特表 2023-528810 レムデシビル治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-06

(54)【発明の名称】レムデシビル治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/706 20060101AFI20230629BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230629BHJP

【ＦＩ】

A61K31/706

A61P31/12

A61P31/14

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022573334

(86)(22)【出願日】2021-05-28

(85)【翻訳文提出日】2022-11-28

(86)【国際出願番号】 US2021034764

(87)【国際公開番号】W WO2021243157

(87)【国際公開日】2021-12-02

(31)【優先権主張番号】63/032,321

(32)【優先日】2020-05-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】チラー， トーマス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB33

(57)【要約】

対象におけるウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、若しくは式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象がクロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではない方法が、本明細書で提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症の治療を行う方法であって、前記方法は、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、

【化16】

前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、前記ウイルス感染症を治療する、方法。

【請求項2】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、１日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、１０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、９０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、３６５日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、前記ヒトに指示することを更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１０日間前記ヒトに待機するように指示することを更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ヒトは、前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されない、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量が前記ヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、デスエチルクロロキン、ヒドロキシクロロキン、デスエチルヒドロキシクロロキン、若しくはビデスエチルヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキンホスフェートである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキンサルフェートである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記治療有効量の式Ｉの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与すること、

【化17】

を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記治療有効量の式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与すること、

【化18】

を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記ヒトに、前記治療有効量の式Ｉａの前記化合物を投与すること、

【化19】

を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により又は静脈内に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記ヒトの体重は、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に２００ｍｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

１００ｍｇの前記第２の用量は、更に１～５日間投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ヒトの体重は、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に２００ｍｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ヒトの体重は、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に５ｍｇ／ｋｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

２．５ｍｇ／ｋｇの前記第２の用量は、更に１～５日間投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ヒトの体重は、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に５ｍｇ／ｋｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項２４又は２５に記載の方法。

【請求項27】

前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ニューモウイルス科、及びパラミクソウイルス科からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記ウイルス感染症は、コロナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、ＭＥＲＳウイルス、２２９Ｅウイルス、ＮＬ６３ウイルス、ＯＣ４３ウイルス、又はＨＫＵ１ウイルスである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、又はＭＥＲＳウイルスである、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２、又は３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２、３４、又は３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２、及び３４～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。

【請求項39】

前記フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。

【請求項41】

前記フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、又はジカ熱ウイルスである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。

【請求項44】

前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。

【請求項47】

前記パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、

【化20】

前記方法は、抗ウイルス化合物を、前記ヒトに投与することを含み、
前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されておらず、
前記抗ウイルス化合物は、前記ヒトに投与されると、式ＩＩの前記化合物に変換され、
血漿中又は血液中の、式ＩＩの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される、方法。

【請求項49】

前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、１日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、１０日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、請求項４８に記載の方法。

【請求項51】

前記ヒトは、前記抗ウイルス化合物の第１の用量が前記ヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、請求項４８に記載の方法。

【請求項52】

前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療された基準となるヒトにおける、式ＩＩの化合物の第２の濃度よりも高い、請求項４８又は５１に記載の方法。

【請求項53】

前記抗ウイルス化合物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、

【化21】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトに、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することと、

【化22】

（ｂ）前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の、式ＩＩの前記化合物の前記濃度を測定することと、
（ｃ）式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの前記化合物の任意の残りの用量を調整して、前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの前記化合物の前記濃度を最適化することと、を含む方法。

【請求項55】

前記ヒトに、１日分の用量を投与することを含む、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記ヒトに、１０日分の用量に投与することを含む、請求項５４に記載の方法。

【請求項57】

ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症を治療するために、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の送達用量を決定する方法であって、

【化23】

前記方法は、
（ａ）式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、元の用量を提供することと、
（ｂ）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていたかどうかを判定することと、
（ｃ１）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合には、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を増加させることにより前記送達用量を決定すること、又は
（ｃ２）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない場合には、前記送達用量として、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を選択すること、を行うことと、を含む方法。

【請求項58】

前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、１日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、１０日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項60】

式ＩＩの化合物の形成を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法は、前記ヒトに、治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することと、前記ヒトに、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、を含み、式Ｉａの前記化合物は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で、式ＩＩの前記化合物に代謝され、
式ＩＩの前記化合物は、以下の構造を有し、

【化24】

式Ｉａの前記化合物は、以下の構造を有する、

【化25】

方法。

【請求項61】

式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していた場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物を投与する前に、少なくとも１日間待機する、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する方法であって、

【化26】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性が低下するリスクを低減する、方法。

【請求項63】

式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける禁忌症を予防する方法であって、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、

【化27】

（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療している間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、前記ヒトにおける禁忌症を予防する、方法。

【請求項65】

式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する方法であって、

【化28】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する、方法。

【請求項67】

式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、請求項６１に記載の方法。

【請求項68】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、血漿中の、式ＩＩの化合物の濃度の低下のリスクを低減する方法であって、

【化29】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、

【化30】

それにより、血漿中の、式ＩＩの前記化合物の濃度が低下するリスクを低減する、方法。

【請求項69】

式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、請求項６８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０３２，３２１号の優先権を主張し、この出願は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

いくつかのアレナウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、オルソミクソウイルス科、ニューモウイルス科、及びパラミクソウイルス科のウイルス感染症を予防又は治療することは、これらの科に由来するウイルスによって引き起こされる感染症を予防又は管理するためのワクチン又は曝露後の治療モダリティの欠如による課題を提示する。いくつかの場合では、患者は、電解質及び体液平衡、酸素、血圧維持、又は二次感染の治療などの支持療法を受けるだけである。
本明細書で式Ｉａの化合物と称する化合物（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、アレナウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、及びフラビウイルス科ウイルスを含む、いくつかのウイルス科に対して抗ウイルス特性を示すことが既知である（例えば、Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３１：３８１－３８５、Ｌｏ ＭＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１７；７：４３３９５；Ｓｈｅａｈａｎ ＴＰ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１７；９：ｅａａｌ３６５３；Ａｇｏｓｔｉｎｉ ＭＬ，ｅｔ ａｌ．，ＭＢｉｏ ２０１８；９（２）：ｅ００２２１－１８；Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０２０）３０：２６９－２７１、及び国際公開第２０１７／１８４６６８号を参照されたい）。式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス感染症の治療方法の開発に対するニーズが存在する。
ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス感染症の治療方法は、その化合物の抗ウイルス活性を減少、遅延、又は減衰させる他の薬剤を回避するべきである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２０１７／１８４６６８号

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３１：３８１－３８５

【非特許文献2】Ｌｏ ＭＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１７；７：４３３９５

【非特許文献3】Ｓｈｅａｈａｎ ＴＰ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１７；９：ｅａａｌ３６５３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、ウイルス感染症の治療を行う方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、

【化1】

ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、ウイルス感染症を治療する。

【0006】

いくつかの実施形態では、本開示は、血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、

【化2】

本方法は、抗ウイルス化合物をヒトに投与することを含み、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されておらず、抗ウイルス化合物は、ヒトに投与されると、式ＩＩの化合物に変換され、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される。

【0007】

いくつかの実施形態では、本開示は、血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、本方法は、（ａ）ヒトに、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）ヒトにおける、血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物の濃度を測定することと、（ｃ）式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の任意の残りの用量を調整して、ヒトにおける、血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物の濃度を最適化することと、を含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、ウイルス感染症を治療するために、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の送達用量を決定する方法を提供し、本方法は、（ａ）式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の、元の用量を提供することと、（ｂ）ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていたかどうかを判定することと、（ｃ１）ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合に、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の元の用量を増加させることにより送達用量を決定すること、又は（ｃ２）ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない場合に、送達用量として、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の、元の用量を選択すること、を行うことと、を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物の形成を、それを必要とするヒトにおいて行う方法が提供され、本方法は、ヒトに治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することと、ヒトに、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、を含み、式Ｉａの化合物は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で、式ＩＩの化合物に代謝され、式ＩＩの化合物は、以下の構造を有し、

【化3】

式Ｉａの化合物は、以下の構造を有する。

【化4】

【0010】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する方法を提供し、本方法は、
（ａ）ヒトが、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、（ｂ）ヒトに、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することと、を含み、それにより、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性が低下するリスクを低減する。

【0011】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける禁忌症（contraindication）を予防する方法を提供し、本方法は、（ａ）ヒトが、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、（ｂ）ヒトに、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩で治療している間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することと、を含み、それにより、ヒトにおける禁忌症を予防する。

【0012】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する方法を提供し、本方法は、（ａ）ヒトが、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、（ｂ）ヒトに、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することと、を含み、それにより、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する。

【0013】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、血漿中の、式ＩＩの化合物の濃度の低下のリスクを低減する方法を提供し、本方法は、（ａ）ヒトが、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、（ｂ）ヒトに、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することと、を含み、それにより、血漿中の、式ＩＩの化合物の濃度が低下するリスクを低減する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞における、式Ｉａ三リン酸（ＴＰ）形成に対する、クロロキン（ＣＱ）又はヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）の効果を示す図である。

【図2】ＮＨＢＥ培養物における、式Ｉａ三リン酸（ＴＰ）形成に対する、ＣＱ又はＨＣＱの効果を示す図である。

【図3】ＨＥｐ－２細胞における、式Ｉａ三リン酸（ＴＰ）形成に対する、ＣＱ又はＨＣＱの効果を示す図である。

【図4】Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞における、ＣＱ又はＨＣＱのいずれかと組み合わせた式Ｉａの化合物の、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスデータを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

Ｉ．概論
本開示は、対象におけるウイルス感染症を治療する方法を提供し、その方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、対象は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではない。
ＩＩ．定義

【0016】

「本開示の化合物」は、本明細書に記載の方法で対象に投与される化合物を指し、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0017】

「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学的又はヒトの薬学的使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の物質を指す。

【0018】

「薬学的に許容される賦形剤」には、ヒト又は家畜における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0019】

「医薬組成物」は、本開示の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するために当該技術分野で一般に受け入れられている媒体との製剤を指す。そのような媒体には、そのための全ての薬学的に許容される賦形剤が含まれる。

【0020】

「有効量」又は「治療有効量」は、本開示による化合物の量であって、それを必要とする患者に投与したときにその化合物が有用である、病状、状態、又は障害の治療をもたらすのに十分である量を指す。そのような量は、研究者又は臨床医によって求められる組織系又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分なものであろう。治療有効量を構成する本開示の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療期間、治療される病状又は障害のタイプ及びその重症度、本開示の化合物と組み合わせて使用される又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事などの要因によって異なることになる。そのような治療有効量は、通常、自身の知識、最新技術、及び本開示を考慮した当業者によって決定され得る。

【0021】

「治療」、「治療すること」、又は「治療する」という用語は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。有益な又は望ましい臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患又は状態を阻害すること（例えば、疾患又は状態から結果として生じる１つ以上の症状を低下させること、及び／又は疾患又は状態の程度を減衰させること）、ｂ）疾患又は状態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅滞又は阻止すること（例えば、疾患又は状態を安定化すること、疾患又は状態の悪化又は進行を予防する又は遅滞させること、及び／又は疾患又は状態の拡散（例えば、転移）を予防する又は遅滞させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患又は状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬品の効果を増強すること、疾患の進行を遅滞させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させること、である。

【0022】

「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクを有するか又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。

【0023】

「対象」又は「患者」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象又は患者は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象又は患者は、ヒト、イヌ若しくはネコのような飼育動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、若しくはブタなどの家畜、又はマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、若しくはサルなどの実験動物である。いくつかの実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。

【0024】

「それを必要とするヒト」は、特定の治療から利益を得るであろう、疾患又は状態を有し得るか又は有することが疑われるヒトを指し、例えば、本出願に従って本明細書に開示される化合物で、ウイルス感染症を治療するために治療されているヒトを指す。
ＩＩＩ．使用方法

【0025】

本開示はまた、それを必要とするヒトにおけるウイルス感染症を治療又は予防する方法を提供し、その方法は、本明細書に記載の化合物を投与することを含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、ウイルス感染症の治療を行う方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂ、

【化5】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含み、
ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、ウイルス感染症を治療する。

【0027】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物のヒトへの投与を確認する方法を提供し、その方法は、ヒトから得られた生体試料中の式ＩＩの化合物又はその塩を特定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、生体試料は、血漿又は血液に由来する。

【0028】

いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおける、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の代謝速度を測定する方法を提供し、その方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与後、１つ以上の時点でヒトにおける、式ＩＩの化合物又はその塩の量を測定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物又はその塩の量は、ヒトから得られた生体試料から測定される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物又はその塩の量は、血液試料から測定される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物又はその塩の量は、血漿試料から測定される。

【0029】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症の治療における、ヒトの予防的又は治療的応答を決定する方法を提供し、その方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与後の１つ以上の時点で、ヒトにおける式ＩＩの化合物又はその塩の量を測定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物又はその塩の量は、ヒトから得られた生体試料から測定される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物又はその塩の量は、血液試料から測定される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物又はその塩の量は、血漿試料から測定される。
Ａ．クロロキン投与

【0030】

本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の感知できるほどの全身濃度を有さないヒトの治療法を提供する。いくつかの実施形態では、それを必要とするヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩によって以前に治療されてはいない。

【0031】

いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩によって、以前に治療されている。いくつかの実施形態では、それを必要とするヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前のある一定の期間にわたって、クロロキン、又はその類似体若しくは塩によって治療されていない。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩による治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、本開示の化合物の抗ウイルス活性が減少しないように、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の全身濃度の減少を可能にする。例えば、クロロキン、又はその類似体若しくは塩による治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、排出又は代謝の結果としての、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の血漿濃度の減少を可能にすることができる。

【0032】

いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩による治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２１０日間、２４０日間、２７０日間、３００日間、３３０日間、又は３６５日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも１４日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも２８日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも４０日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも５０日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも６０日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも９０日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも１２０日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも１８０日間である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも３６５日間である。

【0033】

いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を用いた治療と、本開示の化合物の投与との間の期間は、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、又は少なくとも２４時間である。

【0034】

いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受ける約１日～約３６５日前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されているか、又は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受ける約１日～約１４日、約１日～約２１日、約１日～約３０日、約１日～約４５日、約１０日～約４５日、約１４日～約４５日、約２１日～約４５日、約２８日～約４５日、約３０日～約４５日、１０日～約６０日、約１４日～約６０日、約２１日～約６０日、約２８日～約６０日、約３０日～約６０日、約４０日～約６０日、約１０日～約９０日、約１４日～約９０日、約２１日～約９０日、約２８日～約９０日、約３０日～約９０日、約４０日～約９０日、約１０日～約３６５日、約１４日～約３６５日、約２１日～約３６５日、約２８日～約３６５日、約３０日～約３６５日、若しくは約６０日～約３６５日前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されている。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受ける約３０日～約６０日前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されている。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受ける約２１日～約４５日前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されている。

【0035】

いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、２１０日、２４０日、２７０日、３００日、３３０日、又は３６５日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。

【0036】

いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、１日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、２日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、５日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、７日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、１０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、９０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、３６５日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。

【0037】

いくつかの実施形態では、本方法は、ウイルス感染症の治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、ヒトに指示することを更に含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与される前に、約１日～約３６５日にわたって待機するようにヒトに指示することを更に含み、又は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与される前に、約１日～約４日、約１日～約７日、約１日～約１０日、約１日～約１４日、約１０日～約４５日、約１４日～約４５日、約２１日～約４５日、約２８日～約４５日、約３０日～約４５日、１０日～約６０日、約１４日～約６０日、約２１日～約６０日、約２８日～約６０日、約３０日～約６０日、約４０日～約６０日、約１０日～約９０日、約１４日～約９０日、約２１日～約９０日、約２８日～約９０日、約３０日～約９０日、約４０日～約９０日、約１０日～約３６５日、約１４日～約３６５日、約２１日～約３６５日、約２８日～約３６５日、約３０日～約３６５日、又は約６０日～約３６５日にわたって待機するようにヒトに指示することを更に含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、ヒトに待機するように指示することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２１０日間、２４０日間、２７０日間、３００日間、３３０日間、又は３６５日間、ヒトに待機するように指示することを更に含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、約３０分間から約１日間、ヒトに待機するように指示することを更に含む。例えば、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、又は少なくとも２４時間待機するように指示する。

【0041】

いくつかの実施形態では、本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、ヒトに待機するように指示することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２１０日間、２４０日間、２７０日間、３００日間、３３０日間、又は３６５日間、ヒトに待機するように指示することを更に含む。

【0042】

いくつかの実施形態では、本方法は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、約３０分間から約１日間、ヒトに待機するように指示することを更に含む。例えば、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、又は少なくとも２４時間待機するように指示する。

【0043】

いくつかの実施形態では、ヒトは、ウイルス感染症の治療中にクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されない。いくつかの実施形態では、本方法は、ウイルス感染症の治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与しないように、ヒトに指示することを更に含む。

【0044】

いくつかの実施形態では、本方法は、治療の開始前に、ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていないことを条件に、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与し、それによってウイルス感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を、治療開始前に、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２１０日間、２４０日間、２７０日間、３００日間、３３０日間、又は３６５日間にわたって投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を、治療開始前に、少なくとも１日間にわたって投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を、治療開始前に、少なくとも１０日間にわたって投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を、治療開始前に、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、又は少なくとも２４時間の間にわたって投与されていない。

【0045】

様々な手法を使用して、それを必要とするヒトが、以前にクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したことがあるかどうかを判定することができる。非限定的な手法には、自己報告、ヒトへの聞き取り、ヒトの医療記録の検討、又はヒトの血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその代謝産物、類似体、若しくは塩の濃度の測定が含まれる。

【0046】

ウイルス感染症の治療を必要とするヒトはまた、式Ｉの化合物、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物などの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度について評価され得る。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症の治療を必要とするヒトは、血漿中又は血液中の濃度を、本開示の化合物の投与前に測定される。

【0047】

ヒトの血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度は、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定することができる。例えば、Ｗａｌｋｅｒ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８３），ｖｏｌ．１６，７０１－７０５ページ；Ｋａｅｗｋｈａｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ（２０１９），ｖｏｌ．１１（５），３３３－３４７ページ；Ｄｕｒｃａｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１５），ｖｏｌ．４２（１１），２０９２－２０９７ページ；Ｍｕｎｓｔｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２００２），ｖｏｌ．４６（６），１４６０－１４６９ページを参照されたい。

【0048】

いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量がヒトに投与される時点で、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｎｇ／ｍＬの、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有するか、又は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量がヒトに投与される時点で、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３０００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約２０００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、又は約０．１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約３０００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、又は、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、本開示の化合物の第１の用量がヒトに投与される時点で、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬの、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する。

【0049】

いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量がヒトに投与される時点で、５０００ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有するか、又は、本開示の化合物の第１の用量がヒトに投与される時点で、４０００ｎｇ／ｍＬ、３０００ｎｇ／ｍＬ、２０００ｎｇ／ｍＬ、１０００ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、又は５ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する。

【0050】

いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量がヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する。

【0051】

「クロロキン、又はその類似体若しくは塩」は、クロロキン（ＣＱ、Ｎ’－（７－クロロキノリン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－ペンタン－１，４－ジアミンとしても知られ、ＣＡＳ番号は５４－０５－７である）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ、２－［｛４－［（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ］ペンチル｝（エチル）アミノ］エタノールとしても知られ、ＣＡＳ番号は、１１８－４２－３である）、及びヒトに投与した後の血漿中のその代謝産物を指す。メンバーには、クロロキン、デスエチルクロロキン（ＤＣＱ、４－Ｎ－（７－クロロキノリン－４－イル）－１－Ｎ－エチルペンタン－１，４－ジアミンとしても知られ、ＣＡＳ番号は、１４７６－５２－４である）、ヒドロキシクロロキン、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ、クレトキン、２－［４－［（７－クロロキノリン－４－イル）アミノ］ペンチルアミノ］エタノールとしても知られ、ＣＡＳ番号は、４２９８－１５－１である）、及びビデスエチルヒドロキシクロロキン（ＢＤＣＱとしても知られる）、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。例示的な例としては、クロロキン、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。一例は、Ａｒａｌｅｎ（登録商標）として市販されているクロロキンホスフェートである。クロロキンは、化学構造、

【化6】

を有する。
代替例としては、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。一例は、Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標）として市販されているヒドロキシクロロキンサルフェートである。ヒドロキシクロロキンは、化学構造、

【化7】

を有する。

【0052】

いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、デスエチルクロロキン、ヒドロキシクロロキン、デスエチルヒドロキシクロロキン、若しくはビデスエチルヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、又はその薬学的に許容される塩である。例えば、クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキンホスフェートであり得る。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である。例えば、クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキンサルフェートであり得る。
Ｂ．化合物

【0053】

本開示は、それを必要とするヒトに投与されると、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩を産生する抗ウイルス化合物の使用法を含む。

【0054】

本開示はまた、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用法を含む。

【0055】

式Ｉの化合物は、国際公開第２０１２／０１２７７６号に記載されている。式Ｉの化合物のＩＵＰＡＣ名は、２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造、

【化8】

を有する。

【0056】

式Ｉａの化合物は、国際公開第２０１６／０６９８２６号に記載されている。式Ｉａの化合物のＩＵＰＡＣ名は、（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートであり、ＣＡＳ登録番号は、１８０９２４９－３７－３である。式Ｉａの化合物は、レムデシビル及びＧＳ－５７３４とも称される。式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造、

【化9】

を有する。

【0057】

式Ｉｂの化合物は、国際公開第２０１６／０６９８２６号に開示されている。式Ｉｂの化合物のＩＵＰＡＣ名は、（Ｓ）－２－エチルブチル２－（（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである。式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造、

【化10】

を有する。

【0058】

いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与することにより、式ＩＩ、

【化11】

の化合物又はその薬学的に許容される塩が産生される。

【0059】

式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、任意の好適な形態で使用することができる。例えば、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、非晶質であることも結晶性であることもできる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、非晶質である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物は、結晶性である。

【0060】

本開示の方法及び組成物において有用な式Ｉａの化合物の結晶形態は、米国特許出願公開第２０１８／０３４６５０４号に記載されている。例えば、式Ｉａの化合物は、米国特許出願公開第２０１８０３４６５０４号に記載される結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、若しくは形態ＩＶ、又はそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、結晶性である。

【0061】

式Ｉ、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、水性ビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、水性ビヒクルとを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩と、水性ビヒクルとを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩と、及び水性ビヒクルとを含む。水性ビヒクルは、水、及び任意選択で、共溶媒、界面活性剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤、シクロデキストリン、及び抗菌剤又は防腐剤から選択される１つ以上の成分を含む。例示的な製剤は、米国特許出願公開第２０１９／００８３５２５号に見出すことができる。

【0062】

いくつかの実施形態では、それを必要とするヒトにおいてウイルス感染症を治療する方法は、ヒトに式Ｉ、

【化12】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物を投与することを含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、それを必要とするヒトにおいてウイルス感染症を治療する方法は、ヒトに、式Ｉａ、

【化13】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、式Ｉａの化合物を投与することを含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、それを必要とするヒトにおいてウイルス感染症を治療する方法は、ヒトに式Ｉｂ、

【化14】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、式Ｉｂの化合物を投与することを含む。

【0065】

本開示の化合物は、治療されるべき状態にとって適切な任意の経路によって、投与することができる。好適な経路には、経口、直腸、鼻（吸入を含む）、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、移植などが含まれる。好ましい経路は、例えば、ヒトの状態によって変化し得ることが理解されよう。

【0066】

いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入によって投与又は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入によって投与される。

【0067】

いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日１回又は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に１５０～２５０ｍｇの第１の用量で投与され、それ以後４日間の各々では、５０～１５０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、５０～１５０ｍｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に１５０～２５０ｍｇの第１の用量で投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では、５０～１５０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に１５０～２５０ｍｇの第１の用量で投与され、それ以後９日間の各々では、５０～１５０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約３０分間～約１２０分間かけて投与される。

【0069】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２００ｍｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、１００ｍｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２００ｍｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２００ｍｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約３０分間～約１２０分間かけて静脈内に投与される。

【0070】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に１５０～２５０ｍｇの第１の用量で投与され、それ以後４日間の各々では、５０～１５０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、５０～１５０ｍｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に１５０～２５０ｍｇの第１の用量で投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では、５０～１５０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に１５０～２５０ｍｇの第１の用量で投与され、それ以後９日間の各々では、５０～１５０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３０分間～約１２０分間かけて投与される。

【0071】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２００ｍｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、１００ｍｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２００ｍｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２００ｍｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３０～約１２０分間かけて静脈内に投与される。

【0072】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２．５～１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量で投与され、それ以後４日間の各々では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２．５～１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量で投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２．５～１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量で投与され、それ以後９日間の各々では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約３０分間～約１２０分間かけて投与される。

【0073】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に５ｍｇ／ｋｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に５ｍｇ／ｋｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、１日目に５ｍｇ／ｋｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、約３０分間～約１２０分間かけて静脈内に投与される。

【0074】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２．５～１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量で投与され、それ以後４日間の各々では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２．５～１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量で投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に２．５～１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量で投与され、それ以後９日間の各々では、１～５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３０分間～約１２０分間かけて投与される。

【0075】

いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に５ｍｇ／ｋｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量が、更に１～５日間投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に５ｍｇ／ｋｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４、５、６、７、８、又は９日間の各々では２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの体重が、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩が、１日目に５ｍｇ／ｋｇの第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３０～約１２０分間かけて静脈内に投与される。
Ｃ．ウイルス感染症

【0076】

任意の好適なウイルス感染症は、本開示の方法によって治療することができる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、アレナウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ニューモウイルス科、及びパラミクソウイルス科からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。

【0077】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルスよって引き起こされる。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルス感染症を治療する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物などの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、アルパフアヨウイルス（Allpahuayo virus、ＡＬＬＶ）、アマパリウイルス（ＡＭＡＶ）、ベアキャニオンウイルス（Bear Canyon virus、ＢＣＮＶ）、カタリナウイルス（Catarina virus）、チャパレウイルス（Chapare virus）、クピキシウイルス（Cupixi virus、ＣＰＸＶ）、ダンデノングウイルス（Dandenong virus）、フレクサルウイルス（Flexal virus、ＦＬＥＶ）、グアナリトウイルス（Guanarito virus、ＧＴＯＶ）、イッピイウイルス（Ippy virus、ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（Junin virus、ＪＵＮＶ）、コドコウイルス（Kodoko virus）、ラッサウイルス（Lassa virus、ＬＡＳＶ）、ラティノウイルス（Latino virus、ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（Lymphocytic choriomeningitis virus、ＬＣＭＶ）、ルジョウイルス（Lujo virus）、マチュポウイルス（Machupo virus、ＭＡＣＶ）、モバラウイルス（Mobala virus、ＭＯＢＶ）、モロゴロウイルス（Morogoro virus）、モペイアウイルス（Mopeia virus、ＭＯＰＶ）、オリベロスウイルス（Oliveros virus、ＯＬＶＶ）、パラナウイルス（Parana virus、ＰＡＲＶ）、ピチンデウイルス（Pichinde virus、ＰＩＣＶ）、ピニャールウイルス（Pinhal virus）、ピリタルウイルス（Pirital virus、ＰＩＲＶ）、サビアウイルス（Sabia virus、ＳＡＢＶ）、スキナータンクウイルス（Skinner Tank virus）、タカリベウイルス（Tacaribe virus、ＴＣＲＶ）、タミアミウイルス（Tamiami virus、ＴＡＭＶ）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（Whitewater Arroyo virus、ＷＷＡＶ）からなる群から選択されるアレナウイルス科ウイルス感染症を、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することによって治療することを含む。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することによって、ラッサウイルス感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することによって、フニンウイルス感染症を治療することを含む。

【0078】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス科ウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルス感染症を治療する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物などの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（Severe Acute Respiratory Syndrome、ＳＡＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏｖ及びＣｏＶＩＤ－１９としても知られる）感染症、中東呼吸器症候群（Middle Eastern Respiratory Syndrome、ＭＥＲＳ）感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、０Ｃ４３、ＨＫＵ１、又はＷＷ１）感染症、又は人畜共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ、又はＨＫＵ ＣｏＶ単離株（例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９））感染症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はＭＥＲＳである。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳである。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＭＥＲＳである。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼから選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼから選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼから選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼから選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼから選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９７％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼから選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９９％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。

【0079】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症を治療する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物などの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルスである。いくつかの実施形態では、エボラウイルスは、ザイールウイルス（すなわち、エボラウイルス（Ebola virus、ＥＢＯＶ））、スーダンウイルス、タイフォレストウイルス（Tai Forest）、ブンディブギョウイルス（Bundibugyo）、及びレストンウイルス（Reston）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、マールブルグウイルスである。

【0080】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物などの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、及びジカ熱ウイルスからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、デング熱ウイルス感染症を治療する方法は、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである。いくつかの実施形態では、黄熱病ウイルス感染症を治療する方法は、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、西ナイルウイルス感染症を治療する方法は、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ジカウイルス感染症を治療する方法は、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法は、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することを含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症を治療する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物などの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、ヒトメタニューモウイルスである。

【0082】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物などの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。パラミクソウイルス科ウイルスとしては、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下せん炎ウイルス、パラインフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルスである。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、パラインフルエンザウイルスである。

【0083】

いくつかの実施形態では、本開示は、アレナウイルス科ウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、アルパフアヨウイルス（ＡＬＬＶ）、アマパリウイルス（ＡＭＡＶ）、ベアキャニオンウイルス（ＢＣＮＶ）、カタリナウイルス、チャパレウイルス、クピキシウイルス（ＣＰＸＶ）、ダンデノングウイルス、フレクサルウイルス（ＦＬＥＶ）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、イッピイウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、コドコウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ラティノウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ルジョウイルス、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、モバラウイルス（ＭＯＢＶ）、モロゴロウイルス、モペイアウイルス（ＭＯＰＶ）、オリベロスウイルス（ＯＬＶＶ）、パラナウイルス（ＰＡＲＶ）、ピチンデウイルス（ＰＩＣＶ）、ピニャールウイルス、ピリタルウイルス（ＰＩＲＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、スキナータンクウイルス、タカリベウイルス（ＴＣＲＶ）、タミアミウイルス（ＴＡＭＶ）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）からなる群から選択されるアレナウイルス科ウイルス感染症を、本明細書で提供される本開示の化合物を投与することによって治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである。いくつかの実施形態では、本開示は、ラッサウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、フニンウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0084】

いくつかの実施形態では、本開示は、コロナウイルス科ウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏｖ及びＣｏＶＩＤ－１９としても知られる）感染症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、０Ｃ４３、ＨＫＵ１、又はＷＷ１）感染症、又は人畜共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ、又はＨＫＵ ＣｏＶ単離株（例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９））感染症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はＭＥＲＳである。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳである。いくつかの実施形態では、本開示は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ｎＣｏＶ－２感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＭＥＲＳである。いくつかの実施形態では、本開示は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物を提供する。

【0085】

いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルスである。いくつかの実施形態では、本開示は、エボラウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ザイールウイルス（すなわち、エボラウイルス、ＥＢＯＶ）、スーダンウイルス、タイフォレストウイルス、ブンディブギョウイルス、及びレストンウイルスからなる群から選択されるエボラウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、マールブルグウイルスである。いくつかの実施形態では、本開示は、マールブルグウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0086】

いくつかの実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、及びジカ熱ウイルスからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、西ナイル熱ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、ジカ熱ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルスである。

【0087】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、ヒトメタニューモウイルスである。

【0088】

いくつかの実施形態では、本開示は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。パラミクソウイルス科ウイルスとしては、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下せん炎ウイルス、パラインフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルスである。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、パラインフルエンザウイルスである。

【0089】

いくつかの実施形態では、本開示は、アレナウイルス科ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、アルパフアヨウイルス（ＡＬＬＶ）、アマパリウイルス（ＡＭＡＶ）、ベアキャニオンウイルス（ＢＣＮＶ）、カタリナウイルス、チャパレウイルス、クピキシウイルス（ＣＰＸＶ）、ダンデノングウイルス、フレクサルウイルス（ＦＬＥＶ）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、イッピイウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、コドコウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ラティノウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ルジョウイルス、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、モバラウイルス（ＭＯＢＶ）、モロゴロウイルス、モペイアウイルス（ＭＯＰＶ）、オリベロスウイルス（ＯＬＶＶ）、パラナウイルス（ＰＡＲＶ）、ピチンデウイルス（ＰＩＣＶ）、ピニャールウイルス、ピリタルウイルス（ＰＩＲＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、スキナータンクウイルス、タカリベウイルス（ＴＣＲＶ）、タミアミウイルス（ＴＡＭＶ）、及びホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）からなる群から選択されるアレナウイルス科ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである。いくつかの実施形態では、本開示は、ラッサウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、フニンウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。

【0090】

いくつかの実施形態では、本開示は、コロナウイルス科ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏｖ及びＣｏＶＩＤ－１９としても知られる）感染症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、０Ｃ４３、ＨＫＵ１、又はＷＷ１）感染症、又は人畜共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ、又はＨＫＵ ＣｏＶ単離株（例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９））感染症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はＭＥＲＳである。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳである。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＡＲＳ－ｎＣｏＶ－２感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ＭＥＲＳである。いくつかの実施形態では、本開示は、ＭＥＲＳ感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。

【0091】

いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルスである。いくつかの実施形態では、本開示は、エボラウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ザイールウイルス（すなわち、エボラウイルス、ＥＢＯＶ）、スーダンウイルス、タイフォレストウイルス、ブンディブギョウイルス、及びレストンウイルスからなる群から選択されるエボラウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、マールブルグウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。

【0092】

いくつかの実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造における、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、及びジカ熱ウイルスからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、西ナイル熱ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、ジカ熱ウイルスである。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルスである。

【0093】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、ヒトメタニューモウイルスである。

【0094】

いくつかの実施形態では、本開示は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための薬剤の製造において使用するための、本明細書で提供される本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。パラミクソウイルス科ウイルスとしては、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下せん炎ウイルス、パラインフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルスである。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、パラインフルエンザウイルスである。
Ｄ．追加の使用法

【0095】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ、

【化15】

の化合物又はその薬学的に許容される塩の血漿中又は血液中の濃度を、それを必要とするヒトの中で最適化する方法を提供し、その方法は、抗ウイルス化合物をヒトに投与することを含み、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されてはおらず、抗ウイルス化合物は、ヒトに投与されると、式ＩＩの化合物に変換され、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の１日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の１０日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。

【0096】

いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、２０時間、又は２４時間以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、２１０日、２４０日、２７０日、３００日、３３０日、又は３６５日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物の第１の用量がヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満、例えば４５ｎｇ／ｍＬ未満、４０ｎｇ／ｍＬ未満、３５ｎｇ／ｍＬ未満、３０ｎｇ／ｍＬ未満、２５ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１５ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、又は５ｎｇ／ｍＬ未満などのクロロキン、又はその類似体若しくは塩の、血漿中又は血液中の濃度を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物の第１の用量がヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の、血漿中又は血液中の濃度を有する。

【0097】

いくつかの実施形態では、抗ウイルス化合物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩と、抗ウイルス化合物とで治療された基準となるヒトにおける、式ＩＩの化合物の第２の濃度よりも高い。いくつかの実施形態では、ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩と、抗ウイルス化合物とで治療された基準となるヒトにおける、その化合物の第２の濃度よりも、約１．１倍～約１０倍高く、例えば、約１．２倍～約５倍、約１．３倍～約５倍、約１．２倍～約４倍、約１．３倍～約４倍、約１．２倍～約３倍、約１．３倍～約３倍、約１．２倍～約２倍、又は約１．３倍～約２倍高い。いくつかの実施形態では、ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩と、抗ウイルス化合物とで治療された基準となるヒトにおける、その化合物の第２の濃度よりも、少なくとも１．１倍高く、例えば少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．２倍、３．５倍、３．６倍、３．８倍、４倍、４．２倍、４．４倍、４．６倍、４．８倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍高い。

【0098】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩の、それを必要とするヒトにおける、血漿中又は血液中の濃度を最適化する方法を提供し、その方法は、（ａ）ヒトに、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）ヒトにおける、式ＩＩの化合物の血漿中又は血液中の濃度を測定することと、（ｃ）式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの化合物の任意の残りの用量を調整して、ヒトにおける式ＩＩの化合物の血漿中又は血液中の濃度を最適化することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１日分の用量をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１０日分の用量をヒトに投与することを含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩と、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩とで治療された基準となるヒトにおける、その化合物の第２の濃度よりも、約１．１倍～約１０倍高く、例えば、約１．２倍～約５倍、約１．３倍～約５倍、約１．２倍～約４倍、約１．３倍～約４倍、約１．２倍～約３倍、約１．３倍～約３倍、約１．２倍～約２倍、又は約１．３倍～約２倍高い。いくつかの実施形態では、ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩と、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩とで治療された基準となるヒトにおける、その化合物の第２の濃度よりも、少なくとも１．１倍高く、例えば少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．２倍、３．５倍、３．６倍、３．８倍、４倍、４．２倍、４．４倍、４．６倍、４．８倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍高い。

【0100】

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とするヒトにおけるウイルス感染症を治療するための式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の送達用量を決定する方法を提供し、その方法は、（ａ）元の用量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供することと、（ｂ）そのヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていたかどうかを判定することと、（ｃ１）そのヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の元の用量を増加させて、送達用量を決定すること、又は（ｃ２）そのヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていなかった場合、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の元の用量を、送達用量として選択すること、を行うことと、を含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、送達用量を決定する方法は、ウイルス感染症の治療の前、１日間以内に、ヒトがクロロキン又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ウイルス感染症の治療の前、１０日間以内に、ヒトがクロロキン又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトがクロロキン又はその類似体を投与されたかどうかを判定することは、自己報告、ヒトへの聞き取り、ヒトの医療記録の検討、又はヒトの血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度の測定を含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、２１０日、２４０日、２７０日、３００日、３３０日、又は３６５日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。

【0102】

いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。

【0103】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症を治療する前に、ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合、本方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の元の用量を、約１．１倍～約１０倍高く増加させて、送達用量を決定すること、又は約１．２倍～約５倍、約１．３倍～約５倍、約１．２倍～約４倍、約１．３倍～約４倍、約１．２倍～約３倍、約１．３倍～約３倍、約１．２倍～約２倍、又は約１．３倍～約２倍高く増加させて、送達用量を決定することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症を治療する前に、ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合、本方法は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の元の用量を、少なくとも１．１倍高く増加させて、送達用量を決定すること、又は、少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．２倍、３．５倍、３．６倍、３．８倍、４倍、４．２倍、４．４倍、４．６倍、４．８倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍高く増加させて、送達用量を決定することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗ウイルス化合物のヒトへの投与の、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、２１０日、２４０日、２７０日、３００日、３３０日、又は３６５日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。

【0104】

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とするヒトにおいて、式ＩＩの化合物を形成する方法を提供し、その方法は、ヒトに治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することと、ヒトにクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、を含み、式Ｉａの化合物は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で、式ＩＩの化合物に代謝される。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉａの化合物の第１の用量を受けることの、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉａの化合物の投与の、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、２１０日、２４０日、２７０日、３００日、３３０日、又は３６５日以内に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないようにヒトに指示した後、ヒトは、式Ｉａの化合物を投与する前に、少なくとも１日待機する。

【0105】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する方法を提供し、その方法は、（ａ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前に、ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたか否かを判定することと、（ｂ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩によって治療をされている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、ヒトに指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することと、を含み、それによって、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、３０日、４５日、６０日、７５日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、２１０日、２４０日、２７０日、３００日、３３０日、又は３６５日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、ヒトは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日待機する。

【0106】

式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、ヒトに指示することを必要とする本開示の方法の場合には、上記の指示を受けた後、かつ式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を受けた後に、ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与された場合には、任意の数の対応策を、単独で又は組み合わせて、実施することができる。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用することを停止する。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の最後の服用後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受ける前に、少なくとも３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間にわたり待機する。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の最後の服用後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受ける前に、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２１０日間、２４０日間、２７０日間、３００日間、３３０日間、又は３６５日間にわたり待機する。いくつかの実施形態では、ヒトにクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、そのヒトは少なくとも１日待機する。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない基準となるヒトと比較して、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１回分の用量、２回分の用量、３回分の用量、４回分の用量、５回分の用量、６回分の用量、７回分の用量、８回分の用量、９回分の用量、又は１０回分の用量、追加的に投薬される。いくつかの実施形態では、ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない基準となるヒトと比較して、より多くの用量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投薬されるか、又はクロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない基準となるヒトと比較して、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．２倍、３．５倍、３．６倍、３．８倍、４倍、４．２倍、４．４倍、４．６倍、４．８倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍高い用量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投薬される。

【0107】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける禁忌症を予防する方法を提供し、その方法は、（ａ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前に、ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたか否かを判定することと、（ｂ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩によって治療をされている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、ヒトに指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することと、を含み、それによってヒトにおける禁忌症を予防する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、ヒトは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日待機する。

【0108】

いくつかの実施形態では、ヒトにおける禁忌症を予防することは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したか、又はクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示されていない第２のヒトと比較による。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した第２のヒトは、上記ヒトよりも、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後に、禁忌症を有しやすい。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示されていない第２のヒトは、上記ヒトよりも、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後に、禁忌症を有しやすい。いくつかの実施形態では、第２のヒトは、上記ヒトよりも、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後に、少なくとも１．１倍、例えば、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３倍、３．２倍、３．５倍、３．６倍、３．８倍、４倍、４．２倍、４．４倍、４．６倍、４．８倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍、禁忌症を有しやすい。

【0109】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する方法を提供し、その方法は、（ａ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前に、ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたか否かを判定することと、（ｂ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩によって治療をされている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、ヒトに指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することと、を含み、それによって、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する。いくつかの実施形態では、有効性を維持することは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していない第２のヒトと比較して、投与後にヒトにおける十分な血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物濃度を維持することを含む。いくつかの実施形態では、投与後のヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の濃度は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していない第２のヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の第２の濃度の、約５０％～約１００％であるか、又は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していない第２のヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの化合物の第２の濃度の約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、又は約９０％～約１００％である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、ヒトは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日待機する。

【0110】

いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式ＩＩの化合物の血漿中濃度の低下のリスクを低減する方法を提供し、その方法は、（ａ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前に、ヒトがクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたか否かを判定することと、（ｂ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩によって治療をされている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、ヒトに指示することと、（ｃ）式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することと、を含み、それによって、式ＩＩの化合物の血漿中濃度の低下のリスクを低減する。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、ヒトは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日待機する。

【0111】

いくつかの実施形態において、血漿中の式ＩＩの化合物の濃度の低下のリスクを低減することは、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していない第２のヒトと比較して、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与後に、ヒトの血漿中の式ＩＩの化合物の十分な濃度を維持することを含む。いくつかの実施形態では、投与後のヒトにおける、血漿中の式ＩＩの化合物の濃度は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していない第２のヒトにおける、式ＩＩの化合物の第２の濃度の、約５０％～約１００％であるか、又は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していない第２のヒトにおける、式ＩＩの化合物の第２の濃度の約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、又は約９０％～約１００％である。

【0112】

式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することを必要とする本開示の方法の場合には、その判定は、任意の好適な手段によって実施することができる。例えば、非限定的な手法には、自己報告、ヒトへの聞き取り、ヒトの医療記録の検討、又はヒトの血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度の測定が含まれる。いくつかの実施形態では、決定することは、ヒトの血漿中又は血液中のクロロキン、又はその代謝産物、類似体、若しくは塩の濃度を測定することを含む。
ＩＶ．キット

【0113】

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物又は組成物を含むキットの使用法を提供する。いくつかの実施形態では、本キットは、本開示の方法において、化合物又は医薬組成物を使用するためのラベル及び／又は説明書を更に含む。例えば、いくつかの実施形態では、本キットは、ウイルス感染症の治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、ヒトに指示することを更に含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間、ヒトに待機するように指示することを含む。いくつかの実施形態では、キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、待機するようにヒトに指示すること、例えばクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２１０日間、２４０日間、２７０日間、３００日間、３３０日間、又は３６５日間待機するように、ヒトに指示することを含む。いくつかの実施形態では、本キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間ヒトに待機するように指示することを更に含む。いくつかの実施形態では、本キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１０日間ヒトに待機するように指示することを更に含む。いくつかの実施形態では、本キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１４日間ヒトに待機するように指示することを更に含む。いくつかの実施形態では、本キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも２１日間ヒトに待機するように指示することを更に含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、又は２０時間、ヒトに待機するように指示することを含む。いくつかの実施形態では、キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、待機するようにヒトに指示すること、例えばクロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、２１日間、２８日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２１０日間、２４０日間、２７０日間、３００日間、３３０日間、又は３６５日間待機するように、ヒトに指示することを含む。いくつかの実施形態では、本キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１０日間ヒトに待機するように指示することを含む。いくつかの実施形態では、本キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１４日間ヒトに待機するように指示することを含む。いくつかの実施形態では、本キットは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも２１日間ヒトに待機するように指示することを含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、キットは、ネブライザーを更に含む。任意の好適なネブライザーが使用され得る。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ガラスネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ハンドバルブネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ジェットネブライザー又は振動メッシュネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、ジェットネブライザー（例えば、ＶｉｘＯｎｅ（商標）、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）、Ｐａｒｉ ＬＣ（登録商標）Ｐｌｕｓ）である。いくつかの例では、ネブライザーは、振動メッシュネブライザー（例えば、ｅＦｌｏｗ（登録商標）ｒａｐｉｄ）である。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、超音波ネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、適応エアロゾル送達ネブライザーである。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、定量吸入器（例えば、定量液体吸入器）である。

【実施例】

【0117】

Ｖ．実施例
実施例１．細胞における式Ｉａの化合物に対する、クロロキンの効果
呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）に対する、式Ｉａの化合物の抗ウイルス効力を、ＨＥｐ２細胞において以下の方法で決定した。ＨＥｐ２細胞（３×１０３／ウェル）をＤＭＥＭ培地＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（１０％のＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充）に懸濁し、９６ウェルプレートに播種した。３７℃＋５％ＣＯ_２で４時間インキュベートした後、化合物の３倍連続希釈（９．２８ｎＭ～２０００ｎＭの最終ＲＤＶ濃度）を、ＨＰ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサを使用して、各ウェルに添加した。式Ｉａの抗ウイルス活性に対するクロロキン（ＣＱ）の効果を判定するために、式Ｉａの連続希釈物をＤＭＳＯ又は４倍増加濃度のＣＱ（最終濃度、１０ｎＭ、４０ｎＭ、１６０ｎＭ、６４０ｎＭ、及び２５６０ｎＭ）で更にスパイクした。次いで、細胞を、ＭＯＩ＝４で、ＤＭＥＭ培地＋ＧｌｕｔａＭＡＸで希釈したＲＳＶ Ａ２ウイルスに感染させ、３７℃及び５％ＣＯ_２下で、４日間インキュベートした。各ウェル内の最終体積は２００μＬであった。非感染ウェル及び未処理ウェルが、１００％細胞生存率の対照として含まれた。インキュベーション後、１００μＬの培養上清を各ウェルから除去し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）で置き換えた。次いで、プレートを２分間振動させ、続いて２５℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞生存率を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用し、発光シグナルを測定することによって評価した。値を非感染ＤＭＳＯ対照及び感染ＤＭＳＯ対照（それぞれ１００％及び０％の感染）に対して正規化し、データをＸＬｆｉｔソフトウェアで非線形回帰分析を使用して適合させた。ＥＣ_５０値が、非線形回帰曲線上の５０％感染の点として決定された。集められたデータは、各ＣＱ濃度の技術的複製を各々含有する３つの生物学的複製物を使用して生成された。

【0118】

ＨＥｐ２細胞におけるＲＳＶ複製に対する、式Ｉａの化合物とクロロキン（ＣＱ）の濃度との組み合わせの効果を測定した。結果は、ＣＱの濃度が増加するにつれてより高くなる、式Ｉａの化合物のＥＣ_５０値（表１）によって実証されるように、ＣＱが、式Ｉａの化合物の抗ＲＳＶ活性を用量依存的に中和させることを示す。

【表1】

実施例２：代謝データ

【0119】

Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞及びＮＨＢＥ細胞を、６ウェルプレートに、４×１０^５個／ウェル及び２．５×１０^５個／ウェルでそれぞれ播種した。ＨＥｐ－２細胞を、１２ウェルプレートに２．５×１０^５個／ウェルで播種した。２４時間後、細胞培養培地を、１μＭの式Ｉａを単独で含む培地、又は１μＭ若しくは１０μＭのＣＱ若しくはＨＣＱと組み合わせて含む培地と交換し、３７℃でインキュベートした。薬物添加後、２、８、２４、及び４８時間時点で、細胞を氷冷トリス緩衝生理食塩水で３回洗浄し、０．５ｍＬの氷冷７０％メタノールに擦り入れ、－８０℃で保存した。抽出物を、１５，０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を、清浄な試験管に移し、ｍｉＶａｃ Ｄｕｏ濃縮物（Ｇｅｎｅｖａｃ社製）で蒸発させた。乾燥試料を、３ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ５）を含有する移動相Ａ中で、水中の１０ｍＭのジメチルヘキシルアミン（ＤＭＨＡ）で再構成し、３６０μＬ／分の流量で移動相Ａにおける１０％～５０％のアセトニトリルの多段階線形勾配を使用して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。分析物を、ＬＣ－２０ＡＤＸＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製）三元ポンプシステム及びＨＴＳ ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）に接続された、５０×２ｍｍ、２．５μｍ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）ＨＳＴカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）を使用して分離した。検出は、正イオン及び複数の反応監視モードで動作するＱｔｒａｐ（６５００＋、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ社製）質量分析計で行った。分析物は、未処理細胞からの抽出物中で調製された１００万個の細胞当たり、０．６２４～１６０ｐｍｏｌの範囲の、７点標準曲線を使用して定量化された。細胞数による正規化のために、複数の未処理の培養ウェルを、各時点でカウントした。

【0120】

Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞培養物、ＮＨＢＥ細胞培養物、及びＨＥｐ－２細胞培養物を、式Ｉａの化合物単独で、及び、式Ｉａの化合物とＣＱ又はＨＣＱとの組み合わせでインキュベートし、式Ｉａの化合物の、活性三リン酸種（式Ｉａ－ＴＰ）への代謝を評価した。これらのインビトロアッセイで使用されるＣＱ及びＨＣＱの濃度は、ＣＯＶＩＤ－１９の以前のＥＵＡガイダンス下で推奨される用量から生じる全身的及び肺の曝露量に対応する。平均全身曝露量は、ＣＱについては６１０～７６０ｎＭの範囲であり、ＨＣＱについては約１．７μＭであり、これらは、どちらの薬物についても、２０μＭを超える肺濃度を達成することができる量である｛Ｓａｌｍａｎ ２０１７、Ｚｈａｏ ２０１４｝。Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞では、式Ｉａの化合物と、１μＭのＣＱ又はＨＣＱとの共インキュベーションは、ＣＱ又はＨＣＱの非存在下での式Ｉａ－ＴＰと比較して、式Ｉａ－ＴＰの濃度を有意には低下させなかった。しかしながら、１０μＭのＣＱ又はＨＣＱとのインキュベーションは、式Ｉａ－ＴＰの産生を有意に低下させた（表２、図１）。ＣＱの両方の濃度について、又は１μＭのＨＣＱについては、それらで処理されたＮＨＢＥ培養物の式Ｉａ－ＴＰ濃度は、より低くなる傾向があったが、これらの違いは統計的に有意ではなかった。逆に、１０μＭのＨＣＱによるＮＨＢＥ培養物の処理は、式Ｉａ－ＴＰ濃度を有意に減少させた（表３、図２）。ＨＥｐ－２子宮頸部癌細胞では、１μＭと１０μＭのＣＱ又はＨＣＱによる処理は、細胞内の式Ｉａ－ＴＰの形成の用量依存的な減少を示した（表４、図３）。ＨＥｐ－２細胞における式Ｉａ－ＴＰ形成の有意なＣＱ又はＨＣＱ中和作用は、処理後８時間で観察され、４８時間持続した。ＣＱ又はＨＣＱの存在下での観察された式Ｉａ－ＴＰの減少は、式Ｉａの化合物のその活性三リン酸への代謝に対する潜在的な中和効果を示す。

【表2】

^ａ 値は、２つの別々の実験から各時点で収集された、複製試料の平均値±標準誤差である。
^ｂ 式Ｉａ－ＴＰ平均濃度を、ＬＣ－ＭＳによって検出された式Ｉａ－ＴＰの濃度の曲線下総面積から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．１．２を使用して、０、２、８、２４、及び４８時間で決定し、アッセイの総時間（４８時間）で割った。
^ｃ Ｐ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．１．２を使用して、様々な濃度のＣＱ又はＨＣＱと比較した、式Ｉａ＋ＤＭＳＯのダネット多重比較分析を用いた一元配置分散分析を使用して決定される。

【表3】

^ａ 値は、２つの別々の実験から各時点で収集された、複製試料の平均値±標準誤差である。
^ｂ 式Ｉａの平均濃度を、ＬＣ－ＭＳによって検出された式Ｉａ－ＴＰの濃度の曲線下総面積から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．１．２を使用して、０、２、８、２４、及び４８時間で決定し、アッセイの総時間（４８時間）で割った。
^ｃ Ｐ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．１．２を使用して、様々な濃度のＣＱ又はＨＣＱと比較した、式Ｉａ＋ＤＭＳＯのダネット多重比較分析を用いた一元配置分散分析を使用して決定される。

【表4】

^ａ 値は、２つの別々の実験から各時点で収集された、複製試料の平均値±標準誤差である。
^ｂ 式Ｉａ－ＴＰ平均濃度を、ＬＣ－ＭＳによって検出された式Ｉａ－ＴＰの濃度の曲線下総面積から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．１．２を使用して、０、２、８、２４、及び４８時間で決定し、アッセイの総時間（４８時間）で割った。
^ｃ Ｐ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．１．２を使用して、様々な濃度のＣＱ又はＨＣＱと比較した、式Ｉａ＋ＤＭＳＯのダネット多重比較分析を用いた一元配置分散分析を使用して決定される。
実施例３．抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスデータ

【0121】

式Ｉａの化合物と、ＣＱ又はＨＣＱのいずれかとの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を、Ａ５４９－ｈＡＣＥ２変換気道上皮細胞で評価した。式Ｉａの化合物、ＣＱ、及びＨＣＱは、単独では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して強力なインビトロ抗ウイルス活性を示し、ＥＣ_５０値は、それぞれ約５９．５ｎＭ、４５１ｎＭ、及び３６５ｎＭである（表５）。最大２．５μＭまでの濃度のＣＱ又はＨＣＱと組み合わせた場合、式Ｉａの化合物のＥＣ_５０値は、観察可能なほどは異ならなかった（表５）。しかしながら、そのアッセイにおける全体的なＮｌｕｃシグナルは、ＣＱ又はＨＣＱの存在下では、用量依存的に減少した（図４）。図４Ａに示されるように、０μＭの式Ｉａ（ＤＭＳＯ）＋ＣＱでのＮｌｕｃシグナルは、その処理条件における特定のＣＱ濃度でのＮｌｕｃシグナルに対応する。各式Ｉａ滴定曲線のベースラインＮｌｕｃシグナルは、その処理条件におけるＣＱ濃度に対応するレベルに低下する。同様の効果が、図４ＢのＨＣＱ処理条件で観察される。１０μＭのＣＱ又はＨＣＱのみでは、Ｎｌｕｃシグナルは完全に抑制され、ＣＱ又はＨＣＱいずれか単独によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の完全な阻害を示した。１０μＭの濃度でのＣＱ及びＨＣＱの、強力な抗ウイルス活性により、標準ＥＣ_５０値の比較では、ＣＱ又はＨＣＱと組み合わせた場合に、式ＩａのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する活性の、潜在的な減少を明らかにすることができない。分析された、式ＩａとＨＣＱとを組み合わせた濃度では、細胞傷害性は観察されなかった（データは示されず）。

【表5】

^ａ ｎ＝１
^ｂ ＥＣ_５０値は、ＤＭＳＯビヒクル単独（０％ウイルス阻害）及び非感染対照培養物（１００％ウイルス阻害）と比較して、Ｎｌｕｃの１秒当たりの数（counts per second、ＣＰＳ）の５０％減少が存在する濃度として、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．１．２で定義された。
^ｃ ＮＤは、ＣＱ又はＨＣＱによる、Ｎｌｕｃシグナルの完全な阻害により、ＥＣ_５０値が計算できなかったことを表す。

【0122】

前述の開示は、理解を明確にするために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施されてもよいことを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【手続補正書】

【提出日】2022-11-28

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症の治療を行うための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、式Ｉａの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は式Ｉｂの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、

【化16】

前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、前記ウイルス感染症を治療する、組成物。

【請求項2】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、１日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、１０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、９０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、３６５日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、前記ヒトが指示されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が投与される前に、少なくとも１０日間前記ヒトが待機するように指示されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記ヒトは、前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されない、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量が前記ヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、デスエチルクロロキン、ヒドロキシクロロキン、デスエチルヒドロキシクロロキン、若しくはビデスエチルヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキンホスフェートである、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の組成物。

【請求項14】

前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキンサルフェートである、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

式Ｉの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、前記ヒトに投与されること、

【化17】

を特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩が、投与されること、

【化18】

を特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

式Ｉａの前記化合物が投与されること、

【化19】

を特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により又は静脈内に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により投与される、請求項１８に記載の組成物。

【請求項21】

前記ヒトの体重は、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に２００ｍｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

１００ｍｇの前記第２の用量は、更に１～５日間投与される、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記ヒトの体重は、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に２００ｍｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項２１又は２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記ヒトの体重は、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に５ｍｇ／ｋｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項25】

２．５ｍｇ／ｋｇの前記第２の用量は、更に１～５日間投与される、請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

前記ヒトの体重は、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に５ｍｇ／ｋｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される、請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項27】

前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ニューモウイルス科、及びパラミクソウイルス科からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項28】

前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

前記アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである、請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

前記ウイルス感染症は、コロナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の組成物。

【請求項31】

前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、ＭＥＲＳウイルス、２２９Ｅウイルス、ＮＬ６３ウイルス、ＯＣ４３ウイルス、又はＨＫＵ１ウイルスである、請求項３０に記載の組成物。

【請求項32】

前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、又はＭＥＲＳウイルスである、請求項３０に記載の組成物。

【請求項33】

前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスである、請求項３２に記載の組成物。

【請求項34】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項35】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２、又は３４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項36】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２、３４、又は３５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項37】

前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項３０～３２、及び３４～３６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項38】

前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の組成物。

【請求項39】

前記フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである、請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の組成物。

【請求項41】

前記フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、又はジカ熱ウイルスである、請求項４０に記載の組成物。

【請求項42】

前記フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである、請求項４１に記載の組成物。

【請求項43】

前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の組成物。

【請求項44】

前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである、請求項４３に記載の組成物。

【請求項45】

前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである、請求項４４に記載の組成物。

【請求項46】

前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされる、請求項２７に記載の組成物。

【請求項47】

前記パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである、請求項４６に記載の組成物。

【請求項48】

血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行うための組成物であって、

【化20】

抗ウイルス化合物を含み、
前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されておらず、
前記抗ウイルス化合物は、前記ヒトに投与されると、式ＩＩの前記化合物に変換され、
血漿中又は血液中の、式ＩＩの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される、組成物。

【請求項49】

前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、１日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、請求項４８に記載の組成物。

【請求項50】

前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、１０日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、請求項４８に記載の組成物。

【請求項51】

前記ヒトは、前記抗ウイルス化合物の第１の用量が前記ヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、請求項４８に記載の組成物。

【請求項52】

前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療された基準となるヒトにおける、式ＩＩの化合物の第２の濃度よりも高い、請求項４８又は５１に記載の組成物。

【請求項53】

前記抗ウイルス化合物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項54】

血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法における使用のための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、式Ｉａの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は式Ｉｂの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、

【化21】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトに、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することと、

【化22】

（ｂ）前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の、式ＩＩの前記化合物の前記濃度を測定することと、
（ｃ）式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの前記化合物の任意の残りの用量を調整して、前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの前記化合物の前記濃度を最適化することと、を含む組成物。

【請求項55】

前記ヒトに、１日分の用量を投与することを含む、請求項５４に記載の組成物。

【請求項56】

前記ヒトに、１０日分の用量に投与することを含む、請求項５４に記載の組成物。

【請求項57】

ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症を治療するために、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の送達用量を決定する方法における使用のための、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、式Ｉａの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は式Ｉｂの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、

【化23】

前記方法は、
（ａ）式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、元の用量を提供することと、
（ｂ）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていたかどうかを判定することと、
（ｃ１）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合には、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を増加させることにより前記送達用量を決定すること、又は
（ｃ２）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない場合には、前記送達用量として、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を選択すること、を行うことと、を含む組成物。

【請求項58】

前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、１日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、請求項５７に記載の組成物。

【請求項59】

前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、１０日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、請求項５７に記載の組成物。

【請求項60】

式ＩＩの化合物の形成を、それを必要とするヒトにおいて行うための組成物であって、式Ｉａの化合物を含み、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示されることを特徴とし、式Ｉａの前記化合物は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で、式ＩＩの前記化合物に代謝され、
式ＩＩの前記化合物は、以下の構造を有し、

【化24】

式Ｉａの前記化合物は、以下の構造を有する、

【化25】

組成物。

【請求項61】

前記組成物の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していた場合、前記ヒトは、前記組成物が投与される前に、少なくとも１日間待機する、請求項６０に記載の組成物。

【請求項62】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する方法における使用のための、式Ｉａの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、

【化26】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、前記組成物の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、前記組成物で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）前記組成物を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性が低下するリスクを低減する、組成物。

【請求項63】

式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、請求項６２に記載の組成物。

【請求項64】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける禁忌症を予防する方法における使用のための、式Ｉａの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
（ａ）前記ヒトが、前記組成物の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、

【化27】

（ｂ）前記ヒトに、前記組成物で治療している間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）前記組成物を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、前記ヒトにおける禁忌症を予防する、組成物。

【請求項65】

前記組成物の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、前記組成物が投与される前に、少なくとも１日間待機する、請求項６４に記載の組成物。

【請求項66】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する方法における使用のための、式Ｉａの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、

【化28】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、前記組成物の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、前記組成物で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）前記組成物を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する、組成物。

【請求項67】

前記組成物の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、前記組成物が投与される前に、少なくとも１日間待機する、請求項６１に記載の組成物。

【請求項68】

ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、血漿中の、式ＩＩの化合物の濃度の低下のリスクを低減する方法における使用のための、式Ｉａの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、

【化29】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、前記組成物の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、前記組成物で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）前記組成物を、前記ヒトに投与することと、を含み、

【化30】

それにより、血漿中の、式ＩＩの前記化合物の濃度が低下するリスクを低減する、組成物。

【請求項69】

前記組成物の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、前記組成物が投与される前に、少なくとも１日間待機する、請求項６８に記載の組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0122】

前述の開示は、理解を明確にするために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施されてもよいことを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照により組み込まれる。本出願と、本明細書に提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症の治療を行う方法であって、前記方法は、治療有効量の式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、

【化16】

前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療中ではなく、それにより、前記ウイルス感染症を治療する、方法。
(項目２)
前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量を受けることの、１日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、１０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、９０日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の前記第１の用量を受けることの、３６５日以内は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように、前記ヒトに指示することを更に含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用した後、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１０日間前記ヒトに待機するように指示することを更に含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記ヒトは、前記ウイルス感染症の前記治療中に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されない、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記ヒトは、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の第１の用量が前記ヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中のクロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、デスエチルクロロキン、ヒドロキシクロロキン、デスエチルヒドロキシクロロキン、若しくはビデスエチルヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、クロロキンホスフェートである、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキン、又はその薬学的に許容される塩である、項目１０に記載の方法。
(項目１４)
前記クロロキン、又はその類似体若しくは塩は、ヒドロキシクロロキンサルフェートである、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記治療有効量の式Ｉの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与すること、

【化17】

を含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
前記治療有効量の式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与すること、

【化18】

を含む、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記ヒトに、前記治療有効量の式Ｉａの前記化合物を投与すること、

【化19】

を含む、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により又は静脈内に投与される、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入により投与される、項目１８に記載の方法。
(項目２１)
前記ヒトの体重は、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に２００ｍｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
１００ｍｇの前記第２の用量は、更に１～５日間投与される、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記ヒトの体重は、少なくとも４０ｋｇであり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に２００ｍｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、１００ｍｇの第２の用量で静脈内に投与される、項目２１又は２２に記載の方法。
(項目２４)
前記ヒトの体重は、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に５ｍｇ／ｋｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後４日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
２．５ｍｇ／ｋｇの前記第２の用量は、更に１～５日間投与される、項目２４に記載の方法。
(項目２６)
前記ヒトの体重は、３．５ｋｇ～４０ｋｇ未満であり、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日目に５ｍｇ／ｋｇの前記第１の用量で静脈内に投与され、それ以後９日間の各々では、２．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量で静脈内に投与される、項目２４又は２５に記載の方法。
(項目２７)
前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ニューモウイルス科、及びパラミクソウイルス科からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
(項目２８)
前記ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記アレナウイルス科ウイルスは、ラッサウイルス又はフニンウイルスである、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
前記ウイルス感染症は、コロナウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目２７に記載の方法。
(項目３１)
前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、ＭＥＲＳウイルス、２２９Ｅウイルス、ＮＬ６３ウイルス、ＯＣ４３ウイルス、又はＨＫＵ１ウイルスである、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、又はＭＥＲＳウイルスである、項目３０に記載の方法。
(項目３３)
前記コロナウイルス科ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスである、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
(項目３５)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目３０～３２、又は３４のいずれか一項に記載の方法。
(項目３６)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目３０～３２、３４、又は３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶポリメラーゼ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ、及びＭＥＲＳポリメラーゼからなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目３０～３２、及び３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
(項目３８)
前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目２７に記載の方法。
(項目３９)
前記フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスである、項目３８に記載の方法。
(項目４０)
前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目２７に記載の方法。
(項目４１)
前記フラビウイルス科ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、又はジカ熱ウイルスである、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
前記フラビウイルス科ウイルスは、黄熱病ウイルスである、項目４１に記載の方法。
(項目４３)
前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目２７に記載の方法。
(項目４４)
前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルス又はヒトメタニューモウイルスである、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
前記ニューモウイルス科ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされる、項目２７に記載の方法。
(項目４７)
前記パラミクソウイルス科ウイルスは、ニパウイルス又はパラインフルエンザウイルスである、項目４６に記載の方法。
(項目４８)
血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、

【化20】

前記方法は、抗ウイルス化合物を、前記ヒトに投与することを含み、
前記ヒトは、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されておらず、
前記抗ウイルス化合物は、前記ヒトに投与されると、式ＩＩの前記化合物に変換され、
血漿中又は血液中の、式ＩＩの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で最適化される、方法。
(項目４９)
前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、１日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
前記ヒトは、ウイルス感染症の治療の前、１０日以内に、クロロキン又はその類似体を投与されていない、項目４８に記載の方法。
(項目５１)
前記ヒトは、前記抗ウイルス化合物の第１の用量が前記ヒトに投与される時点で、５０ｎｇ／ｍＬ未満の、血漿中又は血液中の、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の濃度を有する、項目４８に記載の方法。
(項目５２)
前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの前記化合物の前記濃度は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩で治療された基準となるヒトにおける、式ＩＩの化合物の第２の濃度よりも高い、項目４８又は５１に記載の方法。
(項目５３)
前記抗ウイルス化合物は、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩である、項目４８～５２のいずれか一項に記載の方法。
(項目５４)
血漿中又は血液中の、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩の濃度を最適化することを、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、

【化21】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトに、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することと、

【化22】

（ｂ）前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の、式ＩＩの前記化合物の前記濃度を測定することと、
（ｃ）式Ｉ、式Ｉａ、又は式Ｉｂの前記化合物の任意の残りの用量を調整して、前記ヒトにおける、血漿中又は血液中の式ＩＩの前記化合物の前記濃度を最適化することと、を含む方法。
(項目５５)
前記ヒトに、１日分の用量を投与することを含む、項目５４に記載の方法。
(項目５６)
前記ヒトに、１０日分の用量に投与することを含む、項目５４に記載の方法。
(項目５７)
ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいて、前記ウイルス感染症を治療するために、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩の送達用量を決定する方法であって、

【化23】

前記方法は、
（ａ）式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、元の用量を提供することと、
（ｂ）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていたかどうかを判定することと、
（ｃ１）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていた場合には、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を増加させることにより前記送達用量を決定すること、又は
（ｃ２）前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を投与されていない場合には、前記送達用量として、式Ｉ、式Ｉａ、若しくは式Ｉｂの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の、前記元の用量を選択すること、を行うことと、を含む方法。
(項目５８)
前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、１日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、項目５７に記載の方法。
(項目５９)
前記方法は、前記ウイルス感染症の前記治療の前、１０日以内に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体を投与されたかどうかを判定することを含む、項目５７に記載の方法。
(項目６０)
式ＩＩの化合物の形成を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法は、前記ヒトに、治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することと、前記ヒトに、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、を含み、式Ｉａの前記化合物は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩の非存在下で、式ＩＩの前記化合物に代謝され、
式ＩＩの前記化合物は、以下の構造を有し、

【化24】

式Ｉａの前記化合物は、以下の構造を有する、

【化25】

方法。
(項目６１)
式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していた場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物を投与する前に、少なくとも１日間待機する、項目６０に記載の方法。
(項目６２)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性の低下のリスクを低減する方法であって、

【化26】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性が低下するリスクを低減する、方法。
(項目６３)
式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、項目６２に記載の方法。
(項目６４)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける禁忌症を予防する方法であって、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用したかどうかを判定することと、

【化27】

（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療している間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、前記ヒトにおける禁忌症を予防する、方法。
(項目６５)
式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する方法であって、

【化28】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、
それにより、式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を維持する、方法。
(項目６７)
式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、項目６１に記載の方法。
(項目６８)
ウイルス感染症に罹患しているヒトにおける、血漿中の、式ＩＩの化合物の濃度の低下のリスクを低減する方法であって、

【化29】

前記方法は、
（ａ）前記ヒトが、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与前に、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたかどうかを判定することと、
（ｂ）前記ヒトに、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されている間は、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用しないように指示することと、
（ｃ）式Ｉａの前記化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することと、を含み、

【化30】

それにより、血漿中の、式ＩＩの前記化合物の濃度が低下するリスクを低減する、方法。
(項目６９)
式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に、前記ヒトが、クロロキン、又はその類似体若しくは塩を服用していたと判定される場合、前記ヒトは、式Ｉａの前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する前に、少なくとも１日間待機する、項目６８に記載の方法。

【国際調査報告】