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▶ イオタ バイオサイエンシズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-05
(54)【発明の名称】内蔵神経刺激による癌の治療のための装置及び方法
(51)【国際特許分類】
A61N 1/372 20060101AFI20230628BHJP
A61N 1/05 20060101ALI20230628BHJP
A61N 1/36 20060101ALI20230628BHJP
【ＦＩ】
A61N1/372
A61N1/05
A61N1/36
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022573403
(86)(22)【出願日】2021-06-04
(85)【翻訳文提出日】2023-01-27
(86)【国際出願番号】 US2021035923
(87)【国際公開番号】W WO2021248013
(87)【国際公開日】2021-12-09
(31)【優先権主張番号】63/034,604
(32)【優先日】2020-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520404344
【氏名又は名称】イオタ バイオサイエンシズ， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＯＴＡ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110003281
【氏名又は名称】弁理士法人大塚国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ニーリー， ライアン
(72)【発明者】
【氏名】マハルビズ， ミシェル， エム．
(72)【発明者】
【氏名】カルメナ， ホセ， エム
【テーマコード（参考）】
4C053
【Ｆターム（参考）】
4C053BB12
4C053BB35
4C053BB36
4C053CC10
4C053JJ03
4C053JJ04
4C053JJ05
4C053JJ06
4C053JJ21
4C053KK01
4C053KK07
4C053KK08
(57)【要約】
被験者における癌を治療するか、又は癌の増殖又は再発を阻害するための方法、埋め込み型装置、及びシステムが、本明細書に記載される。
そのような方法は、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで、被験者の胸部の内蔵神経（例えば、大内蔵神経）を電気的に刺激することを含むことができ、ここで複数の電気パルスは、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する。
埋め込み型装置は、癌を有する被験者の胸部の内蔵神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含んでもよく、循環ＮＫ細胞を増加させる内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する複数の電気パルスで内臓神経を電気的に刺激するように１つ以上の電極を動作させるように構成されてよい。
そのような方法は、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで、被験者の胸部の内蔵神経（例えば、大内蔵神経）を電気的に刺激することを含むことができ、ここで複数の電気パルスは、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する。
埋め込み型装置は、癌を有する被験者の胸部の内蔵神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含んでもよく、循環ＮＫ細胞を増加させる内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する複数の電気パルスで内臓神経を電気的に刺激するように１つ以上の電極を動作させるように構成されてよい。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
被験者における癌を治療する方法であって、前記被験者の胸部の内臓神経を、前記内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスを用いて電気的に刺激することを含み、前記複数の電気パルスは、前記被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために前記内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、方法。
【請求項2】
被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法であって、前記被験者の胸部の内臓神経を、前記内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスを用いて電気的に刺激することを含み、前記複数の電気パルスは、前記被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために前記内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、方法。
【請求項3】
前記被験者は以前に癌切除手術を受けたことがある、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記胸部の内臓神経が、大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記胸部の内臓神経が大内臓神経である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記電流が前記複数の電気パルスにわたり一定である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記複数の電気パルスにおける前記電気パルスは、約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記複数の電気パルスは複数の二相電気パルスを含む、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記二相電気パルスは、アノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項12】
前記電気パルスが約５μｓ～約５０ｍｓの長さである、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記複数の電気パルスは２以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記複数の電気パルスにおける前記電気パルスは持続的に放出される、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記内臓神経が、前記複数の電気パルスによって約１分～約６０分の期間電気的に刺激される、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記内臓神経が、前記複数の電気パルスによって１日１回～１日４回電気的に刺激される、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記１つ以上の電極が、前記被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置により動作させられる、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記埋め込み型装置は、トリガ信号に基づいて１つ以上の電気パルスを放出するように前記１つ以上の電極を動作させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記トリガ信号は前記埋め込み型装置によって生成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記埋め込み型装置において、前記トリガ信号を無線で受信することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記トリガ信号が、前記埋め込み型装置が受信する超音波で符号化される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記トリガ信号が前記被験者内で検出された１つ以上の生理学的信号に基づく、請求項１９乃至２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記埋め込み型装置が、前記１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記埋め込み型装置で超音波を受信することと、前記１つ以上の生理学的信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を前記埋め込み型装置から放出することと、
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記埋め込み型装置で受信する前記超音波を外部装置から送信することと、前記外部装置において、前記１つ以上の生理学的信号に関連する前記情報を符号化する前記超音波後方散乱を受信することと、
前記外部装置において前記トリガ信号を生成することと、
前記トリガ信号を符号化する超音波を前記外部装置から送信することと、
前記埋め込み型装置において、前記トリガ信号を符号化する前記超音波を受信することと、
を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む、請求項２３乃至２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記電気生理学的信号が、前記内臓神経によって送信される電気生理学的信号を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記１つ以上の生理学的信号が、温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む、請求項２３乃至２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む、請求項２３乃至２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
埋め込み型装置が受信する超音波からのエネルギーを、前記埋め込み型装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することを含む、請求項１乃至３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記癌が転移性癌である、請求項１乃至３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
ＮＫ細胞活性化剤を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１乃至３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記ＮＫ細胞活性化剤が、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１５、若しくはＩＬ－１２、又はその生物活性断片を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記被験者に化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記被験者がヒトである、請求項１乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
外部装置と、請求項１乃至３７のいずれか一項に記載の方法を実行するように構成された埋め込み型装置とを備える、システム。
【請求項39】
埋め込み型装置であって、癌を有する被験者の胸部の内臓神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を備え、前記装置は、前記被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる前記内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する複数の電気パルスを用いて前記内臓神経を電気的に刺激するよう前記１つ以上の電極を動作させるように構成されている、埋め込み型装置。
【請求項40】
前記内臓神経を少なくとも部分的に包み、前記内臓神経と電気的に連通している前記１つ以上の電極のうちの少なくとも１つを配置するように構成された基板を備える、請求項３９に記載の装置。
【請求項41】
前記胸部の内臓神経が、大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である、請求項３９又は４０に記載の装置。
【請求項42】
前記胸部の内臓神経が大内臓神経である、請求項３９又は４０に記載の装置。
【請求項43】
前記電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する、請求項３９乃至４２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項44】
前記電流が前記複数の電気パルスにわたり一定である、請求項４３に記載の装置。
【請求項45】
前記複数の電気パルスにおける前記電気パルスは、約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される、請求項３９乃至４４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項46】
前記複数の電気パルスは複数の二相電気パルスを含む、請求項３９乃至４５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項47】
前記二相電気パルスは、アノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む、請求項４６に記載の装置。
【請求項48】
前記二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、請求項４６又は４７に記載の装置。
【請求項49】
前記電気パルスが約５μｓ～約５ｍｓの長さである、請求項３９乃至４８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項50】
前記複数の電気パルスは２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む、請求項３９乃至４９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項51】
前記パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される、請求項５０に記載の装置。
【請求項52】
前記複数の電気パルスにおける前記電気パルス群は持続的に放出される、請求項３９乃至４９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項53】
１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサをさらに備える、請求項３９乃至５２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項54】
基板に取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、請求項３９乃至５２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項55】
前記装置が１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、前記無線通信システムが前記１つ以上の生理学的信号を第２の装置に無線で通信するように構成される、請求項５４に記載の装置。
【請求項56】
前記本体は、前記基板の外面上に配置される、請求項５４又は５５に記載の装置。
【請求項57】
前記無線通信システムが無線周波数（ＲＦ）アンテナを備える、請求項５４乃至５６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項58】
前記無線通信システムが超音波変換器を備える、請求項５４乃至５７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項59】
前記超音波変換器は超音波を受信し、前記超音波からのエネルギーを前記装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される、請求項５８に記載の装置。
【請求項60】
前記装置が１つ以上の生理学的信号を検出するように構成されたセンサを備え、前記超音波変換器が、超音波を受信し、前記１つ以上の生理学的信号を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成される、請求項５８又は５９に記載の装置。
【請求項61】
トリガ信号に応答して前記内臓神経を電気的に刺激するよう前記１つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路をさらに備える、請求項３９乃至６０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項62】
１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、前記集積回路は、前記１つ以上の生理学的信号を使用して前記トリガ信号を生成するように構成される、請求項６１に記載の装置。
【請求項63】
無線通信システムを備え、前記無線通信システムは前記トリガ信号を受信するように構成される、請求項６２に記載の装置。
【請求項64】
１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む、請求項５３乃至６３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項65】
前記電気生理学的信号が、前記内臓神経によって送られる電気生理学的信号を含む、請求項６４に記載の装置。
【請求項66】
１つ以上の生理学的信号が温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む、請求項５３乃至６５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項67】
１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む、請求項５３乃至６６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項68】
前記血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む、請求項６７に記載の装置。
【請求項69】
前記埋め込まれた装置が、約５ｍｍ３以下の体積を有する、請求項３９乃至６８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項70】
請求項３９乃至６９のいずれか一項に記載の装置と、前記装置と無線で通信するように、又は前記装置に電力を供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備える、システム。
【請求項71】
請求項３４乃至３７のいずれか一項に記載の、被験者における癌を治療する方法において使用するための、又は被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法において使用するための、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化剤又は化学療法剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書には、被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における癌を治療する、又は被験者における癌の増殖若しくは再発を予防するための方法及び装置が記載される。
【0002】
［優先権］
本出願は、２０２０年６月４日に出願された米国特許出願第６３／０３４，６０４号に対する優先権を主張し、その全体の参照によりその開示が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年６月４日に出願された米国特許出願第６３／０３４，６０４号に対する優先権を主張し、その全体の参照によりその開示が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、事前の抗原提示なしに体内の癌細胞を認識し破壊することができる自然免疫系の要素である。運動訓練など、ＮＫ活性又は数を増加させることが知られている介入は、癌の発生及び再発を低減するのに有効であることが示されている。逆に、手術侵襲など、ＮＫ細胞の活性を低下させることが知られている介入は、腫瘍増殖及び転移のリスクを増加させ、同様に患者の予後を悪化させることが知られている。腫瘍切除は癌の一般的な治療であるため、手術侵襲はとりわけ問題となる。さらに、手術中に、腫瘍の破壊は癌細胞を血流中に放出し、これは、転移のリスクを増加させ、患者が癌転移のリスクがありかつ癌の破壊において通常役割を果たすナチュラルキラー細胞の活性の低下を経験している、患者にとっての「二重の危険」を作り出す。
【0004】
ＮＫ細胞は、それらの活性に影響を及ぼすいくつかの受容体を発現する。そのような受容体の１つはβ２－アドレナリン受容体（β２－ＡＲ）であり、これは他のリンパ球と比較してＮＫ細胞の膜において高度に濃縮されている。β２－ＡＲは、エピネフリンと高い親和性で結合し、より少ない程度でノルエピネフリンと結合する。ＮＫ細胞上のβ２－ＡＲの活性化は、内皮細胞へのそれらの接着を減少させ、循環中のＮＫ細胞の数の増加をもたらす。さらに、エピネフリンによるβ２－ＡＲの活性化はまた、腫瘍細胞に対するそれらの細胞傷害活性を増加させることによってＮＫ細胞の活性を変化させることができる。この経路は、運動中のヒト被験者におけるβ２－ＡＲの遮断が細胞傷害活性と循環ＮＫ細胞の増加との両方を低下させるため、身体運動の抗癌恩恵の少なくとも一部を占める可能性が高い。
【発明の概要】
【0005】
［発明の簡単な概要］
本明細書にさらに記載されるように、被験者における癌は内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで被験者の胸部の内蔵神経（例えば、大内蔵神経）を電気的に刺激することによって治療することができる。複数の電気パルスは内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発することができ、これは、癌細胞を標的化し死滅させるのに有効である、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の個数の増加をもたらす。
本明細書にさらに記載されるように、被験者における癌は内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで被験者の胸部の内蔵神経（例えば、大内蔵神経）を電気的に刺激することによって治療することができる。複数の電気パルスは内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発することができ、これは、癌細胞を標的化し死滅させるのに有効である、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の個数の増加をもたらす。
【0006】
被験者における癌を治療する例示的な方法において、この方法は、被験者の胸部の内臓神経を、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスを用いて電気的に刺激することを含み、複数の電気パルスは、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する。
【0007】
被験者における癌の増殖又は再発を阻害する例示的な方法において、この方法は、被験者の胸部の内臓神経を、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスを用いて電気的に刺激することを含み、複数の電気パルスは、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する。
【0008】
上記の方法のいくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0009】
いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経が大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。
【0010】
上記の方法のいくつかの実施形態では、電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する。いくつかの実施形態では、電流が複数の電気パルスにわたり一定である。いくつかの実施形態では、複数の電気パルス内の電気パルスが約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される。いくつかの実施形態では、複数の電気パルスが複数の二相電気パルスを含む。いくつかの実施形態では、二相電気パルスがアノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む。いくつかの実施形態では、二相電気パルスがアノード相と、それに続くカソード相とを含む。いくつかの実施形態では、電気パルスが約５μｓ～約５０ｍｓの長さである。いくつかの実施形態では、複数の電気パルスが２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む。いくつかの実施形態では、パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される。いくつかの実施形態では、複数の電気パルス内の電気パルスが持続的に放出される。いくつかの実施形態では、内臓神経が、複数の電気パルスによって約１分～約６０分の期間電気的に刺激される。いくつかの実施形態では、内臓神経が、複数の電気パルスによって１日１回～１日４回電気的に刺激される。
【0011】
上記の方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は、トリガ信号に基づいて１つ以上の電気パルスを放出するように１つ以上の電極を動作させる。いくつかの実施形態では、トリガ信号が埋め込み型装置によって生成される。いくつかの実施形態では、この方法が、埋め込み型装置において、トリガ信号を無線で受信することを含む。いくつかの実施形態では、トリガ信号が、埋め込み型装置によって受信される超音波において符号化される。
【0012】
いくつかの実施形態では、トリガ信号が被験者内で検出された１つ以上の生理学的信号に基づく。いくつかの実施形態では、埋め込み型装置が、１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備える。いくつかの実施形態では、この方法が、埋め込み型装置で超音波を受信することと、１つ以上の生理学的信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を埋め込み型装置から放出することと、を含む。いくつかの実施形態では、この方法が、埋め込み型装置で受信する超音波を外部装置から送信することと、外部装置において、１つ以上の生理学的信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を受信することと、外部装置においてトリガ信号を生成することと、トリガ信号を符号化する超音波を外部装置から送信することと、埋め込み型装置において、トリガ信号を符号化する超音波を受信することと、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む。いくつかの実施形態では、電気生理学的信号が、内臓神経によって送られる電気生理学的信号を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の生理学的信号が温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む。いくつかの実施形態では、血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血中酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む。
【0013】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、この方法が、埋め込み型装置が受信する超音波からのエネルギーを、埋め込み型装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することを含む。
【0014】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、癌は転移性癌である。
【0015】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、この方法は、被験者にＮＫ細胞活性化剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞活性化剤がＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１５、若しくはＩＬ－１２、又はその生物活性断片を含む。
【0016】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、この方法は、被験者に化学療法剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験者はヒトである。
【0017】
本明細書では、外部装置と、上記の方法のいずれかを実行するように構成された埋め込み型装置とを備えるシステムがさらに説明される。
【0018】
また、本明細書には、埋め込み型装置であって、癌を有する被験者の胸部の内臓神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を備え、装置は、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する複数の電気パルスを用いて内臓神経を電気的に刺激するよう１つ以上の電極を動作させるように構成されている、埋め込み型装置が記載されている。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経が大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、この装置は、内臓神経を少なくとも部分的に包み、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極のうちの少なくとも１つを配置するように構成された基板を備える。
【0019】
上記の装置のいくつかの実施形態では、電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する。いくつかの実施形態では、電流が複数の電気パルスにわたり一定である。いくつかの実施形態では、複数の電気パルス内の電気パルスが約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される。いくつかの実施形態では、複数の電気パルスが複数の二相電気パルスを含む。いくつかの実施形態では、二相電気パルスがアノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む。いくつかの実施形態では、二相電気パルスがアノード相と、それに続くカソード相とを含む。いくつかの実施形態では、電気パルスが約５μｓ～約５ｍｓの長さである。いくつかの実施形態では、複数の電気パルスが２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む。いくつかの実施形態では、パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される。いくつかの実施形態では、複数の電気パルス内の電気パルスが持続的に放出される。
【0020】
上記の装置のいくつかの実施形態では、この装置が、１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサをさらに備える。
【0021】
上記の装置のいくつかの実施形態では、この装置が、基板に取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える。いくつかの実施形態では、装置が、１つ以上の生理学的信号を検出するように構成されたセンサを備え、無線通信システムが１つ以上の生理学的信号を第２の装置に無線で通信するように構成される。いくつかの実施形態では、本体が基板の外面上に配置される。いくつかの実施形態では、無線通信システムが無線周波数（ＲＦ）アンテナを備える。いくつかの実施形態では、無線通信システムが超音波変換器を備える。いくつかの実施形態では、超音波変換器が、超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される。いくつかの実施形態では、装置が、１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、超音波変換器が、超音波を受信し、１つ以上の生理学的信号を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成される。
【0022】
上記の装置のいくつかの実施形態では、この装置が、トリガ信号に応答して内臓神経を電気的に刺激するよう１つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路をさらに備える。いくつかの実施形態では、この装置が、１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、集積回路は、１つ以上の生理学的信号を使用してトリガ信号を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、この装置が無線通信システムを備え、無線通信システムはトリガ信号を受信するように構成される。
【0023】
上記の装置のいくつかの実施形態では、１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む。いくつかの実施形態では、電気生理学的信号が、内臓神経によって送られる電気生理学的信号を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の生理学的信号が温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む。いくつかの実施形態では、血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血中酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む。
【0024】
上記の装置のいくつかの実施形態では、埋め込まれた装置が約５ｍｍ３以下の体積を有する。
【0025】
また、本明細書では、上記の装置のいずれかと、装置と無線で通信するか、又は装置に電力を供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステムについて説明する。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】埋め込み可能な装置本体のための例示的な基板組立体を示す図であり、これは、ハウジング内に封入され、（神経カフなど）基板に取り付けられ得る。
【0027】
【図2】２つの直交して配置された超音波変換器を含む装置の本体のための基板組立体を示す図。
【0028】
【図3】留め具を使用して神経カフに取り付けられた例示的な本体ハウジングを示す図。
【0029】
【図4】ハウジングの上部に取り付けることができる音響窓と、ハウジングに音響伝導性材料を充填するために使用され得るポートとを有する例示的なハウジングを示す図。
【0030】
【図5A】ハウジングの基部にフィードスルーポートを有する例示的なハウジングを示す図。
【図5B】ハウジングに取り付けられたフィードスルーを有するハウジングを示す図。このフィードスルーはフィードスルーポートを通って嵌合し、気密シールを形成するために、ハウジングにろう付けされるか、はんだ付けされるか、又は他の方法で取り付けられる。
【図5C】神経カフに取り付けられたハウジングを有する装置の断面図を示す図。このハウジングに取り付けられたフィードスルーは、神経カフ上の電極を、ハウジング内に収容された基板組立体に電気的に接続する。
【0031】
【図6A】屈曲構成の例示的な螺旋状神経カフを示す図であり、この螺旋状部分は部分的に解かれている。
【0032】
【図7A】任意で本明細書に記載される埋め込み可能な装置の一部となり得る、例示的な螺旋状神経カフを示す図である。
【図7C】図７Ａ及び図７Ｂに示される神経カフと同様の例示的な螺旋状神経カフを示すが、基板の第１の端部に近接する螺旋状基板に取り付けられた第１のハンドル部と、基板の第２の端部に近接する螺旋状基板に取り付けられた第２のハンドル部とをさらに含む図。
【図7D】、及び
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【図12】埋め込み可能な装置と共に使用することができる例示的なインテロゲータを示す図。
【0038】
【図13】埋め込み型装置と通信するインテロゲータを示す。このインテロゲータは、トリガ信号を符号化することができる超音波を送信することができる。この埋め込み可能な装置は、情報を符号化するため、埋め込み可能な装置によって変調され得る超音波後方散乱を放出する。
【0039】
【図14】大内臓神経刺激の前、最中、及び後の血漿エピネフリン濃度を示す図。偽刺激は、同じ外科的処置を受けたが刺激されなかった動物を示す。エラーバーは標準エラーを示す。このプロットは、大内蔵神経刺激がエピネフリンの放出を引き起こすことを示す。
【0040】
【図15】偽刺激（コントロール）動物と比較した、各大内臓神経刺激試験動物についての総リンパ球のパーセントとして測定された、末梢血中のＮＫ細胞の個数の時間経過を示す図であり、これは、大内臓神経刺激が循環ＮＫ細胞の個数の増加を引き起こすことを示す。個々の点それぞれは、示された時点での単一の動物からの血液サンプルを表す。
【0041】
【図16】マッチしたコントロール（「偽」）動物において検出されたＹＡＣ－１細胞の個数に関して正規化された、屠殺された試験（「ｓｔｉｍ」）の肺組織において検出されたＹＡＣ－１細胞の個数の変化倍率を示す図である（コントロール動物は自己正規化されている）。
【0042】
【図17】大内蔵神経刺激期間の前後の試験動物（大内蔵刺激）及びコントロール動物（偽刺激）における血漿エピネフリンレベルを示す図であり、これは、刺激がエピネフリンの放出を引き起こすことを示す。
【0043】
【図18】刺激前の値に対して正規化された、大内蔵神経刺激期間の前後の末梢血中のＮＫ細胞の個数を示す図であり、これは、大内蔵神経刺激が循環ＮＫ細胞の個数の増加を引き起こすことを示す。
【発明を実施するための形態】
【0044】
胸部の内臓神経（例えば、大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経）を電気的に刺激することによる、癌を治療するため、又は（例えば、癌切除手術後に）癌の増殖又は再発を阻害するための方法が本明細書に記載される。本方法は、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極を使用することによって、被験者におけるナチュラルキラー細胞（ＮＫ）循環を増加させることを含み、これは複数の電気パルスを放出して内臓神経を電気的に刺激する。また、そのような方法を実行するための装置及びシステムも記載される。例えば、被験者の内臓神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を含む埋め込み型装置が、本明細書に記載される。この装置は、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる複数の電気パルスを用いて内臓神経を電気的に刺激するように構成される。
【0045】
電気パルスを使用する、大内臓神経などの胸部の内蔵神経の電気刺激は、神経の軸索における活動電位を誘発することができる。次いで、これらの活動電位は副腎髄質から循環系へのカテコールアミン（例えば、エピネフリン及び／又はノルエピネフリン）の放出を誘発し、これは、身体全体に分布するＮＫ細胞上のβ２－アドレナリン受容体に結合することができる。カテコールアミン結合は、ＮＫ細胞動員の増加をもたらす。刺激された大内臓神経の活動電位はまた、脾神経を活性化させることができ、その結果、脾臓におけるノルエピネフリンの放出をもたらす。ＮＫ細胞の大きな集団が脾臓内に存在するため、この器官におけるノルエピネフリンの放出は、循環中のＮＫ細胞の数の一過性の増加をもたらす。したがって、大内蔵神経刺激は、脾臓を神経支配することによって循環ＮＫ細胞を増加させるだけでなく、カテコールアミンの放出を引き起こす副腎髄質を神経支配することによって循環ＮＫ細胞をさらに活性化させもする。動員されると、これらのＮＫ細胞は体内に存在し得る任意の癌細胞に自由に遭遇する。次いで、数分～数時間後、ＮＫ細胞は組織に再分配されるが、優先的に任意の癌性組織に付着する。例えば、動員されたＮＫ細胞は次いで、血液由来の癌細胞に結合するか、又は固形腫瘍に局在化することができる。ＮＫ細胞が癌細胞を同定すると、それらは癌細胞の殺傷を開始することができる。
【0046】
［定義］
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明らかにそわないことを指示しない限り、複数の参照を含む。
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明らかにそわないことを指示しない限り、複数の参照を含む。
【0047】
本明細書では、「約」の値又はパラメータへの参照は、その値又はパラメータそれ自体に向けられた変動を含む（及び記載する）。例えば、「約Ｘ」を指す記載は「Ｘ」の記載を含む。
【0048】
本明細書で使用されるとき、「二相パルス」は、アノード相及びカソード相を有する単一の電気パルスを、いずれかの順序で、任意選択で、アノード相とカソード相との間の位相間遅延を伴って指す。二相パルスに関してなされる時間の長さへの言及は、アノード相、カソード相、及び任意の位相間遅延を含む時間の長さを指す。
【0049】
「個人」、「患者」、及び「被験者」という用語は同義語として使用され、哺乳動物を指す。
【0050】
「増加」又は「増加させる」は、絶対数の増加又は数の相対的増加を指す。「循環ナチュラルキラー細胞の増加」は、循環ナチュラルキラー細胞の絶対数の増加、又は循環リンパ球の総数に対する循環ナチュラルキラー細胞の数の増加を指す。
【0051】
本明細書に記載される本発明の態様及び変形は、「それからなる」及び／又は「本質的にそれからなる」態様及び変形を含むことが理解される。
【0052】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、及びその状態範囲内の任意の他の明言された値又は介在値は、本開示の範囲内に包含されることが理解されるべきである。記載された範囲が上限又は下限を含む場合、含まれる限界のいずれかを除外する範囲も本開示に含まれる。
【0053】
本明細書で使用される項目見出しは、構成の目的のためでしかなく、記載される主題を制限すると解釈すべきではない。この記載は当業者が本発明を作成及び使用することを可能にするために提示され、特許出願及びその要件の文脈で提供される。記載された実施形態に対する種々の変形は当業者に容易に明らかであり、本明細書での一般的な原理は他の実施形態に適用されてもよい。したがって、本発明は、示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に記載された原理及び特徴と一致する最も広い範囲を与えられるべきである。
【0054】
図面は、様々な実施形態によるプロセスを示す。例示的なプロセスではいくつかのブロックが任意選択的に組み合わされ、いくつかのブロックの順序は任意選択的に変更され、いくつかのブロックは任意選択的に省略される。いくつかの例では、追加の工程が例示的なプロセスと組み合わせて実行されてもよい。したがって、図示される（及び以下でより詳細に説明される）ように、動作は本質的に例示的なものであり、それ故に限定的であると見なされるべきではない。
【0055】
本明細書で参照されるすべての刊行物、特許、及び特許出願の開示は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる任意の参照が本開示と矛盾する場合、本開示が優先するものとする。
【0056】
［胸部の内蔵神経の電気刺激］
胸部の内蔵神経は、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー細胞を増加させるように活性化され得る。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は大内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は小内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は最小内臓神経である。
胸部の内蔵神経は、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー細胞を増加させるように活性化され得る。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は大内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は小内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は最小内臓神経である。
【0057】
内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで被験者の内臓神経を電気的に刺激することにより、被験者における循環ナチュラルキラー細胞を増加させることによって、被験者における癌を治療することができ、又は（例えば、癌切除手術後の）癌の増殖又は再発を阻害することができる。いくつかの実施形態では、電気刺激が内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する。
【0058】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が内臓神経に接触する。例えば、この１つ以上の電極は、内臓神経を少なくとも部分的に取り囲む神経カフなどの基板上に配置されてもよい。この基板が所定の位置にあると、１つ以上の電極が神経と電気的に連通し、１つ以上の電極が電気パルスを放出するように動作されると、電気パルスが内臓神経を活性化する。いくつかの実施形態では、この１つ以上の電極は、完全に埋め込み可能な装置、例えば、本明細書でさらに説明される埋め込み型装置の一部である。
【0059】
電気パルスは単相（すなわち、カソード相のみを有する、又はアノード相のみを有する）又は二相（すなわち、カソード相とアノード相との両方を有する）であってもよい。二相パルスにおけるカソード相及びアノード相の順序はいずれの順序（すなわち、アノード優先又はカソード優先）であってもよい。二相パルスのアノード相及びカソード相は中間間隔（例えば、約１０μｓ～約１５０μｓの長さ、例えば、約１０μｓ～約２０μｓ、約２０μｓ～約４０μｓ、約４０μｓ～約６０μｓ、約６０μｓ～約８０μｓ、約８０μｓ～約１００μｓ、又は約１００μｓ～約１５０μｓの長さ）によって分離されてもよい。この中間間隔は一般に、偶発的な酸化還元反応の反転を可能にするのに十分に短く、電荷が反転する前に神経の実質的な脱分極を可能にするのに十分に長い。いくつかの実施形態では、二相パルスのアノード相及びカソード相は同じ長さである。いくつかの実施形態では、二相パルスのアノード相及びカソード相は異なる長さである。
【0060】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスは二相電気パルスを含み、アノード相及びカソード相が同じ電流の大きさ及び／又は長さを有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスは二相電気パルスを含むみ、アノード相及びカソード相が異なる電流の大きさ及び／又は異なる長さを有する。例えば、いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスは二相電気パルスを含み、アノード相がカソード相よりも大きい電流の大きさ及び短い長さを有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスは二相電気パルスを含み、カソード相はアノード相よりも大きい電流の大きさ及び短い長さを有する。
【0061】
いくつかの実施形態では、電気パルスは約５μｓ～約５ｍｓ（約５μｓ～約１０μｓ、約１０μｓ～約２０μｓ、約２０μｓ～約５０μｓ、約５０μｓ～約１００μｓ、約１００μｓ～約１５０μｓ、約１５０μｓ～約３００μｓ、約３００μｓ～約５００μｓ、約５００μｓ～約１ｍｓ、又は約１ｍｓ～約５ｍｓなど）の長さである。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスは二相電気パルスを含み、アノード相及びカソード相は同じ長さを有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスは二相電気パルスを含み、アノード相及びカソード相は異なる長さを有する。いくつかの実施形態では、アノード相がカソード相よりも長い。いくつかの実施形態では、アノード相がカソード相よりもより短い。いくつかの実施形態では、電気パルスは二相性であり、約５μｓ～約５ｍｓ（約５μｓ～約１０μｓ、約１０μｓ～約２０μｓ、約２０μｓ～約５０μｓ、約５０μｓ～約１００μｓ、約１００μｓ～約１５０μｓ、約１５０μｓ～約３００μｓ、約３００μｓ～約５００μｓ、約５００μｓ～約１ｍｓ、又は約１ｍｓ～約５ｍｓなど）の長さのアノード相を含む。いくつかの実施形態では、電気パルスは二相性であり、約５μｓ～約５ｍｓ（約５μｓ～約１０μｓ、約１０μｓ～約２０μｓ、約２０μｓ～約５０μｓ、約５０μｓ～約１００μｓ、約１００μｓ～約１５０μｓ、約１５０μｓ～約３００μｓ、約３００μｓ～約５００μｓ、約５００μｓ～約１ｍｓ、又は約１ｍｓ～約５ｍｓなど）の長さのカソード相を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１００マイクロアンペア（μＡ）～約３０ｍＡ（約１００μＡ～約２５０μＡ、約２５０μＡ～約５００μＡ、約５００μＡ～約１ｍＡ、約１ｍＡ～約２ｍＡ、約２ｍＡ～約３ｍＡ、約３ｍＡ～約５ｍＡ、約５ｍＡ～約１０ｍＡ、約１０ｍＡ～約２０ｍＡ、又は約２０ｍＡ～約３０ｍＡなど）の電流を有する。いくつかの実施形態では、電気パルスが複数の電気パルスにわたってほぼ同じ（例えば、互いの１０％以内、５％以内、２％以内、又は１％以内の）電流を有する。
【0063】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電気パルスが約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚ（約１Ｈｚ～約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ～約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚ～約２０Ｈｚ、約２０Ｈｚ～約３０Ｈｚ、約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚ、約４０Ｈｚ～約５０Ｈｚ、約５０Ｈｚ～約７５Ｈｚ、約７５Ｈｚ～約１００Ｈｚ、約１００Ｈｚ～約１５０Ｈｚ、約１５０Ｈｚ～約２００Ｈｚ、約２００Ｈｚ～約３００Ｈｚ、約３００Ｈｚ～約４００Ｈｚ、約４００Ｈｚ～約５００Ｈｚ、約５００Ｈｚ～約７５０Ｈｚ、約７５０Ｈｚ～約１ｋＨｚ、約１ｋＨｚ～約２ｋＨｚ、約２ｋＨｚ～約５ｋＨｚ、又は約５ｋＨｚ～約１０ｋＨｚなど）の周波数を有する。
【0064】
いくつかの実施形態では、複数の電気パルスが持続的に放出される。いくつかの実施形態では、複数の電気パルスが約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚ（約１Ｈｚ～約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ～約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚ～約２０Ｈｚ、約２０Ｈｚ～約３０Ｈｚ、約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚ、約４０Ｈｚ～約５０Ｈｚ、約５０Ｈｚ～約７５Ｈｚ、約７５Ｈｚ～約１００Ｈｚ、約１００Ｈｚ～約１５０Ｈｚ、約１５０Ｈｚ～約２００Ｈｚ、約２００Ｈｚ～約３００Ｈｚ、約３００Ｈｚ～約４００Ｈｚ、約４００Ｈｚ～約５００Ｈｚ、約５００Ｈｚ～約７５０Ｈｚ、約７５０Ｈｚ～約１ｋＨｚ、約１ｋＨｚ～約２ｋＨｚ、約２ｋＨｚ～約５ｋＨｚ、又は約５ｋＨｚ～約１０ｋＨｚなど）の周波数で持続的に放出される。
【0065】
いくつかの実施形態では、複数の電気パルスが複数のパルス列で（すなわち、複数の「バースト」パターンで）放出される。このパルス列は設定された周波数で放出される複数の個々の電気パルスを含み、パルス列は休止期間によって分離される。いくつかの実施形態では、パルス列が（２～約５パルス、約５パルス～約１０パルス、約１０パルス～約５０パルス、約５０パルス～約１００パルス、約１００パルス～約２５０パルス、約２５０パルス～約５００パルス、約５００パルス～約１０００パルス、約１０００パルス～約２５００パルス、又は約２５００パルス～約５０００パルスなど）２～約５０００個の電気パルスを含む。いくつかの実施形態では、パルス列が約５～約５０００個の電気パルスを含む。いくつかの実施形態では、パルス列が約５～約５００個の電気パルスを含む。例えば、パルス列は（約１００ｍｓ～約２５０ｍｓ、約２５０ｍｓ～約５００ｍｓ、約５００ｍｓ～約１秒、約１秒～約２秒、約２秒～約５秒、約５秒～約１０秒、又は約１０秒～約１５秒など）約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離され得る。いくつかの実施形態では、パルス列内の電気パルスが約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚ（約１Ｈｚ～約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ～約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚ～約２０Ｈｚ、約２０Ｈｚ～約３０Ｈｚ、約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚ、約４０Ｈｚ～約５０Ｈｚ、約５０Ｈｚ～約７５Ｈｚ、約７５Ｈｚ～約１００Ｈｚ、約１００Ｈｚ～約１５０Ｈｚ、約１５０Ｈｚ～約２００Ｈｚ、約２００Ｈｚ～約３００Ｈｚ、約３００Ｈｚ～約４００Ｈｚ、約４００Ｈｚ～約５００Ｈｚ、約５００Ｈｚ～約７５０Ｈｚ、約７５０Ｈｚ～約１ｋＨｚ、約１ｋＨｚ～約２ｋＨｚ、約２ｋＨｚ～約５ｋＨｚ、又は約５ｋＨｚ～約１０ｋＨｚなど）の周波数で放出される。
【0066】
この電気パルスは、内臓神経を刺激するために１つ以上の電極から一時的に放出されてもよい。一時的な刺激はナチュラルキラー細胞循環の増加を可能にし、これは循環中にあると、癌性組織に局在する可能性があり、これは数分～数時間の過程にわたって起こり得る。いくつかの実施形態では、内臓神経が約１分～約６０分（約１分～約２分、約２分～約５分、約５分～約１０分、約１０分～約１５分、約１５分～約２０分、約２０分～約３０分、約３０分～約４５分、又は約４５分～約６０分など）の期間、複数の電気パルスによって電気的に刺激される。いくつかの実施形態では、エピソード刺激が１日１回～１時間１回の頻度、又はその間の頻度で（例えば、２時間ごとに１回、３時間ごとに１回、４時間ごとに１回、６時間ごとに１回、８時間ごとに１回、又は１２時間ごとに１回）起こる。いくつかの実施形態では、一過性刺激が１日１回～１日４回の頻度で起こる。
【0067】
内臓神経に投与される電気パルスは、正弦波、正方形、鋸歯状、又は任意の他の適切な形状であってもよい。
【0068】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0069】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0070】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0071】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含み、その電気パルスは長さが約５μｓ～約５ｍｓである。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0072】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含み、その電気パルスは長さが約５μｓ～約５ｍｓである。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0073】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含み、その電気パルスは長さが約５μｓ～約５ｍｓであり、約１００μＡ～約３０ｍＡの定電流を有する。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0074】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0075】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0076】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0077】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含み、その電気パルスは長さが約５μｓ～約５０ｍｓである。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0078】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含み、その電気パルスは長さが約５μｓ～約５０ｍｓである。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0079】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法が、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で持続的に放出される複数の二相電気パルスで被験者の胸部の内臓神経を電気的に刺激することによって、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させることを含み、その電気パルスは長さが約５μｓ～約５０ｍｓであり、約１００μＡ～約３０ｍＡの定電流を有する。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置によって動作させられる。いくつかの実施形態では、被験者が癌切除手術を以前に受けたことがある。
【0080】
胸部の内蔵神経の電気刺激は、埋め込み型装置によって受信されるか、又は埋め込み可能な装置によって生成されるトリガ信号に応答して生じ得る。トリガ信号は、埋め込み型装置によって放出される電気パルスの周波数、振幅、長さ、パルスパターン、及び／又はパルス形状を含む命令を含んでもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号が（いくつかの実施形態では被験者の外部にある）第２の装置によって送信される可能性のある、埋め込み型装置によって無線で受信される。例えば、トリガ信号は、無線周波数（ＲＦ）、超音波、又は他の無線遠隔測定方法で符号化され得る埋め込み型装置に通信されてもよい。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、例えば埋め込み型装置によって検出される情報、又は埋め込み型装置に通信される情報（例えば、１つ以上の生理学的信号）を使用して、埋め込み型装置自体により生成されてもよい。
【0081】
このトリガ信号は、胸部の内蔵神経（例えば、大内蔵神経）の活性、免疫系状態の変化、炎症の増加若しくは減少、炎症応答、又は被験者内で検出される１つ以上の生理学的信号に基づくことができる。いくつかの実施形態では、トリガ信号が１つ以上の生理学的信号に基づく。例示的な生理学的信号は、電気生理学的信号（例えば、内臓神経、脾神経、若しくは他の神経によって送信される電気生理学的信号）、温度、圧力、歪み、ｐＨ、検体レイブ（例えば、検体の存在若しくは濃度）、又は血行動態信号（例えば、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、若しくは血液潅流速度）を含む。
【0082】
本明細書でさらに説明するように、この埋め込み型装置は生理学的信号を検出し、生理学的信号に関連する情報を符号化する信号を（例えば、超音波後方散乱によって）無線で送信するように構成され得る。生理学的信号を符号化する信号は、検出された生理学的信号に関連する情報を得るために信号を復号することができる第２の装置（例えば、本明細書にさらに記載されるようなインテロゲータ）によって受信することができる。この情報は、第２の装置によって分析されるか、又はその情報を分析するために別のコンピュータシステムに中継されることができる。検出された生理学的信号に基づいて、第２の装置は、埋め込み型装置にトリガ信号を送信し、埋め込み型装置に内臓神経を電気的に刺激するように命令することができる。
【0083】
いくつかの実施形態では、トリガ信号は、ベースラインの内臓神経活動と比較した内臓神経活動の変化に基づく。ベースラインの内蔵神経活性は例えば、個々の被験者において確立することができ、そのトリガ信号は、ベースラインの内蔵神経活性からの偏位に基づくことができる。トリガ信号は例えば、ある期間にわたって内蔵神経から測定された電圧電位変化又は電圧電位変化パターンに基づくことができる。電圧変化（例えば、電圧スパイク）は内蔵神経を通過する活動電位を示すものであり、これは、埋め込まれた装置上の電極によって検出される。電圧スパイクの周波数及び／又は振幅の差（活動電位の単一電圧スパイク又は複合電圧スパイク）は、免疫活性の変化を示し得る。
【0084】
いくつかの実施形態では、トリガ信号は、内蔵神経活性パターンの分析、及び温度、脈拍、又は血圧などの検出された生理学的信号に基づく。内蔵神経活性は、埋め込み可能な装置、又は他の何らかの装置若しくは方法によって検出されてもよい。
【0085】
いくつかの実施形態では、トリガ信号は、過去の期間にわたって、例えば、数分、数時間、又は数日間にわたって検出された集計情報（例えば、内蔵神経活性及び／又は生理学的信号）に関連する情報に基づくことができる。例えば、いくつかの実施形態では、トリガが約３０秒、約１分、約５分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約４日、又は約７日以内から検出される内蔵神経活性に関連する情報に基づく。
【0086】
いくつかの実施形態では、埋め込まれた装置は、その埋め込まれた装置に電力を供給し動作させる超音波を送信することができるインテロゲータを使用して動作させることができる。本明細書でさらに説明するように、このインテロゲータは超音波を埋め込まれた装置に送信し、及び／又は埋め込まれた装置から放射された超音波後方散乱を受信することができる超音波変換器を含む装置である。いくつかの実施形態では、インテロゲータが被験者の外部の装置であり、被験者が着用することができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータによって送信される超音波がトリガ信号を符号化する。
【0087】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、被験者における癌を治療するために、又は被験者における癌の増殖若しくは再発を阻害するために使用される。例えば、被験者は、癌切除手術を受けていてもよい。切除不能癌又は転移癌は、手術後でさえも被験者内に残存し得、この残存癌が治療的介入なしに再発及び／又は増殖する可能性のあるリスクがいくらか残る。さらに、この手術は、被験者の免疫応答を低下させ、被験者を癌の再発又は増殖に対してより罹りやすくし得る。本明細書に記載される方法を使用して、被験者における循環ナチュラルキラー細胞を増加させるために胸部の（例えば、大）内臓神経を電気的に刺激することができ、これは残存癌を標的とすることができる。
【0088】
癌を受ける被験者は一般に、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、ブタなどの哺乳動物である。
【0089】
ＮＫ細胞は自然免疫系の構成要素であり、最初の接触時に、事前のプライミング又は曝露なしに、腫瘍性突然変異を有する細胞を識別し破壊することができる。これは、ＮＫ細胞の特有の特徴であり、Ｔ細胞などの他の腫瘍殺傷リンパ球は、癌性細胞に対して細胞傷害性になる前に事前の抗原曝露を必要とする。腫瘍細胞のＮＫ細胞認識の重要な特性は、腫瘍学的突然変異（「欠損－自己」認識）の間に生じるＭＨＣクラスＩ分子の欠如又は下方制御である。しかしながら、癌性細胞は、ＮＫ細胞を活性化することができる多くの他のリガンドを過剰発現することもできる。これらの特性は、ＮＫ細胞が広範囲の自発性、移植可能、造血性及び非造血性の腫瘍細胞を破壊することを可能にする。例えば、Guilereyらの"Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy", Nat. Immunol. vol.17, p.1025-1036(2016)）、Smythらの「New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer」（Nat. Rev. Cancer. vol.2, p.850-861(2002)、及びVesyらの"Natural innate and adaptive immunity to cancer", Annu. Rev. Immuol. Vol.29, p.235-271 (2011)を参照。いくつかの実施形態では、癌は原発性癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移性癌である。いくつかの実施形態では、癌は固形癌である。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。例示的ながんは、副腎皮質癌腫、特発性骨髄線維症、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、（例えば、小脳及び大脳の）星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌（例えば、肝外癌）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、脳幹神経膠腫、小脳又は大脳星細胞腫（例えば、毛様細胞性星細胞腫、退形成性（悪性）星細胞腫）、悪性神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、髄膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／気管支カルチノイド、カルチノイド腫瘍（例えば、胃腸カルチノイド腫瘍）、原発不明癌腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、慢性骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌（例えば、子宮癌）、上衣腫、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌（例えば、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫）、胆のう癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、肝細胞（肝）癌（例えば、肝癌腫及び肝細胞腫）、下咽頭癌、膵島細胞癌腫（膵臓内分泌部）、喉頭癌、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、口部の癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌）、リンパ系腫瘍（例えば、リンパ腫）、髄芽腫、卵巣癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌腫、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、神経内分泌癌、中咽頭癌、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原発性神経外胚葉腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（小神経膠細胞腫）、肺リンパ管筋腫症、直腸癌、腎臓癌、腎盂及び尿管癌（移行上皮癌）、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、非黒色腫（例えば、扁平上皮癌腫）、黒色腫、及びメルケル細胞癌）、小腸癌、扁平上皮癌、精巣癌、喉の癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、結節性硬化症、尿道癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、母斑症に関連付けられる異常血管増殖、（脳腫瘍に関連付けられるものなどの）浮腫、並びにメイグズ症候群を含むが、これらには限定されない。
【0090】
いくつかの実施形態では、癌は白血病である。いくつかの実施形態では、１つ以上のナチュラルキラー細胞活性化剤が被験者に投与される。ナチュラルキラー細胞活性化剤は被験者における循環ＮＫ細胞の割合を増加させることができ、これは、癌に対するＮＫ細胞の細胞傷害作用を増加させることができる。例示的なＮＫ細胞活性化剤は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、又はその生物活性断片、変異体、若しくは融合体を含む。ＮＫ細胞活性化剤の「生物活性断片」は、循環ＮＫ細胞を活性化することができるＮＫ細胞活性化剤の任意の断片を指す。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２は、アルデスロイキン、テセロイキン、バイオロイキン、又はデニロイキンジフチトクスである。
【0091】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法において使用するためのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化剤を含む医薬組成物であって、その方法が、ＮＫ細胞活性化剤を含む医薬組成物を被験者に投与することと、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで被験者の胸部の内蔵神経を電気的に刺激することとを含み、複数の電気パルスが、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために大内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、医薬組成物が存在する。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞活性化剤は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、又はその生物活性断片である。
【0092】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法において使用するためのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化剤を含む医薬組成物であって、その方法が、ＮＫ細胞活性化剤を含む医薬組成物を被験者に投与することと、内臓神経と電気的に連絡している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで被験者の胸部の内蔵神経を電気的に刺激することとを含み、複数の電気パルスが、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために大内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、医薬組成物が存在する。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞活性化剤は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、又はその生物活性断片である。
【0093】
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤が被験者にさらに投与される。例示的な化学療法剤としては、ヌクレオシド類似体（アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン、テガフール、及びチオグアニンなど）、葉酸代謝拮抗剤（メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、ヒドロキシカルバミド、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン及びトポテカンなど）、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンなど）、ポドフィロトキシン（エトポシド及びテニポシドなど）、タキサン（カバジタキセル、ドセタキセル、及びパクリタキセルなど）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、及びビノレルビンなど）、アルキル化剤（ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ホテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、メルファラン、ストレプトゾトシン、及びテモゾロミドなど）、白金製剤（カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン）、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ダクチノマイシン、エストラムスチン、イキサベピロン、マイトマイシン、及びプロカルバジン）、モノクローナル抗体（抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ及びパニツムマブ）、抗ＲＡＮＫＬ抗体（デノスマブなど）、抗ＣＤ３３抗体（ゲムツズマブオゾガミシンなど）、抗ＣＤ２０抗体（イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、及びトシツモマブなど）、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブなど）、抗ＰＤ－Ｌ－１抗体（ペンブロリズマブなど）、抗ＨＥＲ２阻害剤（ペルツズマブ、及びトラスツズマブなど）など）、チロシンキナーゼ阻害剤（アフィニブ、アフリベルセプト、アキシチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブなど）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス、及びテムシロリムスなど）、レチノイド（アリトレチノイン、ベキサロテン、イソトレチノイン、タミバロテン、及びトレチノインなど）、免疫調節剤（レナリドミド、ポマリドミド、及びサリドマイドなど）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、及びボリノスタットなど）、並びにベムラフェニブを含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、被験者における癌を治療する方法において使用するための化学療法剤を含む医薬組成物であって、その方法が、化学療法剤を含む組成物を被験者に投与することと、大内臓神経と電気通信している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで被験者の胸部の内蔵神経を電気的に刺激することとを含み、複数の電気パルスが、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、医薬組成物が存在する。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞活性化剤は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、又はその生物活性断片である。
【0095】
いくつかの実施形態では、被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法において使用するための化学療法剤を含む医薬組成物であって、その方法が、化学療法剤を含む医薬組成物を被験者に投与することと、内臓神経と電気通信している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで被験者の胸部の内蔵神経を電気的に刺激することとを含み、複数の電気パルスが、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために大内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、医薬組成物が存在する。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞活性化剤は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、又はその生物活性断片である。
【0096】
［埋め込み型装置及びシステム］
埋め込まれた装置は、胸部の内蔵神経と電気的に連通するように構成された１つ以上の電極を含む。この装置は、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる複数の電気パルスを用いて内臓神経を電気的に刺激するために１つ以上の電極を動作させるように構成される。いくつかの実施形態では、この埋め込み型装置は、本明細書に記載の方法のうちの任意の１つ以上を実行するように構成される。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は小内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は最小内臓神経である。
埋め込まれた装置は、胸部の内蔵神経と電気的に連通するように構成された１つ以上の電極を含む。この装置は、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる複数の電気パルスを用いて内臓神経を電気的に刺激するために１つ以上の電極を動作させるように構成される。いくつかの実施形態では、この埋め込み型装置は、本明細書に記載の方法のうちの任意の１つ以上を実行するように構成される。いくつかの実施形態において、胸部の内蔵神経は、大内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は小内臓神経である。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経は最小内臓神経である。
【0097】
この埋め込み型装置は、１つ以上の電極を胸部の内蔵神経と電気的に連通するように配置するように構成された基板（例えば、螺旋状神経カフであり得る神経カフなど）を含むことができる。例えば、この基板は１つ以上の電極を含むことができ、胸部の内蔵神経を少なくとも部分的に包むように構成することができる。いくつかの実施形態では、基板が１つ以上の電極を、大内臓神経と電気的に連通するように配置するように構成される。いくつかの実施形態では、基板が１つ以上の電極を、小内臓神経と電気的に連通するように配置するように構成される。いくつかの実施形態では、基板が１つ以上の電極を、最小内臓神経と電気的に連通するように配置するように構成される。
【0098】
いくつかの実施形態では、埋め込まれた装置は、無線通信システム（例えば、１つ以上の超音波変換器若しくは１つ以上の無線周波数アンテナ）及び／又は装置を動作させる集積回路を含むことができる本体を含む。この無線通信システムは、検出された生理学的信号に関連する情報、装置の状態、及び／又は１つ以上の電極から放出された電気パルスなどの情報を送信することができる。この装置により検出され、及び／又は無線通信により通信され得る例示的な生理学的信号は、電気生理学的信号（例えば、大内臓神経、脾神経、若しくは他の神経によって送信される電気生理学的信号）、温度、圧力、歪み、ｐＨ、検体レイブ（例えば、検体の存在若しくは濃度）、又は血行動態信号（例えば、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、若しくは血液潅流速度）を含む。
【0099】
いくつかの実施形態では、埋め込み型装置が超音波を受信し、受信した超音波を装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器を含む。この装置の本体は、超音波変換器と（例えば、集積回路を介して）電気通信している生理学的信号を検出するように構成された１つ以上の電極及び／又はセンサを含むか、又はそれらに接続され得る。いくつかの実施形態では、変換器を流れる電流は、無線通信システムによって放出される超音波後方散乱波に情報を符号化するために変調され得る。この符号化された情報は、例えば、センサによって検出された生理学的信号に関連するデータ、装置の状態（例えば、装置が超音波に符号化された信号を受信していることを確認している状態、集積回路の動作を確認している状態、又は装置が電力供給されていることを確認している状態）、又は埋め込み型装置によって放出された電気パルスに関連する情報を含んでいてもよい。
【0100】
いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は、装置を胸部の内蔵神経に取り付けるよう寸法決めされ構成された本体に取り付けられた基板（神経カフなど）を備える。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経が大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である。この本体は例えば、本体（ハウジングを含んでいてもよい）を神経カフの外面上に配置することによって、神経カフに取り付けられてもよい。この神経カフはさらに、電極を内蔵神経と電気的に連絡するように配置するよう寸法決めされ構成される。いくつかの実施形態では、この神経カフは、内蔵神経を少なくとも部分的に取り囲み、２つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成される。
【0101】
この埋め込み型装置は、本明細書にさらに記載されるようなインテロゲータなどの第２の装置をさらに含むシステムの一部であってもよい。第２の装置は、外部装置であってもよい。いくつかの実施形態では、システムの第２の装置が１つ以上の電極から複数の電気パルスを放出するための命令を埋め込み型装置に提供するトリガ信号を埋め込み型装置に送信する。いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は、例えば無線周波数又は超音波後方散乱を使用して、埋め込み型装置によって検出された生理学的信号に関連する情報を第２の装置に無線で送信することができる。この第２の装置は、いくつかの実施形態では検出された生理学的信号に関連する情報を受信し、その関連情報に基づいてトリガ信号を生成するように構成される。したがって、このシステムは、いくつかの実施形態では埋め込み型装置によって検出された生理学的信号に基づいて内臓神経を電気的に刺激する閉ループシステムを形成することができる。
【0102】
いくつかの実施形態では、埋め込み型装置自体が、循環ナチュラルキラー細胞を増加させるために内臓神経を電気的に刺激した複数の電気パルスを放出するように１つ以上の電極を動作させるための命令を提供するトリガ信号を生成することができる。この埋め込み型装置は、完全埋め込み型であってもよく、埋め込み型装置に電力を供給することができる第２の装置（外部装置であってもよい）をさらに含むシステムの一部であってもよい。例えば、第２の装置は超音波を放出することができる１つ以上の超音波変換器を含むインテロゲータであってもよく、この超音波は埋め込み型装置の超音波変換器によって受信され、埋め込み型装置に電力を供給する電気エネルギーに変換され得る。
【0103】
いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が１つ以上の単極電極を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が１つ以上の双極電極を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極が三極電極を含む。双極又は三極電極は、例えば、刺激電流を収容し、それが近くの筋肉組織を活性化するのを防ぐために、特に有益であり得る。
【0104】
いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は隣接する組織に固定されるように構成される。例えば、埋め込み型装置は、内臓神経と電気的に連通する１つ以上の電極を配置する基板を含んでもよく、さらに隣接組織に固定されてもよい。装置を隣接組織に固定することは、埋め込む位置に装置を保持するのに役立つ。
【0105】
［埋め込み型装置の本体］
埋め込み型装置は、胸部の内蔵神経に係合するように構成された基板（神経カフなど）に取り付けられた本体を含むことができる。この本体は、本体と基板との間に介在リードを伴わずに基板に取り付けられてもよい。すなわち、この本体は、身体に埋め込まれたときに本体と神経カフとが同時に配置されるように、神経カフの外面上に配置されることができる。この本体は、内臓神経を電気的に刺激するために複数の電気パルスを放出するように構成された１つ以上の電極に電気的に接続された無線通信システムを含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極のうちの１つが埋め込み型装置の本体上に配置され、１つ以上の電極のうちの１つが基板上に配置される。基板は例えば、本明細書にさらに詳細に記載されるように、螺旋状神経カフであってもよい。埋め込み可能な装置は完全に埋め込み可能であり、すなわち、埋め込み後に被験者の体外に有線又はリードが接続されない。
埋め込み型装置は、胸部の内蔵神経に係合するように構成された基板（神経カフなど）に取り付けられた本体を含むことができる。この本体は、本体と基板との間に介在リードを伴わずに基板に取り付けられてもよい。すなわち、この本体は、身体に埋め込まれたときに本体と神経カフとが同時に配置されるように、神経カフの外面上に配置されることができる。この本体は、内臓神経を電気的に刺激するために複数の電気パルスを放出するように構成された１つ以上の電極に電気的に接続された無線通信システムを含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極のうちの１つが埋め込み型装置の本体上に配置され、１つ以上の電極のうちの１つが基板上に配置される。基板は例えば、本明細書にさらに詳細に記載されるように、螺旋状神経カフであってもよい。埋め込み可能な装置は完全に埋め込み可能であり、すなわち、埋め込み後に被験者の体外に有線又はリードが接続されない。
【0106】
内臓神経を電気的に刺激するように構成された１つ以上の電極は基板上の電極のうちの１つ以上を含み、無線通信システムと電気的に接続される。この装置の本体は集積回路をさらに含んでもよく、集積回路を介して無線通信システムに電極が接続される。集積回路は、装置本体の無線通信システムを動作させるように構成されてもよく、複数の電気パルスを放出するように埋め込み型装置の１つ以上の電極を動作させることができる。任意で、この埋め込み可能な装置は、生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサ（温度センサ、酸素センサ、ｐＨセンサ、歪みセンサ、圧力センサ、インピーダンスセンサ、又は検体の濃度を検出することができるセンサなど）を含む。いくつかの実施形態では、生理学的信号を検出するように構成されたセンサは、内臓神経によって送信される電気生理学的信号などの電気生理学的信号を検出するように構成された１つ以上の電極を含む。いくつかの実施形態では、電極のうちの１つ以上が埋め込み型装置の本体上に配置される。いくつかの実施形態では、電極のうちの１つ以上が装置の基板上に配置される。
【0107】
埋め込み可能な装置の本体は、別個の装置（外部インテロゲータ又は別の埋め込み可能な装置など）と通信することができる無線通信システムを含んでもよい。例えば、無線通信は、内臓神経に電気パルスを放出するための命令（すなわち、トリガ信号）を受信するように、及び／又は検出された生理学的信号に関連するデータなどの情報を送信するように構成されてもよい。無線通信システムは、例えば１つ以上の超音波変換器又は１つ以上の無線周波数アンテナを含むことができる。また、無線通信システムは、別の装置から（例えば、超音波又は無線周波数（ＲＦ）を介して）、いくつかの実施形態では埋め込み可能な装置に電力を供給するために使用される可能性もあるエネルギーを受信するように構成されてもよい。
【0108】
検出された生理学的信号に関する情報は、無線通信システムを使用して受信装置に送信されてもよい。例えば、無線通信システムは、超音波後方散乱波又は無線周波数後方散乱波を使用して、検出された生理学的信号に関する情報を符号化するように動作可能な超音波変換器を含んでもよい。電気生理学的信号を検出し、検出されたその電気生理学的信号に関連する情報を符号化することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９１０Ａ２号に記載される。電気パルスを放出するために超音波を使用して動作できる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９１２Ａ２号に記載される。超音波によって電力供給され、検出された生理学的信号を符号化する超音波後方散乱を放出することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第２０１８／００９９０５Ａ２号及び国際公開第２０１８／００９９１１Ａ２号に記載される。
【0109】
この装置本体に含まれる集積回路は電極又はセンサと無線通信システム（例えば、１つ以上の超音波変換器又は１つ以上のＲＦアンテナ）との間を電気的に接続し、通信することができる。この集積回路は、電流中の情報を符号化するために無線通信システム（例えば、１つ以上の超音波変換器又は１つ以上の無線周波数アンテナ）を通って流れる電流を変調する、無線通信システム内の変調回路を含むか、又は動作させることができる。変調された電流は無線通信システムが放射する後方散乱波（例えば、超音波後方散乱波又は高周波後方散乱波）に影響し、後方散乱波は情報を符号化する。
【0110】
図１は、ハウジングによって取り囲まれてもよく、神経カフに取り付けられ得る、埋め込み可能な装置本体のための例示的な基板組立体の側面図を示す。この基板組立体は無線通信システム（例えば、超音波変換器）１０２及び集積回路１０４を含む。図示される実施形態では、集積回路１０４は、コンデンサ１０６を含む電力回路を含む。図示される実施形態では、コンデンサは、（集積回路チップ上にはないという点で）「オフチップ」コンデンサであるが、依然として回路に電気的に集積されている。コンデンサは、無線通信システムによって受信されたエネルギー（例えば、超音波）から変換された電気エネルギーを一時的に蓄積することができ、エネルギーを蓄積又は放出するために集積回路１０４によって動作させることができる。任意で、本体は、生理学的信号を検出するように構成されたセンサ１０８をさらに含む。超音波変換器１０２、集積回路１０４、コンデンサ１０６、及びオプションのセンサ１０８は、プリント回路基板であってもよい回路基板１１０上に据えられている。回路基板１１０は、回路基板及び／又は集積回路を神経カフの１つ以上の電極に電気的に接続する１つ以上のフィードスルー１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、並びに１１２ｄをさらに含んでいてもよい。無線通信システム１０２は、集積回路１０４と電気的に接続され、集積回路１０４はフィードスルー１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、及び１１２ｄを介して電極に電気的に接続され、それによって、無線通信システム１０２を電極に電気的に接続する。
【0111】
無線通信システムは、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を受信するように構成することができる。この命令は例えば、インタロゲータなどの別個の装置によって送信されてもよい。例として、埋め込み可能な装置によって受信された超音波（例えば、インテロゲータによって送信されたもの）は、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。別の例では、埋め込み可能な装置によって受信されたＲＦ波が、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。この命令は例えば、埋め込み可能な装置に、装置の電極を通して電気パルスを放出するように命令するトリガ信号を含んでいてもよい。トリガ信号は例えば、電気パルスがいつ放出されるべきか、パルス周波数、パルス電力若しくは電圧、パルス形状、及び／又はパルス持続時間に関する情報を含んでいてもよい。
【0112】
いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は、無線通信システムを介して、インテロゲータによって受信され得る情報（すなわち、アップリンク通信）を送信するように動作される可能性もある。いくつかの実施形態では、無線通信システムは、情報を符号化する通信信号（例えば、超音波又は無線周波数波）を能動的に生成するように構成される。いくつかの実施形態では、無線通信システムは、後方散乱波（例えば、超音波後方散乱波又はＲＦ後方散乱波）上で符号化された情報を送信するように構成される。後方散乱通信は情報を送信するより低電力の方法を提供し、これは、使用されるエネルギーを最小化するための小型装置にとって特に有益である。例として、無線通信システムは超音波を受信し、埋め込み可能な装置によって送信された情報を符号化することができる超音波後方散乱を放出するように構成された１つ以上の超音波変換器を含んでいてもよい。電流は超音波変換器を通して流れ、情報を符号化するために変調され得る。この電流は、例えば電流を変調するセンサに電流を通すことによって直接的に変調されてもよく、例えば検出された生理学的信号に基づいて変調回路を使用して電流を変調することによって間接的に変調されてもよい。
【0113】
いくつかの実施形態では、無線通信システムによって送信される情報は、埋め込み可能な装置によって検出された生理学的信号に関連しない情報を含む。例えば、この情報は、埋め込み可能な装置の状態に関連する情報、又は電気パルスが放出されたことを確認する確認信号、電力、周波数、電圧、持続時間、若しくは放出された電気パルスに関連する他の情報、及び／又は埋め込み可能な装置の識別コードのうちの１つ以上を含むことができる。任意で、集積回路は情報をデジタル化するように構成され、無線通信システムはデジタル化された情報を送信することができる。
【0114】
無線通信システムを使用して無線で送信された情報は、インタロゲータで受信することができる。いくつかの実施形態では、この情報は後方散乱波（例えば、超音波後方散乱又は高周波後方散乱）で符号化されることによって送信される。この後方散乱は、インテロゲータによって受信され、例えば符号化された情報を決定するために解読され得る。後方散乱通信に関するさらなる詳細は本明細書で提供され、追加の例はＷＯ２０１８／００９９０５、ＷＯ２０１８／００９９０８、ＷＯ２０１８／００９９１０、ＷＯ２０１８／００９９１１、ＷＯ２０１８／００９９１２、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２８３８１号、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２８３８５号、及び国際特許出願第ＰＣＴ／２０１９／０４８６４７号で提供され、これらの各々はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。この情報は、変調回路を使用して集積回路により符号化することができる。この変調回路は無線通信システムの一部であり、集積回路によって動作させることも、集積回路内に収容することもできる。
【0115】
インテロゲータは、エネルギー波（例えば、超音波又は無線周波数波）を送信することができ、このエネルギー波は、無線通信システムを通って流れる電流を生成する（例えば、超音波変換器又は無線周波数アンテナを通って流れる電流を生成する）ために、装置の無線通信システムによって受信される。次いで、流れる電流は、無線通信システムによって放出される後方散乱波を発生させることができる。この変調回路は、情報を符号化するために、無線通信システムを流れる電流を変調するように構成することができる。例えば、この変調回路は、インテロゲータから超音波を受信する超音波変換器に電気的に接続されてもよい。受信した超音波によって生成された電流は、情報を符号化するために、変調回路を使用して変調することができ、その結果、情報を符号化するために超音波変換器によって超音波後方散乱波が放出される。同様のアプローチは、無線周波数波を受信する無線周波数アンテナを用いてとることができる。変調回路は、オン／オフスイッチ又は電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）などの１つ以上のスイッチを含む。埋め込み可能な装置のいくつかの実施形態と共に使用することができる例示的なＦＥＴは、金属－酸化物－半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）である。変調回路は、無線通信システムを流れる電流のインピーダンスを変更することができ、この無線通信システムを流れる電流の変動は情報を符号化する。いくつかの実施形態では、後方散乱波で符号化された情報は、神経により伝達された電気生理学的信号、埋め込み可能な装置によって放出された電気パルス、又は埋め込み可能な装置のセンサによって検出された生理学的信号に関連する情報を含む。いくつかの実施形態では、後方散乱波に符号化された情報は、埋め込み型装置に対する一意の識別子を含む。これは、例えば、複数の埋め込み可能な装置が被験者に埋め込まれたときに、インテロゲータが正しい埋め込み可能な装置と連絡することを確実にするために有用であり得る。いくつかの実施形態では、後方散乱波に符号化された情報は、埋め込み可能な装置によって放出された電気パルスを検証する検証信号を含む。いくつかの実施形態では、後方散乱波に符号化された情報は、エネルギー蓄積回路（又はエネルギー蓄積回路内の１つ以上のコンデンサ）に格納されたエネルギー量又は電圧を含む。いくつかの実施形態では、後方散乱波に符号化された情報は、検出されたインピーダンスを含む。インピーダンス測定値の変化は、瘢痕組織又は電極の経時的な劣化を識別することができる。
【0116】
いくつかの実施形態では、変調回路は、情報をデジタル化信号若しくはアナログ信号で能動的に符号化することができるデジタル回路又は混合信号集積回路（集積回路の一部であってもよい）を使用して動作させられる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、メモリと、埋め込み型装置を動作させるための１つ以上の回路ブロック、システム、又はプロセッサとを含んでいてもよい。これらのシステムは例えば、搭載マイクロコントローラ若しくはプロセッサ、有限状態機械実装、又はインプラント上に格納された若しくはインテロゲータと埋め込み型装置との間の超音波通信を介して提供された１つ以上のプログラムを実行することができるデジタル回路を含むことができる。いくつかの実施形態では、デジタル回路又は混合信号集積回路は、アナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）を含み、これは、デジタル回路又は混合信号集積回路によって信号が処理され得るように、インテロゲータから放出される超音波に符号化されたアナログ信号を変換することができる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、例えば組織を刺激するための電気パルスを生成するように、電力回路を動作させることもできる。いくつかの実施形態では、デジタル回路又は混合信号集積回路は、インテロゲータによって送信された超音波に符号化されたトリガ信号を受信し、そのトリガ信号に応答して電気パルスを放電するように電力回路を動作させる。
【0117】
いくつかの実施形態では、無線通信システムは、１つ、２つ、又は３つ以上の超音波変換器などの１つ以上の超音波変換器を含む。いくつかの実施形態では、無線通信システムは、第１の偏波軸を有する第１の超音波変換器と、第２の偏波軸を有する第２の超音波変換器とを含み、ここで第２の超音波変換器は第２の偏波軸が第１の偏波軸と直交するように配置され、第１の超音波変換器及び第２の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放出する超音波を受信するように構成される。いくつかの実施形態では、無線通信システムは、第１の偏波軸を有する第１の超音波変換器と、第２の偏波軸を有する第２の超音波変換器と、第３の偏波軸を有する第３の超音波変換器とを含み、第２の超音波変換器は、第２の偏波軸が第１の偏波軸及び第３の偏波軸に直交するように配置され、第３の超音波変換器は、第３の偏波軸が第１の偏波及び第２の偏波軸に直交するように位置決めされ、第１の超音波変換器及び第２の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放出する超音波を受信するように構成される。図２は、２つの直交して配置された超音波変換器を含む装置の本体のための基板組立体を示す。この基板組立体は、プリント回路基板などの回路基板２０２と、コンデンサ２０６を含む電力回路である集積回路２０４とを含む。本体は、集積回路２０８に電気的に接続された第１の超音波変換器２０８と、集積回路２０４に電気的に接続された第２の超音波変換器２１０とをさらに含む。第１の超音波変換器２０８は第１の偏波軸２１２を含み、第２の超音波変換器２１０は第２の偏波軸２１４を含む。第１の超音波変換器２０８及び第２の超音波変換器は、第１の偏波軸２１２が第２の偏波軸２１４に直交するように配置される。
【0118】
超音波変換器は、無線通信システムに含まれる場合、容量型微細加工超音波変換器（ＣＭＵＴ）若しくは圧電微細加工超音波変換器（ＰＭＵＴ）などの微細加工超音波変換器とすることができ、又はバルク圧電変換器とすることができる。バルク圧電変換器は、結晶、セラミック、又はポリマーなどの任意の天然又は合成材料とすることができる。例示的なバルク圧電変換器データは、チタン酸バリウム（ＢａＴｉＯ３）、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）、酸化亜鉛（ＺＯ）、窒化アルミニウム（ＡｌＮ）、水晶、ベルリナイト（ＡｌＰＯ４）、トパズ、ランガサイト（Ｌａ３Ｇａ５ＳｉＯ１４）、オルトリン酸ガリウム（ＧａＰＯ４）、ニオブ酸リチウム（ＬｉＮｂＯ３）、タンタル酸リチウム（ＬｉＴａＯ３）、ニオブ酸カリウム（ＫＮｂＯ３）、タングステン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｗｏ３）、ビスマスフェライト（ＢｉＦｅＯ３）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、及びニオブ酸鉛マグネシウム－チタン酸鉛（ＰＭＮ－ＰＴ）を含む。
【0119】
いくつかの実施形態では、バルク圧電変換器はほぼ立方体（すなわち、約１：１：１（長さ：幅：高さ）のアスペクト比）である。いくつかの実施形態では、圧電変換器は、長さ又は幅アスペクトの何れかにおいて、約７：５：１以上、又は約１０：１０：１以上など、約５：５：１以上のアスペクト比を有する板状である。いくつかの実施形態では、バルク圧電変換器は、約３：１：１以上のアスペクト比で長く狭く、その最長寸法は超音波後方散乱波の方向（すなわち、分極軸）に整列される。いくつかの実施形態では、バルク圧電変換器の１寸法は、変換器の駆動周波数又は共振周波数に対応する波長（λ）の１／２に等しい。この共振周波数において、変換器の何れかの面に衝突する超音波は、逆位相に達するために１８０°の位相シフトを受け、２つの面の間で最大の変位を引き起こすだろう。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは（約４０μｍ～約４００μｍ、約１００μｍ～約２５０μｍ、約２５０μｍ～約５００μｍ、又は約５００μｍ～約１０００μｍなど）約１０μｍ～約１０００μｍである。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは（約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、２５０μｍ以下、約１００μｍ以下、又は約４０μｍ以下など）約５ｍｍ以下である。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは、長さが（約４０μｍ以上、約１００μｍ以上、約２５０μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、又は約４ｍｍ以上など）約２０μｍ以上である。いくつかの実施形態では、超音波変換器は、最長寸法において（約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、２５０μｍ以下、約１００μｍ以下、又は約４０μｍ以下など）約５ｍｍ以下の長さを有する。いくつかの実施形態では、超音波変換器は、最長寸法において（約４０μｍ以上、約１００μｍ以上、約２５０μｍ以上、約４００μｍ以上、約５００μｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、又は約４ｍｍ以上など）約２０μｍ以上の長さを有する。
【0120】
この超音波変換器は、無線通信システムに含まれる場合、集積回路との電気通信を可能にするために、２つの電極と接続することができる。第１の電極は変換器の第１の面に取り付けられ、第２の電極は変換器の第２の面に取り付けられ、ここで第１の面及び第２の面は、１つの寸法に沿って変換器の対向する側面である。いくつかの実施形態では、電極は、銀、金、白金、白金黒、ポリ（３，４－エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ））、導電性ポリマー（導電性ＰＤＭＳ又はポリイミドなど）、又はニッケルを含む。いくつかの実施形態では、変換器の電極間の軸が変換器の動きと直交する。
【0121】
埋め込み可能な装置は、エネルギーを無線で受信し、そのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成されてもよく、この電気エネルギーは、装置に電力を供給するために使用されてもよい。無線通信システムがエネルギーを無線受信するために使用されてもよく、別個のシステムがエネルギーを受信するように構成されてもよい。例えば、超音波変換器（無線通信システム内に収容される超音波変換器又は異なる超音波変換器であってもよい）は超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成することができる。いくつかの実施形態では、ＲＦアンテナ（無線通信システム内に包含されるＲＦアンテナ又は異なるＲＦアンテナであってもよい）はＲＦ波を受信し、そのＲＦ波からのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成される。電気エネルギーは、装置に電力を供給するために集積回路に送信される。電気エネルギーが装置に直接電力を供給してもよく、集積回路が後の使用のためにエネルギーを蓄積するために電力回路を動作させてもよい。
【0122】
いくつかの実施形態では、集積回路は、エネルギー蓄積回路を含むことのできる電力回路を含む。エネルギー蓄積回路は、蓄電池、又は１つ以上のコンデンサなどの代替エネルギー蓄積装置であってもよい。埋め込み可能な装置は好ましくは無電池であり、代わりに、１つ以上のコンデンサに依存してもよい。一例として、埋め込み可能な装置が（例えば、無線通信システムを通して）受信した超音波又は高周波からのエネルギーは、電流に変換され、エネルギー蓄積回路に蓄積され得る。このエネルギーは、デジタル回路、変調回路、又は１つ以上の増幅器に電力を供給するなど、埋め込み型装置を動作させるために使用することができ、又は組織を刺激するために使用される電気パルスを生成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、電力回路は例えば、整流器及び／又はチャージポンプをさらに含む。
【0123】
集積回路は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出すよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成された装置の２つ以上の電極を動作させるように構成されてもよく、この電極のうちの少なくとも１つは神経カフ上に含まれる。電極は神経カフ上、装置の本体上、又はその両方に配置されてもよい（例えば、１つ以上の電極が装置の本体上にあってもよく、１つ以上の電極が神経カフ上にあってもよい）。いくつかの実施形態では、本体のハウジングが電極として動作する。例えば、装置が神経カフ上に１つ以上の作用電極を含んでもよく、ハウジングが対電極として構成されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、装置のハウジングが集積回路に電気的に接続される。神経カフ上の１つ以上の電極は、例えば１つ以上のフィードスルーを介して、集積回路に電気的に接続される。
【0124】
いくつかの実施形態では、埋め込み型装置が、生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを含む。このセンサは、例えば装置の本体の一部として、又は神経カフ上に含まれてもよい。このセンサは、温度、酸素濃度、ｐＨ、（グルコースなどの）検体、歪み、又は圧力などの生理学的信号を検出するように構成される。生理学的信号の変動はインピーダンスを変調し、次に、集積回路に電気的に接続される検出回路、又は集積回路の一部を介して流れる電流を変調する。埋め込み型装置は、同じ生理学的信号又は異なる生理学的信号を検出する場合のある（２、３、４、５つ又はそれ以上など、）１つ以上のセンサを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、埋め込み型装置が１０、９、８、７、６、又は５つ以下のセンサを備える。例えば、いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は、温度を検出するように構成される第１のセンサと、酸素を検出するように構成される第２のセンサとを含む。両方の生理学的信号の変化は無線通信システムによって放出される後方散乱波で符号化することができ、この後方散乱波は、外部コンピューティングシステム（インテロゲータなど）によって解読することができる。
【0125】
埋め込み可能な装置の本体は、神経カフに、例えば、螺旋状神経カフの外面に取り付けられる。いくつかの実施形態では、この本体は、神経カフの末端、又は神経カフの中央部分に取り付けられる。必要に応じて、ハンドル部は、神経カフに取り付けられ、身体に近接する位置に取り付けられてもよい。いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は、神経カフに取り付けられた身体に近接する位置で螺旋状神経カフに取り付けられたハンドル部と、神経カフの端部などの末端の位置で神経カフに取り付けられた第２のハンドル部とを含む。螺旋状神経カフに取り付けられた埋め込み可能な装置本体の例が、図７Ｄ、７Ｅ、７Ｆ、８Ｃ、及び９Ｃに示されている。いくつかの実施形態では、ハンドル部分が埋め込み型装置の本体に取り付けられる。
【0126】
埋め込み可能な装置の本体は接着剤（例えば、エポキシ、糊、セメント、はんだ、又は他の結合剤）、１つ以上の留め具（例えば、ステープル、ねじ、ボルト、クランプ、リベット、ピン、ロッドなど）によって、又は埋め込み後に神経カフから分離しないことを確実にするために神経カフに本体をしっかりと取り付けるための任意の他の適切な手段によって、神経カフに取り付けられてもよい。図３は、留め具（３０６及び３０８）を使用して神経カフ３０４に取り付けられた例示的な本体３０２を示す。いくつかの実施形態では、この本体は細長い形状を有しており、本体の端部（すなわち、取り付け端部）は神経カフに取り付けられ、その反対側の端部（すなわち、延長端部）は神経カフから延びる（例えば、図７Ｅの神経カフに取り付けられた本体を参照されたい）。本体は、神経カフの外面に直接（すなわち、本体と神経カフとの間にリードを介在させることなく）取り付けられる。
【0127】
本体はハウジングを含むことができ、このハウジングは基部、１つ以上の側壁、及び頂部を含むことができる。ハウジングは、任意で導電性材料から作製され、神経により伝達された電気生理学的信号を検出するよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成された埋め込み可能な装置の１つ以上の電極のうちの１つとして構成されてもよい。例えば、本体のハウジングは対電極として構成されてもよく、神経カフ上の１つ以上の電極は操作電極として構成されてもよい。ハウジングは、生体不活性金属（例えば、鋼又はチタン）又は生体不活性セラミック（例えば、チタニア又はアルミナ）などの生体不活性材料から作成される。このハウジングは、好ましくは密閉されており、体液が本体に入るのを防止する。
【0128】
図４を参照すると、音響窓４０６は、本体のハウジング４０２に、例えばハウジングの上部に含まれ得る。この音響窓は、音響波が埋め込み可能な装置の本体内の１つ以上の超音波変換器によって受信され得るように、音響波がハウジングを貫通することを可能にする、より薄い材料（箔など）である。いくつかの実施形態では、ハウジングは、（又はハウジングの音響窓）は、超音波がハウジングを貫通することを可能にするために薄くあってもよく、例えば約７５μｍ以下、約５０μｍ以下、約２５μｍ以下、約１５μｍ以下、又は約１０μｍ以下など、厚さが約１００マイクロメートル（μｍ）以下である。いくつかの実施形態では、ハウジング（又はハウジングの音響窓）の厚さは、約５μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約１５μｍ、約１５μｍ～約２５μｍ、約２５μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約７５μｍ、又は約７５μｍ～約１００μｍの厚さである。
【0129】
ハウジング４０２は、ポリマー又はオイル（シリコーンオイルなど）などの音響伝導性材料で充填されてもよい。この素材はハウジングの外部の組織とハウジング内の組織との間の音響インピーダンス不整合を低減するために、ハウジング内の空きスペースを埋めることができる。したがって、装置の本体は、好ましくは空気がない、又は真空である。ハウジングに、例えばハウジングの側壁（図４参照）に、ハウジングを音響伝導性材料で充填することを可能にするために、ポート４０４をハウジングに含めることができる。ハウジングが材料で充填されると、埋め込み後の材料の漏れを回避するために、ポートを密閉することができる。
【0130】
埋め込み可能な装置のハウジングは比較的小さく、これは、埋め込み可能な装置にしばしば関連付けられる組織炎症を制限する一方で、快適かつ長期間の埋め込みを可能にする。いくつかの実施形態では、装置のハウジングの最長寸法は、長さが約８ｍｍ以下、約７ｍｍ以下、約６ｍ以下、約５ｍｍ以下、約４ｍｍ以下、約３ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約０．５ｍｍ以下、約０．３ｍｍ以下、約０．１ｍｍ以下である。いくつかの実施形態では、装置のハウジングの最長寸法は、装置の最長寸法において、約０．０５ｍｍ以上、約０．１ｍｍ以上、約０．３ｍｍ以上、約０．５ｍｍ以上、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ以上、約３ｍｍ以上、約４ｍｍ以上、約５ｍｍ以上、約６ｍｍ以上、又は約７ｍｍ以上である。いくつかの実施形態では、装置のハウジングの最長寸法は、長さ約０．３ｍｍ～約８ｍｍ、長さ約１ｍｍ～約７ｍｍ、長さ約２ｍｍ～約６ｍｍ、又は長さ約３ｍｍ～約５ｍｍである。いくつかの実施態様では、埋め込み型装置のハウジングは約１０ｍｍ３以下（約８ｍｍ３以下、６ｍｍ３以下、４ｍｍ３以下、又は３ｍｍ３以下など）の容積を有する。いくつかの実施態様では、埋め込み可能な装置のハウジングは、約０．５ｍｍ３～約８ｍｍ３、約１ｍｍ３～約７ｍｍ３、約２ｍｍ３～約６ｍｍ、又は約３ｍｍ３～約５ｍｍ３の容積を有する。
【0131】
ハウジング（ハウジングの底部など）は貫通ポートを含むことができ、この貫通ポートは神経カフの貫通ポートと整列してもよい。フィードスルーは、神経カフの１つ以上の電極をハウジング内の本体の構成要素に電気的に接続することができる。例えば、このフィードスルーは、集積回路及び／又は装置本体の無線通信システムに電気的に接続されてもよい。図５Ａはフィードスルーポート５０４を有するハウジング５０２を示し、図５Ｂは、身体構成要素を神経カフの１つ以上の電極に電気的に接続するように配置されたフィードスルー５０６を有するハウジングを示す。図５Ｃは例示的な装置の断面図を示し、ここで、フィードスルー５０６は、神経カフ上の電極５０８を、本体ハウジング５０２内に配置された電子回路５１０（集積回路、無線通信システムなど）に電子的に接続する。このフィードスルーは例えば、（銀、銅、金、白金、白金黒、又はニッケルを含む金属などの）金属、サファイア、又は導電性セラミック（例えば、インジウムスズ酸化物（ＩＴＯ））であってもよい。電極は、はんだ付け、レーザ溶接、又はフィードスルーを電極に圧着するなどの任意の適切な手段を使用してフィードスルーと接続されてもよい。
【0132】
いくつかの実施形態では、埋め込み型装置が被験者に埋め込まれる。被験者は例えば、哺乳動物とすることができる。いくつかの実施形態では、この被験者は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、又はげっ歯類（ネズミ又はマウスなど）である。神経カフは、これらの動物又は他の動物のいずれかの体内で内臓神経を少なくとも部分的に包むように構成されてもよい。
【0133】
［埋め込み型装置の神経カフ］
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、装置を胸部の内蔵神経に取り付け、１つ以上の電極のうちの少なくとも１つを大内蔵神経と電気的に連絡するように位置するよう寸法決めされ構成された神経カフを含むことができる。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経が大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である。いくつかの実施形態では、大内臓神経カフが螺旋状神経カフである。
いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、装置を胸部の内蔵神経に取り付け、１つ以上の電極のうちの少なくとも１つを大内蔵神経と電気的に連絡するように位置するよう寸法決めされ構成された神経カフを含むことができる。いくつかの実施形態では、胸部の内蔵神経が大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である。いくつかの実施形態では、大内臓神経カフが螺旋状神経カフである。
【0134】
神経カフは、埋め込み型装置を胸部の内蔵神経上の所定の位置に保持する。いくつかの実施形態では、神経カフは、神経上での埋め込み型装置の何らかの回転運動を可能にする。いくつかの実施形態では、神経カフは、神経に内向きの圧力を働かせることによって胸部の内蔵神経を把持する。神経カフによって働く内向きの圧力の量は、神経カフのバネ定数に加えて、神経カフのサイズ及び曲率に基づいて決定することができる。この内向きの圧力は、挿入後に組織が治癒する間、埋め込み型装置を所定の位置に保持するのに十分であるべきであるが、脚部に接触する神経上膜又は血管壁が損傷されるほど高くはないべきである。いくつかの実施形態では、神経への内向きの圧力は、約１ＭＰａ以下（約０．７ＭＰａ以下、約０．５ＭＰａ以下、又は約０．３ＭＰａ以下など）である。いくつかの実施形態では、神経への内向きの圧力は、約０．１ＭＰａから約１ＭＰａ（約０．１ＭＰａから約０．３ＭＰａ、約０．３ＭＰａから約０．５ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約０．７ＭＰａ、又は約０．７ＭＰａから約１ＭＰａなど）である。
【0135】
神経カフは、神経を含む糸状組織の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状基板と、その基板の長さに沿って配置された１つ以上の電極とを含む。神経カフは任意で、１つ以上のハンドル部、例えば、基板の端部に取り付けられたハンドル部を含んでもよい。いくつかの実施形態では、神経カフが螺旋状神経カフである。
【0136】
神経カフの内径は、被験者の種又は被験者内の他の解剖学的差異（例えば、特定の被験者内の神経のサイズ。例として、その内径は、直径で約０．５ｍｍ～約５ｍｍ（約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、約１ｍｍ～約２ｍｍ、約２ｍｍ～約３ｍｍ、約３ｍｍ～約４ｍｍ、又は約４ｍｍ～約５ｍｍなど）であり得る）に応じて異なり得る、糸状組織の直径に基づいて選択されてもよい。
【0137】
神経カフは、少なくとも１回転だけ神経の周りを包むように構成されてもよい。例えば、神経カフは、約１～約１．３回転、約１．３～約１．７回転、約１．７～約２回転、約２～約２．５回転、約２．５～約３回転、又は約３～約４回転など、約１～約４回転だけ神経の周りを包むことができる。いくつかの実施形態では、神経カフは、約１．５回転だけ神経の周りを包むように構成される。
【0138】
いくつかの実施形態では、神経カフの基板は、螺旋形状に巻かれた細長い材料である。螺旋状基板は、実質的に平坦な内面及び／又は実質的に平坦な外面を有していてもよい。この基板の幅は、実質的に均一であってもよく、任意で、テーパ状又は丸みを帯びた端部を有する可能性がある。基板の幅は縁部を定義し、縁部は神経カフが弛緩位置にあるとき、基板が螺旋形状に巻きつくにつれて、互いに接触してもよく、接触しなくてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ギャップは、基板の回転を分離してもしなくてもよい。いくつかの実施形態では、基板は、内面、基板の第１の縁部、及び基板の第２の縁部を定義する幅を有しており、ここで第１の縁部の少なくとも一部は、神経カフが弛緩位置にある場合に第２の縁部の少なくとも一部と接触する。いくつかの実施形態では、基板は、内面、基板の第１の縁部、及び基板の第２の縁部を定義する幅を有しており、ここで第１の縁部は、神経カフが弛緩位置にある場合に第２の縁部に接触しない。
【0139】
神経カフの基板は、生体適合性及び／又はエラストマー材料であり得る絶縁材から作製される。例示的な基板材料にはシリコーン、シリコーンゴム、ポリジメチルシオロキサン（ＰＤＭＳ）、ウレタンポリマー、ポリ（ｐ－キシリレン）ポリマー（ＰＡＲＹＬＥＮＥ（登録商標）の商品名で販売されているポリ（ｐ－キシリレン）ポリマーなど）、又はポリイミドが含まれるが、これらに限定されない。
【0140】
いくつかの実施形態では、神経カフの基板は２つ以上の層を含んでもよく、これらの層は同じ材料であっても、異なる材料であってもよい。これらの層は神経カフの内面を形成し、線維組織に接触する内層と、神経カフの外面を形成するものを形成する外層とを含むことができる。導電性材料は、神経カフの電極を形成することができる内層と外層との間に配置することができる。例えば、内層は電極を規定する導電性材料を露出させるために、内面上に１つ以上の開口部を含むことができる。別個の内層及び外層は、基板の螺旋形状をさらに規定することができる。例えば、内層は、螺旋状神経カフが屈曲構成にあるときに外層よりも高い張力下にあってもよく、これは螺旋状神経カフが弛緩構成にあるときに基板を内側に強制的に丸くさせる。
【0141】
神経カフの幅は神経カフの長さ（すなわち、神経カフの両端間の螺旋の中央を走る軸に沿った最大距離）、基板の回転数、及び（もしあれば）基板回転間のギャップの大きさに依存することができる。いくつかの実施形態では、神経カフの長さは、約４ｍｍ～約２０ｍｍ（約４ｍｍ～約７ｍｍ、約７ｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１３ｍｍ、約１３ｍｍ～約１６ｍｍ、又は約１６ｍｍ～約２０ｍｍなど）である。いくつかの実施形態では、基板の幅（又は内側幅）は、約２ｍｍ～約８ｍｍ（約２ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、又は約６ｍｍ～約８ｍｍなど）である。
【0142】
神経カフは可撓であってもよく、埋め込み時に神経カフの操作を可能にする。例えばいくつかの実施形態では、螺旋状神経カフは、螺旋状神経カフを少なくとも部分的に巻き戻すことによって屈曲位置に構成し、螺旋構成の螺旋状神経カフを用いて弛緩位置に構成することができる。図６Ａは、屈曲位置にある例示的な螺旋状神経カフを示し、ここでは神経カフの右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分の両方が一緒に接合され、右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分のいずれかの端部に一方向に取り付けられた第１のハンドル部及び第２のハンドル部を引っ張り、接合部材に取り付けられた第３のハンドル部を反対方向に引っ張ることによって、部分的に巻き戻される。図６Ｂは、弛緩位置にある、図６Ａに示されるのと同じ螺旋状神経カフを示す。
【0143】
神経カフには、右巻き螺旋部分、左巻き螺旋部分、又は右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分の両方が含まれることがある。例えば、いくつかの実施形態では、神経カフは、直接的に、又は接続部材（線形、湾曲状、又はヒンジ式であってもよい）を介して、左巻き螺旋部分に接合された右巻き螺旋部分を含んでもよい。
【0144】
神経カフの１つ以上の電極は、神経カフ基板の内側表面上に配置されてもよく、コーティングされなくてもよく、又は導電性材料でコーティングされてもよい（例えば、電極の電気特性を改善するためにポリ（３，４－エチレンジオキシチオフェン）（ＰＥＤＯＴ）ポリマー又は他の導電性ポリマー若しくは金属で電気メッキされてもよい）。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極は点電極である。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極は細長くしてもよく、例えば基板の長さに沿って配置することができる。この電極は、基板の端部の前、基板の端部、又は基板の端部を越えて終端することができる。１つ以上の電極は神経カフ上のフィードスルーに接続され得、これは電極が基板の外面又は神経カフの外面に取り付けられた本体に電気的に接続されることを可能にする。
【0145】
神経カフは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれ以上の電極など、１つ以上の電極を含む。いくつかの実施形態では、この電極のうちの１つ以上は、神経に電気パルスを放出するように構成される。いくつかの実施形態では、神経カフは、神経に電気パルスを放出するように構成された１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上の電極を含む。いくつかの実施形態では、この電極のうちの１つ以上は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成される。いくつかの実施形態では、神経カフは、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成された１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上の電極を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の電極は神経に電気パルスを放出するように構成され、この１つ以上の電極は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成される。いくつかの実施形態では、電気パルスを放出するように構成された電極は、電気生理学的信号を検出するように構成された電極よりも幅が広い。神経カフの電極（２つ以上の電極を有する）は、神経カフの長さに沿って、互いに並んで、又は異なる方向に配置されてもよい。
【0146】
任意のハンドル部は、外科用把持ツール（例えば、鉗子、フック、又は他の把持若しくはグリップ器具）によって把持されるように構成され、埋め込み中に神経カフを操作するために有用であり得る。このハンドル部は、基板から延びる、又は基板内に部分的に埋め込まれてもよく、ハンドル部の把持及び神経カフの操作を容易にするために、基板よりも可撓及び／又は薄くてもよい。ハンドル部は、例えばハンドル部内に、又はハンドル部のいずれかの端部が基板に取り付けられることによってループを形成することによって、ループを含むことができる。いくつかの実施形態では、ハンドル部は可撓性フィラメント（糸、紐、コード、縫合糸、又はワイヤなど）を備え、これは、被験者内に埋め込まれると任意で生分解性となる。いくつかの実施形態では、ハンドル部は、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、又はそれらのコポリマーなどの生体吸収性材料を含む。
【0147】
任意のハンドル部は神経カフの端部に近接して（例えば、神経カフの先端で）神経カフに取り付けられてもよい。神経カフは、任意で１つより多いハンドル部を含む。例えば、基板は、基板の反対側の端部に近接する追加のハンドル部、及び／又は基板の中間部分に近接する追加のハンドル部を含んでもよい。神経カフが本体に取り付けられる場合、本明細書でさらに議論されるように、ハンドル部のうちの１つは、本体に対して近位であっても、本体に対して遠位であってもよい。例として、いくつかの実施形態では、本体は神経カフの第１の端部に近位に取り付けられ、ハンドル部は、螺旋状神経カフの第２の端部に近位に取り付けられる。いくつかの実施形態では、本体は神経カフの第１の端部の近位に取り付けられ、ハンドル部は神経カフの第１の端部の近位に取り付けられる。いくつかの実施形態では本体が神経カフの第１の端部に近位に取り付けられ、第１のハンドル部は本体に近位に取り付けられ、第２のハンドル部は神経カフの第２の端部に近位に取り付けられる。いくつかの実施形態では、本体は神経カフの中間部分に取り付けられ、第１のハンドル部は神経カフの第１の端部に近位に取り付けられ、第２のハンドル部は本体に近位に取り付けられ、任意で、第３のハンドル部は神経カフの第２の端部に近位に取り付けられる。
【0148】
任意で、神経カフに取り付けられた２つ以上のハンドル部が互いに接合される。例えば、第１のハンドル部は螺旋状神経カフの第１の端部に近位に取り付けられた第１の端部を含み、第２のハンドル部は神経カフの第２の端部に近位に取り付けられた第１の端部を含み、第１のハンドル部の第２の端部及び第２のハンドル部の第２の端部は互いに接合される。
【0149】
図７Ａは、任意で本明細書に記載される埋め込み可能な装置の一部となり得る、例示的な螺旋状神経カフを示す。図７Ｂは、図７Ａに示される神経カフを異なる角度から示す。神経カフ７００は、外層７０４及び内層７０６を含む螺旋状基板７０２を含む。神経カフは約１．５回転だけ神経の周りを包むように構成され、ギャップ７１４は基板の回転を分離する。基板７０２は左巻き螺旋として構成されるが、右巻き螺旋状基板を有する実施形態も考えられる。細長い電極７０８は、螺旋状基板７０２の内面に配置される。細長い電極７０８はフィードスルーポート７１０からかかり、螺旋状基板７０２の端部７１２の前の位置で終端する。電極７０８は外層７０４と内層７０６との間にあり、内層１０６は、電極７０８を神経カフ７００の内面に露出させる細長いカットアウトを含む。代替的な実施形態では、電極が内層７０６の上に配置される。図７Ｄ及び図７Ｅは、ハウジング７２２を有する本体に取り付けられた図７Ａ及び図７Ｂの螺旋状神経カフを示す。ハウジング７２２は、螺旋状神経カフ基板７０２の外面に取り付けられる。フィードスルー７２４は、細長い電極７０８を本体に電気的に接続するフィードスルーポート７１０を通過する。
【0150】
図７Ｃは、図７Ａ及び図７Ｂに示される神経カフと同様の例示的な螺旋状神経カフを示すが、基板７０２の第１の端部７１２に近接する螺旋状基板７０２に取り付けられた第１のハンドル部７１８と、基板７０２の第２の端部７１６に近接する螺旋状基板７０２に取り付けられた第２のハンドル部７２０とをさらに含む。第１のハンドル部７１８及び第２のハンドル部７２０はそれぞれ、ループを形成する可撓性フィラメントであり、フィラメントの各端部は基板７０２に取り付けられる。フィラメントの端部は、内層７０６と外層７０４との間の基板７０２内に埋め込まれている。図７Ｆは、ハウジング７２２を有する本体に取り付けられた図７Ｃの螺旋状神経カフを示す。ハウジング７２２は、螺旋状神経カフ基板７０２の外面に取り付けられる。
【0151】
図８Ａ及び図８Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ８００の別の実施形態の正面視点及び裏面視点を示す。神経カフ８００は、接続部材８０８を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント８０４及び右巻き螺旋セグメント８０６を有する基板８０２を含む。図示された神経カフ８００の接続部材８０８は、神経の周りを３６０度回転一回よりもわずかに少ない回転をする、基板８０２の湾曲した細長い部分である。フィードスルーポート８１０は接続部材８０８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。基板８０２は外層８１２及び内層８１４を含み、外層８１２と内層８１４との間に導電性中間層８１６を挟む。螺旋状神経カフは、左巻き螺旋セグメント２０４で基板８０２の内面上の神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成される３つの並列の細長い電極（８１８、８２０、及び８２２）と、右巻き螺旋セグメント２０６で基板８０２の内面上の神経に電気パルスを放出するように構成される第４の細長い電極８２４とを含む。電極は、内層８１４の開口部によって画定される。図示の実施形態では、第４の細長い電極８２４は電極８１８、８２０、及び８２２よりも幅広である。図８Ｃは、ハウジング８２６を有する本体に取り付けられた図８Ａ及び図８Ｂの螺旋状神経カフを示す。ハウジング８２６は、接続部材８０８において螺旋状神経カフ基板８０２の外面に取り付けられる。フィードスルー８２８は、電極８１８、８２０、８２２、及び８２４を本体に電気的に接続するフィードスルーポート８１０を通過する。
【0152】
図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ９００の別の実施形態の正面視点及び底面視点を示す。神経カフ９００は、接続部材９０８を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント９０４及び右巻き螺旋セグメント９０６を有する基板９０２を含む。図示された神経カフ９００の接続部材９０８は、基板９０２の湾曲した細長い部分であり、図８Ａ及び図８Ｂに示された神経カフの接続部材よりもより短い。フィードスルーポート９１０は接続部材９０８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ９００の基板３０２は、基板９０２の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、左巻き螺旋セグメント９０４における基板９０２の内面上の３つの細長い電極（９１２、９１４、及び９１６）と、右巻き螺旋セグメント９０６における基板９０２の内面上の第４の細長い電極９１８とを含む。図９Ｃは、ハウジング９２０を有する本体に取り付けられた図９Ａ及び図９Ｂの螺旋状神経カフを示す。ハウジング９２０は、螺旋状神経カフ基板９０２の外面に取り付けられる。
【0153】
図１０Ａ及び図１０Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ１０００の別の実施形態の下面視点及び上面視点を示す。神経カフ１０００は、接続部材１００８を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント１００４及び右巻き螺旋セグメント１００６を有する基板１００２を含む。図示された神経カフ１０００の接続部材１００８は、細長く直線状の接続部材である。フィードスルーポート１０１０は接続部材１００８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ１０００の基板１００２は、基板１００２の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、左巻き螺旋セグメント１００４における基板１００２の内面上に３つの並列の細長い電極（１０１２、１０１４、及び１０１６）を含み、神経カフ１０００の端部１０１８を越えて延びる。図示の実施形態では、接合端部１０２０で互いに接合されている電極１０１２、１０１４、及び１０１６。この神経カフはさらに、右巻き螺旋セグメント１００６における基板１００２の内面上に第４の細長い電極１０２２を含み、これは、神経カフ１０００の反対側の端部１０２４を越えて延びる。
【0154】
図１１Ａ及び図１１Ｂは、それぞれ、螺旋状神経カフ１１００の別の実施形態の下側視点及び上側視点を示す。神経カフ１１００は、接続部材１１０８を介して互いに接合された第１の左巻き螺旋セグメント１１０４及び第２の左巻き螺旋セグメント１１０６を有する基板１１０２を含む。図示された神経カフ１１００の接続部材１１０８は、細長く直線状の接続部材である。フィードスルーポート１１１０は接続部材１１０８に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ１１００の基板１１０２は、基板１１０２の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、第１の左巻き螺旋セグメント１１０４における基板１１０２の内面上に３つの並列の細長い電極（１１１２、１１１４、及び１１１６）を含み、神経カフ１１００の端部１１１８を越えて延びる。この神経カフはさらに、第２の左巻き螺旋セグメント１１０６における基板１１０２の内面上に第４の細長い電極１１２０を含み、これは、神経カフ１１００の反対側の端部１１２２を越えて延びる。
【0155】
［インテロゲータ］
インテロゲータなどの第２の装置は、埋め込み型装置に電力を供給する及び／又は動作させるために使用される超音波を使用して、１つ以上の埋め込み型装置と無線で通信することができる。例えば、インテロゲータは、埋め込み型装置に電気パルスを放射するように命令するトリガ信号などの、装置を動作させるための命令を符号化する超音波を送信することができる。インテロゲータは、埋め込み型装置によって送信された情報を符号化する、埋め込み型装置からの超音波後方散乱をさらに受信することができる。この情報は例えば、検出された電気生理学的パルス、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、及び／又は測定された生理学的信号に関連する情報を含んでいてもよい。インテロゲータは、超音波送信機及び／又は超音波受信機として（又は超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができるトランシーバとして）動作することができる１つ以上の超音波変換器を含む。１つ以上のこの変換器は変換器アレイとして配置することができ、インテロゲータは１つ以上の変換器アレイを任意に含むことができる。いくつかの実施形態では、超音波送信機能は、別個の装置上の超音波受信機能から分離される。すなわち、任意に、インテロゲータは、超音波を埋め込み可能な装置に送信する第１の装置と、埋め込み可能な装置から超音波後方散乱を受信する第２の装置とを備える。いくつかの実施形態では、アレイ内の変換器は、規則的な間隔、不規則な間隔を有する、又は疎に位置づけることができる。いくつかの実施形態では、アレイは可撓性である。いくつかの実施形態では、アレイは平面であり、いくつかの実施形態ではアレイは非平面である。
インテロゲータなどの第２の装置は、埋め込み型装置に電力を供給する及び／又は動作させるために使用される超音波を使用して、１つ以上の埋め込み型装置と無線で通信することができる。例えば、インテロゲータは、埋め込み型装置に電気パルスを放射するように命令するトリガ信号などの、装置を動作させるための命令を符号化する超音波を送信することができる。インテロゲータは、埋め込み型装置によって送信された情報を符号化する、埋め込み型装置からの超音波後方散乱をさらに受信することができる。この情報は例えば、検出された電気生理学的パルス、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、及び／又は測定された生理学的信号に関連する情報を含んでいてもよい。インテロゲータは、超音波送信機及び／又は超音波受信機として（又は超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができるトランシーバとして）動作することができる１つ以上の超音波変換器を含む。１つ以上のこの変換器は変換器アレイとして配置することができ、インテロゲータは１つ以上の変換器アレイを任意に含むことができる。いくつかの実施形態では、超音波送信機能は、別個の装置上の超音波受信機能から分離される。すなわち、任意に、インテロゲータは、超音波を埋め込み可能な装置に送信する第１の装置と、埋め込み可能な装置から超音波後方散乱を受信する第２の装置とを備える。いくつかの実施形態では、アレイ内の変換器は、規則的な間隔、不規則な間隔を有する、又は疎に位置づけることができる。いくつかの実施形態では、アレイは可撓性である。いくつかの実施形態では、アレイは平面であり、いくつかの実施形態ではアレイは非平面である。
【0156】
例示的なインテロゲータが図１２に示されている。図示されたインテロゲータは、複数の超音波変換器を有する変換器アレイを示す。いくつかの実施形態では、変換器アレイは、１個以上、２個以上、３個以上、５個以上、７個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、５０個以上、１００個以上、２５０個以上、５００個以上、１０００個以上、２５００個以上、５０００個以上、又は１００００個以上の変換器を含む。いくつかの実施形態では、変換器アレイは、１００，０００個以下、５０，０００個以下、２５，０００個以下、１０，０００個以下、５０００個以下、２５００個以下、１０００個以下、５００個以下、２００個以下、１５０個以下、１００個以下、９０個以下、８０個以下、７０個以下、６０個以下、５０個以下、４０個以下、３０個以下、２５個以下、２０個以下、１５個以下、１０個以下、７個以下、又は５個以下の変換器を含む。変換器アレイは、例えば５０個以上の超音波変換器画素を備えるチップとすることができる。
【0157】
図１２に示されるインテロゲータは単一の変換器アレイを図示するが、このインテロゲータは１つ以上、２つ以上、又は３つ以上の別個のアレイを含むことができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、（９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個の変換器アレイなど、）１０個以下の変換器アレイを含む。この別個のアレイは例えば、被験者の異なる地点に位置づけることができ、同じ又は異なる埋め込み可能な装置と通信することができる。いくつかの実施形態では、アレイが埋め込み可能な装置の対向側に設置される。インテロゲータは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含むことができ、ＡＳＩＣは、変換器アレイ内の各変換器のためのチャネルを含む。いくつかの実施形態では、チャネルが（「Ｔ／Ｒｘ」によって図１２に示される）スイッチを含む。このスイッチは、代替的に、超音波を送信するか又は超音波を受信するように、チャネルに接続された変換器を構成することができる。このスイッチは、超音波受信回路を、より高電圧の超音波送信回路から分離することができる。
【0158】
いくつかの実施形態では、チャネルに接続された変換器は、超音波を受信するためだけに、又は超音波を送信するためだけに構成され、スイッチはチャネルから任意に省略される。チャネルは、送信された超音波を制御するように動作する遅延制御部を含むことができる。遅延制御部は例えば、位相シフト、時間遅延、パルス周波数及び／又は波形（振幅及び波長を含む）を制御することができる。遅延制御部は、超音波を送信するために変換器によって使用されるより高い電圧に遅延制御からの入力パルスをシフトする、レベルシフタに接続することができる。いくつかの実施形態では、各チャネルの波形及び周波数を表すデータが、「波テーブル」に格納され得る。これは、各チャネルの送信波形を異ならせることを可能にする。次いで、このデータを変換器アレイへの実際の送信信号へと「流れ」ださせるために、遅延制御及びレベルシフタを使用することができる。いくつかの実施形態では、各チャネルに対する送信波形は、マイクロコントローラ又は他のデジタルシステムの高速シリアル出力によって直接生成され、レベルシフタ又は高電圧増幅器を介して変換器素子に送られることができる。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣは、ＡＳＩＣに供給される第１の電圧を、チャネルに印加されるより高い第２の電圧に変換するために、チャージポンプ（図１２に図示）を含む。チャネルは、遅延制御部を動作させるデジタルコントローラなどのコントローラによって制御することができる。
【0159】
超音波受信回路では、受信した超音波は変換器（受信モードに設定）によって電流に変換され、データ取り込み回路に送信される。いくつかの実施形態では、増幅器、アナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）、可変利得増幅器、若しくは組織損失を補償する時間利得制御可変利得増幅器、及び／又は帯域通過フィルタが受信回路に含まれる。ＡＳＩＣは、（インテロゲータの着用可能な実施形態に好ましい）電池などの電源から電力を引き出すことができる。図１２に図示される実施形態では、ＡＳＩＣに１．８Ｖの電源が供給され、これはチャージポンプによって３２Ｖに増加されるが、任意の適切な電圧を使用することができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、プロセッサと非一時的コンピュータ可読メモリとを含む。いくつかの実施形態では、上述のチャネルがＴ／Ｒｘスイッチを含まず、代わりに、良好な飽和回復を有する低ノイズ増幅器の形態の高電圧Ｒｘ（受信器回路）を有する独立したＴｘ（送信）及びＲｘ（受信）を包含する。
【0160】
いくつかの実施形態では、Ｔ／Ｒｘ回路はサーキュレーターを含む。いくつかの実施形態では、変換器アレイがインテロゲータ送信／受信回路内の処理チャネルよりも多くの変換器素子を含み、マルチプレクサはパルスごとに送信素子の異なるセットを選択する。例えば、３：１マルチプレクサを介して１９２個の物理変換器素子に接続された６４個の送信受信チャネルであって、６４個の変換器素子のみが所与のパルス上でアクティブである。いくつかの実施形態では、インテロゲータは埋め込み型である。いくつかの実施形態では、インテロゲータは外部にある（すなわち、埋め込まれていない）。例として、外部インテロゲータは、着用可能であり得、ストラップ又は接着剤によって本体に固定されてもよい。別の例では、外部インテロゲータは、ワンドであり得、（医療専門家などの）ユーザに保持されてもよい。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、縫合糸、単純な表面張力や、布ラップ、スリーブ、弾性バンドなどの衣類ベースの固定装置を介して、又は皮下固定によって本体に保持することができる。インテロゲータの変換器又は変換器アレイは、変換器の残りの部分とは別個に配置されてもよい。例えば、変換器アレイは、第１の位置（例えば、１つ以上の埋め込まれた装置の近位）で被験者の皮膚に固定され得、インテロゲータの残りは、第２の位置に配置されてよく、ワイヤは変換器又は変換器アレイをインテロゲータの残りに繋ぐ。
【0161】
変換器アレイの具体的な設計は、アレイ内の個々の変換器の所望の貫通深さ、開口サイズ、及びサイズに依存する。変換器アレイのレイリー距離Ｒは、次のように計算される。
ここで、Ｄは開口部のサイズであり、λは伝播媒体（すなわち組織）内の超音波の波長である。当技術分野で理解されるように、レイリー距離は、アレイによって放射されるビームが完全に形成される距離である。すなわち、受信電力を最大にするために、その圧力場は、レイリー距離での自然焦点に収束する。したがって、いくつかの実施形態では、埋め込み可能な装置は、変換器アレイからレイリー距離とほぼ同じ距離にある。
【数1】
【0162】
変換器アレイ内の個々の変換器は、ビームフォーミング又はビームステアリングのプロセスを通して、レイリー距離と、変換器アレイによって放出される超音波のビームの位置とを制御するように調整することができる。線形拘束最小分散（ＬＣＭＶ）ビームフォーミングなどの技術は、複数の埋め込み可能な装置を外部の超音波トランシーバと通信させるために使用することができる。例えば、Ｂｅｒｔｒａｎｄらの、Beamforming Approaches for Untethered、Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording（a Simulation Study、IEEE EMBC，２０１４年８月）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ビームステアリングは、アレイ内の変換器によって放射される超音波の電力又は位相を調節することによって行われる。
【0163】
いくつかの実施形態では、インテロゲータは、１つ以上の変換器を使用して超音波をビームステアリングするための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対位置を決定するための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動をモニターするための命令、１つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動を記録するための命令、及び複数の埋め込み可能な装置からの後方散乱を逆畳み込みするための命令のうちの１つ以上を含む。
【0164】
任意に、インテロゲータは、モバイル装置（例えば、スマートフォン又はテーブル）などの別個のコンピュータシステムを使用して制御される。コンピュータシステムは、例えばネットワーク接続、無線（ＲＦ）接続、又はＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）を介して、インテロゲータに無線通信することができる。コンピュータシステムは例えば、インテロゲータをオン又はオフしてもよく、又はインテロゲータによって受信された超音波に符号化された情報を分析してもよい。
【0165】
［埋め込み型装置とインテロゲータとの間の通信］
埋め込み型装置とインテロゲータとは、超音波を使用して互いに無線で通信する。埋め込み型装置は、埋め込み型装置上の１つ以上の超音波変換器を介してインテロゲータから超音波を受信し、この超音波は、埋め込み型装置を動作させるための命令を符号化することができる。埋め込み型装置上の超音波変換器の振動は、この変換器の電気端子間に電圧を生成し、集積回路を含む装置を通して電流が流れる。電流はエネルギー蓄積回路を充電するために使用することができ、このエネルギー蓄積回路は、例えばトリガ信号を受信した後に電気パルスを放出するために使用されるエネルギーを格納することができる。このトリガ信号は、インテロゲータから埋め込み型装置に送信され、電気パルスが放射されるべきであるということを知らせることができる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、周波数、振幅、パルス長、又はパルス形状（例えば、交流、直流、又はパルスパターン）など、放出されるべき電気パルスに関する情報を含む。デジタル回路はトリガ信号を解読し、パルスを放出するために電極及び電気蓄積回路を動作させることができる。
埋め込み型装置とインテロゲータとは、超音波を使用して互いに無線で通信する。埋め込み型装置は、埋め込み型装置上の１つ以上の超音波変換器を介してインテロゲータから超音波を受信し、この超音波は、埋め込み型装置を動作させるための命令を符号化することができる。埋め込み型装置上の超音波変換器の振動は、この変換器の電気端子間に電圧を生成し、集積回路を含む装置を通して電流が流れる。電流はエネルギー蓄積回路を充電するために使用することができ、このエネルギー蓄積回路は、例えばトリガ信号を受信した後に電気パルスを放出するために使用されるエネルギーを格納することができる。このトリガ信号は、インテロゲータから埋め込み型装置に送信され、電気パルスが放射されるべきであるということを知らせることができる。いくつかの実施形態では、トリガ信号は、周波数、振幅、パルス長、又はパルス形状（例えば、交流、直流、又はパルスパターン）など、放出されるべき電気パルスに関する情報を含む。デジタル回路はトリガ信号を解読し、パルスを放出するために電極及び電気蓄積回路を動作させることができる。
【0166】
いくつかの実施形態では、超音波後方散乱が埋め込み型装置から放射され、これは、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、又は検出された生理学的信号に関する情報を符号化することができる。例えば、超音波後方散乱は、電気パルスが放出されたことを検証する検証信号を符号化することができる。いくつかの実施形態では、埋め込み型装置が電気生理学的信号を検出するように構成され、検出された電気生理学的信号に関する情報は超音波後方散乱によってインテロゲータに送信されることができる。超音波後方散乱で信号を符号化するために、埋め込み型装置の超音波変換器を通して流れる電流は、検出された電気生理学的信号又は測定された生理学的信号などの符号化された情報の関数として変調される。いくつかの実施形態では、電流の変調はアナログ信号であり得、これは、例えば、検出された神経活性によって直接変調され得る。いくつかの実施形態では、電流の変調はデジタル化された信号を符号化し、これは集積回路内のデジタル回路によって制御され得る。後方散乱は、外部の超音波トランシーバ（初期超音波を送信した外部の超音波トランシーバと同じであっても、異なっていてもよい）によって受信される。したがって、電気生理学的信号からの情報は、後方散乱超音波の振幅、周波数、又は位相の変化によって符号化することができる。
【0167】
図１３は、埋め込み型装置と通信するインテロゲータを示す。外部の超音波トランシーバは、組織を通過することができる超音波（「搬送波」）を放出する。搬送波は、小型化された超音波変換器（例えば、小型化されたバルク圧電変換器、ＰＵＭＴ、又はＣＭＵＴ）に機械的振動を生じさせる。超音波変換器の両端に電圧が生成され、これは、埋め込み可能な装置上の集積回路を通して流れる電流を付与する。超音波変換器を通して流れる電流は、埋め込み可能な装置上の変換器に、後方散乱超音波を放出させる。いくつかの実施形態では、集積回路は、情報を符号化するために超音波変換器を通して流れる電流を変調し、結果としてもたらされた超音波後方散乱波が情報を符号化する。後方散乱波は、インテロゲータによって検出することができ、超音波後方散乱に符号化された情報を解釈するために分析することができる。
【0168】
インテロゲータと埋め込み可能な装置との間の通信は、超音波を送受信するパルスエコー法を使用することができる。パルスエコー法では、インテロゲータが所定の周波数で一連のインテロゲーションパルスを送信し、次いで、埋め込まれた装置から後方散乱エコーを受信する。いくつかの実施形態では、このパルスは、正方形、長方形、三角形、鋸歯状、又は正弦波である。いくつかの実施形態では、出力されるパルスは、２レベル（ＧＮＤ及びＰＯＳ）、３レベル（ＧＮＤ、ＮＥＧ、ＰＯＳ）、５レベル、又は任意の他の複数レベル（例えば、２４ビットＤＡＣを使用する場合）とすることができる。いくつかの実施形態では、パルスは、動作中にインテロゲータによって連続的に送信される。いくつかの実施形態では、パルスがインテロゲータによって連続的に送信されるとき、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を受信するように構成され、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を送信するように構成される。超音波を受信するように構成される変換器と、超音波を送信するように構成される変換器とは、インテロゲータの同じ変換器アレイ上にあることができ、異なる変換器アレイ上にあることもできる。いくつかの実施形態では、インテロゲータ上の変換器が超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができる。例えば、変換器は、１つ以上のパルスを送信することと、休止期間との間をサイクルすることができる。変換器は、１つ以上のパルスを送信するときに超音波を送信するように構成され、次いで、休止期間中に受信モードに切り替えることができる。
【0169】
いくつかの実施形態では、後方散乱超音波は、埋め込み可能な装置によってデジタル化される。例えば埋め込み可能な装置は、オシロスコープ又はアナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）及び／又はメモリを含むことができ、これらは、電流（又はインピーダンス）変動における情報をデジタル的に符号化することができる。情報を符号化することができるデジタル化された電流変動は、超音波変換器によって受信され、これは、次いでデジタル化された音波を送信する。デジタル化されたデータは、例えば特異値分解（ＳＶＤ）と最小二乗法に基づく圧縮とを使用することによって、アナログデータを圧縮することができる。いくつかの実施形態では、この圧縮は相関器又はパターン検出アルゴリズムによって行われる。後方散乱信号は、単一の時点で再構成データポイントを生成するために、後方散乱領域の第４順のバターワースバンドパスフィルタ整流積分などの、一連の非線形変換を経てもよい。このような変換は、ハードウェア（すなわち、ハードコーディングされた）又はソフトウェアの何れかで行うことができる。
【0170】
いくつかの実施形態では、デジタル化されたデータが一意の識別子を含むことができる。この一意の識別子は、例えば、複数の埋め込み型装置及び／又は複数の電極対を備える埋め込み型装置を備えるシステムにおいて有用であり得る。例えば一意の識別子は、複数の埋め込み型装置からのものであるとき、例えば埋め込み型装置から（検証信号などの）情報を送信するときに、発端の埋め込み型装置を識別することができる。いくつかの実施形態では、埋め込み型装置は複数の電極対を備え、これらの電極対は、単一の埋め込み型装置によって同時に又は代替的に電気パルスを放射してもよい。電極の異なる対は例えば、異なる組織（例えば、異なる神経若しくは異なる筋肉）又は同じ組織の異なる領域において電気パルスを放射するように構成することができる。デジタル化された回路は、どの電極対が電気パルスを放射したかを識別及び／又は検証するために、一意の識別子を符号化することができる。
【0171】
いくつかの実施形態では、デジタル化された信号はアナログ信号のサイズを圧縮する。デジタル化された信号の減少したサイズは、超音波後方散乱で符号化された情報のより効率的な報告を可能にすることができる。デジタル化を通じて送信される情報のサイズを圧縮することによって、潜在的に重複する信号を正確に送信することができる。
【0172】
いくつかの実施形態では、インテロゲータは複数の埋め込み可能な装置と通信する。これは、例えば、多入力多出力（ＭＩＭＯ）システム理論を使用して行うことができる。例えば、時分割多重化、空間多重化、又は周波数多重化を使用した、インテロゲータと複数の埋め込み可能な装置との間の通信。インテロゲータは、逆畳み込みされ得る複数の埋め込み可能な装置からの結合された後方散乱を受信することができ、それによって、各埋め込み可能な装置から情報を抽出する。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、変換器アレイからの送信された超音波を、ビームステアリングを介して特定の埋め込み可能な装置へと集束させる。このインテロゲータは、送信された超音波を第１の埋め込み可能な装置に集束させ、第１の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信し、送信された超音波を第２の埋め込み可能な装置に集束させ、第２の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信する。いくつかの実施形態では、インテロゲータは超音波を複数の埋め込み可能な装置に送信し、次いで、複数の埋め込み可能な装置から超音波を受信する。
【0173】
［実施例］
本出願は、本出願の例示的な実施形態として提供される以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良く理解される場合がある。以下の実施例は、実施形態をより完全に説明するために提示され、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願の特定の実施形態を本明細書に示し、説明したが、そのような実施形態が単に例として提供されることは明らかであろう。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に想起されてもよい。本明細書に記載された方法を実施する際に、本明細書に記載された実施形態の様々な代替形態が採用されてもよいことは理解されたい。
本出願は、本出願の例示的な実施形態として提供される以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良く理解される場合がある。以下の実施例は、実施形態をより完全に説明するために提示され、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願の特定の実施形態を本明細書に示し、説明したが、そのような実施形態が単に例として提供されることは明らかであろう。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に想起されてもよい。本明細書に記載された方法を実施する際に、本明細書に記載された実施形態の様々な代替形態が採用されてもよいことは理解されたい。
【0174】
［実施例１：大内蔵神経刺激は血漿エピネフリンレベルを増加させる］
実験期間中、純酸素と混合したイソフルランを用いてラットを麻酔した。局所ブピバカイン注射を、切開部位に与えた。任意の切開を行う前に、血液サンプルを顎下静脈から採取した（サンプルｔ＝－３０分）。その後、血液サンプルの残りを採取するために、大腿静脈にカニューレを挿入した。胸郭付近の大内臓神経にアクセスするために、側腹切開を行った。大内臓神経束は横隔膜の近くで分離され単離された。２つの白金電極を含む双極神経カフを、神経束の周りに穏やかに配置した。刺激の直前に、血液サンプル（ｔ＝０）を採取した。
実験期間中、純酸素と混合したイソフルランを用いてラットを麻酔した。局所ブピバカイン注射を、切開部位に与えた。任意の切開を行う前に、血液サンプルを顎下静脈から採取した（サンプルｔ＝－３０分）。その後、血液サンプルの残りを採取するために、大腿静脈にカニューレを挿入した。胸郭付近の大内臓神経にアクセスするために、側腹切開を行った。大内臓神経束は横隔膜の近くで分離され単離された。２つの白金電極を含む双極神経カフを、神経束の周りに穏やかに配置した。刺激の直前に、血液サンプル（ｔ＝０）を採取した。
【0175】
試験動物（ｎ＝５）において、１５０μｓアノード相持続時間、６０μｓ位相間隔、及び１５０μｓカソード相持続時間を有する、３０Ｈｚの強直周波数の二相性（アノード第１）１ｍＡ定電流パルスを用いて、合計２０分間大内蔵神経を刺激した。コントロール動物は電極を埋め込むために手術を受けたが、刺激されなかった（すなわち、「偽刺激」、ｎ＝６）。（刺激開始と比較して）０分、５分、２０分、５０分、８０分、１４０分、及び２００分の時点で、追加の血液サンプルを採取した。
【0176】
血液サンプル（それぞれ１５０μＬ）を、生理食塩水に溶解した２００Ｕ／ｍＬヘパリンと１０：１で混合した。サンプルを遠心分離機で２０分間遠心分離して血漿を単離し、ＥＬＩＳＡを用いて血漿エピネフリン濃度を推定するためにこれを使用した。図１４は、試験動物（十字線（＋）で示す、大内蔵刺激）及びコントロール動物（円で示す、偽刺激）における血漿エピネフリンレベルの時間経過を示し、これは大内蔵神経刺激がエピネフリンの放出を引き起こすことを示す。
【0177】
［実施例２：大内蔵神経刺激はナチュラルキラー細胞の循環を増加させる］
実験期間中、純酸素と混合したイソフルランを用いてラットを麻酔した。局所ブピバカイン注射を、切開部位に与えた。任意の切開を行う前に、血液サンプルを顎下静脈から採取した（サンプルｔ＝－３０分）。その後、血液サンプルの残りを採取するために、大腿静脈にカニューレを挿入した。胸郭付近の大内臓神経にアクセスするために、側腹切開を行った。大内臓神経束は横隔膜の近くで分離され単離された。２つの白金電極を含む双極神経カフを、神経束の周りに穏やかに配置した。刺激の直前に、血液サンプル（ｔ＝０）を採取した。
実験期間中、純酸素と混合したイソフルランを用いてラットを麻酔した。局所ブピバカイン注射を、切開部位に与えた。任意の切開を行う前に、血液サンプルを顎下静脈から採取した（サンプルｔ＝－３０分）。その後、血液サンプルの残りを採取するために、大腿静脈にカニューレを挿入した。胸郭付近の大内臓神経にアクセスするために、側腹切開を行った。大内臓神経束は横隔膜の近くで分離され単離された。２つの白金電極を含む双極神経カフを、神経束の周りに穏やかに配置した。刺激の直前に、血液サンプル（ｔ＝０）を採取した。
【0178】
試験動物（ｎ＝１５）において、１５０μｓアノード相持続時間、６０μｓ位相間隔、及び１５０μｓカソード相持続時間を有する、３０Ｈｚの強直周波数の二相性（アノード第１）１ｍＡ定電流パルスを用いて、合計２０分間大内蔵神経を刺激した。コントロール動物は電極を埋め込むために手術を受けたが、刺激されなかった（すなわち、「偽刺激」、ｎ＝１６）。（刺激開始と比較して）０分、５分、２０分、５０分、８０分、１４０分、及び２００分の時点で、追加の血液サンプルを採取した。
【0179】
血液サンプル（それぞれ１５０μＬ）を、生理食塩水に溶解した２００Ｕ／ｍＬヘパリンと１０：１で混合し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びＴ細胞マーカーを用いてサンプルを染色することによりフローサイトメトリー用に調製した。ＮＫ個数は、全リンパ球のパーセントとして、フローサイトメトリー分析によって決定した。図１５は、偽刺激（コントロール、円で示す）動物と比較した、各大内臓神経刺激試験動物（Ｘで示す）についての総リンパ球のパーセントとして測定された、末梢血中のＮＫ細胞の個数の時間経過を示し、これは、大内臓神経刺激が循環ＮＫ細胞の個数の増加を引き起こすことを示す。
個々の点それぞれは、示された時点での単一の動物からの血液サンプルを表す。
個々の点それぞれは、示された時点での単一の動物からの血液サンプルを表す。
【0180】
［実施例３：リンパ腫治療のための大内蔵神経刺激］
実験期間中、純酸素と混合したイソフルランを用いてラットを麻酔した。局所ブピバカイン注射を、切開部位に与えた。任意の切開を行う前に、血液サンプルを顎下静脈から採取した（サンプルｔ＝－３０分）。胸郭付近の大内臓神経にアクセスするために、側腹切開を行った。大内臓神経束は横隔膜の近くで分離され単離された。２つの白金電極を含む双極神経カフを、神経束の周りに穏やかに配置した。
実験期間中、純酸素と混合したイソフルランを用いてラットを麻酔した。局所ブピバカイン注射を、切開部位に与えた。任意の切開を行う前に、血液サンプルを顎下静脈から採取した（サンプルｔ＝－３０分）。胸郭付近の大内臓神経にアクセスするために、側腹切開を行った。大内臓神経束は横隔膜の近くで分離され単離された。２つの白金電極を含む双極神経カフを、神経束の周りに穏やかに配置した。
【0181】
刺激の直前に、動物に蛍光標識ＹＡＣ－１リンパ腫癌細胞（ＣｅｌｌＴｒａｃｅ ｖｉｏｌｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒで標識）の（大腿静脈経由）静脈ボーラス投与を与え、血液サンプル（ｔ＝０）を採取した。試験動物（ｎ＝７）において、１５０μｓアノード相持続時間、６０μｓ位相間隔、及び１５０μｓカソード相持続時間を有する、３０Ｈｚの強直周波数の二相性（アノード第１）１ｍＡ定電流パルスを用いて、合計２０分間大内蔵神経を刺激した。刺激中に血行動態データ（拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、体温、血中酸素化、心拍数、及び血液潅流速度）を測定し、このデータは刺激開始時に一過性の変化を示したが、安全な範囲内に留まった。コントロール動物は電極を埋め込むために手術を受けたが、刺激されなかった（すなわち、「偽刺激」、ｎ＝７）。刺激直後に追加の血液サンプルを採取した。
【0182】
一定期間後、動物を屠殺し、動物の肺組織に存在するＹＡＣ－１細胞の個数を測定した。肺組織をホモジナイズし、赤血球を溶解し、細胞をペレット化し、洗浄し、フローサイトメトリー緩衝液に懸濁した。細胞懸濁液をフローサイトメーターに通して、単一細胞イベントの総数に対するＹＡＣ－１細胞の総数を計数した。屠殺された試験（「ｓｔｉｍ」）動物の肺組織において検出されたＹＡＣ－１細胞の個数の変化倍率が図１６に表されており、これはマッチしたコントロール（「偽」）動物において検出されたＹＡＣ－１細胞の個数に関して正規化されている（コントロール動物は自己正規化されている）。動物をマッチさせて、手術及び細胞分析がほぼ同時に行われることを確実にし、同じＹＡＣ－１細胞培養物が使用されることを確実にした。大内蔵神経刺激は、肺組織において検出されるリンパ腫細胞数の有意な（ｐ＜０．０５）減少をもたらした。
【0183】
血液サンプル（それぞれ１５０μＬ）を、生理食塩水に溶解した２００Ｕ／ｍＬヘパリンと１０：１で混合した。サンプルを遠心分離機で２０分間遠心分離して血漿を単離し、ＥＬＩＳＡを用いて血漿エピネフリン濃度を推定するためにこれを使用した。図１７は、大内蔵神経刺激期間の前後の試験動物（大内蔵刺激、十字線（＋）で示す）及びコントロール動物（偽刺激、円で示す）における変化倍率血漿エピネフリンレベルを示し、これは、刺激がエピネフリンの放出を引き起こすことを示す。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びＴ細胞マーカーを用いてサンプルを染色することによって、フローサイトメトリーのためにさらなる血液サンプルを調製した。ＮＫ個数は、全リンパ球のパーセントとして、フローサイトメトリー分析によって決定した。図１８は、刺激前の値に対して正規化された、大内蔵神経刺激期間の前後の末梢血中のＮＫ細胞の個数を示し、これは、大内蔵神経刺激が循環ＮＫ細胞の個数の増加を引き起こすことを示す。内蔵神経刺激は十字線（＋）によって示され、偽刺激は閉じた円によって示される。
【0184】
［例示的な実施形態］
前述の説明は、特定の実施形態を参照して説明されてきた。追加の例示的な実施形態が以下に提供される。しかしながら、上記の例示的な議論及び例示的な実施形態は、網羅的であること、又は開示を開示された厳密な形態に限定することを意図していない。上記の教示に鑑みて、多くの修正及び変形が可能である。実施形態は、技術の原理及びそれらの実際の応用を最も良く説明するために選択、及び説明された。これにより、当業者であれば、想定される特定の用途に適した様々な修正を加えて、本技術及び様々な実施形態を最良に利用することができる。
前述の説明は、特定の実施形態を参照して説明されてきた。追加の例示的な実施形態が以下に提供される。しかしながら、上記の例示的な議論及び例示的な実施形態は、網羅的であること、又は開示を開示された厳密な形態に限定することを意図していない。上記の教示に鑑みて、多くの修正及び変形が可能である。実施形態は、技術の原理及びそれらの実際の応用を最も良く説明するために選択、及び説明された。これにより、当業者であれば、想定される特定の用途に適した様々な修正を加えて、本技術及び様々な実施形態を最良に利用することができる。
【0185】
本開示は添付の図面を参照して十分に説明されてきたが、様々な変更及び修正が当業者には明らかになることに留意されたい。そのような変更及び修正は、特許請求の範囲によって定義される開示及び実施例の範囲内に含まれているものとして理解されるべきである。
【0186】
以下の実施形態は例示的なものであり、この発明を限定するものと考えるべきではない。
【0187】
［実施形態１］
被験者における癌を治療する方法であって、被験者の胸部の内臓神経を、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスを用いて電気的に刺激することを含み、複数の電気パルスは、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、方法。
被験者における癌を治療する方法であって、被験者の胸部の内臓神経を、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスを用いて電気的に刺激することを含み、複数の電気パルスは、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させるために内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する、方法。
【0188】
［実施形態２］
被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法であって、被験者の胸部の内蔵神経を、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで電気的に刺激することを含み、複数の電気パルスが、内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発して、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる、方法。
被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法であって、被験者の胸部の内蔵神経を、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極から放出される複数の電気パルスで電気的に刺激することを含み、複数の電気パルスが、内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発して、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる、方法。
【0189】
［実施形態３］
被験者が、癌切除手術を以前に受けたことがある、実施形態１又は実施形態２に記載の方法。
被験者が、癌切除手術を以前に受けたことがある、実施形態１又は実施形態２に記載の方法。
【0190】
［実施形態４］
胸部の内臓神経が、大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である、実施形態１乃至３のいずれか一つに記載の方法。
胸部の内臓神経が、大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である、実施形態１乃至３のいずれか一つに記載の方法。
【0191】
［実施形態５］
胸部の内臓神経が大内臓神経である、実施形態１乃至３のいずれか一つに記載の方法。
胸部の内臓神経が大内臓神経である、実施形態１乃至３のいずれか一つに記載の方法。
【0192】
［実施形態６］
電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する、実施形態１乃至５のいずれか一つに記載の方法。
電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する、実施形態１乃至５のいずれか一つに記載の方法。
【0193】
［実施形態７］
電流が複数の電気パルスにわたり一定である、実施形態６に記載の方法。
電流が複数の電気パルスにわたり一定である、実施形態６に記載の方法。
【0194】
［実施形態８］
複数の電気パルスにおける電気パルスは、約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される、実施形態１乃至７のいずれか一つに記載の方法。
複数の電気パルスにおける電気パルスは、約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される、実施形態１乃至７のいずれか一つに記載の方法。
【0195】
［実施形態９］
複数の電気パルスは複数の二相電気パルスを含む、実施形態１乃至８のいずれか一つに記載の方法。
複数の電気パルスは複数の二相電気パルスを含む、実施形態１乃至８のいずれか一つに記載の方法。
【0196】
［実施形態１０］
二相電気パルスは、アノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む、実施形態９に記載の方法。
二相電気パルスは、アノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む、実施形態９に記載の方法。
【0197】
［実施形態１１］
二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、実施形態９又は１０に記載の装置。
二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、実施形態９又は１０に記載の装置。
【0198】
［実施形態１２］
電気パルスが約５μｓ～約５０ｍｓの長さである、実施形態１乃至１１のいずれか一つに記載の方法。
電気パルスが約５μｓ～約５０ｍｓの長さである、実施形態１乃至１１のいずれか一つに記載の方法。
【0199】
［実施形態１３］
複数の電気パルスは２以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む、実施形態１乃至１２のいずれか一つに記載の方法。
複数の電気パルスは２以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む、実施形態１乃至１２のいずれか一つに記載の方法。
【0200】
［実施形態１４］
パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される、実施形態１３に記載の方法。
パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される、実施形態１３に記載の方法。
【0201】
［実施形態１５］
複数の電気パルスにおける電気パルスは持続的に放出される、実施形態１乃至１４のいずれか一つに記載の方法。
複数の電気パルスにおける電気パルスは持続的に放出される、実施形態１乃至１４のいずれか一つに記載の方法。
【0202】
［実施形態１６］
内臓神経が、複数の電気パルスによって約１分～約６０分の期間電気的に刺激される、実施形態１乃至１５のいずれか一つに記載の方法。
内臓神経が、複数の電気パルスによって約１分～約６０分の期間電気的に刺激される、実施形態１乃至１５のいずれか一つに記載の方法。
【0203】
［実施形態１７］
内臓神経が、複数の電気パルスによって１日１回～１日４回電気的に刺激される、実施形態１乃至１６のいずれか一つに記載の方法。
内臓神経が、複数の電気パルスによって１日１回～１日４回電気的に刺激される、実施形態１乃至１６のいずれか一つに記載の方法。
【0204】
［実施形態１８］
１つ以上の電極が、被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置により動作させられる、実施形態１乃至１７のいずれか一つに記載の方法。
１つ以上の電極が、被験者内に完全に埋め込まれた埋め込み型装置により動作させられる、実施形態１乃至１７のいずれか一つに記載の方法。
【0205】
［実施形態１９］
埋め込み型装置は、トリガ信号に基づいて１つ以上の電気パルスを放出するように１つ以上の電極を動作させる、実施形態１８に記載の方法。
埋め込み型装置は、トリガ信号に基づいて１つ以上の電気パルスを放出するように１つ以上の電極を動作させる、実施形態１８に記載の方法。
【0206】
［実施形態２０］
トリガ信号は埋め込み型装置によって生成される、実施形態１９に記載の方法。
トリガ信号は埋め込み型装置によって生成される、実施形態１９に記載の方法。
【0207】
［実施形態２１］
埋め込み型装置において、トリガ信号を無線で受信することをさらに含む、実施形態１９に記載の方法。
埋め込み型装置において、トリガ信号を無線で受信することをさらに含む、実施形態１９に記載の方法。
【0208】
［実施形態２２］
トリガ信号が、埋め込み型装置が受信する超音波で符号化される、実施形態２１に記載の方法。
トリガ信号が、埋め込み型装置が受信する超音波で符号化される、実施形態２１に記載の方法。
【0209】
［実施形態２３］
トリガ信号が被験者内で検出された１つ以上の生理学的信号に基づく、実施形態１９乃至２２のいずれか１つに記載の方法。
トリガ信号が被験者内で検出された１つ以上の生理学的信号に基づく、実施形態１９乃至２２のいずれか１つに記載の方法。
【0210】
［実施形態２４］
埋め込み型装置が、１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備える、実施形態２３に記載の方法。
埋め込み型装置が、１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備える、実施形態２３に記載の方法。
【0211】
［実施形態２５］
埋め込み型装置で超音波を受信することと、
１つ以上の生理学的信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を埋め込み型装置から放出することと、
を含む、実施形態２４に記載の方法。
埋め込み型装置で超音波を受信することと、
１つ以上の生理学的信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を埋め込み型装置から放出することと、
を含む、実施形態２４に記載の方法。
【0212】
［実施形態２６］
埋め込み型装置で受信する超音波を外部装置から送信することと、
外部装置において、１つ以上の生理学的信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を受信することと、
外部装置においてトリガ信号を生成することと、
トリガ信号を符号化する超音波を外部装置から送信することと、
埋め込み型装置において、トリガ信号を符号化する超音波を受信することと、
を含む、実施形態２５に記載の方法。
埋め込み型装置で受信する超音波を外部装置から送信することと、
外部装置において、１つ以上の生理学的信号に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を受信することと、
外部装置においてトリガ信号を生成することと、
トリガ信号を符号化する超音波を外部装置から送信することと、
埋め込み型装置において、トリガ信号を符号化する超音波を受信することと、
を含む、実施形態２５に記載の方法。
【0213】
［実施形態２７］
１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む、実施形態２３乃至２６のいずれか１つに記載の方法。
１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む、実施形態２３乃至２６のいずれか１つに記載の方法。
【0214】
［実施形態２８］
電気生理学的信号が、内臓神経によって送信される電気生理学的信号を含む、実施形態２７に記載の方法。
電気生理学的信号が、内臓神経によって送信される電気生理学的信号を含む、実施形態２７に記載の方法。
【0215】
［実施形態２９］
１つ以上の生理学的信号が、温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む、実施形態２３乃至２８のいずれか１つに記載の方法。
１つ以上の生理学的信号が、温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む、実施形態２３乃至２８のいずれか１つに記載の方法。
【0216】
［実施形態３０］
１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む、実施形態２３乃至２９のいずれか１つに記載の方法。
１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む、実施形態２３乃至２９のいずれか１つに記載の方法。
【0217】
［実施形態３１］
血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む、実施形態３０に記載の方法。
血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む、実施形態３０に記載の方法。
【0218】
［実施形態３２］
埋め込み型装置が受信する超音波からのエネルギーを、埋め込み型装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することを含む、実施形態１乃至３１のいずれか１つに記載の方法。
埋め込み型装置が受信する超音波からのエネルギーを、埋め込み型装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することを含む、実施形態１乃至３１のいずれか１つに記載の方法。
【0219】
［実施形態３３］
癌が転移性癌である、実施形態１乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
癌が転移性癌である、実施形態１乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【0220】
［実施形態３４］
ＮＫ細胞賦活剤を被験者に投与することをさらに含む、実施形態１乃至３３のいずれか１つに記載の方法。
ＮＫ細胞賦活剤を被験者に投与することをさらに含む、実施形態１乃至３３のいずれか１つに記載の方法。
【0221】
［実施形態３５］
ＮＫ細胞賦活剤が、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１５、若しくはＩＬ－１２、又はその生物活性断片を含む、実施形態３４に記載の方法。
ＮＫ細胞賦活剤が、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１５、若しくはＩＬ－１２、又はその生物活性断片を含む、実施形態３４に記載の方法。
【0222】
［実施形態３６］
被験者に化学療法剤を投与することをさらに含む、実施形態１乃至３５のいずれか１つに記載の方法。
被験者に化学療法剤を投与することをさらに含む、実施形態１乃至３５のいずれか１つに記載の方法。
【0223】
［実施形態３７］
被験者がヒトである、実施形態１乃至３６の何れか一つに記載の方法。
被験者がヒトである、実施形態１乃至３６の何れか一つに記載の方法。
【0224】
［実施形態３８］
外部装置と、実施形態１乃至３７のいずれか１つに記載の方法を実行するように構成された埋め込み型装置とを備える、システム。
外部装置と、実施形態１乃至３７のいずれか１つに記載の方法を実行するように構成された埋め込み型装置とを備える、システム。
【0225】
［実施形態３９］
埋め込み型装置であって、癌を有する被験者の胸部の内臓神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を備え、装置は、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する複数の電気パルスを用いて内臓神経を電気的に刺激するよう１つ以上の電極を動作させるように構成されている、埋め込み型装置。
埋め込み型装置であって、癌を有する被験者の胸部の内臓神経と電気的に連絡するように構成された１つ以上の電極を備え、装置は、被験者における循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を増加させる内臓神経における１つ以上の活動電位を誘発する複数の電気パルスを用いて内臓神経を電気的に刺激するよう１つ以上の電極を動作させるように構成されている、埋め込み型装置。
【0226】
［実施形態４０］
内臓神経を少なくとも部分的に包み、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極のうちの少なくとも１つを配置するように構成された基板を備える、実施形態３９に記載の装置。
内臓神経を少なくとも部分的に包み、内臓神経と電気的に連通している１つ以上の電極のうちの少なくとも１つを配置するように構成された基板を備える、実施形態３９に記載の装置。
【0227】
［実施形態４１］
胸部の内臓神経が、大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である、実施形態３９又は４０に記載の装置。
胸部の内臓神経が、大内臓神経、小内臓神経、又は最小内臓神経である、実施形態３９又は４０に記載の装置。
【0228】
［実施形態４２］
胸部の内臓神経が大内臓神経である、実施形態３９又は４０に記載の装置。
胸部の内臓神経が大内臓神経である、実施形態３９又は４０に記載の装置。
【0229】
［実施形態４３］
電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する、実施形態３９乃至４２のいずれか１つに記載の装置。
電気パルスが約１００μＡ～約３０ｍＡの電流を有する、実施形態３９乃至４２のいずれか１つに記載の装置。
【0230】
［実施形態４４］
電流が複数の電気パルスにわたり一定である、実施形態４３に記載の方法。
電流が複数の電気パルスにわたり一定である、実施形態４３に記載の方法。
【0231】
［実施形態４５］
複数の電気パルスにおける電気パルスは、約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される、実施形態３９乃至４４のいずれか１つに記載の装置。
複数の電気パルスにおける電気パルスは、約１Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数で放出される、実施形態３９乃至４４のいずれか１つに記載の装置。
【0232】
［実施形態４６］
複数の電気パルスは複数の二相電気パルスを含む、実施形態３９乃至４５のいずれか１つに記載の装置。
複数の電気パルスは複数の二相電気パルスを含む、実施形態３９乃至４５のいずれか１つに記載の装置。
【0233】
［実施形態４７］
二相電気パルスは、アノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む、実施形態４６に記載の方法。
二相電気パルスは、アノードパルス相、カソードパルス相、及び位相間遅延を含む、実施形態４６に記載の方法。
【0234】
［実施形態４８］
二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、実施形態４６又は４７に記載の装置。
二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、実施形態４６又は４７に記載の装置。
【0235】
［実施形態４９］
電気パルスが約５μｓ～約５ｍｓの長さである、実施形態３９乃至４８のいずれか１つに記載の装置。
電気パルスが約５μｓ～約５ｍｓの長さである、実施形態３９乃至４８のいずれか１つに記載の装置。
【0236】
［実施形態５０］
複数の電気パルスは２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む、実施形態３９乃至４９のいずれか１つに記載の装置。
複数の電気パルスは２つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を含む、実施形態３９乃至４９のいずれか１つに記載の装置。
【0237】
［実施形態５１］
パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される、実施形態５０に記載の装置。
パルス列が約１００ｍｓ～約１５秒の休止期間によって分離される、実施形態５０に記載の装置。
【0238】
［実施形態５２］
複数の電気パルスにおける電気パルス群は持続的に放出される、実施形態３９乃至４９のいずれか１つに記載の装置。
複数の電気パルスにおける電気パルス群は持続的に放出される、実施形態３９乃至４９のいずれか１つに記載の装置。
【0239】
［実施形態５３］
１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサをさらに備える、実施形態３９乃至５２のいずれか１つに記載の装置。
１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサをさらに備える、実施形態３９乃至５２のいずれか１つに記載の装置。
【0240】
［実施形態５４］
基板に取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、実施形態３９乃至５２のいずれか１つに記載の装置。
基板に取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、実施形態３９乃至５２のいずれか１つに記載の装置。
【0241】
［実施形態５５］
装置が１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、無線通信システムが１つ以上の生理学的信号を第２の装置に無線で通信するように構成される、実施形態５４に記載の装置。
装置が１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、無線通信システムが１つ以上の生理学的信号を第２の装置に無線で通信するように構成される、実施形態５４に記載の装置。
【0242】
［実施形態５６］
本体は、基板の外面上に配置される、実施形態５４又は５５に記載の装置。
本体は、基板の外面上に配置される、実施形態５４又は５５に記載の装置。
【0243】
［実施形態５７］
無線通信システムが無線周波数（ＲＦ）アンテナを備える、実施形態５４乃至５６のいずれか１つに記載の装置。
無線通信システムが無線周波数（ＲＦ）アンテナを備える、実施形態５４乃至５６のいずれか１つに記載の装置。
【0244】
［実施形態５８］
無線通信システムが超音波変換器を備える、実施形態５４乃至５７のいずれか１つに記載の装置。
無線通信システムが超音波変換器を備える、実施形態５４乃至５７のいずれか１つに記載の装置。
【0245】
［実施形態５９］
超音波変換器は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される、実施形態５８に記載の装置。
超音波変換器は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成される、実施形態５８に記載の装置。
【0246】
［実施形態６０］
装置が１つ以上の生理学的信号を検出するように構成されたセンサを備え、超音波変換器が、超音波を受信し、１つ以上の生理学的信号を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成される、実施形態５８又は５９に記載の装置。
装置が１つ以上の生理学的信号を検出するように構成されたセンサを備え、超音波変換器が、超音波を受信し、１つ以上の生理学的信号を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成される、実施形態５８又は５９に記載の装置。
【0247】
［実施形態６１］
トリガ信号に応答して内臓神経を電気的に刺激するよう１つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路をさらに備える、実施形態３９乃至６０のいずれか１つに記載の装置。
トリガ信号に応答して内臓神経を電気的に刺激するよう１つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路をさらに備える、実施形態３９乃至６０のいずれか１つに記載の装置。
【0248】
［実施形態６２］
１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、集積回路は、１つ以上の生理学的信号を使用してトリガ信号を生成するように構成される、実施形態６１に記載の装置。
１つ以上の生理学的信号を検出するように構成された１つ以上のセンサを備え、集積回路は、１つ以上の生理学的信号を使用してトリガ信号を生成するように構成される、実施形態６１に記載の装置。
【0249】
［実施形態６３］
無線通信システムを備え、無線通信システムはトリガ信号を受信するように構成される、実施形態６２に記載の装置。
無線通信システムを備え、無線通信システムはトリガ信号を受信するように構成される、実施形態６２に記載の装置。
【0250】
［実施形態６４］
１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む、実施形態５３乃至６３のいずれか１つに記載の装置。
１つ以上の生理学的信号が電気生理学的信号を含む、実施形態５３乃至６３のいずれか１つに記載の装置。
【0251】
［実施形態６５］
電気生理学的信号が、内臓神経によって送られる電気生理学的信号を含む、実施形態６４に記載の装置。
電気生理学的信号が、内臓神経によって送られる電気生理学的信号を含む、実施形態６４に記載の装置。
【0252】
［実施形態６６］
１つ以上の生理学的信号が温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む、実施形態５３乃至６５のいずれか１つに記載の装置。
１つ以上の生理学的信号が温度、圧力、歪み、ｐＨ、又は検体レベルを含む、実施形態５３乃至６５のいずれか１つに記載の装置。
【0253】
［実施形態６７］
１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む、実施形態５３乃至６６のいずれか１つに記載の装置。
１つ以上の生理学的信号が血行動態信号を含む、実施形態５３乃至６６のいずれか１つに記載の装置。
【0254】
［実施形態６８］
血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む、実施形態６７に記載の装置。
血行動態信号が、拡張期血圧、平均血圧、収縮期血圧、血液酸素化レベル、心拍数、又は血液潅流速度を含む、実施形態６７に記載の装置。
【0255】
［実施形態６９］
埋め込まれた装置が、約５ｍｍ３以下の体積を有する、実施形態３９乃至６８のいずれか１つに記載の装置。
埋め込まれた装置が、約５ｍｍ３以下の体積を有する、実施形態３９乃至６８のいずれか１つに記載の装置。
【0256】
［実施形態７０］
実施形態３９乃至６９のいずれか１つに記載の装置と、装置と無線で通信するように、又は装置に電力を供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備える、システム。
実施形態３９乃至６９のいずれか１つに記載の装置と、装置と無線で通信するように、又は装置に電力を供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備える、システム。
【0257】
［実施形態７１］
実施形態３４乃至３７のいずれか１つに記載の、被験者における癌を治療する方法において使用するための、又は被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法において使用するための、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞賦活剤又は化学療法剤を含む医薬組成物。
実施形態３４乃至３７のいずれか１つに記載の、被験者における癌を治療する方法において使用するための、又は被験者における癌の増殖又は再発を阻害する方法において使用するための、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞賦活剤又は化学療法剤を含む医薬組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図7E】
【図7F】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【国際調査報告】