2023-528925 ピリドンピリミジン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-06

(54)【発明の名称】ピリドンピリミジン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230629BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230629BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 118Z

C07D471/04 CSP

C07D471/04 118N

A61K31/519

A61K31/5377

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P9/00

A61P17/00

A61P1/02

A61P1/16

A61P13/12

A61P11/00

A61P11/02

A61P11/04

A61P1/04

A61P1/18

A61P7/00

A61P15/00

A61P13/10

A61P13/02

A61P13/08

A61P35/02

A61P19/08

A61P21/00

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022574829

(86)(22)【出願日】2021-06-11

(85)【翻訳文提出日】2022-12-05

(86)【国際出願番号】 CN2021099552

(87)【国際公開番号】W WO2021249519

(87)【国際公開日】2021-12-16

(31)【優先権主張番号】202010529071.6

(32)【優先日】2020-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202011042186.9

(32)【優先日】2020-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202011400233.2

(32)【優先日】2020-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110509569.0

(32)【優先日】2021-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516174219

【氏名又は名称】江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】516174208

【氏名又は名称】上海恒瑞医薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ２７９ ＷＥＮＪＩＮＧ ＲＯＡＤ， ＭＩＮＨＡＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２４５， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】李 心

(72)【発明者】

【氏名】馮 斌強

(72)【発明者】

【氏名】白 東棟

(72)【発明者】

【氏名】賀 峰

(72)【発明者】

【氏名】陶 維康

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH04

4C065HH05

4C065HH06

4C065JJ03

4C065JJ04

4C065JJ08

4C065KK02

4C065LL07

4C065PP03

4C065PP04

4C065PP06

4C065PP07

4C065PP08

4C065PP09

4C065PP10

4C065PP13

4C065PP16

4C065PP18

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

4C086ZC54

(57)【要約】

本開示は、ピリドンピリミジン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的に、本開示は、一般式（Ｉ）で示されるピリドンピリミジン系誘導体、その調製方法、及び当該誘導体を含む医薬組成物とその治療剤としての用途、特にＳＯＳ１阻害剤としての用途及びＳＯＳ１への阻害により改善される疾患、病状又は病症を治療するための薬剤の調製における用途に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

そのうち、
環Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－ＮＲ^５Ｒ^６、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^３は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^９Ｒ^１０、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^４は水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基とシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^５とＲ^６は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ^７は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ^８は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^９とＲ^１０は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
ｎは１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは０、１、２又は３であり、且つ
ｓは０、１、２又は３である、
一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－ＮＲ^５Ｒ^６、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ^４は水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、Ｒ^８は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｐ及びｑは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

環Ａは６～１０員アリール基であり、フェニル基又は

が好ましい、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、

【化2】

そのうち、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^９Ｒ^１０、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれ、そのうち、前記Ｃ_１－６アルキル基とハロＣ_１－６アルキル基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｓ及びｒは、請求項１に定義された通りである、
請求項１～３の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^４は水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^４は水素原子である、請求項１～４の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロＣ_１－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、３～１０員シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～１０員シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロＣ_１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０及び－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｑ及びｐは請求項１に定義された通りである、請求項１～５の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１は

であり、環Ｂはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^１は

から選ばれ、Ｑは酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ及びｑは請求項１に定義された通りである、
請求項１～５の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^２はＣ_１－６アルキル基である、請求項１～７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^３は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれ、そのうち、前記Ｃ_１－６アルキル基とハロＣ_１－６アルキル基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、請求項１～３及び５～８の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

から選ばれる何れか１つの化合物である、
請求項１～９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

一般式（ＩＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、

【化3】

そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
環Ａ、Ｒ^２～Ｒ^４及びｎは請求項１に定義された通りである、
一般式（ＩＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

から選ばれる何れか１つの化合物である、
請求項１１に記載の一般式（ＩＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

一般式（ＩＢ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、

【化4】

そのうち、Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^２は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^１とＲ^４は請求項１に定義された通りである、
一般式（ＩＢ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

である、
請求項１３に記載の一般式（ＩＢ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、

【化5】

一般式（ＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩をＲ^１－Ｍと反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
環Ａ、Ｒ^１～Ｒ^４及びｎは請求項１に定義された通りである、
一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法。

【請求項16】

一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、

【化6】

一般式（ＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を酸化反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒ^１は

であり、
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
環Ａ、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ、ｑ及びｎは請求項１に定義された通りである、
一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法。

【請求項17】

一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、

【化7】

一般式（ＩＢ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＣ）の化合物と反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＭはＨＣｌであり、
ｙは０又は１であり、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
環Ａ、Ｒ^１～Ｒ^４及びｎは請求項１に定義された通りである、
一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法。

【請求項18】

治療有効量の請求項１～１０の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項19】

ＳＯＳ１を阻害するための薬剤の調製における、請求項１～１０の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩或いは請求項１８に記載の医薬組成物の用途。

【請求項20】

がん、炎症、ＲＡＳ疾患、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子症を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、遺伝性歯肉線維腫症、又は他の増殖性疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製、好ましくは、がんを治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～１０の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩或いは請求項１８に記載の医薬組成物の用途。

【請求項21】

前記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精上皮腫、精巣腫瘍、白血病、頭頚部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫及び神経膠腫から選ばれ、前記肝がんは肝細胞がんが好ましく、前記頭頚部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、前記肉腫は骨肉腫が好ましく、前記結腸直腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい、請求項２０に記載の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は医薬分野に属し、一般式（Ｉ）で示されるピリドンピリミジン系誘導体、その調製方法、当該誘導体を含む医薬組成物とその治療剤としての用途、特にＳＯＳ１阻害剤としての用途及びＳＯＳ１への阻害により改善される疾患、病状又は病症を治療するための薬剤の調製における用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ＲＡＳは腫瘍において突然変異率が最も高い発がん性遺伝子の一つであり、約３０％のヒト悪性腫瘍がＲＡＳ遺伝子の突然変異に関連している。ＲＡＳファミリーはＫＲＡＳ、ＮＲＡＳとＨＲＡＳを含み、そのうち、ＫＲＡＳ突然変異は最もよく見られ、約８５％を占めている。ＫＲＡＳは活性化された後、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ及びＴＩＡＭ１－ＲＡｃに代表される多くの下流シグナル伝達経路により、細胞の増殖、生存、移動と代謝などの様々な機能が調節される。ＫＲＡＳ遺伝子が突然変異した後、タンパク質は持続的に活性化状態になることで、下流シグナル伝達経路が活性化され続けて腫瘍の発生を促進させる。

【0003】

ＫＲＡＳタンパク質は、表面に伝統的な意味での小分子結合部位がないと共に、グアニル酸とは超高親和性を有して極めて阻害され難いので、長い間、創薬不可能な薬剤標的と見なされている。しかし、がんの進行におけるＫＲＡＳの異常活性化の重要性と普遍性によって、ＫＲＡＳは、従来から、且つ今でも薬剤の開発において非常に注目されている標的である。現在、ＫＲＡＳ経路の阻害という薬剤開発理念については、主に下記の幾つかのものがある：
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対して開発された小分子共有結合阻害剤は、Ｇ１２Ｃ突然変異体を不活性化状態に不可逆的にロックすることができ、現在、アムジェンとｍｉｒａｔｉ社の臨床第Ｉ相試験のデータは何れも、素晴らしい効果をあげている。しかし、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの突然変異は、単にその多くの突然変異の一つであり、例えばＧ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ／Ｄなどの他の重要な突然変異体は、依然として効果的な薬剤がない。
ＫＲＡＳにおいて、より多くの突然変異体を標的にすることができる他の部位を探している：主として、下流エフェクタ分子に結合する部位／タンパク質分子の活性化に関連する部位に対しており、現在何れも前臨床段階にあり、活性を阻害するＩＣ_５０は一般的にミクロモルレベルである。
ＫＲＡＳ下流シグナルタンパク質への阻害：例えばＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫなどへの阻害剤の開発であり、現在、臨床的に単剤投与では効果がよくないことが多い。
ＫＲＡＳ上流経路への阻害：例えば、ＳＨＰ２の阻害剤などである。
ＫＲＡＳへの修飾及び定位：例えば、ファルネシル転移酵素などはＫＲＡＳの膜定位を遮断することにより、その作用を抑制する効果を達成させる。
ＲＮＡｉの方法によりＫＲＡＳの発現を低減させる。

【0004】

とにかく、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の外に、現在、多種類の突然変異に有効な広域ＫＲＡＳ阻害剤が依然として欠けている。ところが、ＫＲＡＳの活性化分子とＫＲＡＳの結合を遮断し、例えば、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）であるＳＯＳ１を選択的に阻害する小分子阻害剤は、ＲＡＳ－ＳＯＳ１の相互作用を干渉することでＫＲＡＳの活性化を遮断することができ、ＫＲＡＳ活性を広域阻害する目的を達成させることができる。

【0005】

ＫＡＲＳタンパク質は、低分子量ＧＴＰアーゼ（ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅ）の一つであり、細胞内において、ＫＲＡＳタンパク質は、不活性化状態（グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に結合）と活性化状態（グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）に結合）との間で変換する。この変換は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）及びＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）により調節される。ＫＲＡＳのＧＥＦは、主に、ＳＯＳ（ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ｓｏｎ）１＆２、Ｒａｓ－ＧＲＦ及びＲａｓ－ＧＲＰという３種類があり、そのうち、後者の２種類はニューロン及び白血球にしか発現されず、ＳＯＳだけは多種類の組織において広く発現され、ＲＡＳの活性化で主導的役割を果たすと考えられている。ＳＯＳ１は、発現量がＳＯＳ２よりも高いと共に、ＳＯＳ２の活性よりも強いため、現在、ＳＯＳについての研究は主にＳＯＳ１を中心としている。ＳＯＳ１のＫＲＡＳタンパク質に対する具体的な活性化経路は、以下の通りである。上流シグナル（例えば、成長因子）が膜表面受容体を活性化した後、ＳＨＰ２－Ｇｒｂ２によりＳＯＳ１を活性化し、ＳＯＳ１がＫＲＡＳと結合し、一連の配座変化を引き起こすことにより、ＫＲＡＳとＧＤＰの解離を促進し、更にＧＴＰと結合し、活性をもつＫＲＡＳ－ＧＴＰを形成する。

【0006】

現在開示されているＳＯＳ１に関連する特許には、ＷＯ２０１８１７２２５０Ａ１、ＷＯ２０１９０５５５４０Ａ１、ＷＯ２０１９１２２１２９Ａ１、ＵＳ１０５０１４２１Ｂ１、ＷＯ２０１８１１５３８０Ａ１及びＷＯ２０１９２０１８４８Ａ１などがある。

【発明の概要】

【0007】

本開示の目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を提供することである：

【化1】

そのうち、
環Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－ＮＲ^５Ｒ^６、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^３は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^９Ｒ^１０、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^４は水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基とシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^５とＲ^６は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ^７は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ^８は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^９とＲ^１０は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
ｎは１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは０、１、２又は３であり、且つ
ｓは０、１、２又は３である。

【0008】

本開示の目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を提供することである：

【化2】

そのうち、
環Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－ＮＲ^５Ｒ^６、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^３は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^９Ｒ^１０、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^４は水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^５とＲ^６は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ^７は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ^８は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ^９とＲ^１０は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選ばれ、
ｎは１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
ｒは０、１、２又は３であり、且つ
ｓは０、１、２又は３である。

【0009】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、環Ａは、アリール基又はヘテロアリール基であり、好ましくは、上記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にシクロアルキル基又はヘテロシクリル基と縮合する。

【0010】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、環Ａは６～１０員アリール基であり、フェニル基又は

が好ましい。

【0011】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、環Ａはフェニル基である。

【0012】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、それは一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩である：

【化3】

そのうち、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^９Ｒ^１０、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれ、そのうち、上記Ｃ_１－６アルキル基とハロＣ_１－６アルキル基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｓとｒは、一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0013】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^４は水素原子又はＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^４は水素原子である。

【0014】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロＣ_１－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、３～１０員シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基と５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３～１０員シクロアルキルオキシ基、３～１０員ヘテロシクリルオキシ基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基と５～１０員ヘテロアリール基は任意選択的にハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロＣ_１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０と－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｑとｐは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0015】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^１は

であり、環Ｂはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^１は

から選ばれ、Ｑは酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｕは０、１、２、３、４又は５であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐとｑは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

【0016】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^１はＣ_１－６アルコキシ基、

から選ばれ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃとＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｖは０、１、２又は３であり、
Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐとｑは一般式（Ｉ）に定義された通りである。

【0017】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^１はＣ_１－６アルコキシ基、

から選ばれ、Ｒ^０は相同又は相異であり、それぞれ独立的にハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロＣ_１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０及び－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０から選ばれ、ｔは０、１、２、３又は４であり、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｑ及びｐは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0018】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^２はＣ_１－６アルキル基であり、メチル基が好ましい。

【0019】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^３は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれ、そのうち、上記Ｃ_１－６アルキル基とハロＣ_１－６アルキル基は任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。

【0020】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｎは１、２又は３であり、好ましくは、ｎは２である。

【0021】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^７は水素原子、アルキル基及びハロアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^７はＣ_１－６アルキル基とハロＣ_１－６アルキル基から選ばれる。

【0022】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^８は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣ_１－６アルキル基から選ばれ、そのうち、上記Ｃ_１－６アルキル基は任意選択的にハロゲン又はシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。

【0023】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^９とＲ^１０は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基及びハロＣ_１－６アルキル基から選ばれる。

【0024】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｐは０である。

【0025】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｑは１である。

【0026】

本開示の一般式（Ｉ）の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【0027】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩に関する：

【化4】

そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
環Ａ、Ｒ^２～Ｒ^４とｎは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0028】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩に関する：

【化5】

そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃとＲ^４は、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。

【0029】

本開示の一般式（ＩＡ）又は（ＩＩＡ）の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【表2】

【0030】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＢ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩に関する：

【化6】

そのうち、Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^２は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基及びシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ^１とＲ^４は、一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0031】

本開示の一般式（ＩＢ）の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【表3】

【0032】

本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化7】

一般式（ＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩をＲ^１－Ｍと反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
環Ａ、Ｒ^１～Ｒ^４とｎは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0033】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＡＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調整する方法に関し、当該方法は、

【化8】

一般式（ＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＡＢ）の化合物と反応させ、一般式（ＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、

、
ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
環Ａ、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ、ｑとｎは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0034】

本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化9】

一般式（ＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を酸化反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒ^１は

であり、
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
環Ａ、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ、ｑとｎは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0035】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化10】

一般式（ＩＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩をＲ^１－Ｍと反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ及びＲ^４は、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。

【0036】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＡＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化11】

一般式（ＩＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＡＢ）の化合物と反応させ、一般式（ＩＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ及びｑは、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。

【0037】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化12】

一般式（ＩＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を酸化反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒ^１は

であり、
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ及びｑは、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。

【0038】

本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化13】

一般式（ＩＢ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＣ）の化合物と反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＭはＨＣｌであり、
ｙは０又は１であり、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
環Ａ、Ｒ^１～Ｒ^４とｎは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。

【0039】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化14】

一般式（ＩＢ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＩＣ）の化合物と反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＭはＨＣｌであり、
ｙは０又は１であり、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ及びＲ^４は、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。

【0040】

本開示の別の態様は、治療有効量の本開示の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0041】

本開示は更に、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはそのアトロプ異性体、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物の、ＳＯＳ１を阻害するための薬剤の調製における用途に関する。

【0042】

本開示は更に、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物の、がん、炎症、ＲＡＳ疾患、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子症を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、遺伝性歯肉線維腫症、又は他の増殖性疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途、好ましくは、がんを治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途に関し、特に、上記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精上皮腫、精巣腫瘍、白血病、頭頚部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫と神経膠腫から選ばれ、上記ＲＡＳ疾患は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）が好ましく、上記肺がんは非小細胞肺がんが好ましく、転移性非小細胞肺がんが更に好ましく、上記白血病は慢性リンパ性白血病又は急性骨髄性白血病が好ましく、上記リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が好ましく、上記骨髄腫は多発性骨髄腫が好ましく、上記骨腫は骨軟骨腫が好ましく、上記肝がんは肝細胞がんが好ましく、上記頭頚部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、上記肉腫は骨肉腫が好ましく、上記結腸直腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい。

【0043】

本開示は更に、必要のある患者に治療有効量の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含む、ＳＯＳ１を阻害する方法に関する。

【0044】

本開示は更に、必要のある患者に治療有効量の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含む、ＳＯＳ１媒介性の疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。

【0045】

本開示は更に、がん、炎症、ＲＡＳ疾患、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子症を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、遺伝性歯肉線維腫症、又は他の増殖性疾患を治療及び／又は予防する方法、好ましくは、がんを治療及び／又は予防する方法に関し、それは、必要のある患者に治療有効量の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含み、そのうち、上記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精上皮腫、精巣腫瘍、白血病、頭頚部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫と神経膠腫から選ばれることが好ましく、上記ＲＡＳ疾患は神経線維腫症１型（ＮＦ１）が好ましく、上記肺がんは非小細胞肺がんが好ましく、転移性非小細胞肺がんが更に好ましく、上記白血病は慢性リンパ性白血病又は急性骨髄性白血病が好ましく、上記リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が好ましく、上記骨髄腫は多発性骨髄腫が好ましく、上記骨腫は骨軟骨腫が好ましく、上記肝がんは肝細胞がんが好ましく、上記頭頚部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、上記肉腫は骨肉腫が好ましく、上記結腸直腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい。

【0046】

本開示は更に、薬剤として用いられる、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。

【0047】

本開示は更に、ＳＯＳ１阻害剤として用いられる、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。

【0048】

本開示は更に、ＳＯＳ１媒介性の疾患を治療及び／又は予防するための一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。

【0049】

本開示は更に、がん、炎症、ＲＡＳ疾患、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子症を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、遺伝性歯肉線維腫症、又は他の増殖性疾患を治療及び／又は予防するため、好ましくは、がんを治療及び／又は予防するための一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）と表Ａに示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関し、そのうち、上記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精上皮腫、精巣腫瘍、白血病、頭頚部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫と神経膠腫から選ばれることが好ましく、上記ＲＡＳ疾患は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）が好ましく、上記肺がんは非小細胞肺がんが好ましく、転移性非小細胞肺がんが更に好ましく、上記白血病は慢性リンパ性白血病又は急性骨髄性白血病が好ましく、上記リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が好ましく、上記骨髄腫は多発性骨髄腫が好ましく、上記骨腫は骨軟骨腫が好ましく、上記肝がんは肝細胞がんが好ましく、上記頭頚部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、上記肉腫は骨肉腫が好ましく、上記結腸直腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい。

【0050】

活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示に係る活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸い込み又は吹き込み投与用の各剤形に調製することができる。本開示に係る化合物は、持続放出性剤型、例えば、タブレット剤、硬・軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、錠剤又はシロップに調製されてもよい。

【0051】

一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、タブレット剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、０．１～１０００ ｍｇであってもよい。

【0052】

本開示に係る医薬組成物には、活性化合物の他に、１種又は複数種の添加物が含まれてもよく、上記添加物は、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤や賦形剤などの成分から選ばれる。投与方法によって、組成物は、０．１～９９重量％の活性化合物を含んでもよい。

【0053】

タブレット剤は、活性成分と、タブレット剤の調製に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらのタブレット剤は、コーティングしなくてもよく、又は、薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。

【0054】

その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター又は油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。

【0055】

水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤と、を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味薬及び１種又は複数種の甘味料を含んでもよい。

【0056】

油性懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。上記甘味料及び矯味薬を加えることにより、口当たりの良い製剤を提供することができる。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。

【0057】

本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はその混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。

【0058】

本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ． ＴＭ． ５４００型静脈注射ポンプである。

【0059】

本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油性懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。そのために、何れの配合用固定油も使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を製造することができる。

【0060】

本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない適切な賦形剤とを混合することにより、調製することができる。

【0061】

水を加えて水性懸濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、本開示に係る化合物を投与することができる。活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や１種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。

【0062】

当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄速度、薬剤の組成、疾患の重症度などを含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の１日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などは、従来の治療計画に従って検証することができる。
用語の定義

【0063】

特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する。

【0064】

「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１～１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。その非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは１～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、その非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0065】

「アルキレン基」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基であり、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１～１２個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含み、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ_２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結部位で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的に、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0066】

「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは２～１２個（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の炭素原子を含むアルケニル基であり、より好ましくは２～６個の炭素原子を含むアルケニル基である。アルケニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、その置換基は、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基である１つ又は複数の基が好ましい。

【0067】

「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは２～１２個（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の炭素原子を含むアルキニル基であり、より好ましくは２～６個の炭素原子を含むアルキニル基である。アルキニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、その置換基は、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基である１つ又は複数の基が好ましい。

【0068】

「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～１０個（例えば、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の炭素原子を含み、更に好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。

【0069】

「スピロシクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキル基は、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、

を含む。

【0070】

「縮合シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式アルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、

を含む。

【0071】

「架橋シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、

上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、

などを含むが、

が好ましい。

【0072】

シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0073】

「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、その置換基は、独立的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。

【0074】

「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、３～２０個の環原子を含み、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよい（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうち、１～４個（例えば１、２、３及び４個）がヘテロ原子であり、より好ましくは３～１０個（例えば３、４、５、６、７、８、９及び１０個）の環原子を含み、そのうち、１～３個（例えば１、２及び３個）がヘテロ原子であり、更に好ましくは３～６個の環原子を含み、そのうち、１～３個がヘテロ原子であり、最も好ましくは５又は６個の環原子を含み、そのうち、１～３個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、アザシクロブチル基、フラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、３，６－ジヒドロピラニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。

【0075】

「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基は、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、

を含む。

【0076】

「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環と系内の他の環が隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員及び６員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、

を含む。

【0077】

「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５～１４員で、何れか２つの環が直接連結されていない２つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、

を含む。

【0078】

上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環、スピロヘテロ環、縮合ヘテロ環及び架橋ヘテロ環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、

などを含む。

【0079】

ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、その置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0080】

「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは６～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、

を含む。

【0081】

アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0082】

「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個（１、２、３及び４個）のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、５～１０員（例えば５、６、７、８、９又は１０員）であることが好ましく、５員又は６員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、

を含む。

【0083】

ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0084】

上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体の環原子から１つの水素原子を除去して誘導した残基（即ち、１価基）、又は母体の同一の環原子又は２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導した残基（即ち、２価基）、即ち、「２価シクロアルキル基」、「２価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を含む。

【0085】

「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、脱離され易い基でアミノ基を保護するものである。非限定的な実施例は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びｐ－メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１～３個の置換基で置換することができる。

【0086】

「ヒドロキシ保護基」という用語は、この分野で知られている、ヒドロキシ基の保護に適用される基を指し、文献（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ５^Ｔｈ Ｅｄ． Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）におけるヒドロキシ保護基が参照される。例として、好ましくは、上記ヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基などの（Ｃ_１－１０アルキル又はアリール）_３シラン基であってもよく、Ｃ_１－１０アルキル基又は置換アルキル基であってもよく、好ましくはアルコキシ基又はアリール基で置換されたアルキル基で、より好ましくはＣ_１－６アルコキシ基で置換されたＣ_１－６アルキル基又はフェニル基で置換されたＣ_１－６アルキル基で、最も好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシエチル基、２－テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）などのＣ_１－４アルコキシ基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイルなどの（Ｃ_１－１０アルキル又はアリール）アシル基であってもよく、（Ｃ_１－６アルキル又はＣ_６－１０アリール）スルホニル基であってもよく、（Ｃ_１－６アルコキシ又はＣ_６－１０アリールオキシ）カルボニル基であってもよい。

【0087】

「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。

【0088】

「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。

【0089】

「アリールオキシ基」という用語は、アリール－Ｏ－を指し、そのうち、アリール基は上記に定義された通りである。

【0090】

「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、ヘテロアリール－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロアリール基は上記に定義された通りである。

【0091】

「アルキルチオ基」という用語は、アルキル－Ｓ－を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

【0092】

「ハロアルキル基」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

【0093】

「ハロアルコキシ基」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。

【0094】

「重水素化アルキル基」という用語は、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

【0095】

「ヒドロキシアルキル基」という用語は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。

【0096】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0097】

「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨを指す。

【0098】

「メルカプト基」という用語は、－ＳＨを指す。

【0099】

「アミノ基」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

【0100】

「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。

【0101】

「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ_２を指す。

【0102】

「オキソ基」又は「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を指す。

【0103】

「カルボニル基」という用語は、Ｃ＝Ｏを指す。

【0104】

「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

【0105】

「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）、（アルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は（シクロアルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は上記に定義された通りである。

【0106】

本開示は、種々の重水素化形態の化合物を更に含む。炭素原子に連結されている各利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換可能である。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の化合物を合成することができる。重水素化形態の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。重水素化物は、一般的に、非重水素化の化合物に相当する活性を保つことができると共に、重水素化がある特定の部位にある時に、より優れた代謝安定性を得て、幾つかの治療上の利点を得ることができる。

【0107】

「任意選択的」又は「任意選択的に」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうとは限らないことを意味し、当該表現は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。

【0108】

「置換される」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。当業者は、それほど努力をせずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は、不安定になる可能性がある。

【0109】

「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。

【0110】

「薬学的に許容される塩」とは、本開示に係る化合物の塩であり、このような塩は哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。

【0111】

薬剤又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、無毒性でありながら、所望の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験で決定されることができる。

【0112】

本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、本開示に係る化合物と、１種又は複数種、好ましくは１～３種の、有機か無機かの溶媒分子との物理的結合を指す。当該物理的結合は水素結合を含む。場合によっては、例えば、結晶固体の結晶格子に１種又は複数種、好ましくは、１～３種の溶媒分子が組み込まれると、溶媒和物は分離されることになる。例示的な溶媒和物は、水和物、エタノール和物、メタノール和物とイソプロパノール和物を含むが、これらに限定されない。溶媒和方法はこの分野での公知のものである。

【0113】

「プロドラッグ」とは、生理的条件下で、例えば、血液において加水分解されることで、体内で転換されて活性原薬化合物を生成することができるものである。

【0114】

本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の用途に有効であることを意味する。

【0115】

本明細書に使用される単数形である「１つ」、「１種」と「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。

【0116】

「約」という用語は、ｐＨ、濃度、温度などのパラメータに用いられる場合、このパラメータが±１０％、場合によっては、より好ましくは±５％以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、単に説明のために数字として示されている。

【0117】

本開示に係る化合物は、その同位体誘導体を含んでもよい。「同位体誘導体」という用語は、１種又は複数種の同位体に富む原子が存在することだけにおいて構造が異なる化合物を指す。例えば、本開示に係る構造を有し、「重水素」又は「三重水素」で水素を置換した以外、又は^１８Ｆ－フッ素標識（^１８Ｆ同位体）でフッ素を置換し、又は^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、又は^１４Ｃ－に富む炭素（^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、又は^１４Ｃ－炭素標識、^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、又は^１４Ｃ－同位体）で炭素原子を置換した化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態学又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。
本開示に係る化合物の合成方法

【0118】

本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
技術案１

【0119】

本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の調製方法、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

【0120】

一般式（ＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩をＲ^１－Ｍと、塩基性条件及び触媒の存在下で反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
環Ａ、Ｒ^１～Ｒ^４及びｎは一般式（Ｉ）に定義された通りである。
技術案２

【0121】

【化15】

一般式（ＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＡＢ）の化合物と、塩基性条件及び触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得て、
一般式（ＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を、触媒及び酸化剤の存在下で酸化反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得て、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ^１は

であり、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
環Ａ、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ、ｑとｎは一般式（Ｉ）の化合物に定義された通りである。
技術案３

【0122】

本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその塩の調製方法、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

【化16】

一般式（ＩＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩をＲ^１－Ｍと、塩基性条件及び触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ及びＲ^４は、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。
技術案４

【0123】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＡＡ）で示される化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化17】

一般式（ＩＩＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＡＢ）の化合物と、塩基性条件及び触媒の存在下で反応させ、一般式（ＩＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップと、
一般式（ＩＩＡＡ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を、触媒及び酸化剤の存在下で酸化反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップと、を含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＢｒであり、
Ｍは

及び水素原子から選ばれ、
Ｑは、酸素原子、硫黄原子、

、ＮＲ^１１ａ及びＣＲ^１１ｂＲ^１１ｃから選ばれ、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^７、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ^１は

であり、
ｊは０、１又は２であり、
ｋは１又は２であり、
ｖは０、１、２又は３であり、
Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^１０、ｐ及びｑは、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。

【0124】

技術案１～技術案４における塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基と無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくは炭酸ナトリウムである。

【0125】

技術案１～技術案４に使用される触媒は、テトラキス－トリフェニルホスフィノパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体、１，１’－ビス（ジベンジルホスフィノ）ジクロロジペンチル鉄パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ヨウ化第一銅／Ｌ－プロリンなどを含むが、これらに限定されず、Ｍが

である場合、好適な触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体であり、Ｍが水素原子である場合、好適な触媒はヨウ化第一銅／Ｌ－プロリンである。

【0126】

技術案２と技術案４の酸化反応に使用される触媒系は、ＰｈＳｉＨ／Ｍｎ（ｄｐｍ）_２（又はＭｎ（ｄｐｍ）_３又はＭｎ（ａｃａｃ）_２又はＭｎ（ＴＭＨＤ）_３又はＣｏ（ｓｄｍｇ）_３）、テトラフェニルポルフィリンマンガン（ＩＩＩ）複合体／ＮａＢＨ_４（又はＰｔ－Ｈ_２）、テトラフェニルポルフィリンコバルト（ＩＩ）複合体／ＮａＢＨ_４（又はＥｔＮＢＨ_４）、（ビス（サリチル－γ－イミノプロピル）メチルアミノ）コバルト（ＩＩ）／第１級アルコール、Ｃｏ（ａｃａｃ）_２、Ｃｏ（ｓａｌｅｎ）、Ｃｏ（ａｃａｃｅｎ）、ＢＨ_３を含むが、これらに限定されず、使用される酸化剤は酸素ガス、空気、過酸化水素などを含むが、これらに限定されない。

【0127】

そのうち、Ｍｎ（ｄｐｍ）_２はビス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン、Ｍｎ（ｄｐｍ）_３はトリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン（ＣＡＳ登録番号１４３２４－９９－３、別名：トリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプテン酸）マンガン）、Ｍｎ（ａｃａｃ）_２はビス（アセチルアセトナト）マンガン（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号１４０２４－５８－９、別名：マンガンアセチルアセトナート）、Ｍｎ（ＴＭＨＤ）_３はトリス（ジバロイルメタン）マンガン（ＣＡＳ１４３２４－９９－３）、Ｃｏ（ａｃａｃ）_２はビス（アセチルアセトナト）コバルト（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号１９３６２０－６３－２）、Ｃｏ（ｓａｌｅｎ）はＮ，Ｎ’－ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号１４１６７－１８－１）、Ｃｏ（ａｃａｃｅｎ）はＮ，Ｎ’－ビス（アセチルアセトナト）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）、Ｃｏ（ｓｄｍｇ）_３はビス（Ｎ－サリチリデン－２－アミノイソブチルケトン）コバルト酸ナトリウム（ＣＡＳ登録番号７０４９００－５１－６）である。

【0128】

上記反応は、溶媒において行われることが好ましく、使用される溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとその混合物を含むが、これらに限定されない。
技術案５

【0129】

本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の調製方法、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

【化18】

一般式（ＩＢ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＣ）の化合物と、塩基性条件下で反応させ、一般式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＭはＨＣｌであり、
ｙは０又は１であり、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
環Ａ、Ｒ^１～Ｒ^４及びｎは一般式（Ｉ）に定義された通りである。
技術案６

【0130】

本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその塩の調製方法、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

【化19】

一般式（ＩＢ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＩＣ）の化合物と、塩基性条件下、マイクロ波条件下で反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物若しくはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＭはＨＣｌであり、
ｙは０又は１であり、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ及びＲ^４は、一般式（ＩＩ）の化合物に定義された通りである。

【0131】

技術案５と技術案６における塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基と無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0132】

上記反応は、溶媒において行われることが好ましく、使用される溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとその混合物を含むが、これらに限定されない。

【発明を実施するための形態】

【0133】

以下、実施例に合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。
実施例

【0134】

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲシフト（）は１０^－６（ｐｐｍ）の単位で表記されている。ＮＭＲの測定には核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００Ｍが使用され、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

【0135】

ＭＳの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳ型番：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳ型番：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）又はＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳ型番：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）が使用された。

【0136】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。

【0137】

キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。

【0138】

分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１が使用された。

【0139】

キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。

【0140】

ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。

【0141】

薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板用の仕様は、０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍであった。

【0142】

シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製２００～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。

【0143】

キナーゼ平均抑制率及びＩＣ_５０値の測定には、マイクロプレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。

【0144】

本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。

【0145】

実施例において、特に説明しない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。

【0146】

アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。

【0147】

水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。

【0148】

加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。

【0149】

水素化反応は、通常、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。

【0150】

マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。

【0151】

実施例において、特に説明しない限り、溶液は水溶液を指す。

【0152】

実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。

【0153】

実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応に使用された展開溶媒、化合物の精製に使用されたカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調節され、少量のトリエチルアミンと酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。

【0154】

実施例１
（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １

ステップ１
４－クロロ－６－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－メチルピリミジン－５－カルボキシアルデヒド １ｂ
化合物４，６－ジクロロピリミジン－２－メチル－５－カルボキシアルデヒド１ａ（２ ｇ、１０．４７ ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルアミン（１．５ ｇ、１０．９５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１１ ｇ、２０．８５ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴下で２時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物１ｂ（３ ｇ）を得て、収率：９８．２％であり、生成物を精製せずに、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９２．０ ［Ｍ＋１］。

【0155】

ステップ２
６－アミノ－４－クロロ－８－（４－メトキシベンジル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １ｃ
４－メトキシベンズアルデヒド（７００ ｍｇ、５．１４ ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（６４５ ｍｇ、５．１４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ ｇ、１１．８６ ｍｍｏｌ）を６ ｍＬのメタノールに溶け、８時間撹拌しながら反応させた後、化合物１ｂ（１．５ ｇ、５．１４ ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌しながら反応させた後、７０％の酢酸６ ｍＬを加え、４５℃で１４時間反応させ、反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８程度に中和し、酢酸エチルで抽出（３０ ｍＬ×２）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物１ｃ（２６０ ｍｇ）を得て、収率：１５．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．１ ［Ｍ＋１］。

【0156】

ステップ３
６－ブロモ－４－クロロ－８－（４－メトキシベンジル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １ｄ
臭化第一銅（２３４．２ ｍｇ、１．６３ ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（１９１．２ ｍｇ、１．６３ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、０．５時間攪拌した後、化合物１ｃ（１８０ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）を加え、１４時間攪拌しながら反応させ、反応液に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出（１０ ｍＬ×３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物１ｄ（１４０ ｍｇ）を得て、収率：６５．１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９４．０［Ｍ＋１］。

【0157】

ステップ４
（Ｒ）－６－ブロモ－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－（４－メトキシベンジル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １ｆ
化合物１ｄ（６０ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）、化合物（Ｒ）－２－（３－（１－アミノエチル）－２－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロエタノール塩酸塩１ｅ（５８ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ、特許出願「ＵＳ２０１９０１９４１９２Ａ１」における明細書の第１０５ページの実施例Ｂ－５に開示された方法により調製されて得られた）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７０ ｍｇ、２．８６ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶け、マイクロ波により１２０℃で２時間反応させた。冷却し、反応液を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系Ｃにより精製して表題化合物１ｆ（６０ ｍｇ）を得て、収率：６８．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋１］。

【0158】

ステップ５
（Ｒ）－６－ブロモ－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １ｇ
化合物１ｆ（６０ ｍｇ、１０３．９ μｍｏｌ）を２ ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶け、マイクロ波により７２℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮し、表題化合物１ｇ（４７ ｍｇ）を得て、収率：９８．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．１ ［Ｍ＋１］。

【0159】

ステップ６
（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １
化合物１ｇ（４７ ｍｇ、１０２．７ μｍｏｌ）、化合物２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３４ ｍｇ、１６１．８ μｍｏｌ、上海韶遠試剤有限公司）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１３ ｍｇ、１５．９ μｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（４６ ｍｇ、４３４ μｍｏｌ）を２ ｍＬのジオキサンと０．４ ｍＬの水に溶け、アルゴンガスで３回置換し、８０℃でマイクロ波により１時間反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより得られた表題化合物１（１５ ｍｇ）を精製して、収率：２９．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６１．１［Ｍ＋１］。

【0160】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔｔ， １Ｈ）， ５．８０ （ｑ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔｄ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄｔｄ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， ３Ｈ）。

【0161】

実施例２
（Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２

ステップ１
（Ｒ）－６－ブロモ－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－（４－メトキシベンジル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２ｂ
化合物１ｄ（１３０ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）、化合物（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩２ａ（１１１．５ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１９１２２１２９Ａ１」における明細書の第１４１ページの実施例Ｂ－５に開示された方法により調製されて得られた）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３８．６ ｍｇ、４．９４ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶け、マイクロ波により１２０℃で２時間反応させた。冷却し、反応液を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系Ｃにより精製して表題化合物２ｂ（１０５ ｍｇ）を得て、収率：５８．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．２ ［Ｍ＋１］。

【0162】

ステップ２
（Ｒ）－６－ブロモ－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２ｃ
化合物２ｂ（４０ ｍｇ、７３．１ μｍｏｌ）を２ ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶け、マイクロ波により７２℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮し、表題化合物２ｃ（３０ ｍｇ）を得て、収率：９６．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２７．１ ［Ｍ＋１］。

【0163】

ステップ３
（Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２
化合物２ｃ（３０ ｍｇ、７０．２ μｍｏｌ）、化合物アゼチジン（１２ ｍｇ、２１０．７ μｍｏｌ）を２ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、ヨウ化第一銅（１３．４ ｍｇ、７０．２ μｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（８．１ ｍｇ、７０．２ μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（４４．７ ｍｇ、２１０．６ μｍｏｌ）を順に加え、窒素ガスで３回置換し、１１０℃に加熱して１４時間反応させた。冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより得られた表題化合物２（５ ｍｇ）を精製して、収率：１７．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０４．２ ［Ｍ＋１］。

【0164】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， ３Ｈ）， ２．１８－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．０２（ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， ３Ｈ）。

【0165】

実施例３
（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ３

実施例１における合成経路により、ステップ３の原料化合物１ｅを化合物（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（特許出願「ＷＯ２０１８１１５３８０Ａ１」における明細書の第１０６ページの実施例Ｂ－６ｎに開示された方法により調製されて得られた）に置き換え、化合物３（２ ｍｇ）を製造して得られ、収率：４．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４４６．１ ［Ｍ＋１］。

【0166】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８－６．９０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２（ｓ， １Ｈ）， ６．６４（ｓ， １Ｈ）， ５．５８－５．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．６２（ｄ， ３Ｈ）。

【0167】

実施例４
（Ｒ）－６－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ４

実施例１における合成経路により、ステップ３の原料化合物１ｅを化合物（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（特許出願「ＷＯ２０１８１１５３８０Ａ１」における明細書の第１０６ページの実施例Ｂ－６ｎに開示された方法により調製されて得られた）に置き換え、ステップ６の化合物２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを化合物１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタノンに置き換え、化合物４（５ ｍｇ）を製造して得られ、収率：１０．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８７．１ ［Ｍ＋１］。

【0168】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８－６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２（ｓ， １Ｈ）， ６．３８（ｓ， １Ｈ）， ５．５８－５．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９（ｄ， ３Ｈ）， １．６２（ｄ， ３Ｈ）。

【0169】

実施例５
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ５

実施例１における合成経路により、ステップ３の原料化合物１ｅを化合物２ａに置き換え、化合物５（５ ｍｇ）を製造して得られ、収率：１７．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４３１．１ ［Ｍ＋１］。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９（ｍ， １Ｈ），７．５９－７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ６．７５－６．７２（ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．７８（ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．３４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９４（ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．６６（ｄ， ３Ｈ）。

【0171】

実施例６
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ６

化合物５（５０ ｍｇ、１１６ μｍｏｌ）を１０ ｍＬのメタノールに溶け、１０％のパラジウム炭素触媒（５０ ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮乾燥させた後に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物６（１０ ｍｇ）を得て、収率：１９．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３３．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ５．８２－５．７８（ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５９（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．８８－１．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．７５（ｍ， ２Ｈ）， １．６７（ｄ， ３Ｈ）。

【0172】

実施例７
（Ｒ）－６－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ７

実施例１における合成経路により、ステップ６の化合物２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを化合物１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタノンに置き換えて化合物７（１５ ｍｇ）を製造して得られ、収率：１７．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０２．１ ［Ｍ＋１］。

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ６．５８－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｑ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｑ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔｄ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， ５．８ １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄ， ３Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， ３Ｈ）。

【0174】

実施例８
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ８

【0175】

実施例１における合成経路により、ステップ３の原料化合物１ｅを化合物２ａに置き換え、ステップ６の化合物２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを化合物１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ホウ酸に置き換え、化合物８（１０ ｍｇ）を製造して得られ、収率：１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２９．１ ［Ｍ＋１］。

【0176】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４－６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８１ （ｑ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｄ， ３Ｈ）。

【0177】

実施例９
４－（（（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ９

ステップ１
４－アミノ－６－クロロ－２－メチルピリミジン－５－カルボキシアルデヒド ９ａ
化合物１ａ（７００ ｍｇ、３．６６ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのアンモニアの１，４－ジオキサン溶液に溶け、１４時間撹拌しながら反応させた。反応液をろ過濃縮して粗生成物９ａ（６２０ ｍｇ）を得て、収率：９８．６％であり、生成物を精製せずに、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １７２．１ ［Ｍ＋１］。

【0178】

ステップ２
（Ｒ）－４－クロロ－２－メチル－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ９ｃ
化合物９ａ（３８０ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）、化合物（Ｒ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）酢酸エチル９ｂ（４８２．２ ｍｇ、２．７７ ｍｍｏｌ、公知の方法である「ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１９， １０（６）， ９９６－１００１」により調製されて得られた）を５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７２．８ ｍｇ、２．７７ ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物９ｃ（１１０ ｍｇ）を得て、収率：１７．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８２．１ ［Ｍ＋１］。

【0179】

ステップ３
４－（（（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ９
化合物９ｃ（５０ ｍｇ、１７７．５ μｍｏｌ）、化合物１ｅ（５０ ｍｇ、１９５．２ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．８ ｍｇ、５３２．５ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶け、マイクロ波により１２０℃で２時間反応させた。冷却し、反応液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより得られた表題化合物９（１３ ｍｇ）を精製して、収率：１５．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６５．１ ［Ｍ＋１］。

【0180】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ５．８０ （ｑ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄｔ， １Ｈ）， ４．１３－３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ （ｔｄ， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔｄ， １Ｈ）， ２．２７－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0181】

実施例１０
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １０

実施例９における合成経路により、ステップ３の原料化合物１ｅを化合物２ａに置き換え、化合物１０（３１ ｍｇ）を製造して得られ、収率：４２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３５．１ ［Ｍ＋１］。

【0182】

１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ７．６１－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－６．９１（ｔ， １Ｈ）， ５．７９－５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0183】

実施例１１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １１－ｐ１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １１－ｐ２

ステップ１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－エン－１－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １１ａ
化合物１ｇ（１００ ｍｇ、２８４．３ μｍｏｌ）、化合物３，６－ジヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ピラン（７６．５ ｍｇ、３４１．２ μｍｏｌ、上海韶遠）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（２３．１ ｍｇ、２８．４ μｍｏｌ）と無水炭酸ナトリウム（５５ ｍｇ、５１８．３ μｍｏｌ）を５ ｍＬのジオキサンと１ ｍＬの水に溶け、アルゴンガスで３回置換し、８０℃でマイクロ波により１時間反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１１ａ（９０ ｍｇ）を得て、収率：６６．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７５．１［Ｍ＋１］。

【0184】

ステップ２
４－（（（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １１－ｐ１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １１－ｐ２
化合物１１ａ（４０ ｍｇ、８４．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素触媒（３０ ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応。珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物５ ｍｇと８ ｍｇを得て、収率：１２．４％、１９．９％であった。

【0185】

単一立体配置の化合物（比較的短い保持時間）（５ ｍｇ、１２．４％）

【0186】

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋１］。

【0187】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１０．２分間、純度：９８．５％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）３０％～９５％）。

【0188】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： ８．１５ （ｓ， １Ｈ），７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｑ， １Ｈ）， ４．０６－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．４５（ｍ， ７Ｈ）。

【0189】

単一立体配置の化合物（比較的長い保持時間）（８ ｍｇ、１９．９％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋１］。

【0190】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１０．８９分間、純度：９７．２％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）３０％～９５％）。

【0191】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： ８．１５ （ｓ， １Ｈ），７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２（ｑ， １Ｈ）， ４．１０－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．６０（ｍ， １１Ｈ）。

【0192】

実施例１２
（Ｒ）－６－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １２

ステップ１
（Ｒ）－６－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １２ａ
化合物２ｃ（１００ ｍｇ、２３４．１ μｍｏｌ）、化合物１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタノン（７１ ｍｇ、２８２．７ μｍｏｌ、上海韶遠）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（２６ ｍｇ、３１．８ μｍｏｌ）と無水炭酸ナトリウム（５０ ｍｇ、４６８ μｍｏｌ）を５ ｍＬのジオキサンと１ ｍＬ水に溶け、アルゴンガスで３回置換し、８０℃でマイクロ波により１時間反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１２ａ（１００ ｍｇ）を得て、収率：９０．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７２．１［Ｍ＋１］。

【0193】

ステップ２
（Ｒ）－６－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １２
化合物１２ａ（１００ ｍｇ、２１２．１ μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）とイソプロパノール（５ ｍＬ）に溶け、マンガンアセチルアセトナート（２７ ｍｇ、１０６．７ μｍｏｌ）、フェニルシラン（３１ ｍｇ、２８６ μｍｏｌ）を加え、酸素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより得られた表題化合物１２（３０ ｍｇ）を精製して、収率：２８．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９０．１ ［Ｍ＋１］。

【0194】

１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－６．９１（ｔ， １Ｈ）， ５．８３－５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６５ （ｄ， ３Ｈ）。

【0195】

実施例１３
４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－３－エン－１－カルボキサミド １３

ステップ１
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサン－３－エン酢酸 １３ｂ
化合物４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキシサン－３－エンカルボン酸メチル１３ａ（１ ｇ、３．７６ ｍｍｏｌ、上海畢得）、水酸化リチウム一水和物（６３１ ｍｇ、１５ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのテトラヒドロフランと２ ｍＬの水と５ ｍＬのメタノールとの混合溶媒に溶け、１６時間撹拌しながら反応させ、２ Ｎの塩酸を滴下してｐＨを５～６に調整し、乾燥まで減圧濃縮し、表題化合物１３ｂ（１．８ ｇ）を得て、精製せずにそのまま次のステップへ進んだ。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５１．１ ［Ｍ－１］。

【0196】

ステップ２
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサン－３－エンアセトアミド １３ｃ
化合物１３ｂ（９００ ｍｇ、３．５７ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ塩酸塩（３４９ ｍｇ、４．２８ ｍｍｏｌ）を２５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．７６ ｇ、４．６４ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ ｇ、１０．７１ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させ、乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物１３ｃ（８００ ｍｇ）を得て、収率８０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８０．１ ［Ｍ＋１］。

【0197】

ステップ３
４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－３－エン－１－カルボキサミド １３
化合物２ｃ（３００ ｍｇ、７０２．２ μｍｏｌ）、化合物１３ｃ（３９２ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（５９ ｍｇ、７０ μｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（１１２ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのジオキサンと３ ｍＬの水に溶け、アルゴンガスで３回置換し、１００℃で３時間反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１３（２００ ｍｇ）を得て、収率：５７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５００．１［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．６０（ｔ， １Ｈ）， ７．５０（ｔ， １Ｈ）， ７．２６（ｔ， １Ｈ）， ７．０２（ｔ， １Ｈ）， ６．３３－６．３０（ｍ， １Ｈ）， ５．８１（ｑ， １Ｈ）， ３．１８（ｓ， ３Ｈ）， ３．０５－３．０２（ｍ， １Ｈ）， ２．９９（ｓ， ３Ｈ）， ２．６６－２．６１（ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．４６（ｍ， ３Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９６（ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．７８（ｍ， １Ｈ）， １．６５（ｄ， ３Ｈ）。

【0198】

実施例１４
（１Ｓ，４ｓ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド １４－ｐ１ （１Ｒ，４ｒ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド １４－ｐ２

化合物１３（１００ ｍｇ、２００ μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）とイソプロパノール（５ ｍＬ）に溶け、トリス（ジバロイルメタン）マンガン（３７ ｍｇ、１４６ μｍｏｌ）、フェニルシラン（３１ ｍｇ、２８６ μｍｏｌ）を加え、酸素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物１０ ｍｇと１５ ｍｇを得て、収率：９．６％、１４．５％であった。

【0199】

単一立体配置の化合物（比較的短い保持時間）（１０ ｍｇ、９．６％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１８．１ ［Ｍ＋１］。

【0200】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１０．６分間、純度：９８．５％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）３０％～９５％）。

【0201】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ） δ ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｔ， １Ｈ）， ７．５１（ｔ， １Ｈ）， ７．２７（ｔ， １Ｈ）， ７．０２（ｔ， １Ｈ）， ５．８３（ｑ， １Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ２．９７（ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０８（ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．６６（ｄ， ３Ｈ）。

【0202】

単一立体配置の化合物（比較的長い保持時間）（１５ ｍｇ、１４．５％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１８．１ ［Ｍ＋１］。

【0203】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１１．８９分間、純度：９７．２％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）３０％～９５％）。

【0204】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ） δ ８．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｔ， １Ｈ）， ７．５０（ｔ， １Ｈ）， ７．２７（ｔ， １Ｈ）， ７．０３（ｔ， １Ｈ）， ５．８３（ｑ， １Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－２．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．９５（ｓ， ３Ｈ）， ２．６０－２．５３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．６６（ｄ， ３Ｈ）。

【0205】

実施例１５
（Ｒ）－４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド １５

化合物１３（５０ ｍｇ、１００ μｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素触媒（２０ ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮した後に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物１５（５ ｍｇ）を得て、収率：１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０２．０ ［Ｍ＋１］。

【0206】

１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ） δ ８．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｔ， １Ｈ）， ７．５０（ｔ， １Ｈ）， ７．２７（ｔ， １Ｈ）， ７．０３（ｔ， １Ｈ）， ５．８１（ｑ， １Ｈ）， ３．１４（ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０６（ｍ， １Ｈ）， ２．９８（ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．９１（ｍ， １Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９８（ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．７９（ｍ， ４Ｈ）， １．６７（ｄ， ３Ｈ）。

【0207】

実施例１６
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－ジフルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－モルホリノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １６

化合物２ｃ（５０ ｍｇ、１１７ μｍｏｌ）、モルホリン（３０ ｍｇ、３５１ μｍｏｌ）を５ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、ヨウ化第一銅（２２ ｍｇ、１１７ μｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１３ ｍｇ、１１７ μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７４ ｍｇ、３５１ μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで系を置換し、１１０℃で１６時間撹拌しながら反応させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物１６（２０ ｍｇ）を得て、収率：３９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３４．０ ［Ｍ＋１］。

【0208】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ７．６０－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８１ （ｑ， １Ｈ）， ３．９０－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， ３Ｈ）。

【0209】

実施例１７
（Ｒ）－３－（４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピぺリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル １７

ステップ１
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩 １７ｂ
化合物４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７ａ（１ ｇ、３．２３ ｍｍｏｌ、上海畢得）を４ Ｎの塩酸１，４－ジオキサン溶液に溶け、３時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物１７ｂ（７９０ ｍｇ）を得て、収率：９９．４％であり、生成物を精製せずに、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１０．１ ［Ｍ＋１］。

【0210】

ステップ２
３－オキソ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパンニトリル １７ｃ
化合物１７ｂ（７８９ ｍｇ、３．２３ ｍｍｏｌ）、シアン酢酸（３０２ｍｇ、３．５５ ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶け、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４７ｇ、３．８６ ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ ｇ、９．６７ ｍｍｏｌ）を順に加え、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ａで精製し、表題化合物１７ｃ（８００ ｍｇ）を得て、収率：８９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７７．２ ［Ｍ＋１］。

【0211】

ステップ３
（Ｒ）－３－（４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロパンニトリル １７ｄ
化合物２ｃ（７０ ｍｇ、１６３．８ μｍｏｌ）、化合物１７ｃ（９０ ｍｇ、３２５．９ μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１３ ｍｇ、１５．９ μｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（３４ ｍｇ、３２０．８ μｍｏｌ）を５ ｍＬのジオキサンと１ ｍＬの水に溶け、窒素ガスで３回置換し、８０℃でマイクロ波により１時間反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１７ｄ（８０ ｍｇ）を得て、収率：９８．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１［Ｍ＋１］。

【0212】

ステップ４
（Ｒ）－３－（４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピぺリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル １７
化合物１７ｄ（１００ ｍｇ、２０１．４ μｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素触媒（２０ ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮した後に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物１７（１０ ｍｇ）を得て、収率：１０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９９．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ５．７６ （ｑｄ， １Ｈ）， ４．７１－ ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ３．３７ - ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｔ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔｄ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．１０ - ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ - １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．６１ （ｍ， ５Ｈ）。

【0213】

実施例１８
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｓ，４Ｓ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １８－ｐ１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｒ，４Ｒ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １８－ｐ２

ステップ１
（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－クロロ－２－メチルピリミジン－５－イル）アクリル酸メチル １８ａ
化合物９ａ（５．８ ｇ、３３．８ ｍｍｏｌ）、メトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン（１１．３ ｇ、３３．８ ｍｍｏｌ、上海畢得）をテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶け、７０℃で２時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ａで精製し、表題化合物１８ａ（６ ｇ）を得て、収率：７８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２８．２ ［Ｍ＋１］。

【0214】

ステップ２
（Ｒ，Ｅ）－３－（４－アミノ－６－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリミジン－５－イル）アクリル酸メチル １８ｂ
化合物１８ａ（１ ｇ、４．３９ ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（１．０９ ｇ、４．８３ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７ ｇ、１３．１ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、マイクロ波により１３０℃で５時間反応させた。冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出（２０ ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、表題化合物１８ｂ（１．５ ｇ）の粗生成物を得て、収率：８９．８％であり、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８１．１ ［Ｍ＋１］。

【0215】

ステップ３
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １８ｃ
化合物１８ｂ（１．５ ｇ、３．９４ ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶け、ナトリウムメトキシド（４２５ ｍｇ、７．８８ ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離液系Ｃで精製し、表題化合物１８ｃ（０．９ ｇ）を得て、収率：６５．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．２ ［Ｍ＋１］。

【0216】

ステップ４
（Ｒ）－６－ブロモ－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２ｃ
化合物１８ｃ（１．８ ｇ、５．１６ μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶け、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３８ ｇ、７．７５ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間反応させた。反応液を室温に降温し、飽和チオ硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出（２０ ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物２ｃ（１．１ ｇ）を得て、収率：４９．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２８．２ ［Ｍ＋１］。

【0217】

ステップ５
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（４－ヒドロキシシクロヘキシル－１－エン－１－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １８ｄ
化合物２ｃ（８５０ ｍｇ、１．９８ ｍｍｏｌ）、化合物４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エノール（８９１．７ ｍｇ、３．９８ ｍｍｏｌ、上海韶遠）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１６２．３ ｍｇ、１９８．９ μｍｏｌ）と無水炭酸ナトリウム（４２１．７ ｍｇ、３．９８ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのジオキサンと１ ｍＬ水に溶け、窒素ガスで３回置換し、８０℃で１４時間反応させた。室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１８ｄ（５５０ ｍｇ）を得て、収率：６２．１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４５．２［Ｍ＋１］。

【0218】

ステップ６
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｓ，４Ｓ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １８－ｐ１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｒ，４Ｒ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １８－ｐ２
化合物１８ｄ（１００ ｍｇ、２２４．９ μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）とイソプロパノール（５ ｍＬ）に溶け、トリス（ジバロイルメタン）マンガン（４０．８ ｍｇ、６７．４ μｍｏｌ）、フェニルシラン（７３ ｍｇ、６７４ μｍｏｌ）を加え、酸素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物１８－ｐ１（１６ ｍｇ）と１８－ｐ２（２０ ｍｇ）を得て、収率：１５．３％、１９．２％であった。

【0219】

単一立体配置の化合物１８－ｐ１（比較的短い保持時間）（１６ ｍｇ、１５．３％）

【0220】

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６３．１ ［Ｍ＋１］。
ＨＰＬＣ分析：保持時間１１．２分間、純度：９８．５％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍＭの炭酸水素アンモニウム）３０％～５０％）。

【0221】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４－６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８１ （ｑ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔｔ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｔｄ， ２Ｈ）， １．９５－１．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0222】

単一立体配置の化合物１８－ｐ２（比較的長い保持時間）（２０ ｍｇ、１９．２％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６３．１ ［Ｍ＋１］。

【0223】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１２．１分間、純度：９９．２％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）３０％～５０％）。

【0224】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４－６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８１ （ｑ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄ， ５Ｈ）， ２．０９ （ｔ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， ５Ｈ）。

【0225】

実施例１９
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン １９

実施例１２における合成経路により、ステップ１の原料化合物１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタノンを化合物２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（上海畢得）に置き換え、表題化合物１９（３８ ｍｇ）を製造して得られ、収率：７７．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．１ ［Ｍ＋１］。

【0226】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ８．３４（ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８３－５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．８０ （ｍ， ２Ｈ），１．６７－１．６６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0227】

実施例２０
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（２－メトキシアセチル）ピぺリジン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２０

ステップ１
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（２－メトキシアセチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン２０ａ
実施例１７における合成経路により、ステップ２の原料化合物であるシアン酢酸を化合物であるメトキシ酢酸に置き換え、表題化合物２０ａ（９０ ｍｇ）を製造して得られ、収率：８７．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０２．１ ［Ｍ＋１］。

【0228】

ステップ２
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（２－メトキシアセチル）ピぺリジン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２０
化合物２０ａ（８０ ｍｇ、１７９．４ μｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素触媒（２０ ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮した後に分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物２０（１５ ｍｇ）を得て、収率：１６．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０４．１ ［Ｍ＋１］。

【0229】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｑ， １Ｈ）， ４．７２－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0230】

実施例２１
（Ｒ）－３－（４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシピぺリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル ２１

化合物１７ｄ（１３０ ｍｇ、２６１．８ μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）とイソプロパノール（５ ｍＬ）に溶け、マンガンアセチルアセトナート（３１．６ ｍｇ、５２．３ μｍｏｌ）、フェニルシラン（５６．６ ｍｇ、５２３．６ μｍｏｌ）を加え、酸素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより得られた表題化合物２１（２０ ｍｇ）を精製して、収率：１４．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１５．２ ［Ｍ＋１］。

【0231】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ）， ５．８０ （ｑ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔｄ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｔ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄｔ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0232】

実施例２２
ｒａｃ－（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（２－フルオロアセチル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２２

ステップ１
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（２－フルオロアセチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン２２ａ
実施例１７における合成経路により、ステップ２の原料化合物であるシアン酢酸を化合物であるフルオロ酢酸（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ２０１４， １２， ２４５１－２４５９）に置き換え、表題化合物２２ａ（１２０ ｍｇ）を製造して得られ、収率：８７．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９０．１ ［Ｍ＋１］。

【0233】

ステップ２
ｒａｃ－（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（２－フルオロアセチル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２２
化合物２２ａ（１２０ ｍｇ、２４５．２ μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）とイソプロパノール（５ ｍＬ）に溶け、マンガンアセチルアセトナート（７４．１ ｍｇ、１２２．５ μｍｏｌ）、フェニルシラン（５３ ｍｇ、４９０ μｍｏｌ）を加え、酸素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより得られた表題化合物２２（２０ ｍｇ）を精製して、収率：１６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．２ ［Ｍ＋１］。

【0234】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ５．７６ （ｔ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６－５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｄ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， ２Ｈ）。

【0235】

実施例２３
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１，１－ジオキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２３

ステップ１
２－（（１，１－ジオキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）酢酸エチル ２３ｂ
化合物４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－二酸化物 ２３ａ（１ ｇ、６．６５ ｍｍｏｌ、上海畢得）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム（３９９．４ ｍｇ、９．９８ ｍｍｏｌ）を加え、温度を保持して０．５時間撹拌し、更にブロモ酢酸エチル（１．１ ｇ、６．６５ ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温まで昇温して１４時間反応させ、反応液に水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出（２０ ｍＬ×３）し、有機相を合わせて減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物２３ｂ（２００ ｍｇ）を得て、収率：１２．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３７．２ ［Ｍ＋１］。

【0236】

ステップ２
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１，１－ジオキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２３
実施例９における合成経路により、ステップ２の原料化合物９ｂを化合物２３ｂに置き換え、ステップ３の原料化合物１ｅを化合物２ａに置き換え、表題化合物２３（５ ｍｇ）を製造して得られ、収率：１１．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．２ ［Ｍ＋１］。

【0237】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， ３Ｈ）。

【0238】

実施例２４
６－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２４

ステップ１
（Ｒ）－１－アセチルピロリジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホナート ２４ｂ
（Ｒ）－１－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタノン２４ａ（１ ｇ、７．７４ ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９５ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ ｇ、１４．８ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、４－トルエンスルホニルクロリド（１．７ ｇ、８．９ ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌しながら反応させ、反応液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物２４ｂ（８００ ｍｇ）を得て、収率３６．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８４．０ ［Ｍ＋１］。

【0239】

ステップ２
６－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２４ｃ
化合物９ａ（３００ ｍｇ、１．７４ ｍｍｏｌ）、化合物２－ベンジルオキシ酢酸エチル（４２５ ｍｇ、２．１８ ｍｍｏｌ、上海韶遠）を５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４６ ｍｇ、２．１９ ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流反応させた。室温に冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出（１０ ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物２４ｃ（２００ ｍｇ）を得て、収率：３７．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０２．１ ［Ｍ＋１］。

【0240】

ステップ３
（Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２４ｄ
化合物２４ｃ（２００ ｍｇ、６６２．８ μｍｏｌ）、化合物２ａ（１３０ ｍｇ、６８７．２ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７２ ｍｇ、１．３３ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、マイクロ波により１２０℃で２時間反応させた。冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出（１０ ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物２４ｄ（２１０ ｍｇ）を得て、収率：６９．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５５．１ ［Ｍ＋１］。

【0241】

ステップ４
（Ｒ）－（６－（ベンジルオキシ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４ｅ
化合物２４ｄ（１８０ ｍｇ、３９６ ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５０ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１００ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌しながら反応させ、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出（１０ ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物２４ｅ（１００ ｍｇ）を得て、収率：４５．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５５．２ ［Ｍ＋１］。

【0242】

ステップ５
（Ｒ）－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）（６－ヒドロキシ－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４ｆ
化合物２４ｅ（１００ ｍｇ、１８０．３ μｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素触媒（２０ ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮乾燥させた後に表題化合物２４ｆ（８０ ｍｇ）を得て、収率：９５．５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６５．１ ［Ｍ＋１］。

【0243】

ステップ６
（６－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４ｇ
化合物２４ｆ（８０ ｍｇ、１７２．２ μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（２４ ｍｇ、１７３．６ ｍｍｏｌ）と２４ｂ（４５ ｍｇ、１５８．８ μｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して１時間反応させた。冷却し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物２４ｇ（５０ ｍｇ）を得て、収率：５０．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７６．０ ［Ｍ＋１］。

【0244】

ステップ７
６－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２４

【0245】

化合物２４ｇ（５０ ｍｇ、８６．８ μｍｏｌ）を２ ｍＬのジクロロメタン溶剤に溶け、１ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、２時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を５ ｍＬのジクロロメタンと１ ｍＬのメタノールにより溶け、固体炭酸水素ナトリウムを加え、１０分間撹拌した後、ｐＨを塩基性に調整し、ろ過濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物２４（３．２ ｍｇ）を得て、収率：７．７％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７６．２ ［Ｍ＋１］。

【0246】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ ）： δ ７．９０－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－６．９１ （ｔ， １Ｈ）， ５．８７－５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．１１ （ｄ， ３Ｈ）， １．７３－１．７１ （ｄ， ３Ｈ）。

【0247】

実施例２５
ｒａｃ－４－（（（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）－６－（（１ｓ，４Ｓ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２５－ｐ１
ｒａｃ－４－（（（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル）アミノ）－６－（（１ｒ，４Ｒ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２５－ｐ２

実施例１８における合成経路により、ステップ２の原料化合物２ａを化合物ｒａｃ－（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチルアミン塩酸塩（特許出願「ＵＳ２０１９０１９４１９２Ａ１」における明細書の第１０５ページの実施例Ｂ－５に開示された方法により調製されて得られた）に置き換え、表題化合物２５－ｐ１（８ ｍｇ）と２５－ｐ２（１５ ｍｇ）を製造して得られ、収率：３．８％であり、７．２％であった。

【0248】

単一立体配置の化合物２５－ｐ１（比較的短い保持時間）（８ ｍｇ、３．８％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７３．１ ［Ｍ＋１］。

【0249】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１０．５分間、純度：９８．５％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）３０％～５０％）。

【0250】

Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： ８．３１ （ｓ， １Ｈ），７．５２－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｑ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３－２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４（ｄ， ３Ｈ）。

【0251】

単一立体配置の化合物２５－ｐ２（比較的長い保持時間）（１５ ｍｇ、７．２％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７３．１ ［Ｍ＋１］。
ＨＰＬＣ分析：保持時間１１．３分間、純度：９９．２％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル、勾配配合比：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）３０％～５０％）。

【0252】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： ８．２７ （ｓ， １Ｈ），７．５２－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｑ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．６４（ｍ， ７Ｈ）。

【0253】

実施例２６
ｒａｃ－（Ｒ）－６－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２６

ステップ１
３－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２６ｂ
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２６ａ（１ ｇ、５．７７ ｍｍｏｌ、上海畢得）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶け、氷浴下で水素化ナトリウム（１３２．７ ｍｇ、５．７７ ｍｍｏｌ）を加え、温度を保持して０．５時間攪拌し、更にブロモ酢酸エチル（８８３．２ ｇ、５．７７ ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温に昇温して１４時間反応させ、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出（２０ ｍＬ×３）し、有機相を合わせて減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃで精製して表題化合物２６ｂ（１ ｇ）を得て、収率：７０．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４６．２ ［Ｍ＋１］。

【0254】

ステップ２
（Ｒ）－３－（（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２６ｃ
実施例９における合成経路により、ステップ２の原料化合物９ｂを化合物２６ｂに置き換え、ステップ３の原料化合物１ｅを化合物２ａに置き換え、表題化合物２６ｃ（２００ ｍｇ）を製造して得られ、収率：３９．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋１］。

【0255】

ステップ３
（Ｒ）－６－（アゼチジン－３－オキシ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２６ｄ
化合物２６ｃ（５３ ｍｇ、１０２ μｍｏｌ）を２ ｍＬのジクロロメタン溶剤に溶け、１ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、２時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮した後に粗生成物２６ｄ（４０ ｍｇ）を得て、収率：９３．５％であり、生成物を精製せずに、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２０．２ ［Ｍ＋１］。

【0256】

ステップ４
ｒａｃ－（Ｒ）－６－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２６
化合物２６ｄ（２０ ｍｇ、４７．６８ μｍｏｌ）と酢酸無水物（４．９ ｍｇ、４７．６８ μｍｏｌ）を２ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５．９ ｍｇ、１５２．６ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．７ ｍｇ、１５２．６ ｍｍｏｌ）を順に加え、２時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して表題化合物２６（１０ ｍｇ）を得て、収率：４５．４％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．２ ［Ｍ＋１］。

【0257】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５４ （ｑ， １Ｈ）， ７．５１－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｔ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔｔ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄｄｄ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｔ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄ， ３Ｈ）， １．６４ （ｔ， ３Ｈ）。

【0258】

実施例２７
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１－（２－フルオロアセチル）アゼライン酸－３－イル）オキシ）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２７

実施例２６における合成経路により、ステップ４の原料化合物である酢酸無水物を２－フルオロ酢酸に置き換え、表題化合物２７（１０ ｍｇ）を製造して得られ、収率：２７．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８０．２ ［Ｍ＋１］。

【0259】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５７－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－６．８０ （ ｍ， ２Ｈ）， ６．１６－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）．１．７－１．６２ （ｍ，３Ｈ）。

【0260】

実施例２８
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｓ，４Ｓ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２８－ｐ１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｒ，４Ｒ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２８－ｐ２

ステップ１
（Ｒ）－６－ブロモ－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２８ａ
実施例１における合成経路により、ステップ１の原料化合物である４－メトキシベンジルアミンをメチルアミノ塩酸塩に置き換え、ステップ４の原料化合物１ｅを化合物２ａに置き換え、表題化合物２８ａ（４４０ ｍｇ）を製造して得られ、収率：９５．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４１．２ ［Ｍ＋１］。

【0261】

ステップ２
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｓ，４Ｓ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２８－ｐ１
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１ｒ，４Ｒ）－１，４－ジヒドロキシシクロヘキシル）－２，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン ２８－ｐ２
実施例１８におけるステップ５とステップ６の合成経路により、ステップ５の原料化合物２ｃを２８ａに置き換えて表題化合物２８－ｐ１（１７ ｍｇ）、２８－ｐ２（１０ ｍｇ）を製造して得られ、収率：４．８％、２．８％であった。

【0262】

単一立体配置の化合物２８－ｐ１（比較的短い保持時間）（１７ ｍｇ、４．８％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋１］。

【0263】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１１．３分間、純度：９８．５％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：Ａ－水（１０ ｍＭの炭酸水素アンモニウム） Ｂ－アセトニトリル、勾配配合比：Ａ ２０％～５５％）。

【0264】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）： δ ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｔ， １ Ｈ）， ５．７１ （ｑ， １ Ｈ）， ３．６６－３．５１ （ｍ，４ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１１－２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９－１．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３ Ｈ）。

【0265】

単一立体配置の化合物２８－ｐ２（比較的長い保持時間）（１０ ｍｇ、２．８％）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋１］。

【0266】

ＨＰＬＣ分析：保持時間１３．１分間、純度：９７．２％（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、Ｐｒｅｐ ３０＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：Ａ－水（１０ ｍＭの炭酸水素アンモニウム） Ｂ－アセトニトリル、勾配配合比：Ａ ２０％～５５％）。

【0267】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）： δ ８．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １ Ｈ）， ５．８２ （ｑ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｔ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３２ （ｑｄ， ４ Ｈ）， ２．１５－２．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６７ （ｄ， ３ Ｈ）。

【0268】

実施例２９
（Ｒ）－４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド ２９

ステップ１
４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボキサミド ２９ａ
実施例１３における合成経路により、ステップ２の原料化合物であるジメチルアミノ塩酸塩を化合物であるメチルアミノ塩酸塩に置き換え、表題化合物２９ａ（４０ ｍｇ）を製造して得られ、収率：３５．１％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８６．２ ［Ｍ＋１］。

【0269】

ステップ２
（Ｒ）－４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド ２９
化合物２９ａ（４０ ｍｇ、８２．３ μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）とイソプロパノール（５ ｍＬ）に溶け、トリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプテン酸）マンガン（１５ ｍｇ、２４．７ μｍｏｌ）、フェニルシラン（２６．７ ｍｇ、２４７．１ μｍｏｌ）を加え、酸素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより得られた表題化合物２９（３ ｍｇ）を精製して、収率：７．２％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０４．２ ［Ｍ＋１］。

【0270】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９－６．８４ （ｔ， １Ｈ）， ５．８１ （ｑ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄ， １Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄ， １Ｈ）， １．６７ （ｄ， ３Ｈ）。

【0271】

試験例：
生物学的評価
試験例１、本開示に係る化合物によるＫＲＡＳタンパク質の各アイソフォームＧ１２Ｄ又はＧ１２ＶとＳＯＳ１タンパク質との間の相互作用への阻害能力である。

【0272】

以下の方法により、化合物によるＫＲＡＳタンパク質の各アイソフォームＧ１２Ｄ又はＧ１２ＶとＳＯＳ１タンパク質との間の相互作用への阻害能力を測定した。実験方法については、以下のように簡単に説明する。

【0273】

一、実験の材料と機器
ビオチン標識試薬キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ、ＬＫ０３）
ＧＤＰ（ＳＩＧＭＡ，Ｇ７１２７）
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ Ｂｅａｄｓ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＬ１０９Ｃ）
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｄｏｎｏｒ Ｂｅａｄｓ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６７６０００２Ｓ）
３８４ウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２９０）
ＢＳＡ（上海生工、Ａ６００３３２－０１００）
ツイーン２０（Ｄｉａｍｏｎｄ、Ａ１００７７７－０５００）
ＧＳＴ－ＴＥＶ－ＳＯＳ１（５６４－１０４９）（維亜生物科技、ＳＯＳ１－１９１０１０）
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫｒａｓＧ１２Ｖ（上海磐超生物科技有限公司により製造・提供された）
リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）ｐＨ７．４（上海源培生物科技有限公司、Ｂ３２０）。
多機能マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）

【0274】

二、実験の手順
実験の準備：
１． 実験開始前に、まず実験用緩衝液：１ ｘ ＰＢＳ＋０．１％のＢＳＡ＋０．０５％のツイーン２０を調製した。
２． ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ及びＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質をビオチン標識試薬キットによりビオチンで標識した。
実験の手順：
１． まず、ビオチンで標識されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖタンパク質をそれぞれＳＯＳ１タンパク質及びＧＤＰと混合してインキュベートして使用に備えた。
２． ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズを使用前に１：１で４０ μｇ／ｍＬに混合して使用に備えた。
３． 化合物を実験用緩衝液で初期濃度が４０ μＭになるように調製し、５倍勾配希釈し、１０個の勾配系列の濃度ポイントであった。
４． ３８４ウェルマイクロプレートにおいて、それぞれのウェルにＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ又はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖタンパク質とＳＯＳ１及びＧＤＰとの混合物１０ μＬ及び希釈された化合物５ μＬを加え、室温下で、暗所で３０分間インキュベートした。
５． その後、それぞれのウェルにＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズとＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズとの混合物５ μＬを加え、室温下で、暗所で６０分間インキュベートした。
６． 多機能マイクロプレートリーダーにて蛍光値を読み取った。
７． Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにより化合物のＩＣ_５０値を算出した。

【0275】

三、実験のデータ
本開示に係る化合物によるＫＲＡＳタンパク質の各アイソフォームＧ１２Ｄ又はＧ１２ＶとＳＯＳ１タンパク質との間の相互作用への阻害能力について、測定されたＩＣ_５０は、表１に示されている。

【0276】

【表4】

結論：本開示に係る化合物は、ＫＲＡＳタンパク質の各アイソフォームＧ１２Ｄ又はＧ１２ＶとＳＯＳ１タンパク質との間の相互作用を非常に良く阻害することができる。

【0277】

試験例２：Ｈ３５８細胞におけるＥＲＫリン酸化への阻害実験の生物学的評価
一、試験の目的
本実験は、化合物による細胞ＥＲＫリン酸化への阻害作用を検出することにより、ＩＣ_５０の大きさに基づき、本開示に係る化合物によるＫＲＡＳ標的（Ｇ１２Ｃ突然変異を含む）への阻害作用を評価した。

【0278】

二、実験の方法
Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－５８０７）を、１０％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０８０９．０１）完全培地で培養した。実験の初日に、完全培地を使用してＨ３５８細胞を２５，０００個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、それぞれのウェルに１９０ μＬの細胞懸濁液であり、３７℃、５％のＣＯ_２の細胞インキュベーターに入れて一晩培養した。翌日、それぞれのウェルに、完全培地で調製されて勾配希釈された測定待ちの化合物１０ μＬを加え、化合物の最終濃度が１０ μＭから５倍勾配希釈した９個の濃度ポイントであり、０．１％のＤＭＳＯを含むブランク対照を設置し、ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ_２の細胞インキュベーターに入れて１時間インキュベートした。１時間後、９６ウェルの細胞培養プレートを取り出し、培地を吸引除去し、それぞれのウェルに２００ μＬのＰＢＳ（上海源培生物科技有限公司、Ｂ３２０）を加えて１回洗浄した。ＰＢＳを吸引除去し、それぞれのウェルにブロッキング液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ、Ｃｉｓｂｉｏ、６４ＫＢ１ＡＡＣ）を含む溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ、Ｃｉｓｂｉｏ、６４ＫＬ１ＦＤＦ）５０ μＬを加え、ウェルプレートを振とう機に置いて室温で４０分間振とうしながら溶解した。溶解した後、ピペットによりピペッティングして均一に混合し、各ウェルからそれぞれ１６ μＬの溶解液を２つのＨＴＲＦ ９６ウェル検出プレート（Ｃｉｓｂｉｏ、６６ＰＬ９６１００）に移転した後、２つのプレートにそれぞれ予備混合されたｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２抗体溶液（Ｃｉｓｂｉｏ、６４ＡＥＲＰＥＧ）４ μＬ又は予備混合されたｔｏｔａｌ－ＥＲＫ１／２抗体溶液（Ｃｉｓｂｉｏ、６４ＮＲＫＰＥＧ）４ μＬを加えた。マイクロプレートをプレートシーリングフィルムで密閉し、マイクロプレート遠心分離機にて１分間遠心分離し、室温下、暗所で一晩インキュベートした。３日目に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｓ／Ｎ ４７１－０３６１）により、３３７ ｎｍの波長で励起した、６６５ ｎｍと６２０ ｎｍ波長での発光の蛍光値を読み取った。

【0279】

三、データの分析
ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにより、化合物の濃度とｐＥＲＫ／ｔｏｔａｌ ＥＲＫの比率に基づき、化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を算出し、結果は下表２を参照する。

【0280】

【表5】

結論：本開示に係る化合物は、Ｈ３５８細胞におけるＥＲＫリン酸化に非常に良い阻害活性を有する。

【0281】

試験例３：Ｈ３５８細胞増殖阻害実験の生物学的評価
一、試験の目的
本開示に係る化合物によるＨ３５８細胞への増殖阻害作用を試験することにより、本開示に係る化合物によるＫＲＡＳ標的（Ｇ１２Ｃ突然変異を含む）への阻害作用を評価した。

【0282】

二、実験の方法
Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－５８０７）を完全培地、即ち、１０％のウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５－０７６－ＣＶ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０８０９．０１）で培養した。実験の初日に、完全培地を使用してＨ３５８細胞を１５００個／ウェルの密度で９６ウェル低吸着プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＣＬＳ７００７－２４ＥＡ）に播種し、それぞれのウェルに９０ μＬの細胞懸濁液であり、２０００ ｒｐｍで室温下で５分間遠心分離した後、３７℃、５％のＣＯ_２の細胞インキュベーターに入れて一晩培養した。翌日、それぞれのウェルに、完全培地で調製されて勾配希釈された測定待ちの化合物１０ μＬを加え、化合物の最終濃度が１０ μＭから５倍勾配希釈した９個の濃度ポイントであり、０．１％のＤＭＳＯを含むブランク対照を設置し、ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ_２の細胞インキュベーターに入れて１２０時間培養した。７日目に、９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、それぞれのウェルに５０ μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） ３Ｄ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ９６８２）を加え、室温で２５分間振とうした後、吹き吸って均一に混合し、５０ μＬを取り出して白色不透明な９６ウェルプレート（ＰＥ、６００５２９０）に移転し、多機能マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＶＩＣＴＯＲ ３）により発光シグナル値を読み取った。

【0283】

三、データの分析
ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにより化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を算出し、結果は下記の表３を参照する。

【0284】

【表6】

結論：本開示に係る化合物は、Ｈ３５８細胞の増殖に非常に良い阻害作用を有する。

【0285】

試験例４：本開示に係る化合物によるヒト肝臓ミクロソームＣＹＰ４５０酵素への阻害作用
本開示に係る化合物によるヒト肝臓ミクロソームＣＹＰ４５０酵素への阻害作用は、下記の実験方法により測定された。

【0286】

一、実験の材料と機器
1. リン酸緩衝液（２０×ＰＢＳ、生工から購入された）、
2. ＮＡＤＰＨ（ＡＣＲＯＳ，Ａ２６４６－７１－１），
3. ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｃａｔ Ｎｏ、４５２１６１、Ｌｏｔ Ｎｏ．９０５００２、Ｄｏｎｏｒ３５）、
4. ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ４０００液体クロマトグラフ質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）、
5. ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８、３×５０ ｍｍ、３．５ μＭ（米国アジレント社）、
6. ＣＹＰプローブ基質。

【0287】

二、実験の手順
１、溶液の調製
１）１００ ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製
濃度が２０００ ｍＭのＰＢＳ溶液５０ ｍＬを取り、超純水９５０ ｍＬを加え、１０００ ｍＬに希釈し、均一に混合し、更にｐＨ計で溶液のｐＨを７．４に調整すると、ｐＨ７．４のＰＢＳ溶液を得て、４℃の冷蔵庫に入れて保存した（保存期間は６カ月である）。
２）ＮＡＤＰＨ溶液の調製
適量のＮＡＤＰＨ粉末を精密に秤量し、ＰＢＳ緩衝溶液を加えて溶け、濃度が５ ｍＭの溶液に調製し、使用に備えた（使用する時に調製する）。
３）肝臓ミクロソーム溶液の調製
適量のヒト肝臓ミクロソーム原液（濃度が２０ ｍｇ／ｍＬである）を取り、濃度が７．５ ｍＭのＭｇＣｌ_２溶液を０．２５ ｍｇ／ｍＬのミクロソーム溶液に希釈し、使用に備えた（使用する時に調製する）。
４）ＭｇＣｌ_２溶液の調製
適量のＭｇＣｌ_２粉末を秤量し、ＰＢＳ溶液で３００ ｍＭの原液に調製し、４℃の冷蔵庫に入れて保存し、使用に備えた。適量の当該溶液を精密に秤量し、１００ ｍＭのＰＢＳ溶液を加えて７．５ ｍＭの作動液に希釈して済んだ（使用する時に調製する）。
５）試験化合物溶液の調製
ａ． 適量の試験化合物の標準品を精密に秤量し、ＤＭＳＯを加えて濃度が３０ ｍＭの原液に調製し、４℃の冷蔵庫に入れて保存した。
ｂ． 適量の当該原液を精密にピペッティングし、適量のＤＭＳＯ溶液を加えて濃度が１０、３、１、０．３、０．０３と０．００３ ｍＭの一連の溶液Ｉに希釈した。適量の上記一連の溶液Ｉを精密にピペッティングし、適量のアセトニトリルを加えて濃度が３、１、０．３、０．１、０．０３、０．００３、０．０００３ ｍＭの一連の溶液ＩＩに希釈した。適量の上記一連の溶液ＩＩを精密にピペッティングし、適量のＰＢＳを加えて濃度が１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５ μＭの作動液に希釈し、使用に備えた。
６）ＣＹＰプローブ基質及び選択的阻害剤の選択
ａ． プローブ基質原液の調製：適量の各プローブ基質を秤量し、ＤＭＳＯを加えて原液に調製し、その濃度は下記の表４に示される通りである。
ｂ． プローブ基質作動液の調製：適量のプローブ基質原液を精密にピペッティングし、ＰＢＳ溶液を加えて２００倍希釈し、プローブ基質作動液を得て、その濃度は下記の表４に示される通りである。

【0288】

【表7】

【0289】

２． 肝臓ミクロソームのインキュベート及び試料の調製
反応系におけるタンパク質の濃度、基質と阻害剤の濃度は、下記の表５に示される通りである。

【0290】

【表8】

【0291】

３、操作過程
１）ヒト肝臓ミクロソーム溶液（０．２５ ｍｇ／ｍＬ）４０ μＬを精密にピペッティングし、プローブ基質溶液２０ μＬと試験化合物溶液２０ μＬを９６ウェルプレートに入れ、３７℃の水浴で５分間プレインキュベートした。
２）５分間プレインキュベートした後に取り出し、濃度が５ ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液２０ μＬを加え、反応を開始させ、３７℃の水浴で３０分間インキュベートした。平行サンプルをそれぞれ２部用意した。
３）インキュベートが終了した後、内部標準を含むアセトニトリル溶液２５０ μＬを加えて反応を中止し、８００ ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清液１００ μＬを精密にピペッティングしてに蒸留水８０ μＬを加えて希釈し、そして８００ ｒｐｍで１０分間振とうし、上清液を吸い取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

【0292】

数値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで計算して薬剤によるヒト肝臓ミクロソームＣＹＰ２Ｃ１９（Ｓ）－メフェニトイン４’－ヒドロキシ化及びＣＹＰ３Ａ４Ｍミダゾラム１－ヒドロキシ化代謝阻害のＩＣ_５０値を、表６に示すようにそれぞれ得た。

【0293】

【表9】

結論：本開示に係る化合物は、３０ μＭの濃度範囲において、ＣＹＰ２Ｃ１９（Ｓ）－メフェニトイン４’－ヒドロキシ化とＣＹＰ３Ａ４Ｍミダゾラム１－ヒドロキシ化代謝部位に基づく代謝薬剤の相互作用を発生させない。

【0294】

試験例５：本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウムイオンチャネルへの作用
一、試験の目的
マニュアルパッチクランプ技術を利用してｈＥＲＧカリウムチャネルでトランスフェクションした安定細胞株において本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用を試験した

【0295】

二、試験の方法
１． 細胞の培養
本試験に使用された細胞は、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡ及び安定発現ｈＥＲＧチャネルでトランスフェクションしたＣＨＯ細胞株（デンマークＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社により提供された）であり、細胞継代数はＰ５であった。細胞は、下記の成分を含む培地において培養された（何れもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）：Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地、１０％（ｖ／ｖ）の不活化されたウシ胎児血清、１００ μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ、１００ μｇ／ｍＬのジェネティシン。
ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞は、上記培養液を含む培養皿において成長し、３７℃で、５％のＣＯ_２を含むインキュベーターで培養された。電気生理学実験の２４～４８時間前に、ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞は、培養皿に置かれた円形ガラス板に移転され、且つ上記と同様の培養液及び培養条件下で成長した。それぞれの円形ガラス板においてＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞の密度は、ほとんどの細胞が独立且つ単一であるという要件に満たさなければならない。

【0296】

２． 実験の方法

【表10】

【0297】

【表11】

【0298】

３． 電気生理学記録システム
本実験は、マニュアルパッチクランプシステム（ＨＥＫＡ ＥＰＣ－１０信号増幅器及びデジタル変換システムで、ドイツＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓから購入された）により全細胞電流を記録した。表面にＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞が成長している円形ガラス板は、倒立顕微鏡での電気生理学記録溝に置かれた。記録溝内において、細胞外液で持続的に灌流した（約１分間あたり１ ｍＬ）。実験過程は、通常の全細胞パッチクランプ電流記録技術を採用していた。特に断りのない限り、実験は何れも通常の室温下で行われた（～２５℃）。細胞は、－８０ ｍＶの電圧でクランプされた。細胞のクランプ電圧は、＋２０ ｍＶに脱分極されることで、ｈＥＲＧカリウムチャネルを活性化し、５秒間後に－５０ ｍＶまでクランプすることで、不活性を無くしてテール電流を発生させる。テール電流のピーク値は、ｈＥＲＧ電流の大きさの数値として用いられた。上記のステップに記録されたｈＥＲＧカリウム電流は、記録溝における持続的な細胞外液灌流で安定化されると、薬剤によるｈＥＲＧ電流への阻害作用が安定状態になるまで、試験待ちの薬剤を更に灌流することができる。一般的に、最新の連続的な３つの電流記録線の重なりを、安定状態かどうかを判断する基準としている。安定状態になった後、ｈＥＲＧ電流が薬剤を加える前の大きさに回復されるまで、細胞外液で灌流して洗浄した。１つの細胞では１つ又は複数の薬剤、又は、同一種類の薬剤の複数の濃度を試験することができるが、異なる薬剤同士には細胞外液で洗浄する必要がある。Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ（シサプリドで、Ｓｉｇｍａから購入された）は、使用される細胞の品質が正常に確保されるように陽性対照として実験に使用された。

【0299】

４． 実験の手順
化合物のＩＣ_５０を得るために、下記の濃度（３０、１０、３、１、０．３と０．１ μＭ）を選択して試験した。試験前に、まず、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で化合物を１０ ｍＭのＤＭＳＯ原液に調製し、そして勾配希釈により３、１、０．３と０．１ ｍＭの原液に希釈し、細胞外液で最終のμＭ試験濃度に希釈した。３０ μＭの化合物試験溶液においてＤＭＳＯの最終濃度が約０．３％である他に、残りの各濃度の化合物溶液には、ＤＭＳＯの最終濃度が何れも０．１％であった。陽性対照であるＣｉｓａｐｒｉｄｅ（シサプリド）の試験濃度は０．１ μＭであった。全ての化合物溶液は、化合物が完全に溶けられるように、何れも通常の５～１０分間の超音波撹拌と振とうを行った。
試験データは、ＨＥＫＡ Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（Ｖ２ｘ７３．２）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０により提供されたデータ分析ソフトウェアにより分析された。

【0300】

５． 試験の結果
本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用は、上記の試験により測定され、測定されたＩＣ_５０値が表９に示されている。

【0301】

【表12】

結論：本開示に係る化合物は、ｈＥＲＧへの抑制作用が低く、ｈＥＲＧチャネルによって引き起された副作用を低下させることができる。

【0302】

試験例６：本開示に係る化合物のマウス体内での薬物動態評価
１、要約
マウスを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、化合物１８－ｐ１が胃内（ｉｇ）投与されたマウスの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のマウス体内での薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。

【0303】

２、試験計画
２．１ 試験薬
化合物１８－ｐ１
２．２ 試験動物
雌のＣ５７マウス９匹であり、維通利華実験動物有限公司から購入され、動物生産ライセンス番号がＳＣＸＫ（滬）２０１７－０００５であった。
２．３ 薬剤の調製
一定量の化合物１８－ｐ１を秤量し、５％の体積のＤＭＳＯ及び５％のツイーン８０（上海泰坦科技有限公司）を加えてそれを溶け、そして９０％の生理食塩水を加えて０．１ ｍｇ／ｍＬの透明溶液に調製した。
２．４ 投与
胃内投与：マウスに胃内投与し、投与量が何れも２．０ ｍｇ／ｋｇ、投与体積が何れも２０．０ ｍＬ／ｋｇであった。

【0304】

３、操作
マウスに化合物１８－ｐ１を胃内投与し、投与前及び投与後の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間に眼窩から０．１ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで１分間遠心分離し（４℃で）、１ ｈ内で血漿を分離し、－２０℃で保存して試験に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。

【0305】

異なる濃度の薬剤が投与されたマウスの血漿における測定待ちの化合物の含有量を次のように測定した。投与後の各時点でのマウス血漿１０ μＬを取り、メタノール２００ μＬ（内部標準溶液であるカンプトテシン（１００ ｎｇ／ｍＬ）を含む）を加え、ボルテックスで１分間混合し、１０分間（１８０００回転／分）遠心分離し、血漿試料から上清液３ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

【0306】

４、薬物動態パラメータの結果

【0307】

【表13】

結論：本開示に係る化合物は、マウス体内で非常に良い薬物動態的吸収活性を有し、薬物動態的優位性を持っている。

【0308】

試験例７：本開示に係る化合物のヌードマウス体内での薬物動態評価
１、要約
ヌードマウスを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、化合物１８－ｐ１が胃内（ｉｇ）投与されたヌードマウスの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のヌードマウス体内での薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。

【0309】

２、試験計画
２．１ 試験薬
化合物１８－ｐ１
２．２ 試験動物
雌で胃内投与されるＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス９匹であり、維通利華実験動物有限公司から購入され、動物生産ライセンス番号がＳＣＸＫ（滬）２０１７－０００５であった。
２．３ 薬剤の調製
一定量の化合物１８－ｐ１を秤量し、０．５％の体積のＣＭＣＮａを加えてそれを溶け、そして９９．５％の生理食塩水を加えて２．５ ｍｇ／ｍＬの透明溶液に調製した。
２．４ 投与
ヌードマウスに胃内投与し、投与量が何れも５０．０ ｍｇ／ｋｇ、投与体積が何れも２０．０ ｍＬ／ｋｇであった。

【0310】

３、操作
ヌードマウスに化合物１８－ｐ１を胃内投与し、投与前及び投与後の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間に眼窩から０．１ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１ ｈ内に血漿を分離し、－２０℃で保存して試験に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。

【0311】

異なる濃度の薬剤が投与されたヌードマウスの血漿における測定待ちの化合物の含有量を次のように測定した。投与後の各時点でのヌードマウスの血漿２５ μＬを取り、アセトニトリル２００ μＬ（内部標準溶液であるカンプトテシン（１００ ｎｇ／ｍＬ）５０ μＬを含む）を加え、ボルテックスで５分間混合し、１０分間（４０００回転／分）遠心分離し、血漿試料から上清液０．５ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果

【0312】

【表14】

結論：本開示に係る化合物は、ヌードマウス体内で非常に良い薬物動態的吸収活性を有し、薬物動態的優位性を持っている。

【0313】

実施例８：本開示に係る化合物のイヌ体内での薬物動態評価
１、要約
イヌを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、化合物１８－ｐ１が胃内（ｉｇ）投与されたイヌの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のイヌ体内での薬物動態学的挙動を研究し、薬物動態学的特徴を評価した。

【0314】

２、試験計画
２．１ 試験薬
化合物１８－ｐ１
２．２ 試験動物
ビーグル犬４匹で、雄と雌が半分ずつであり、一晩断食させた。アニマルバンク（９９９Ｍ－００４）により提供された。全ての動物は、何れも身体検査に合格した、異常なしで健康なビーグル犬であった。
２．３ 薬剤の調製
一定量の化合物１８－ｐ１を秤量し、５％の体積のＤＭＳＯ、２０％の体積のＰＧと２０％の体積のＰＥＧ４００を加えてそれを溶け、そして５５％の生理食塩水を加えて０．４ ｍｇ／ｍＬの透明溶液に調製した。
２．４ 投与
投与量が何れも２．０ ｍｇ／ｋｇ、投与体積が何れも５．０ ｍＬ／ｋｇであった。

【0315】

３、操作
イヌに化合物１８－ｐ１を胃内投与し、投与前及び投与後の０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０時間に頸静脈又は前肢静脈から１．０ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで５分間（４℃）遠心分離し、１ ｈ内に血漿を分離し、－８０℃で保存して試験に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。投与後の３ ｈに摂食した。

【0316】

異なる濃度の薬剤が投与されたイヌの血漿における測定待ちの化合物の含有量を次のように測定した。投与後の各時点でのイヌ血漿２５ μＬを採取し、アセトニトリル２００ μＬ（５０ μＬの内部標準溶液であるカンプトテシン（１００ ｎｇ／ｍＬ）を含む）を加え、ボルテックスで５分間混合し、１０分間（４０００回転／分）遠心分離し、血漿試料から上清液０．３ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

【0317】

４、薬物動態パラメータの結果

【表15】

【0318】

結論：本開示に係る化合物は、イヌ体内で非常に良い薬物動態的吸収活性を有し、薬物動態的優位性を持っている。

【国際調査報告】