特表 2023-528830 非経口栄養製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-06

(54)【発明の名称】非経口栄養製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20230629BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 31/185 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 31/70 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 31/7004 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 31/7016 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61J 15/00 20060101ALI20230629BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61P3/02

A61P43/00 121

A61K38/02

A61K45/00

A61K47/22

A61P37/02

A61P1/00

A61K9/08

A61K9/10

A61K31/185

A61P11/00

A61K38/05

A61K47/02

A61K47/12

A61K47/26

A61K47/24

A61K47/16

A61K45/06

A61K31/70

A61K31/7004

A61K31/7016

A61P29/00

A61J15/00 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022574153

(86)(22)【出願日】2021-05-27

(85)【翻訳文提出日】2023-01-26

(86)【国際出願番号】 US2021034497

(87)【国際公開番号】W WO2021247360

(87)【国際公開日】2021-12-09

(31)【優先権主張番号】16/893,807

(32)【優先日】2020-06-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591013229

【氏名又は名称】バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ

(71)【出願人】

【識別番号】501453189

【氏名又は名称】バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｓ．Ａ．

【住所又は居所原語表記】Ｔｈｕｒｇａｕｅｒｓｔｒ．１３０ ＣＨ－８１５２ Ｇｌａｔｔｐａｒｋ （Ｏｐｆｉｋｏｎ） Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ジャンナン， ローラン クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン， メアリー ハイズ

(72)【発明者】

【氏名】ヘック， ジュリアン アンドレ ロジャー

(72)【発明者】

【氏名】ザロガ， ゲイリー ピー．

(72)【発明者】

【氏名】タッペンデン， ケリー

【テーマコード（参考）】

4C047

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C047NN13

4C076AA11

4C076AA16

4C076BB17

4C076BB19

4C076CC04

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4C076CC16

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4C086ZA59

4C086ZA66

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4C086ZB11

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4C206MA36

4C206MA86

4C206NA10

4C206NA14

4C206ZA59

4C206ZA66

4C206ZB07

4C206ZB11

4C206ZC51

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、マルチチャンバ容器およびアミノ酸製剤から再構成されるすぐに使用可能な非経口栄養製剤をはじめとする非経口栄養製剤に関する。より詳細には、本開示は、成人または小児患者で使用するための、酪酸塩誘導体、具体的には酪酸アルギニンを含む製剤に関する。本開示はさらに、非経口栄養を受けている患者の全身および局所炎症を軽減または予防する方法、ならびにその全身性免疫および局所免疫、ならびに患者の腸バリア機能を維持または改善する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非経口投与用のマルチチャンバ容器であって、
（ｉ）第１のチャンバ内に存在する糖質製剤と、
（ｉｉ）第２のチャンバ内に存在するアミノ酸製剤と
を含み、
少なくとも前記第１のチャンバまたは前記第２のチャンバが酪酸アルギニンを含む、マルチチャンバ容器。

【請求項2】

（ｉｉｉ）第３のチャンバ内に存在する脂質製剤をさらに含み、少なくとも前記第１のチャンバ、前記第２のチャンバ、または前記第３のチャンバが酪酸アルギニンを含む、請求項１に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項3】

前記酪酸アルギニンが、再構成されたマルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度で存在する、請求項１または２に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項4】

前記酪酸アルギニンが、前記第２のチャンバのアミノ酸製剤中に存在する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項5】

前記アミノ酸製剤が、１つもしくはそれを超えるアミノ酸、ジペプチドおよび／またはオリゴペプチドの水溶液と、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩化合物を含む電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含み、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノグルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩からなる有機酸、または硫酸塩、塩化物からなる無機酸の多価アニオンを含有する、請求項１から４までのいずれか１項記載のマルチチャンバ容器。

【請求項6】

前記アミノ酸製剤が、前記アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項7】

前記酪酸アルギニンが、前記第１チャンバの前記炭水化物製剤中に存在する、請求項１から３および５から６までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項8】

前記炭水化物製剤が、炭水化物製剤１００ｍＬ当たり１ｇ～１００ｇのグルコースおよび／またはマルトースおよび／またはトレハロースと、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩またはグリセロリン酸塩からなる電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項9】

前記酪酸アルギニンが、前記第３のチャンバの前記脂質製剤中に存在する、請求項２、３、５、６および８のいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項10】

前記脂質製剤が、脂質製剤１００ｍｌ当たり１ｇ～４０ｇの油の量で水相および油相を含む、請求項２から９までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項11】

前記脂質製剤が、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、トコトリエノール、パルミチン酸アスコルビルおよびアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る酸化防止剤を含む、請求項２から１０までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項12】

前記油相が、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヤシ油、魚油、魚油エキス、クリル油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、藻類油、真菌油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、パーム核油、およびナタネ油からなる群から選択される１つまたはそれを超える油を含む、請求項１０または１１に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項13】

前記第１のチャンバ、前記第２のチャンバ、および前記第３のチャンバのうちの少なくとも１つが、ビタミンおよび／または微量元素をさらに含む、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項14】

前記マルチチャンバ容器が、ビタミンおよび／または微量元素製剤を含有する少なくとも１つの更なるチャンバを含む、請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項15】

酪酸アルギニンが、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在する、請求項１から１４までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項16】

前記第３のチャンバ内の前記脂質製剤が、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度のトリブチリンを含み、酪酸当量の総濃度が再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１４０１ｍｍｏｌを超えない、請求項２から１５までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項17】

前記酪酸アルギニンが、前記アミノ酸チャンバ内に存在する、請求項１６に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項18】

前記再構成されたマルチチャンバ容器の前記製剤のｐＨが４．５～８．０である、請求項１から１７までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項19】

非経口投与用のアミノ酸製剤であって、前記アミノ酸製剤が、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度で酪酸アルギニンを含む、アミノ酸製剤。

【請求項20】

酪酸アルギニンが、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在する、請求項１９に記載のアミノ酸製剤。

【請求項21】

前記アミノ酸製剤が、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、タウリン、アスパラギン（Ａｓｎ）、アセチル－システイン（Ａｃ－Ｃｙｓ）、およびアセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される１つもしくはそれを超えるアミノ酸溶液を含み、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩およびグリセロリン酸塩からなる群から選択される１つもしくはそれを超える電解質を必要に応じてさらに含む、請求項１９または２０に記載のアミノ酸製剤。

【請求項22】

前記製剤が、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）、アラニル－グルタミン（Ａｌａ－Ｇｌｎ）、グリシル－グルタミン（Ｇｌｙ－Ｇｌｎ）、グリシル－チロシン（Ｇｌｙ－Ｔｙｒ）およびアラニル－チロシン（Ａｌａ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される少なくとも３つのアミノ酸および／またはジペプチドからなる１つもしくはそれを超えるオリゴペプチドを含む、請求項１９から２１までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項23】

前記製剤が、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノ－グルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩から選択される有機酸、ならびに／または硫酸塩および塩化物から選択される無機酸の１つもしくはそれを超えるアニオンを含む、請求項１９から２２までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項24】

前記製剤が、前記アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む、請求項１９から２３までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項25】

前記製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、シチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩およびグリセロホスホコリン（ＧＰＣ）からなる群から選択される、アミノ酸製剤１リットル当たり２０ｍｇ～２５ｇのコリン当量を含む、請求項１９から２４までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項26】

前記アミノ酸製剤がビタミンおよび／または微量元素をさらに含む、請求項１９から２５までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項27】

経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者に非経口投与するための、請求項１から１８までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器から再構成された組成物または請求項１９から２６までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項28】

前記患者が小児または成人患者である、請求項２７に記載の非経口投与用組成物。

【請求項29】

前記患者が、集中治療患者、重症患者、短腸患者、極端な短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者である、請求項２７または２８に記載の非経口投与用組成物。

【請求項30】

前記患者が、腸における全身性炎症および／もしくは局所炎症に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがある、請求項２７から２９までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。

【請求項31】

患者の腸および／または肺における局所免疫を持続または改善するための、請求項２７から３０までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。

【請求項32】

経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者を、請求項１から１８までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器または請求項１９から２６までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤から再構成された組成物で処置する方法。

【請求項33】

前記患者が小児または成人患者である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記患者が、集中治療患者、重症患者、短腸患者、極端な短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者である、請求項３２または３３に記載の非経口投与用組成物。

【請求項35】

前記患者が、腸における全身性炎症および／もしくは局所炎症に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがある、請求項２７から２９までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。

【請求項36】

前記患者が、腸における全身性炎症および／または局所炎症に罹患している、請求項３２から３４までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

腸および／または肺における局所免疫を維持または改善するための、請求項３２から３５までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記組成物が、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように前記患者に投与される、請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記組成物が、１００ｍｇ／ｋｇ／日～２．５ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように前記患者に投与される、請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術の分野
本開示は、マルチチャンバ容器およびアミノ酸製剤から再構成されるすぐに使用可能な非経口栄養製剤をはじめとする非経口栄養製剤に関する。より詳細には、本開示は、小児または成人患者で使用するための、酪酸誘導体、具体的には酪酸アルギニンを含む製剤に関する。本開示はさらに、非経口栄養を受けている患者の全身および局所炎症を軽減または予防する方法、ならびにその全身性免疫および局所免疫、ならびに患者の腸バリア機能を維持または改善する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

関連技術の説明
非経口栄養（ＰＮ）は、進行性の栄養失調を予防し、胃腸障害を有する多くの患者に救命治療を提供する。しかしながら、ＰＮは、経口または経腸からのいかなる栄養摂取も不可能である長期の非経口栄養を受けている重症患者において、局所および全身の両方で感染および炎症の発生率の上昇と関連しているようである。研究によりまた、腸管バリア機能の低下が少なくとも部分的に原因となり得ることが示唆されている（Ｆｕｋａｔｓｕ ａｎｄ Ｋｕｄｓｋ，Ｓｕｒｇ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１１；９１（４）：７５５－７７０）。したがって、腸管のバリア（本明細書で互換的に使用される「腸管バリア」、「腸バリア」または単に「バリア」）、局所および全身性炎症ならびに局所および全身（非特異的）免疫は、長年にわたって調査の対象であった。

【0003】

腸管は、単層の円柱上皮細胞で覆われており、栄養素の選択的吸収を可能にする一方、病原体および食物由来の抗原へのアクセスを制限する前述の腸バリアを形成している。したがって、上皮バリア機能の正確な調節が、粘膜ホメオスタシスを維持するために必要であり、部分的には、上皮内のバリア形成要素および粘膜における炎症促進因子と抗炎症因子との間のバランスに依存している。炎症性腸疾患などの病態は、上皮バリアの漏出を伴い、微生物抗原への過剰な曝露、白血球の動員、可溶性メディエーターの放出、および最終的には粘膜損傷をもたらす。炎症性微小環境（本明細書では「局所炎症」と呼ばれる）は、直接的および間接的な機構を介して上皮細胞間ジャンクションの構造および機能を変化させることによって上皮バリア特性および粘膜恒常性に影響を及ぼす（Ｌｕｉｓｓｉｎｔら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｂａｒｒｉｅｒ：Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ－Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｃｅｌｌ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ａｎｄ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｒｅｐａｉｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１６；１５１（４）：６１６－６３２）。

【0004】

腸によって構築される防御の別の重要な態様は、免疫系に関する。特に、粘膜免疫系は、身体の全免疫の約５０％～６０％を提供し、人体によって作られる抗体の約７％を産生する。例えば、それは分泌型ＩｇＡ（ｓＩｇＡ）の形態で管腔内細菌に対する特異的抗体を産生し、これは炎症を介してではなく、接着および細菌排除を介して機能する。本発明の文脈において、これは腸の「局所免疫」と呼ばれる。分泌型ＩｇＡの保護的役割は、一般に粘膜感染との関連で評価されており、ＩｇＡが、免疫排除として知られるプロセスである、上皮へのまたは上皮の下への微生物の付着を阻止し、アクセスを制限することにより、防御の第一線として作用することが示された。しかしながら、ＩｇＡはまた、共生生物、上皮および免疫系の間の複雑な相互作用を維持するのに重要な役割を果たすようである（Ｋａｔｏら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４；２６０：７６－７５）。

【0005】

経口摂取における短い休止は粘膜／微生物界面の変化を最小限にとどめるが、付随するアシドーシス、長期の消化管飢餓、外因性抗生物質、および粘膜防御能の破壊を伴う重篤な疾患は、宿主を細菌攻撃に対してますます脆弱にする可能性がある。したがって、上述のように腸への長期ＰＮの影響を回避または低減する改善された非経口栄養製剤の開発における新しい化学的実体およびそれらの潜在的な役割を評価するために多くの研究がすでに行われており、「長期ＰＮ」という表現は、本明細書で使用される場合、７日間を超える、特に１０日間を超える全非経口栄養を指し、非経口栄養からそれらのエネルギー必要量の約９５％～１００％を受け取り、「完全非経口栄養」（ＴＰＮ）は、非経口栄養が患者が受けている唯一の栄養源であることを意味する。

【0006】

また、栄養経路は、自然免疫および適応免疫の両方によって生じる炎症応答に影響を及ぼすことも知られている。経腸栄養動物は、管腔内の細菌を中和するのに役立ち得る腸管ＩｇＡのレベルが上昇していることが見出された。上述のように、非経口栄養法による腸飢餓では、腸（または肺）ＩｇＡは上昇せず、先天性および獲得粘膜免疫の両方の欠如を示した。

【0007】

上記の問題は、小児患者および成人患者をはじめとするＰＮを受けているすべての患者に関連する。例えば、早期産児は、腸が一過性で未熟のため、多くの場合、生後数週間は非経口栄養を必要とする。腸不全（ＩＦ）に罹患している小児は、長期間の非経口栄養を必要とすることさえある。長期ＰＮに関連する胃腸障害に加えて、成長および神経発達を維持するのに十分なタンパク質およびエネルギーを提供することが課題である。生後１日目から２．５ｇ／ｋｇ／日超のアミノ酸および少なくとも４０ｋｃａｌ／ｋｇ／日のエネルギーを含む早期非経口栄養（ＰＮ）が、早期産児の栄養不足および出生後の成長制限の発生を抑えるのに十分な栄養摂取量を提供することが過去に示されたことを示すことができる（Ｒｉｇｏ ａｎｄ Ｓｅｎｔｅｒｒｅ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １４３（１２），２９１３，２０６６Ｓ－２０７０Ｓ）。

【0008】

したがって、非経口栄養が腸管バリア機能、免疫細胞および炎症性メディエーターにどのように影響するか、そしてＴＰＮ製剤の組成物がバリア機能、局所炎症および全身性免疫ならびに局所炎症および全身性炎症に対する悪影響をどのように低減することができるかを理解することは非常に重要である。その際に、腸管バリアの重要な構造的形成成分、具体的には小腸に典型的な絨毛および陰窩と呼ばれる管腔構造も調査される。特に短鎖脂肪酸は、腸バリア機能に影響を及ぼす能力、およびある程度はＩｇＡの産生にも影響を及ぼす能力について研究されてきた。

【0009】

短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）は、大腸に豊富に存在する管腔内溶質であり、結腸上皮の主要なエネルギー源である。ＳＣＦＡは、未消化の複合炭水化物の嫌気性発酵によって産生され、酢酸塩、プロピオン酸塩および酪酸塩がＳＣＦＡの中で最も豊富である。生理学的および臨床的研究により、ＳＦＣＡ全般および具体的に酪酸が、小腸および大腸の両方に対して栄養効果を有し得、いくつかの急性および慢性症状の予防および処置に有用であり得、ならびにＳＣＦＡのＩＶ投与が粘膜の萎縮を改善し、酪酸補充ＰＮ（Ｂｕ－ＰＮ）が腸切除モデルにおいて腸管粘膜タンパク質合成を増加させ、空腸および回腸細胞の増殖を刺激したことが示されている（Ｍｕｒａｋｏｓｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１１；３５（４）：４６５－４７２）。酪酸を補充したＰＮは、標準ＰＮと比較して、ＰＰ（パイエル板）リンパ球数、ならびに腸管および気管支肺胞ＩｇＡレベルを中程度であるが有意に回復させることが分かった。小腸の絨毛高さおよび陰窩深さは、対照群に対して標準ＰＮ群で有意に減少したが、Ｂｕ－ＰＮは腸形態を回復するようであった。

【0010】

別の研究では、ラットに対する酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよび酪酸ナトリウムの効果を比較し、前述のＳＣＦＡの盲腸間および静脈内注入の両方が粘膜萎縮を減少させることが見出された（Ｋｏｒｕｄａら、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９９０；５１：６８５－６８９）。

【0011】

Ｐｒａｔｔら、Ｓｈｏｒｔ－Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ－Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎでは、ラットの腸管切除後の非特異的免疫が改善される。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９９６；２０（４）：２６４－２７１では、短脂肪酸の酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよび酪酸ナトリウムが非特異的免疫応答の成分を改善すること、および大手術後のＴＰＮ関連免疫抑制のある側面を軽減するのに有益であり得ることが企図されている。

【0012】

Ｔａｐｐｅｎｄｅｎら、Ｓｈｏｒｔ－Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ－Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９７；１１２：７９２－８０２には、静脈内ＳＣＦＡが、基底外側の腸管栄養輸送を増加させることによって切除後の腸管適応を促進すること、および消化管の機能的特徴を改善するために、現在のＴＰＮ製剤へのＳＣＦＡの添加が許可され得ることも記載されている。また、この研究では、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよび酪酸ナトリウムを栄養溶液に使用した。

【0013】

Ｍｉｌｏら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｈｏｒｔ－Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ－Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００２；４７：２０４９－２０５５には、短鎖脂肪酸の酢酸塩、プロピオン酸塩および酪酸塩が、全非経口栄養投与中に小腸のＩＬ－１βおよびＩＬ－６の存在量を有益に増加させるが、これらのサイトカインの全身産生または腸管炎症に影響を及ぼさないことが議論されている。

【0014】

Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅら、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｂｕｔｙｒａｔｅ Ａｃｕｔｅｌｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ Ａｆｔｅｒ ａｎ ８０％ Ｊｅｊｕｎｏｉｌｅａｌ Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｐｉｇｌｅｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２００４；２８（４）：２１０－２２３には、ＳＣＦＡ（酢酸、プロピオン酸およびｎ－酪酸）を補充したＴＰＮまたは酪酸単独の投与が、増殖を増加させ、アポトーシスを減少させることによって、広範囲の小腸切除後の新生仔ブタにおける腸管適応の構造的指標を向上させることが記載されている。

【0015】

Ｊｉｒｓｏｖａら、Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｕｔｙｒａｔｅ－Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｅｆｅｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｈｉｆｔ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｍｏｄｅｌ．ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１９；２０１９：１－１４では、要約すると、これらの知見は、酪酸塩がタイトジャンクションタンパク質発現の刺激を介して腸管透過性に対するＰＮの有害な影響を緩和するという仮説を裏付けるという結論に達した。

【0016】

米国特許第５，９１９，８２２号は、腸内細菌叢が危険にさらされている患者の胃腸の完全性および機能を維持するための非経口または経腸栄養のための脂質中の遊離脂肪酸、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、リン脂質またはコレステロールエステルの形態の短鎖脂肪酸の使用方法を開示している。言及される遊離脂肪酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸およびカプロン酸が挙げられる。そこでは、組成物が耐病性および免疫能を補助し得ることが言及されている。

【0017】

米国特許第７，９４７，３０３号は、腸管内の消化および吸収を改善し、患者の免疫状態を改善するための経口製剤における酪酸塩、特にトリブチリンの使用を開示している。

【0018】

国際公開第９５／１１６９９号は、異なる疾患の処置を伴う特定の酪酸誘導体を記載している。例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む胃腸障害を処置または予防するために、酪酸塩、酪酸誘導体およびそれらの組み合わせを含む生理学的に安定で安全な化合物を使用することが示唆されている。具体的には、そのような組成物を経口もしくは浣腸製剤によって、または直腸洗浄によって投与して、胃腸系との接触および胃腸系に対する有効性を最大化することが提案されている。酪酸アルギニンもまた、たとえ非経口栄養製剤の成分としてではなく、腸の上記症状のいずれにも関連しないとしても、一般的に言及される。

【0019】

米国特許出願公開第２０１０／２２２２７１号は、タンパク質、多価不飽和脂肪酸、短鎖脂肪酸およびグルタミンを含む経口投与用製剤を記載しており、短鎖脂肪酸は酪酸塩であり、製剤はアルギニンをさらに含み得る。本発明はさらに、そのような製剤を患者に経口投与することによって胃腸の健康を促進する方法を開示している。

【0020】

国際公開第２０１９／２１１６０５号は、１２％（ｗ／ｖ）よりも高いアルギニンを含む新生児用の非経口栄養製剤、ならびに低アルギニン血症、高アンモニア血症、負の窒素バランスおよび体重減少の予防の処置におけるそれらの使用を開示している。

【0021】

したがって、腸の健康に対するＳＣＦＡ、特に酪酸誘導体の有益な効果は十分に実証されている。これまでの研究は、主に酪酸ナトリウムの投与に焦点を当てており、ある程度トリブチリンにも焦点を当てている。ナトリウムの負荷は必然的に患者の不利益が増すので、特に酪酸ナトリウムはＰＮ製剤の理想的な候補ではない。一方、トリブチリンは、非経口栄養のための脂質エマルジョンのみと会合することができ、これは、特に非常に若い乳児のように末梢投与が好ましいかまたはそれが指示されている場合には、必ずしも最適な製剤であるとは限らないことがある。現在、酪酸誘導体を含むそのようなＴＰＮ製品は入手できない。したがって、腸管バリア機能を維持または改善することができ、局所炎症イベント、好ましくはまた全身性炎症イベントを減少させ、局所免疫、好ましくはまた全身性免疫を維持または改善することができ、同時に成人および特に乳児へも中枢または末梢投与に対して安定かつ安全である、酪酸誘導体を含む非経口栄養製剤を提供する必要がある。

【0022】

アミノ酸アルギニンの酪酸塩である酪酸アルギニン（Ｌ－アルギニン、ブタン酸塩（３：４））は、先行技術にある程度詳細に記載されている。しかしながら、それは上記のような腸管疾患に関連して企図されておらず、非経口栄養製剤の補助成分または有効成分と考えられていない。Ｖｉａｎｅｌｌｏ Ｓ，Ｙｕ Ｈ，Ｖｏｉｓｉｎ Ｖら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ：ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１３；２７（６）：２２５６－２２６９では、酪酸アルギニン（ＡＢ）が、２つの薬理学的活性：一酸化窒素経路活性化およびヒストン脱アセチル化酵素阻害を併せ持つ、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置するための潜在的な薬物として議論されている。ここでは、アルギニンを水溶液として提供し、その際、アルギニンを水中で調製し、ｎ－酪酸を添加して、連続慢性注射用の２６％溶液（１Ｍアルギニン／１Ｍ酪酸塩、ｐＨ７）および間欠注射用の１２．５％溶液（０．７６Ｍアルギニン／１Ｍ酪酸塩、ｐＨ５．５）を提供した。

【0023】

先行技術はまた、ＥＢＶ関連リンパ腫において、酪酸アルギニンがＥＢＶチミジンキナーゼ転写を誘導し、抗ウイルス剤ガンシクロビルと相乗的に作用して細胞増殖を阻害し、細胞生存率を低下させ得ることにも言及している。さらに、酪酸塩部分はヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、ヒストンＨ３およびＨ４の高アセチル化をもたらす。アセチル化ヒストンは、クロマチンに対する親和性が低下している；このヒストン－クロマチン親和性の低下は、染色体アンフォールディングを可能にし得、腫瘍細胞増殖停止およびアポトーシスに関連する遺伝子の発現を潜在的に高める。

【0024】

ＭｃＭａｈｏｎら、Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｂｕｔｙｒａｔｅ ｗｉｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｌｏｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｌｅｇ ｕｌｃｅｒｓ．ｂｊｈ ２０１０；１５１（５）：５１６－５２４には、難治性鎌状赤血球下肢潰瘍の処置のための酪酸アルギニンの使用が記載されている。

【0025】

ここで、酪酸アルギニンは、非経口栄養組成物、例えば、例えば、アミノ酸製剤や、アミノ酸製剤、炭水化物製剤および必要に応じて脂質製剤も含むマルチチャンババッグなどに安定かつ安全に製剤化できることが見出され、酪酸アルギニンは、再構成後に安全かつ安定に投与できることが見出された。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0026】

概要
こうして本発明者らは、酪酸アルギニンが、例えば、局所免疫の維持または改善、局所炎症の維持または改善、局所炎症の軽減、ならびに腸管バリア機能の維持または改善など、非経口栄養患者の腸管の健康を改善することができることを見出した。酪酸アルギニンは、腸の健康に有益であると知られている酪酸誘導体、具体的には酪酸ナトリウムおよびトリブチリンよりも驚くほど優れていることが見出された。酪酸アルギニン（ＡＢ）は、局所炎症の軽減ならびに局所免疫の増加に特に有効であることが見出された。第１の結果はまた、ＡＢが全身性炎症を軽減し、全身性免疫を増加させることができることを示している。それは腸管バリア特性および細胞構造をさらに改善する。同時に、酪酸アルギニンは、例えば、非経口栄養のためのアミノ酸製剤に製剤化された場合に安定かつ安全であることが見出され、したがって、非経口栄養製品の末梢投与を必要とする患者にも利用可能である。

【0027】

本明細書の開示に照らして、決して本発明の範囲を限定するものではないが、特に明記しない限り、本明細書に列挙する任意の他の態様と組み合わせることができる本発明の第１の態様では、非経口投与用のマルチチャンバ容器（ＭＣＢ）が、第１のチャンバ内に存在する炭水化物製剤と、第２のチャンバ内に存在するアミノ酸製剤とを含み、少なくとも第１または第２のチャンバが酪酸アルギニンを含む。

【0028】

本発明の第２の態様によれば、マルチチャンバ容器は、第３のチャンバ内に存在する脂質製剤をさらに含み、ＭＣＢの少なくとも第１、第２のチャンバまたは第３のチャンバが酪酸アルギニンを含む。

【0029】

本発明の第３の態様によれば、マルチチャンバ容器は、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、好ましくは再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、特に好ましくは、投与を必要とする患者への投与用の再構成製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌの濃度の酪酸アルギニンを含む。

【0030】

本発明の第４の態様によれば、酪酸アルギニンは、マルチチャンバ容器のアミノ酸チャンバ内に存在する。

【0031】

本発明の第５の態様によれば、ＭＣＢのアミノ酸製剤は、１つもしくはそれを超えるアミノ酸、ジペプチドおよび／またはオリゴペプチドの水溶液と、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩化合物を含む電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含み、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノグルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩からなる有機酸、または硫酸塩、塩化物からなる無機酸の多価アニオンを含有する。

【0032】

本発明の第６の態様によれば、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む。

【0033】

本発明の第７の態様によれば、酪酸アルギニンは、マルチチャンバ容器の炭水化物製剤中に存在する。あるいは酪酸アルギニンは、非経口投与用の炭水化物製剤中に、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、好ましくは再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌの濃度で存在し、炭水化物製剤はＭＣＢの成分ではない。

【0034】

本発明の第８の態様によれば、炭水化物製剤は、炭水化物製剤１００ｍＬ当たり１ｇ～１００ｇのグルコースおよび／またはマルトースおよび／またはトレハロースと、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩またはグリセロリン酸塩からなる電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含む。

【0035】

本発明の第９の態様によれば、酪酸アルギニンは、第３のチャンバの脂質製剤中に存在する。あるいは酪酸アルギニンは、非経口投与用の脂質製剤中に、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、好ましくは再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌの濃度で存在し、脂質製剤はＭＣＢの成分ではない。

【0036】

本発明の第１０の態様によれば、脂質製剤は、脂質製剤１００ｍｌ当たり１ｇ～４０ｇの油の量で水相および油相を含む。

【0037】

本発明の第１１の態様によれば、脂質製剤は、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、トコトリエノールおよびアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る酸化防止剤を含む。好ましくは、脂質製剤はα－トコフェロールを含む。

【0038】

本発明の第１２の態様によれば、脂質製剤の油相は、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヤシ油、魚油、魚油エキス、クリル油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、藻類油、真菌油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、パーム核油およびナタネ油からなる群から選択される１つまたはそれを超える油、好ましくはオリーブ油、ダイズ油、魚油、魚油エキス、ＭＣＴ、藻類油および真菌油からなる群から選択される１つまたはそれを超える油を含む。

【0039】

本発明の第１３の態様によれば、マルチチャンバ容器の第１のチャンバ、第２のチャンバおよび第３のチャンバのうちの少なくとも１つは、ビタミンおよび／または微量元素をさらに含む。

【0040】

本発明の第１４の態様によれば、マルチチャンバ容器は、第１、第２および／または第３のチャンバに加えて、ビタミンおよび／または微量元素製剤を含有する少なくとも１つの更なるチャンバ、例えば４、５または６つのチャンバを含む。

【0041】

本発明の第１５の態様によれば、酪酸アルギニンは、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在する。

【0042】

本発明の第１６の態様によれば、ＭＣＢの第３のチャンバ内の脂質製剤は、再構成されたマルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌの濃度のトリブチリンを含み、酪酸当量の総濃度は、マルチチャンバ容器から再構成された製剤１リットル当たり３０１ｍｍｏｌを超えない。

【0043】

本発明の第１７の態様によれば、マルチチャンバ容器から再構成された製剤のｐＨは４．５～８．０である。

【0044】

本発明の第１８の更なる態様によれば、非経口投与用のアミノ酸製剤であって、アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌの濃度の酪酸アルギニンを含むアミノ酸製剤が提供される。

【0045】

本発明の第１９の態様によれば、酪酸アルギニンは、アミノ酸製剤１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、アミノ酸製剤１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、アミノ酸製剤１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、アミノ酸製剤１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、またはアミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度でアミノ酸製剤中に存在する。

【0046】

本発明の第２０の態様によれば、アミノ酸製剤は、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）、アセチル－システイン（Ａｃ－Ｃｙｓ）、タウリンおよびアスパラギン（Ａｓｎ）からなる群から選択される１つもしくはそれを超えるアミノ酸の水溶液を含み、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩およびグリセロリン酸塩からなる群から選択される１つもしくはそれを超える電解質を必要に応じてさらに含む。

【0047】

本発明の第２１の態様によれば、アミノ酸製剤は、アラニル－グルタミン（Ａｌａ－Ｇｌｎ）、グリシル－グルタミン（Ｇｌｙ－Ｇｌｎ）、アラニル－チロシン（Ａｌａ－Ｔｙｒ）およびグリシル－チロシン（Ｇｌｙ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される少なくとも３つのアミノ酸および／またはジペプチドからなる１つもしくはそれを超えるオリゴペプチドを含む。

【0048】

本発明の第２３の態様によれば、アミノ酸製剤は、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノ－グルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩から選択される有機酸、ならびに／または硫酸塩および塩化物から選択される無機酸の１つもしくはそれを超えるアニオンを含む。

【0049】

本発明の第２４の態様によれば、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む。

【0050】

本発明の第２５の態様によれば、アミノ酸製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、シチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩およびグリセロホスホコリン（ＧＰＣ）からなる群から選択されるコリン化合物２０ｍｇ～２５ｇ／リットルを含む。

【0051】

本発明の第２６の態様によれば、アミノ酸製剤は、ビタミンおよび／または微量元素をさらに含む。

【0052】

本発明のさらに別の第２７の態様によれば、経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者への非経口投与のために、本発明によるマルチチャンバ容器またはアミノ酸製剤から再構成された組成物が提供される。

【0053】

本発明の第２８の態様によれば、非経口投与用組成物は、小児または成人患者に提供され、それぞれの組成物は、それぞれ構成される。

【0054】

本発明の第２９の態様によれば、非経口投与用組成物は、集中治療患者、重症患者、短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、または腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、極端な短腸患者ならびに／または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者に提供される。本組成物は、例えば、集中治療患者、重症患者、短腸患者、腸不全患者に特に有益である。

【0055】

本発明の第３０の態様によれば、非経口投与用組成物は、腸における全身性炎症および／もしくは局所炎症に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがある患者に提供される。

【0056】

本発明の第３１の態様によれば、非経口投与用組成物は、患者の腸および／または肺における局所免疫を持続または改善するために提供される。

【0057】

本発明のさらに別の態様および第３２の態様によれば、経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者を処置する方法が提供され、前述の患者は、本発明によるマルチチャンバ容器またはアミノ酸製剤から再構成された組成物で処置される。

【0058】

本発明の第３３の態様によれば、小児または成人患者を処置する方法が提供される。

【0059】

本発明の第３４の態様によれば、集中治療患者、重症患者、短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、ならびに／または腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、極端な短腸患者ならびに／または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者を処置する方法が提供される。

【0060】

本発明の第３４の態様によれば、腸内の全身性炎症および／または局所炎症に罹患している患者を処置する方法が提供される。

【0061】

本発明の第３５の態様によれば、患者を処置する方法は、腸および／または肺における局所免疫を持続または改善するために提供される。

【0062】

本発明の第３６の態様によれば、患者を処置する方法は、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように本発明による組成物を投与するステップを含む。

【0063】

本発明の第３７の態様によれば、患者を処置する方法は、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日または１００ｍｇ／ｋｇ／日～２．５ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように本発明による組成物を投与するステップを含む。

【0064】

開示される製剤の更なる特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面に記載され、それらから明らかになるであろう。本明細書に記載の特徴および利点は、すべてを含むものではなく、特に、多くの追加の特徴および利点が、図面および説明を考慮すると当業者には明らかであろう。また、任意の特定の実施形態は、本明細書に列挙された利点のすべてを必ずしも有する必要はない。さらに、本明細書で使用される言い回しは、主に読みやすさおよび説明目的のために選択されており、本発明の主題の範囲を限定するものではないことに留意されたい。

【図面の簡単な説明】

【0065】

図面は本発明の特定の実施形態のみを示しており、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではないと理解し、本開示は、添付の図面を使用することによって更なる具体性および詳細性をもって記載および説明される。

【0066】

【図1】図１は、１０日間（Ｄ１からＤ１０）にわたって、ｋｃａｌ／ｋｇ（体重）／日でＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＰ群（表１参照）の仔ブタに送達された平均エネルギーを示す。Ｅ群は、代用乳を自由に与えられた仔ブタを指す。Ｐ群は、標準的な非経口栄養（Ｓ－ＰＮ）を行う群を指し、一方、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群は、ＳＣＦＡ－ＰＮ、すなわち、投与される組成物に１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ａ群）または３０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｂ群）のトリブチリン、１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｃ群）の酪酸アルギニンおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｄ群）の１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールを補充した非経口栄養を受けた。エネルギー摂取は、Ｓ－ＰＮまたはＳＣＦＡ－ＰＮではすべての仔ブタについて同等であった。

【0067】

【図2】図２は、１０日間（Ｄ１～Ｄ１０）にわたって、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＰ群（表１参照）の仔ブタに送達された平均タンパク質をｇ（タンパク質）／ｋｇ（体重）／日で示す。Ｅ群は、代用乳を自由に与えられた仔ブタを指す。Ｐ群は、標準的な非経口栄養（Ｓ－ＰＮ）を行う群を指し、一方、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群は、ＳＣＦＡ－ＰＮ、すなわち、投与される組成物に１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ａ群）または３０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｂ群）のトリブチリン、１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｃ群）の酪酸アルギニンおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｄ群）の１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールを補充した非経口栄養を受けた。送達されたタンパク質の量は、Ｓ－ＰＮまたはＳＣＦＡ－ＰＮではすべての仔ブタについて同等であった。

【0068】

【図3】図３は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＰ群の仔ブタの試験期間（中心カテーテル留置日であるＤ０から１０日間）にわたる体重の平均推移をｋｇで示す（表１参照）。Ｅ群は、代用乳を自由に与えられた仔ブタを指す。Ｐ群は、標準的な非経口栄養（Ｓ－ＰＮ）を行う群を指し、一方、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群は、ＳＣＦＡ－ＰＮ、すなわち、投与される組成物に１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ａ群）または３０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｂ群）のトリブチリン、１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｃ群）の酪酸アルギニンおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｄ群）の１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールを補充した非経口栄養を受けた。体重はすべての群で同様に推移した。

【0069】

【図4】図４は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＰ群の仔ブタの研究期間（１０日間、Ｄ１～Ｄ１０）にわたる腹囲の平均推移をｃｍ／ｋｇ（体重）で示す（表１参照）。Ｅ群は、代用乳を自由に与えられた仔ブタを指す。Ｐ群は、標準的な非経口栄養（Ｓ－ＰＮ）を行う群を指し、一方、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群は、ＳＣＦＡ－ＰＮ、すなわち、投与される組成物に１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ａ群）または３０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｂ群）のトリブチリン、１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｃ群）の酪酸アルギニンおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｄ群）の１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールを補充した非経口栄養を受けた。腹囲はすべての群で同様に推移した。

【0070】

【図5】図５は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＰ群の仔ブタの試験期間（中心カテーテル留置日であるＤ０から１０日間）にわたるｇ／ｃｍ（結腸）での平均結腸重量を示す（表１参照）。Ｅ群は、代用乳を自由に与えられた仔ブタを指す。Ｐ群は、標準的な非経口栄養（Ｓ－ＰＮ）を行う群を指し、一方、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群およびＤ群は、ＳＣＦＡ－ＰＮ、すなわち、投与される組成物に１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ａ群）または３０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｂ群）のトリブチリン、１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｃ群）の酪酸アルギニンおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｄ群）の１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールを補充した非経口栄養を受けた。ＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ検定を使用して、群分け情報に基づいて転帰を評価した。文字を共有しない群は有意に異なる。

【0071】

【図6】図６は、空腸（Ａ）および回腸（Ｂ）の腸管組織形態学における効果を評価するために調製された切片の例示的な例を示す。切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。切片を使用して、十二指腸絨毛長さおよび十二指腸陰窩長さを決定した（図７および図８）。

【0072】

【図7】図７は、各試験群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表Ｉ参照）ならびにこの図７で「ＰＮ」と名付けた群Ｐの平均十二指腸絨毛長さを示す。Ｅ群は示されていない。Ｅ群の平均十二指腸絨毛長さは８１０μであった。フィッシャーのＬＳＤ検定によるデータの分析に基づいて、有意差がＰＮ群（Ｓ－ＰＮ）について見出され、これによれば絨毛長さが有意に減少し、Ｂ群（トリブチリン補充、３０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＴＢ－ＰＮ）およびＤ群（１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロール補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ，ＤＰＢＧ－ＰＮ）は他の研究群と比較して、特にＰＮ（Ｓ－ＰＮ）群と比較して増加した絨毛長さを示す。Ａ群およびＣ群はほぼ同じ結果を示し、Ｂ群およびＤ群について決定された平均値をわずかに下回るだけであった。

【0073】

【図8】図８は、各試験群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表Ｉ参照）ならびにこの図８で「ＰＮ」と名付けた群Ｐの平均十二指腸陰窩長さを示す。Ｅ群は示されていない。Ｅ群の平均十二指腸陰窩深さは１５２μであった。フィッシャーのＬＳＤ検定によるデータの分析に基づいて、ＰＮ（Ｓ－ＰＮ）群について有意差がここでも見出され、これは陰窩深さの最低値を示す。Ａ群（トリブチリン補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＴＢ－ＰＮ）、Ｃ群（酪酸アルギニン補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＡＢ－ＰＮ）およびＤ群（ＤＰＢＧ補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＤＰＢＧ－ＰＮ）は最良の結果を与え、Ｃ群はＡおよびＤ群よりもわずかに良好であった。Ｂ群（トリブチリン補充、３０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＴＢ－ＰＮ）は、Ｓ－ＰＮよりも良好な陰窩深さを示すが、Ａ、ＣおよびＤ群ほど良好ではない。

【0074】

【図9】図９は、各試験群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表Ｉ参照）ならびにこの図９で「ＰＮ」と名付けた群Ｐの平均空腸絨毛長さを示す。Ｅ群は示されていない。Ｅ群の平均空腸絨毛長さは１５２μであった。フィッシャーのＬＳＤ検定によるデータの分析に基づいて、特にＣ群（酪酸アルギニン補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＡＢ－ＰＮ）で有意差が見出され、最良の結果が得られた。空腸絨毛長さはＢ群で比較的低く（ＴＢ－ＰＮ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ）、Ｄ群（ＤＰＢＧ－ＰＮ）も比較的良好な結果を与えた。

【0075】

【図10】図１０は、各試験群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表Ｉ参照）ならびにこの図１０で「ＰＮ」と名付けた群Ｐの平均空腸陰窩長さを示す。ＥＮの場合の平均空腸陰窩深さを比較のために水平の列によって示す。フィッシャーのＬＳＤ検定によるデータの分析に基づいて、特にＣ群（酪酸アルギニン補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＡＢ－ＰＮ）について有意差がここでも見出され、最良の結果が得られた。空腸陰窩深さはＡ、Ｂ、Ｄ群でより低く、Ｐ群で最も低かった（「ＰＮ」）。

【0076】

【図11】図１１は、各試験群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表Ｉ参照）ならびにこの図１１で「ＰＮ」と名付けた群Ｐの平均回腸陰窩深さを示す。ＥＮの場合の平均空腸陰窩深さは１５５μである。フィッシャーのＬＳＤ検定によるデータの分析に基づいて、有意差がＡ群（トリブチリン補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＴＢ－ＰＮ）およびＤ群（１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロール補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ，ＤＰＢＧ－ＰＮ）について見出され、Ｃ群がすぐ後に続いた。空腸陰窩深さは、ここでもＰ群で最も低かった（「ＰＮ」）。

【0077】

【図12】図１２は、各試験群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表Ｉ参照）ならびにこの図１２で「ＰＮ」と名付けた群Ｐの平均結腸陰窩深さを示す。ＥＮの場合の平均空腸陰窩深度は７６μである。フィッシャーのＬＳＤ検定によるデータの分析に基づいて、Ｃ群について有意差がここでも見出された（酪酸アルギニン補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＡＢ－ＰＮ）。空腸陰窩深さは、ここでもＰ群で最も低かった（「ＰＮ」）。

【0078】

【図13】図１３は、各試験群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（表Ｉ参照）ならびにこの図１３で「ＰＮ」と名付けたＰ群の平均空腸ｓＩｇＡ濃度を示す。フィッシャーのＬＳＤ検定によるデータの分析に基づいて、Ｃ群（酪酸アルギニン補充、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＰＮ、ＡＢ－ＰＮ）について有意差が再び見出され、これはＥ群よりもさらに顕著であり、Ｐ群（「ＰＮ」）よりもさらに顕著であった。

【0079】

【図14A】図１４は、認知機能の評価に使用される、それぞれの群からの仔ブタのＣＳ応答時間を提供する。図１４Ａは、研究の５日間にわたる無条件刺激（ＵＳ－ＣＳ）応答時間を指し、図１４Ｂは、研究の５日間にわたる条件刺激（ＣＳ）応答時間を指す。群間で認知機能の有意差を認めることはできなかった。

【図14B】図１４は、認知機能の評価に使用される、それぞれの群からの仔ブタのＣＳ応答時間を提供する。図１４Ａは、研究の５日間にわたる無条件刺激（ＵＳ－ＣＳ）応答時間を指し、図１４Ｂは、研究の５日間にわたる条件刺激（ＣＳ）応答時間を指す。群間で認知機能の有意差を認めることはできなかった。

【0080】

【図15】図１５は、各試験群Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ（表Ｉ参照）ならびにこの図１５で「ＰＮ」と名付けた群Ｐで見出される血清１ｍｌ当たりｐｇ単位のＩｌ－６の血清レベルを示す。Ｅ群が最も低いが、Ｃ群の平均Ｉｌ－６濃度は標準ＰＮ群よりも有意に低く、他の研究（または介入）群と比較しても低いことが分かる。

【0081】

【図16】図１６は、それぞれの試験群Ａ群、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ（表Ｉを参照）ならびにこの図１５で「ＰＮ」と名付けたＰ群において見出される、血清１ｍｌ当たりｐｇ単位のＩｌ１－ベータ（「Ｉｌ１－ｂ」）の血清レベルを示す。Ｅ群が最も低いが、Ｃ群の平均Ｉｌ１－β濃度は、ここでも標準ＰＮ群よりも有意に低く、他の研究（または介入）群と比較しても低いことが分かる。

【0082】

【図17】図１７は、各試験群Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ（表Ｉ参照）ならびにこの図１５で「ＰＮ」と名付けたＰ群で見出される、血清１ｍｌ当たりｐｇ単位のＴＮＦ－アルファ（「ＴＮＦ－ａ」）の血清レベルを示す。試験群ＣのＴＮＦ－α濃度は、ここでも他の試験（または介入）群よりも低く、Ｅ群とほぼ同じ値をもたらす。

【0083】

【図18】図１８は、各試験群Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ（表Ｉ参照）ならびにこの図１５で「ＰＮ」と名付けたＰ群で見出される血清１ｍｌ当たりｐｇ単位のＩｌ－１０の血清レベルを示す。試験群ＥのＴＮＦ－α濃度は、ここでも他の試験（または介入）群よりも低い。Ｉｌ－ａ０濃度は、試験（または介入）群Ｄではほとんどまたはほぼ同じくらい低い。試験群Ａ、ＢおよびＣはすべて、標準ＰＮ群Ｐよりも低いＩｌ－１０濃度を有する。

【0084】

【図19】図１９は、小腸壁のいくつかの特徴の概略図であり、そのいくつかは本発明の文脈においても調査されている。管腔側に微絨毛を持つ細胞（５）を含む単層上皮（３）は、腸管の管腔側の外層を形成する。腸管は、突出した絨毛（１）および陰窩（２）を特徴とする。絨毛は、吸収された生成物の迅速な輸送を可能にする血管（４）と交絡している。乳び管（６）は、腸管からリンパ系に脂質を吸収する。

【発明を実施するための形態】

【0085】

詳細な説明
本明細書に記載される特定の実施形態は、一般に、非経口栄養の分野に関する。より詳細には、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、非経口投与用のアミノ酸または炭水化物製剤であって、アミノ酸製剤は酪酸アルギニンを含む。本明細書に記載される関連する実施形態は、非経口投与用のマルチチャンバ容器であって、該容器は、第１のチャンバ内に炭水化物製剤を含み、第２のチャンバ内にアミノ酸製剤を含み、必要に応じて第３のチャンバ内に脂質製剤を含み、酪酸アルギニンが前述のチャンバのいずれかに含まれる、マルチチャンバ容器に関する。

【0086】

したがって、再構成製剤１リットル当たり１～３００ｍｍｏｌの濃度の酪酸アルギニンを含む非経口栄養のための医療用製品が提供される。例えば、そのような製剤は、マルチチャンバ容器から再構成される。ＰＮ製品は、３チャンババッグに並べて提供されることが多く、脂質、炭水化物およびアミノ酸は、それぞれのチャンバの間の非永久剥離シールを破壊することによって投与前に混合することができる。電解質はまた、栄養溶液に含まれ得る。微量元素およびビタミンは、患者への投与前に非経口栄養溶液に添加されるか、または非経口栄養とは別に投与されることが多い。脂質は、水中油型エマルジョンとして提供される濃縮エネルギー源である。しかしながら、脂質は、特に患者が高いタンパク質および／または最小限の流体を必要とし、エネルギー必要量が増加していない場合に、別個に注入することができる。

【0087】

したがって、本発明の一態様は、好ましくはさらに電解質も含み得るアミノ酸製剤と、好ましくはグルコースおよび必要に応じてカルシウムを含む炭水化物製剤とから構成される中央または末梢投与用の製品を提供することであり、酪酸アルギニンは、製品のアミノ酸チャンバまたは炭水化物チャンバまたは両方のチャンバに含まれる。本発明の別の態様によれば、製品は脂質製剤を含まず、したがって２チャンバ容器からなる。一実施形態によれば、チャンバは、再構成時に０．８～２．２Ｌの容積をもたらす製剤を含有するように設計される。しかしながら、バッグは３．０Ｌまでの容積を有することができるか、または３００ｍＬ～６５０ｍＬという小さい容積を有することができる。好ましくは、再構成後に得られる容積は、１．０～２．０Ｌ、例えば１．０、１．５または２．０Ｌである。明らかに、第１および第２のチャンバの容積は、上記で開示された最終的な再構成容積をもたらすように変化し得る。しかしながら、脂質製剤は、投与前に添加することができるか、または本発明による医療用製品の投与とは別に提供することができる。

【0088】

本発明の別の態様によれば、そのような脂質製剤は、製品中のアミノ酸および炭水化物製剤と組み合わせることができる（そのとき３つのチャンバを含む）。この場合、酪酸アルギニンは、アミノ酸チャンバ、炭水化物チャンバまたは脂質チャンバの３つのチャンバのいずれかに存在することができる。好ましくは、酪酸アルギニンはアミノ酸チャンバ内に存在する。本発明の様々な代替形態および実施形態を以下でさらに詳細に説明する。

【0089】

本明細書で使用される「小児」という表現は、月齢１カ月までの未熟（早期）、満期および成熟後の新生児を含む新生児；１ヶ月～１歳の乳児；１歳から１２歳までの小児、および１３歳から２１歳までの青年を指す。本発明による製剤は、早期新生児、満期新生児および成熟後新生児を含む新生児に特に適している。本製剤は、２５００ｇ未満、２０００ｇ未満、１８００ｇ未満、１５００ｇ未満、１２００ｇ未満、１１００ｇ未満、または１０００ｇ未満の出生時体重を有し得る早期新生児に特に適している。

【0090】

本明細書で使用される「短鎖脂肪酸」または「ＳＣＦＡ」という表現は、６個未満の炭素原子を有する脂肪酸を指す。表１は、短鎖脂肪酸、それらの一般名、体系名ならびにそれらの式のリストを提供する。

【表1】

表１：短鎖脂肪酸およびそのそれぞれの名称および式のリスト

【0091】

短鎖脂肪酸は室温で液体であり、一般に刺激臭または悪臭を有し、非経口栄養溶液に使用することを困難にする。それらのアルカリ金属塩は水溶液中で加水分解される。それらは、Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｗｏｊｔｃｚａｋ，Ｓｈｏｒｔ－ａｎｄ ｍｅｄｉｕｍ－ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ２０１６；７５（６）：９４３－９５４にある程度詳細に記載されている。本発明によれば、「短鎖脂肪酸」という表現は、トリブチリンを含むがこれに限定されない上記ＳＣＦＡのグリセロールエステルを包含する。

【0092】

本明細書で使用される「非経口栄養」（ＰＮ）という表現は、良好な栄養状態を維持するためにチューブ（経腸）栄養法によって十分な食物を摂取または吸収することができない患者への、タンパク質、炭水化物、脂肪、ミネラルおよび電解質、ビタミンおよび微量元素を含み得る栄養成分の静脈内投与を指す。ＰＮが適応される疾患および症状としては、短腸症候群、消化管瘻孔、腸閉塞、重症患者および重症急性膵炎が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＮを受けている患者としては、早産児または新生児、乳児、小児および成人が挙げられる。

【0093】

本明細書で使用される「非経口栄養溶液」という表現は、一般に、非経口栄養に適し、静脈内（ＩＶ）カテーテルを介して患者の血流中に直接投与される滅菌液体化学式を指す。例えば、マルチチャンバ容器内に提供される非経口栄養溶液は、医療用製品と考えられる。

【0094】

本明細書で使用される「完全非経口栄養（ＴＰＮ）」という表現は、患者のすべての多量栄養素（炭水化物、窒素および脂質）ならびに微量栄養素（ビタミン、微量元素およびミネラル）ならびに流体要件が静脈内栄養溶液によって満たされ、他の供給源から有意な栄養が得られないことを意味する。

【0095】

本明細書で使用される「腸」という表現は、腸管を指す。これらの表現は、本明細書では互換可能に使用される。腸管は、小腸、結腸（大腸）および直腸からなる。小腸は、十二指腸、空腸および回腸に分けられる。

【0096】

本明細書で使用される「再構成」という表現は、チャンバとそこに含まれる流体とを分離する１つもしくはそれを超える非恒久的（剥離）シールを開くかまたは破壊することによって、マルチチャンババッグ内の別個のチャンバに含まれる流体の混合を指す。したがって、「再構成された」流体は、マルチチャンババッグの異なるチャンバに位置する２つまたはそれを超える流体を混合することによって得られる流体である。そのような再構成は、一般に、再構成された流体を患者に投与する直前に行われる。

【0097】

本明細書で使用される「全身性炎症」という表現は、単一の器官または身体部分ではなく（これは本明細書では「局所炎症」と呼ばれる）、全身に影響を及ぼす炎症を指す。本明細書で使用される「炎症」という表現は、傷害細胞または感染細胞によって放出されるエイコサノイドおよびサイトカインの産生を含む有害刺激に対する体組織の応答を指す。

【0098】

本明細書で使用される「全身性免疫」という表現は、感染、疾患、または他の望ましくない生物学的侵入と戦うのに十分な生物学的防御能を有するヒトの状態を指す。本明細書で使用される「局所免疫」または「局所免疫」は、感染、疾患、または他の望ましくない生物学的侵入と戦う身体部分または器官の能力を指す。本発明の文脈において、「局所免疫」は、そのような感染、疾患、または他の望ましくない生物学的侵入に効果的に応答する腸の能力に関する。

【0099】

本発明によるマルチチャンバ容器（ＭＣＢ）は、患者への非経口投与用の栄養製剤を含む。例えば、容器は、複数のコンパートメントまたはチャンバを有するバッグの形態であってもよい。容器は、少なくとも２つのチャンバを含むが、３つ、４つ、５つまたはそれを超えるチャンバを含むこともできる。バッグを含む適切な容器は、典型的には、無菌、非発熱性、使い捨て、および／またはすぐに使用できる製品である。マルチチャンバ容器は、非経口栄養製品を保持するのに特に有用であり、一般に、本明細書に開示される炭水化物製剤を第１のチャンバ内に、本明細書に開示されるアミノ酸製剤を第２のチャンバ内に、および必要に応じて本明細書に開示される脂質製剤を容器の第３のチャンバ内に提供する。マルチチャンバ容器はまた、例えば、安定性の理由で、またはそれらの添加が任意であることが意図されているために、炭水化物、アミノ酸または脂質製剤に混合することができない選択されたビタミンおよび／または微量元素を含む第４のチャンバまたは第５のチャンバを提供し得る。

【0100】

本明細書で使用される「末梢非経口栄養（ＰＰＮ）」という表現は、末梢静脈に挿入されたカニューレを介したＰＮ溶液の投与を指す。「末梢」という用語は、表在静脈、ほとんどの場合は上肢を指す。ＰＰＮは、例えば、カテーテル敗血症または菌血症の場合に、中心静脈のカテーテル留置が禁忌または不可能である場合、短期ＰＮに適応される。対照的に、「中心非経口栄養」は、中心静脈を介して与えられる非経口栄養（ＰＮ）を指す。中心アクセスは、高度に濃縮された高張性溶液の使用を可能にし、２週間を超えるＰＮを必要とする患者にしばしば使用される。一時的な中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、またはトンネル型カテーテル、植え込み型ポートもしくは末梢から挿入された中心カテーテル（ＰＩＣＣ）などの長期ＣＶＣのいずれかを使用することができる。ＣＶＣはカテーテル関連血流感染を増加させる可能性があるので、末梢非経口栄養法（ＰＰＮ）が適応される場合に使用される。

【0101】

例えば３チャンババッグなどの本発明のマルチチャンバ容器は、垂直チャンバを含むことができる。適切なマルチチャンバ容器は、米国特許出願公開第２００７／００９２５７９号に開示されている。例えば、マルチチャンバ容器は、２つまたは３つの隣接するチャンバまたはコンパートメントを含むバッグとして構成されてもよい。必要に応じて、脆弱な障壁または開閉可能なシール（例えば、剥離シールまたは脆弱シール）が、マルチチャンバ容器のチャンバを分離するために使用される。マルチチャンバ容器はまた、脂質エマルジョン、炭水化物製剤およびアミノ酸製剤を収容するための３つのチャンバを含んでもよく、さらに、例えばビタミン製剤および／または微量元素製剤を含有する少なくとも１つ、特定の実施形態では２つもしくは３つのより小さいチャンバを含んでもよい。１つの具体的な実施形態では、本発明のマルチチャンバ容器は、本発明による脂質エマルジョンを収容する第１のチャンバと、アミノ酸製剤を収容する第２のチャンバと、炭水化物製剤を収容する第３のチャンバと、ビタミン製剤を収容する第４のチャンバと、微量元素製剤を収容する第５のチャンバとを有する。前述のマルチチャンバ容器の開閉可能なシールは、投与直前に製剤を別個に貯蔵し、混合／再構成することを可能にし、それによって混合物として長期間貯蔵すべきではない製剤の単一の容器への貯蔵を可能にする。シールの開放は、チャンバ間の連通およびそれぞれのチャンバの内容物の混合を可能にする。マルチチャンバ容器の外側シールは、チャンバ間の弱い剥離シールまたは脆弱なシールを開くために供給される流体圧力下で開かない強力なシールである。いくつかの実施形態では、マルチチャンバ容器の開閉可能なシールは、マルチチャンバ容器の選択されたチャンバのみの混合または再構成、例えば、必要に応じて、脂質エマルジョンとビタミンチャンバおよびアミノ酸チャンバとの混合を可能にするように設計されてもよい。

【0102】

本発明によるマルチチャンバ容器には、構成流体が所望の順序で混合されるように、剥離シールを開く所望の順序を説明する説明書が設けられてもよい。２つまたはそれを超える剥離シールの開封強度は、所望の順序でシールの開放を促進するために変更することができる。例えば、最初に開封する剥離シールの開封強度は、次に開封する剥離シールを開封するのに必要な開封強度の１／３～１／２であってもよい。

【0103】

容器は、主に可撓性ポリマー材料から作製することができるが、容器は、本開示から逸脱することなく金属箔などの非ポリマー材料を含むことができる。容器で使用するための多数のポリマーフィルムが開発されている。適切なフィルムは、単層構造または多層構造であり得る。単層構造は、単一のポリマーから、またはポリマーブレンドから作製することができる。多層構造は、溶液接触層、耐擦傷層、ガスの透過を防止するためのバリア層（二酸化炭素、酸素もしくは水蒸気など）、結合層、または他の層などの層を含むことができる。一方または両方の側壁に２つまたはそれを超えるフィルムのウェブを使用することも企図される。適切なポリマー材料は、一般に、数例を挙げると、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、ポリブタジエン、スチレンおよび炭化水素コポリマー、ポリイミド、ポリエステル－ポリエーテル、ポリアミド－ポリエーテルのホモポリマーおよびコポリマーから選択される。フィルムおよびポートチューブならびにねじ切りプロテクタを含む一次包装に非ＰＶＣ材料を使用することが好ましい。本発明の一実施形態によれば、本発明の医療用製品の一次包装のフィルムは、ポリ（シクロヘキシレンジメチレン）シクロヘキサンジカルボキシレートコポリマー（ＰＣＣＥ）（外層）、無水マレイン酸変性ポリ（エチレン酢酸ビニル）（結合層）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）（ＥＶＡ）（内層）、およびポリ（エチレン－プロピレン）コポリマー（ＰＰ／ＰＥ）およびスチレン－エチレン－ブチレン－スチレンブロックポリマー（ＳＥＢＳ）（シーラント層）から調製された４層共押出フィルムである。別の実施形態によれば、ポートチューブは、ＰＶＣを含まないポリオレフィン系の３層共押出部品である。外層はＰＰ／ＰＥとＳＥＢＳとのブレンドから調製され、中間層はＳＥＢＳ、ＥＶＡ、ＰＰおよびＰＥのブレンドから調製され、内層はＥＶＡから調製される。中間層は任意であり、基本的に外層と同じ材料からなる仮想層と置き換えることができる。本発明のさらに別の態様によれば、ＴＯＰは、ＰＰ、ＥＶＡ ＳＥＢＳのブレンドから作製することができ、例えばＰｏｌｙｂａｔｃｈ（登録商標）Ｂｌｕｅなどの色を必要に応じて含むことができる。ＴＯＰは、好ましくはＰＶＣ不含である。

【0104】

本発明の製品の容器用のシール層は、バイモーダル挙動を示すべきである。バイモーダル挙動とは、材料が１セットのシールまたは製造条件の下で永久シールを形成することができ、２セット目のシールまたは製造条件で剥離可能シールを形成できることを意味する。シール層は、ホモ相ポリマーまたはマトリックス相ポリマー系であり得る。適切なホモ相ポリマーとしては、ポリオレフィンおよびポリプロピレン、具体的にはプロピレンおよびエチレンコポリマーが挙げられる。

【0105】

上述のように、非経口栄養のための製剤を提供するためのマルチチャンバ容器の典型的な成分は、アミノ酸および／または炭水化物製剤である。炭水化物製剤は、典型的にはグルコースの形態でカロリーの供給を提供する。マルトースまたはトレハロースも使用することができる。グルコースとマルトースおよび／またはトレハロースとの混合物も可能である。特に、炭水化物製剤は、非経口栄養を受けている患者で観察された高血糖症などの有害作用を回避するのに十分な量の炭水化物を提供する。典型的には、炭水化物製剤は、グルコース、マルトース、トレハロースまたはそれらの混合物１００ｍｌ当たり１～１００グラムを含む。本発明の特定の実施形態では、糖質製剤は、糖質製剤１００ｍＬ当たり２０～５０グラムもしくは１５～３０グラムのグルコース、マルトース、トレハロースまたはそれらの混合物を含む。

【0106】

一実施形態によれば、グルコースは、炭水化物製剤１００ｍｌ当たり３０～４０グラムの量で含有される。別の実施形態によれば、グルコースは、グルコース１００ｍｌ当たり２４～３０グラムの量で含有される。例えば、米国特許出願第１６／５６２０１４号に記載されているようなグルコース組成物に、本発明による酪酸アルギニンを補充することができる。

【0107】

炭水化物製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、シチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）コリン塩およびグリセロホスホコリンからなる群から選択される水溶性形態のコリンをさらに含み得る。好ましい実施形態では、水溶性形態のコリンは、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり２０ｍｇ～２５ｇのコリン当量、例えば再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり約３０ｍｇ～２０ｇ、約３０ｍｇ～１５ｇ、約３０ｍｇ～約１０ｇ、約３０ｍｇ～５ｇ、約３０ｍｇ～１ｇ、約３０ｍｇ～８００ｍｇ、約１００ｍｇ～１ｇ、約５００ｍｇ～１ｇ、約８００ｍｇ～１０ｇまたは約１ｇ～１０ｇのコリン当量の濃度で存在する。炭水化物製剤は、０．１ｍｍｏｌ～１０ｍｍｏｌの濃度のカルシウムを含み得る。そのような場合、カルシウムは、塩化カルシウム２・Ｈ_２Ｏまたはグルコン酸カルシウムの形態で提供され得る。

【0108】

本発明によるアミノ酸製剤は、前述のマルチチャンバ容器の構成要素であってもよく、または非経口栄養および投与を必要とする患者への非経口栄養および投与用の別個の製品であってもよい。アミノ酸製剤は、１つもしくはそれを超えるアミノ酸、ジペプチドおよび／またはオリゴペプチド、ならびに必要に応じて１つもしくはそれを超える電解質の滅菌水溶液を含む。別途具体的に示されない場合、「アミノ酸」または「複数のアミノ酸」という表現は、本明細書では一般的に使用され、アミノ酸、ジペプチドおよびオリゴペプチドを包含する。

【0109】

典型的には、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１グラム～約３０グラム、例えばアミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約３グラム～約２５グラム、約４グラム～約２０グラム、約５グラム～約１５グラムおよび約５グラム～約１０グラムのアミノ酸を含む。アミノ酸製剤は、一般に、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、タウリンおよびアスパラギン（Ａｓｎ）からなる群から選択される１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む。本発明によるアミノ酸製剤は、アセチル－システイン（Ａｃ－Ｃｙｓ）、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）、アラニル－グルタミン（Ａｌａ－Ｇｌｎ）、グリシル－グルタミン（Ｇｌｙ－Ｇｌｎ）およびグリシル－チロシン（Ｇｌｙ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される少なくとも３つのアミノ酸および／またはジペプチドからなるオリゴペプチドをさらに含むことができる。さらに、例えば、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）を添加することにより、チロシンの含有量を増加させることができる。

【0110】

本発明によるアミノ酸製剤は、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノ－グルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩から選択される有機酸、および／または硫酸塩および塩化物から選択される無機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび／またはリン酸イオンおよび／またはアニオンなどの電解質をさらに含み得る。例えば、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのナトリウム（例えば、約３．７５ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのナトリウム）、約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのカリウム（例えば、約３．７５ｍｍｏｌ～約６．９０ｍｍｏｌのカリウム）、約０．０５ｍｍｏｌ～約１．０ｍｍｏｌのマグネシウム（例えば、約０．０５ｍｍｏｌ～約０．１１ｍｍｏｌおよび／または約０．３８ｍｍｏｌ～約０．６５ｍｍｏｌのマグネシウム）、約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのカルシウム（例えば、約１．１３ｍｍｏｌ～約５．１０ｍｍｏｌのカルシウム）、約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのリン酸塩（例えば、約０．９４ｍｍｏｌ～約５．１０ｍｍｏｌのリン酸塩）および１０ｍｍｏｌ以下の塩化物（例えば、５．６ｍｍｏｌ以下の塩化物）を含むことができる。カルシウムおよびリンが同じ加熱滅菌溶液中に一緒に存在する場合、不溶性リン酸カルシウム沈殿が起こり得る。グリセロリン酸ナトリウム５・Ｈ_２Ｏまたはグリセロリン酸カルシウムなどのリンの有機塩を使用すると、溶解性の問題なしに、かつ過剰なナトリウムまたは塩化物を提供することなく、カルシウムおよびリン酸塩の量を増加させることができる。アミノ酸製剤において、ナトリウムは塩化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムの形態で提供され得、カルシウムは塩化カルシウム２・Ｈ_２Ｏまたはグルコン酸カルシウムの形態で提供され得、マグネシウムは酢酸マグネシウム４・Ｈ_２Ｏ、硫酸マグネシウム５・Ｈ_２Ｏまたは塩化マグネシウムの形態で提供され得、カリウムは酢酸カリウムまたは塩化カリウムの形態で提供され得る。

【0111】

アミノ酸製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、シチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）コリン塩およびグリセロホスホコリンからなる群から選択される水溶性形態のコリンをさらに含み得る。好ましい実施形態では、水溶性形態のコリンは、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり２０ｍｇ～２５ｇのコリン当量、例えば再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり約３０ｍｇ～２０ｇ、約３０ｍｇ～１５ｇ、約３０ｍｇ～約１０ｇ、約３０ｍｇ～５ｇ、約３０ｍｇ～１ｇ、約３０ｍｇ～８００ｍｇ、約１００ｍｇ～１ｇ、約５００ｍｇ～１ｇ、約８００ｍｇ～１０ｇまたは約１ｇ～１０ｇのコリン当量の濃度で存在する。

【0112】

本発明によるマルチチャンバ容器はまた、第３のチャンバ内に脂質製剤を含むことができる。そのような脂質製剤は、油相、水相、および２つの相を混和性にする乳化剤のエマルジョンである。非経口栄養のための注射用エマルジョンとして使用される脂質エマルジョンの場合、エマルジョンは水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンでなければならない。これは、エマルジョンが血液と混和性でなければならないため、油が内部（または分散）相に存在しなければならず、水が外部（または連続）相であることを意味する。したがって、本明細書に開示される脂質エマルジョンは、懸濁固体を実質的に含まないことが必要である。もちろん、脂質エマルジョンは、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、等張剤、ビタミン、微量元素およびそれらの様々な組み合わせを含むがこれらに限定されない更なる成分を含有し得る。脂質エマルジョン、それらの組成および使用に関する概要は、例えば、Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１７，４１，１２５－１３４に提供されている。集中治療患者の非経口栄養における脂質エマルジョンの使用に関する更なる情報は、例えば、Ｃａｌｄｅｒら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，３６（５），７３５－７４９に提供されている。

【0113】

典型的には、脂質製剤は、脂質製剤１００ｍｌ当たり約１ｇ～４０ｇの油を含有する。例えば、脂質製剤は、脂質製剤１００ｍｌ当たり約１ｇ～３５ｇ、約５ｇ～３５ｇ、約５ｇ～３０ｇ、約１０ｇ～３０ｇ、約１０ｇ～２５ｇ、約１５ｇ～２０ｇ、または約１２ｇ～１８ｇの油を含有する。

【0114】

本発明によるマルチチャンバの一方のチャンバに含まれる脂質エマルジョンは、０．１ｇ～１５．０ｇ／リットルの濃度のグリセロホスホコリン（ＧＰＣ）を含有し得る。いくつかの実施形態では、そのようなマルチチャンバ容器内のＧＰＣ濃度は、脂質エマルジョン１リットル当たり１．０ｇ～１２ｇ、脂質エマルジョン１リットル当たり１．０ｇ～１０．０ｇ、脂質エマルジョン１リットル当たり２ｇ～９．０ｇ、脂質エマルジョン１リットル当たり１．０ｇ～５．０ｇ、または脂質エマルジョン１リットル当たり２．０ｇ～４．０ｇであり得る。ＧＰＣを含む脂質エマルジョンは、その全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９／０２３２０５４号にさらに記載されている。単独でまたはＧＰＣともしくは互いに組み合わせて脂質エマルジョンに添加することもできる他の水溶性形態は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリンおよびコリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、または内部塩）からなる群から選択され得る。好ましい実施形態では、ＧＰＣまたは塩化コリンは、脂質エマルジョン１リットル当たりコリン当量０．１ｇ～１２ｇの濃度で存在する。

【0115】

本発明によるアミノ酸およびグルコース製剤と組み合わせることができる脂質エマルジョンの油相は、一般に、遊離酸として、遊離酸のイオン化形態もしくは塩形態として、および／またはエステル形態で存在し得る、長鎖多価不飽和脂肪酸などの多価不飽和脂肪酸を含む。多価不飽和脂肪酸／長鎖多価不飽和脂肪酸の適切なエステルとしては、アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、またはそれらの組み合わせ）およびトリグリセリドエステルが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、長鎖多価不飽和脂肪酸は、構造Ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’を有し、式中、Ｒは、少なくとも１７個の炭素原子、少なくとも１９個の炭素原子、少なくとも２１個の炭素原子、または少なくとも２３個の炭素原子を有するアルケニル基であり、Ｒ’は存在せず、Ｈ、対イオン、アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）、またはグリセリル基（例えば、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’は、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドである）である。本明細書に開示される脂質製剤に使用するための多価不飽和脂肪酸としては、リノール酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、α－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、γ－リノレン酸（ＧＬＡ）、ジホモ－γ－リノレン酸（ＤＰＡ）、およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、特にＤＨＡ、ＡＲＡ、およびＥＰＡが挙げられるが、これらに限定されず、これらは各々遊離酸形態、イオン化または塩形態、アルキルエステル形態、および／またはトリグリセリド形態で存在してもよい。場合によっては、多価不飽和脂肪酸および／または長鎖脂肪酸はトリグリセリド形態で存在する。

【0116】

油相およびその成分は、単一の供給源または異なる供給源（例えば、Ｆｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０１５，６（５），６００－６１０を参照されたい）から得ることができる。植物油のうち、現在使用されている供給源としては、ダイズ油およびオリーブ油、ならびにベニバナ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、菜種油、ココナッツ油またはパーム核油が挙げられるが、これらに限定されない。油相は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）をさらに含み得る。別の供給源は藻類であり、例えば、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉおよびＳｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ ｓｐ．などの微細藻類が含まれる。非経口脂質エマルジョンで使用される場合、海洋油、一般に魚油または魚油エキスは、主に冷水中に見られ、ニシン、シャッドおよびイワシを含むがこれらに限定されない油性魚から加工される。しかしながら、他の海洋生物、例えば、オキアミ、例えば南極オキアミ（Ｅｕｐｈａｕｓｉａ ｓｕｐｅｒｂａ Ｄａｎａ）などを油源として使用することができる。本発明による脂質製剤に使用される油は、上記供給源の１つまたはそれを超えるものであり得る。好ましい組み合わせは、例えば、ダイズおよびオリーブ油の組み合わせ、ダイズ油、オリーブ油、ＭＣＴおよび魚油または魚エキスの組み合わせ、ダイズ油、オリーブ油、ＭＣＴ、魚油または魚エキスおよびクリル油の組み合わせである。好ましくは、本発明による脂質製剤は、油相１００ｇ当たり１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２０ｍｇ未満、好ましくは１００ｍｇ未満、特に好ましくは７０ｍｇ未満のファイトステロール含有量を有する。そのような脂質製剤およびそれらを製造する方法は、国際公開第２０１９／２３２０４４号および国際公開第２０２０／００７７５８号に記載されている。

【0117】

本明細書に開示される脂質製剤は、界面活性剤（乳化剤とも呼ばれる）、共界面活性剤、等張剤、ｐＨ調整剤、および酸化防止剤などの追加の成分をさらに含み得る。一般に、界面活性剤は、油相と水相との間の界面張力を低下させることによってエマルジョンを安定化させるために添加される。界面活性剤は、典型的には、疎水性部分および親水性部分を含み、製剤に含まれる界面活性剤／乳化剤の量は、エマルジョンの所望のレベルの安定化を達成するために必要な量に基づいて決定される。典型的には、脂質製剤中の界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に基づいて約０．０１％～約３％（重量基準）、例えば、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約２．３％、約０．０２％～約２．２％、約０．０２％～約２．１％、約０．０２％～約２％、および／または約０．０５％～約１．８％（重量基準）である。

【0118】

適切な界面活性剤および共界面活性剤としては、非経口使用が承認されている界面活性剤が挙げられ、リン脂質（例えば、卵ホスファチドおよびダイズレシチン）、オレイン酸塩、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。クリル油は、脂質エマルジョン中の乳化剤として使用することもでき、脂質エマルジョンは、エマルジョンの総重量に基づいて約０．５～２．２重量％のクリル油を含み、エマルジョンは卵黄レシチンを含まない（米国特許出願公開第２０１８／００００７３２号）。別の例示的な界面活性剤はレシチンであり、天然レシチンおよび合成レシチンの両方を含み、例えば、卵、トウモロコシもしくはダイズまたはそれらの混合物に由来するレシチンである。場合によっては、レシチンは、脂質製剤の総重量に基づいて約１．２％の量で含まれる。

【0119】

場合によっては、脂質エマルジョン製剤は共界面活性剤を含む。典型的には、脂質製剤中の共界面活性剤の量は界面活性剤の量よりも少なく、典型的には、製剤中の共界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に基づいて約０．００１％～約０．６％（重量基準）、例えば、約０．００１％～約０．５５％、約０．００１％～約０．５２５％、約０．００１％～約０．５％および／または約０．０５％～約０．０８％である。例示的な共界面活性剤は、オレイン酸ナトリウムなどのオレイン酸塩である。場合によっては、脂質製剤は、界面活性剤および共界面活性剤としてレシチンおよびオレイン酸塩、例えば１．２％レシチンおよび０．０３％オレイン酸塩の量を含む。場合によっては、オレイン酸ナトリウムは、脂質製剤の総重量に基づいて約０．０３％（重量基準）の量で含まれる。

【0120】

等張剤を脂質エマルジョンに添加して、脂質エマルジョンのオスモル濃度を所望のレベル、例えば生理学的に許容され得るレベルに調整することができる。適切な等張剤には、グリセロールが含まれるが、これに限定されない。典型的には、脂質エマルジョン製剤は、約１８０～約３００ミリモル／リットル、例えば約１９０～約２８０ミリモル／リットル、および／または約２００～約２５０ミリモル／リットルのオスモル濃度を有する。場合によっては、脂質エマルジョンは、脂質製剤の総重量に基づいて約１％～約１０％（重量基準）、例えば約１％～約５％、約１％～約４％および／または約２％～約３％の量の等張剤を含む。場合によっては、脂質エマルジョン製剤は、約２％～約３％（重量基準）のグリセロールを含む。

【0121】

ｐＨ調整剤を脂質エマルジョンに添加して、ｐＨを所望のレベル、例えば非経口使用のための生理学的に許容され得るｐＨに調整することができる。適切なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウムおよび塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、脂質エマルジョン製剤は、約６～約９、例えば約６．１～約８．９、約６．２～約８．８、約６．３～約８．７、約６．４～約８．６、約６．５～約８．５、約６．６～約８．４、約６．７～約８．３、約６．８～約８．２、約６．９～約８．１、約７～約８、約７．１～約７．９、約７．２～約７．８、約７．３～約７．７、約７．４～約７．６、約７、約７．５および／または約８のｐＨを有する。

【0122】

脂質製剤は、酸化防止剤をさらに含み得る。適切な酸化防止剤は、薬学的に許容され得る酸化防止剤であってもよく、トコフェロール（例えば、アルファトコフェロール、ベータトコフェロール、ガンマトコフェロール、デルタトコフェロール）、トコトリエノール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、脂質エマルジョン製剤は、約０～約３００ｍｇ／Ｌ、例えば約１０～約２５０ｍｇ／Ｌ、約４０～約１８０ｍｇ／Ｌ、約５０～約１２０ｍｇ／Ｌ、約７５～約１００ｍｇ／Ｌの量の酸化防止剤、例えば好ましくはアルファ－トコフェロールを含む。

【0123】

アミノ酸、炭水化物および脂質エマルジョンを含むすべての静脈内製剤の水性（または水）相は、それを注射に適したものにする薬理学的要件に適合しなければならず、すなわち水は注射用の滅菌水でなければならない。

【0124】

本発明によるマルチチャンバ容器からの非経口投与用の再構成製剤は、１～３００ｍｍｏｌ／リットルの濃度の酪酸アルギニンを含む。したがって、マルチチャンバ容器（２、３、４、５またはそれを超えるチャンバ）の構成およびチャンバのそれぞれの容積に応じて、例えばアミノ酸チャンバに添加される酪酸アルギニンの量は、マルチチャンバ容器の再構成溶液の最終容積に基づいて計算されなければならない。

【0125】

酪酸アルギニン補充アミノ酸製剤および酪酸アルギニン補充製剤は、酪酸アルギニンの濃縮液を注射用水に溶解して調製することができる。その濃縮溶液から、所望の最終濃度を生成するのに必要な量をそれぞれアミノ酸製剤または炭水化物製剤に添加する。

【0126】

例えば、酪酸アルギニン補充アミノ酸製剤は、洗浄および窒素フラッシュ混合タンクに第１のバッチの注射用水を充填することによって調製することができる。必要な温度に達したら、アミノ酸、酪酸アルギニン、必要に応じて電解質、および例えば氷酢酸またはリンゴ酸をタンクに添加する。撹拌を開始し、溶液を注射用水で最終容量に調整する。溶液のｐＨを測定し、必要に応じて氷酢酸またはリンゴ酸で必要なｐＨに調整する。溶液は、透明な溶液であることを確保するために視覚的にチェックされる。溶存酸素および溶液の密度を測定する。

【0127】

酪酸アルギニン補充炭水化物製剤は、例えば、洗浄および窒素フラッシュ混合タンクに注射用水を充填することによって調製することができる。必要な温度に達したら、トレハロースおよび／またはマルトース、および必要に応じて塩化カルシウムをタンクに添加する。撹拌を開始する。溶液のｐＨを測定し、必要に応じて、例えば２５％塩酸で必要なｐＨに調整する。溶液は、透明な溶液であることを確保するために視覚的にチェックされる。溶存酸素および溶液の密度を測定する。

【0128】

充填プロセスの間、補充されたアミノ酸または炭水化物溶液は、０．４５μｍの濾過膜を通してオンラインで濾過される。充填容積は重量測定で決定され、バッチ全体の均一性を確保するために充填プロセス中に定期的にチェックされる。さらに、第１の充填容器で溶存酸素が測定される。次いで、容器を密封する。充填および密封された各容器は、１つの酸素吸収剤と共にオーバーパウチ内に配置される。オーバーパウチの内部空間を窒素で洗い流して酸素レベルを低下させ、オーバーパウチをヒートシールする。過剰包装されたバッグは、湿熱滅菌のために滅菌トレイ上に配置される。製品は、容器の選択されたサイズ／容積に適合した湿熱滅菌プロセスを使用して、１２１℃および２．２ｂａｒで最終的に滅菌することができる。例えば、蒸気－空気混合プロセスを利用することができる。暴露時間は、容器のサイズに合わせて設定される。

【0129】

酪酸アルギニンの濃度は、開示された範囲にわたって比較的広く変化させることができる。これは、アミノ酸製剤中、２５℃および４０％相対湿度（ＲＨ）で、生成、滅菌中および少なくとも１２ヶ月の貯蔵寿命にわたって安定であることが分かった（実施例１および表５も参照）。

【0130】

例えば、酪酸アルギニンは、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在することができる。

【0131】

例えば、容器サイズおよび／または患者集団（例えば小児もしくは成人）に依存する酪酸アルギニンは、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～０．５ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１．５ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．４５ｍｍｏｌ～５．０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１．０ｍｍｏｌ～１５ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり４．０ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１０ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり４０ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、または再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１２０ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、例えば０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、２ｍｍｏｌ／Ｌ、３ｍｍｏｌ／Ｌ、４ｍｍｏｌ／Ｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ、８ｍｍｏｌ／Ｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ １５ｍｍｏｌ／Ｌ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ、３０ｍｍｏｌ／Ｌ、３５ｍｍｏｌ／Ｌ、４０ｍｍｏｌ／Ｌ、４５ｍｍｏｌ／Ｌ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ、１００ｍｍｏｌ／Ｌ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ、２００ｍｍｏｌ／Ｌ、３００ｍｍｏｌ／Ｌ、４００ｍｍｏｌ／Ｌ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ、７５０ｍｍｏｌ／Ｌ、１０００ｍｍｏｌ／Ｌ、１２００ｍｍｏｌ／Ｌまたは１４００ｍｍｏｌ／Ｌなどの濃度で存在することができる。

【0132】

本発明の別の態様によれば、本発明によるマルチチャンバ容器の脂質チャンバは、例えば、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌ、例えば、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～０．５ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１．５ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．４５ｍｍｏｌ～５．０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１．０ｍｍｏｌ～１５ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり４．０ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１０ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり４０ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、または再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１２０ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌなどの濃度のトリブチリンをさらに含み、酪酸当量の総濃度は、再構成されたマルチチャンバ容器１リットル当たり１４０１ｍｍｏｌを超えない。換言すれば、本発明によるマルチチャンバ容器は、アミノ酸または炭水化物製剤（またはその両方）中に酪酸アルギニンを含んでもよく、脂質製剤はトリブチリンを含む。しかしながら、酪酸当量の最終濃度は、再構成されたマルチチャンバ容器の１４０１ｍｍｏｌ／Ｌを超えてはならない。したがって、１分子のトリブチリンが３当量の酪酸を提供することに留意して、それぞれの濃度をそれぞれ調整するように注意すべきである。トリブチリン含有脂質製剤を調製する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，９１９，８２２号に記載されている。

【0133】

本発明のさらに別の態様によれば、本発明によるマルチチャンバ容器の脂質チャンバは、上記でさらに詳述したように、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度で、例えばジパルミトイル－３－ブチリルグリセロール（ＤＰＢＧ）などの、１または２当量の酪酸を含有する構造化脂質を含み、当量の酪酸の総濃度は、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１４０１ｍｍｏｌを超えない。本発明に従って使用することができる構造化脂質の他の例としては、１－パルミトイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロールおよび１－オレオイル－２－パルミトイル－３－ブチリルグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。換言すれば、本発明によるマルチチャンバ容器は、アミノ酸または炭水化物製剤（またはその両方）中に酪酸アルギニンを含み、脂質製剤は、１または２当量の酪酸を含有する構造化脂質、例えばジパルミトイル－３－ブチリルグリセロール、１－パルミトイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロールおよび／または１－オレオイル－２－パルミトイル－３－ブチリルグリセロールなどを含む。しかしながら、再構成されたマルチチャンバ容器内の酪酸当量の最終濃度は、ここでも前述の１４０１ｍｍｏｌ／Ｌを超えてはならない。

【0134】

本発明の更なる態様によれば、本発明によるマルチチャンバ容器の脂質チャンバは、ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロール（ＤＰＢＧ）およびトリブチリンを含み、酪酸当量の総濃度は、再構成されたマルチチャンバ容器１リットル当たり１４０１ｍｍｏｌを超えない。換言すれば、本発明によるマルチチャンバ容器は、アミノ酸または炭水化物製剤（またはその両方）中に酪酸アルギニンを含み、脂質製剤はジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールを含む。しかしながら、酪酸当量の最終濃度は、再構成されたマルチチャンバ容器の１４０１ｍｍｏｌ／Ｌを超えてはならない。

【0135】

本発明のさらに別の態様では、ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールは、マルチチャンバ容器内に存在する唯一の酪酸誘導体として脂質チャンバ内に存在することができる。したがって、本発明はまた、炭水化物製剤、アミノ酸製剤および脂質製剤をそれぞれ含有する少なくとも３つのチャンバを含むマルチチャンバ容器を提供し、脂質製剤は、再構成されたマルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度のＤＰＢＧを含む。容器ならびにアミノ酸製剤、炭水化物製剤および脂質製剤は、本明細書に記載されているとおりである。そのようなマルチチャンバ容器はまた、追加のチャンバ、例えばビタミンおよび／または微量元素を含む第４または第５のチャンバを含んでもよい。

【0136】

マルチチャンバ容器製剤のｐＨは、好ましくは、再構成されたマルチチャンバ容器溶液中で４．５～８．ｏの値、例えば５．０、５．５、６．０、６．５、７．０または７．５のｐＨに達するように調整される。

【0137】

本開示はまた、経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者を処置する方法を提供する。本方法は、本明細書に開示されるマルチチャンバ容器およびアミノ酸製剤を使用するステップを含む。特に、本方法は、本明細書に開示されるマルチチャンバ容器および／またはアミノ酸製剤の内容物を患者に非経口投与するステップを含む。

【0138】

小児患者において、本発明による製剤は、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日、例えば２ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日～１０００ｍｇ／ｋｇ／日または７５０ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように投与される。用量は、小児患者の年齢および／または非経口経路以外による栄養摂取に応じて適合させる必要があり得る。例えば、小児患者が経腸栄養をさらに受ける場合、用量を適合または減少させなければならない場合がある。

【0139】

初期用量は低くてもよく（例えば、２ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｋｇ／日）、徐々に増加させてもよく（例えば、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、５００ｍｇ／ｋｇ／日、８００ｍｇ／ｋｇ／日、１ｇ／ｋｇ／日、２ｇ／ｋｇ／日、５ｇ／ｋｇ／日、７．５ｇ／ｋｇ／日または１０ｇ／ｋｇ／日まで）、用量は、例えば乳児に乳児用調製粉乳および／または母乳をさらに与える非経口経路以外を介した栄養摂取に応じて適合させる必要があり得ることを理解されたい。必要な用量は、例えば、ＴＰＮを投与する流量を調整することによって投与することができる。例えば、ＮＵＭＥＴＡ Ｇ１３ＥなどのＰＮ製品は、１２７．９ｍｌ／ｋｇ／日もの高い流量で投与することができる。転移性結腸直腸癌患者を対象とした第Ｉ相臨床試験中、水溶液としてｐＨ７．７の酪酸アルギニンは、３ｇ／ｋｇ／日の用量で忍容性があったことが知られている（Ｄｏｕｉｌｌａｒｄら、Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ａｎｄ ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ２０００；４９：５６－６１）。

【0140】

成人患者では、本発明による製剤は、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日、例えば１０ｍｇ／ｋｇ／日～８ｇ／ｋｇ／日、または５００ｍｇ／ｋｇ／日～１ｇ／ｋｇ／日、または１ｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日などの酪酸アルギニン用量に達するように投与される。用量は、例えば患者が経腸栄養をさらに受ける場合、非経口経路以外による栄養摂取に応じて適合させなければならない場合がある。必要な用量は、例えば、ＴＰＮを投与する流量を調整することによって投与することができる。例えば、Ｏｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅ（実施例も参照）などのＰＮ製品は、２０ｍｌ／ｋｇ／日という低い流量で投与することができる。Ｐｅｄｓについては、最大流量１２７．９ｍｌ／ｋｇ／日のＮｕｍｅｔａ Ｇ１３を投与することができる。

【0141】

好ましくは、酪酸アルギニンの最大用量は１０ｇ／ｋｇ／日であり、特に好ましくは１ｇ／ｋｇ／日である。

【0142】

小腸は、十二指腸、空腸および回腸の３つの異なる領域を有する。最も短い十二指腸は、絨毛と呼ばれる小さな指状突起を介した化合物の吸収が準備される場所であり、そこから吸収が始まる。空腸は、腸細胞によるその内層を通じた吸収に特化している：十二指腸内の酵素によって予め消化された小さな栄養粒子が取り込まれる。回腸の主な機能は、ビタミンＢ１２、胆汁酸塩、および空腸によって吸収されなかった他の消化産物などの化合物を吸収することである。絨毛は、主に上述の成熟した吸収性腸細胞で覆われた管腔内への突起であり、時折粘液を分泌する杯細胞を伴う。各絨毛は、（ヒトでは）長さが約０．５～１．６ｍｍであり、その上皮の腸細胞から突出する多くの微絨毛を有し、これらは集合的に線条縁または刷子縁を形成する。これらの微絨毛の各々は、単一の絨毛よりもはるかに小さい。腸管絨毛は、この場合も腸内の円形の襞のいずれよりもはるかに小さい。陰窩は、絨毛の周囲の上皮の堀様の陥入であり、主に分泌に関与する若齢の上皮細胞で大部分が覆われている。重要なことに、陰窩の基部に向かって、幹細胞が連続的に分裂し、陰窩および絨毛上のすべての上皮細胞の供給源を提供する。

【0143】

健康な絨毛および陰窩は、それらの細胞内層と共に（図１９）、機能的小腸の重要なマーカーである。絨毛は、効率的な吸収のために腸管壁の内部表面積を増加させる。吸収面積の増加は、消化された栄養素（例えば、アミノ酸を含む）が拡散を介して半透性の絨毛に入り、これは短い距離でしか有効でないため有用である。換言すれば、（管腔内の流体と接触する）表面積の増加は、栄養素分子が移動する平均距離を縮め、次に拡散および栄養摂取の有効性を増加させる。絨毛は血管に接続され、それによって栄養素を運び去ることができる。萎縮した絨毛は、より短くなる傾向があり、陰窩は、より顕著でなくなる傾向があり、深さがより浅くなる。したがって、小腸の様々な部分、すなわち十二指腸、空腸および回腸の絨毛の長さならびに陰窩の深さを評価することにより、小腸の健康に関する関連情報が提供される（Ｂｕｒｒｉｎら、Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ：Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｐｉｇ Ｍｏｄｅｌｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ａｎｉｍ Ｂｉｏｓｃｉ ２０２０；８：３２１－３５４）。総ＰＮは、より短い絨毛および陰窩、より多くの杯細胞、炎症および免疫細胞の増加、細胞間透過性の増加および血流の減少に関連する。

【0144】

実施例３．２にさらに記載するように、腸管の完全性および機能性に対する様々な短鎖脂肪酸の影響を理解すべく、それに応じて絨毛高さ、中間絨毛幅および陰窩深さを測定した。

【0145】

腸管上皮の完全性と腸管の健康状態との間に関係があることも知られている（Ｔｈｏｍｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｕｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１９；１９：９８）。バリア機能の障害は、腸管疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病などに関連している。いわゆるＵｓｓｉｎｇシステムは、透過性または十二指腸粘膜抵抗のエクスビボ測定を提供する。このシステムは、前述の十二指腸粘膜（経上皮）抵抗（ＴＥＲ）を測定することを可能にし、これは腸の完全性の全体的な測定値を与えるように決定することができる。低いＴＥＲ値は、透過性の増加を示す。以前の研究では、炎症条件下でのＴＥＲの減少が、「封止」タイトジャンクションタンパク質のダウンレギュレーションに関連することが示されている。したがって、Ｕｓｓｉｎｇチャンバを用いて上皮の完全性を決定することは、腸の健康、特に局所炎症イベントに対する様々な栄養オプション（例えば、ＥＮ対ＰＮ）および様々なＰＮ組成物（実施例３．５を参照）の影響を評価するための１つの選択肢を構成した。

【0146】

本発明の文脈におけるデータは、ブタを用いた研究から得られた。ブタは、ヒト小児栄養および胃腸病学をモデル化し、げっ歯類における機構研究を補完するためのますます重要な動物になっている。新生児ブタのサイズおよび生理学における比較優位性は、未熟児における消化管および肝臓の重要な疾患の新しい並進的かつ臨床的に関連するモデルをもたらした（Ｂｕｒｒｉｎら、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ａｎｉｍ Ｂｉｏｓｃｉ ２０２０；８：３２１－３５４）。したがって、ＰＮ中の異なるＳＣＦＡならびにＳＣＦＡ－ＰＮの、腸バリア特性、局所および全身性の炎症および免疫ならびに腸細胞構造に対する標準ＰＮおよび栄養の正常な摂取に対する有効性を評価するための比較データが、ブタモデルに基づいて得られた（非切除モデル、新生豚）。実験は、実施例１にさらに記載されるように行った。

【0147】

酪酸アルギニンを標準的な非経口栄養および他の酪酸誘導体、具体的にはトリブチリンおよびジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールと比較して評価するための前述の研究では、腸バリア機能に対する効果ならびに炎症および免疫に対する関連する局所および全身性の効果が決定された（実施例を参照）。表２は、研究の高レベルの結果をまとめたものであり、すべての介入群（酪酸誘導体補充製剤を用いてＰＮを受けた群）が、腸構造、全身性および局所炎症ならびに全身性および局所免疫に関して、標準ＰＮを得た群よりも良好な結果を示したことを示している。これらの効果のいくつかは、主に酪酸ナトリウムまたはトリブチリンとして提供される酪酸塩の効果に焦点を当てた同様の研究において以前に記載されている。驚くべきことに、これまで非経口栄養組成物に使用されていない酪酸アルギニン誘導体を含む製剤について有意差が見出された。酪酸アルギニンは、絨毛高さ、陰窩深さおよびタイトジャンクション（十二指腸粘膜抵抗性）分析；炎症促進性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの決定によって示される局所および全身性の炎症、ならびにｓＩｇＡによって証明される局所免疫の改善によって証明されるように、腸構造に関して特に有益であることが証明された。それぞれの介入群について、認知効果または脳発達の差は見られなかった。

【表2】

表２：異なる酪酸誘導体でＰＮを受けた介入群に見出される効果のまとめ。＋は（標準ＰＮと比較して）プラスの効果を示し、＋＋は非常にプラスの効果を示す。－は差異がないことを示す。結果は、「合計」として記載された絨毛高さおよび陰窩深さであり、これは、検討したすべてのセクションの結果を網羅する（十二指腸、空腸、回腸、結腸）。

【0148】

酪酸アルギニンを投与した介入群Ｃ、ならびに腸の健康に良い影響を及ぼす可能性があることが知られているトリブチリンを投与した介入群ＡおよびＢの結果と、標準ＰＮおよび経腸栄養（ＥＮ）との即時の高レベル比較は、酪酸アルギニン含有製剤が、腸バリア機能、局所炎症、局所免疫、腸構造および全身性炎症について試験したマーカーに対して予想外の優れた効果を有するという知見を裏付けている（表３）。全身性炎症について表３に示す傾向をさらに調査する。

【表3】

表３：腸バリア機能、局所炎症、局所免疫、腸構造および全身性炎症についての選択されたマーカーに対する酪酸アルギニンおよびトリブチリンの効果の高レベル比較。＋＋＋はＰ＜０．０１を示す；＋＋はＰ＜０．０５を示す；＋は正の傾向を示す；＝は有意でないＰ値を示す；－は負の傾向を示す。（^１）標準ＰＮ（ｓ－ＰＮ）と比較して。（^２）経腸栄養と同程度に良好；（^３）経腸よりも良好；（^４）炎症促進性サイトカインの減少、抗炎症性分泌のダウンレギュレーション；（^５）経腸に近い；（^６）局所炎症と同じ傾向、さらに確認を要する。

【0149】

したがって、小児患者、特に満期産児および早期産児において、本開示による製剤は、健康な腸の形態および／または成長および／または身体組成の発達を支持するために使用することができる。さらに、それらは免疫応答および腸内細菌叢を支持することができる。それらはまた、炎症の消散に有用であり、栄養利用を改善する。それらはまた、敗血症、慢性肺疾患、悪液質、炎症性疾患および／または壊死性腸炎の予防もしくは処置に使用することができる。

【0150】

本開示による製剤は、乳児、特に早期新生児に非経口栄養を提供するのに特に有用であるが、成人に完全または部分的な非経口栄養を提供するために使用することもできる。

【0151】

本発明による製剤は、成人患者の局所および全身性の免疫応答、腸内細菌叢を特異的に支持し、局所炎症を軽減する。したがって、それらは、炎症の消散のために、および炎症のリスクがある患者または既に炎症を発症した患者における栄養利用を改善するために使用することができる。さらに、それらは敗血症、慢性肺疾患、悪液質または炎症性疾患の予防もしくは処置に使用することができる。例えば、本発明による製剤は、癌患者における悪液質および／または免疫応答の低下、重症患者における敗血症、代謝ストレスを受けた患者、または短腸症候群もしくは腸不全を有する患者における非経口栄養関連の問題の処置もしくは予防に使用され得る。それらはまた、重症患者の免疫応答を支持するため、癌患者の免疫応答を支持するため、免疫不全患者の免疫応答を支持するため、代謝ストレスを受けた患者の腸内細菌叢を支持するため、および栄養失調患者の栄養利用を改善するために使用することができる。

【0152】

コリン誘導体を含む脂質エマルジョンが、肝代謝機能障害、炎症および進行型の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）をもたらし得、特に非経口栄養において、特に小児患者の処置においてだけでなく成人患者においても問題となる肝脂肪症を回避および／または処置する可能性を有することが知られている（国際公開第２０１９／０２３２０５４号、国際公開第２０１９／２３２０４４号）。ＮＡＦＬＤには、単純脂肪症から、肝硬変および肝細胞癌に進行し得る非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）までの一連の疾患が含まれる。したがって、第３のチャンバ内に脂質エマルジョンを含み、コリン誘導体、好ましくは塩化コリンまたはＧＰＣをさらに含む本発明によるマルチチャンバ容器は、患者、特に小児患者の完全非経口栄養において生じる２つの主要な問題に対処することができる。したがって、本開示はまた、小児および／または成人患者における肝脂肪症、肝代謝機能障害、炎症および進行型の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する方法を提供する。具体的には、マルチチャンバ容器およびそれに含まれる製剤を使用して、肝脂肪症、肝代謝機能障害、炎症、および進行型の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と、腸構造の分解である腸バリアの低下との両方を発症しているかもしくは発症するリスクがあり、慢性または急性炎症（局所および全身性）の発生に苦しんでおり、局所および全身性の免疫の低下を発症しているかもしくは発症するリスクがある長期ＴＰＮ患者を処置することができる。

【0153】

本発明による製剤は、当該技術分野で公知の方法に従って、例えば、中心または末梢カテーテルを通して投与することができるか、または皮下投与することができる。

【実施例】

【0154】

実施例１：材料および方法
ブタモデルを選択して、経腸、標準的な非経口、および非経口栄養の効果を評価し、標準的なＰＮ製剤に様々な酪酸塩誘導体を補充した（表４を参照）。現在、妊娠９０％で生まれた早産ブタは、妊娠７５％（３０週～３２週）のヒト早産児と同等と推定されている（Ｂｕｒｒｉｎら、Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ：Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｐｉｇ Ｍｏｄｅｌｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ａｎｉｍ Ｂｉｏｓｃｉ ２０２０；８：３２１－３５４）。
１．１ 研究設計

【0155】

新生ヨークシャー／ランドレース交配仔ブタ（ｎ＝７２；同じ同腹仔から一度に６回、１２回繰り返す）は、初乳摂取および鉄補充のために雌ブタを４８時間飼育した後にＯａｋ Ｈｉｌｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社（イリノイ州ユーイング在）から入手した。仔ブタを群（１２匹の仔ブタ／群）に無作為に分けて、表４に示すように１０日間の栄養を与えた。

【表4】

表４：１０日間にわたって仔ブタの群に提供された栄養。

【0156】

使用した製剤はすべてＯｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅに基づくものであった（表４参照）。トリブチリンおよび１，２－ジパルミトイル－３－ブチリルグリセロールの補充を３ＣＢ製品Ｏｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅの脂質チャンバに提供し、酪酸アルギニンをアミノ酸チャンバに添加した。与えられたすべての濃度は、最終的な再構成溶液（ＴＰＮ）に関する。したがって、投与された製剤および濃度は、サプリメントが添加された最初のチャンバに関係なく、完全に同等である。投与されたＯｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅの各バッグに、希釈後の静脈内注入のためのビタミンを含むバルクパッケージＩｎｆｕｖｉｔｅ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を１つ添加した。微量元素を含むＭＩＣＲＯ＋６ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｃｈａｒｅ Ｃｏｒｐ．社）１バイアルをＯｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅの各バッグに添加した。

【表5】

表５：本研究で使用した組成物。ＬＥは脂質エマルジョンを意味する。下線が引かれた値は、サプリメントの添加により、Ｏｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅのどの成分が変化したかを示す。Ｏｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅ単独：アミノ酸チャンバ：１４．２％；炭水化物チャンバ２７．５％；脂質エマルジョンチャンバ２０．０％。

【0157】

酪酸塩濃度を、同様に構造化された研究（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔ Ｎｕｔｒ ２０１４；２８（４）：２１０－２２３）において良好に忍容され得ることが知られている範囲で選択した。２５３Ｋｃａｌ／ｋｇ／日の１日注入速度で、１２．９ｇ／ｋｇ／日の１日アミノ酸含有量を達成するように提供した。栄養不良のリスクを最小限に抑えるために手術直後の１日目にのみ、注入速度は３０７Ｋｃａｌ／ｋｇ／日であった。ターンオーバー周期を完全に把握するため、５～７日間の典型的な腸管上皮細胞のターンオーバー時間に基づき１０日間の試験期間を選択した。
１．２ 外科手技

【0158】

到着したら（１日目）、仔ブタに中心静脈ラインを留置した。右鎖骨領域に３ｃｍの切開を行い、カテーテル挿入のために外部頸静脈を分離した（３．５フレンチポリ塩化ビニルカテーテル）。鈍的切開後、頸静脈を、中心静脈ライン挿入部位に対して頭蓋（解剖学的に頭部に近い）および心臓（解剖学的に心臓に近い）に留置された２本の３－０絹縫合糸で結紮した。頭蓋結紮が結紮されたら、頸静脈に小さな切開を行って、事前に測定した中心静脈ライン（３．５フレンチＰＶＣカテーテル）を挿入し、ＰＮ注入のために上大静脈の外頸静脈を通して６ｃｍ（事前に測定し、６ｃｍでマークした）挿入した。中心静脈ラインを留置した後、ラインを固定するために心臓縫合糸を結紮し、末端は皮下トンネルで肩甲骨の間から出た。留置したら、ＰＮポンプに付着するまで、中心静脈ラインをヘパリン化生理食塩水で洗い流した。切開部位を、連続する皮下縫合パターンでバイクリルを使用して単層閉鎖で閉じた。縫合部位を監視し、Ｔｒａｎｓｐｏｒｅテープで固定した滅菌ガーゼを被せたワセリンで覆った。
１．３ 動物の管理および収容

【0159】

動物を一定の管理下で回復させ、呼吸数、心拍数、疼痛の徴候について監視し、意識の回復を確実にした。回復後、仔ブタに、カテーテルおよび注入ラインを保護して自由な移動を可能にするために取り付けられたスイベルテザー（Ｌｏｍｉｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．社（カナダケベック州在））を取り付けたジャケットを装着する。若年であり、栄養および水分補給を伴わない時間を最小限にする必要があるため、術前のジャケットの馴致は行わなかった。ＰＮは、栄養失調のリスクを最小限に抑えるために、手術直後に３０７Ｋｃａｌ／ｋｇ／日を提供するように投与した。ＰＮの投与量は、外科的ストレスを補うために、この年齢とサイズの仔ブタの栄養要求量（２００Ｋｃａｌ／ｋｇ／日）の１２０％（２０％高い）であった。毎日、動物は、研究目的および動物の健康目的の両方のために臨床評価を受けた。完全な臨床評価：体重（グラム）、胴回り（ｃｍ）、体温、呼吸数、心拍数、活動レベル、カテーテル挿入部位の治癒、ならびに動物の行動および疼痛スコアを毎日行った。部分的な臨床評価（体重および胴回りの測定値を差し引いたもの）を夕方ごとに実施して、仔ブタの健康を再評価した。
１．４ 栄養介入

【0160】

代用乳（ＯｐｔｉＬａｃ Ｂａｂｙ Ｐｉｇ Ｍｉｌｋ Ｒｅｐｌａｃｅｒ；Ｈｕｂｂａｒｄ Ｆｅｅｄｓ社（アメリカ合衆国ミネソタ州マンケイト在）を、製造元の推奨に従って毎日新しく調製した。１日の朝の体重に基づいて代用乳の容量を計算して、２５３ｋｃａｌ／ｋｇを提供した。調製した量の代用乳をＥ群に提供し、自由に摂取させた。

【0161】

すべてのＰＮ溶液は、３イン１溶液（バッグ容量：１０００ｍＬ）として製造元（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．社）によって配合され、各実験サイクルの開始時に送達され、投与中は４０℃に保たれた。各ＰＮ溶液は、使用するまで別個のコンパートメントにデキストロース、アミノ酸および脂質エマルジョンを含有していた。ＰＮ溶液はまた、割り当てられたビタミン、ミネラルおよび実験量の酪酸誘導体を含有していた（表４および５）。すべてのＰＮ溶液を、ＡＶＡ ６０００ＣＭＳ ＭｕｌｔｉＴｈｅｒａｐｙ注入ポンプ（ＡＶＡ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ社（イリノイ州ウィルメット在））を使用して連続的に注入して、２５３ｋｃａｌ／ｋｇ／日および１２．８グラムのアミノ酸／ｋｇ／日を提供した。すべての仔ブタの等カロリー供給を確実にするために、すべての代用乳の供給およびＰＮ注入を行った。平均エネルギー送達（図１）および平均タンパク質送達（図２）を記録した。図は、試験群が同じ条件下で調査されたことを実証している。
１．５ 認知評価

【0162】

瞬目反射条件づけは、学習および記憶に不可欠な海馬の関与を伴う小脳および関連する脳幹回路を評価するための確立されたパブロフ法である。瞬目反射条件づけ手順は、消音チャンバ内で行われた。ファンをチャンバの内部に配置し、周囲のノイズ（７０ｄＢ）について実験全体を実行した。チャンバの壁に取り付けられたスピーカは、トーン条件刺激（ＣＳ）を送達した。小型プラスチック製空気パフ送達ノズル（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（カリフォルニア州サンディエゴ在）をブタの左眼から約２ｃｍのところに固定して、無条件刺激（ＵＳ）を送達した。試験３日目にコンディショニング装置に適合させた後、試験４～８日後に合計５回のＣＳ－ＵＳ調整セッションを行った。各コンディショニングセッションは、合計１００回の試行／セッションについて、９０回のＣＳ－ＵＳペアリング試行および１０回のＣＳ単独試行からなった。第１０試験ごとにＣＳ単独試験を行った。ＣＳ－ＵＳ対試験には、５００ｍｓの聴覚ＣＳ（１ｋＨｚ、８５ｄＢトーン）、４００ｍｓの刺激間間隔（ＩＳＩ）、続いて１００ｍｓの角膜エアパフＵＳ（１０ｐｓｉ）が含まれた。ＣＳとＵＳの両方を全く同時に終了させた。ＣＳ単独試行は、５００ｍｓ聴覚ＣＳ（１ ｋＨｚ、８５ｄＢトーン）のみからなった。各セッションを通して２０秒のランダムな試行間間隔があった。各コンディショニングセッションは、３５分以下継続した。コンディショニングセッションの瞬間的な赤外線反射データの記録には、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社の瞬目ソフトウェアを使用した。結果を図１４に示す。群間で有意差は検出されなかった。
１．６ 脳構造発達および身体組成の評価

【0163】

研究９日目に、仔ブタを、Ａｇｉｌｅｎｔ ９．４ ＴｅｓｌａＭＲＩシステム（カリフォルニア州サンタクララ在）を使用して磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に供して、脳構造の発達および身体組成を評価した。心拍数および呼吸をＭＲＩスキャン全体の間監視した。海馬を標的とする脳の解剖学的評価のために、３Ｄ Ｔ１強調磁化調製勾配－エコーシーケンス：反復時間＝１，９００ ｍｓを使用して画像を得た：エコー時間＝２．４８ｍｓ；反転時間＝９００ｍｓ、フリップ角＝９°、行列＝２５６×２５６（５１２×５１２に補間）、スライス厚＝１．０ｍｍ。身体組成評価のために、マルチスライス、スピンエコー技術を使用して、体幹領域（最長筋脂肪／筋肉）を撮像した：エコー時間＝２０ｍｓ；回復時間＝４００ｍｓ、４信号平均化。各画像のスライス厚は４．９ｍｍで、画像間に隙間はなかった。総画像化時間は仔ブタ１匹当たり１時間を超えなかった。脳および身体組成物走査の両方を含むために、総走査時間は約６０分であった。ＯｓｉｒｉＸ（スイス国ベルネックス在）を用いてＭＲＩ画像を解析した。脳構造は、試験群間で有意差を示さないことが見出された。試験群の仔ブタの平均体重および腹囲も監視した。図３は、すべての試験群で体重が同様に発達したことを示す。図４は、平均腹囲も試験群で同様に発達したことを示す。
１．７ 研究サンプルの収集

【0164】

研究期間が完了したら、動物を、中心静脈ラインを介して送達される致死的注射（１ｍＬ／１０ポンド；致命的なプラス；Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社（カンザス州レネックサ在））によって安楽死させた。化学、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）測定のために尿および血液サンプルを収集した。組織形態学、電気生理学、栄養素輸送およびＥＬＩＳＡ試験のために、消化管を取り出し、異なる解剖学的セグメントに分離した。組織学的評価および化学的評価のために、各仔ブタから腎臓、肝臓、脾臓および筋肉サンプルも採取した。便サンプルを収集し、微生物叢分析のために保存した。試験群の平均結腸重量を決定した（図５）。ここで、ＰＮを補充した酪酸誘導体を得たＡ群～Ｄ群および経腸栄養を受けた群は、標準ＰＮを得た群よりも優れていた。
実施例２：ＰＮ組成物

【0165】

使用した組成物を表４および表５に記載する。各酪酸塩誘導体をバッグの各チャンバに配合し、滅菌後、脂質チャンバ内（トリブチリンおよびＤＰＢＧ組成物用）で遊離酪酸を測定し、アミノ酸チャンバ内の酪酸塩含有量を求めた。表５に示すように、非常に限られた量の酪酸のみがバッグの滅菌中に放出された。アミノ酸チャンバの場合、滅菌後の酪酸塩の回収は、導入されたものに対応する。したがって、滅菌中または滅菌後に塩の劣化は生じなかった。また、経時的な組成物の安定性（１２ヶ月、２５℃、４０％ ＲＨ）を確認した。遊離酪酸は、脂質エマルジョンの液液抽出によるサンプル調製後、またはアミノ酸溶液から直接、ＧＣ－ＦＩＤによって定量することができる。これらの方法は当該技術分野で公知である。
実施例３：試験エンドポイントを評価する方法
３．１ フィッシャーの最小有意差（ＬＳＤ）検定

【0166】

フィッシャーの最小有意差（ＬＳＤ）検定の方法は、例えば、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＡｂｄｉによって、Ｎｅｉｌ Ｓａｌｋｉｎｄ（Ｅｄ．），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｓｉｇｎ．Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ：Ｓａｇｅ．２０１０に記載されている。フィッシャーのＬＳＤ検定は、基本的に個々の検定のセットである。これは、ＡＮＯＶＡに対するフォローアップとしてのみ使用される。一元（または二元）分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、ある群の平均を別の群の平均と比較することが可能である。これを行う１つの方法は、フィッシャー最小有意差（ＬＳＤ）検定を使用することである。この検定は、２つの手段の間の最小有意差（すなわち、ＬＳＤ）を、あたかもこれらの手段が比較される唯一の手段（すなわち、ｔ検定を用いて）であるかのように計算し、ＬＳＤよりも大きい有意差を宣言する原則に従っている。
３．２ 回腸および空腸切片の組織形態学および調製

【0167】

ホルマリン固定腸サンプルをパラフィンに包埋し、ミクロトームで約５μｍの厚さにスライスし、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した（図６）。絨毛高さ、中間絨毛幅、および陰窩深さを、Ｎｉｋｏｎ Ｏｐｔｉｐｈｏｔ－２顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社（ニューヨーク州メルヴィル在）Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）およびＩｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェア（バージョン４．５；Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ（メリーランド州シルバースプリング））を使用して、８～１０個の良好に配向した絨毛および陰窩において測定した。絨毛表面積（絨毛高さ×絨毛中央幅）も計算した。また、腸管周囲長を測定し、腸管表面積を推定した。結果を図７～１２に示す（詳細についてはそこを参照）。表６は、試験群の組織形態学的分析の結果を示す。表は、腸の異なる部分、すなわち十二指腸、空腸、回腸および結腸における絨毛高さおよび陰窩深さの平均差（各介入群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）対ＰＮ群の％）をまとめたものである。介入群は、ｓ－ＰＮ群と比較して改善された絨毛高さを示す。全体で、Ｃ群は、腸構造の最も顕著な改善を示す。

【表6】

表６：介入群の組織形態学的結果は、腸の異なる部分における絨毛高さおよび陰窩深さの平均差（各介入群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）対ＰＮ群の％）を提供する。
３．３ 血漿グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ－２）濃度

【0168】

血漿サンプルを７５％エタノールで抽出し、４℃で３０分間３０００ｘｇで遠心分離することによって、血漿ＧＬＰ－２濃度を定量する。上清をデカントし、凍結乾燥し、アッセイ緩衝液（８０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ_３ＰＯ_４ ^－、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌバリン－ピロリジド、０．１％（ｗ／ｖ）ヒト血清アルブミン、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、０．６ｍｍｏｌ／Ｌチメロサール、ｐＨ７．５）中で元の血漿容量に再構成した。約３００μＬの抽出サンプルおよびヒトＧＬＰ－２標準を１００μＬのウサギＧＬＰ－２抗血清（最終希釈１：２５，０００）と共に４℃で２４時間インキュベートし、その後、遊離および結合ペプチドを血漿被覆チャコール（使用される標準規格についてＢａｒｔｈｏｌｏｍｅら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔ Ｎｕｔｒ ２００４；２８（４）：２１０－２２３も参照）への吸収によって分離する。この抗血清は、ヒトＧＬＰ－２のＮＨ_２末端断片に対して産生され、ヒトＧＬＰ－２およびブタＧＬＰ－２の両方のＮＨ_２末端領域を特異的に認識する。
３．４ ＩｇＡ定量

【0169】

ＩｇＡレベル測定用の小腸プローブは、冷却したＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）で小腸を洗い流すことによって得た。気道ＩｇＡレベルを測定するための鼻および気管支肺胞洗浄を、麻酔下での１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水による洗浄によって得た。洗浄液をＩｇＡ分析まで－８０℃の冷凍庫で保存した。ＩｇＡを、プレートをコーティングするためのポリクローナルヤギ抗マウスＩｇＡ（Ｓｉｇｍａ社）、標準としての精製マウスＩｇＡ（Ｚｙｍｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（カリフォルニア州サンフランシスコ在））、およびホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスＩｇＡ（Ｓｉｇｍａ社）を使用するサンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイによって小腸および気道洗浄液で測定した。結果を図１３に示す。
３．５ 十二指腸粘膜抵抗

【0170】

十二指腸粘膜抵抗性を、公知の方法に従って、また、Ｔａｐｐｅｎｄｅｎら、Ｓｈｏｒｔ－Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ－Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９７；１１２：７９２－８０２に従って決定した。腸片（１ｃｍ^２）を切り出し、３７℃の酸素化クレブス重炭酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含むインキュベーションチャンバに、組織を平らなシートとして装着した。組織ディスクをこの緩衝液中で１５分間プレインキュベートして、この温度で平衡化させた。プレインキュベーション後、チャンバを、［^３Ｈ］イヌリンおよび酸素化クレブス重炭酸塩（ｐＨ７．４および３７℃）中の様々な１４Ｃプローブ分子を含有する他のビーカーに移した。溶質の濃度は、Ｄ－グルコースでは４、８、１６、３２または６４ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｌ－グルコースでは１６ｍｍｏｌ／Ｌであった。プレインキュベーション溶液およびインキュベーション溶液を同一の撹拌速度で円形磁気バーと混合し、撹拌速度をストロボによって調整した。６００ｒｐｍの撹拌速度を選択して、腸管非撹拌水の低い有効抵抗を達成した。チャンバを除去し、冷たい生理食塩水で組織を約５秒間素早くすすいで実験を終了した。次いで、露出した粘膜組織を円形鋼パンチでチャンバから切り出した。すべてのプローブについて、組織を５５℃のオーブンで一晩乾燥させた。組織の乾燥重量を決定し、サンプルを０．７５Ｎ ＮａＯＨで鹸化し、シンチレーション液を加え（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｒｅａｄｙ Ｓｏｌｖ ＨＰ；Ｂｅｃｋｍａｎ社（オンタリオ州ミシサガ）、２つの同位体の可変消光を補正するために外部標準化技術の容積によって放射能を決定した。粘膜重量は、摂取研究に使用しなかった隣接サンプルから腸を掻き取った後に決定した。摂取量を測定するために使用されるサンプル中の粘膜の重量は、腸管サンプルの乾燥重量に粘膜からなる腸壁のパーセンテージを掛けることによって決定した。全群の測定結果を表７に示す。

【0171】

介入群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、十二指腸粘膜抵抗に関してＰ（Ｓ－ＰＮ）参照群と有意に異なることが見出された（表２参照）。さらに、すべての介入群は、Ｅ群（経腸栄養）よりも劣っていなかったか、または統計学的に異なっていなかった。介入群Ｄは、Ｅ群（経腸）とほぼ同じくらい良好な十二指腸抵抗をもたらした。注目すべきことに、Ｃ群は、他の介入群と比較して有意に低い粘膜抵抗性の喪失を示し、経腸Ｅ群よりもさらに良好であり、酪酸アルギニンの添加が、局所炎症に対する低い感受性を含む、十二指腸粘膜抵抗性の維持または支持および腸の健康の改善に驚くほど有効であることを示している。

【表7】

表７：フィッシャーの最小有意差（ＬＳＤ）検定によって判定した、Ｓ－ＰＮ（標準ＰＮ）およびＥＮ（経腸栄養）と比較した、それぞれの介入Ａ群～Ｄの平均十二指腸粘膜抵抗。Ｃ群（ＡＢ－ＰＮ）は、他の介入群および経腸栄養群Ｅと比較して有意に良好な耐性を示す。
３．６ サイトカインの定量

【0172】

Ｍｉｌｏら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｈｏｒｔ－Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ－Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ．Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００２；４７：２０４９－２０５５に従って、ＥＮおよびＰＮと比較した介入群のＩｌ－６、Ｉｌ－１β、ＴＮＦ－αおよびＩｌ－１０血清レベルを決定することによって、全身性炎症に対するそれぞれのサプリメントの影響を調査した。空腸および回腸サンプルを二重蒸留水中でホモジナイズし、ホモジネートおよび血漿サンプルに対してＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏｒａｄ社（アメリカ合衆国カリフォルニア州ハーキュリーズ在））を実施した。各サンプルからのタンパク質（３０μｇ）を煮沸により変性させ、１２．５％ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動を用いてサイズごとに分離した。分離したタンパク質を、セミドライ式転写装置（Ｂｉｏｒａｄ社）を用いてポリフッ化ビニリデン膜（Ｂｉｏｒａｄ社）に転写した。ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、Ｉｌ－１０およびＩＬ－６についてのウエスタンブロット分析を、ブタ特異的ポリクローナル抗体（Ｅｎｄｏｇｅｎ社（アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウーバン在）を使用して行った。マウス抗ブタモノクローナルＴＮＦ－α抗体を使用して、ＴＮＦ－α（１７，０００ｋＤａ）を検出した。ＩＬ－１βおよびＩＬ－６に特異的なウサギ抗ブタポリクローナル抗体を使用して、ＩＬ－１β（１７，５００ｋＤａ）、Ｉｌ－１０（１８，６００ｋＤａ）およびＩＬ－６（２６，０００ｋＤａ）を検出した。Ｏｐｔｉ－４ ＣＮキット（Ｂｉｏｒａｄ社）を使用して膜を現像し、ＦＯＴＯ／Ａｎａｌｙｓｔ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｔｏｄｙｎｅ，Ｉｎｃ．社（アメリカ合衆国ウィスコンシン州ハートランド在）を用いて写真撮影した。ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩｌ－１０の濃度測定は、Ｃｏｌｌａｇｅ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ４．０（Ｆｏｔｏｄｙｎｅ，Ｉｎｃ社）を用いて行った。結果を図１５（Ｉｌ－６）、図１６（Ｉｌ１－β）、図１７（ＴＮＦ－α）および図１８（Ｉｌ－１０）に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【手続補正書】

【提出日】2023-02-03

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非経口投与用のマルチチャンバ容器であって、
（ｉ）第１のチャンバ内に存在する糖質製剤と、
（ｉｉ）第２のチャンバ内に存在するアミノ酸製剤と
を含み、
少なくとも前記第１のチャンバまたは前記第２のチャンバが酪酸アルギニンを含む、マルチチャンバ容器。

【請求項2】

（ｉｉｉ）第３のチャンバ内に存在する脂質製剤をさらに含み、少なくとも前記第１のチャンバ、前記第２のチャンバ、または前記第３のチャンバが酪酸アルギニンを含む、請求項１に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項3】

前記酪酸アルギニンが、再構成されたマルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度で存在する、請求項１または２に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項4】

前記酪酸アルギニンが、前記第２のチャンバのアミノ酸製剤中に存在する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項5】

前記アミノ酸製剤が、１つもしくはそれを超えるアミノ酸、ジペプチドおよび／またはオリゴペプチドの水溶液と、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩化合物を含む電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含み、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノグルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩からなる有機酸、または硫酸塩、塩化物からなる無機酸の多価アニオンを含有する、請求項１から４までのいずれか１項記載のマルチチャンバ容器。

【請求項6】

前記アミノ酸製剤が、前記アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項7】

前記酪酸アルギニンが、前記第１チャンバの前記炭水化物製剤中に存在する、請求項１から３および５から６までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項8】

前記炭水化物製剤が、炭水化物製剤１００ｍＬ当たり１ｇ～１００ｇのグルコースおよび／またはマルトースおよび／またはトレハロースと、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩またはグリセロリン酸塩からなる電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項9】

前記酪酸アルギニンが、前記第３のチャンバの前記脂質製剤中に存在する、請求項２、３、５、６および８のいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項10】

前記脂質製剤が、脂質製剤１００ｍｌ当たり１ｇ～４０ｇの油の量で水相および油相を含む、請求項２から９までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項11】

前記脂質製剤が、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、トコトリエノール、パルミチン酸アスコルビルおよびアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る酸化防止剤を含む、請求項２から１０までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項12】

前記油相が、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヤシ油、魚油、魚油エキス、クリル油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、藻類油、真菌油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、パーム核油、およびナタネ油からなる群から選択される１つまたはそれを超える油を含む、請求項１０または１１に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項13】

前記第１のチャンバ、前記第２のチャンバ、および前記第３のチャンバのうちの少なくとも１つが、ビタミンおよび／または微量元素をさらに含む、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項14】

前記マルチチャンバ容器が、ビタミンおよび／または微量元素製剤を含有する少なくとも１つの更なるチャンバを含む、請求項１から１３までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項15】

酪酸アルギニンが、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在する、請求項１から１４までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項16】

前記第３のチャンバ内の前記脂質製剤が、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度のトリブチリンを含み、酪酸当量の総濃度が再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１４０１ｍｍｏｌを超えない、請求項２から１５までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項17】

前記酪酸アルギニンが、前記アミノ酸チャンバ内に存在する、請求項１６に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項18】

前記再構成されたマルチチャンバ容器の前記製剤のｐＨが４．５～８．０である、請求項１から１７までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。

【請求項19】

非経口投与における使用のためのアミノ酸製剤であって、前記アミノ酸製剤が、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度で酪酸アルギニンを含む、アミノ酸製剤。

【請求項20】

酪酸アルギニンが、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在する、請求項１９に記載のアミノ酸製剤。

【請求項21】

前記アミノ酸製剤が、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、タウリン、アスパラギン（Ａｓｎ）、アセチル－システイン（Ａｃ－Ｃｙｓ）、およびアセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される１つもしくはそれを超えるアミノ酸溶液を含み、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩およびグリセロリン酸塩からなる群から選択される１つもしくはそれを超える電解質を必要に応じてさらに含む、請求項１９または２０に記載のアミノ酸製剤。

【請求項22】

前記製剤が、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）、アラニル－グルタミン（Ａｌａ－Ｇｌｎ）、グリシル－グルタミン（Ｇｌｙ－Ｇｌｎ）、グリシル－チロシン（Ｇｌｙ－Ｔｙｒ）およびアラニル－チロシン（Ａｌａ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される少なくとも３つのアミノ酸および／またはジペプチドからなる１つもしくはそれを超えるオリゴペプチドを含む、請求項１９から２１までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項23】

前記製剤が、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノ－グルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩から選択される有機酸、ならびに／または硫酸塩および塩化物から選択される無機酸の１つもしくはそれを超えるアニオンを含む、請求項１９から２２までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項24】

前記製剤が、前記アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む、請求項１９から２３までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項25】

前記製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、シチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩およびグリセロホスホコリン（ＧＰＣ）からなる群から選択される、アミノ酸製剤１リットル当たり２０ｍｇ～２５ｇのコリン当量を含む、請求項１９から２４までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項26】

前記アミノ酸製剤がビタミンおよび／または微量元素をさらに含む、請求項１９から２５までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項27】

経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者に非経口投与するための、請求項１から１８までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器から再構成された組成物または請求項１９から２６までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。

【請求項28】

前記患者が小児または成人患者である、請求項２７に記載の非経口投与用組成物。

【請求項29】

前記患者が、集中治療患者、重症患者、短腸患者、極端な短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者である、請求項２７または２８に記載の非経口投与用組成物。

【請求項30】

前記患者が、腸における全身性炎症および／もしくは局所炎症に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがある、請求項２７から２９までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。

【請求項31】

患者の腸および／または肺における局所免疫を持続または改善するための、請求項２７から３０までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。

【請求項32】

経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者を処置するための、請求項１から１８までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器または請求項１９から２６までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤から再構成された組成物。

【請求項33】

前記患者が小児または成人患者である、請求項３２に記載の組成物。

【請求項34】

前記患者が、集中治療患者、重症患者、短腸患者、極端な短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者である、請求項３２または３３に記載の組成物。

【請求項35】

前記患者が、腸における全身性炎症および／もしくは局所炎症に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがある、請求項２７から２９までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。

【請求項36】

前記患者が、腸における全身性炎症および／または局所炎症に罹患している、請求項３２から３４までのいずれか１項に記載の組成物。

【請求項37】

腸および／または肺における局所免疫を維持または改善するための、請求項３２から３５までのいずれか１項に記載の組成物。

【請求項38】

前記組成物が、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように前記患者に投与される、請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の組成物。

【請求項39】

前記組成物が、１００ｍｇ／ｋｇ／日～２．５ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように前記患者に投与される、請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0172】

Ｍｉｌｏら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｈｏｒｔ－Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ－Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ．Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００２；４７：２０４９－２０５５に従って、ＥＮおよびＰＮと比較した介入群のＩｌ－６、Ｉｌ－１β、ＴＮＦ－αおよびＩｌ－１０血清レベルを決定することによって、全身性炎症に対するそれぞれのサプリメントの影響を調査した。空腸および回腸サンプルを二重蒸留水中でホモジナイズし、ホモジネートおよび血漿サンプルに対してＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏｒａｄ社（アメリカ合衆国カリフォルニア州ハーキュリーズ在））を実施した。各サンプルからのタンパク質（３０μｇ）を煮沸により変性させ、１２．５％ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動を用いてサイズごとに分離した。分離したタンパク質を、セミドライ式転写装置（Ｂｉｏｒａｄ社）を用いてポリフッ化ビニリデン膜（Ｂｉｏｒａｄ社）に転写した。ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、Ｉｌ－１０およびＩＬ－６についてのウエスタンブロット分析を、ブタ特異的ポリクローナル抗体（Ｅｎｄｏｇｅｎ社（アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウーバン在）を使用して行った。マウス抗ブタモノクローナルＴＮＦ－α抗体を使用して、ＴＮＦ－α（１７，０００ｋＤａ）を検出した。ＩＬ－１βおよびＩＬ－６に特異的なウサギ抗ブタポリクローナル抗体を使用して、ＩＬ－１β（１７，５００ｋＤａ）、Ｉｌ－１０（１８，６００ｋＤａ）およびＩＬ－６（２６，０００ｋＤａ）を検出した。Ｏｐｔｉ－４ ＣＮキット（Ｂｉｏｒａｄ社）を使用して膜を現像し、ＦＯＴＯ／Ａｎａｌｙｓｔ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｔｏｄｙｎｅ，Ｉｎｃ．社（アメリカ合衆国ウィスコンシン州ハートランド在）を用いて写真撮影した。ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩｌ－１０の濃度測定は、Ｃｏｌｌａｇｅ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ４．０（Ｆｏｔｏｄｙｎｅ，Ｉｎｃ社）を用いて行った。結果を図１５（Ｉｌ－６）、図１６（Ｉｌ１－β）、図１７（ＴＮＦ－α）および図１８（Ｉｌ－１０）に示す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
非経口投与用のマルチチャンバ容器であって、
（ｉ）第１のチャンバ内に存在する糖質製剤と、
（ｉｉ）第２のチャンバ内に存在するアミノ酸製剤と
を含み、
少なくとも前記第１のチャンバまたは前記第２のチャンバが酪酸アルギニンを含む、マルチチャンバ容器。
（項目２）
（ｉｉｉ）第３のチャンバ内に存在する脂質製剤をさらに含み、少なくとも前記第１のチャンバ、前記第２のチャンバ、または前記第３のチャンバが酪酸アルギニンを含む、項目１に記載のマルチチャンバ容器。
（項目３）
前記酪酸アルギニンが、再構成されたマルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度で存在する、項目１または２に記載のマルチチャンバ容器。
（項目４）
前記酪酸アルギニンが、前記第２のチャンバのアミノ酸製剤中に存在する、項目１から３までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目５）
前記アミノ酸製剤が、１つもしくはそれを超えるアミノ酸、ジペプチドおよび／またはオリゴペプチドの水溶液と、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩化合物を含む電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含み、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノグルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩からなる有機酸、または硫酸塩、塩化物からなる無機酸の多価アニオンを含有する、項目１から４までのいずれか１項記載のマルチチャンバ容器。
（項目６）
前記アミノ酸製剤が、前記アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む、項目１から５までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目７）
前記酪酸アルギニンが、前記第１チャンバの前記炭水化物製剤中に存在する、項目１から３および５から６までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目８）
前記炭水化物製剤が、炭水化物製剤１００ｍＬ当たり１ｇ～１００ｇのグルコースおよび／またはマルトースおよび／またはトレハロースと、必要に応じてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩またはグリセロリン酸塩からなる電解質の群から選択される１つもしくはそれを超える電解質とを含む、項目１から７までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目９）
前記酪酸アルギニンが、前記第３のチャンバの前記脂質製剤中に存在する、項目２、３、５、６および８のいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１０）
前記脂質製剤が、脂質製剤１００ｍｌ当たり１ｇ～４０ｇの油の量で水相および油相を含む、項目２から９までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１１）
前記脂質製剤が、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、トコトリエノール、パルミチン酸アスコルビルおよびアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る酸化防止剤を含む、項目２から１０までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１２）
前記油相が、オリーブ油、ダイズ油、ベニバナ油、ヤシ油、魚油、魚油エキス、クリル油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、藻類油、真菌油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、パーム核油、およびナタネ油からなる群から選択される１つまたはそれを超える油を含む、項目１０または１１に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１３）
前記第１のチャンバ、前記第２のチャンバ、および前記第３のチャンバのうちの少なくとも１つが、ビタミンおよび／または微量元素をさらに含む、項目１から１２までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１４）
前記マルチチャンバ容器が、ビタミンおよび／または微量元素製剤を含有する少なくとも１つの更なるチャンバを含む、項目１から１３までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１５）
酪酸アルギニンが、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在する、項目１から１４までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１６）
前記第３のチャンバ内の前記脂質製剤が、再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度のトリブチリンを含み、酪酸当量の総濃度が再構成マルチチャンバ容器１リットル当たり１４０１ｍｍｏｌを超えない、項目２から１５までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１７）
前記酪酸アルギニンが、前記アミノ酸チャンバ内に存在する、項目１６に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１８）
前記再構成されたマルチチャンバ容器の前記製剤のｐＨが４．５～８．０である、項目１から１７までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器。
（項目１９）
非経口投与用のアミノ酸製剤であって、前記アミノ酸製剤が、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．０５ｍｍｏｌ～１４００ｍｍｏｌの濃度で酪酸アルギニンを含む、アミノ酸製剤。
（項目２０）
酪酸アルギニンが、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．１ｍｍｏｌ～１０００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり０．５ｍｍｏｌ～６００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～５００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり１ｍｍｏｌ～３００ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり２ｍｍｏｌ～２５０ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～１５０ｍｍｏｌ、前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～７５ｍｍｏｌ、または前記アミノ酸製剤１リットル当たり５ｍｍｏｌ～５０ｍｍｏｌの濃度で存在する、項目１９に記載のアミノ酸製剤。
（項目２１）
前記アミノ酸製剤が、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、タウリン、アスパラギン（Ａｓｎ）、アセチル－システイン（Ａｃ－Ｃｙｓ）、およびアセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される１つもしくはそれを超えるアミノ酸溶液を含み、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩およびグリセロリン酸塩からなる群から選択される１つもしくはそれを超える電解質を必要に応じてさらに含む、項目１９または２０に記載のアミノ酸製剤。
（項目２２）
前記製剤が、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）、アラニル－グルタミン（Ａｌａ－Ｇｌｎ）、グリシル－グルタミン（Ｇｌｙ－Ｇｌｎ）、グリシル－チロシン（Ｇｌｙ－Ｔｙｒ）およびアラニル－チロシン（Ａｌａ－Ｔｙｒ）からなる群から選択される少なくとも３つのアミノ酸および／またはジペプチドからなる１つもしくはそれを超えるオリゴペプチドを含む、項目１９から２１までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。
（項目２３）
前記製剤が、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコノ－グルコヘプトン酸塩、グルコース－リン酸塩から選択される有機酸、ならびに／または硫酸塩および塩化物から選択される無機酸の１つもしくはそれを超えるアニオンを含む、項目１９から２２までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。
（項目２４）
前記製剤が、前記アミノ酸製剤１００ｍＬ当たり約１ｇ～３０ｇのアミノ酸を含む、項目１９から２３までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。
（項目２５）
前記製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、シチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩およびグリセロホスホコリン（ＧＰＣ）からなる群から選択される、アミノ酸製剤１リットル当たり２０ｍｇ～２５ｇのコリン当量を含む、項目１９から２４までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。
（項目２６）
前記アミノ酸製剤がビタミンおよび／または微量元素をさらに含む、項目１９から２５までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。
（項目２７）
経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者に非経口投与するための、項目１から１８までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器から再構成された組成物または項目１９から２６までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤。
（項目２８）
前記患者が小児または成人患者である、項目２７に記載の非経口投与用組成物。
（項目２９）
前記患者が、集中治療患者、重症患者、短腸患者、極端な短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者である、項目２７または２８に記載の非経口投与用組成物。
（項目３０）
前記患者が、腸における全身性炎症および／もしくは局所炎症に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがある、項目２７から２９までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。
（項目３１）
患者の腸および／または肺における局所免疫を持続または改善するための、項目２７から３０までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。
（項目３２）
経口および経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に非経口栄養を必要とする患者を、項目１から１８までのいずれか１項に記載のマルチチャンバ容器または項目１９から２６までのいずれか１項に記載のアミノ酸製剤から再構成された組成物で処置する方法。
（項目３３）
前記患者が小児または成人患者である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記患者が、集中治療患者、重症患者、短腸患者、極端な短腸患者、腸管不全患者、代謝ストレスを受けている患者、免疫不全患者、癌患者、悪液質患者、栄養失調患者、腸バリアの低下、高血糖症および／もしくは高トリグリセリド血症に罹患しているか、もしくはこれらを発症するリスクがある患者、経腸栄養が禁忌であるＩＣＵ患者、腸閉塞が持続しているかもしくは絶食（ＮＰＯ）状態が持続している外科患者、腸管皮膚瘻を有する患者、早期産児、または在宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者であって非経口栄養からのエネルギー需要の９５～１００％をカバーする患者である、項目３２または３３に記載の非経口投与用組成物。
（項目３５）
前記患者が、腸における全身性炎症および／もしくは局所炎症に罹患しているか、またはそれらを発症するリスクがある、項目２７から２９までのいずれか１項に記載の非経口投与用組成物。
（項目３６）
前記患者が、腸における全身性炎症および／または局所炎症に罹患している、項目３２から３４までのいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
腸および／または肺における局所免疫を維持または改善するための、項目３２から３５までのいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記組成物が、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように前記患者に投与される、項目３２から３６までのいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記組成物が、１００ｍｇ／ｋｇ／日～２．５ｇ／ｋｇ／日の酪酸アルギニン用量に達するように前記患者に投与される、項目３２から３６までのいずれか１項に記載の方法。

【国際調査報告】