健康状態ががんである方法に関する。

【0141】

一実施形態にしたがい、本発明は、上記がん及び／又は上記腫瘍が転移である方法に関する。

【0142】

一実施形態にしたがい、本発明は、上記がん、上記腫瘍及び／又は上記転移が、前立腺がん、線維形成性小細胞腫瘍、卵巣がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、乳がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、胞巣状横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、ウィルムス肉腫、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、髄芽細胞腫、高度グリオーマ、小児脳幹部グリオーマ（ｄｉｆｆｕｓｅ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｏｎｔｉｎｅ ｇｌｉｏｍａ）、多層性ロゼットを有する胚芽腫、又はＢ７Ｈ３を発現するがんである、方法に関する。

【0143】

一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片の腹膜内への投与を含む、対象における健康状態の症候を、治療するか、予防するか、緩和するか、及び／又は診断する方法に関し、上記健康状態は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられる。

【0144】

一実施形態にしたがい、本発明は、腹膜内の腫瘍を画像化する方法に関し、この画像化は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片の使用を含み、上記医学的腫瘍は、Ｂ７Ｈ３抗原の発現によって特徴づけられ、そしてこの画像化の方法の前に、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片の腹膜内への投与の工程がある。

【0145】

以下のような用語が与えられる範囲を含めて、明細書及び特許請求の範囲の明確な矛盾のない理解を提供するために、以下の定義が提供される。

【0146】

親和性：当該分野で公知のように、「親和性」は、特定のリガンド（例えば、抗体）がそのパートナー（例えば、エピトープ）に結合する強さの尺度である。親和性は、種々の方法で測定され得る。

【0147】

抗体：用語「抗体」は、当該分野で認識された用語であり、既知の抗原に結合する分子又は分子の活性な断片を含むことが意図される。既知の抗原に結合する分子の活性な断片の例としては、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片が挙げられる。これらの活性な断片は、本発明の抗体から、多くの技術によって得られ得る。例えば、精製されたモノクローナル抗体は、ペプシンなどの酵素によって切断され、そしてＨＰＬＣゲル濾過に供されてもよい。次いで、Ｆａｂ断片を含む適切な画分は、膜濾過などによって収集され、そして濃縮されてもよい。用語「抗体」はまた、二重特異性及びキメラ抗体ならびに他の入手可能な様式をも含む。

【0148】

抗体断片：抗体断片は、例えばＦ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖなどの、抗体の一部分である。構造にかかわらず、抗体断片は、インタクトな抗体によって認識されるものと同じ抗原に結合する。例えば、３Ｆ８モノクローナル抗体断片は、３Ｆ８によって認識されるエピトープに結合する。用語「抗体断片」はまた、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体と同様に作用する、任意の合成タンパク質又は遺伝子操作されたタンパク質をも含む。例えば、抗体断片は、可変領域からなる単離断片（例えば、重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片など）、軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーによって連結している組換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）、及び超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最小認識単位を含む。

【0149】

二重特異性抗体：二重特異性抗体は、異なる構造の２つの標的に同時に結合できる抗体である。二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）及び二重特異性抗体断片（ｂｓＦａｂ）は、少なくとも１つの腕、具体的には抗原、例えば、ＧＤ２に結合する腕と、少なくとも１つの他の腕、具体的には他の抗原、例えば治療剤又は診断用薬剤を担う標的可能なコンジュゲートに結合する腕とを有する。種々の二重特異性融合タンパク質は、分子操作を用いて生成され得る。１つの形態において、二重特異性融合タンパク質は、二価であり、例えば、１つの抗原についての１つの結合部位を有するｓｃＦｖと第２抗原についての１つの結合部位を有するＦａｂ断片とからなる。他の形態において、二重特異性融合タンパク質は、四価であり、例えば、１つの抗原についての２つの結合部位を有するＩｇＧと、第２抗原についての２つの同一なｓｃＦｖとからなる。

【0150】

キメラ抗体：キメラ抗体は、１つの種由来の抗体、例えばげっ歯類抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変ドメインを含むと同時に、抗体分子の定常ドメインがヒト抗体の定常ドメインに由来する、組換えタンパク質である。キメラ抗体の定常ドメインはまた、他の種、例えばネコ又はイヌの定常ドメインに由来してもよい。

【0151】

有効量：本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、所定の化合物、コンジュゲート又は組成物の、所望の生物学的効果を実現するために、必要又は十分な量をいう。本発明の方法にしたがう所定の化合物、コンジュゲート又は組成物の有効量は、この選択された結果を達成する量であり、このような量は、過度の実験の必要なく、当業者によって慣用的な事項として決定され得る。

【0152】

ヒト化抗体：ヒト化抗体は、１つの種由来の抗体、例えばげっ歯類抗体のＣＤＲが、げっ歯類抗体の重鎖及び軽鎖可変鎖からヒト重鎖及び軽鎖可変ドメインへと乗り換えた、組換えタンパク質である。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体の定常ドメインに由来する。

【0153】

ヒト抗体は、抗原性チャレンジに応答して特異的なヒト抗体を産生するように「操作されている」トランスジェニックマウスから得られる抗体であってもよい。この技術において、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子座の要素が、内在性の重鎖及び軽鎖遺伝子座の標的化された破壊を含む胚性幹細胞株に由来するマウスの系統に導入される。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成でき、このマウスはヒト抗体分泌性のハイブリドーマを産生するために使用され得る。

【0154】

免疫原性：免疫原性は、自己及び関連タンパク質に対する免疫応答を発生するか又は免疫学的に関連する有害臨床的事象を誘導する、治療用タンパク質生成物の性質として定義され得る（ＦＤＡ）。免疫原性は、免疫応答を引き起こす、分子又は物質の能力をいう場合がある。望まない免疫原性は、治療用抗原に対する、生物による免疫応答であり得る。患者における抗治療用抗体応答の発生頻度は、患者群の％として記載される。

【0155】

免疫原性は、ＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）についてのＥＬＩＳＡによって試験され得る。この技術において、血清サンプルが、マウス抗体を捕捉抗原として使用する確立されたＥＬＩＳＡアッセイを介して分析される。

【0156】

予防する：本明細書中で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、予防剤又は治療剤の投与の結果としての、対象における障害の１つ以上の症候の再発又は発症の予防をいう。

【0157】

放射性同位体：診断的又は治療的な使用のために抗体にコンジュゲート可能な放射性同位体の例としては、限定されないが、^２１１Ａｔ、^１４Ｃ、^５１Ｃｒ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^６７Ｃｕ、^１５２Ｅｕ、^６７Ｇａ、^３Ｈ、^１１１Ｉｎ、^５９Ｆｅ、^２１２Ｐｂ、^１７７Ｌｕ、^３２Ｐ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^７５Ｓｅ、^３５Ｓ、^９９ｍＴｃ、^２２７Ｔｈ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^９４ｍＴｃ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^６６Ｇａ、^７６Ｂｒ、^８６Ｙ、^８２Ｒｂ、^１１０ｍＩｎ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、^１８Ｆ及びアルファ放出性粒子が挙げられる。アルファ放出性粒子の非限定の例としては、^２０９Ｂｉ、^２１１Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２１０Ｐｏ、^２１１Ｐｏ、^２１２Ｐｏ、^２１４Ｐｏ、^２１５Ｐｏ、^２１６Ｐｏ、^２１８Ｐｏ、^２１１Ａｔ、^２１５Ａｔ、^２１７Ａｔ、^２１８Ａｔ、^２１８Ｒｎ、^２１９Ｒｎ、^２２０Ｒｎ、^２２２Ｒｎ、^２２６Ｒｎ、^２２１Ｆｒ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２６Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２２８Ｔｈ、^２２９Ｔｈ、^２３０Ｔｈ、^２３２Ｔｈ、^２３１Ｐａ、^２３３Ｕ、^２３４Ｕ、^２３５Ｕ、^２３６Ｕ、^２３８Ｕ、^２３７Ｎｐ、^２３８Ｐｕ、^２３９Ｐｕ、^２４０Ｐｕ、^２４４Ｐｕ、^２４１Ａｍ、^２４４Ｃｍ、^２４５Ｃｍ、^２４８Ｃｍ、^２４９Ｃｆ、及び^２５２Ｃｆが挙げられる。

【0158】

配列アラインメント：配列アラインメントとは、単に、２つの配列を互いに上下に並べる任意の方法をいう。それは、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質の配列を配置して、その配列間の類似する領域を同定する方法である。異なるアラインメントアルゴリズムが存在し、そしてそれらは通常、全てのアラインメントにそのアラインメントがいかに良いかを示す数値スコアを割り当てるスコアリング機能を有し、そのスコアリング機能にしたがって最も良いアラインメントを見出すことを試みる。

【0159】

配列同一性：用語「配列同一性」は、２つのアミノ酸又は核酸配列の関連性の測定値として本明細書中で使用される。２つの配列の間の配列同一性を計算するために、配列が並べられ、そして最も長い重複が同定される。配列同一性は、重複する長さ全体の、重複における対応する位置での同一の塩基の百分率として計算される。

【0160】

配列アラインメントを作成しそして配列同一性を計算するために、種々のコンピューターアルゴリズムが、当業者に利用可能である。本明細書中で使用される場合、配列アラインメントは、ペアワイズアラインメントをいう。Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを用いる配列アラインメントプログラムＦＡＳＴＡを含むいくつかのアルゴリズムが、これを実施する。

【0161】

本明細書中で使用される場合、配列アラインメントは、以下のアルゴリズム及びパラメーターを言及し得る：
アルゴリズム：ＦＡＳＴＡ（３．８ Ｎｏｖ ２０１１）［最適化］
パラメーター：ＢＬ５０ ｍａｔｒｉｘ（１５：－５）、ｏｐｅｎ／ｅｘｔ：－１０／－２
ｋｔｕｐ：２、Ｅ－ｊｏｉｎ：１（１）、Ｅ－ｏｐｔ：０．２（１）、幅：１６

【0162】

対象：「対象」又は「個体」又は「動物」又は「患者」又は「哺乳動物」は、診断、予後診断、又は治療が望まれる任意の対象、具体的には哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象としては、ヒト及び他の霊長類、家畜、農場用動物、及び動物園の動物、スポーツ用動物、又はペット動物、例えばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、雌ウシなどが挙げられる。

【0163】

治療：本明細書中で使用される場合、用語「治療」「治療する」「治療された」又は「治療すること」は、予防及び／又は治療をいい、具体的には、望ましくない生理学的変化又は障害（多発性硬化症の進行など）を予防するか又は遅らせる（軽減する）ことが目的の、予防及び／又は治療をいう。有益な又は所望の臨床結果としては、限定されないが、検出可能であっても又は検出不可能であっても、症候の軽減、疾患の範囲の縮減、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延又は緩慢化、疾患状態の緩和又は寛解、及び鎮静（部分的又は全体的のいずれか）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測される生存と比較してより長い生存をも意味し得る。治療の必要のある者としては、既に症状もしくは障害を有する者、ならびに症状もしくは障害にかかりやすい者、又は症状もしくは障害が予防されるべき者が、挙げられる。

【0164】

添付の図面及び実施例は、本発明を限定するよりもむしろ説明するために提供される。本発明の態様、実施形態、請求項及び任意の項目が組み合わせられ得ることが、当業者には明らかとなるであろう。

【0165】

他に言及されない限り、全ての百分率は、重量／重量である。他に言及されない限り、全ての測定は、標準的条件下（周囲温度及び周囲圧）で行われる。他に言及されない限り、試験条件は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ８．０にしたがう。

【実施例】

【0166】

実施例１：ヒト化抗Ｂ７－Ｈ３抗体の設計
配列番号２３にしたがう重鎖配列及び配列番号２４にしたがう軽鎖配列を含むマウス８Ｈ９抗体を、ヒト生殖細胞系配列ＩＧＫＶ６－２１＊０２（配列番号３７）をカッパ可変ドメインに用いそしてＩＧＨＶ１－８＊０１（配列番号３８）を可変重鎖ドメインに用いて、ＩＭＧＴ ＣＤＲ残基をヒトＩｇＧ１骨格上にグラフトすることによってヒト化した。次いで、選択した逆突然変異を、配列番号３４にしたがう重鎖配列及び配列番号３５にしたがう軽鎖配列を含むマウス８Ｈ９抗体Ｆａｂ断片（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ構造５ＣＭＡ：抗Ｂ７Ｈ３モノクローナル抗体ｃｈ８Ｈ９ Ｆａｂ断片）の結晶構造の合理的設計及び分子モデリングに基づいて挿入し、６つのヒト化ＶＨ候補及び４つのヒト化ＶＬ候補を作製した（これらの各々が８５％を超えるヒト生殖細胞系の含有率を有する）。Ｂｉｏｖｉａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を用いて、コンピューターモデリングを行った。ヒト化配列の各々を、マウス８Ｈ９の親和性を保持するために合理的に操作した。

【0167】

実施例２：ヒト化抗Ｂ７－Ｈ３抗体の作製及び性質決定
キメラ抗体及びヒト化抗体を、相同性が高いヒト生殖細胞系配列を用いるＣＤＲグラフティング法を用いて作製した。６つの異なるヒト化ＶＨ及び４つのヒト化ＶＬ配列を合わせて、２４の異なるヒト化ＩｇＧ１抗体を作製した。この抗体を、ＨＥＫ２９３細胞において発現させ、そしてプロテインＡ樹脂を用いて精製した。抗体を、ＰＢＳに緩衝液交換し、そしてＯＤ２８０によって定量し、そして力価を計算した。サンプル純度及び凝集状態を、分子を分子質量及び流体力学的容積に基づいて分離する分析的サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって決定した。各ピークの面積％を、ピークの全面積に基づいて計算する。ピーク対称性を計算し、フロンティングピーク（１未満）又はテーリングピーク（１より多い）を決定する。３００Ａ孔サイズのカラムを、２８０ｎｍでの検出のために用い、ＰＢＳをランニング緩衝液として用いた。結合親和性を評価するための表面プラズモン共鳴研究を、Ｃａｒｔｅｒｒａ ＬＳＡ装置において実施した。抗ヒトＦｃ抗体「ｌａｗｎ」を、ＨＣ３０Ｍチップ上でアミンカップリングによって調製した。チップを、等容量の１００ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ５．５、１００ｍＭ Ｓ－ＮＨＳ及び４００ｍＭ ＥＤＣによって活性化させた。抗ヒトＩｇＧＦｃ抗体を、固定化した。チップを、１ＭエタノールアミンｐＨ８．５によって不活性化させた。抗体を希釈しそして抗ヒトＦｃ ｌａｗｎ上にプリントした。４ＩｇヒトＢ７－Ｈ３の８点系列を、調製した。動態研究のために、会合を５分間観察し、そして解離を１５分間観察した。

【0168】

発現力価（培養物１Ｌあたりの精製タンパク質のｍｇ）、純度（分析的ＳＥＣ－ＨＰＬＣによる％単量体ピーク）及びＳＰＲ（ｋａ、ｋｄ及びＫ_Ｄ）による親和性測定値を含む性質決定データを、表１及び図１～１４にまとめる。

【0169】

【表1】

【0170】

ＩＭＧＴ／ＤｏｍａｉｎＧａｐＡｌｉｇｎ（ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）ツールを用いて、重鎖Ｈ１～Ｈ６及び軽鎖Ｌ１～Ｌ４の可変領域についてのヒト生殖細胞系の含有率を計算した（表２）。

【0171】

【表2】

【0172】

発現力価、％純度、キメラＩｇＧと比較した結合親和性及びヒト生殖細胞系の含有率に基づき、３つの構築物Ｌ２Ｈ３、Ｌ２Ｈ４及びＬ２Ｈ５を、主な候補として選択した。Ｌ２Ｈ５は、３つの中で最高のヒト型含有率（ＶＨ５及びＶＬ２両方）及び純度（図１～４）を有し、これら全てが、親キメラ抗体よりも高かった。Ｌ２Ｈ５はまた、キメラＩｇＧに対するほぼ同一な親和性を有した（それぞれ９．４ｎＭ及び１０ｎＭＫ_Ｄ）。したがって、Ｌ２Ｈ５を、抗Ｂ７Ｈ３×抗ＤＯＴＡ二重特異性ＳＡＤＡ（自己集合及び分解）抗体構築物の作製を含むさらなる調査のために選択した。

【0173】

実施例３：放射免疫治療のための抗Ｂ７－Ｈ３ ＳＡＤＡの産生及び性質決定
３つの抗Ｂ７Ｈ３ｘ抗ＤＯＴＡ二重特異性ＳＡＤＡ構築物（３ＢＨ－１、３ＢＨ－２、３ＢＨ－３）を、図５に示されるように設計した。３ＢＨ－１は、配列番号２３にしたがう重鎖配列及び配列番号２４にしたがう軽鎖配列をＶＨ－ＶＬの方向で含むマウス８Ｈ９抗体に由来する抗Ｂ７Ｈ３ｓｃＦｖからなり、３ＢＨ－２は、ＶＨ－ＶＬの方向のＬ２Ｈ５配列に由来する抗Ｂ７Ｈ３ｓｃＦｖからなり、及び３ＢＨ－３は、安定性の改善のためにＬ２Ｈ５のＳｃＦｖにおいてジスルフィド結合を有する（Ｋａｂａｔ番号付けによるＮｈ４４－ＶＬ１００）。３つの構築物全ては、ＶＨ－ＶＬジスルフィド安定化を有する同じ抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ（ヒト化Ｃ８２５）を含む。

【0174】

実施例４：フローサイトメトリーを介する、Ｂ７Ｈ３（＋）細胞株へのＳＡＤＡ結合
２つのがん細胞株を、別個に、一連の滴定を用いてＳＡＤＡタンパク質と共に４℃で３０分間にわたってインキュベートした。洗浄工程の後、細胞を、フルオロフォア－コンジュゲート化二次抗体（抗Ｈｉｓ）と共に４℃にて３０分間にわたってインキュベートした。再び洗浄した後、細胞を、フローサイトメーターを用いて分析した。３ＢＨ－１及び３ＢＨ－３は、Ｂ７－Ｈ３陽性細胞株である神経膠芽腫細胞株Ｕ－８７ＭＧ及び卵巣腺癌細胞株ＳＫ－ＯＶ－３に対する濃度依存性結合を示している（図６）。

【0175】

実施例５：^１３１Ｉ－標識抗Ｂ７－Ｈ３抗体のインビボでの抗腫瘍効果
ヒト化抗Ｂ７Ｈ３抗体の抗腫瘍効果を評価するために、ルシフェラーゼによってトランスフェクトされたヒト卵巣がんＳＫＯＶ－３細胞又は胃がんＮＣＩ－Ｎ８７を、ヌードマウスの腹腔内に注射してもよい。計画したプロトコールにおいて、ｎｕｌｌ Ｆｃを有するヨウ素－１３１（^１３１Ｉ）標識ＹＢ８－Ｌ２Ｈ５は、種々の用量での単回注射として投与されるものであり、そして腫瘍負荷は、生物発光画像化を用いて毎週評価される。

【0176】

さらなる関連配列を、以下に提供する。

【0177】

配列番号１：キメラ重鎖（親）
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号２：ＹＢ８ Ｈ１
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配列番号３：ＹＢ８ Ｈ２
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配列番号４：ＹＢ８ Ｈ３
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配列番号５：ＹＢ８ Ｈ４
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号６：ＹＢ８ Ｈ５
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号７：ＹＢ８ Ｈ５ Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号８：ＹＢ８＿Ｈ５ Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＫ３２２Ａ
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号９：ＹＢ８ Ｈ６
QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWIGWIFPGDGSTQYAQKFQGRATLTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１０：キメラ軽鎖（親）
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１１：ＹＢ８ Ｌ１
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTLTCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１２：ＹＢ８ Ｌ２
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１３：ＹＢ８ Ｌ３
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１４：ＹＢ８ Ｌ４
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGTDFTLTINSVEAEDAGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１５：３ＢＨ－１
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAPHHHHHH
配列番号１６：３ＢＨ－２
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQGLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAPHHHHHH
配列番号１７：３ＢＨ－３
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAPHHHHHH
配列番号１８：ＹＢ８ Ｌ２Ｈ５重鎖
CAGGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCTACCGGACAGGGACTCGAATGGATCGGCTGGATCTTTCCTGGCGACGGCTCTACCCAGTACGCCCAGAAATTTCAGGGGAGAGCTACCCTGACCACCAACACCTCTATCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGATACCGCCGTGTACTTCTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTTTCTTCCGCTTCTACCAAGGGACCCAGCGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCTTGCCTCCATCTCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAATGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACACAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGTGA
配列番号１９：ＹＢ８ Ｌ２Ｈ５軽鎖
GAGATCGTGATGACCCAGTCTCCTGACTTCCAGAGCGTGACCCCTAAAGAGAAAGTCACCATCACCTGTCGGGCCAGCCAGTCCATCTCTGACTACCTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGATCAGTCCCCTAAGCTGCTGATTAAGTACGCCAGCCAGAGCATCTCCGGCGTGCCATCCAGATTTTCTGGCTCCGGCTCTGGCTCTGACTTCACCCTGACCATCAATTCCCTGGAAGCCGAGGATGCCGCCACCTACTACTGTCAGAATGGCCACAGCTTCCCTCTGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAACCGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCATCTGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACTCTACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCTAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAAGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGTTGA
配列番号２０：ＹＢ８ Ｌ２Ｈ５ Ｎ２９７Ａ Ｋ３２２Ａ（ｎｕｌｌ Ｆｃ）重鎖
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCTTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTACACCTTTACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCTACCGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGATGGATTTTCCCTGGCGACGGCAGCACCCAGTACAACGAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATGACCACCAACACCTCCATCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGACCCTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGTGGAACCGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCTTGGAACTCTGGTGCTCTGACCTCCGGCGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCTAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGTCCAAGCGTTTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACGCCTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCGCCGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCTAAGGGCCAGCCTCGGGAACCTCAGGTTTACACACTGCCTCCATCTCGGGACGAGCTGACCAAGAATCAGGTGTCCCTGACCTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCTGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACACAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGTGA
配列番号２１：ＹＢ８ Ｌ２Ｈ５ Ｌ２３４Ａ Ｌ２３５Ａ Ｋ３２２Ａ（ｎｕｌｌ Ｆｃ）重鎖
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCTTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTACACCTTTACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCTACCGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGATGGATTTTCCCTGGCGACGGCAGCACCCAGTACAACGAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATGACCACCAACACCTCCATCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGACCCTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGTGGAACCGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCTTGGAACTCTGGTGCTCTGACCTCCGGCGTGCACACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCTAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAAGCTGCTGGCGGTCCAAGCGTTTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCGCCGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCTAAGGGCCAGCCTCGGGAACCTCAGGTTTACACACTGCCTCCATCTCGGGACGAGCTGACCAAGAATCAGGTGTCCCTGACCTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCTAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCTGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACACAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGTGA
配列番号２２：３ＢＨ－３
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCTTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTACACCTTTACCAACTACGACATCAACTGGGTCCGACAGGCCACCGGACAGTGTTTGGAGTGGATGGGATGGATCTTCCCTGGCGACGGCTCTACCCAGTACAACGAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATGACCACCAACACCTCCATCAGCACCGCCTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCTGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGACAGACCACCGCCACTTGGTTTGCTTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTTCTAGCGGAGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGTTCTGGTGGCGGCGGATCAGGCGGTGGTGGATCTGGCGGCGGTGGAAGTGGCGGAGGCGGCTCTGAAATTGTGATGACCCAGTCTCCTGACTTCCAGAGCGTGACCCCTAAAGAGAAAGTCACCATCACCTGTCGGGCCAGCCAGTCCATCTCTGACTACCTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGATCAGTCCCCTAAGCTGCTGATTAAGTACGCCAGCCAGAGCATCTCCGGCGTGCCATCCAGATTTTCTGGCTCCGGCTCTGGCTCTGACTTCACCCTGACCATCAATTCCCTGGAAGCCGAGGATGCCGCCACCTACTACTGTCAGAATGGCCACAGCTTCCCTCTGACCTTCGGCTGTGGCACCAAGCTGGAAATCAAAGGCGGCGGAGGCTCAGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGTGGCGGTTCCGGCGGTGGCGGAAGTCATGTTCAACTGGTTGAATCCGGCGGAGGATTGGTGCAGCCAGGCGGATCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCTTCCGGCTTCTCCCTGACTGATTATGGCGTGCACTGGGTTCGACAAGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTTATTTGGAGCGGCGGAGGAACCGCCTACAACACCGCTCTGATCTCCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGAGCCGAAGATACCGCTGTGTATTACTGCGCTCGGAGAGGCAGCTACCCCTACAACTACTTTGATGCTTGGGGCTGCGGAACCCTGGTTACAGTCTCTTCTGGCGGCGGAGGCAGCGGAGGTGGTGGTTCTGGCGGAGGCGGATCTGGTGGCGGAGGTAGTGGCGGCGGTGGAAGCGGTGGCGGAGGATCTCAAGCTGTGGTCACACAAGAGCCCAGCCTGACAGTTTCTCCTGGCGGAACCGTTACACTGACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCGCCTCTAACTACGCTAACTGGGTGCAGCAGAAACCCGGCCAGTGTCCTAGAGGCCTGATCGGCGGACACAACAATAGACCTCCAGGCGTGCCCGCTAGATTCTCTGGATCTCTGCTTGGCGGCAAGGCTGCTCTGACACTTTTGGGCGCTCAGCCTGAGGATGAGGCTGAGTACTATTGCGCCCTGTGGTACTCCGACCATTGGGTTATCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTTCTGGGAACACCTCTGGGCGACACCACACATACCTCTGGAAAGCCTCTGGACGGCGAGTACTTCACACTGCAGATCCGGGGCAGAGAACGCTTCGAGATGTTCAGAGAGCTGAACGAGGCCCTGGAACTGAAGGATGCCCAGGCTGGAAAAGAACCTGGTGGTTCAGGTGGCGCCCCTCACCACCATCATCACCATTAAGGATCCAAGG
配列番号２３：マウス８Ｈ９重鎖
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
配列番号２４：マウス８Ｈ９軽鎖
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
配列番号２５：８Ｈ９重鎖ＣＤＲ－１
NYDIN
配列番号２６：８Ｈ９重鎖ＣＤＲ－２
WIFPGDGSTQYNEKFKG
配列番号２７：８Ｈ９重鎖ＣＤＲ－３
QTTATWFAY
配列番号２８：８Ｈ９軽鎖ＣＤＲ－１
RASQSISDYLH
配列番号２９：８Ｈ９軽鎖ＣＤＲ－２
YASQSIS
配列番号３０：８Ｈ９軽鎖ＣＤＲ－３
QNGHSFPLT
配列番号３１：４Ｉｇ－Ｂ７Ｈ３
MLRRRGSPGMGVHVGAALGALWFCLTGALEVQVPEDPVVALVGTDATLCCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFAEGQDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYQGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSILRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHSSVTITPQRSPTGAVEVQVPEDPVVALVGTDATLRCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFTEGRDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYRGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSVLRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHGSVTITGQPMTFPPEALWVTVGLSVCLIALLVALAFVCWRKIKQSCEEENAGAEDQDGEGEGSKTALQPLKHSDSKEDDGQEIA
配列番号３２：２Ｉｇ－Ｂ７Ｈ３
MLRRRGSPGMGVHVGAALGALWFCLTGALEVQVPEDPVVALVGTDATLCCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFAEGQDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYRGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSVLRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHGSVTITGQPMTFPPEALWVTVGLSVCLIALLVALAFVCWRKIKQSCEEENAGAEDQDGEGEGSKTALQPLKHSDSKEDDGQEIA
配列番号３３：Ｂ７Ｈ３エピトープ
IRFD
配列番号３４：抗体ｃｈ８Ｈ９ Ｆａｂ重鎖
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKS
配列番号３５：抗体ｃｈ８Ｈ９ Ｆａｂ軽鎖
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE
配列番号３６：ＩＧＫＶ３Ｄ－１１
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGPGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWH
配列番号３７：ＩＧＫＶ６－２１
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCHQSSSLP
配列番号３８：ＩＧＨＶ１－８
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
配列番号３９：ＩＧＨＶ１－４６
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR
配列番号４０：ＬＦＲ１ ＶＬ Ｌ２Ｈ５
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITC
配列番号４１：ＬＦＲ２ ＶＬ Ｌ２Ｈ５
WYQQKPDQSPKLLIK
配列番号４２：ＬＦＲ３ ＶＬ Ｌ２Ｈ５
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
配列番号４３：ＬＦＲ４ ＶＬ Ｌ２Ｈ５
FGQGTKLEIK
配列番号４４：ＨＦＲ１ ＶＨ Ｌ２Ｈ５
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
配列番号４５：ＨＦＲ２ ＶＨ Ｌ２Ｈ５
WVRQATGQGLEWMG
配列番号４６：ＨＦＲ３ ＶＨ Ｌ２Ｈ５
RVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
配列番号４７：ＨＦＲ４ ＶＨ Ｌ２Ｈ５
WGQGTLVTVSS
配列番号４８：ＬＦＲ１ ＶＬ Ｌ２Ｈ３
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITC
配列番号４９：ＬＦＲ２ ＶＬ Ｌ２Ｈ３
WYQQKPDQSPKLLIK
配列番号５０：ＬＦＲ３ ＶＬ Ｌ２Ｈ３
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
配列番号５１：ＬＦＲ４ ＶＬ Ｌ２Ｈ３
FGQGTKLEIK
配列番号５２：ＨＦＲ１ ＶＨ Ｌ２Ｈ３
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
配列番号５３：ＨＦＲ２ ＶＨ Ｌ２Ｈ３
WVRQATGQGLEWMG
配列番号５４：ＨＦＲ３ ＶＨ Ｌ２Ｈ３
RVTLTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR
配列番号５５：ＨＦＲ４ ＶＨ Ｌ２Ｈ３
WGQGTLVTVSS
配列番号５６：ＬＦＲ１ ＶＬ Ｌ２Ｈ４
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITC
配列番号５７：ＬＦＲ２ ＶＬ Ｌ２Ｈ４
WYQQKPDQSPKLLIK
配列番号５８：ＬＦＲ３ ＶＬ Ｌ２Ｈ４
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
配列番号５９：ＬＦＲ４ ＶＬ Ｌ２Ｈ４
FGQGTKLEIK
配列番号６０：ＨＦＲ１ ＶＨ Ｌ２Ｈ４
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
配列番号６１：ＨＦＲ２ ＶＨ Ｌ２Ｈ４
WVRQATGQGLEWIG
配列番号６２：ＨＦＲ３ ＶＨ Ｌ２Ｈ４
RVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR
配列番号６３：ＨＦＲ４ ＶＨ Ｌ２Ｈ４
WGQGTLVTVSS
配列番号６４：ＩＭＧＴ ＣＤＲマウス８Ｈ９重鎖ＣＤＲ１
GYTFTNYD
配列番号６５：ＩＭＧＴ ＣＤＲマウス８Ｈ９重鎖ＣＤＲ２
IFPGDGST
配列番号６６：ＩＭＧＴ ＣＤＲマウス８Ｈ９重鎖ＣＤＲ３
ARQTTATWFAY
配列番号６７：ＩＭＧＴ ＣＤＲマウス８Ｈ９軽鎖ＣＤＲ１
QSISDY
配列番号６８：ＩＭＧＴ ＣＤＲマウス８Ｈ９軽鎖ＣＤＲ２
YA
配列番号６９：ＩＭＧＴ ＣＤＲマウス８Ｈ９軽鎖ＣＤＲ３
QNGHSFPLT
配列番号７０：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ１重鎖ＣＤＲ１
GYTFTNYD
配列番号７１：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ１重鎖ＣＤＲ２
IFPGDGST
配列番号７２：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ１重鎖ＣＤＲ３
ARQTTATWFAY
配列番号７３：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ１軽鎖ＣＤＲ１
QSISDY
配列番号７４：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ１軽鎖ＣＤＲ２
YA
配列番号７５：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ１軽鎖ＣＤＲ３
QNGHSFPLT
配列番号７６：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ２重鎖ＣＤＲ１
GYTFTNYD
配列番号７７：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ２重鎖ＣＤＲ２
IFPGDGST
配列番号７８：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ２重鎖ＣＤＲ３
ARQTTATWFAY
配列番号７９：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ２軽鎖ＣＤＲ１
QSISDY
配列番号８０：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ２軽鎖ＣＤＲ２
YA
配列番号８１：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ２軽鎖ＣＤＲ３
QNGHSFPLT
配列番号８２：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ３重鎖ＣＤＲ１
GYTFTNYD
配列番号８３：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ３重鎖ＣＤＲ２
IFPGDGST
配列番号８４：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ３重鎖ＣＤＲ３
ARQTTATWFAY
配列番号８５：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ３軽鎖ＣＤＲ１
QSISDY
配列番号８６：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ３軽鎖ＣＤＲ２
YA
配列番号８７：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ３軽鎖ＣＤＲ３
QNGHSFPLT
配列番号８８：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ４重鎖ＣＤＲ１
GYTFTNYD
配列番号８９：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ４重鎖ＣＤＲ２
IFPGDGST
配列番号９０：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ４重鎖ＣＤＲ３
ARQTTATWFAY
配列番号９１：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ４軽鎖ＣＤＲ１
QSISDY
配列番号９２：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ４軽鎖ＣＤＲ２
YA
配列番号９３：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｌ４軽鎖ＣＤＲ３
QNGHSFPLT
配列番号９４：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ５重鎖ＣＤＲ１
GYTFTNYD
配列番号９５：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ５重鎖ＣＤＲ２
IFPGDGST
配列番号９６：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ５重鎖ＣＤＲ３
ARQTTATWFAY
配列番号９７：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ６重鎖ＣＤＲ１
GYTFTNYD
配列番号９８：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ６重鎖ＣＤＲ２
IFPGDGST
配列番号９９：ＩＭＧＴ ＣＤＲ Ｈ６重鎖ＣＤＲ３
ARQTTATWFAY
配列番号１００：ｍ８Ｈ９ ＬＦＲ１
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSC
配列番号１０１：ｍ８Ｈ９ ＬＦＲ２
WYQQKSHESPRLLIK
配列番号１０２：ｍ８Ｈ９ ＬＦＲ３
GIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYC
配列番号１０３：ｍ８Ｈ９ ＬＦＲ４
FGAGTKLELK
配列番号１０４：ｍ８Ｈ９ ＨＦＲ１
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFT配列番号105:m8H9 HFR2
WVRQRPEQGLEWIG
配列番号１０６：ｍ８Ｈ９ ＨＦＲ３
KATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCAR
配列番号１０７：ｍ８Ｈ９ ＨＦＲ４
WGQGTLVTVSA
配列番号１０８：Ｌ１ ＬＦＲ１
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTLTC
配列番号１０９：Ｌ１ ＬＦＲ２
WYQQKPDQSPKLLIK
配列番号１１０：Ｌ１ ＬＦＲ３
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYC
配列番号１１１：Ｌ１ ＬＦＲ４
FGQGTKLEIK
配列番号１１２：Ｌ３ ＬＦＲ１
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTC
配列番号１１３：Ｌ３ ＬＦＲ２
WYQQKPDQSPKLLIK
配列番号１１４：Ｌ３ ＬＦＲ３
GVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAGVYYC
配列番号１１５：Ｌ３ ＬＦＲ４
FGQGTKLEIK
配列番号１１６：Ｌ４ ＬＦＲ１
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTLTC
配列番号１１７：Ｌ４ ＬＦＲ２
WYQQKPDQSPKLLIK
配列番号１１８：Ｌ４ ＬＦＲ３
GIPSRFSGSGSGTDFTLTINSVEAEDAGVYYC
配列番号１１９：Ｌ４ ＬＦＲ４
FGQGTKLEIK
配列番号１２０：Ｈ１ ＨＦＲ１
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
配列番号１２１：Ｈ１ ＨＦＲ２
WVRQATGQGLEWIG
配列番号１２２：Ｈ１ ＨＦＲ３
RVTLTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
配列番号１２３：Ｈ１ ＨＦＲ４
WGQGTLVTVSS
配列番号１２４：Ｈ２ ＨＦＲ１
QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT
配列番号１２５：Ｈ２ ＨＦＲ２
WVRQATGQGLEWIG
配列番号１２６：Ｈ２ ＨＦＲ３
RATLTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR
配列番号１２７：Ｈ２ ＨＦＲ４
WGQGTLVTVSS
配列番号１２８：Ｈ６ ＨＦＲ１
QVQLQQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFT
配列番号１２９：Ｈ６ ＨＦＲ２
WVRQATGQGLEWIG
配列番号１３０：Ｈ６ ＨＦＲ３
RATLTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR
配列番号１３１：Ｈ６ ＨＦＲ４
WGQGTLVTVSS
配列番号１３２：３ＢＨ－３ Ｈｉｓタグなし
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGCGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTDYGVHWVRQAPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQQKPGQCPRGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLLGGKAALTLLGAQPEDEAEYYCALWYSDHWVIGGGTKLTVLGTPLGDTTHTSGKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEPGGSGGAP
配列番号１３３：ＬＦＲ４ ＶＬ Ｌ２Ｈ５代替物
FGCGTKLEIK
配列番号１３４：ＨＦＲ２ ＶＨ Ｌ２Ｈ５代替物
WVRQATGQCLEWMG
配列番号１３５：ＹＢ８ Ｈ５代替物
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１３６：ＹＢ８ Ｈ５ Ｎ２９７Ａ及びＫ３２２Ａ代替物
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１３７：ＹＢ８＿Ｈ５ Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＫ３２２Ａ代替物
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQATGQCLEWMGWIFPGDGSTQYNEKFQGRVTMTTNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号１３８：ＹＢ８ Ｌ２代替物
EIVMTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDYLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSISGVPSRFSGSGSGSDFTLTINSLEAEDAATYYCQNGHSFPLTFGCGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１３９：４量体ドメイン、ＳＡＤＡポリペプチド
KPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELKDAQAGKEP

【0178】

参考文献：
１． Ｃｈａｐｏｖａｌ， Ａ．Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３： Ａ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ＩＦＮ－γ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２００１． ２×３）： ｐ． ２６９－２７４．
２． Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ４Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３， ａ Ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｂ７ Ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ Ｆｏｕｒ Ｉｇ－Ｌｉｋｅ Ｄｏｍａｉｎｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２００４． １７２×４）： ｐ． ２３５２－２３５９．
３． Ｌｏｏｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１０． ２０１０： ｐ． １－７．
４． Ｍｏｄａｋ， Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ８Ｈ９ ｔａｒｇｅｔｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ａ ｗｉｄｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００１． ６１×１０）： ｐ． ４０４８－５４．
５． Ｒｏｔｈ， Ｔ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ｌｉｇａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００７． ６７×１６）： ｐ． ７８９３－９００．
６． Ｚａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ａｎｄ Ｂ７ｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｐｒｅａｄ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００７． １０４×４９）： ｐ． １９４５８－６３．
７． Ｃｒｉｓｐｅｎ， Ｐ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂ７－Ｈ３ ｐｒｅｄｉｃｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００８． １４×１６）： ｐ． ５１５０－７．
８． Ｚａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂ７－Ｈ３ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ． Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０１０． ２３×８）： ｐ． １１０４－１１１２．
９． Ｌｅｍｋｅ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ ４ＩｇＢ７Ｈ３ Ｄｒｉｖｅｓ ｔｈｅ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｂｙ Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｓｃａｐｅ ａｎｄ Ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１２． １８×１）： ｐ． １０５－１１７．
１０． Ｗａｎｇ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１３． ８×８）： ｐ． ｅ７０６８９．
１１． Ｇｒｅｇｏｒｉｏ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｍａｌｌ ｒｏｕｎｄ ｂｌｕｅ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒｓ： ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂ７－Ｈ３ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ． Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２００８． ５３×１）： ｐ． ７３－８０．
１２． Ｄｕ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ７－Ｈ３ ｖｉａ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ２０１９． ３５×２）： ｐ． ２２１－２３７ ｅ８．
１３． Ｍａｊｚｎｅｒ， Ｒ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， ＣＡＲ Ｔ Ｃｅｌｌｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ７－Ｈ３， ａ Ｐａｎ－Ｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｇｅｎ， Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１９． ２５×８）： ｐ． ２５６０－２５７４．
１４． Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ， Ｊ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ３ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１７． ６×４）： ｐ． ６６－７５．
１５． Ｋｒａｍｅｒ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ＣＮＳ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ， ２０１０． ９７×３）： ｐ． ４０９－１８．
１６． Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｌａｎｃｅｔ， ２０１６． ３８８×１００６０）： ｐ． ２６５４－２６６４．
１７． Ａｈｍｅｄ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ａｆｆｉｎｉｔｙ－ｍａｔｕｒｅｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ８Ｈ９ Ｈａｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｎｄｓ ｔｏ ＦＧ Ｌｏｏｐ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｂ７－Ｈ３． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１５． ２９０×５０）： ｐ． ３００１８－３００２９．
１８． Ｓｉｅｇｅｌ， ＲＬ． ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ， ２０２０． ＣＡ： Ａ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ， Ｖｏｌ ７０， Ｉｓｓｕｅ １， Ｊａｎ／Ｆｅｂ ２０２０， ｐ． ７－３０
１９． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｗｅｂｓｉｔｅ， ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅｓ
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｏｖａｒｉａｎ－ｃａｎｃｅｒ／ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ－ｄｉａｇｎｏｓｉｓ－ｓｔａｇｉｎｇ／ｓｕｒｖｉｖａｌ－ｒａｔｅｓ．ｈｔｍｌ
Ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｍａｙ ２６， ２０２０

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【配列表】

2023528344000001.app

【国際調査報告】