▶ ケンブレックス プロファルマコ ミラノ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータの特許一覧
特表2023-528624トルバプタン及びその誘導体の中間体並びにその調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-05
(54)【発明の名称】トルバプタン及びその誘導体の中間体並びにその調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 223/16 20060101AFI20230628BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230628BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230628BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230628BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230628BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20230628BHJP
A61K 31/55 20060101ALN20230628BHJP
【ＦＩ】
C07D223/16 A CSP
A61P1/16
A61P9/04
A61P9/00
A61P43/00 111
C07B61/00 300
A61K31/55
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022574332
(86)(22)【出願日】2021-06-04
(85)【翻訳文提出日】2022-12-01
(86)【国際出願番号】 EP2021064964
(87)【国際公開番号】W WO2021249877
(87)【国際公開日】2021-12-16
(31)【優先権主張番号】102020000013573
(32)【優先日】2020-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520439221
【氏名又は名称】ケンブレックス プロファルマコ ミラノ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＭＢＲＥＸ ＰＲＯＦＡＲＭＡＣＯ ＭＩＬＡＮＯ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
(74)【代理人】
【識別番号】100123788
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 昭夫
(74)【代理人】
【識別番号】100127454
【弁理士】
【氏名又は名称】緒方 雅昭
(72)【発明者】
【氏名】ヴィーゴ、 ダニエレ
(72)【発明者】
【氏名】カプート、 フランチェスコ
(72)【発明者】
【氏名】コロンボ、 フランチェスコ
【テーマコード（参考）】
4C086
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC32
4C086NA20
4C086ZA36
4C086ZA75
4C086ZC42
4H039CA41
4H039CA71
4H039CD20
(57)【要約】
本発明は、トルバプタン及びその誘導体の合成のための新規中間体並びに当該中間体を含むその調製方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
Ｘ１は、ハロゲン原子であり、
Ｗ及びＷ１は一緒になって酸素原子（式（Ｉａ）の化合物）を形成するか、
【化2】
【化3】
又は、Ｗ及びＷ１はカルボニル保護基ＰＧ（式（Ｉｃ）の化合物）を表す。
【化4】
【請求項2】
ＰＧは、環状若しくは非環状のケタール又はチオケタールを表し、この場合、化合物Ｉｃは式（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）、（Ｉｃ３）、（Ｉｃ４）で表される、請求項１に記載の化合物：【化5】
Ｒ及びＲ１は、互いに同一又は異なっており、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２－フェニル、ＣＨ２－アリール、ＣＨ２－ヘテロアリールであって、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＲ２基から選択される一つ以上の基で任意に置換されており（但し、Ｒ２は、Ｈ、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジルから選択される）；から選択され、
Ｔは、ＣＲＩＩＲＩＩＩ－（ＣＲＩＶＲＶ）ｎであり、
ここで、
ｎ＝０～３であり、ＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶ、ＲＶは、互いに同一又は異なっており、水素、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２－フェニル、ＣＨ２－アリール、ＣＨ２－ヘテロアリールであって、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＲ２基から選択される一つ以上の基で任意に置換されており（但し、Ｒ２は、Ｈ、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジルから選択される）、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｘ１は、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、好ましくは塩素であり、Ｘは、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、好ましくは臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネートから選択され、
Ｒｐは、Ｈ及びアセチル；ベンゾイル；ベンジル；β－メトキシエトキシメチルエーテル；ジメトキシトリチル；［ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル］；メトキシメチルエーテル；メトキシトリチル［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］；ｐ－メトキシベンジルエーテル；メチルチオメチルエーテル；ピバロイル；トリフェニルメチル（Ｔｒ）；テトラヒドロピラニルエーテル；テトラヒドロフラニルエーテル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルから選択されるシリル誘導体；アルキルエーテル；及びアルコキシエーテル；から選択されるヒドロキシル保護基、から選択され、
より好ましくは、Ｒｐは、水素及びテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルから選択され、Ｒｐは、さらに好ましくはＨであり、
Ｒ及びＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、
ベンジル、ｐ－メチルベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ｍ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－クロロベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され、より好ましくは、Ｒ及びＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、
Ｔは、ＣＨ２；ＣＨＲＩＩＩ基から選択され、ここでＲＩＩＩは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換されたフェニル基又はアリール基から選択され、好ましくは、ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、Ｐｈ、（ＣＨ２－ＣＨＲＩＶ）から選択され（但し、ＲＩＶは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、任意に置換されたフェニル基、又はアリール基であり、好ましくは、（ＣＨ２－ＣＨＲＩＶ）は、（ＣＨ２－ＣＨＣＨ３）、（ＣＨ２－ＣＨＣ２Ｈ５）、（ＣＨ３ＣＨ－ＣＨＣＨ３）、（ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２）から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
トルバプタン及びその薬理学的に許容される誘導体の調製方法であって、－遷移金属触媒、塩基及び適当な溶媒の存在下、室温と溶媒還流温度との間で構成される温度で、式（ＩＴ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩＴ）の化合物を得る工程を含む、方法：
【化6】
【請求項5】
前記遷移金属触媒が、金属Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｐｄ及びＣｕ、及び、酸化物、ハロゲン化物、シアン化物、アルコキシド、カルボン酸塩、及び塩から選択され、任意に適当な配位子と錯体化されている、それらの誘導体、及び前記配位子と前記遷移金属とが予備形成した錯体から選択され、好ましくは、金属Ｐｄ触媒又は金属Ｃｕ触媒、又は、酸化物、ハロゲン化物、シアン化物、アルコキシド、カルボン酸塩、及び塩から選択され、任意に適当な配位子と錯体化されている、それらの誘導体、又は前記配位子、好ましくはホスフィン又はカルベン錯体と予備形成しているもの、前塩基は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、フッ化物及びアルコキシド、アルカリ金属とアルカリ土類金属のアルキルシリルアミド、及びそれらの混合物から選択され、好ましくは、前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム、tert-ブチルナトリウム、tert-ブチルカリウム、tert-ブチルセシウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム、tert-ブチル酸ナトリウム、tert-ブチル酸カリウム、tert-ブチル酸セシウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムメトキシド、より好ましくは、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、tert-ブチル酸ナトリウム、tert-ブチル酸カリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドから選択され、
前記溶媒は、任意に水の存在下、非プロトン性無極性又は極性溶媒、芳香族、脂肪族、エーテル、エステル、ケト、アルコール溶媒、及びそれらの混合物から選択され、好ましくは、任意に水の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、バレロラクトン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、エタノール、ｉ－プロパノール、メタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－アミルアルコール又はそれらの混合物、から選択され、好ましくは、前記溶媒は、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミドから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記触媒が、金属Ｐｄ触媒、又は、酸化物；アルコキシド；カルボン酸塩、好ましくは酢酸塩；塩化物、好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩ；アルキルスルホネート、アリールスルホネート、好ましくはメタンスルホネート、エタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフレートから選択されるそれらの誘導体；及び、前記誘導体と、第三級ホスフィン、それらのπ－アリル錯体（π-allyl complexes）、カルベン、塩及び溶媒とそれらの付加体とから選択される配位子との錯体、及び前記配位子と予備形成された錯体（pre-formed complexes）；好ましくは、ホスフィン又はカルベンの予備形成された錯体、好ましくは、第３級ホスフィンは、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１′－ビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′－メチル－１，１′－ビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル、Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）ピロール、１－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１Ｈ－インデン）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′、４′、６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、クロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］（クロロ）、クロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、クロロ［（ｐ－ジメチルアミノフェニル）（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）］、（ｐ－ジメチルアミノフェニル）（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（クロロ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［（Ｒ）－２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフタレン］、［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］、トリシクロヘキシルホスフィン、［５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－１，４′－ビピラゾール］、トリ－ｏ－トリルホスフィン、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）、（１，４－ナフトキノン）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］、（３－フェニルアリルクロロ）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］、好ましくは、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）］、から選択され、
より好ましくは、Ｐｄ金属触媒は、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）のＴＨＦ付加物、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）の１．５ＴＨＦ付加物、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートのＭＴＢＥ付加物、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、クロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］（クロロ）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）［（ｐ－ジメチルアミノフェニル）（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、クロチル（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート、アリル［（Ｒ）－２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、アリル［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、アリル［５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－１，４′－ビピラゾール］パラジウム（ＩＩ）トリフレート、クロロ（クロチル）（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］（クロロ）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ヘキサクロロパラジウム酸ナトリウム（ＩＶ）四水和物、ヘキサクロロパラジウム酸カリウム（ＩＶ）、パラジウム（ＩＩ）クロライド、パラジウム（ＩＩ）ブロマイド、パラジウム（ＩＩ）アセテート、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアミノパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ－１，５－ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，４－ナフトキノン）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］パラジウム（０）、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、（３－フェニルアリルクロロ）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、
より好ましくは、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート及びクロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
前記触媒が、金属Ｃｕ、又は、酸化物；アルコキシド；カルボン酸塩、好ましくは酢酸塩；塩化物、好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩ；シアン化物；アルキルスルホネート、アリールスルホネート、好ましくはメタンスルホネート、エタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフレートから選択されるそれらの誘導体、及び、前記誘導体と、ジアミン、ジカルボニル化合物、アミノ酸、塩及び溶媒とそれらの付加物とから選択される配位子との錯体、好ましくは、配位子は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ベータケトエステル；任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジケトン；アミノ酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルジアミン、任意に置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルジアミン、アリールジアミン、及び窒素原子で任意に置換され及び炭素原子で任意に置換されているヘテロアリールジアミン（但し、Ｃ及びＮにおける置換基は、互いに同一又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ＯＲａ基（但し、ＲａはＣ１－Ｃ４アルキル基及びアリール基から選択される）；から選択され、
より好ましくは、配位子は、エチレンジアミン、Ｎ－Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、１，２－シクロヘキシルジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチル－１，２－シクロヘキシルジアミン、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、
ビス－（２－ヒドロキシエチル）グリシン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、ピコリン酸、メチルＮ－メチルプロリナート、から選択され、
最も好ましくは、金属Ｃｕ、ＣｕＩ－Ｎ－Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、ＣｕＩ－１，２－シクロヘキシルジアミン、ＣｕＩ－Ｎ－Ｎ′－ジメチル－１，２－シクロヘキシルジアミン、ＣｕＩ－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、から選択されるＣｕ触媒である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項8】
適当な溶媒の存在下、室温と溶媒還流温度との間から構成される温度で、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させる工程を含む、請求項４～７の何れか１項に記載の方法：【化7】
【請求項9】
前記溶媒は、非プロトン性無極性又は極性溶媒、芳香族、脂肪族、エーテル、エステル、ケト、アルコール溶媒、任意に水の存在下であり、及びそれらの混合物、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ブチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、クメン、シメン、バレロラクトン、メチルイソブチルケトン、エタノール、ｉ－プロパノール、メタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール又はそれらの混合物、任意に水の存在下であり、好ましくは、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ブチルピロリドン、及びそれらの溶媒混合物、任意に水の存在下であり、から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
式ＩＶの化合物（但し、Ｗ及びＷ１が酸素原子を形成する（式ＩＶＴａ））を、式（Ｖ）の化合物（但し、Ｘ１が塩素原子である）と反応させ、式（ＩＴａ）の化合物を得る請求項８又は９に記載の方法。【化8】
【請求項11】
式ＩＶの化合物（但し、ＷがＯＲｐ基であり、Ｗ１が水素である（式（ＩＶＴ））を、式（Ｖ）の化合物（但し、Ｘ１が塩素原子である）と反応させて式（ＩＴｂ）の化合物を得る、請求項８又は９に記載の方法。【化9】
【請求項12】
式ＩＶの化合物（但し、ＷがＯＰＧ基であり、Ｗ１が水素である（式（ＩＶＴｃ）））を、式（Ｖ）の化合物（但し、Ｘ１が塩素原子である）と反応させて式（ＩＴｃ）の化合物を得る、請求項８又は９に記載の方法：【化10】
【請求項13】
さらに、適当な溶媒中、還元剤の存在下、式（ＩＴａ）の化合物を還元して、式（ＩＴｂ）の化合物（但し、Ｒｐは、先の請求項で報告された意味を有する）を得、任意にヒドロキシ基の保護が続く工程を含む、請求項８～１１の何れか１項に記載の方法。【化11】
【請求項14】
さらに、式（ＩＶＴａ）の化合物を適当な還元剤で還元して式（ＩＶＴｂ）の化合物を得、【化12】
【化13】
【請求項15】
さらに式（ＩＶＴａ）の化合物を保護して、式（ＩＶＴｃ）の化合物を得る工程を含む請求項１２に記載の方法：【化14】
【請求項16】
酢酸；アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール；炭化水素、好ましくはヘキサン、シクロヘキサン；エーテル、好ましくはジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル；エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸メチル；非プロトン性極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド；又は前記溶媒の混合物；又はそれらと水との混合物から選択される溶媒中、前記還元剤が、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、ＢＨ３、Ｒｅｄ－Ａｌ及びＬｉＢＨ４、又はＢ２Ｈ６である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項17】
ａ）適当な溶媒の存在下、室温と溶媒還流温度の間で構成される温度において、式（ＩＶＴ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させる工程：【化15】
ｂ）遷移金属触媒、塩基の存在下、適当な溶媒中、室温と溶媒還流温度の間で構成される温度で、式（ＩＴ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＩＩＴ）の化合物を得る工程：
【化16】
【請求項18】
トルバプタン及びその薬理学的に許容される誘導体を調製するための方法における式（Ｉ）の化合物の使用：【化17】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、トルバプタン（Tolvaptan）及びその薬理学的に許容される誘導体を合成するための新規な中間体、並びに当該中間体を含むその調製方法に関する。
【背景技術】
【0002】
トルバプタンは、Ｎ－［４－（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－カルボニル）－３－メチル－フェニル］－２－メチルベンズアミド（N－[4－(7－chloro－5－hydroxy－2,3,4,5－tetrahydro－benzo[b]azepin－1－carbonyl)－3－methyl－phenyl]－2－methylbenzamide）としても知られ、次の式によって特徴づけられる。
【0003】
【化1】
【0004】
トルバプタンは、遠位ネフロンのＶ２受容体にＡＶＰ（アルギニン バソプレシン）が結合するのを特異的に阻害する非ペプチド性のバソプレシン拮抗薬であり、うっ血性心不全、肝硬変及び不適当な抗利尿ホルモン症候群（ＳＩＡＤＨ）に伴う低ナトリウム血症の治療に用いられる。
【0005】
トルバプタンはラセミ体として市販されている。
トルバプタンの製造のための種々の合成アプロ－チが開示されている。
特許文献１及び２は、以下のスキ－ムにより、トルバプタン及びその誘導体を含むベンゾヘテロ環化合物、並びにニトロ基を還元して対応するアミンを与えることによるそれらの調製方法を、開示している。
トルバプタンの製造のための種々の合成アプロ－チが開示されている。
特許文献１及び２は、以下のスキ－ムにより、トルバプタン及びその誘導体を含むベンゾヘテロ環化合物、並びにニトロ基を還元して対応するアミンを与えることによるそれらの調製方法を、開示している。
【0006】
【化2】
【0007】
非特許文献１には、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－オンを４－ニトロ安息香酸の適当な誘導体と縮合して対応するアミドを与えることによってベンゾジアゼピン化合物が合成されると記述している。その後、ニトロ基を還元して、アニリン誘導体を得る。
特に、トルバプタンの合成には、ＰｔＯ２の存在下でのＳｎＣｌ２またはＨ２の存在下での還元が含まれる。この反応式は以下のとおりである。
特に、トルバプタンの合成には、ＰｔＯ２の存在下でのＳｎＣｌ２またはＨ２の存在下での還元が含まれる。この反応式は以下のとおりである。
【0008】
【化3】
【0009】
特許文献３は、塩基としてＮ－メチルモルホリンの存在下、２－メチル－４－ニトロ安息香酸クロリドを用いて７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピンをＮ－アシル化するプロセスを開示している。
【0010】
【化4】
【0011】
特許文献４には、塩基の非存在下、有機溶媒中で、適当なベンゾアゼピンとニトロベンゾイルクロリドとの反応を含む、トルバプタンの合成のための中間体ニトロ誘導体の調製方法が記載されている。
【0012】
【化5】
【0013】
特許文献５は、金属塩化物とＰｄ－Ｃからなり、金属塩化物が塩化リチウム又は三塩化インジウムである触媒系の存在下で、ニトロ誘導体を接触水素化して、対応するアミンが得られることを開示している。
【0014】
【化6】
【0015】
特許文献６は、ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２又はＰｄ（ＯＡｃ）２及びカルボニル化剤の存在下でのベンゾアゼピンと１－ブロモ－２－メチル－４－ニトロベンゼンとのアミド化反応、、続いてＦｅダスト（dust）およびＮＨ４Ｃｌの存在下での還元、並びにその後のアシル化および還元反応を含むトルバプタンの調製プロセスを開示する。
【0016】
【化7】
【0017】
特許文献７は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３の存在下で、アセトニトリル中で適当なベンズアゼピンと塩化ニトロベンゾイルを反応させてニトロ誘導体を調製するプロセスを記載している。
【0018】
【化8】
【0019】
特許文献８は、下記のスキ－ムによる、適当なベンゾアゼピンと適当な酸塩化物との間の反応によるトルバプタンの調製方法を記載している。
【0020】
【化9】
【0021】
上記酸塩化物は、２－メチル－４－ニトロ安息香酸の還元から出発して対応するアミンを生じ、これを塩化２－メチルベンゾイルと縮合して、２－メチル－４－（２－メチルベンジル）安息香酸を生じ、続いて塩化物として活性化される。
【0022】
現在知られているトルバプタン合成法では、ニトロ誘導体を経由し、その後還元して対応するアミンを得るステップを含む。
【0023】
いくつかの化学構造は、ニトロ基の存在を特徴とする芳香族構造を含む変異原性および発癌活性と関連している（非特許文献２）。
【0024】
したがって、医薬品の合成経路に芳香族ニトロ化合物が存在すると、変異原性不純物に関連するＩＣＨ Ｍ７ガイドラインで推奨されている負担の大きい分析試験や精製段階を必要とし、また発がん性デ－タがポジティブであれば、非常に困難となることが予想される、中間体や由来する不純物が変異原性や遺伝毒性を持つ可能性により、非常に大きな問題となります。
【0025】
本出願人は、従来の合成方法、すなわちニトロ化合物を用いる方法によれば、５０００ｐｐｍより高い潜在的変異原性不純物（ＰＭＩ）量を含む中間体１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２、３、４、５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピンの精製のための新しい有効なプロセスを開発した。
【0026】
この精製システムにより、ＰＭＩ含有量を１０倍以上減少させることができ、規制要件に従った値を得ることができる。
【0027】
この精製方法は効果的であるが、生産コストの増加を伴うさらなる工程を必要とする。
【0028】
したがって、発がん性や変異原性を有する可能性のある化合物が存在しないようにするために、芳香族ニトロ化合物の使用やニトロ基を含む中間体（特に芳香族構造と結合している場合）の通過を伴わない新しい中間体や異なる合成戦略を、見出す必要性は依然として残されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0029】
【特許文献1】ＵＳ５２５８５１０
【特許文献2】ＵＳ５５５９２３０
【特許文献3】ＣＮ１０２０６０７６９
【特許文献4】ＩＮ２０１２ＭＵＭ６３４
【特許文献5】ＣＮ１０８３４１７８０
【特許文献6】ＣＮ１０６８８３１７５
【特許文献7】ＣＮ１０２３８２０５３
【特許文献8】ＣＮ１０４４１８８０３
【非特許文献】
【0030】
【非特許文献1】Bioorganic & Medicinal Chemistry 7 (1999) 1743-1754
【非特許文献2】Reg. Tox. And Farm. 44 (2006) 198-211; Current Computer-Aided Drug Design, 2006, 2, 1-19, (2) 169-176
【発明の概要】
【0031】
発明の説明：
本発明者は、今回、トルバプタン又はその薬理学的に許容される誘導体を合成するための新規中間体、及び芳香族ニトロ化合物を使用しない、高収率かつ高化学純度の調製方法を見出した。
本発明者は、今回、トルバプタン又はその薬理学的に許容される誘導体を合成するための新規中間体、及び芳香族ニトロ化合物を使用しない、高収率かつ高化学純度の調製方法を見出した。
【0032】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の新規中間体である。
【0033】
【化10】
Ｘ１は、ハロゲン原子であり、
Ｗ及びＷ１は一緒になって酸素原子（式（Ｉａ）の化合物）を形成するか、
【0034】
【化11】
【0035】
【化12】
【0036】
又は、Ｗ及びＷ１はカルボニル保護基ＰＧ（式（Ｉｃ）の化合物）を表す。
【0037】
【化13】
【0038】
Ic化合物の例としては、式(Ic1)、(Ic2)、(Ic3)、(Ic4)で表されるものが挙げられる。
【0039】
【化14】
【0040】
ここで、
Ｒ及びＲ１は、互いに同一又は異なっており、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２－フェニル、ＣＨ２－アリール、ＣＨ２－ヘテロアリールであって、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＲ２基から選択される一つ以上の基で任意に置換されており（但し、Ｒ２は、Ｈ、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジルから選択される）；から選択され、
Ｔは、ＣＲＩＩＲＩＩＩ－（ＣＲＩＶＲＶ）ｎであり、
ここで、
ｎ＝０～３であり、ＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶ、ＲＶは、互いに同一又は異なっており、水素、直鎖若しくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２－フェニル、ＣＨ２－アリール、ＣＨ２－ヘテロアリールであって、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＲ２基から選択される一つ以上の基で任意に置換されており（但し、Ｒ２は、Ｈ、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジルから選択される）、から選択される。
Ｒ及びＲ１は、互いに同一又は異なっており、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２－フェニル、ＣＨ２－アリール、ＣＨ２－ヘテロアリールであって、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＲ２基から選択される一つ以上の基で任意に置換されており（但し、Ｒ２は、Ｈ、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジルから選択される）；から選択され、
Ｔは、ＣＲＩＩＲＩＩＩ－（ＣＲＩＶＲＶ）ｎであり、
ここで、
ｎ＝０～３であり、ＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶ、ＲＶは、互いに同一又は異なっており、水素、直鎖若しくは分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２－フェニル、ＣＨ２－アリール、ＣＨ２－ヘテロアリールであって、フェニル、アリール、ヘテロアリールは、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＯＲ２基から選択される一つ以上の基で任意に置換されており（但し、Ｒ２は、Ｈ、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジルから選択される）、から選択される。
【0041】
好ましくは、Ｘ１は、塩素、臭素及びヨウ素であり、より好ましくは塩素である。
【0042】
好ましくは、Ｘは、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートであり、より好ましくは、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネートである。
【0043】
好ましくは、Ｒｐは、Ｈ又はヒドロキシルの保護基、
例えばアセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；ベンジル（Ｂｎ）；β－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）；ジメトキシトリチル；［ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴ）；メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）；メトキシトリチル［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ）；ｐ－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）；メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）；ピバロイル（Ｐｉｖ）；トリフェニルメチル（Ｔｒ）；テトラヒドロピラニルエーテル；テトラヒドロフラニルエーテル；好ましくは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択されるシリル誘導体；アルキルエーテル及びアルコキシエーテルである。
例えばアセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；ベンジル（Ｂｎ）；β－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）；ジメトキシトリチル；［ビス－（４－メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴ）；メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）；メトキシトリチル［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ）；ｐ－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）；メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）；ピバロイル（Ｐｉｖ）；トリフェニルメチル（Ｔｒ）；テトラヒドロピラニルエーテル；テトラヒドロフラニルエーテル；好ましくは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択されるシリル誘導体；アルキルエーテル及びアルコキシエーテルである。
【0044】
より好ましくは、Ｒｐは水素、又はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。
Ｒｐは、さらにより好ましくは水素である。
Ｒｐは、さらにより好ましくは水素である。
【0045】
Ｒ及びＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、ｐ－メチルベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ｍ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－クロロベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択することができる。
【0046】
好ましくは、Ｔは、ＣＨ２；ＣＨＲＩＩＩからなる基から選択され、ここでＲＩＩＩは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、任意に置換されたアリール基から選択される。
好ましくは、ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、Ｐｈ、（ＣＨ２－ＣＨＲＩＶ）（但し、ＲＩＶは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、任意に置換されたアリール基から選択され）から選択され、好ましくは、（ＣＨ２－ＣＨＲＩＶ）は、（ＣＨ２－ＣＨＣＨ３）、（ＣＨ２－ＣＨＣ２Ｈ５）、（ＣＨ３ＣＨ－ＣＨＣＨ３）、（ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２）から選択される。
好ましくは、ＲＩＩＩは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕ、Ｐｈ、（ＣＨ２－ＣＨＲＩＶ）（但し、ＲＩＶは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基、任意に置換されたアリール基から選択され）から選択され、好ましくは、（ＣＨ２－ＣＨＲＩＶ）は、（ＣＨ２－ＣＨＣＨ３）、（ＣＨ２－ＣＨＣ２Ｈ５）、（ＣＨ３ＣＨ－ＣＨＣＨ３）、（ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２）から選択される。
【0047】
本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＴ）の化合物である。
【0048】
【化15】
【0049】
ＷとＷ１が一緒になって酸素原子と結合を形成している場合、その化合物は式（ＩＴａ）で表される。
【0050】
【化16】
【0051】
Ｗと及びＷ１の一方が水素であり、他方がＯＲｐ基であるとき、化合物は、式（ＩＴｂ）で表される。
【0052】
【化17】
【0053】
Ｗ及びＷ１がカルボニル基の保護基であるとき、化合物は式（ＩＴｃ）で表される。
【0054】
【化18】
【0055】
【化19】
【0056】
式（ＩＴｂ）の化合物において、Ｒｐは、好ましくは、水素、及びテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ－イソ－プロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択され；より好ましくは、ＲｐはＨである。
【0057】
式（ＩＴｃ１）及び（ＩＴｃ２）の化合物において、Ｒ及びＲ１は、互いに同一又は異なり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、ｐ－メチルベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ｍ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－クロロベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、から選択され、さらにより好ましくは、Ｒ及びＲ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。
【0058】
式（ＩＴｃ３）及び（ＩＴｃ４）の化合物において、Ｔは、好ましくは、（ＣＨ２－ＣＨＣＨ３），（ＣＨ２－ＣＨＣ２Ｈ５）、（ＣＨ３ＣＨ－ＣＨＣＨ３）、（ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２）基から選択される
【0059】
本発明のさらなる目的は、トルバプタン及びその薬理学的に許容される誘導体を調製するための方法であって、
遷移金属触媒ベース(a transition metal catalyst based)、塩基及び適当な溶媒の存在下で、式（ＩＴ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩＴ）の化合物を与える工程を含む方法である。
遷移金属触媒ベース(a transition metal catalyst based)、塩基及び適当な溶媒の存在下で、式（ＩＴ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩＴ）の化合物を与える工程を含む方法である。
【0060】
【化20】
【0061】
ここで、Ｘは、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート；より好ましくは臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホネートから選択され、Ｗ及びＷ１は上記のように定義される。
上記反応は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
上記反応は、室温と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
【0062】
Ｗ及びＷ１が一緒になって酸素原子を表す場合、化合物（ＩＴ）及び（ＩＩＩＴ）は、式（ＩＴａ）及び（ＩＩＩＴａ）で表される
【0063】
【化21】
【0064】
Ｗ及びＷ１の一方がＯＲｐ基であり、他方が水素であるとき、式（ＩＴ）及び（ＩＩＩＴ）の化合物は、式（ＩＴｂ）及び（ＩＩＩＴｂ）によって表される。
【0065】
【化22】
【0066】
Ｗ及びＷ１がカルボニル基の保護基である場合、式（ＩＴ）及び（ＩＩＩＴ）の化合物は、式（ＩＴｃ）及び（ＩＩＩＴｃ）によって表される。
【0067】
【化23】
【0068】
好ましくは、遷移金属触媒は、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｐｄ及びＣｕであって、金属形態、又は、酸化物、ハロゲン化物、シアン化物、アルコキシド、カルボン酸塩、塩であって、任意に適当な配位子と錯体化された形態、又は前記配位子と予め形成された錯体の形態から選択される。
【0069】
触媒は、好ましくは、Ｐｄ又はＣｕであって、金属形態、又は、酸化物、ハロゲン化物、シアン化物、アルコキシド、カルボン酸塩及び塩であって、任意に適当な配位子と錯体を形成した形態、又は、前記配位子、好ましくはホスフィン又はカルベンと予備形成された錯体の形態を、ベースとする（based on）ことが好ましい。
【0070】
塩基は、好ましくは、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、フッ化物及びアルコキシド、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルキルシリルアミド、並びにそれらの混合物から選択される、ことが好ましい。
【0071】
塩基は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブチル酸ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブチル酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブチル酸セシウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、メチル酸ナトリウム、さらに好ましくは、リン酸カリウム；炭酸セシウム；炭酸カリウム；水酸化カリウム；ｔｅｒｔ－ブチル酸ナトリウム；ｔｅｒｔ－ブチル酸カリウム；メチル酸ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、から選択される。
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブチル酸ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブチル酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブチル酸セシウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、メチル酸ナトリウム、さらに好ましくは、リン酸カリウム；炭酸セシウム；炭酸カリウム；水酸化カリウム；ｔｅｒｔ－ブチル酸ナトリウム；ｔｅｒｔ－ブチル酸カリウム；メチル酸ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、から選択される。
【0072】
好ましくは、溶媒は、無極性又は極性アプロティック（polar aprotic）、芳香族、脂肪族、エーテル、エステル、ケトン、アルコール溶媒、任意に水の存在下、及びそれらの混合物から選択される。
【0073】
溶媒の例としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、
スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、クメン、シマヌテン(cimanutene)、シクロペントン・メチルメチルエチルメチルメチルアセテート（cyclopentone-methyl methyl ethyl methyl methyl acetate）、iメタノール（i methanol）、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノ－ル、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール(teramyl alcohol)、及びそれらの混合物、任意に水の存在下であり、
より好ましくはトルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール(teramyl alcohol)、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物、任意に水の存在下であり、が挙げられる。
スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、クメン、シマヌテン(cimanutene)、シクロペントン・メチルメチルエチルメチルメチルアセテート（cyclopentone-methyl methyl ethyl methyl methyl acetate）、iメタノール（i methanol）、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノ－ル、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール(teramyl alcohol)、及びそれらの混合物、任意に水の存在下であり、
より好ましくはトルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール(teramyl alcohol)、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物、任意に水の存在下であり、が挙げられる。
【0074】
触媒は、金属Ｐｄまたはその酸化物；アルコキシド；カルボン酸塩、好ましくは酢酸塩；ハロゲン化物；好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩ；アルキルスルホネート、アリールスルホネート、好ましくはメタンスルホネート、エタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフラート；前記の誘導体と、第三級ホスフィン、それらのπ－アリル錯体（π-allyl complexes）、カルベン、塩及び溶媒とそれらの付加体とから選択される配位子との錯体、及び前記配位子と予備形成された錯体（complexes of said preformed ligands）；好ましくは、ホスフィン又はカルベン錯体、をベースとするものが好ましい。
【0075】
好ましくは、前記第三級ホスフィンは、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１′－ビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２′－メチル－１，１′－ビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′、６′－ジ－イソ－プロポキシ－１，１′－ビフェニル、Ｎ－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）ピロール、１－フェニル－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１Ｈ－インデン）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、クロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］（クロロ）、クロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、クロロ［（ｐ－ジメチルアミノフェニル）（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）］、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（クロロ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）、［（Ｒ）－２，２′－ビス（ジフェニルホスフィン）－１，１′－ビナフタレン］、［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］、トリシクロヘキシルホスフィン、［５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－１，４′－ビピラゾール］、トリ－ｏ－トリルホスフィン、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）、（１，４－ナフトキノン）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾ－ル－２－イリデン］、（３－フェニルアリルクロロ）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾール－２－イリデン］、
より好ましくは［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィン－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）、から選択される。
より好ましくは［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィン－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）、から選択される。
【0076】
Ｐｄ系触媒は、好ましくは、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）のＴＨＦ付加物、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）の１．５ＴＨＦ付加物、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートのＭＴＢＥ付加物、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、クロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］（クロロ）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）［（ｐ－ジメチルアミノフェニル）（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、クロチル（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート、アリル（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート、アリル［（Ｒ）－２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、アリル［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、アリル［５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１′，３′，５′－トリフェニル－１′Ｈ－１，４′－ビピラゾール］パラジウム（ＩＩ）トリフレート、クロロ（クロチル）（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン］（クロロ）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ヘキサクロロパラジウム酸ナトリウム（ＩＶ）四水和物、ヘキサクロロパラジウム酸カリウム（ＩＶ）、パラジウム（ＩＩ）クロライド、パラジウム（ＩＩ）ブロマイド、パラジウム（ＩＩ）アセテート、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアミノパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ－１，５－ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，４－ナフトキノン）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］パラジウム（０）、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、（３－フェニルアリルクロロ）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、
より好ましくは、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート及びクロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、から選択される。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，４－ナフトキノン）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］パラジウム（０）、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、（３－フェニルアリルクロロ）－［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジハイドロイミダゾール－２－イリデン］パラジウム（ＩＩ）、
より好ましくは、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート及びクロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）、から選択される。
【0077】
さらに好ましい実施形態では、金属Ｃｕ、又は、酸化物；アルコキシド；カルボン酸塩、好ましくは酢酸；ハロゲン化物、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ；シアン化物；アルキルスルホネート、アリールスルホネート、好ましくはメタンスルホネート、エタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフラート；、及び、前記誘導体と、ジアミン、ジカルボニル化合物、アミノ酸、塩、及び、溶媒とそれらの付加物、から選択される配位子との錯体から選択される、それらの誘導体をベースとする触媒を用いる。
【0078】
Ｃｕ系触媒の配位子は、好ましくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ベータケトエステル；任意に置換されたＣ１－Ｃ６ジケトン；アミノ酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルジアミン、任意に置換されたＣ４－Ｃ８シクロアルキルジアミン、アリールジアミン、窒素原子で任意に置換され及び炭素原子で任意に置換されているヘテロアリールジアミン（但し、Ｃ及びＮにおける置換基は、互いに同一又は異なっていて、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、ＯＲａ基（但し、ＲａはＣ１－Ｃ４アルキル基及びアリール基から選択される）；から選択される。
【0079】
配位子は、好ましくは、エチレンジアミン、Ｎ－Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、１，２－シクロヘキシルジアミン、Ｎ－Ｎ′－ジメチル－１，２－シクロヘキシレンジアミン、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、ピコリン酸、メチルＮ－メチルプロリネートから選択される。
【0080】
より好ましくは、金属Ｃｕ、ＣｕＩ－Ｎ－Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン、１、２－シクロヘキシルジアミン、Ｎ、Ｎ′－ジメチル－１、２－シクロヘキシレンジアミン、ＣｕＩ－Ｎ、Ｎ－ジメチルグリシンから選択されるＣｕ系触媒が使用される。
【0081】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の調製をさらに含むトルバプタン及びその薬理学的に許容される誘導体を調製する方法である。
【0082】
式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒の存在下、室温と溶媒の還流温度の間の温度で式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応を含む方法により本発明に従って調製される。
【0083】
【化24】
【0084】
ここで、Ｘ、Ｘ１、Ｗ及びＷ１は、上記で報告された意味を有し、
Ｘ３は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ－スルホネート基；ＯＲ５基（但し、Ｒ５は、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３－Ｃ９アルケニル；任意に置換された、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール）、から選択され、
好ましくは、Ｘ３は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートから選択され、より好ましくは、Ｘ３は塩素、臭素及びヨウ素、から選択される。
Ｘ３は、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｏ－スルホネート基；ＯＲ５基（但し、Ｒ５は、直鎖又は分岐のＣ１－Ｃ６アルキル；Ｃ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されたＣ５－Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３－Ｃ９アルケニル；任意に置換された、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール）、から選択され、
好ましくは、Ｘ３は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートから選択され、より好ましくは、Ｘ３は塩素、臭素及びヨウ素、から選択される。
【0085】
溶媒は、好ましくは、無極性又は極性アプロティック（aprotic）、芳香族、脂肪族、エーテル、エステル、ケトン、アルコール溶媒、任意に水の存在下、及びそれらの混合物から選択される。
【0086】
溶媒の例としては、任意に水の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ブチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン．ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、クメンプロパノール（cumene- propanol）、メタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（teramyl alcohol）又はそれらの混合物が挙げられる。
【0087】
好ましくは、前記溶媒は、水の存在下で、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（teramyl alcohol）、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ブチルピロリドン及びそれらの混合物から選択される。
【0088】
本発明の好ましい実施形態では、Ｘ１は塩素原子である。
【0089】
本発明の好ましい実施態様では、トルバプタンを調製する方法は、適当な溶媒中、還元剤の存在下、式（ＩＴａ）の化合物を還元して式（ＩＴｂ）の化合物を得、続いて任意にヒドロキシル基を保護する工程をさらに含む。
【0090】
【化25】
【0091】
あるいは、本発明のトルバプタンを調製する方法は、例えば、「Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis - IV ed.」に記載されている公知の方法における適当な反応条件下、式（ＩＴａ）の化合物を、適当なアルコール、チオール、ジオール、ジチオールと反応させることにより、式（ＩＴａ）の化合物のカルボニル基を保護して式（ＩＴｃ）の化合物を得ることをさらに含む。
【0092】
【化26】
【0093】
本発明のさらなる実施形態では、トルバプタンを調製する方法は、式（ＩＶＴａ）の化合物を適当な還元剤で還元して式（ＩＶＴｂ）の化合物を得、続いて、任意に、ヒドロキシル基を保護し、その後、式（Ｖ）の化合物と反応させて、それぞれの化合物（ＩＴｂ）を得る工程をさらに含む。
【0094】
【化27】
【0095】
【化28】
【0096】
好ましくは、Ｒｐは、水素及びテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される。
【0097】
好ましくは、還元剤は、酢酸、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、炭化水素（例えば、ヘキサン、シクロヘキサンなど）、エーテル（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチルなど）、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）、及び任意に水とそれらの混合物から選択される溶媒中のＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、ＢＨ３、Ｒｅｄ－Ａｌ及びＬｉＢＨ４又はＢ２Ｈ６から選択される。
【0098】
任意のＯＨ基の保護反応は、例えば、「Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis - IV ed.」に記載される公知の方法に従って、式（ＶＩＴｂ）の化合物に対して実施される。
【0099】
あるいは、トルバプタンを調製する方法は、さらに、式（ＩＶＴａ）の化合物を保護して式（ＩＶＴｃ）の化合物を得ることを含む。
【0100】
【化29】
【0101】
次いで、適当な溶媒の存在下で、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＩＶＴｃ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応により式（ＩＴｃ）の化合物を得る。
【0102】
【化30】
【0103】
【化31】
【0104】
好ましくは、化合物（ＩＶＴｃ）は、例えば、「Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis - IV ed.」に記載されている公知の方法に従う適当な条件下、式（ＩＶＴａ）の化合物と、適当なアルコール、チオール、ジオール、ジチオールとの反応により得られる。
【0105】
したがって、さらなる本発明の目的は、トルバプタンを調製する方法は、以下の工程を含む：
ａ）適当な溶媒の存在下、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＩＶＴ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させる工程。
ａ）適当な溶媒の存在下、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＩＶＴ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させる工程。
【0106】
【化32】
【0107】
ｂ）遷移金属系触媒、塩基の存在下、適当な溶媒中、室温と溶媒還流温度の間の温度で、式（ＩＴ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを反応させ、式（ＩＩＩＴ）の化合物を得る工程。
【0108】
【化33】
【0109】
好ましくは、ステップａ）において、溶媒は、任意に水の存在下、無極性又は極性アプロティック（aprotic）、芳香族、脂肪族、エーテル、エステル、ケトン、アルコール溶媒、及びそれらの混合物から選択される。
【0110】
ステップｂ）において、好ましい塩基、溶媒及び触媒は、式ＩＴｃ及びＩＩの化合物の間の反応について上記で報告されたものと同じである。
【0111】
本発明のさらなる目的は、トルバプタン及びその薬理学的に許容される誘導体を調製する方法における、式（Ｉ）の化合物の使用である
【0112】
【化34】
【0113】
本発明のさらなる目的は、本発明の方法に従って得られたトルバプタン又はその薬理学的に許容される誘導体を、１つ以上従来の医薬添加物と混和して（in admixture with）含む医薬組成物に関するものである。
【0114】
したがって、本発明のプロセスは、ニトロ基を含む中間体の使用を回避し、したがって潜在的な発癌性物質及び変異原性物質の生成に関連する全ての欠点を回避できるので、驚くほど有利な選択肢であることが示されている。
【0115】
その好ましい実施形態において、本発明のトルバプタンを調製する方法は、以下のスキームによって表される。
【0116】
【化35】
【実施例】
【0117】
本発明をより良く説明するために、次に以下の実施例を報告する。
【0118】
図面の簡単な説明
図１は、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オンの１Ｈ－ＮＭＲ（実施例３）である。
図２は、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オンの１３Ｃ－ＮＭＲ（実施例３）である。
図３は、４－ブロモ－２－メチルフェニル－（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノンの１Ｈ－ＮＭＲ（実施例４）である。
図４は、４－ブロモ－２－メチルフェニル－（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノンの１３Ｃ－ＮＭＲ（実施例４）である。
図５は、トルバプタンの１Ｈ－ＮＭＲ（実施例９）である。
図６は、トルバプタンの１３Ｃ－ＮＭＲ（実施例９）である。
図１は、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オンの１Ｈ－ＮＭＲ（実施例３）である。
図２は、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オンの１３Ｃ－ＮＭＲ（実施例３）である。
図３は、４－ブロモ－２－メチルフェニル－（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノンの１Ｈ－ＮＭＲ（実施例４）である。
図４は、４－ブロモ－２－メチルフェニル－（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノンの１３Ｃ－ＮＭＲ（実施例４）である。
図５は、トルバプタンの１Ｈ－ＮＭＲ（実施例９）である。
図６は、トルバプタンの１３Ｃ－ＮＭＲ（実施例９）である。
【0119】
分析法
ＩＲ分析（赤外分光法）
ＩＲスペクトルは、JASCO FT-IR 460 Plus分光光度計を使用して記録した。試料は、約５ｍｇの試料を約５００ｍｇのＫＢｒと一緒に粉砕して調製し、４０００～４００ｃｍ－１の範囲で、４ｃｍ－１の分解能で分析した。
ＮＭＲ分析（核磁気共鳴法）
ＮＭＲ分析は、Bruker Avance 300MHz instrumentを用いて行った。
ＩＲ分析（赤外分光法）
ＩＲスペクトルは、JASCO FT-IR 460 Plus分光光度計を使用して記録した。試料は、約５ｍｇの試料を約５００ｍｇのＫＢｒと一緒に粉砕して調製し、４０００～４００ｃｍ－１の範囲で、４ｃｍ－１の分解能で分析した。
ＮＭＲ分析（核磁気共鳴法）
ＮＭＲ分析は、Bruker Avance 300MHz instrumentを用いて行った。
【0120】
実施例１
変異原性の可能性のある不純物を除去する１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピンの精製
反応フラスコに、１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン塩酸塩（５０．０ｇ、タイトル（ｔｉｔｌｅ）６５％）及び水（５００ｍｌ）を投入する。この混合物を約６０℃に加熱し、１５分間同じ温度に保つ。得られた懸濁液を、更に熱湯（５０ｍｌ）でフィルターを洗浄することにより、ジカライト（ＰＡＬＬフィルタープレス（filter press））でろ過する。
濾液を約２０℃に冷却し、トルエン：アセトニトリルの１：１混合物（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。相を分離し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を水相に加える。水酸化ナトリウム３０％（５０ｍｌ）を二相系に加え、約２０±５℃に維持する。懸濁液を約２０℃で３０分間撹拌下に維持する。相を分離し、さらにジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で水相を抽出する。有機相を集め、残留容量２００ｍｌまで濃縮する。アセトニトリル（１５０ｍｌ）を加え、再び残留容量２００ｍｌまで濃縮する。懸濁液を１時間で２０℃に冷却し、その温度で３０分間保持する。固体はブフナー（Buchner）上で濾過して回収し、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄する。乾燥（４５℃、１６時間）後、２３．７ｇの１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピンを黄色固体として得る（収率８１％、タイトル１００％、ＨＰＬＣ純度９９．８％）。
ＮＩＴＲＯ不純物含量（１－（４－ニトロ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン）は５０ｐｐｍ未満である。
変異原性の可能性のある不純物を除去する１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピンの精製
反応フラスコに、１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン塩酸塩（５０．０ｇ、タイトル（ｔｉｔｌｅ）６５％）及び水（５００ｍｌ）を投入する。この混合物を約６０℃に加熱し、１５分間同じ温度に保つ。得られた懸濁液を、更に熱湯（５０ｍｌ）でフィルターを洗浄することにより、ジカライト（ＰＡＬＬフィルタープレス（filter press））でろ過する。
濾液を約２０℃に冷却し、トルエン：アセトニトリルの１：１混合物（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。相を分離し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を水相に加える。水酸化ナトリウム３０％（５０ｍｌ）を二相系に加え、約２０±５℃に維持する。懸濁液を約２０℃で３０分間撹拌下に維持する。相を分離し、さらにジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で水相を抽出する。有機相を集め、残留容量２００ｍｌまで濃縮する。アセトニトリル（１５０ｍｌ）を加え、再び残留容量２００ｍｌまで濃縮する。懸濁液を１時間で２０℃に冷却し、その温度で３０分間保持する。固体はブフナー（Buchner）上で濾過して回収し、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄する。乾燥（４５℃、１６時間）後、２３．７ｇの１－（４－アミノ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピンを黄色固体として得る（収率８１％、タイトル１００％、ＨＰＬＣ純度９９．８％）。
ＮＩＴＲＯ不純物含量（１－（４－ニトロ－２－メチルベンゾイル）－７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン）は５０ｐｐｍ未満である。
【0121】
実施例２
２－メチル－４－ブロモ－ベンゾイルクロリド
窒素下のフラスコに、２－メチル－４－ブロモ安息香酸（６０．５ｇ、１．０ｅｑ）、トルエン（４２４ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．４４ｍｌ、０．０２ｅｑ）の順序で仕込む。懸濁液を撹拌下で７０℃にする。塩化チオニル（３６．８ｇ、１．１ｅｑ）を滴加し、温度を約７０±５°Ｃに保ち、約７０℃で２時間反応させる。反応の最後に、溶液を約５０℃にし、真空下で蒸留して残留容量１８１ｍｌとする。溶液中の生成物は、そのまま次の合成工程に供される。理論的に、６５．７ｇの２－メチル－４－ブロモ－ベンゾイルクロリドが得られる。
２－メチル－４－ブロモ－ベンゾイルクロリド
窒素下のフラスコに、２－メチル－４－ブロモ安息香酸（６０．５ｇ、１．０ｅｑ）、トルエン（４２４ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．４４ｍｌ、０．０２ｅｑ）の順序で仕込む。懸濁液を撹拌下で７０℃にする。塩化チオニル（３６．８ｇ、１．１ｅｑ）を滴加し、温度を約７０±５°Ｃに保ち、約７０℃で２時間反応させる。反応の最後に、溶液を約５０℃にし、真空下で蒸留して残留容量１８１ｍｌとする。溶液中の生成物は、そのまま次の合成工程に供される。理論的に、６５．７ｇの２－メチル－４－ブロモ－ベンゾイルクロリドが得られる。
【0122】
実施例３
７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オン
窒素下のフラスコに、７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン（５０．０ｇ、１．０ｅｑ）及びトルエン（２００ｍｌ）をこの順序で仕込む。懸濁液を得る。実施例２で得たトルエン溶液中の２－メチル－４－ブロモ－ベンゾイルクロリド（６５．７ｇ、１．１ｅｑ）を約２０℃で約１５分間で滴加する。懸濁液を撹拌下で約３時間還流（１１０℃）させる。反応の最後に、溶液を約２０℃に冷却する。５％重炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）を混合物の上に滴下し、温度を約２０±５℃に維持する。相を分離し、水相を０．５Ｍ塩酸（２５０ｍｌ）、続いて水（２５０ｍｌ）で洗浄する。その後、有機相を一定重量の固体が得られるまで真空で濃縮する。９５．４ｇの標記化合物を灰白色固体として得る（収率９５％；ＨＰＬＣ純度９７％）。
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６（８０°Ｃ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３０（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）；２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．８８（２Ｈ，ｍ）；７．００－７．５０（４Ｈ，ｍ，芳香族）；７．４８（１Ｈ，ｓ）；７．６１（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１８．６（ＣＨ３）；２２．０（ＣＨ２）；３９．７（ＣＨ２）；４６．９（ＣＨ２）；１２２．３；１２８．１（ＣＨ）；１２８．３（ＣＨ）；１２８．７（ＣＨ）；１３０．８（ＣＨ）；１３２．２；１３２．３（ＣＨ）；１３３．０（ＣＨ）；１３５．２；１３６．５；１３７．６；１３９．４；１６７．１（ＣＯＮＲ）；２００．４（Ｃ＝Ｏ）。
７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オン
窒素下のフラスコに、７－クロロ－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン（５０．０ｇ、１．０ｅｑ）及びトルエン（２００ｍｌ）をこの順序で仕込む。懸濁液を得る。実施例２で得たトルエン溶液中の２－メチル－４－ブロモ－ベンゾイルクロリド（６５．７ｇ、１．１ｅｑ）を約２０℃で約１５分間で滴加する。懸濁液を撹拌下で約３時間還流（１１０℃）させる。反応の最後に、溶液を約２０℃に冷却する。５％重炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）を混合物の上に滴下し、温度を約２０±５℃に維持する。相を分離し、水相を０．５Ｍ塩酸（２５０ｍｌ）、続いて水（２５０ｍｌ）で洗浄する。その後、有機相を一定重量の固体が得られるまで真空で濃縮する。９５．４ｇの標記化合物を灰白色固体として得る（収率９５％；ＨＰＬＣ純度９７％）。
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６（８０°Ｃ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．３０（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）；２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．８８（２Ｈ，ｍ）；７．００－７．５０（４Ｈ，ｍ，芳香族）；７．４８（１Ｈ，ｓ）；７．６１（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１８．６（ＣＨ３）；２２．０（ＣＨ２）；３９．７（ＣＨ２）；４６．９（ＣＨ２）；１２２．３；１２８．１（ＣＨ）；１２８．３（ＣＨ）；１２８．７（ＣＨ）；１３０．８（ＣＨ）；１３２．２；１３２．３（ＣＨ）；１３３．０（ＣＨ）；１３５．２；１３６．５；１３７．６；１３９．４；１６７．１（ＣＯＮＲ）；２００．４（Ｃ＝Ｏ）。
【0123】
実施例４
４－ブロモ－２－メチルフェニル－（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノン
窒素下のフラスコに、ＮａＢＨ４（８．２ｇ、１．０ｅｑ）及び２－メチル－テトラヒドロフラン（６８２ｍｌ）をこの順に仕込む。攪拌下、得られた懸濁液に、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オン（８５．３ｇ、１．０ｅｑ）を加える。この懸濁液を５℃に冷却し、２－メチル－テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）中のメタノール溶液（２５．５ｍｌ、２．９ｅｑ）を５℃に温度を保ちながらゆっくりと滴加する。反応は５℃で２時間行う。反応終了後、アセトンを反応混合物（５６．３ｍｌ、３．５ｅｑ）に５℃でゆっくりと加え、反応混合物を２０℃に達するまで放置し、３０分間攪拌する。１．０Ｍ塩酸（５１２ｍｌ）を滴加し、２０℃でさらに３０分間攪拌し、各相を分離する。有機相を真空下で濃縮して残留容量２５６ｍｌとする。濃縮液にアセトニトリル（４２７ｍｌ）を加える。混合物を残留容量３４１ｍｌまで完全に濃縮し、２０℃に冷却し、１時間撹拌し、固体をブフナー（Buchner）上で濾過し、再びアセトニトリル（８５ｍｌ）で洗浄する。７１．２ｇの４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル‐（７‐クロロ‐５‐ヒドロキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐１‐イル）メタノンを灰白色固体として得る（収率８３％；ＨＰＬＣ純度９９．６％）。
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６
１Ｈ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１．５２及び２．１２（２Ｈ，ｍ）；１．７５及び１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）；２．７０及び４．６２（２Ｈ，ｍ）；４．８８（１Ｈ，ｍ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ｅｘｃｈ，ＯＨ）；６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．００－７．１５（２Ｈ，ｍ）；７．４０（１Ｈ，ｂｓ）；７．５０（１Ｈ，ｂｓ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１８．９（ＣＨ３）；２５．６（ＣＨ２）；３５．４（ＣＨ２）；４５．９（ＣＨ２）；６９．４（ＣＨ）；１２１．７；１２５．１（ＣＨ）；１２６．７（ＣＨ）；１２７．７（ＣＨ）；１２７．８（ＣＨ）；１２９．３（ＣＨ）；１３２．８（ＣＨ）；１３５．５；１３７．８；１３８．１；１４４．９；１６７．４（ＣＯＮＲ）。
４－ブロモ－２－メチルフェニル－（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノン
窒素下のフラスコに、ＮａＢＨ４（８．２ｇ、１．０ｅｑ）及び２－メチル－テトラヒドロフラン（６８２ｍｌ）をこの順に仕込む。攪拌下、得られた懸濁液に、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オン（８５．３ｇ、１．０ｅｑ）を加える。この懸濁液を５℃に冷却し、２－メチル－テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）中のメタノール溶液（２５．５ｍｌ、２．９ｅｑ）を５℃に温度を保ちながらゆっくりと滴加する。反応は５℃で２時間行う。反応終了後、アセトンを反応混合物（５６．３ｍｌ、３．５ｅｑ）に５℃でゆっくりと加え、反応混合物を２０℃に達するまで放置し、３０分間攪拌する。１．０Ｍ塩酸（５１２ｍｌ）を滴加し、２０℃でさらに３０分間攪拌し、各相を分離する。有機相を真空下で濃縮して残留容量２５６ｍｌとする。濃縮液にアセトニトリル（４２７ｍｌ）を加える。混合物を残留容量３４１ｍｌまで完全に濃縮し、２０℃に冷却し、１時間撹拌し、固体をブフナー（Buchner）上で濾過し、再びアセトニトリル（８５ｍｌ）で洗浄する。７１．２ｇの４‐ブロモ‐２‐メチルフェニル‐（７‐クロロ‐５‐ヒドロキシ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐１‐イル）メタノンを灰白色固体として得る（収率８３％；ＨＰＬＣ純度９９．６％）。
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６
１Ｈ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１．５２及び２．１２（２Ｈ，ｍ）；１．７５及び１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ，－ＣＨ３）；２．７０及び４．６２（２Ｈ，ｍ）；４．８８（１Ｈ，ｍ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ｅｘｃｈ，ＯＨ）；６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．００－７．１５（２Ｈ，ｍ）；７．４０（１Ｈ，ｂｓ）；７．５０（１Ｈ，ｂｓ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１８．９（ＣＨ３）；２５．６（ＣＨ２）；３５．４（ＣＨ２）；４５．９（ＣＨ２）；６９．４（ＣＨ）；１２１．７；１２５．１（ＣＨ）；１２６．７（ＣＨ）；１２７．７（ＣＨ）；１２７．８（ＣＨ）；１２９．３（ＣＨ）；１３２．８（ＣＨ）；１３５．５；１３７．８；１３８．１；１４４．９；１６７．４（ＣＯＮＲ）。
【0124】
実施例５
２－メチル－ベンゾイルアミド
窒素下のフラスコに、２－メチル－安息香酸（５０．０ｇ、１．０ｅｑ）、トルエン（３５０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５７ｍｌ、０．０２ｅｑ）を、この順序で仕込む。懸濁液を撹拌下で７０℃にする。塩化チオニル（２９．５ｇ、１．１ｅｑ）を、温度を約７０±５℃に維持し、滴加し、混合物を約７０℃で２時間反応させる。反応の最後に、溶液を約５０℃にし、真空下で蒸留して残留容量１５０ｍｌとする。溶液中の生成物を２－メチル－テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）とアンモニア３０％（１５０ｍｌ）の混合物上に滴下し、温度を２０±５℃に維持する。混合物を約２０℃で約１時間撹拌し、相を分離する。有機相を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄する。有機相を真空下で一定の重量の固体が得られるまで濃縮する。４６．６ｇの２‐メチル‐ベンゾイルアミドを白色固体として得る（収率９４％、ＨＰＬＣ純度９８％）。
２－メチル－ベンゾイルアミド
窒素下のフラスコに、２－メチル－安息香酸（５０．０ｇ、１．０ｅｑ）、トルエン（３５０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５７ｍｌ、０．０２ｅｑ）を、この順序で仕込む。懸濁液を撹拌下で７０℃にする。塩化チオニル（２９．５ｇ、１．１ｅｑ）を、温度を約７０±５℃に維持し、滴加し、混合物を約７０℃で２時間反応させる。反応の最後に、溶液を約５０℃にし、真空下で蒸留して残留容量１５０ｍｌとする。溶液中の生成物を２－メチル－テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）とアンモニア３０％（１５０ｍｌ）の混合物上に滴下し、温度を２０±５℃に維持する。混合物を約２０℃で約１時間撹拌し、相を分離する。有機相を５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄する。有機相を真空下で一定の重量の固体が得られるまで濃縮する。４６．６ｇの２‐メチル‐ベンゾイルアミドを白色固体として得る（収率９４％、ＨＰＬＣ純度９８％）。
【0125】
実施例６
Ｎ－［４－［（７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－オキソ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン－１－イル）カルボニル］－３－メチルフェニル］－２－メチル－ベンズアミド
窒素下のフラスコに、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オン（１．０ｇ、１．０ｅｑ）、２－メチルベンゾイルアミド（０．３７９ｇ、１．１ｅｑ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｇ、２％モル）及びリン酸カリウム（０．７５７ｇ、１．４ｅｑ）をこの順序で仕込む。３回の真空／窒素サイクルを行い、最後に窒素で予め脱酸素したトルエン（１０ｍｌ）を加える。懸濁液を約８０℃にし、約２０℃で反応させると、７１％の生成物純度で９０％を超える変換率が得られる。
Ｎ－［４－［（７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－オキソ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン－１－イル）カルボニル］－３－メチルフェニル］－２－メチル－ベンズアミド
窒素下のフラスコに、７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（２－メチル－４－ブロモベンゾイル）－５Ｈ－１－ベンズアゼピン－５－オン（１．０ｇ、１．０ｅｑ）、２－メチルベンゾイルアミド（０．３７９ｇ、１．１ｅｑ）、クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｇ、２％モル）及びリン酸カリウム（０．７５７ｇ、１．４ｅｑ）をこの順序で仕込む。３回の真空／窒素サイクルを行い、最後に窒素で予め脱酸素したトルエン（１０ｍｌ）を加える。懸濁液を約８０℃にし、約２０℃で反応させると、７１％の生成物純度で９０％を超える変換率が得られる。
【0126】
実施例７
粗トルバプタン
窒素下のフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（６．００ｇ、１．０５ｅｑ）、２－メチル－テトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）を仕込み、懸濁液を５℃に冷却する。得られた混合物に、実施例５で得たトルエン及び２－メチル－テトラヒドロフラン溶液中のＮ－［４－［（７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－オキソ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン－１－イル）カルボニル］－３－メチルフェニル］－２－メチル－ベンズアミド（６７．３ｇ、１．０ｅｑ）を約５±５℃の温度を維持して滴加する。別に２－メチル－テトラヒドロフラン（６７ｍｌ）中のメタノール（１９．５ｍｌ）混合物を調製し、反応混合物上で約５±５℃の温度を維持して約３０分間置く。混合物を約５℃で約２時間反応させる。反応が完了したら、約５±５℃の温度を維持してアセトン混合物（３９．１ｍｌ、３．５ｅｑ）上に滴下する。温度が２０℃に上がるように放置し、混合物を前記温度で３０分間撹拌する。有機相を０．５Ｍ塩酸（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄する。有機相を真空中で濃縮して残留容量を２７０ｍｌとし、この溶液をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６７０ｍｌ）に滴下する。この懸濁液を約２０℃で１６時間撹拌し、形成された固体をブフナー上で濾過して回収し、ＭＴＢＥ（１３５ｍｌ）で洗浄する。約４５℃で１６時間乾燥した後、５４．２ｇの粗トルバプタンを白色固体として得る（２段階収率８０％、ＨＰＬＣ純度９９．８％）。
粗トルバプタン
窒素下のフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（６．００ｇ、１．０５ｅｑ）、２－メチル－テトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）を仕込み、懸濁液を５℃に冷却する。得られた混合物に、実施例５で得たトルエン及び２－メチル－テトラヒドロフラン溶液中のＮ－［４－［（７－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－５－オキソ－１Ｈ－１－ベンズアゼピン－１－イル）カルボニル］－３－メチルフェニル］－２－メチル－ベンズアミド（６７．３ｇ、１．０ｅｑ）を約５±５℃の温度を維持して滴加する。別に２－メチル－テトラヒドロフラン（６７ｍｌ）中のメタノール（１９．５ｍｌ）混合物を調製し、反応混合物上で約５±５℃の温度を維持して約３０分間置く。混合物を約５℃で約２時間反応させる。反応が完了したら、約５±５℃の温度を維持してアセトン混合物（３９．１ｍｌ、３．５ｅｑ）上に滴下する。温度が２０℃に上がるように放置し、混合物を前記温度で３０分間撹拌する。有機相を０．５Ｍ塩酸（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄する。有機相を真空中で濃縮して残留容量を２７０ｍｌとし、この溶液をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６７０ｍｌ）に滴下する。この懸濁液を約２０℃で１６時間撹拌し、形成された固体をブフナー上で濾過して回収し、ＭＴＢＥ（１３５ｍｌ）で洗浄する。約４５℃で１６時間乾燥した後、５４．２ｇの粗トルバプタンを白色固体として得る（２段階収率８０％、ＨＰＬＣ純度９９．８％）。
【0127】
実施例８
粗トルバプタン
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－メチル（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノン（２０．０ｇ、１．０ｅｑ）、２－メチルベンゾイルアミド（６．８５ｇ、１．０ｅｑ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′、４′、６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．９２ｇ、２％ｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５．１ｇ、１．４ｅｑ）をこの順序で仕込む。２回の真空／窒素サイクルを行い、最後にあらかじめ窒素をバブリングして脱気したトルエン（１００ｍｌ）を仕込む。２回の真空／窒素サイクルを再度行い、懸濁液を５０℃に２０時間保持する。反応が完了したら、２０℃に冷却し、水（１２０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、水相をメチル－テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）で再抽出することによって相を分離する。有機相を集め、真空中で残留容量８０ｍｌまで濃縮する。濃縮溶液をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍｌ）に滴下して加え、２０℃で１６時間撹拌する（ゆっくりと沈殿させる）。固体は、ブフナー上で、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍｌ）で再洗浄することによって回収する。乾燥後、１８．４ｇの粗トルバプタンを灰白色固体として得る（収率８１％；純度９５．５％）
粗トルバプタン
窒素下のフラスコに、４－ブロモ－２－メチル（７－クロロ－５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メタノン（２０．０ｇ、１．０ｅｑ）、２－メチルベンゾイルアミド（６．８５ｇ、１．０ｅｑ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′、４′、６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．９２ｇ、２％ｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５．１ｇ、１．４ｅｑ）をこの順序で仕込む。２回の真空／窒素サイクルを行い、最後にあらかじめ窒素をバブリングして脱気したトルエン（１００ｍｌ）を仕込む。２回の真空／窒素サイクルを再度行い、懸濁液を５０℃に２０時間保持する。反応が完了したら、２０℃に冷却し、水（１２０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、水相をメチル－テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）で再抽出することによって相を分離する。有機相を集め、真空中で残留容量８０ｍｌまで濃縮する。濃縮溶液をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍｌ）に滴下して加え、２０℃で１６時間撹拌する（ゆっくりと沈殿させる）。固体は、ブフナー上で、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍｌ）で再洗浄することによって回収する。乾燥後、１８．４ｇの粗トルバプタンを灰白色固体として得る（収率８１％；純度９５．５％）
【0128】
実施例９
トルバプタン
窒素下のフラスコに、粗トルバプタン（５０．０ｇ）及びエタノール（６００ｍｌ）を仕込む。混合物を加熱して還流させ、透明な溶液を得る。この混合物を還流下で約３０分間撹拌した後、残留容量２５０ｍｌまで濃縮し、さらに３０分間還流下で維持し、１時間かけて徐々に約２０℃に冷却する。混合物を２０℃で１時間撹拌下に維持し、得られた固体をブフナー（Buchner）上で濾過して回収し、予め冷却したエタノール（１００ｍｌ）で再度洗浄する。約６０℃で１６時間乾燥後、４２．０ｇのトルバプタンを白色固体として得る（収率８４％、純度９９．９％）。
溶媒: ＤＭＳＯ－ｄ６
１Ｈ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１．５２及び２．１２（２Ｈ，ｍ）；１．７５及び１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．３５（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３）；２．６８及び４．７０（２Ｈ，ｍ）；４．９２（１Ｈ，ｍ）；５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＯＨ）；６．７７（２Ｈ，ｍ，芳香族）；７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５－７．５０（５Ｈ，ｍ，芳香族）；７．５２（１Ｈ，ｂｓ）；７．６２（１Ｈ，ｂｓ）；１０．２７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１９．３（ＣＨ３）；１９．６（ＣＨ３）；２５．７（ＣＨ２）；３５．３（ＣＨ２）；４５．８（ＣＨ２）；６９．５（ＣＨ）；１１５．９（ＣＨ）；１２０．９（ＣＨ）；１２５．０（ＣＨ）；１２５．６（ＣＨ）；１２６．５（ＣＨ）；１２６．７（ＣＨ）；１２７．２（ＣＨ）；１２９．４（ＣＨ）；１２９．６（ＣＨ）；１３０．５（ＣＨ）；１３１．５；１３１．７；１３５．２；１３６．０；１３７．０；１３８．７；１３９．４；１４４．９；１６７．９（ＣＯＮ）；１６８．２（ＣＯＮ）。
トルバプタン
窒素下のフラスコに、粗トルバプタン（５０．０ｇ）及びエタノール（６００ｍｌ）を仕込む。混合物を加熱して還流させ、透明な溶液を得る。この混合物を還流下で約３０分間撹拌した後、残留容量２５０ｍｌまで濃縮し、さらに３０分間還流下で維持し、１時間かけて徐々に約２０℃に冷却する。混合物を２０℃で１時間撹拌下に維持し、得られた固体をブフナー（Buchner）上で濾過して回収し、予め冷却したエタノール（１００ｍｌ）で再度洗浄する。約６０℃で１６時間乾燥後、４２．０ｇのトルバプタンを白色固体として得る（収率８４％、純度９９．９％）。
溶媒: ＤＭＳＯ－ｄ６
１Ｈ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１．５２及び２．１２（２Ｈ，ｍ）；１．７５及び１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．３５（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３）；２．６８及び４．７０（２Ｈ，ｍ）；４．９２（１Ｈ，ｍ）；５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＯＨ）；６．７７（２Ｈ，ｍ，芳香族）；７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５－７．５０（５Ｈ，ｍ，芳香族）；７．５２（１Ｈ，ｂｓ）；７．６２（１Ｈ，ｂｓ）；１０．２７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＴＭＳを基準とするｐｐｍ）：１９．３（ＣＨ３）；１９．６（ＣＨ３）；２５．７（ＣＨ２）；３５．３（ＣＨ２）；４５．８（ＣＨ２）；６９．５（ＣＨ）；１１５．９（ＣＨ）；１２０．９（ＣＨ）；１２５．０（ＣＨ）；１２５．６（ＣＨ）；１２６．５（ＣＨ）；１２６．７（ＣＨ）；１２７．２（ＣＨ）；１２９．４（ＣＨ）；１２９．６（ＣＨ）；１３０．５（ＣＨ）；１３１．５；１３１．７；１３５．２；１３６．０；１３７．０；１３８．７；１３９．４；１４４．９；１６７．９（ＣＯＮ）；１６８．２（ＣＯＮ）。
【0129】
実施例１０～３５
式ＩＩＩの化合物の調製のための反応の一般的手順
窒素下のフラスコに、１．０ｅｑの式ＩＴａＢｒの化合物（但し、Ｘ＝Ｂｒ）又は式ＩＴｂＢｒの化合物（但し、Ｘ＝Ｂｒ）、式（ＩＩ）のアミド、塩基（１．４ｅｑ）及び触媒を、この順序で仕込む。真空‐窒素サイクルを２回行う。あらかじめ脱気した溶媒を固体の混合物上に仕込み、窒素を３０分間バブリングする。
混合物を攪拌し、さらに２回の－窒素サイクルを行い、系（system）を窒素下で操作温度（operating temperature）にする。
式ＩＩＩの化合物の調製のための反応の一般的手順
【化36】
混合物を攪拌し、さらに２回の－窒素サイクルを行い、系（system）を窒素下で操作温度（operating temperature）にする。
【0130】
【表1A】
【0131】
【表1B】
【0132】
ａ）Ａ：クロロ（クロチル）（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）
Ｂ：クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｃ：（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１、１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
Ｄ：［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１、１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートＭＴＢＥ付加物
Ｅ：［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２（２′－アミノ－１，１′－ジフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｂ）混合物中の溶媒は体積比で１：１の割合で考慮される。
ＴＥＲＴＡＭ：ｔｅｒｔ－アミルアルコール（teramyl alcohol）
ＴＯＬ：トルエン
Ｂ：クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｃ：（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１、１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
Ｄ：［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１、１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートＭＴＢＥ付加物
Ｅ：［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２（２′－アミノ－１，１′－ジフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｂ）混合物中の溶媒は体積比で１：１の割合で考慮される。
ＴＥＲＴＡＭ：ｔｅｒｔ－アミルアルコール（teramyl alcohol）
ＴＯＬ：トルエン
【0133】
実施例３６～３９
式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための反応の一般的手順。
窒素下のフラスコに、１．０ｅｑの式ＩＴａＢｒの化合物（但し、Ｘ＝Ｂｒ）又は式ＩＴｂＢｒの化合物（但し、Ｘ＝Ｂｒ）、１．１ｅｑの式（ＩＩ）のアミド、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｅｑ）、ＣｕＩ（１０ｍｏｌ％）及びバインダー（２０ｍｏｌ％）をこの順序で仕込む。真空－窒素サイクルを２回行い、あらかじめ窒素を３０分間バブリングして脱気したＤＭＦ（５体積）を固体の混合物上に仕込む。
混合物を攪拌し、さらに２回の真空－窒素サイクルを行い、系（system）を窒素下で操作温度（１００℃）にし、ＨＰＬＣ制御により反応の進行状況を定期的にモニタリングする。
式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための反応の一般的手順。
窒素下のフラスコに、１．０ｅｑの式ＩＴａＢｒの化合物（但し、Ｘ＝Ｂｒ）又は式ＩＴｂＢｒの化合物（但し、Ｘ＝Ｂｒ）、１．１ｅｑの式（ＩＩ）のアミド、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｅｑ）、ＣｕＩ（１０ｍｏｌ％）及びバインダー（２０ｍｏｌ％）をこの順序で仕込む。真空－窒素サイクルを２回行い、あらかじめ窒素を３０分間バブリングして脱気したＤＭＦ（５体積）を固体の混合物上に仕込む。
混合物を攪拌し、さらに２回の真空－窒素サイクルを行い、系（system）を窒素下で操作温度（１００℃）にし、ＨＰＬＣ制御により反応の進行状況を定期的にモニタリングする。
【0134】
【表2】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】