▶ メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-06
(54)【発明の名称】ジメチルスルホキシミン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 277/54 20060101AFI20230629BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20230629BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230629BHJP
C07D 333/36 20060101ALI20230629BHJP
C07D 409/12 20060101ALI20230629BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20230629BHJP
A61K 31/4436 20060101ALI20230629BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20230629BHJP
【ＦＩ】
C07D277/54
A61P19/06
A61P29/00
C07D333/36 CSP
C07D409/12
A61K31/381
A61K31/4436
A61K31/426
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022575974
(86)(22)【出願日】2021-06-07
(85)【翻訳文提出日】2022-12-09
(86)【国際出願番号】 CN2021098601
(87)【国際公開番号】W WO2021249337
(87)【国際公開日】2021-12-16
(31)【優先権主張番号】202010528855.7
(32)【優先日】2020-06-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010779149.X
(32)【優先日】2020-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516304780
【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】ウェンユアン チエン
(72)【発明者】
【氏名】リャオ ヨンカン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ チャンチン
(72)【発明者】
【氏名】シー チョンイン
(72)【発明者】
【氏名】シアオ ヤオ
(72)【発明者】
【氏名】シューホイ チェン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB07
4C063CC92
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BB02
4C086BC17
4C086BC82
4C086GA04
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB11
4C086ZC31
(57)【要約】
本発明は、一連のジメチルスルホキシミン誘導体を開示し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。【化1】
Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ハロゲン及びＣ1-3アルキルから選択され、
又はＲ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキル及びＣ4-5シクロアルケニルを形成し、
又はＲ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキル及びＣ4-5シクロアルケニルを形成し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｄ及びＣＮから選択され、
各Ｒaそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮから選択され、
Ｒbは、Ｈ、ＣＮ及びＣ1-3アルキルから選択され、
環Ａは、５員ヘテロアリールから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール及び５員ヘテロアリールは、１、２、３又は４つの独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択される、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項2】
前記化合物は、式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化2】
【請求項3】
前記化合物は、式（Ｉ－ａ）又は（ＩＩ－ａ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化3】
【請求項4】
前記化合物は、式（Ｉ－ｂ）又は（ＩＩ－ｂ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化4】
【請求項5】
前記化合物は、式（Ｉ－ｃ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化5】
【請求項6】
前記化合物は、式（ＩＩＩ）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化6】
Ｔ1は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ及びＲ5は、請求項１で定義された通りである。）
【請求項7】
Ｒaは、Ｈ、ＯＣＨ3及びＣＮから選択される、請求項１～３又は５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ1は、【化7】
【請求項9】
Ｒ2は、Ｈから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ3は、Ｈから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ4は、【化8】
【請求項12】
Ｒ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共に【化9】
【請求項13】
Ｒ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共に【化10】
【請求項14】
構造単位【化11】
【請求項15】
環Ａは、チエニル及びチアゾリルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項16】
環Ａは、【化12】
【請求項17】
下記式で表される化合物又はその薬学に許容される塩。【化13】
【請求項18】
下記式から選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化14】
【請求項19】
ＮＬＲＰ３に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項20】
前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストに関連する疾患を治療するための医薬は炎症に関連する疾患を治療するための医薬である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は下記の優先権を主張する。
ＣＮ２０２０１０５２８８５５．７、出願日は２０２０年０６月１１日であり、
ＣＮ２０２０１０７７９１４９．Ｘ、出願日は２０２０年０８月０５日である。
ＣＮ２０２０１０５２８８５５．７、出願日は２０２０年０６月１１日であり、
ＣＮ２０２０１０７７９１４９．Ｘ、出願日は２０２０年０８月０５日である。
【0002】
本発明は、一連のジメチルスルホキシミン誘導体に関し、具体的には式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
炎症は、様々の疾患の発生、発達の基礎であり、炎症反応のバランスを維持し、感染、自己免疫疾患及び癌の予防と治療に非常に重要である。インフラマソーム（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）は、炎症関連疾患の発生と発達において重要な役割を果たしており、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ、ＮＯＤ）様受容体ファミリーのｐｙｒｉｎドメインを含むタンパク質３（ＮＯＤ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ、ｐｙｒｉｎ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ３、ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、多種の病原関連分子パターン（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ、ＰＡＭＰｓ）及び損傷関連分子パターン（ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ、ＤＡＭＰｓ）によって活性化することができ、更にカスパーゼ－１（ｃａｓｐａｓｅ－１）を活性化することができ、成熟型炎症誘発性因子インターロイキンＩＬ－１β及びＩＬ－１８を放出し、体の炎症反応を引き起こし、当該反応は外来病原体を防御するために使用できるが、通常のＮＬＲＰ３インフラマソームの異常又は慢性的な活性化は下流に悪影響を及ぼし、多くの病気の発症と進行を引き起こす。
【0004】
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＮＬＲｓ）ファミリーメンバーであるＮＬＲＰ３、アダプタータンパク質ＡＳＣ（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ＣＡＲＤ）及びエフェクタータンパク質Ｃａｓｐａｓｅ－１で構成される、分子量が約７００ｋＤａの大分子の多タンパク質複合体である。顆粒球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞などの免疫細胞及び、上皮細胞及び角細胞などの非免疫細胞のいずれも検出されることができ、そのコアタンパク質ＮＬＲＰ３は、Ｃ－末端の１１つのロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）、中間のＮＡＣＨＴドメイン及びＮ－末端のＰｙｒｉｎドメイン（ＰＹＤ）から構成される。ＮＬＲＰ３は、ＰＹＤドメインを介してアダプタータンパク質ＡＳＣと相互作用し、次に、ＡＳＣはそのＣＡＲＤドメインを介してｐｒｏ－Ｃａｓｐａｓｅ－１を募集及び活性化して、タンパク質複合体であるＮＬＲＰ３インフラマソームを形成する。募集されたｐｒｏ－Ｃａｓｐａｓｅ－１は、自己切断、加水分解によってヘテロテトラマーを形成し、即ちＣａｓｐａｓｅ－１の活性形態である。活性化されたＣａｓｐａｓｅ－１は、サイトカイン前駆体であるｐｒｏ－ＩＬ－１βとｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して成熟した炎症性サイトカインＩＬ－１βとＩＬ－１８を生成し、さらに細胞外に分泌されることにより、炎症反応の発生を促進させる。
【0005】
ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化には、プライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）と活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）の２つの信号が必要である。開始段階では、ＴＬＲ又はＴＮＦ受容体によって転写因子ＮＦ－κＢを活性化させることにより、ＮＬＲＰ３及びＩＬ－１β／ＩＬ－１８前駆体の発現を上昇させ、活性化段階の材料備蓄を提供する。活性化段階では、高血糖、高脂血症、尿酸結晶、コレステロール結晶、βアミロイド及び微生物毒素などの様々な外因性微生物又は内因性危険シグナルが活性化因子として作用することができる。これらの活性化因子は、ミトコンドリアの損傷、カリウム流出及び細胞内カルシウムイオン濃度の増加を誘導することにより、ＮＬＲＰ３インフラマソームの構築を効果的に誘導し、ＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化して炎症反応を媒介する。
【0006】
多くの研究により、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、様々な炎症性疾患の発生と発達に密接に関連していることが確認された。最初の報告では、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、家族性地中海熱及びＭｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群などのいくつかの家族性遺伝性疾患の発症に関連していることを指摘した。研究により、このような患者の染色体１でＮＬＲＰ３をコードするＣｉａｓ１遺伝子が突然変異したため、ＮＬＲＰ３が自己抑制されず活性化され続け、ＮＬＲＰ３インフラマソームを形成することにより、持続的にｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８を成熟したＩＬ－１β及びＩＬ－１８に切断し、大量の分泌を引き起こして、体内過度の炎症反応を引き起こすことを発見した。痛風患者の関節及び周囲の尿酸結晶がマクロファージに貪食された後、カリウム流出を促進し、ミトコンドリアを誘導して大量の活性酸素ＲＯＳを産生することにより、ＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化し、ＩＬ－１βの成熟及び分泌を促進することができる。成熟ＩＬ－１βは、標的細胞のＩＬ－１受容体に結合し、下流のシグナル伝達因子を活性化して、大量の炎症性メディエーターを生成して炎症反応を悪化させる。β－アミロイドタンパク質は、ミクログリアのＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化し、脳の炎症を引き起こし、神経損傷及び死亡を引き起こして、アルツハイマー病などの神経変性疾患を引き起こすことができる。内皮細胞及びマクロファージは、血液からコレステロールを摂取して、小さなコレステロール結晶を形成し、ＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化して、アテローム性動脈硬化症の発生と発症に重要な役割を果たしている。体内の長期高濃度のグルコースは、島細胞を刺激してＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化し、成熟ＩＬ－１βを生成し、一連の炎症反応を引き起こし、ＩＬ－１β依存性の細胞損傷と死亡を誘発し、島細胞の機能不全を悪化させ、最終的には２型糖尿病の発生と発達につながる。
【0007】
多くのＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ＷＯ２０１６１３１０９８、ＷＯ２０１９０２５４６７、ＷＯ２０１９１２１６９１及びＷＯ２０１８０１５４４５などの特許出願で報告されている。ジアリルスルホニル尿素の誘導体であるＭＣＣ９５０は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性を阻害することにより、マウス脳脊髄炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ、ＥＡＥ）の重症度を低下させることができる。もう一つの小分子アンタゴニストであるＣＹ－０９は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの構築と活性化を特異的にブロックし、マウスクリオピリン関連自己炎症症候群（ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｕｔｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ｃＡＰＳ）及びＩＩ型糖尿病モデルにおいて有意な治療効果を示している。ＩＦＭ－Ｔｒｅ社のＮＬＲＰ３アンタゴニストＩＦＭ－２４２７は、色々な臨床第Ｉ試験を実施している。
【0008】
【化1】
【0009】
ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化機序を研究し、標的ＮＬＲＰ３低分子アンタゴニストを開発することで、関連する炎症性疾患の潜在的な治療手段を提供することは、非常に重要な意義及び幅広い展望を有している。現在、炎症性疾患の治療のために新規なＮＬＲＰ３アンタゴニストを開発することは、まだ必要である。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、Ｘは、Ｏ及びＮＲbから選択され、
Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、所述Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ハロゲン及びＣ1-3アルキルから選択され、
又はＲ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキル及びＣ4-5シクロアルケニルを形成し、
又はＲ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキル及びＣ4-5シクロアルケニルを形成し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｄ及びＣＮから選択され、
各Ｒaは、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮから選択され、
Ｒbは、Ｈ、ＣＮ及びＣ1-3アルキルから選択され、
環Ａは、５員ヘテロアリールから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール及び５員ヘテロアリールは、１、２、３又は４つの独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択される、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【化2】
Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、所述Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ハロゲン及びＣ1-3アルキルから選択され、
又はＲ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキル及びＣ4-5シクロアルケニルを形成し、
又はＲ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキル及びＣ4-5シクロアルケニルを形成し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｄ及びＣＮから選択され、
各Ｒaは、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮから選択され、
Ｒbは、Ｈ、ＣＮ及びＣ1-3アルキルから選択され、
環Ａは、５員ヘテロアリールから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール及び５員ヘテロアリールは、１、２、３又は４つの独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択される、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）で表される構造を有し、
ただし、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本発明で定義された通りである。
【化3】
【0013】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ａ）又は（ＩＩ－ａ）で表される構造を有し、
ただし、環Ａ、Ｒa及びＲ5は、本発明で定義された通りである。
【化4】
【0014】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ｂ）又は（ＩＩ－ｂ）で表される構造を有し、
環Ａ及びＲ5は、本発明で定義された通りである。
【化5】
【0015】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ｃ）又は（ＩＩ－ｃ）で表される構造を有し、
環Ａ、Ｒa及びＲ5は、本発明で定義された通りである。
【化6】
【0016】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（ＩＩＩ）で表される構造を有し、
ただし、
Ｔ1は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ及びＲ5は、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒaは、Ｈ、ＯＣＨ3及びＣＮから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化7】
Ｔ1は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ及びＲ5は、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒaは、Ｈ、ＯＣＨ3及びＣＮから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0017】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ1は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化8】
【0018】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ1は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化9】
【0019】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、Ｈから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0020】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、Ｈから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0021】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ4は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化10】
【0022】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共に
を形成し、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化11】
【0023】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共に
を形成し、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化12】
【0024】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共に
を形成し、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化13】
【0025】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共に
を形成し、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化14】
【0026】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化15】
【0027】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化16】
【0028】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、チエニル及びチアゾリルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0029】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化17】
【0030】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化18】
【0031】
本発明は、式（II）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｘは、Ｏ及びＮＲbから選択され、
Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ハロゲン及びＣ1-3アルキルから選択され、
又はＲ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
又はＲ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｄ及びＣＮから選択され、
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮから選択され、
Ｒbは、Ｈ、ＣＮ及びＣ1-3アルキルから選択され、
環Ａは、５員ヘテロアリールから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール及び５員ヘテロアリールは、１、２、３又は４つの独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択される、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【化19】
Ｘは、Ｏ及びＮＲbから選択され、
Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ハロゲン及びＣ1-3アルキルから選択され、
又はＲ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
又はＲ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｄ及びＣＮから選択され、
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮから選択され、
Ｒbは、Ｈ、ＣＮ及びＣ1-3アルキルから選択され、
環Ａは、５員ヘテロアリールから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール及び５員ヘテロアリールは、１、２、３又は４つの独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択される、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【0032】
本発明の一部の形態において、上記化合物は、式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）で表される構造を有し、
ただし、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本発明で定義された通りである。
【化20】
【0033】
本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ハロゲン及びＣ1-3アルキルから選択され、
又はＲ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
又はＲ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｄ及びＣＮから選択され、
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮから選択され、
環Ａは、５員ヘテロアリールから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール及び５員ヘテロアリールは、１、２、３又は４つの独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択される、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【化21】
Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ1-3アルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ハロゲン及びＣ1-3アルキルから選択され、
又はＲ1、Ｒ2は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
又はＲ3、Ｒ4は、その連結した炭素原子と共にＣ4-5シクロアルキルを形成し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｄ及びＣＮから選択され、
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-3アルコキシ及びＣＮから選択され、
環Ａは、５員ヘテロアリールから選択され、
前記５～６員ヘテロアリール及び５員ヘテロアリールは、１、２、３又は４つの独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから選択される、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【0034】
本発明の一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせることにより形成される。
【0035】
本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化22】
【0036】
本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式の化合物から選択される。
【化23】
【0037】
本発明の一部の形態として、ＮＬＲＰ３に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【0038】
本発明の一部の形態において、上記の使用は、前記ＮＬＲＰ３アンタゴニストに関連する医薬は炎症に関連する疾患を治療するための医薬であることを特徴とする。
【0039】
技術効果
本発明の化合物は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストとして、良好なＮＬＲＰ３阻害活性を示し、良好な経口バイオアベイラビリティ及びより高い曝露量を有し、体内で優れた薬効を有し、ＭＳＵ誘発Ｃ５７ＢＬ／６マウスＡｉｒ Ｐｏｕｃｈ痛風モデルに対してより優れた治療効果を有し、痛風などの他の炎症性サイトカインに関連する疾患の治療に期待され、応用の可能性が高い。
本発明の化合物は、ＮＬＲＰ３アンタゴニストとして、良好なＮＬＲＰ３阻害活性を示し、良好な経口バイオアベイラビリティ及びより高い曝露量を有し、体内で優れた薬効を有し、ＭＳＵ誘発Ｃ５７ＢＬ／６マウスＡｉｒ Ｐｏｕｃｈ痛風モデルに対してより優れた治療効果を有し、痛風などの他の炎症性サイトカインに関連する疾患の治療に期待され、応用の可能性が高い。
【0040】
定義及び説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0041】
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0042】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0043】
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0044】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0045】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【0046】
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【0047】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【0048】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
【0049】
【0050】
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【0051】
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【0052】
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）又はＣ－１４（14Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
【0053】
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【0054】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0055】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）0－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0056】
置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）0は当該構造が実際に－Ａとなることを表す。
【0057】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。
【0058】
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
【0059】
置換基の結合が環上の２つ以上の原子に交差結合できる場合、置換基は環上の任意の原子を通して結合することができ、例えば、構造単位
は、置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換される置換基に結合されることであるかが明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
【化24】
【0060】
挙げられた連結基がその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【化25】
【化26】
【化27】
【0061】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【0062】
別途に定義しない限り、用語「芳香環」は、その原子間の非局在化π電子の雲によって覆われた共役π電子系を持つ環状基を指す。構造式において、原子の原子価状態と共有結合の形成規則を満たす場合、単結合と二重結合が交互になる形式で記載することができ、また
で領域外π電子雲を表すこともできる。例えば、構造式
で表される構造は同じであり、構造式
で表される構造は同じである。それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。別途に説明しない限り、前記環は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される０、１又は複数のヘテロ原子を任意に含む。
【化33】
【化34】
【化35】
【0063】
別途に説明しない限り、環内の原子数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。
【0064】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-3アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子から構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ1-3アルキルにはＣ1-2とＣ2-3アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ1-3アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0065】
別途に定義しない限り、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【0066】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-3アルコキシ」は一つの酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ1-3アルコキシには、Ｃ1-2、Ｃ2-3、Ｃ3及びＣ2アルコキシなどが含まれる。Ｃ1-3アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0067】
別途に定義しない限り、「Ｃ3-5シクロアルキル」は３～５個の炭素原子から構成された環状飽和炭化水素基であり、それは単環式環系を表し、上記Ｃ3-5シクロアルキルにはＣ3-4又はＣ4-5シクロアルキルなどが含まれ；それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ3-5シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0068】
別途に定義しない限り、「Ｃ4-5シクロアルキル」は４～５個の炭素原子から構成された環状飽和炭化水素基であり、それは単環式環系を表し、それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ4-5シクロアルキルの実例はシクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0069】
別途に定義しない限り、「Ｃ4-5シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む４～５個の炭素原子で構成された部分の不飽和環状炭化水素基であり、それは単環式環系である。上記Ｃ4-5シクロアルケニルにはＣ4とＣ5シクロアルケニルなどが含まれ、それは一価、二価及び多価であってもよい。Ｃ4-5シクロアルケニルの実例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0070】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロ芳香環」と「５～６員ヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール」は５～６個の環原子から構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。前記５～６員ヘテロアリールは５員又は６員ヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、２Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、１Ｈ－１、２、４－トリアゾリル及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル又は４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0071】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５員ヘテロアリール」は５個の環原子から構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ｐは１又は２である）。５員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。５員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、２Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、１Ｈ－１、２、４－トリアゾリル及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）又はチエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0072】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0073】
本発明の化合物は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）であり、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法：φ／ω走査であり、関連データを収集した後、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）により結晶構造解析を行って、絶対配置を確認することができる。
【0074】
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
【0075】
本発明は下記略号を使用する：ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＣＯ2は二酸化炭素を表し、ＡＴＰはアデノシン三リン酸を表し、ＬＰＳはリポ多糖を表し、ＣＢＡはサイトカインミクロスフェア検出技術を表し、ＰＭＡは１２－Ｏ－テトラデカノイルホルボール－１３－アセタートを表し、ＮＥＡＡは非必須アミノ酸を表し、ＦＢＳはウシ胎児血清を表し、ＩＬ－１βはインターロイキン－１βを表し、Ｈｕｍａｎ ＩＬ－１β Ｆｌｅｘ Ｓｅｔはヒトインターロイキン－１β検出キットを表す。
【0076】
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【実施例】
【0077】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
【0078】
実施例１
【化36】
【0079】
ステップ１：化合物１－１（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、化合物１－２（２．６６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して化合物１－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ18Ｈ16ＢｒＮＯ2Ｓ2 ［Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋Ｈ＋２］+ ４２２， ４２４，実測値４２２， ４２４。
【0080】
ステップ２：化合物１－３（２．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（２８２．６ｍｇ、９４７．１μｍｏｌ）、化合物１－４（６６１．６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６８２．６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４３３．６ｍｇ、４７３．５μｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を冷却させて濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して化合物１－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４３５，実測値４３５。
【0081】
ステップ３：化合物１－５（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で硫酸（９８％の濃度、３．５ｍＬ）を滴下し、反応を２５℃で１時間撹拌した後、反応溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次にジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離して化合物１－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ6Ｈ10Ｎ2Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ２５５，実測値２５５。
ステップ４：水素化ナトリウム（３０．３ｍｇ、７５８．３μｍｏｌ、６０％の純度）を化合物１－６（１５０．０ｍｇ、５８９．７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、０℃で１０分間撹拌し、更に化合物１－７（１２３．３ｍｇ、６１９．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を系に加えて２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）でクエンチングさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で分離して化合物１を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ3 ［Ｍ＋ Ｈ］+ ４５４，実測値４５４。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＣＮ） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｂｒｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｂｒｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ４：水素化ナトリウム（３０．３ｍｇ、７５８．３μｍｏｌ、６０％の純度）を化合物１－６（１５０．０ｍｇ、５８９．７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、０℃で１０分間撹拌し、更に化合物１－７（１２３．３ｍｇ、６１９．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を系に加えて２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）でクエンチングさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で分離して化合物１を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ3 ［Ｍ＋ Ｈ］+ ４５４，実測値４５４。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＣＮ） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｂｒｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｂｒｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）。
【0082】
実施例２
【化37】
【0083】
ステップ１：化合物２－１（５００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び化合物２－２（３５７．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）／水（８ｍＬ）に溶解させ、更に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９１．１ｍｇ、２３４．０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４６．８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で２時間撹拌した後、室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して化合物２－３を得た。 ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２４３，実測値２４３。
【0084】
ステップ２：化合物２－３（９５．０ｍｇ、３９２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でトリホスゲン（５０．０ｍｇ、１６８．６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１９．ｍ０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過して化合物２－４のテトラヒドロフラン溶液を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2 ［Ｍ＋Ｈ］+ ２６９，実測値２６９。
【0085】
ステップ３：水素化ナトリウム（３９．３ｍｇ、９８２．９μｍｏｌ、６０％の純度）を化合物１－６（１００．０ｍｇ、３９３．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、０℃で１０分間撹拌した後、化合物２－４（１０５．４９ｍｇ、３９３．１６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を系に加えて２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）でクエンチングさせ、更に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４０％、９．５分）で分離して化合物２を得た。 ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ５２３，実測値５２３。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０４ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【0086】
実施例３
【化38】
【0087】
ステップ１：化合物３－１（９．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３７．８ｇ、１３４．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５．９ｇ、２０１．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を２５℃で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して化合物３－２を得た。
【0088】
ステップ２：化合物３－２（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８．８ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で炭酸セシウム（２４．４８ｇ、７５．１２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で１時間撹拌した。反応完了後水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して化合物３－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ14Ｈ19ＮＯ2 ［Ｍ＋Ｈ］+ ２３４，実測値２３４。
【0089】
ステップ３：化合物３－３（６．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でトリフルオロ酢酸（１７．６ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を２５℃で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後化合物３－４を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ9Ｈ11Ｎ ［Ｍ＋Ｈ］+ １３４，実測値１３４。
【0090】
ステップ４：化合物３－４（２．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた後、無水酢酸（２．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次にジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物３－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ11Ｈ13ＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］+ １７６，実測値１７６。
【0091】
ステップ５：化合物３－５（２．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１８５．７ｍｇ、８２７．５μｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を２０℃で２時間撹拌を続けた。反応完了後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物３－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ11Ｈ12ＢｒＮＯ ［Ｍ ， Ｍ＋２］+ ２５４， ２５６，実測値２５４， ２５６。
【0092】
ステップ６：化合物３－６（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）及び濃塩酸（７ｍＬ、３７％の濃度）に溶解させ、反応を８０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物３－７を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ9Ｈ10ＢｒＮ ［Ｍ ， Ｍ＋２］+ ２１２， ２１４，実測値２１２， ２１４。
【0093】
ステップ７：化合物３－７（２００．０ｍｇ、９４３．０μｍｏｌ）及び化合物２－２（１５８．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（３２５．８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９．０ｍｇ、９４．３μｍｏｌ）を加え、反応を窒素ガスの保護下で、８０℃で２時間撹拌した後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物３－８を得た。 ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２４１，実測値２４１。
【0094】
ステップ８：化合物３－８（１０３．７ｍｇ、４３１．８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でトリホスゲン（５５．１ｍｇ、１８５．６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３１．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、濾過して化合物３－９のテトラヒドロフラン溶液を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2 ［Ｍ＋Ｈ］+ ２６７，実測値２６７。
【0095】
ステップ９：水素化ナトリウム（３９．３ｍｇ、９８２．９μｍｏｌ、６０％の純度）を化合物１－６（１００．０ｍｇ、３９３．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、０℃で１０分間撹拌した後、化合物３－９（１０４．７ｍｇ、３９３．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を系に加え、２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）でクエンチングさせ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４０％、９．５分）で分離して化合物３を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ５２１，実測値５２１。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【0096】
実施例４
【化39】
【0097】
ステップ１：０℃でジベンジルアミン（４．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を順次に化合物４－１（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、反応を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（２５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１）で分離・精製して化合物４－２を得、直接に次の反応に使用した。 ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ18Ｈ16ＢｒＮＯ2Ｓ2 ［Ｍ＋Ｈ；Ｍ＋Ｈ＋２］+ ４２２；４２４，実測値４２２；４２４。
【0098】
ステップ２：化合物４－２（３．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、化合物１－４（８２４．８ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７３７．２ｍｇ、８０５．０μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９３１．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、反応を１１０℃で１２時間撹拌した後、２５℃に冷却させて濾過し、濾液を濃縮した後カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）で分離・精製して化合物４－３を得、直接に次の反応に使用した。 ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４３５，実測値４３５。
【0099】
ステップ３：０℃で化合物４－３（２．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に濃硫酸（５．４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、９８％の濃度）を加え、反応を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に約３０ｇの氷を加え、水酸化ナトリウム固体でｐＨ＝５～６に調節した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～１０：１）で分離・精製して化合物４－４を得、直接に次の反応に使用した。 ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ6Ｈ10Ｎ2Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ２５５，実測値２５５。
【0100】
ステップ４：化合物４－４（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃冷却させて、水素化ナトリウム（３４６．０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、６０％の純度）を加えて０．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（７１１．１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた後２５℃に昇温させて、１２時間撹拌を続けた。反応を０℃に冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１）で分離・精製して化合物４－５を得、直接に次の反応に使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ12Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ３６９，実測値３６９。
【0101】
ステップ５：ジクロロトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、化合物４－５（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した後、－４０℃に予め冷却させた飽和アンモニアのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加え、２５℃に自然に昇温させて１２時間撹拌した。反応完了後直接に濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ：１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３０％～５７％、３０分）で精製して化合物４－６を得、直接に次の反応に使用した。 ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ12Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ３６８，実測値３６８。
【0102】
ステップ６：化合物４－６（１５０．０ｍｇ、４０８．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（３２．６ｍｇ、８１６．１μｍｏｌ、６０％の純度）を加えて０．５時間撹拌し、次に化合物１－７（８１．３ｍｇ、４０８．０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応を２５℃で１時間反応を続けた。反応溶液を０℃に冷却させ、水（２ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、化合物４－７溶液を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値 Ｃ25Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ５６７，実測値５６７。
【0103】
ステップ７：上記４－７溶液に希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×７０ｍｍ＃１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２７％～４７％、２５分）で精製して化合物４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５３，実測値４５３。
【0104】
ステップ８：化合物４（１００ｍｇ）を分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：メタノール（０．０５％のジエチルアミン）］、勾配：Ｂ：５％～４０％、４分；Ｂ％：４０％、２．５分；Ｂ％：５％、１．５分）で分離して化合物４ａ（保持時間４．６８分）及び化合物４ｂ（保持時間５．２４分）を得た。
【0105】
化合物４ａ， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．４７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６（ｓ， １Ｈ）， ６．２８（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９（ｓ， ６Ｈ）， ２．７８（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６９（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９３（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５３，実測値４５３。
【0106】
化合物４ｂ， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6）δ＝８．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．４９（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｓ， １Ｈ）， ６．３０（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２（ｓ， ６Ｈ）， ２．７９（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５３，実測値４５３。
【0107】
実施例５
【化40】
【0108】
ステップ１：水素化ナトリウム（４３．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６０％の純度）を化合物４－６（１００．０ｍｇ、２７２．０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、更に化合物３－９（７２．４ｍｇ、２７２．０μｍｏｌ）を系に加えて１時間撹拌を続け、化合物５－１の反応溶液を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ4Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ６３４，実測値６３４。
【0109】
ステップ２：上記化合物５－１の反応溶液に０℃で濃塩酸（５．０ｍＬ、３７％の濃度）を滴下して１０分間撹拌し、反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して化合物５を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ５２０， 実測値５２０。
【0110】
ステップ３：化合物５（９０ｍｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ １００ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；Ｂ：［０．０５％のジエチルアミン－メタノール］；勾配：Ｂ％：５０％～５０％、２５分）で分離して化合物５ａ（保持時間２．５８分）及び化合物５ｂ（保持時間３．８２分）を得た。
【0111】
化合物５ａ，1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ｐｐｍ ８．２６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｂｒｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ６．２５（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．３２（ｓ， ６Ｈ）， ２．９２（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９（ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．９６ － ２．０３（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ５２０，実測値５２０。
【0112】
化合物５ｂ，1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ｐｐｍ ８．２６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１２（ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｂｒｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ６．２５（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．３２（ｓ， ６Ｈ）， ２．９２（ｂｒｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９（ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．９８ － ２．０３（ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ５２０，実測値５２０。
【0113】
実施例６
【化41】
【0114】
ステップ１：炭酸カリウム（５．１ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）をベンジルチオール（１．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で５分間撹拌した後、化合物６－１（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃に昇温させて５時間撹拌を続けた後、２５℃に冷却させ、水（６０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮して化合物６－２を得、直接に次の反応に使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．３３（ｍ， ５Ｈ）， ４．３５（ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ10Ｈ8ＢｒＮＳ2 ［Ｍ＋Ｈ； Ｍ＋Ｈ＋２］+ ２８６； ２８８ ，実測値２８６； ２８８。
【0115】
ステップ２：予め乾燥させた反応フラスコに化合物６－２（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びジクロロヒダントイン（２．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を４０℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に石油エーテル（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物６－３を得、直接に次のステップに使用した。
【0116】
ステップ３：化合物６－３（８００．０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１，２-ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジベンジルアミン（２．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で１２時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物６－４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値 Ｃ17Ｈ15ＢｒＮ2Ｏ2Ｓ2 ［Ｍ＋Ｈ；Ｍ＋Ｈ＋２］+ ４２３； ４２５，実測値４２３； ４２５。
【0117】
ステップ４：予め乾燥させた反応フラスコに化合物６－４（３９０．０ｍｇ、９９２．１μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、化合物１－４（１３８．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９６９．７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、最後に４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１１４．８ｍｇ、１９８．４μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９０．８ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）を加えた。反応を窒素ガスの保護下で１１０℃で２時間撹拌し、２５℃に冷却させ、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して化合物６－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ ＋Ｈ］+ ４３６，実測値４３６。
【0118】
ステップ５：化合物６－５（１５０ｍｇ、３４４．３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（１ｍＬ、９８％の濃度）を加えた。２５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、反応溶液を氷水（５ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝４～５に調節し、減圧濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物６－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ5Ｈ9Ｎ3Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ２５６，実測値２５６。
【0119】
ステップ６：化合物６－６（２２０．０ｍｇ、８６．１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（１０．３ｍｇ、２５８．４μｍｏｌ、６０％の純度）を加えて０．５時間撹拌した後、化合物１－７（２０．６ｍｇ、１０３．３μｍｏｌ）を加えた。反応を２５℃に昇温させ、０．５時間撹拌を続けた後、水（０．５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して化合物６を得た。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．１０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８９（ｓ， １Ｈ）， ３．２７（ｓ， ６Ｈ）， ２．８２（ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６９－２．７６（ｍ， ４Ｈ）， １．９６－２．０３（ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５５，実測値４５５。
【0120】
実施例７
【化42】
【0121】
ステップ１：化合物６－６（２００．０ｍｇ、７８３．３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（７８．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６０％の純度）を加えて０．５時間撹拌し、次にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１４１．６ｍｇ、９３９．９μｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、反応完了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）にクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物７－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ11Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ３７０，実測値３７０。
【0122】
ステップ２：トリエチルアミン（２６０．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を２５℃でジクロロトリフェニルホスフィン（４２９．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を滴下し、１０分間撹拌した後、０℃に冷却させて、化合物７－１（１９０．０ｍｇ、５１５．５μｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、反応を０℃で０．５時間撹拌を続けた。当該系にアンモニアガスを１５分間通した後、２５℃に昇温させて１時間撹拌した。反応完了後、濃縮して化合物７－２を得、直接に次の反応に使用した。 ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ11Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ３６９，実測値３６９。
【0123】
ステップ３：水素化ナトリウム（７８．１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、６０％の純度）を化合物７－２（１８０．０ｍｇ、４８８．３２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、化合物１－７（９７．３ｍｇ、４８８．３μｍｏｌ）を系に加えて１時間撹拌を続けた。反応完了後、化合物７－３の反応溶液を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ3Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ５６８，実測値５６８。
【0124】
ステップ４：０℃で上記化合物７－３の反応溶液に濃塩酸（５．０ｍＬ、濃度３７％）を滴下して１０分間撹拌し、反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離して化合物７を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５４，実測値４５４。
【0125】
ステップ５：化合物７（２０ｍｇ）を分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）］；勾配：Ｂ％：５％～４０％、５分；Ｂ％：４０％、２．５分；Ｂ％：５％、２．５分）で分離して化合物７ａ（保持時間５．５３分）及び７ｂ（保持時間６．１５分）を得た。
【0126】
化合物７ａ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ｐｐｍ ８．４１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ６．８７（ｓ， １Ｈ）， ３．３５（ｓ， ６Ｈ）， ２．７８（ｂｒｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７（ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．８６ － １．９７（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５４， 実測値４５４。
【0127】
化合物７ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ｐｐｍ ８．４２（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ６．８７（ｓ， １Ｈ）， ３．３５（ｂｒｓ， ６Ｈ）， ２．７８（ｂｒｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８（ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．９３（ｂｒｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ４５４，実測値４５４。
【0128】
実施例８
【化43】
【0129】
ステップ１：化合物２－１（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び化合物８－１（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）／水（８ｍＬ）に溶解させ、更に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７６２．８ｍｇ、９３４．１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で２時間撹拌した後２５℃に冷却させ、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離して化合物８－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ15Ｈ15Ｎ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ２３８，実測値２３８。
【0130】
ステップ２：化合物８－２（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でトリホスゲン（５３７．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過して化合物８－３のテトラヒドロフラン溶液を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］+ ２６４，実測値２６４。
【0131】
ステップ３：２５℃で水素化ナトリウム（４３．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６０％の純度）を化合物４－６（１００．０ｍｇ、２７２．０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に加えて０．５時間撹拌し、更に化合物８－３（７１．１ｍｇ、２７２．０μｍｏｌ）を系に加えて１時間撹拌を続けた。反応完了後、化合物８－４の反応溶液を得、直接に次のステップに使用した。ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ3Ｓ3Ｓｉ ［Ｍ＋Ｈ］+ ６２９，実測値６２９。
【0132】
ステップ４：上記化合物８－４の反応溶液に０℃で濃塩酸（５ｍＬ、３７％の濃度）を滴下し、１０分間撹拌し、反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物８を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．６７（ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８（ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９１ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２（ｂｒｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ 計算値 Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ3Ｓ3 ［Ｍ＋Ｈ］+ ５１５，実測値５１５。
【0133】
生物試験データ：
実験例１：ＴＨＰ－１細胞を用いたＮＬＲＰ３アンタゴニストのＩＣ50検出実験
実験に使用した本発明の化合物の化学名及び構造式は、各化合物の製造実施例に示された通りである。
１．実験原理：この実験では、ヒト単球細胞株ＴＨＰ１を使用して、細胞のＩＬ－１β分泌に対するＮＬＲＰ３アンタゴニストの阻害活性（ＩＣ50）を研究した。ＰＭＡ（ホルボール１２－ミリスタート１３－アセタート）を用いて単球細胞株ＴＨＰ１を成熟マクロファージに分化させた後、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ４のアゴニストであるＬＰＳ（リポ多糖）で細胞を刺激し、ＮＬＲＰ３インフラマソームの転写活性とＩＬ－１β前駆体のｐｒｏＩＬ－１βの発現を活性化させた。この時、ＮＬＲＰ３のアンタゴニストを加え、続いてＡＴＰを加えてＮＬＲＰ３を更に成熟及び活性化させ、下流のｃａｓｐａｓｅ－１を活性化させた。活性化されたｃａｓｐａｓｅ－１は、ｐｒｏ－ＩＬ－１βを酵素切断ステップで処理して、分泌可能な成熟ＩＬ－１βにすることができる。ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ＡＴＰによるＮＬＲＰ３の成熟と活性化、及び下流のｃａｓｐａｓｅ－１の活性化を効果的に阻害し、それによってＩＬ－１βの成熟と分泌を阻害することができる。
実験例１：ＴＨＰ－１細胞を用いたＮＬＲＰ３アンタゴニストのＩＣ50検出実験
実験に使用した本発明の化合物の化学名及び構造式は、各化合物の製造実施例に示された通りである。
１．実験原理：この実験では、ヒト単球細胞株ＴＨＰ１を使用して、細胞のＩＬ－１β分泌に対するＮＬＲＰ３アンタゴニストの阻害活性（ＩＣ50）を研究した。ＰＭＡ（ホルボール１２－ミリスタート１３－アセタート）を用いて単球細胞株ＴＨＰ１を成熟マクロファージに分化させた後、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ４のアゴニストであるＬＰＳ（リポ多糖）で細胞を刺激し、ＮＬＲＰ３インフラマソームの転写活性とＩＬ－１β前駆体のｐｒｏＩＬ－１βの発現を活性化させた。この時、ＮＬＲＰ３のアンタゴニストを加え、続いてＡＴＰを加えてＮＬＲＰ３を更に成熟及び活性化させ、下流のｃａｓｐａｓｅ－１を活性化させた。活性化されたｃａｓｐａｓｅ－１は、ｐｒｏ－ＩＬ－１βを酵素切断ステップで処理して、分泌可能な成熟ＩＬ－１βにすることができる。ＮＬＲＰ３アンタゴニストは、ＡＴＰによるＮＬＲＰ３の成熟と活性化、及び下流のｃａｓｐａｓｅ－１の活性化を効果的に阻害し、それによってＩＬ－１βの成熟と分泌を阻害することができる。
【0134】
２．実験材料：
２．１ 試料は下記の表１に示された通りである。
２．１ 試料は下記の表１に示された通りである。
【表1】
【0135】
２．２計器は下記の表２に示された通りである。
【表2】
【0136】
２．３実験ステップ：
（１）ＴＨＰ１細胞の密度を５×１０5細胞／ｍＬに調節し、次にＰＭＡを加えて最終濃度を１００ｎｇ／ｍＬに調節し、２００μＬ／ウェルで９６ウェル平底プレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ2で一晩（可能であれば＜１６時間）刺激した。
（１）ＴＨＰ１細胞の密度を５×１０5細胞／ｍＬに調節し、次にＰＭＡを加えて最終濃度を１００ｎｇ／ｍＬに調節し、２００μＬ／ウェルで９６ウェル平底プレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ2で一晩（可能であれば＜１６時間）刺激した。
【0137】
（２）翌日、上清を捨て、次にダルベッコのリン酸塩緩衝液で２回（２００μＬ／回）丁寧に洗浄した。
【0138】
（３）ＬＰＳで細胞を刺激し、ＬＰＳの最終濃度は、１００ｎｇ／ｍＬであり、２００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％のＣＯ2で３時間培養した。
【0139】
（４）試験化合物をウェルに加え、スクリーニング濃度は、５μＭ、１μＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、０．３２ｎＭ、０．０６４ｎＭであった。３７℃で、５％のＣＯ2インキュベーターで１時間培養した。
【0140】
（５）ＡＴＰを各ウェルに加え、最終濃度は５ｍＭであり、３７℃、５％のＣＯ2で一晩（＞１８時間）培養した。
【0141】
（６）３日目に５μＬの上清を取り出し、１０倍に希釈し、上清中のＩＬ－１βの含有量をＣＢＡで検出した。
【0142】
３．実験結果：
化合物の活性の結果は表３を参照する。
化合物の活性の結果は表３を参照する。
【0143】
【表3】
【0144】
実験結論：本発明の化合物は、良好なＮＬＲＰ３阻害活性を示した。
【0145】
実験例２：化合物の薬物動態評価
実験目的：マウスの体内における化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（オス、６～８週齢）
実験操作：試験化合物を溶解して得られた透明な溶液を、オスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、それぞれ尾静脈注射及び胃内投与（溶媒：１０％のＤＭＳＯ／１０％のｓｏｌｕｔｏｌ／８０％の水）した（一晩絶食、６～８週齢）。試験化合物又は対照化合物を投与した後、静脈内注射群（ＩＶ）は０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間、胃内投与群（ＰＯ）は０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で下顎静脈から血液を採取し、遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿の薬物の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTM Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法で薬物動態パラメーターを計算した。各パラメーターの意味：Ｔ1/2：半減期；Ｃmax：ピークに達する濃度；ＡＵＣ0-inf：時間０から無限大時間までの血漿の薬物濃度－時間曲線下面積；Ｆ：バイオアベイラビリティ；Ｖｄ：見かけの分布体積；Ｃｌ：クリアランス；Ｔmax：ピークに達する時間。試験結果は表４に示された通りである。
実験目的：マウスの体内における化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（オス、６～８週齢）
実験操作：試験化合物を溶解して得られた透明な溶液を、オスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、それぞれ尾静脈注射及び胃内投与（溶媒：１０％のＤＭＳＯ／１０％のｓｏｌｕｔｏｌ／８０％の水）した（一晩絶食、６～８週齢）。試験化合物又は対照化合物を投与した後、静脈内注射群（ＩＶ）は０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間、胃内投与群（ＰＯ）は０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で下顎静脈から血液を採取し、遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿の薬物の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTM Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法で薬物動態パラメーターを計算した。各パラメーターの意味：Ｔ1/2：半減期；Ｃmax：ピークに達する濃度；ＡＵＣ0-inf：時間０から無限大時間までの血漿の薬物濃度－時間曲線下面積；Ｆ：バイオアベイラビリティ；Ｖｄ：見かけの分布体積；Ｃｌ：クリアランス；Ｔmax：ピークに達する時間。試験結果は表４に示された通りである。
【0146】
【表4】
【0147】
結論：本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ、高い曝露量を有し、良好な体内薬効の性質を有している。
【0148】
実験例３ ＭＳＵにより誘発されたＣ５７ＢＬ／６マウス空気嚢の急性痛風モデルに対する化合物の治療効果の評価
【0149】
マウスの空気嚢（Ａｉｒ Ｐｏｕｃｈ）は、ヒトの滑膜に似た袋状の空間であり、空気嚢に尿酸ナトリウム結晶（ＭＳＵ）を注入すると、ヒトの痛風に似た急性炎症反応を引き起こす。気嚢洗浄液（ＡＰＬＶ）中の炎症性サイトカインＩＬ－６及びＩＬ－１βを分析し、参照化合物としてＭＣＣ９５０を使用することにより、オスＣ５７ＢＬ／６マウスのＭＳＵ誘導バルーン痛風モデルにおける本発明化合物の効果を測定した。
【0150】
実験目的：マウスＡｉｒ Ｐｏｕｃｈ痛風モデルにおける本発明化合物の急性痛風の治療効果を評価するためである。
【0151】
実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス、オス、７～８週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。
【0152】
実験デザイン：
図１に示すように、実験では健康なマウスに番号を付けて群分けし、当日（Ｄａｙ１）と４日目（Ｄａｙ４）に無菌空気をマウスの背中に注入し、気嚢を生成させた。７日目に、先に薬物を投与し、１時間後にＭＳＵ結晶溶液を空気嚢に注入し、７時間後に空気嚢洗浄液（ＡＰＬＶ）を採取して分析した。群分け及び投与方法は表５に示された通りである。
図１に示すように、実験では健康なマウスに番号を付けて群分けし、当日（Ｄａｙ１）と４日目（Ｄａｙ４）に無菌空気をマウスの背中に注入し、気嚢を生成させた。７日目に、先に薬物を投与し、１時間後にＭＳＵ結晶溶液を空気嚢に注入し、７時間後に空気嚢洗浄液（ＡＰＬＶ）を採取して分析した。群分け及び投与方法は表５に示された通りである。
【0153】
【表5】
【0154】
実験方法及びステップ：
１．１ＭＳＵの調製
１ｇの尿酸を６ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを含む０．２Ｌの熱湯に溶解し、ｐＨを７．４に調節した後、溶液を室温で徐々に冷却させ、次に４℃で一晩放置した。遠心分離によりＭＳＵ結晶を回収し、蒸発乾燥により乾燥させ、個々のバイアル（３ｍｇ）に分注し、オートクレーブにより滅菌した。
１．１ＭＳＵの調製
１ｇの尿酸を６ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを含む０．２Ｌの熱湯に溶解し、ｐＨを７．４に調節した後、溶液を室温で徐々に冷却させ、次に４℃で一晩放置した。遠心分離によりＭＳＵ結晶を回収し、蒸発乾燥により乾燥させ、個々のバイアル（３ｍｇ）に分注し、オートクレーブにより滅菌した。
【0155】
１．２群分け、投与及びＩＬ－６とＩＬ－１βの検出
健康なＣ５７ＢＬ／６マウスに番号を付けて群分けし、群分け当日（Ｄａｙ１）と４日目（Ｄａｙ４）に、５ｍＬの無菌空気をマウスの背中に皮下注射し、気嚢を生成させた。７日目（Ｄａｙ７）に各群のマウスに溶媒又は試験品を投与し、１時間後にＭＳＵ結晶の懸濁液（食塩水、３ｍｇ／ｍＬ）を気嚢に注入した。６時間後、気嚢洗浄液（ＡＰＬＶ）を採取し、ＥＬＩＳＡキットを使用してＡＰＬＶ中のＩＬ－６及びＩＬ－１βのレベルを測定した。結果により、平均値±ＳＥＭであることが示された。統計分析は、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）の一つの方法で実行され、次にＤｕｎｎｅｔｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５の場合に有意差が認められた。
健康なＣ５７ＢＬ／６マウスに番号を付けて群分けし、群分け当日（Ｄａｙ１）と４日目（Ｄａｙ４）に、５ｍＬの無菌空気をマウスの背中に皮下注射し、気嚢を生成させた。７日目（Ｄａｙ７）に各群のマウスに溶媒又は試験品を投与し、１時間後にＭＳＵ結晶の懸濁液（食塩水、３ｍｇ／ｍＬ）を気嚢に注入した。６時間後、気嚢洗浄液（ＡＰＬＶ）を採取し、ＥＬＩＳＡキットを使用してＡＰＬＶ中のＩＬ－６及びＩＬ－１βのレベルを測定した。結果により、平均値±ＳＥＭであることが示された。統計分析は、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）の一つの方法で実行され、次にＤｕｎｎｅｔｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５の場合に有意差が認められた。
【0156】
試験結果
健康な対照群と比較して、ＭＳＵ注射はマウスの気嚢に急性炎症反応を誘発し、ＡＰＬＶの炎症性サイトカインＩＬ－６及びＩＬ－１βの濃度が有意に高いことが証明された。化合物ＭＣＣ９５０、化合物７ａ及びデキサメタゾンを投与して治療した後、ＡＰＬＶにおけるＩＬ－６及びＩＬ－１βのレベルが急速に低下した。ここで、化合物７ａは、高、中、低の３つの用量において、ＩＬ－６の減少効果がデキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇの投与量）よりいずれも優れており、１５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量でＭＣＣ９５０（５０ｍｇ／ｋｇの投与量）よりいずれもＩＬ－６に対する低減効果が優れていることが確認された。化合物７ａはＩＬ－１βに対して有意な減少効果を有し、１５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量でのＩＬ－１βに対する減少効果は、いずれもＭＣＣ９５０（５０ｍｇ／ｋｇの投与量）よりも有意に優れており、ＩＬ－１βレベルは極めて低く、デキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ）と同等の効果を達成した。ＡＰＬＶにおける炎症性サイトカインＩＬ－６の阻害実験の結果は図１に示された通りであり、ＡＰＬＶにおける炎症性サイトカインＩＬ－１βの阻害実験の結果は図２に示された通りであり、ｐは有意差を表し、＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１である。
健康な対照群と比較して、ＭＳＵ注射はマウスの気嚢に急性炎症反応を誘発し、ＡＰＬＶの炎症性サイトカインＩＬ－６及びＩＬ－１βの濃度が有意に高いことが証明された。化合物ＭＣＣ９５０、化合物７ａ及びデキサメタゾンを投与して治療した後、ＡＰＬＶにおけるＩＬ－６及びＩＬ－１βのレベルが急速に低下した。ここで、化合物７ａは、高、中、低の３つの用量において、ＩＬ－６の減少効果がデキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇの投与量）よりいずれも優れており、１５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量でＭＣＣ９５０（５０ｍｇ／ｋｇの投与量）よりいずれもＩＬ－６に対する低減効果が優れていることが確認された。化合物７ａはＩＬ－１βに対して有意な減少効果を有し、１５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量でのＩＬ－１βに対する減少効果は、いずれもＭＣＣ９５０（５０ｍｇ／ｋｇの投与量）よりも有意に優れており、ＩＬ－１βレベルは極めて低く、デキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ）と同等の効果を達成した。ＡＰＬＶにおける炎症性サイトカインＩＬ－６の阻害実験の結果は図１に示された通りであり、ＡＰＬＶにおける炎症性サイトカインＩＬ－１βの阻害実験の結果は図２に示された通りであり、ｐは有意差を表し、＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１である。
【0157】
結論：本発明の化合物は、ＭＳＵ誘発Ｃ５７ＢＬ／６マウスＡｉｒ Ｐｏｕｃｈ痛風モデルに対して良好な治療効果を有し、痛風などの他の炎症性サイトカインに関連する疾患を治療する可能性を有している。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】