特表 2023-529068 固体形態の大環状化合物、その調製およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-07

(54)【発明の名称】固体形態の大環状化合物、その調製およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/18 20060101AFI20230630BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20230630BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230630BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230630BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20230630BHJP

【ＦＩ】

C07D498/18 CSP

A61K31/439

A61P3/00

A61P9/00

A61P11/02

A61P11/00

A61P27/16

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P27/04

A61P31/00

A61P31/12

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

A61P11/06

A61P37/02

A61P37/06

A61P43/00 112

A61K9/20

A61K9/28

A61P19/06

A61K47/38

A61K47/10

A61K47/02

A61K47/12

A61K47/34

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022570340

(86)(22)【出願日】2021-05-18

(85)【翻訳文提出日】2023-01-17

(86)【国際出願番号】 CN2021094362

(87)【国際公開番号】W WO2021233296

(87)【国際公開日】2021-11-25

(31)【優先権主張番号】202010421308.9

(32)【優先日】2020-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519263556

【氏名又は名称】深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３０１， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ１， Ｋｅｘｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．１５ ｏｆ Ｋｅｙｕａｎ Ｒｏａｄ， Ｎａｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０５７， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】王 義漢

(72)【発明者】

【氏名】李 煥銀

【テーマコード（参考）】

4C072

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA03

4C072AA06

4C072BB03

4C072BB06

4C072CC04

4C072CC11

4C072EE09

4C072FF04

4C072GG01

4C072GG07

4C072GG08

4C072GG09

4C072JJ09

4C072UU02

4C076AA36

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC27

4C076CC32

4C076CC35

4C076DD26

4C076DD38

4C076DD41C

4C076EE16

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE32B

4C076EE33

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB32

4C086ZB33

4C086ZC20

4C086ZC21

4C086ZC31

(57)【要約】

本発明は、式（Ａ）の化合物（化合物Ａ）の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の結晶体、その調製方法、ならびに細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患などのＡＬＫキナーゼおよびその突然変異体によって媒介される疾患を処置および／または防止するための医薬の調製における化合物の使用に関する。

（Ａ）

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１６．１７５±０．２、１７．２９９±０．２および２１．２１８±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）：

【化1】

（Ａ）
の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項2】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：９．６３７±０．２、１２．５５５±０．２、１４．３４３±０．２および１９．３６６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項3】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表1】

を有することを特徴とする、請求項２に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項4】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：７．４３５±０．２、１０．１１±０．２、１１．８０８±０．２、１４．９２２±０．２、１８．３５９±０．２、１９．８５９±０．２、２３．４０１±０．２、２３．９３９±０．２、２５．１１７±０．２、２５．７２７±０．２、２６．８３１±０．２および２８．８６２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項２または３に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項5】

実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項6】

示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項7】

熱重量分析において１５０℃の前に実質的に重量減少を有しないことをさらに特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項8】

以下のパラメーター：

【表2】

を有することを特徴とする、式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項9】

以下のｃｍ^－１：８２９±２、８７８±２、１０６９±２、１２５２±２、１３４４±２、１３６８±２、１３９５±２、１４２０±２、１４３３±２、１４９１±２、１４９９±２、１６１６±２、１６４５±２、２２２８±２、２９３４±２、２９８０±２、３１１１±２、３１８４±２、３３０８±２、３３８３±２および３４７４±２において赤外吸収スペクトルの吸収ピークを有することを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項10】

実質的に図１４に示される赤外吸収スペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項９に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項11】

以下のｎｍ：２０６±２および３１７±２においてＵＶスペクトルの吸収ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項12】

実質的に図１５に示されるＵＶスペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項１１に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項13】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：７．５９１±０．２、１２．０８１±０．２および２３．３６４±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩ。

【請求項14】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１４．５７７±０．２、１５．５９５±０．２、１６．９４８±０．２、１７．６１５±０．２および２０．４４８±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩ。

【請求項15】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表3】

を有することを特徴とする、請求項１４に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩ。

【請求項16】

実質的に図１７に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩ。

【請求項17】

示差走査熱量測定分析において２３０±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩ。

【請求項18】

熱重量分析において１６０℃の前に約６．６９％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩ。

【請求項19】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：２３．１４９±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩＩ。

【請求項20】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１１．４２９±０．２、１３．０２７±０．２、１４．５４２±０．２、１７．９４９±０．２および２６．９９４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩＩ。

【請求項21】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表4】

を有することを特徴とする、請求項２０に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩＩ。

【請求項22】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１０．５４３±０．２、１５．３５３±０．２、１８．３６２±０．２、２１．１６１±０．２、２２．５０６±０．２および２６．００６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項２０または２１に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩＩ。

【請求項23】

実質的に図１８に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１９に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩＩ。

【請求項24】

示差走査熱量測定分析において２２６±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩＩ。

【請求項25】

熱重量分析において１６５℃の前に約５．３１％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＩＩ。

【請求項26】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１０．１１３±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＶ。

【請求項27】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１１．５８３±０．２、１１．７６８±０．２、１２．０９８±０．２、１７．１４３±０．２および１９．２６７±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項２６に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＶ。

【請求項28】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表5】

を有することを特徴とする、請求項２７に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＶ。

【請求項29】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：９．７１８±０．２、１２．４３９±０．２、１３．３３９±０．２、１７．６４９±０．２、２０．７０３±０．２、２１．８０９±０．２、２２．４２７±０．２、２５．０８１±０．２、２７．５７６±０．２および２８．９５９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項２７または２８に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＶ。

【請求項30】

実質的に図１９に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項２６に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＶ。

【請求項31】

示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＶ。

【請求項32】

熱重量分析において２００℃の前に約０．２８％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＩＶ。

【請求項33】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：６．９３９±０．２、１６．２７６±０．２および１７．４９４±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の結晶体Ｖ。

【請求項34】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：４．９１２±０．２、９．７７４±０．２、１２．７０９±０．２、１４．２４６±０．２、１４．４８２±０．２、１７．２４２±０．２、１８．５１９±０．２、１９．４２５±０．２、２１．００１±０．２、２１．３１７±０．２、２２．７３４±０．２、２５．２１８±０．２および２９．６８８±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項３３に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｖ。

【請求項35】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表6】

を有することを特徴とする、請求項３４に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｖ。

【請求項36】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１０．３２６±０．２、１０．８５９±０．２、１５．２８９±０．２、１６．７０８±０．２、１９．９４１±０．２、２３．０９±０．２、２３．４２４±０．２、２４．２５±０．２、２５．８０８±０．２、２６．２４１±０．２、２６．９８７±０．２、２８．８４１±０．２、２９．３３２±０．２、３１．０７１±０．２および３１．８５６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項３４または３５に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｖ。

【請求項37】

実質的に図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項３３に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｖ。

【請求項38】

示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｖ。

【請求項39】

熱重量分析において２００℃の前に約０．２２％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｖ。

【請求項40】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１０．２４７±０．２、１２．１９８±０．２および１７．２５８±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩ。

【請求項41】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１２．５１４±０．２、１７．５９６±０．２、１９．４０６±０．２、２１．８８８±０．２および２７．５９９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項４０に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩ。

【請求項42】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表7】

を有することを特徴とする、請求項４１に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩ。

【請求項43】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１８．６５９±０．２、２２．４７９±０．２、２３．７９９±０．２、２４．４１±０．２、２５．１５８±０．２および２８．５０４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項４１または４２に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩ。

【請求項44】

実質的に図２１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項４０に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩ。

【請求項45】

示差走査熱量測定分析において２３３±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩ。

【請求項46】

熱重量分析において２００℃の前に実質的に重量減少を有しないことをさらに特徴とする、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩ。

【請求項47】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：７．１３８±０．２および９．８７６±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩＩ。

【請求項48】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１２．５７２±０．２、１２．９４５±０．２、１４．６７５±０．２および１７．１６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項４７に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩＩ。

【請求項49】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表8】

を有することを特徴とする、請求項４８に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩＩ。

【請求項50】

実質的に図２２に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項４７に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩＩ。

【請求項51】

示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩＩ。

【請求項52】

熱重量分析において２００℃の前に約０．３５％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体ＶＩＩ。

【請求項53】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：９．７３７±０．２、１２．２４１±０．２および２３．０８±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物のマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項54】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１１．９８２±０．２、１３．６０１±０．２、１６．４９５±０．２、１７．１８６±０．２、１９．６２５±０．２および２４．５２７±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項５３に記載の式（Ａ）の化合物のマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項55】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表9】

を有することを特徴とする、請求項５４に記載の式（Ａ）の化合物のマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項56】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：７．５７７±０．２、１５．２８６±０．２、１７．３５８±０．２、１７．５５３±０．２、１９．９７１±０．２、２２．０８７±０．２、２３．８７９±０．２、２５．２３９±０．２、２５．８４４±０．２、２６．１８９±０．２、２９．６４４±０．２および３１．５０１±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項５４または５５に記載の式（Ａ）の化合物のマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項57】

実質的に図２５に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項５３に記載の式（Ａ）の化合物のマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項58】

示差走査熱量測定分析において２０９±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物のマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項59】

熱重量分析において１７５℃の前に約０．４４％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項５３～５８のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物のマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項60】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１２．８６６±０．２および２３．１２９±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項61】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１０．５２１±０．２、１１．４０９±０．２、１３．００５±０．２、１４．５２１±０．２、１７．９１±０．２および２１．１４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項６０に記載の式（Ａ）の化合物の酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項62】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表10】

を有することを特徴とする、請求項６１に記載の式（Ａ）の化合物の酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項63】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１５．３４９±０．２、１６．７０７±０．２、１７．２３６±０．２、１８．３４３±０．２、１９．９６１±０．２、２２．５３６±０．２、２５．９８５±０．２および２６．９９３±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項６１または６２に記載の式（Ａ）の化合物の酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項64】

実質的に図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項６０に記載の式（Ａ）の化合物の酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項65】

示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項６０～６４のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項66】

熱重量分析において１４０℃の前に約０．６７％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項６０～６５のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項67】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１０．５８３±０．２および２１．６７４±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項68】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１２．９６８±０．２および１４．５０３±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項６７に記載の式（Ａ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項69】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表11】

を有することを特徴とする、請求項６８に記載の式（Ａ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項70】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：５．５４４±０．２、１４．０１２±０．２、１６．８８６±０．２、１８．４１７±０．２、１９．６０７±０．２、２１．２９８±０．２、２３．２６６±０．２および２６．４３７±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項６８または６９に記載の式（Ａ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項71】

実質的に図３１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項６７に記載の式（Ａ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項72】

示差走査熱量測定分析において２６９±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項６７～７１のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項73】

熱重量分析において２２０℃の前に約０．６％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項６７～７２のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項74】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：４．３２±０．２および６．６４２±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物のシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項75】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：５．５４±０．２、１０．３６６±０．２、１０．９８±０．２および１３．２４２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項７４に記載の式（Ａ）の化合物のシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項76】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表12】

を有することを特徴とする、請求項７５に記載の式（Ａ）の化合物のシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項77】

実質的に図３４に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項７４に記載の式（Ａ）の化合物のシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項78】

示差走査熱量測定分析において２０９±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物のシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項79】

熱重量分析において１３０℃の前に約０．８６％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項７４～７８のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物のシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項80】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１５．７６３±０．２および２３．２６６±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の硫酸塩結晶体Ｉ。

【請求項81】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１１．６０４±０．２、１３．３１８±０．２、１４．７４±０．２、１５．９６１±０．２、１８．３８５±０．２、１９．２２８±０．２、２１．４１３±０．２、２２．３６１±０．２、２３．９３６±０．２および２４．９５８±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項８０に記載の式（Ａ）の化合物の硫酸塩結晶体Ｉ。

【請求項82】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表13】

を有することを特徴とする、請求項８１に記載の式（Ａ）の化合物の硫酸塩結晶体Ｉ。

【請求項83】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１１．７８±０．２、１２．６６７±０．２、１９．４４７±０．２、２２．０８３±０．２、２２．５７６±０．２、２３．６１８±０．２、２７．３０３±０．２、２７．５２２±０．２、２８．７６５±０．２、２９．７２５±０．２、３０．９０６±０．２および３２．０３２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項８１または８２に記載の式（Ａ）の化合物の硫酸塩結晶体Ｉ。

【請求項84】

実質的に図３５に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項８０に記載の式（Ａ）の化合物の硫酸塩結晶体Ｉ。

【請求項85】

示差走査熱量測定分析において２５１±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項８０～８４のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の硫酸塩結晶体Ｉ。

【請求項86】

熱重量分析において９０℃の前に約２．９５％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項８０～８５のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の硫酸塩結晶体Ｉ。

【請求項87】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１３．２０６±０．２、２３．９９５±０．２および２４．９４１±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩結晶体Ｉ。

【請求項88】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：９．２２２±０．２、１１．９０５±０．２、１９．９３７±０．２、２６．７７３±０．２および２７．５±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項８７に記載の式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩結晶体Ｉ。

【請求項89】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表14】

を有することを特徴とする、請求項８８に記載の式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩結晶体Ｉ。

【請求項90】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１２．６５２±０．２、１４．７０２±０．２、１６．３９６±０．２、１６．９２４±０．２、１８．６３６±０．２、１９．１４８±０．２、２０．２９４±０．２、２１．１０２±０．２、２１．５３２±０．２、２５．４９２±０．２および３３．１５４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項８８または８９に記載の式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩結晶体Ｉ。

【請求項91】

実質的に図３６に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項８７に記載の式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩結晶体Ｉ。

【請求項92】

示差走査熱量測定分析において２４１±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項８７～９１のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩結晶体Ｉ。

【請求項93】

熱重量分析において１５０℃の前に約８．１８％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項８７～９２のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の臭化水素酸塩結晶体Ｉ。

【請求項94】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１２．０７９±０．２、１３．３１９±０．２および２４．０９３±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物の塩酸塩結晶体Ｉ。

【請求項95】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：９．３８±０．２、１２．７４９±０．２、２４．９２±０．２および２７．５５９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項９４に記載の式（Ａ）の化合物の塩酸塩結晶体Ｉ。

【請求項96】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表15】

を有することを特徴とする、請求項９５に記載の式（Ａ）の化合物の塩酸塩結晶体Ｉ。

【請求項97】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：６．６９９±０．２、７．９４４±０．２、８．２８±０．２、１４．１１１±０．２、１４．７５８±０．２、１７．１０３±０．２、１８．６１８±０．２、１９．９９６±０．２、２０．４４９±０．２、２１．８３±０．２、２５．１１８±０．２、２６．６１３±０．２および２７．００６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項９５または９６に記載の式（Ａ）の化合物の塩酸塩結晶体Ｉ。

【請求項98】

実質的に図３７に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項９４に記載の式（Ａ）の化合物の塩酸塩結晶体Ｉ。

【請求項99】

示差走査熱量測定分析において２２１±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の塩酸塩結晶体Ｉ。

【請求項100】

熱重量分析において１２５℃の前に約１．６７％の重量減少および１２５～２３０℃で約３．８４％の重量減少を有することをさらに特徴とする、請求項９４～９９のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の塩酸塩結晶体Ｉ。

【請求項101】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：８．３３８±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物のメシル酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項102】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：１１．７０６±０．２、１３．９３２±０．２、１４．７３８±０．２、１８．３４１±０．２、２１．１４８±０．２、２１．５８８±０．２、２２．５９７±０．２および２５．７３２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１０１に記載の式（Ａ）の化合物のメシル酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項103】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表16】

を有することを特徴とする、請求項１０２に記載の式（Ａ）の化合物のメシル酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項104】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：９．３６３±０．２、１０．０９２±０．２、１２．５１３±０．２、１５．０５３±０．２、１５．７４２±０．２、１９．０９３±０．２、２３．１７±０．２、２３．７１６±０．２、２４．４６９±０．２、２４．６５±０．２、２４．８２４±０．２、３０．２３８±０．２および３２．１８９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする、請求項１０２または１０３に記載の式（Ａ）の化合物のメシル酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項105】

実質的に図４０に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項１０１に記載の式（Ａ）の化合物のメシル酸塩（１：１）結晶体Ｉ。

【請求項106】

請求項１～１０５のいずれか一項に記載の結晶体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項107】

以下の成分：
（ｉ）請求項１～１０５のいずれか一項に記載の結晶体、
（ｉｉ）希釈剤、
（ｉｉｉ）崩壊剤、
（ｉｖ）結合剤、および
（ｖ）滑沢剤
を含む医薬組成物。

【請求項108】

結晶体が、化合物の遊離塩基の重量に基づいて、医薬組成物の総重量の１～３０重量％、代替として２～２０重量％、代替として３～１５重量％、さらに代替として約４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％または１０重量％を占め、代替として単位用量中の結晶体の量が１～１００ｍｇ、代替として２～５０ｍｇ、代替として３～４０ｍｇ、代替として約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０ｍｇである、請求項１０７に記載の医薬組成物。

【請求項109】

希釈剤が医薬組成物の総重量の６５～９５重量％、代替として７０～９０重量％、代替として約８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％または９０重量％を占め、代替として単位用量中の希釈剤の量が５０～３８０ｍｇ、代替として６０～３６０ｍｇ、代替として７０～３５０ｍｇ、例えば、約７０ｍｇまたは３５０ｍｇである、請求項１０７～１０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項110】

希釈剤が微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、およびマンニトール、例えば、微結晶セルロース１０２、マンニトール１００ＳＤ、およびマンニトール５０Ｃ、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、代替として微結晶セルロース１０２およびマンニトール５０Ｃの両方が存在する場合、微結晶セルロース１０２対マンニトール５０Ｃの重量比が５：１～１：５、代替として３：１～１：２、代替として約２：１である、請求項１０７～１０９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項111】

崩壊剤が医薬組成物の総重量の１～５重量％、代替として２～４重量％、代替として約２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％または４重量％を占め、代替として単位用量中の崩壊剤の量が１～２０ｍｇ、代替として２～１６ｍｇ、代替として約２、２．５、３、６、９または１２ｍｇである、請求項１０７～１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項112】

崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンＸＬ－１０、代替としてクロスカルメロースナトリウムである、請求項１０７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項113】

結合剤が医薬組成物の総重量の１～５重量％、代替として２～４重量％、代替として約２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％または４重量％を占め、代替として単位用量中の結合剤の量が１～２０ｍｇ、代替として２～１６ｍｇ、代替として約２、２．５、３、６、９または１２ｍｇである、請求項１０７～１１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項114】

結合剤がヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦまたはポビドンＫ３０、代替としてヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦである、請求項１０７～１１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項115】

滑沢剤が医薬組成物の総重量の０．１～５重量％、代替として０．５～２重量％、代替として約１重量％を占め、代替として単位用量中の滑沢剤の量が０．１～２０ｍｇ、代替として０．５～８ｍｇ、代替として約０．５、１、２、３、４、５、６、７または８ｍｇである、請求項１０７～１１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項116】

滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムＰＲＵＶ、代替としてステアリン酸マグネシウムである、請求項１０７～１１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項117】

以下の成分：
（ｉ）１～３０重量％の化合物Ａ結晶体Ｉ、
（ｉｉ）６５～９５重量％の微結晶セルロース１０２およびマンニトール５０Ｃ（重量で２：１）、
（ｉｉｉ）２～４重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）２～４重量％のヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）０．１～５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１０７～１１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項118】

単位用量が以下の成分：
（ｉ）約５ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉ、
（ｉｉ）約４５ｍｇの微結晶セルロース１０２および約２５ｍｇのマンニトール５０Ｃ、
（ｉｉｉ）約２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）約２．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１１７に記載の医薬組成物。

【請求項119】

単位用量が以下の成分：
（ｉ）約２５ｍｇの化合物Ａ結晶体ＶＩ、
（ｉｉ）約２３０ｍｇの乳糖一水和物および約１２０ｍｇの微結晶セルロース、
（ｉｉｉ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）約１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１１７に記載の医薬組成物。

【請求項120】

錠剤、代替としてコーティングされた錠剤であり、代替としてコーティング剤がＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ６２００７７である、請求項１０７～１１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項121】

ＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患の処置および／または防止のための医薬の製造における請求項１～１０５のいずれか一項に記載の結晶体の使用。

【請求項122】

以下の疾患：細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患、例えば、非小細胞肺がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、直腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、子宮がん、膵がん、リンパ腫、血液がん、骨肉腫、黒色腫、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、大腸がん、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、または嚢胞性線維症の処置および／または防止のための医薬の製造における請求項１～１０５のいずれか一項に記載の結晶体の使用。

【請求項123】

ＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患の処置および／または防止に使用するための、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の結晶体。

【請求項124】

細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患、例えば、非小細胞肺がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、直腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、子宮がん、膵がん、リンパ腫、血液がん、骨肉腫、黒色腫、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、大腸がん、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、または嚢胞性線維症の処置および／または防止に使用するための、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体。

【請求項125】

対象に請求項１～１０５のいずれか一項に記載の結晶体を投与することを含む、対象においてＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患を処置および／または防止する方法。

【請求項126】

対象に請求項１～１０５のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体を投与することを含む、対象において以下の疾患：細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患、例えば、非小細胞肺がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、直腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、子宮がん、膵がん、リンパ腫、血液がん、骨肉腫、黒色腫、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、大腸がん、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、または嚢胞性線維症を処置および／または防止する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、製薬技術の分野に属し、特に大環状化合物（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）－１０，１６－ジメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（式（Ａ）の化合物または化合物Ａ）の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の結晶体、およびその調製の方法、および非小細胞肺がんなどの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ｃ－ｒｏｓがん遺伝子１（ＲＯＳ１）またはそれらの突然変異体によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造における化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物Ａの化学式はＣ_２１Ｈ_１６Ｄ_３ＦＮ_６Ｏ_２であり、分子量は４０９．１７ｇ／ｍｏｌであり、化学構造は：

【0003】

【化1】

（Ａ）
である。

【0004】

化合物Ａは、重水素原子を有するＡＬＫ－およびＲＯＳ１－キナーゼ阻害剤であり、ＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患、例えば、非小細胞肺がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、直腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、子宮がん、膵がん、リンパ腫、血液がん、骨肉腫、黒色腫、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、大腸がん、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、または嚢胞性線維症の処置に使用され得る。国際特許公開第ＷＯ２０１７／１４８３２５Ａ１号は、この化合物を初めて開示したが、化合物Ａの結晶体は開示しなかった。ＷＯ２０１７／１４８３２５Ａ１の出願人はＳｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ Ｉｎｃ．である。ＷＯ２０１７／１４８３２５Ａ１の対応する中国出願ＣＮ２０１７８００１３３７４．９は、２０１９年１０月１８日に登録番号ＣＮ１０８６９９０８１Ｂで公開された。米国出願第ＵＳ１６／０８１，６１１号は、２０２０年１月２８日に登録番号ＵＳ１０５４３１９９Ｂ２で公開された。欧州出願第ＥＰ１７７５９１７６．５に特許を付与する意向が発表された。日本出願ＪＰ２０１８－５４５９２８はまだ審査中である。上記の出願のそれぞれの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0005】

ＡＬＫはインスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体型タンパク質チロシンキナーゼである。それは１９９４年にＭｏｒｒｉｓおよびＳｈｉｏｔａらによって、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）における染色体再編成の生成物として発見された。最もよく見出される融合体は、第５染色体上のＮＰＭ（ヌクレオフォスミン）遺伝子が第２染色体上のＡＬＫ遺伝子と融合したものである。ＮＰＭ－ＡＬＫ融合タンパク質はＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ患者のほぼ７５％において検出された。異なる形態のＡＬＫ融合体が、炎症性筋線維芽細胞腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む様々ながんに存在することが、その後の調査で見出された。２００７年にＳｏｄａらは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）におけるＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質の発生率が５％であることを発見した。

【0006】

ＲＯＳ１は、インスリン受容体サブファミリーに属するがん原遺伝子受容体型チロシンキナーゼであり、細胞増殖および分化プロセスに関与する。ＲＯＳ１は、ヒトでは様々な異なる組織の上皮細胞において発現される。ＲＯＳ１発現および／または活性化は、神経膠芽腫および中枢神経系の腫瘍において見出されている。ＲＯＳ１を含む遺伝的変更は、神経膠芽腫および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）におけるＦＩＧ－ＲＯＳ１欠失転座、ＮＳＣＬＣにおけるＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１転座、ならびにＮＳＣＬＣおよび胆管癌におけるＣＤ７４－ＲＯＳ１転座を含むＲＯＳ１キナーゼの異常な融合タンパク質をもたらす。ＴＰＭ３－ＲＯＳ１、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１およびＬＲＩＧ３－ＲＯＳ１を含む追加の融合体が肺がん患者の腫瘍試料において報告されている。

【発明の概要】

【0007】

一態様では、本開示は化合物Ａの遊離塩基の様々な結晶体を提供する。

【0008】

一実施形態では、本開示は化合物Ａの結晶体Ｉ（化合物Ａ結晶体Ｉ）を提供する。

【0009】

一実施形態では、本開示は化合物Ａの結晶体ＩＩ（化合物Ａ結晶体ＩＩ）を提供する。

【0010】

一実施形態では、本開示は化合物Ａの結晶体ＩＩＩ（化合物Ａ結晶体ＩＩＩ）を提供する。

【0011】

一実施形態では、本開示は化合物Ａの結晶体ＩＶ（化合物Ａ結晶体ＩＶ）を提供する。

【0012】

一実施形態では、本開示は化合物Ａの結晶体Ｖ（化合物Ａ結晶体Ｖ）を提供する。

【0013】

一実施形態では、本開示は化合物Ａの結晶体ＶＩ（化合物Ａ結晶体ＶＩ）を提供する。

【0014】

一実施形態では、本開示は化合物Ａの結晶体ＶＩＩ（化合物Ａ結晶体ＶＩＩ）を提供する。

【0015】

別の態様では、本開示は化合物Ａの塩の様々な結晶体を提供する。

【0016】

一実施形態では、本開示は化合物Ａマレイン酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａマレイン酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0017】

一実施形態では、本開示は化合物Ａ酢酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａ酢酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0018】

一実施形態では、本開示は化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0019】

一実施形態では、本開示は化合物Ａシュウ酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａシュウ酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0020】

一実施形態では、本開示は化合物Ａ硫酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａ硫酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0021】

一実施形態では、本開示は化合物Ａ臭化水素酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａ臭化水素酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0022】

一実施形態では、本開示は化合物Ａ塩酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａ塩酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0023】

一実施形態では、本開示は化合物Ａメシル酸塩の結晶体Ｉ（化合物Ａメシル酸塩結晶体Ｉ）を提供する。

【0024】

別の態様では、本開示は、本開示の結晶体のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0025】

別の態様では、本開示は（ｉ）薬学的活性成分：化合物Ａの遊離塩基の結晶体またはその薬学的に許容される塩の結晶体、（ｉｉ）希釈剤、（ｉｉｉ）崩壊剤、（ｉｖ）結合剤、および（ｖ）滑沢剤を含む医薬組成物を提供する。

【0026】

別の態様では、本開示は、ＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患の処置および／または防止のための医薬の製造における本開示の結晶体のいずれかの使用を提供する。

【0027】

別の態様では、本開示は、ＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患の処置および／または防止に使用するための本開示の結晶体のいずれかを提供する。

【0028】

別の態様では、本開示は、対象に本開示の結晶体のいずれかを投与することを含む、対象においてＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患を処置および／または防止する方法を提供する。

【0029】

一実施形態では、上記の疾患は、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患、例えば、非小細胞肺がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、直腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、子宮がん、膵がん、リンパ腫、血液がん、骨肉腫、黒色腫、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、大腸がん、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、または嚢胞性線維症を含む。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】化合物Ａ結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図2】化合物Ａ結晶体ＩのＤＳＣ曲線。

【図3】化合物Ａ結晶体ＩのＴＧＡ曲線。

【図4】化合物Ａ結晶体ＩのＤＶＳ曲線。

【図5】ＤＶＳ試験前後の化合物Ａ結晶体ＩのＸＲＰＤ比較。

【図6】化合物Ａ結晶体Ｉの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル。

【図7】化合物Ａ結晶体Ｉの^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル。

【図8】化合物Ａ結晶体ＩのＤＥＰＴスペクトル。

【図9】化合物Ａ結晶体ＩのＤ ＮＭＲスペクトル。

【図10】化合物Ａ結晶体Ｉの^１９Ｆ ＮＭＲスペクトル。

【図11】化合物Ａ結晶体ＩのＨＳＱＣ－ＮＭＲスペクトル。

【図12】化合物Ａ結晶体ＩのＨＭＢＣ－ＮＭＲスペクトル。

【図13】化合物Ａ結晶体ＩのＣＯＳＹ－ＮＭＲスペクトル。

【図14】化合物Ａ結晶体ＩのＩＲスペクトル。

【図15】化合物Ａ結晶体ＩのＵＶスペクトル。

【図16】化合物Ａ結晶体ＩのＨＲ－ＭＳスペクトル。

【図17】化合物Ａ結晶体ＩＩのＸＲＰＤパターン。

【図18】化合物Ａ結晶体ＩＩＩのＸＲＰＤパターン。

【図19】化合物Ａ結晶体ＩＶのＸＲＰＤパターン。

【図20】化合物Ａ結晶体ＶのＸＲＰＤパターン。

【図21】化合物Ａ結晶体ＶＩのＸＲＰＤパターン。

【図22】化合物Ａ結晶体ＶＩＩのＸＲＰＤパターン。

【図23】室温で化合物Ａの遊離塩基をスラリー化することによって得られた固体のＸＲＰＤパターン。

【図24】１９０℃に加熱された化合物Ａ結晶体ＶのＸＲＰＤパターン。

【図25】化合物Ａマレイン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図26】化合物Ａマレイン酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線。

【図27】ＤＶＳ試験前後の化合物Ａマレイン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤ比較。

【図28】化合物Ａ酢酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図29】化合物Ａ酢酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線。

【図30】ＤＶＳ試験前後の化合物Ａ酢酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤ比較。

【図31】化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図32】化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線。

【図33】ＤＶＳ試験前後の化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤ比較。

【図34】化合物Ａシュウ酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図35】化合物Ａ硫酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図36】化合物Ａ臭化水素酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図37】化合物Ａ塩酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図38】化合物Ａ塩酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線。

【図39】ＤＶＳ試験前後の化合物Ａ塩酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤ比較。

【図40】化合物Ａメシル酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図41】化合物Ａ結晶体Ｉの加速安定性調査のＸＲＰＤパターン。

【図42】化合物Ａマレイン酸塩結晶体Ｉの加速安定性調査のＸＲＰＤパターン。

【図43】化合物Ａ酢酸塩結晶体Ｉの加速安定性調査のＸＲＰＤパターン。

【図44】化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉの加速安定性調査のＸＲＰＤパターン。

【図45】異なる溶解媒体中の化合物Ａ結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図46】異なる溶解媒体中の化合物Ａマレイン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図47】異なる溶解媒体中の化合物Ａ酢酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤパターン。

【図48】化合物Ａ結晶体Ｉの単結晶構造。

【図49】化合物Ａの単結晶試料の計算値および測定値のＸＲＰＤ比較。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本開示は、本開示の実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解され得る。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することだけを意図しており、限定することを意図していないことが理解されるべきである。文脈によって特に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、関連技術分野において公知のようなそれらの通常の意味を与えられるものとすることがさらに理解されるべきである。

【0032】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、そうでないことが明示されない限り複数の参照物を含む。例えば、用語「１つの（ａ）」化合物は１つまたは複数の化合物を含む。

【0033】

用語「約」は、当業者によって考慮された場合に、許容される平均の標準誤差内に入る値を有することを意味する。例えば、「約」は示された量の±１０％または示された量の±５％を意味する。

【0034】

本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、特定の方法の典型的な変動性および測定値の標準誤差を考慮に入れることを意味する。例えばＸ線粉末回折ピークの位置について、用語「実質的に」は、ピーク位置および強度の典型的な変動性を考慮に入れることを意味する。当業者は、ピーク位置（２θ）がいくらかの変動性、典型的には±０．２°までを示すことを認識しているであろう。加えて当業者は、相対ピーク強度がデバイス間の変動性ならびに結晶化度、優先配向、試験される試料表面、および当業者に公知の他の因子に起因する変動性を示すことを認識しているであろう。同様に、^１Ｈ、^１３Ｃおよび^１９ＦのＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）は変動性、典型的には±０．２ｐｐｍまでを示す。

【0035】

本明細書で使用される場合、用語「結晶質」および「結晶体」は、規則的な繰り返し配置を有する分子からなる固体を指す。結晶体は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、Ｘ線構造および調製プロセスに関して異なり得る。

【0036】

用語「非晶質」は、無秩序な配置を有する分子からなる固体を指す。

【0037】

本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間結合により結晶格子中に化学量論または非化学量論量の溶媒（例えば、水、メタノール、酢酸エチルなど、またはそれらの混合物）を有する結晶体を指す。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、用語「無水」は、カールフィッシャー分析などの標準方法によって決定されるような約１％（ｗ／ｗ）未満の吸着水分を含有する結晶体を指す。

【0039】

化合物Ａおよびその結晶体
化合物（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）－１０，１６－ジメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリルは、本明細書で化合物Ａまたは化合物Ａの遊離塩基と称され、式：

【0040】

【化2】

（Ａ）
を有する。

【0041】

本開示は「化合物Ａ結晶体Ｉ」「化合物Ａ結晶体ＩＩ」、「化合物Ａ結晶体ＩＩＩ」、「化合物Ａ結晶体ＩＶ」、「化合物Ａ結晶体Ｖ」、「化合物Ａ結晶体ＶＩ」および「化合物Ａ結晶体ＶＩＩ」などの化合物Ａの様々な結晶体に関する。一部の実施形態では、化合物Ａのこれらの結晶体は、溶媒和、水和、または非溶媒和であり得る。

【0042】

化合物Ａ結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は無水物である化合物Ａ結晶体Ｉを提供する。

【0043】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体ＩのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１６．１７５±０．２、１７．２９９±０．２および２１．２１８±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、以下の°２θ：９．６３７±０．２、１２．５５５±０．２、１４．３４３±０．２および１９．３６６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、以下の°２θ：７．４３５±０．２、１０．１１±０．２、１１．８０８±０．２、１４．９２２±０．２、１８．３５９±０．２、１９．８５９±０．２、２３．４０１±０．２、２３．９３９±０．２、２５．１１７±０．２、２５．７２７±０．２、２６．８３１±０．２および２８．８６２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0044】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、以下の特徴的なピーク：

【0045】

【表1】

を有する。

【0046】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表３．１の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、実質的に図１に示される通りである。

【0047】

別の実施形態では、結晶体Ｉは、示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0048】

別の実施形態では、結晶体Ｉは、熱重量分析において１５０℃の前に実質的に重量減少を有しない。

【0049】

別の実施形態では、結晶体Ｉは以下の単結晶パラメーター：

【0050】

【表2】

を有する。

【0051】

別の実施形態では、結晶体Ｉは以下のｃｍ^－１：８２９±２、８７８±２、１０６９±２、１２５２±２、１３４４±２、１３６８±２、１３９５±２、１４２０±２、１４３３±２、１４９１±２、１４９９±２、１６１６±２、１６４５±２、２２２８±２、２９３４±２、２９８０±２、３１１１±２、３１８４±２、３３０８±２、３３８３±２および３４７４±２において赤外吸収スペクトルの吸収ピークを有する。別の実施形態では、結晶体Ｉは、実質的に図１４に示されるような赤外吸収スペクトルを有する。

【0052】

別の実施形態では、結晶体Ｉは以下のｎｍ：２０６±２および３１７±２においてＵＶスペクトルの吸収ピークを有する。別の実施形態では、結晶体Ｉは実質的に図１５に示されるようなＵＶスペクトルを有する。

【0053】

一実施形態では、本開示はブタノンの溶媒和物である化合物Ａ結晶体ＩＩを提供する。

【0054】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：７．５９１±０．２、１２．０８１±０．２および２３．３６４±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、以下の°２θ：１４．５７７±０．２、１５．５９５±０．２、１６．９４８±０．２、１７．６１５±０．２および２０．４４８±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0055】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0056】

【表3】

を有する。

【0057】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表３．２の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図１７に示される通りである。

【0058】

別の実施形態では、結晶体Ｉは示差走査熱量測定分析において２３０±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0059】

別の実施形態では、結晶体Ｉは熱重量分析において１６０℃の前に約６．６９％の重量減少を有する。

【0060】

一実施形態では、本開示はブタノンの溶媒和物である化合物Ａ結晶体ＩＩＩを提供する。

【0061】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：２３．１４９±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１１．４２９±０．２、１３．０２７±０．２、１４．５４２±０．２、１７．９４９±０．２および２６．９９４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１０．５４３±０．２、１５．３５３±０．２、１８．３６２±０．２、２１．１６１±０．２、２２．５０６±０．２および２６．００６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0062】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0063】

【表4】

を有する。

【0064】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表３．３の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図１８に示される通りである。

【0065】

別の実施形態では、結晶体ＩＩＩは示差走査熱量測定分析において２２６±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0066】

別の実施形態では、結晶体ＩＩＩは熱重量分析において１６５℃の前に約５．３１％の重量減少を有する。

【0067】

一実施形態では、本開示は無水物である化合物Ａ結晶体ＩＶを提供する。

【0068】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１０．１１３±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１１．５８３±０．２、１１．７６８±０．２、１２．０９８±０．２、１７．１４３±０．２および１９．２６７±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：９．７１８±０．２、１２．４３９±０．２、１３．３３９±０．２、１７．６４９±０．２、２０．７０３±０．２、２１．８０９±０．２、２２．４２７±０．２、２５．０８１±０．２、２７．５７６±０．２および２８．９５９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0069】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0070】

【表5】

を有する。

【0071】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表３．４の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図１９に示される通りである。

【0072】

別の実施形態では、結晶体ＩＶは示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0073】

別の実施形態では、結晶体ＩＶは熱重量分析において２００℃の前に約０．２８％の重量減少を有する。

【0074】

一実施形態では、本開示は無水物である化合物Ａ結晶体Ｖを提供する。

【0075】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体ＶのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：６．９３９±０．２、１６．２７６±０．２および１７．４９４±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：４．９１２±０．２、９．７７４±０．２、１２．７０９±０．２、１４．２４６±０．２、１４．４８２±０．２、１７．２４２±０．２、１８．５１９±０．２、１９．４２５±０．２、２１．００１±０．２、２１．３１７±０．２、２２．７３４±０．２、２５．２１８±０．２および２９．６８８±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１０．３２６±０．２、１０．８５９±０．２、１５．２８９±０．２、１６．７０８±０．２、１９．９４１±０．２、２３．０９±０．２、２３．４２４±０．２、２４．２５±０．２、２５．８０８±０．２、２６．２４１±０．２、２６．９８７±０．２、２８．８４１±０．２、２９．３３２±０．２、３１．０７１±０．２および３１．８５６±０．２位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0076】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0077】

【表6】

を有する。

【0078】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表３．５の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図２０に示される通りである。

【0079】

別の実施形態では、結晶体Ｖは示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0080】

別の実施形態では、結晶体Ｖは熱重量分析において２００℃の前に約０．２２％の重量減少を有する。

【0081】

一実施形態では、本開示は無水物である化合物Ａ結晶体ＶＩを提供する。

【0082】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１０．２４７±０．２、１２．１９８±０．２および１７．２５８±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１２．５１４±０．２、１７．５９６±０．２、１９．４０６±０．２、２１．８８８±０．２および２７．５９９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１８．６５９±０．２、２２．４７９±０．２、２３．７９９±０．２、２４．４１±０．２、２５．１５８±０．２および２８．５０４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0083】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0084】

【表7】

を有する。

【0085】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表３．６の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図２１に示される通りである。

【0086】

別の実施形態では、結晶体ＶＩは示差走査熱量測定分析において２３３±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0087】

別の実施形態では、結晶体ＶＩは熱重量分析において２００℃の前に実質的に重量減少を有しない。

【0088】

一実施形態では、本開示は溶媒和物である化合物Ａ結晶体ＶＩＩを提供する。

【0089】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：７．１３８±０．２および９．８７６±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１２．５７２±０．２、１２．９４５±０．２、１４．６７５±０．２および１７．１６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0090】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0091】

【表8】

を有する。

【0092】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表３．７の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図２２に示される通りである。

【0093】

別の実施形態では、結晶体ＶＩＩは示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0094】

別の実施形態では、結晶体ＶＩＩは熱重量分析において２００℃の前に約０．３５％の重量減少を有する。

【0095】

化合物Ａの塩およびその結晶体
本開示はマレイン酸塩、酢酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、およびメシル酸塩などの化合物Ａの様々な塩に関する。

【0096】

本開示は「化合物Ａマレイン酸塩結晶体Ｉ」、「化合物Ａ酢酸塩結晶体Ｉ」、「化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉ」、「化合物Ａ臭化水素酸塩結晶体Ｉ」、「化合物Ａ硫酸塩結晶体Ｉ」、「化合物Ａシュウ酸塩結晶体Ｉ」、「化合物Ａ塩酸塩結晶体Ｉ」および「化合物Ａメシル酸塩結晶体Ｉ」などの化合物Ａの様々な塩の結晶体にも関する。

【0097】

化合物Ａマレイン酸塩結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は無水物である化合物Ａマレイン酸塩（１：１）結晶体Ｉを提供する。

【0098】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：９．７３７±０．２、１２．２４１±０．２および２３．０８±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１１．９８２±０．２、１３．６０１±０．２、１６．４９５±０．２、１７．１８６±０．２、１９．６２５±０．２および２４．５２７±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：７．５７７±０．２、１５．２８６±０．２、１７．３５８±０．２、１７．５５３±０．２、１９．９７１±０．２、２２．０８７±０．２、２３．８７９±０．２、２５．２３９±０．２、２５．８４４±０．２、２６．１８９±０．２、２９．６４４±０．２および３１．５０１±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0099】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0100】

【表9】

を有する。

【0101】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．１の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図２５に示される通りである。

【0102】

別の実施形態では、結晶体は示差走査熱量測定分析において２０９±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0103】

別の実施形態では、結晶体は熱重量分析において１７５℃の前に約０．４４％の重量減少を有する。

【0104】

化合物Ａ酢酸塩（１：１）結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は無水物である化合物Ａ酢酸塩（１：１）結晶体Ｉを提供する。

【0105】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１２．８６６±０．２および２３．１２９±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、以下の°２θ：１０．５２１±０．２、１１．４０９±０．２、１３．００５±０．２、１４．５２１±０．２、１７．９１±０．２および２１．１４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１５．３４９±０．２、１６．７０７±０．２、１７．２３６±０．２、１８．３４３±０．２、１９．９６１±０．２、２２．５３６±０．２、２５．９８５±０．２および２６．９９３±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0106】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0107】

【表10】

を有する。

【0108】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．２の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図２８に示される通りである。

【0109】

別の実施形態では、結晶体は示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0110】

別の実施形態では、結晶体は熱重量分析において１４０℃の前に約０．６７％の重量減少を有する。

【0111】

化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は無水物である化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩（１：１）結晶体Ｉを提供する。

【0112】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１０．５８３±０．２および２１．６７４±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１２．９６８±０．２および１４．５０３±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：５．５４４±０．２、１４．０１２±０．２、１６．８８６±０．２、１８．４１７±０．２、１９．６０７±０．２、２１．２９８±０．２、２３．２６６±０．２および２６．４３７±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0113】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0114】

【表11】

を有する。

【0115】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．３の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図３１に示される通りである。

【0116】

別の実施形態では、結晶体は示差走査熱量測定分析において２６９±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0117】

別の実施形態では、結晶体は熱重量分析において２２０℃の前に約０．６％の重量減少を有する。

【0118】

化合物Ａシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は溶媒和物である化合物Ａシュウ酸塩（１：１）結晶体Ｉを提供する。

【0119】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：４．３２±０．２および６．６４２±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：５．５４±０．２、１０．３６６±０．２、１０．９８±０．２および１３．２４２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0120】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0121】

【表12】

を有する。

【0122】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．４の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図３４に示される通りである。

【0123】

別の実施形態では、結晶体は示差走査熱量測定分析において２０９±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0124】

別の実施形態では、結晶体は熱重量分析において１３０℃の前に約０．８６％の重量減少を有する。

【0125】

化合物Ａ硫酸塩結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は一水和物である化合物Ａ硫酸塩結晶体Ｉを提供する。

【0126】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１５．７６３±０．２および２３．２６６±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１１．６０４±０．２、１３．３１８±０．２、１４．７４±０．２、１５．９６１±０．２、１８．３８５±０．２、１９．２２８±０．２、２１．４１３±０．２、２２．３６１±０．２、２３．９３６±０．２および２４．９５８±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、以下の°２θ：１１．７８±０．２、１２．６６７±０．２、１９．４４７±０．２、２２．０８３±０．２、２２．５７６±０．２、２３．６１８±０．２、２７．３０３±０．２、２７．５２２±０．２、２８．７６５±０．２、２９．７２５±０．２、３０．９０６±０．２および３２．０３２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0127】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0128】

【表13】

を有する。

【0129】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．５の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図３５に示される通りである。

【0130】

別の実施形態では、結晶体は示差走査熱量測定分析において２５１±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0131】

別の実施形態では、結晶体は熱重量分析において９０℃の前に約２．９５％の重量減少を有する。

【0132】

化合物Ａ臭化水素酸塩結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は一水和物である化合物Ａ臭化水素酸塩結晶体Ｉを提供する。

【0133】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１３．２０６±０．２、２３．９９５±０．２および２４．９４１±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：９．２２２±０．２、１１．９０５±０．２、１９．９３７±０．２、２６．７７３±０．２および２７．５±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１２．６５２±０．２、１４．７０２±０．２、１６．３９６±０．２、１６．９２４±０．２、１８．６３６±０．２、１９．１４８±０．２、２０．２９４±０．２、２１．１０２±０．２、２１．５３２±０．２、２５．４９２±０．２および３３．１５４±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0134】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0135】

【表14】

を有する。

【0136】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．６の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図３６に示される通りである。

【0137】

別の実施形態では、結晶体は示差走査熱量測定分析において２４１±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0138】

別の実施形態では、結晶体は熱重量分析において１５０℃の前に約８．１８％の重量減少を有する。

【0139】

化合物Ａ塩酸塩結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は溶媒和物である化合物Ａ塩酸塩結晶体Ｉを提供する。

【0140】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：１２．０７９±０．２、１３．３１９±０．２および２４．０９３±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：９．３８±０．２、１２．７４９±０．２、２４．９２±０．２および２７．５５９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：６．６９９±０．２、７．９４４±０．２、８．２８±０．２、１４．１１１±０．２、１４．７５８±０．２、１７．１０３±０．２、１８．６１８±０．２、１９．９９６±０．２、２０．４４９±０．２、２１．８３±０．２、２５．１１８±０．２、２６．６１３±０．２および２７．００６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0141】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0142】

【表15】

を有する。

【0143】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．７の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図３７に示される通りである。

【0144】

別の実施形態では、結晶体は示差走査熱量測定分析において２２１±２℃での融解吸熱ピークを有する。

【0145】

別の実施形態では、結晶体は熱重量分析において１２５℃の前に約１．６７％の重量減少、および１２５～２３０℃に約３．８４％の重量減少を有する。

【0146】

化合物Ａメシル酸塩（１：１）結晶体Ｉ
一実施形態では、本開示は化合物Ａメシル酸塩（１：１）結晶体Ｉを提供する。

【0147】

別の実施形態では、ＣｕＫ_α線を使用して得られる結晶体のＸ線粉末回折パターンは、少なくとも以下の°２θ：８．３３８±０．２に位置する特徴的なピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：１１．７０６±０．２、１３．９３２±０．２、１４．７３８±０．２、１８．３４１±０．２、２１．１４８±０．２、２１．５８８±０．２、２２．５９７±０．２および２５．７３２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の°２θ：９．３６３±０．２、１０．０９２±０．２、１２．５１３±０．２、１５．０５３±０．２、１５．７４２±０．２、１９．０９３±０．２、２３．１７±０．２、２３．７１６±０．２、２４．４６９±０．２、２４．６５±０．２、２４．８２４±０．２、３０．２３８±０．２および３２．１８９±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含む。

【0148】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは以下の特徴的なピーク：

【0149】

【表16】

を有する。

【0150】

別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは表７．８の２θ値における１つまたは複数のピークを含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは実質的に図４０に示される通りである。

【0151】

化合物Ａの実質的に純粋な結晶体
本開示は、大規模生産に安全で適しており、化合物Ａの結晶体を含む組成物に使用され得る、高い純度および高いキラル純度の化合物Ａの結晶体を合成するための方法を提供する。一方では、化合物Ａの結晶体は、商業的規模の方法によって生産される。用語「商業的規模の方法」は、少なくとも約１００ｇの単一のバッチで操作される方法を指す。他方では、本出願の方法は限定された不純物を有する化合物Ａの結晶体を改善された収率（＞９０％）で生産する。

【0152】

用語「純度」は、本明細書で使用される場合、ＨＰＬＣに基づく化合物Ａの結晶体の含有率を指す。純度は化合物の「有機」純度に基づく。純度は水、溶媒、金属、無機塩などに関連しない。化合物Ａの結晶体の純度は、ピーク下面積を比較することによって、参照標準の純度と比較される。

【0153】

一実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９６％以上の純度を有する。別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９８％以上の純度を有する。さらに別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９８．５％以上の純度を有する。さらに別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９９％以上の純度を有する。さらに別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９９．５％以上の純度を有する。さらに別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は９６．０％、９６．１％、９６．２％、９６．３％、９６．４％、９６．５％、９６．６％、９６．７％、９６．８％、９６．９％、９７．０％、９７．１％、９７．２％、９７．３％、９７．４％、９７．５％、９７．６％、９７．７％、９７．８％、９７．９％、９８．０％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％の純度を有する。

【0154】

本開示で調製される化合物Ａの結晶体は、Ｒ配置であるキラル炭素原子を含有する。化合物Ａの結晶体のキラル中心は、出発材料から導入され、その後の工程に関与しない。ラセミ化は観察されない。

【0155】

用語「キラル純度」は、本明細書で使用される場合、キラルＨＰＬＣによって決定されるような化合物Ａの結晶体のキラル純度を指す。キラル純度は化合物の「有機」純度に基づく。キラル純度は水、溶媒、金属、無機塩などに関連しない。化合物Ａの結晶体のキラル純度は、ピーク下面積を比較することによって参照標準のキラル純度と比較される。

【0156】

一実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９６％以上のキラル純度を有する。別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９８％以上のキラル純度を有する。さらに別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９９％以上のキラル純度を有する。さらに別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は約９９．４％以上のキラル純度を有する。別の実施形態では、化合物Ａの結晶体は９６．０％、９６．１％、９６．２％、９６．３％、９６．４％、９６．５％、９６．６％、９６．７％、９６．８％、９６．９％、９７．０％、９７．１％、９７．２％、９７．３％、９７．４％、９７．５％、９７．６％、９７．７％、９７．８％、９７．９％、９８．０％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％のキラル純度を有する。

【0157】

一実施形態では、本開示は約０．８％未満の総不純物を含有する化合物Ａの結晶体に関する。別の実施形態では、総不純物は約０．５％未満である。さらに別の実施形態では、総不純物は約０．３％未満である。さらに別の実施形態では、総不純物は約０．２％未満である。

【0158】

一実施形態では、本開示は約１％以下の水、約０．８％以下の水、約０．７％以下の水、約０．６％以下の水、約０．５％以下の水、約０．４％以下の水、約０．３％以下の水、約０．２％以下の水、約０．１％以下の水、約０．０９％以下の水、約０．０８％以下の水、約０．０７％以下の水、約０．０６％以下の水、約０．０５％以下の水を含有する化合物Ａの結晶体に関する。別の実施形態では、本開示は約０．１１％以下の水を含有する化合物Ａの結晶体に関する。さらに別の実施形態では、本開示は約０．１％以下の水を含有する化合物Ａの結晶体に関する。さらに別の実施形態では、本開示は約０．０９％以下の水を含有する化合物Ａの結晶体に関する。

【0159】

医薬組成物
別の態様では、本開示は（ｉ）薬学的活性成分：化合物Ａの遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の結晶体、（ｉｉ）希釈剤、（ｉｉｉ）崩壊剤、（ｉｖ）結合剤、および（ｖ）滑沢剤を含む医薬組成物を提供する。

【0160】

上記の態様の特定の実施形態では、薬学的活性成分は化合物Ａの遊離塩基の結晶体であり、代替として結晶体は、化合物Ａ結晶体Ｉ、化合物Ａ結晶体ＩＩ、化合物Ａ結晶体ＩＩＩ、化合物Ａ結晶体ＩＶ、化合物Ａ結晶体Ｖ、化合物Ａ結晶体ＶＩおよび化合物Ａ結晶体ＶＩＩから選択され、代替として結晶体は化合物Ａ結晶体Ｉである。別の特定の実施形態では、薬学的活性成分は化合物Ａマレイン酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａ酢酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａ ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａ臭化水素酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａ硫酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａシュウ酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａ塩酸塩結晶体Ｉおよび化合物Ａメシル酸塩結晶体Ｉから選択され、代替として結晶体は化合物Ａマレイン酸塩結晶体Ｉおよび化合物Ａ酢酸塩結晶体Ｉから選択される。

【0161】

別の態様では、本開示は、結晶体が化合物の遊離塩基の重量に基づいて、医薬組成物の総重量の１～３０重量％、代替として２～２０重量％、代替として３～１５重量％、さらに代替として約４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％または１０重量％を占め、代替として単位用量中の結晶体の量が１～１００ｍｇ、代替として２～５０ｍｇ、代替として３～４０ｍｇ、代替として約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０ｍｇである、上記の医薬組成物を提供する。

【0162】

別の態様では、本開示は、希釈剤が医薬組成物の総重量の６５～９５重量％、代替として７０～９０重量％、代替として約８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％または９０重量％を占め、代替として単位用量中の希釈剤の量が５０～３８０ｍｇ、代替として６０～３６０ｍｇ、代替として７０～３５０ｍｇ、例えば、約７０ｍｇまたは３５０ｍｇである、上記の医薬組成物を提供する。

【0163】

別の態様では、本開示は、希釈剤が微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、およびマンニトール、例えば、微結晶セルロース１０２、マンニトール１００ＳＤ、およびマンニトール５０Ｃ、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、代替として微結晶セルロース１０２およびマンニトール５０Ｃの両方が存在する場合、微結晶セルロース１０２対マンニトール５０Ｃの重量比が５：１～１：５、代替として３：１～１：２、代替として約２：１である、上記の医薬組成物を提供する。

【0164】

別の態様では、本開示は、崩壊剤が医薬組成物の総重量の１～５重量％、代替として２～４重量％、代替として約２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％または４重量％を占め、代替として単位用量中の崩壊剤の量が１～２０ｍｇ、代替として２～１６ｍｇ、代替として約２、２．５、３、６、９または１２ｍｇである、上記の医薬組成物を提供する。

【0165】

別の態様では、本開示は、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンＸＬ－１０、代替としてクロスカルメロースナトリウムである、上記の医薬組成物を提供する。

【0166】

別の態様では、本開示は、結合剤が医薬組成物の総重量の１～５重量％、代替として２～４重量％、代替として約２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％または４重量％を占め、代替として単位用量中の結合剤の量が１～２０ｍｇ、代替として２～１６ｍｇ、代替として約２、２．５、３、６、９または１２ｍｇである、上記の医薬組成物を提供する。

【0167】

別の態様では、本開示は、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦまたはポビドンＫ３０、代替としてヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦである、上記の医薬組成物を提供する。

【0168】

別の態様では、本開示は、滑沢剤が医薬組成物の総重量の０．１～５重量％、代替として０．５～２重量％、代替として約１重量％を占め、代替として単位用量中の滑沢剤の量が０．１～２０ｍｇ、代替として０．５～８ｍｇ、代替として約０．５、１、２、３、４、５、６、７または８ｍｇである、上記の医薬組成物を提供する。

【0169】

別の態様では、本開示は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムＰＲＵＶ、代替としてステアリン酸マグネシウムである、上記の医薬組成物を提供する。

【0170】

別の態様では、本開示は以下の成分：
（ｉ）１～３０重量％の化合物Ａ結晶体Ｉ、
（ｉｉ）６５～９５重量％の微結晶セルロース１０２およびマンニトール５０Ｃ（重量で２：１）、
（ｉｉｉ）２～４重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）２～４重量％のヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）０．１～５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む上記の医薬組成物を提供する。

【0171】

別の態様では、本開示は、単位用量が以下の成分：
（ｉ）約５ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉ、
（ｉｉ）約４５ｍｇの微結晶セルロース１０２および約２５ｍｇのマンニトール５０Ｃ、
（ｉｉｉ）約２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）約２．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、上記の医薬組成物を提供する。

【0172】

別の態様では、本開示は、単位用量が以下の成分：
（ｉ）約２５ｍｇの化合物Ａ結晶体ＶＩ、
（ｉｉ）約２３０ｍｇの乳糖一水和物および約１２０ｍｇの微結晶セルロース、
（ｉｉｉ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）約１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、上記の医薬組成物を提供する。

【0173】

別の態様では、本開示は、錠剤、代替としてコーティングされた錠剤である上記の医薬組成物を提供し、代替としてコーティング剤はＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ６２００７７である。

【0174】

薬理学および有効性
別の態様では、本開示は、対象に有効量の化合物Ａの遊離塩基、またはその薬学的に許容される塩、およびそれらの様々な結晶体を投与することを含む、対象において異常な細胞成長を処置する方法を提供する。

【0175】

一実施形態では、異常な細胞成長はがんである。別の実施形態では、異常な細胞成長は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）によって媒介されるがんである。別の実施形態では、異常な細胞成長は遺伝的に変更されたＡＬＫキナーゼである。別の実施形態では、突然変異はＬ１１９６Ｍである。別の実施形態では、突然変異はＧ１２０２Ｒである。別の実施形態では、突然変異はＬ１１９６Ｍ／Ｇ１２０２Ｒである。

【0176】

別の実施形態では、異常な細胞成長はＲＯＳ１キナーゼによって媒介されるがんである。別の実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼは遺伝的に変更されたＲＯＳ１キナーゼである。別の実施形態では、突然変異はＧ２０３２Ｒである。

【0177】

別の実施形態では、異常な細胞成長は、肺がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門がん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄軸がん（ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｘｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、またはこれらの組合せからなる群から選択されるがんである。

【0178】

別の実施形態では、異常な細胞成長はＮＳＣＬＣである。別の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＡＬＫおよび／またはＲＯＳ１によって媒介される。別の実施形態では、ＮＳＣＬＣは遺伝的に変更されたＡＬＫおよび／または遺伝的に変更されたＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣである。

【実施例】

【0179】

略語
ＳＧＦ：模擬胃液
ＦａＳＳＩＦ：絶食状態の模擬腸液
ＦｅＳＳＩＦ：摂食状態の模擬腸液
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ_２ＳＯ_４：硫酸
ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ：メタンスルホン酸
ＰｈＳＯ_３Ｈ：ベンゼンスルホン酸
シュウ酸：エタン二酸
マレイン酸：トキシル酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＩＢＡ：イソブタノール
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
アセトン：ジメチルケトン
ＩＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル
Ｈ_２Ｏ：水
ｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
μＬ：マイクロリットル

【0180】

一般的方法１。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
実験から得られた固体試料を、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＤ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）で分析した。３°～４０°の範囲の２θ走査角度、０．０２°の走査ステップ長、および０．３秒／ステップの走査速度で、Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ）によって試料を試験した。試料を試験するとき、光管電圧および光管電流は、それぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡであった。

【0181】

一般的方法２．偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）
ＰＬＭ分析に使用した機器モデルはＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ偏光顕微鏡（ニコン、日本）であった。

【0182】

一般的方法３．核磁気共鳴水素分光分析（^１Ｈ ＮＭＲ）
固体試料の化学構造を^１Ｈ ＮＭＲによって確認した。Ｂ－ＡＣＳ１２０オートサンプリングシステムを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００を使用して^１Ｈ ＮＭＲ分析を行った。

【0183】

一般的方法４．示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定分析のための機器モデルはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ、ＵＳＡ）であった。約２ｍｇの試料を秤量し、ＤＳＣ試料ポットに入れ、ポットに穴を開けた。試料を２５℃で平衡化し、次いで１０℃／分のランプ速度で３００℃に加熱した。

【0184】

一般的方法５．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析装置モデルはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ、ＵＳＡ）であった。試料を、平衡化したオープンアルミニウム試料ポットに入れ、質量をＴＧＡ加熱オーブン内で自動的に秤量した。次いで試料を１０℃／分のランプ速度で３００℃に加熱した。

【0185】

一般的方法６．動的水蒸気吸着および脱着分析（ＤＶＳ）
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ、ＵＫ）を使用して吸湿性について試料を試験した。３０～５０ｍｇの試料を試料パンに入れ、２５℃での湿度による試料質量の変化を記録した。機器のパラメーターは：

【0186】

【表17】

であった。

【0187】

吸湿性試験が完了した後、試料の結晶体をＸＲＰＤによって試験した。
［実施例１］

【0188】

化合物Ａの調製
以下の経路を合成に使用した：

【0189】

【化3】

【0190】

工程１：化合物Ｇの合成。
磁気撹拌を備えた２５０ｍＬの三口フラスコに化合物Ｊ（７．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を添加し、溶液が澄明になるまで混合物を撹拌した。化合物Ｈ（８．７７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（４．６９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を連続で添加した。混合物を窒素雰囲気下室温で３０分間撹拌し、さらに使用するための淡黄色の澄明な溶液を得た。

【0191】

磁気撹拌を備えた別の５００ｍＬの三口フラスコに無水塩化アルミニウム（６．１７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、系を吸引で真空にし、窒素ガスでパージした。無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を氷水浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．３９ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ジクロロメタン中の原料の上記の溶液を３０分にわたりゆっくり滴下添加した。混合物をこの温度で撹拌しながらさらに２時間反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣモニタリングによって、反応は完了した。水（２００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。有機相を分離し、水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）、次いで飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して１２．６６ｇの黄色の油状物を９４．０％の収率および＞９０％の純度（ＨＰＬＣ）（ｅｅ＞９８％）で得た。中間体は室温で不安定であり、したがって、直ちに次の工程に入れるか、または－２０℃の冷蔵庫内で保存すべきである。LC-MS(APCI): m/z=320.1(M+1)⁺. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.92-7.89(m, 1H), 7.27-7.17(m, 2H), 7.03-6.97(m, 1H), 6.84(s, 1H), 4.92(q, J=6.3 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 2.89(s, 3H), 1.50(d, J=6.3 Hz, 3H).

【0192】

工程２：化合物Ｆの合成。
磁気撹拌を備えた２５０ｍＬの三口フラスコに化合物Ｇ（１２．６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を添加し、溶液が澄明になるまで混合物を撹拌した。混合物を氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（７．９８ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メチルスルホニル（５．８５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。氷水（１００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。有機相を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、次いで飽和ブライン（５０ｍＬ）で連続で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、次いでさらに使用するために無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。

【0193】

工程３：化合物Ｄ－ａの合成。
磁気撹拌を備えた別の２５０ｍＬの三口フラスコに化合物Ｅ－ａ（１１．２ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を添加し、炭酸セシウム（２５．７ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を窒素雰囲気下５０℃に加熱し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。アセトニトリル中の化合物Ｆの上記の溶液を５０℃で１０分にわたりゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、混合物をこの温度で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣモニタリングによって、反応は完了した。室温に冷却した後、水（２００ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、次いでセライトで濾過して不溶性固体を除去した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×３）、次いで飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して１７．５ｇの褐色固体を９０．１％の収率および＞８５％の純度（ＨＰＬＣ）（ｅｅ＞９５％）で得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋１）^＋。

【0194】

工程４：化合物Ｃの合成。
磁気撹拌を備えた２５０ｍＬの一口フラスコに化合物Ｄ－ａ（１７．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、溶液が澄明になるまで混合物を撹拌した。トリエチルアミン（１４．５ｇ、１４３．２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（８５０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を連続で添加した。Ｂｏｃ_２Ｏ（２３．４ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌しながら終夜反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣモニタリングによって、反応は完了した。反応溶液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～３５％）によって精製して１５．４ｇの白色固体を６２．４％の収率および＞９５％の純度（ＨＰＬＣ）（ｅｅ＞９５％）で得た。LC-MS(APCI): m/z=590.1(M+1-100)⁺. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) (δ/ppm): 8.06(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.53-7.48(m, 1H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.81(s, 1H), 5.66-5.59(m, 1H), 4.89-4.69(m, 2H), 2.97(s, 3H), 1.58(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.47(s, 18H).

【0195】

工程５：化合物Ｂの合成。
磁気撹拌を備えた５００ｍＬの一口フラスコに化合物Ｃ（１５．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および２－メチル－２－ブタノール（３００ｍＬ）を添加し、溶液が澄明になるまで混合物を撹拌した。酢酸カリウム（６．５６ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を添加した。系を吸引で真空にし、窒素ガスで３回パージした。酢酸パラジウム（０．７５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン（１．６０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を素早く添加した。系を吸引で真空にし、窒素ガスで３回パージした。反応溶液を窒素雰囲気下１１０℃に加熱し、この温度で撹拌しながら終夜反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）およびＨＰＬＣモニタリングによって、反応は完了した。反応溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過して不溶性固体を除去した。濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残渣にアセトニトリル（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。油浴を取り除き、混合物を室温にゆっくり冷却した。大量の白色固体が沈殿し、沈殿した固体を濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて８．２ｇの白色固体を６０．４％の収率および＞９９．５％の純度（ＨＰＬＣ）（ｅｅ＞９９．９％）で得た。LC-MS(APCI): m/z=510.1(M+1-100)⁺. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) (δ/ppm): 8.22(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 7.22-7.16(m, 2H), 7.03-6.96(m, 1H), 5.76-5.70(m, 1H), 4.42(q, J=14.1 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 1.76(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.44(s, 18H).

【0196】

工程６：化合物Ａの合成。
磁気撹拌を備えた２５０ｍＬの一口フラスコに化合物Ｂ（８．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液が澄明になるまで混合物を撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）およびＨＰＬＣモニタリングによって、反応は完了した。反応溶液を減圧下で蒸発させて有機溶媒を除去した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）を冷却下で添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）、次いで飽和ブライン（４０ｍＬ）で連続で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して５．１ｇの非晶質の白色固体を９２．６％の収率および＞９９．５％の純度（ＨＰＬＣ）（ｅｅ＞９９．９％）で得た。LC-MS(APCI): m/z=410.2(M+1)⁺. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) (δ)ppm 7.79(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H),7.06-6.97(m, 1H), 6.87(d, J=1.8 Hz, 1H), 5.75-5.70(m, 1H), 5.09(br s, 2H), 4.40(q, J = 14.1 Hz, 2H), 3.12(s, 3H), 1.78(d, J = 6.6 Hz, 3H).
［実施例２］

【0197】

化合物Ａの様々な結晶体の調製
化合物Ａの遊離塩基の様々な結晶体のスクリーニングにおいて、化合物Ａを出発材料として使用して、室温での揮発、懸濁液中での撹拌および逆溶媒中での沈殿によって、化合物Ａの遊離塩基の様々な結晶体をスクリーニングした。４種の無水結晶体（結晶体Ｉ、結晶体ＩＶ、結晶体Ｖ、結晶体ＶＩ）および３種の溶媒和物（結晶体ＩＩ、結晶体ＩＩＩおよび結晶体ＶＩＩ）が見出された。
［実施例２．１］

【0198】

出発材料の処理および化合物Ａ結晶体Ｉの調製
ある特定の量の出発材料化合物Ａにイソブタノールを溶媒として添加した。懸濁液を室温で１日スラリー化し、次いで吸引によって濾過した。固体を真空下５０℃で終夜乾燥させて１ｇの化合物Ａ結晶体Ｉを得、これは無水結晶体であった。
［実施例２．２］

【0199】

９６ウェルプレートにおける１３×１３（１：１）二成分溶媒のスクリーニング
約３０ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉをバイアルに添加し（８ｍＬ、合計１３個のバイアル）、３ｍＬの対応する溶媒（それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ブタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、水、ジクロロメタン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）を少しずつ添加した。混合物を室温で、ある時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を使用するために取っておいた。濾液を９６ウェルプレートにおける二成分溶媒のスクリーニングに使用した。上記の対応する濾液を各濾液につき１００μＬの体積で９６ウェルプレートにペアで分配した。９６ウェルプレートを密封フィルムで密封し、ヒュームフードにおいて室温で揮発乾固させた。９６ウェルプレートにおける１３種の溶媒の情報を表２．２に示す。

【0200】

表２．２： ９６ウェルプレートにおける１３×１３溶媒の情報

【表18】

【0201】

注釈：ＡＭは非晶質を表し、ＣＲは結晶質を表し、ＧＬはガラス質を表す。

【0202】

＊は、表に示されるようなこのウェルにおける試料の結果がＸＲＰＤ結果であるが、他のウェルにおける試料の結果がＰＬＭ結果であることを示す。

【0203】

９６ウェルプレートに沈殿した固体をＰＬＭおよびＸＲＰＤについて試験した。結果は、化合物Ａ結晶体ＩＩと命名された新しい結晶体が得られたことを示した。結晶体ＩＩは、ブタノン／イソプロパノール、ブタノン／テトラヒドロフラン、ブタノン／アセトニトリル、ブタノン／アセトン、ブタノン／ジクロロメタン、ブタノン／酢酸エチル、およびブタノン／酢酸イソプロピルにおいて得られた。非晶質または不十分に結晶化した固体が他の溶媒において得られた。
［実施例２．３］

【0204】

１３種の単一溶媒における蒸発結晶化の調査
実施例２．２の９６ウェルプレートに蒔くための残りの１３種の単一の濾液をヒュームフードに入れ、室温で３日間揮発乾固させた。試料を真空下５０℃で終夜乾燥させて２種の新しい結晶体を得た。ブタノンの単一溶媒における蒸発は、化合物Ａ結晶体ＩＩＩと命名された新しい結晶体をもたらした。メタノールの単一溶媒における蒸発は、化合物Ａ結晶体ＩＶと命名された別の新しい結晶体をもたらした。他の溶媒における蒸発は、非晶質または不十分に結晶化した固体をもたらした。
［実施例２．４］

【0205】

室温での懸濁液におけるスラリー化の調査
ある特定の量の化合物Ａ結晶体Ｉに異なる溶媒を添加した。懸濁液を室温で１日スラリー化し、次いで吸引によって濾過した。試料を真空下５０℃で終夜乾燥させ、ＸＲＰＤで特性決定した。試験条件および結果を表２．４に示す。

【0206】

表２．４ 室温での懸濁液におけるスラリー化の試験条件および結果

【表19】

【0207】

結果は、酢酸イソプロピル、エタノールおよびＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（９：１）において得られた結晶体Ｉに加えて、結晶体Ｖ、結晶体ＶＩおよび結晶体ＶＩＩと命名された３種の新しい結晶体が得られたことを示した。３種の新しい結晶体において、結晶体Ｖは水およびメタノールの懸濁液において得られ、結晶体ＶＩはメタノールの懸濁液において得られ、結晶体ＶＩＩは水およびアセトニトリルの懸濁液において得られた。
［実施例２．５］

【0208】

５０℃の懸濁液におけるスラリー化の調査
５００μＬの貧溶媒中の３０ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉの懸濁液を調製した。懸濁液を５０℃で１日スラリー化し、次いで吸引によって濾過した。試料を真空下５０℃で終夜乾燥させ、ＸＲＰＤで特性決定した。試験条件および結果を表２．５に示す。

【0209】

表２．５ ５０℃での懸濁液におけるスラリー化の試験条件および結果

【表20】

【0210】

結果は、結晶体Ｉが全ての溶媒系において得られたことを示した。
［実施例２．６］

【0211】

逆溶媒における沈殿の調査
３０ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉを２００μＬの良溶媒に添加し、混合物を室温で撹拌した。逆溶媒における沈殿試験のために逆溶媒をそれぞれ添加した。得られた固体をＸＲＰＤ特性決定に供した。試験条件および結果を表２．６に示す。

【0212】

表２．６ 逆溶媒における沈殿の試験条件および結果

【表21】

【0213】

結果は、酢酸エチル／ＭＴＢＥだけが結晶体Ｉをもたらし、他の溶媒系が固体沈殿をもたらすことができないことを示した。
［実施例３］
化合物Ａの遊離塩基の様々な結晶体の特性決定
［実施例３．１］

【0214】

化合物Ａ結晶体Ｉの特性決定
化合物Ａ結晶体Ｉを実施例２．１の方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、ＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶおよびＭＳで特性決定した。具体的な結果は以下の通りである。

【0215】

ＸＲＰＤ分析
図１は、一般的方法１によって得られた化合物Ａ結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表３．１に提供する。ＸＲＰＤ結果は、結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0216】

表３．１：化合物Ａ結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表22】

【0217】

ＰＬＭ分析
化合物Ａ結晶体Ｉを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、結晶体Ｉが粒状結晶であることを示した。

【0218】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
図２および３は、それぞれ一般的方法４および５によって入手した化合物Ａ結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線を示す。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２３１．７８℃で、ピーク温度が約２３２．４８℃の狭い融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、１５０℃で０．０１３３９％までの重量減少を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が無水結晶体であることを示した。

【0219】

ＤＶＳ分析
図４は、一般的方法６によって入手した化合物Ａ結晶体ＩのＤＶＳ曲線を示す。ＤＶＳ結果は、湿度が０％ＲＨから８０％ＲＨに上昇した場合、０．１７％の重量増加を示した。

【0220】

図５に示されるように、試料の結晶体はＤＶＳ試験前後で変化しなかった。

【0221】

ＮＭＲ分析
機器および装置：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ ＭＨｚ核磁気共鳴分光計

【0222】

溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ_６
７３．６６ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉを正確に秤量し、０．６ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ_６を添加することによって完全に溶解した。^１Ｈ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ、ＤＥＰＴ、^１９Ｆ－ＮＭＲ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣおよびＣＯＳＹ試験のために溶液をＮＭＲ管に移した。

【0223】

３６．８１ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉを正確に秤量し、０．６ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ_６を添加することによって完全に溶解した。次いで追加の５０μＬのＤＭＳＯ－ｄ_６を添加した。溶液を十分に混合し、Ｄ－ＮＭＲ試験のためにＮＭＲ管に移した。

【0224】

化合物ＡのＮＭＲ原子分布構造式は以下のように示される：

【0225】

【化4】

。

【0226】

化合物Ａの決定的なＨＭＢＣおよびＣＯＳＹ関連構造は以下のように示される：

【0227】

【化5】

【0228】

^１Ｈ－ＮＭＲ
図６は化合物Ａ結晶体Ｉの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。表３．２は、化合物Ａ結晶体Ｉの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの試験結果を示す。

【0229】

表３．２ 化合物Ａ結晶体Ｉの核磁気共鳴水素スペクトルの試験結果

【表23】

【0230】

結果は、水素スペクトルが、ＨＳＱＣと組み合わせて、６個のメチル水素、２個のメチレン水素、６個のメテニル水素、および２個の活性水素を含む１６個の水素シグナルを有することを示す。δ_Ｈ６．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）の化学シフトを有する水素シグナルはＨＳＱＣ相関を有せず、Ｃ－８とのＨＭＢＣ相関に基づいてＮＨ－１２に帰属され；δ_Ｈ７．６１（重複，１Ｈ）の化学シフトを有する芳香族水素シグナルはＣ－１４、Ｃ－１５、Ｃ－１６、Ｃ－１８、およびＣ－１９とのＨＭＢＣ相関に基づいてＨ－２０に帰属され；δ_Ｈ７．５８（重複，１Ｈ）はＣ－１、Ｃ－２、Ｃ－５、Ｃ－８、およびＣ－９とＨＭＢＣ相関を有し、Ｈ－１０に帰属され；δ_Ｈ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）はδ_Ｈ７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）とＣＯＳＹ相関を有し、ＨＭＢＣ相関と組み合わせて、それぞれＨ－１７およびＨ－１８に帰属され；δ_Ｈ６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）の化学シフトはＣ－１、Ｃ－２、Ｃ－８、Ｃ－９およびＣ－１０とのＨＭＢＣ相関に基づいてＨ－５に帰属され；δ_Ｈ５．６１（ｍ，１Ｈ）はδ_Ｈ１．６８（Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）の水素シグナルとＣＯＳＹ相関を有し、ＨＭＢＣ相関と組み合わせて、それぞれＨ－１４およびＨ－３２に帰属され；δ_Ｈ４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）およびδ_Ｈ４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）の化学シフトを有するメチレン水素シグナルはＣ－２、Ｃ－３、Ｃ－１３およびＣ－２３とＨＭＢＣ相関を有し、それぞれＨ－４ａおよびＨ－４ｂに帰属され；δ_Ｈ２．９９（ｓ，３Ｈ）の化学シフトを有するメチル水素シグナルは、Ｃ－４およびＣ－１３とのＨＭＢＣ相関に基づいてＨ－２３に帰属される。

【0231】

^１３Ｃ－ＮＭＲおよびＤＥＰＴ
図７および８は、それぞれ化合物Ａ結晶体Ｉの^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよびＤＥＰＴスペクトルを示し、表３．３は化合物Ａ結晶体Ｉの^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの試験結果を示す。

【0232】

表３．３ 化合物Ａ結晶体Ｉの核磁気共鳴炭素スペクトルの試験結果

【表24】

【0233】

結果は、^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルが合計２１個の炭素シグナルを有することを示し、これらはＤＥＰＴと組み合わせて２個のメチル炭素、１個のメチレン炭素、６個のメテニル炭素、重水素原子に結合した１個の炭素、および水素に結合していない１１個の炭素が含有されることを示した。ＨＳＱＣデータによると、水素に結合した全ての上記の炭素シグナルは帰属され、水素に結合していない残りの炭素は化学シフトおよびＨＭＢＣデータに基づいて帰属される。ＨＭＢＣスペクトルにおいて、δ_Ｃ１６８．２４はＨ－４、Ｈ－１７、Ｈ－２０およびＨ－２３に関連し、Ｃ－１３に帰属され；δ_Ｃ１６４．５７、１６２．１２はＨ－１４、Ｈ－１７、Ｈ－１８およびＨ－２０に関連し、結合定数と組み合わせてＣ－１９に帰属され；δ_Ｃ１５１．４０はＨ－５およびＨ－１０に関連し、Ｃ－９に帰属され；δ_Ｃ１４４．２４はＨ－４に関連し、化学シフトと組み合わせてＣ－３に帰属され；δ_Ｃ１４３．８８、１４３．８１はＨ－１４、Ｈ－１７、Ｈ－１８、Ｈ－２０およびＨ－３２に関連し、結合定数と組み合わせてＣ－１５に帰属され；δ_Ｃ１３８．６３はＨ－５、Ｈ－１０、ＮＨ－１２、およびＨ－１４に関連し、Ｃ－８に帰属され；δ_Ｃ１３３．１６、１３３．１３はＨ－１４、Ｈ－１７、Ｈ－１８、およびＨ－２０に関連し、Ｃ－１６に帰属され；δ_Ｃ１２７．６６はＨ－４、Ｈ－５、およびＨ－１０に関連し、Ｃ－２に帰属され；δ_Ｃ１１３．１８はＨ－５およびＨ－１０に関連し、化学シフトと組み合わせてＣ－１に帰属され；δ_Ｃ１１１．７８およびδ_Ｃ１１１．５５は、それらの化学シフトに基づいて、それぞれＣ－２４／Ｃ－２８およびＣ－２８／Ｃ－２４に帰属され；δ_Ｃ３８．６４、３８．４３、３８．２１は、化学シフトおよび結合定数に基づいてＣ－２７に帰属される。

【0234】

Ｄ－ＮＭＲスペクトル
図９は、化合物Ａ結晶体ＩのＤ－ＮＭＲスペクトルを示す。Ｄ－ＮＭＲスペクトルにおいて、δ３．９７の化学シフトは重水素原子のシグナルである。

【0235】

^１９Ｆ－ＮＭＲスペクトル
図１０は、化合物Ａ結晶体Ｉの^１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルを示す。^１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルにおいて、δ１１０．０８の化学シフトはベンゼン環に結合したフッ素のシグナルである。

【0236】

ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣスペクトル
図１１および１２は、化合物Ａ結晶体ＩのＮＭＲ ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣスペクトルを示す。表３．４は、化合物Ａ結晶体ＩのＮＭＲ ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣスペクトルの試験結果を示す。

【0237】

表３．４ 化合物Ａ結晶体ＩのＮＭＲ ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣスペクトルの試験結果

【表25】

【0238】

結果は、ＨＭＢＣスペクトルにおいて、Ｈ－２０がＣ－１３、Ｃ－１４、Ｃ－１５、Ｃ－１６、Ｃ－１８およびＣ－１９に関連し、Ｈ－１７がＣ－１３、Ｃ－１４、Ｃ－１５、Ｃ－１６、Ｃ－１８、Ｃ－１９およびＣ－２０に関連し、Ｈ－１８がＣ－１５、Ｃ－１６、Ｃ－１９およびＣ－２０に関連し、Ｈ－１４がＣ－８、Ｃ－１５、Ｃ－１６、Ｃ－１９、Ｃ－２０およびＣ－３２に関連し、Ｈ－３２がＣ－１４およびＣ－１５に関連し、Ｈ－１０がＣ－１、Ｃ－２、Ｃ－５、Ｃ－８およびＣ－９に関連し、Ｈ－５がＣ－１、Ｃ－２、Ｃ－８、Ｃ－９およびＣ－１０に関連し、構造中のフラグメントＡ（fragment A）の存在と一致し；Ｈ－４がＣ－２、Ｃ－３、Ｃ－１３およびＣ－２３に関連し、Ｈ－２３がＣ－４およびＣ－１３に関連し、構造中のフラグメントＢ（fragment B）の存在と一致し；Ｈ－１７およびＨ－２０がＣ－１３に関連し、フラグメントＡのＣ－１６がフラグメントＢのＣ－１３に連結していることを示し、Ｈ－５およびＨ－１０がＣ－２に関連し、フラグメントＡのＣ－１がフラグメントＢのＣ－２に連結していることを示すことを示す。

【0239】

ＣＯＳＹ
図１３は化合物Ａ結晶体ＩのＮＭＲ ＣＯＳＹスペクトルを示す。表３．５は、化合物Ａ結晶体ＩのＮＭＲ ＣＯＳＹスペクトルの試験結果を示す。

【0240】

表３．５ 化合物Ａ結晶体ＩのＮＭＲ ＣＯＳＹスペクトルの試験結果

【表26】

【0241】

結果は、ＣＯＳＹスペクトルにおいてＨ－１７がＨ－１８に関連し、Ｈ－１４がＨ－３２に関連することを示し、構造中のフラグメントＡの存在をさらに実証した。

【0242】

ＩＲ分析
機器および装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＩＲ Ｔｒａｃｅｒ １００フーリエ変換赤外分光計

【0243】

化合物Ａ結晶体Ｉの赤外吸収スペクトルは、ＫＢｒ錠剤法によって４０００～４００ｃｍ^－１の波数範囲内で収集した。図１４は化合物Ａ結晶体ＩのＩＲスペクトルを示す。表３．６は化合物Ａ結晶体ＩのＩＲスペクトルの試験結果を示す。

【0244】

表３．６ 化合物Ａ結晶体ＩのＩＲスペクトルの試験結果

【表27】

【0245】

結果は、化合物Ａ結晶体Ｉの化学構造がＮＨ_２、Ｃ≡Ｎ、ＣＨ_３、ＣＨ_２、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、ベンゼン環、およびアリールエーテルの構造を含有することを示す。具体的な分析は以下の通りである：３４７４、３３８３、３３０８ｃｍ^－１はＮ－Ｈ伸縮振動吸収ピークを表し、これらは－ＮＨ_２を含有する構造と一致し；３１８４、３１１１ｃｍ^－１は＝Ｃ－Ｈ伸縮振動吸収ピークを表し、１４９９、１４９１ｃｍ^－１はＣ＝Ｃ二重結合伸縮振動吸収ピークを表し、８７８、８２９ｃｍ^－１は＝Ｃ－Ｈ面外変角振動吸収ピークを表し、これらはベンゼン環構造の存在と一致し；２９８０、２９３４ｃｍ^－１は飽和Ｃ－Ｈ結合伸縮振動吸収ピークを表し、１４３３、１４２０、１３９５、１３６８、１３４４ｃｍ^－１は飽和Ｃ－Ｈ結合変角振動吸収ピークを表し、これらはＣＨ_３、ＣＨ_２およびＣＨ構造の存在と一致し；２２２８ｃｍ^－１はＣ≡Ｎ伸縮振動吸収ピークを表し、これはＣ≡Ｎ部分を含有する構造と一致し；１６４５、１６１６ｃｍ^－１はＣ＝Ｏ伸縮振動ピークを表し、これらはカルボニル部分を含有する構造と一致し；１２５２ｃｍ^－１はＣ－Ｏ－Ｃ非対称伸縮振動吸収ピークを表し、１０６９ｃｍ^－１はＣ－Ｏ－Ｃ対称伸縮振動吸収ピークを表し、これらはアリールエーテル部分を含有する構造と一致する。

【0246】

ＵＶ分析
機器および装置：ＵＶ－２６００ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計（島津製作所、日本）

【0247】

試料（１５．２３μｇ／ｍＬ）のメタノール溶液を使用してＵＶ分析を行った。図１５は化合物Ａ結晶体ＩのＵＶ吸収スペクトルを示す。表３．７は化合物Ａ結晶体ＩのＵＶ吸収の試験結果を示す。

【0248】

表３．７ 化合物Ａ結晶体ＩのＵＶ吸収の試験結果

【表28】

【0249】

結果は、λ_ｍａｘ３１７、２０６ｎｍでの吸収ピークが、化合物の共役系のｎ－π＊遷移および置換ベンゼン環のπ－π＊遷移の吸収ピークであることを示す。

【0250】

ＨＲ－ＭＳ
機器および装置：超高速液体クロマトグラフィーと高分解能質量分析系を組み合わせたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ／Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ ＱＴ ｏｆ ＨＲＭＳ。

【0251】

１５．２３μｇ／ｍＬの濃度のメタノール中の化合物Ａ結晶体Ｉの溶液をクロマトグラフィー分析に使用した。

【0252】

図１６は化合物Ａ結晶体Ｉの高分解能質量スペクトルを示す。結果は、理論値（理論値４１０．１８２０、Ｃ_２１Ｈ_１７Ｄ_３ＦＮ_６Ｏ_２）から５ｐｐｍ未満逸脱している、高分解能質量スペクトルにおけるｍ／ｚ４１０．１８２２［Ｍ＋Ｈ］^＋の質量電荷比を有するイオンピークを示し、試料の分子式がＣ_２１Ｈ_１６Ｄ_３ＦＮ_６Ｏ_２であることを示唆する。
［実施例３．２］

【0253】

化合物Ａ結晶体ＩＩの特性決定
実施例２．２の方法によって、ブタノン／酢酸エチルの溶媒混合物の蒸発後に化合物Ａ結晶体ＩＩを調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡで特性決定した。具体的な結果は以下の通りである。

【0254】

ＸＲＰＤ分析
図１７は、一般的方法１によって得られた化合物Ａ結晶体ＩＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表３．２に提供する。ＸＲＰＤ結果は、結晶体ＩＩの結晶化度が良好であることを示した。

【0255】

表３．２：化合物Ａ結晶体ＩＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表29】

【0256】

ＰＬＭ分析
化合物Ａ結晶体ＩＩを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、結晶体ＩＩが不規則形状の結晶であることを示した。

【0257】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａ結晶体ＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２２７．９１℃で、ピーク温度が約２３０．０９℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、１６０℃で約６．６９％までの重量減少を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料がブタノンの溶媒和物であることを示した。
［実施例３．３］

【0258】

化合物Ａ結晶体ＩＩＩの特性決定
実施例２．３の方法によって、ブタノンの単一溶媒における蒸発によって化合物Ａ結晶体ＩＩＩを得、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡで特性決定した。具体的な結果は以下の通りである。

【0259】

ＸＲＰＤ分析
図１８は、一般的方法１によって得られた化合物Ａ結晶体ＩＩＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表３．３に提供する。ＸＲＰＤ結果は結晶体ＩＩＩの結晶化度が良好であることを示した。

【0260】

表３．３：化合物Ａ結晶体ＩＩＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表30】

【0261】

ＰＬＭ分析
化合物Ａ結晶体ＩＩＩを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、結晶体ＩＩＩが不規則形状の結晶であることを示した。

【0262】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａ結晶体ＩＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２２０．１９℃で、ピーク温度が約２２６．１３℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、１６５℃で約５．３１％までの重量減少を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料がブタノンの溶媒和物であることを示した。
［実施例３．４］

【0263】

化合物Ａ結晶体ＩＶの特性決定
実施例２．３の方法によってメタノールの単一溶媒における蒸発により化合物Ａ結晶体ＩＶを得、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡで特性決定した。具体的な結果は以下の通りである。

【0264】

ＸＲＰＤ分析
図１９は、一般的方法１によって得られた化合物Ａ結晶体ＩＶのＸＲＰＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表３．４に提供する。ＸＲＰＤ結果は、結晶体ＩＶの結晶化度が普通であることを示した。

【0265】

表３．４：化合物Ａ結晶体ＩＶのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表31】

【0266】

ＰＬＭ分析
化合物Ａ結晶体ＩＶを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、結晶体ＩＶが不規則形状の結晶であることを示した。

【0267】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
一般的方法４および５によって、化合物Ａ結晶体ＩＶのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２２９．８３℃で、ピーク温度が約２３１．６２℃の吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、２００℃の前に約０．２８％までの重量減少を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が無水結晶体であることを示した。
［実施例３．５］

【0268】

化合物Ａ結晶体Ｖの特性決定
実施例２．４の方法に従う室温での混合溶媒（水：メタノール＝９：１）中の懸濁液におけるスラリー化後に化合物Ａ結晶体Ｖを得、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡで特性決定した。具体的な結果は以下の通りである。

【0269】

ＸＲＰＤ分析
図２０は、一般的方法１によって得られた化合物Ａ結晶体ＶのＸＲＰＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表３．５に提供する。ＸＲＰＤ結果は結晶体Ｖの結晶化度が良好であることを示した。

【0270】

表３．５：化合物Ａ結晶体ＶのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表32】

【0271】

ＰＬＭ分析
化合物Ａ結晶体Ｖを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、結晶体Ｖが不規則形状の結晶であることを示した。

【0272】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａ結晶体ＶのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２３０．９℃で、ピーク温度が約２３２．１３℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、２００℃の前に約０．２２％の重量減少を示した（残留溶媒）。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が無水結晶体であることを示した。
［実施例３．６］

【0273】

化合物Ａ結晶体ＶＩの特性決定
実施例２．４の方法に従う室温でのメタノール溶媒中の懸濁液におけるスラリー化後に化合物Ａ結晶体ＶＩを得、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡで特性決定した。具体的な結果は以下の通りである。

【0274】

ＸＲＰＤ分析
図２１は、一般的方法１によって得られた化合物Ａ結晶体ＶＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表３．６に提供する。ＸＲＰＤ結果は、結晶体ＶＩの結晶化度が良好であることを示した。

【0275】

表３．６：化合物Ａ結晶体ＶＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表33】

【0276】

ＰＬＭ分析
化合物Ａ結晶体ＶＩを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、結晶体ＶＩが不規則形状の結晶であることを示した。

【0277】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａ結晶体ＶＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２３１．５６℃で、ピーク温度が約２３２．８３℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は２００℃の前に実質的に重量減少を示さなかった。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が無水結晶体であることを示した。
［実施例３．７］

【0278】

化合物Ａ結晶体ＶＩＩの特性決定
実施例２．４の方法に従う室温での混合溶媒（水：アセトニトリル＝１：９）中の懸濁液におけるスラリー化後に化合物Ａ結晶体ＶＩＩを得、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣおよびＴＧＡで特性決定した。具体的な結果は以下の通りである。

【0279】

ＸＲＰＤ分析
図２２は、一般的方法１によって得られた化合物Ａ結晶体ＶＩＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表３．７に提供する。ＸＲＰＤ結果は、結晶体ＶＩＩの結晶化度が普通であることを示した。

【0280】

表３．７：化合物Ａ結晶体ＶＩＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表34】

【0281】

ＰＬＭ分析
化合物Ａ結晶体ＶＩＩを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、結晶体ＶＩＩが針状結晶であることを示した。

【0282】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａ結晶体ＶＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２３０．７０℃で、ピーク温度が約２３２．３８℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は２００℃の前に約０．３５％の重量減少を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が溶媒和物であることを示した。
［実施例４］

【0283】

化合物Ａのトランス結晶化調査
４．１室温での競争的スラリー化試験
化合物Ａの結晶体Ｉ、結晶体ＩＶ、結晶体Ｖ、および結晶体ＶＩの１０ｍｇを３つの異なる溶媒系（イソブタノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）５００μＬそれぞれに添加した。混合物を室温で１日スラリー化した。固体を真空下５０℃で一晩乾燥し、ＸＲＰＤで特性決定した。もたらされた結果を、表４．１および図２３に示す。

【0284】

表４．１ 室温での競争的スラリー化試験の結果

【表35】

【0285】

結果は、化合物Ａの結晶体ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのすべてが、イソブタノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの３つの溶媒系で結晶体Ｉにトランス結晶化されたことを示し、化合物Ａの結晶体Ｉは安定した結晶体であることをさらに証明した。

【0286】

４．２加熱調査
化合物Ａの結晶体ＶおよびＶＩの一定量を秤量し、１９０℃に加熱し、次いで、ＸＲＰＤで特性決定した。結果を図２４に示す。結果は、化合物Ａの結晶体Ｖが、１９０℃に加熱することによって結晶体Ｉに転換されたことを示し、化合物Ａの結晶体Ｉが熱力学的に安定した結晶体であることをさらに証明した。
［実施例５］

【0287】

化合物Ａの結晶体Ｉの安定性調査
安定性影響因子試験を、化合物Ａの結晶体Ｉの試料に行った。対応するセット条件および試験結果を表５に列挙する。

【0288】

表５ 化合物Ａの結晶体Ｉの安定性の影響因子の試験データ

【表36】

［実施例６］

【0289】

化合物Ａの結晶塩の調製
化合物Ａの結晶体Ｉを出発材料として使用する化合物Ａの結晶塩を調製する最初の試みは、２つの段階で構成された。第１の段階は、出発材料の安定性調査および９６ウェルプレートでの塩生成スクリーニングからなり、第２の段階は、ミリグラム単位で形成可能な結晶塩のスケールアップ調製からなった。これらの最初の試みは、化合物Ａの塩の８つの結晶体、すなわち、化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａの硫酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａのシュウ酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａの塩酸塩結晶体Ｉ、および化合物Ａのメシル酸塩結晶体Ｉを特定した。
［実施例６．１］

【0290】

出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）の溶解度調査
出発材料約２ｍｇを２ｍＬバイアルに添加し、試料を溶解する、または溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満となるまで異なる溶媒をゆっくり（１時間当たり５０μＬ）添加した。溶解度の結果を表６．１に列挙する。

【0291】

結果は、出発材料の溶解度がアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ブタノン、および酢酸エチルにおいて比較的高いことを示し、それらのすべては１００ｍｇ／ｍＬより高く、溶解度は、酢酸イソプロピルおよびエタノールにおいて減少し、それらの両方は約２０ｍｇ／ｍＬであり、溶解度は、イソプロパノール、ＭＴＢＥ、イソブタノール、および水において比較的低く、それらは約１～２ｍｇ／ｍＬであった。

【0292】

表６．１：異なる溶媒中の出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）の遊離塩基の溶解度

【表37】

［実施例６．２］

【0293】

９６ウェルプレートでの塩のスクリーニング
臭化水素酸、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、およびマレイン酸の一定量をメタノールに溶解し、１０ｍＬに希釈して濃度が０．１Ｍの８つの酸性溶液を調製した。出発材料約７５０ｍｇを秤量し、メタノール２５ｍＬに添加して濃度が３０ｍｇ／ｍＬの遊離塩基溶液を調製した。遊離塩基溶液３０ｍｇ／ｍＬを９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬで添加し、対応する酸性溶液７５μＬを各ウェルに添加した（硫酸３７．５μＬを添加した）。９６ウェルプレートを室温で揮発させ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ブタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、アセトン、酢酸イソプロピル、および水１００μＬを、溶媒の完全な揮発後にウェルの各カラムにそれぞれ添加した。９６ウェルプレートを封止フィルムで封止し、フィルムを穿刺した。９６ウェルプレートを室温でドラフトに設置した。溶媒を、乾燥するまでゆっくり揮発し、結果として生じる固体試料を次いでＰＬＭで特性決定した。９６ウェルプレートおよび固体状態で塩類をスクリーニングするための条件を、表６．２に列挙する。

【0294】

表６．２ ９６ウェルプレート中の塩類のスクリーニングにおけるサンプル状態

【表38】

【0295】

注釈：ｏｉｌはオイルを表し、ＣＲは結晶を表し、ＧＬはガラス質を表す。

【0296】

９６ウェルプレート試験の結果は、臭化水素酸、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびマレイン酸において白色固体が得られることを示した。
［実施例６．３］

【0297】

化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉの少量調製
出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約３０．１ｍｇを秤量し、酢酸エチル４００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、マレイン酸１０．３ｍｇを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を、真空下５０℃で２４時間乾燥した。
［実施例６．４］

【0298】

化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉの少量調製
出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約２９．５ｍｇを秤量し、酢酸エチル４００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、酢酸５．１５μＬを添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、固体を沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を、真空下５０℃で２４時間乾燥した。
［実施例６．５］

【0299】

化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉの少量調製
出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約２９．９ｍｇを秤量し、酢酸エチル４００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、ｐ－トルエンスルホン酸１６．８ｍｇを添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、固体を沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を、真空下５０℃で２４時間乾燥した。
［実施例６．６］

【0300】

化合物Ａのシュウ酸塩結晶体Ｉの少量調製
出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約３０．０ｍｇを秤量し、酢酸エチル４００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、シュウ酸１１．１ｍｇを添加した。混合物を室温で３０間撹拌し、固体を沈殿させた。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。乾燥固体３０ｍｇをイソプロパノール１６０μＬおよび水４０μＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温で１日間スラリー化した。混合物を次いで吸引によって濾過した。吸引濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。
［実施例６．７］

【0301】

化合物Ａの硫酸塩結晶体Ｉの少量調製
出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約４０．０ｍｇを秤量し、酢酸エチル４００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、硫酸４．７１μＬを添加した。混合物を室温で撹拌し、固体を直ちに沈殿させた。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。乾燥固体４０ｍｇをイソプロパノール１６０μＬおよび水４０μＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温で１日間スラリー化した。混合物を次いで吸引によって濾過した。吸引濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。
［実施例６．８］

【0302】

化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体Ｉの少量調製
出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約６１．１ｍｇを秤量し、酢酸エチル８００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、臭化水素酸２３．６２μＬを添加した。固体を室温で直ちに沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。
［実施例６．９］

【0303】

化合物Ａの塩酸塩結晶体Ｉの少量調製
方法１：出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約２９．８ｍｇを秤量し、酢酸エチル３００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、塩酸６．７２μＬを添加した。固体を室温で直ちに沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。

【0304】

方法２：出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約２９．３ｍｇを秤量し、ブタノン１８０μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、塩酸６．７２μＬを添加した。固体を室温で直ちに沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。

【0305】

方法３：出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約２９．４ｍｇを秤量し、アセトン３３０μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、塩酸６．７２μＬを添加した。固体を室温で直ちに沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。

【0306】

方法４：出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約２９．９ｍｇを秤量し、酢酸イソプロピル１．４ｍＬに溶解して溶液を形成し、次いで、塩酸６．７２μＬを添加した。固体を室温で直ちに沈殿した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。

【0307】

方法５：出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約２９．６ｍｇを秤量し、アセトニトリル１７０μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、塩酸６．７２μＬを添加した。固体を室温で直ちに沈殿させた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。
［実施例６．１０］

【0308】

化合物Ａのメシル酸塩結晶体Ｉの少量調製
出発材料（化合物Ａの結晶体Ｉ）約３０．２ｍｇを秤量し、酢酸エチル４００μＬに溶解して溶液を形成し、次いで、メタンスルホン酸５．８４μＬを添加した。固体を室温で直ちに沈殿した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過によって得られた固体を真空下５０℃で一晩乾燥した。
［実施例７］
化合物Ａの結晶塩の特性評価
［実施例７．１］

【0309】

化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉの特性評価
化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉを実施例６．３における方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、^１ＨＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＤＶＳで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0310】

ＸＲＰＤ分析
図２５は、一般的方法１によって得られた化合物Ａのマレイン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表７．１に示す。ＸＲＰＤ結果は、マレイン酸塩結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0311】

表７．１：化合物Ａのマレイン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表39】

【0312】

ＰＬＭ分析
化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉを一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、マレイン酸塩結晶体Ｉが、小さな粒径で、凝集した不規則結晶であることを示した。

【0313】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、試料が化学シフトを有しており、マレイン酸塩が、マレイン酸対遊離塩基のモル比が１：１で形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.77 - 5.56 (m, 1H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0314】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａのマレイン酸塩結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２０５．２４℃でピーク温度が２０８．８７℃の狭い融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、１７５℃より前に約０．４４％の重量減少（少量の残留溶媒）を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が無水結晶体であることを示した。

【0315】

ＤＶＳ分析
図２６は、一般的方法６によって得られた化合物Ａのマレイン酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線を示す。ＤＶＳ結果は、湿度が１０％ＲＨから８０％ＲＨに上昇すると約２．３％の重量増加を示した。

【0316】

図２７に示されるように、試料の結晶体は、ＤＶＳ試験前後で変化しなかった。
［実施例７．２］

【0317】

化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉの特性評価
化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉを、実施例６．４の方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、^１ＨＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＤＶＳで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0318】

ＸＲＰＤ分析
図２８は、一般的方法１によって得られた化合物Ａの酢酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを表７．２に示す。ＸＲＰＤ結果は、酢酸塩結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0319】

表７．２：化合物Ａの酢酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表40】

【0320】

ＰＬＭ分析
化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉを、一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、酢酸塩結晶体Ｉが小さな粒径の不規則結晶であることを示した。

【0321】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、試料が化学シフトを有しており、酢酸塩が、酢酸対遊離塩基のモル比が１：１で形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 4.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0322】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａの酢酸塩結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２２７．２７℃でピーク温度２３１．９９℃の融解吸熱ピークを示した。

【0323】

ＴＧＡ結果は、１４０℃より前に約０．６７％の迅速な重量減少（少量の残留溶媒）を示した。

【0324】

ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が無水結晶体であることを示した。

【0325】

ＤＶＳ分析
図２９は、一般的方法６によって得られた化合物Ａの酢酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線を示す。ＤＶＳ結果は、湿度が１０％ＲＨから８０％ＲＨに上昇すると０．０１％の重量増加を示した。

【0326】

図３０に示されるように、試料の結晶体は、ＤＶＳ試験前後で変化しなかった。
［実施例７．３］

【0327】

化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉの特性評価
化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉを、実施例６．５の方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、^１ＨＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＤＶＳで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0328】

ＸＲＰＤ分析
図３１は、一般的方法１によって得られた化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを、表７．３に示す。ＸＲＰＤ結果は、ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0329】

表７．３：化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表41】

【0330】

ＰＬＭ分析
化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉを、一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉが小さな粒径の不規則結晶であることを示した。

【0331】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、試料が化学シフトを有しており、ｐ－トルエンスルホン酸塩が、ｐ－トルエンスルホン酸対遊離塩基のモル比が１：１で形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.66 - 7.42 (m, 5H), 7.26 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 4.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0332】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２６３．６４℃でピーク温度が約２６９．０８℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、試料が２２０℃より前に約０．６０％の穏やかな重量減少（少量の残留溶媒）を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が無水結晶体であることを示した。

【0333】

ＤＶＳ分析
図３２は、一般的方法６によって得られた化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線を示す。湿度が１０％ＲＨから８０％ＲＨに上昇すると、ＤＶＳ結果は、５．１％の重量増加を示した。

【0334】

試料の結晶体はＤＶＳ試験前後で変化せず、図３３に示されるように、水和物が形成され得ることが推測された。
［実施例７．４］

【0335】

化合物Ａのシュウ酸塩結晶体Ｉの特性評価
化合物Ａのシュウ酸塩結晶体Ｉを、実施例６．６における方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、^１ＨＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＴＧＡで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0336】

ＸＲＰＤ分析
図３４は、一般的方法１によって得られた化合物Ａのシュウ酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを、表７．４に示す。ＸＲＰＤ結果は、シュウ酸塩結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0337】

表７．４：化合物Ａのシュウ酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表42】

【0338】

ＰＬＭ分析
化合物Ａのシュウ酸塩結晶体Ｉを、一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、シュウ酸塩結晶体Ｉが不規則形状の結晶であることを示した。

【0339】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａのシュウ酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、試料が５．８０ｐｐｍの近くのピークの顕著な化学シフトを有し、シュウ酸塩が、シュウ酸対遊離塩基のモル比が１：１で形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.52 - 6.16 (m, 2H), 5.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0340】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａのシュウ酸塩結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約１８２．０４℃でピーク温度が約２０９．２８℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、１３０℃より前に約０．８６％の重量減少（少量の残留溶媒）を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が溶媒和物であることを示した。
［実施例７．５］

【0341】

化合物Ａの硫酸塩結晶体Ｉの特性評価
化合物Ａの硫酸塩結晶体Ｉを、実施例６．７における方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、^１ＨＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＴＧＡで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0342】

ＸＲＰＤ分析
図３５は、一般的方法１によって得られた化合物Ａの硫酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを、表７．５に示す。ＸＲＰＤ結果は、硫酸塩結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0343】

表７．５：化合物Ａの硫酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表43】

【0344】

ＰＬＭ分析
化合物Ａの硫酸塩結晶体Ｉを、一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、硫酸塩結晶体Ｉが不規則形状の結晶であることを示した。

【0345】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａの硫酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、試料が５．８０ｐｐｍの近くのピークの顕著な化学シフトを有し、硫酸塩が形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0346】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａの硫酸塩結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２４４．８９℃でピーク温度が約２５０．９７℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、９０℃より前に約２．９５％の重量減少を示し、それは水和物を示した。
［実施例７．６］

【0347】

化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体Ｉの特性評価
化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体Ｉを実施例６．８における方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、^１ＨＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＴＧＡで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0348】

ＸＲＰＤ分析
図３６は、一般的方法１によって得られた化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを、表７．６に示す。ＸＲＰＤ結果は、臭化水素酸塩結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0349】

表７．６：化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表44】

【0350】

ＰＬＭ分析
化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体Ｉを、一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、臭化水素酸塩結晶体Ｉが棒状結晶であることを示した。

【0351】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、試料が５．８０ｐｐｍの近くのピークの顕著な化学シフトを有し、臭化水素酸塩が形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02(br s, 1H), 8.24 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.26 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.78 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0352】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
化合物Ａの臭化水素酸塩結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２３２．４９℃でピーク温度が約２４０．８７℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、試料が１５０℃より前に約８．１８％の迅速な重量減少（溶媒残留物）を有することを示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が溶媒和物である可能性があることを示した。
［実施例７．７］

【0353】

化合物Ａの塩酸塩結晶体Ｉの特性評価
実施例６．９による５つの調製方法のすべてによって化合物Ａの塩酸塩結晶体Ｉを得て、方法１によって得られた試料を、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、^１ＨＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＤＶＳで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0354】

ＸＲＰＤ分析
図３７は、一般的方法１によって得られた化合物Ａの塩酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを、表７．７に示す。ＸＲＰＤ結果は、塩酸塩結晶体Ｉの結晶化度が良好であることを示した。

【0355】

表７．７：化合物Ａの塩酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表45】

【0356】

ＰＬＭ分析
化合物Ａの塩酸塩結晶体Ｉを、一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、塩酸塩結晶体Ｉが、サイズが大きい棒状結晶であることを示した。

【0357】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａの塩酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、６．８０ｐｐｍの近くの試料の水素が約０．１２ｐｐｍの化学シフトを有することを示し、塩酸塩は塩酸および遊離塩基で形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 - 7.85 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 14.3, 9.3, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0358】

ＤＳＣおよびＴＧＡ熱分析
収集された化合物Ａの塩酸塩結晶体ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、一般的方法４および５によって行った。ＤＳＣ結果は、開始温度が約２０７．４４℃でピーク温度が約２２１．３６℃の融解吸熱ピークを示した。ＴＧＡ結果は、少量の残留溶媒による１２５℃より前に約１．６７％の重量減少および１２５℃から２３０℃で約３．８４％の重量減少を示した。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、試料が溶媒和物である可能性があることを示した。

【0359】

ＤＶＳ分析
図３８は、一般的方法６によって得られた化合物Ａの塩酸塩結晶体ＩのＤＶＳ曲線を示す。湿度が１０％ＲＨから８０％ＲＨに上昇すると、ＤＶＳ結果は、３．５％の重量増加を示した。

【0360】

試料の結晶体はＤＶＳ試験前後で変化し、図３９に示されるように、水和物が形成され得ることが推測された。
［実施例７．８］

【0361】

化合物Ａのメシル酸塩結晶体Ｉの特性評価
化合物Ａのメシル酸塩結晶体Ｉを実施例６．１０における方法によって調製し、ＸＲＰＤ、ＰＬＭおよび^１ＨＮＭＲで特性決定した。特定の結果は以下のとおりである：

【0362】

ＸＲＰＤ分析
図４０は、一般的方法１によって得られた化合物Ａのメシル酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤデータを示す。回折角２θ^ｏ（^ｏ２θ）±０．２^ｏ２θでのＸＲＰＤピークおよびその相対強度のリストを、表７．８に示す。ＸＲＰＤ結果は、メシル酸塩結晶体Ｉの結晶化度が劣っていることを示した。

【0363】

表７．８：化合物Ａのメシル酸塩結晶体ＩのＸＲＰＤピークリスト（２θ°）

【表46】

【0364】

ＰＬＭ分析
化合物Ａのメシル酸塩結晶体Ｉは、一般的方法２によるＰＬＭ分析に供した。ＰＬＭ結果は、メシル酸塩結晶体Ｉが不規則形状の結晶であることを示した。

【0365】

^１ＨＮＭＲ分析
化合物Ａのメシル酸塩結晶体Ｉの^１ＨＮＭＲ分析を、一般的方法３によって行った。^１ＨＮＭＲ結果は、５．８０ｐｐｍの近くの試料の水素が顕著な化学シフトを有することを示し、メシル酸塩が、メチルスルホン酸対遊離塩基のモル比が１：１で形成されることを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17(br s, 1H), 7.61(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 10.0, 8.6, 4.2 Hz, 2H), 7.26 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 5.89 - 5.65 (m, 1H), 4.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.00(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.73 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
［実施例８］

【0366】

化合物Ａの遊離塩基および結晶塩の加速安定性調査
化合物Ａの結晶体Ｉ、化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉ、および化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉの一定量を、安定性試験室に４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃で７日間それぞれ入れた。結晶を異なる時間点でＨＰＬＣおよびＸＲＰＤについて試験した。

【0367】

結果は、化合物Ａの結晶体Ｉ、化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉ、化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉ、および化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩結晶体Ｉの結晶体および純度が、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃で７日間維持した後に変化しないことを示し、図４１～４４に示されるように、良好な安定性を示した。特定の結果を表８に列挙する。

【0368】

表８ 化合物Ａの遊離塩基および結晶塩の加速安定性調査の結果

【表47】

［実施例９］

【0369】

異なるビヒクル中の化合物Ａの遊離塩基および結晶塩の溶解度調査
水、ＳＧＦ（模擬胃液）、ＦａＳＳＩＦ（絶食状態の模擬腸液）、およびＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）中での化合物Ａの結晶体Ｉ、化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉ、および化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉの溶解性および安定性を調査した。特定の結果を表９に列挙する。

【0370】

表９ 異なるビヒクル中の化合物Ａの遊離塩基および結晶塩の溶解度

【表48】

【0371】

結果は、化合物Ａの結晶体ＩがＳＧＦの生物学的ビヒクル中で良好な溶解度（＞５ｍｇ／ｍＬ）を有し、水、ＦａＳＳＩＦ、およびＦｅＳＳＩＦの生物学的ビヒクル中で低い溶解度（３ｍｇ／ｍＬ）を有することを示した。化合物Ａの結晶体Ｉの結晶体は、水中で変化しなかった。化合物Ａの結晶体Ｉの結晶化度は、図４５に示されるようにＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの生物学的ビヒクルにおいてほぼ非晶質に減少し、化合物Ａの結晶体Ｉは、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの生物学的ビヒクルにおいて時間とともに固体として沈殿せず、常に溶解したままであることを示した。

【0372】

化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉは、水およびＳＧＦの生物学的ビヒクル中で良好な溶解度（＞５ｍｇ／ｍＬ）を有し、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの生物学的ビヒクル中で低い溶解度（＜３ｍｇ／ｍＬ）を有した。化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉの結晶体は、水中で変化しなかった。化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉの結晶化度は、図４６に示されるように２４時間後にＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦにおいてほぼ非晶質に減少し、化合物Ａのマレイン酸塩結晶体Ｉは、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの生物学的ビヒクルにおいて時間とともに固体として沈殿せず、常に溶解したままであることを示した。

【0373】

化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉは、ＳＧＦの生物学的ビヒクル中で良好な溶解度（＞５ｍｇ／ｍＬ）を有し、水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの生物学的ビヒクル中で低い溶解度（＜３ｍｇ／ｍＬ）を有した。化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉの結晶化度は、図４７に示されるようにＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦにおいてほぼ非晶質に減少し、化合物Ａの酢酸塩結晶体Ｉは、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの生物学的ビヒクルにおいて時間とともに固体として沈殿せず、常に溶解したままであることを示した。

【0374】

水中の化合物Ａのマレイン酸塩および酢酸塩の溶解度は、遊離塩基と比較して、０．２ｍｇ／ｍＬ未満から０．８ｍｇ／ｍＬを超えて（マレイン酸塩について６ｍｇ／ｍＬを超えて）著しく増加し、生物学的に適切な媒体ＦａＳＳＩＦでは、マレイン酸塩溶解度は、遊離塩基と比較して著しく増加した。
［実施例１０］

【0375】

化合物Ａの単結晶Ｘ線構造および絶対立体化学
穏やかな揮発方法を使用して、室温で化合物Ａの単結晶を形成する試みをした。実験は、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびエタノール中に化合物Ａの結晶体Ｉの約１００ｍｇを溶解することによって、１．５ｍＬバイアル（一般に使用される液相分析バイアル）中でそれぞれ行った。上記透明な溶液に、溶液がわずかに濁るまで、アンチ溶媒としてｎ－ヘプタンを添加した。溶液が再び透明になるまで、溶媒１～２滴を添加し、温度を上昇させた。キャップを緩め、バイアルを放置し室温でゆっくり揮発させた。一日後に、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンの溶媒混合物中で単結晶を得た。

【0376】

単結晶構造データの収集および分析を、北京大学の結晶学研究所で行った。ＣｕターゲットＫαスペクトル線（λ＝１．５４１７８Å）を使用し、１８０ＫでＡｇｉｌｅｎｔのＳｕｐｅｒＮｏｖａ ＸＲＤ回折システムを使用して、試料の単結晶回折データを得た。データ変更および吸収補正を、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムを使用して行い、ＳＨＥＬＸＴプログラムを使用して、デュアル線形空間アルゴリズムによって構造を決定した。非水素原子は異なるフーリエグラフに位置し得、水素原子をそれらの親原子に幾何学的に充填した。最終構造の精密化を、ＳＨＥＬＸＬプログラムを使用するＦ^２フルマトリックス最小二乗法に基づいて行った。

【0377】

化合物Ａの精密化した単結晶構造を、図４８に示す。解像度により得られた結晶構造のパラメーターを表１０に列挙する。単結晶は塊状の結晶で、Ｃ_２１Ｈ_１６Ｄ_３ＦＮ_６Ｏ_２の構造式を有し、単斜晶系Ｐ２_１空間群に属する。

【0378】

単結晶試料を、ＸＲＰＤに関して試験し、図４９に示されるような計算値と比較しした。ＸＲＰＤにおけるすべての特徴的ピークは、シミュレーション値に相当することができ、化合物Ａの結晶体ＩのＸＲＰＤと一致し、それが化合物Ａの結晶体Ｉの単結晶であることを示した。

【0379】

表１０ 化合物Ａの結晶構造パラメーター

【表49】

［実施例１１］

【0380】

化合物Ａの結晶体Ｉの代表的錠剤配合
経口フィルムコーティング錠剤を、用量５ｍｇおよび２５ｍｇで粉体直接錠剤化工程を使用して調製した。錠剤の組成を表１１－１に示す。

【0381】

表１１－１ 単位用量中の錠剤製品の組成

【表50】

【0382】

注釈：^＊精製水１を造粒工程において湿潤剤として使用し、乾燥工程において除去した。精製水１は材料の計算においてカウントしなかった。精製水の一般的な用量は３５重量％であった。しかし、実際の用量は、湿式造粒の実際の状態に従って調節され得る。

【0383】

^＊＊Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ６２００７７の成分は、二酸化チタン、ポリビニルアルコール、滑石粉末、ポリエチレングリコール、および酸化鉄イエローである。

【0384】

^＊＊＊精製水２をコーティング液の調製の間に溶媒として使用し、コーティング工程の間に除去した。精製水２は材料の計算においてカウントしなかった。

【0385】

この製品の５ｍｇおよび２５ｍｇの仕様の錠剤を、混合材料の合計の同じバッチを使用し、次いで、錠剤の異なる仕様にプレスすることによって等しい割合でそれぞれ製剤化した。代表的なものとして全体で製造された５ｍｇ仕様の２０，０００個の錠剤および２５ｍｇ仕様の３０，０００個の錠剤のバッチを取り上げて、バッチの配合情報を以下の表１１－２に示す。

【0386】

表１１－２ ５ｍｇ／２５ｍｇ仕様のＧＭＰバッチの配合情報

【表51】

【0387】

注釈：^＊精製水１を造粒工程において湿潤剤として使用し、乾燥工程において除去した。精製水１は材料の計算においてカウントしなかった。精製水の一般的な用量は３５重量％であった。しかし、実際の用量は、湿式造粒の実際の状態に従って調節され得る。

【0388】

^＊＊Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ６２００７７の成分は、二酸化チタン、ポリビニルアルコール、滑石粉末、ポリエチレングリコール、および酸化鉄イエローである。

【0389】

^＊＊＊精製水２をコーティング液の調製の間に溶媒として使用し、コーティング工程の間に除去した。精製水２は材料の計算においてカウントしなかった。

【0390】

錠剤を以下のように調製した：
１．秤量
ＡＰＩ化合物Ａの結晶体Ｉおよび添加剤を配合量に従って秤量した。

【0391】

２．ふるい分け
化合物Ａの結晶体Ｉを、１２０メッシュふるいに通した（ＡＰＩを装填したＬＤＰＥバッグを、マンニトール５０Ｃの総量の約１／４で洗浄し、洗浄液を同じ１２０メッシュふるいに通した）。マンニトール５０Ｃの残量を、６０メッシュふるいに通し、ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュふるいに通した。

【0392】

３．湿式造粒
混合：微結晶セルロース１０２、化合物Ａの結晶体Ｉ、マンニトール５０Ｃ、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦを、湿式造粒ポットに添加し、撹拌パドル速度２５０ｒｐｍ、剪断速度４００ｒｐｍ、および混合時間１０分で予混合した。

【0393】

液体噴霧：混合を完了した後、撹拌パドル速度を２００ｒｐｍに設定し、剪断速度を１０００ｒｐｍに設定し、蠕動ポンプ回転速度を２４１．７ｒｐｍに設定した。精製水の配合量を約３分間、湿式造粒機の材料ポットに噴霧した。

【0394】

造粒：液体噴霧を完了した後、造粒を、撹拌パドル速度２００ｒｐｍおよび剪断速度１０００ｒｐｍで２分間行った。

【0395】

湿式仕上げ：造粒材料を、速度１５００ｒｐｍおよびメッシュサイズ６×６ｍｍで仕上げ機において仕上げた。

【0396】

乾燥：流動床を、流入空気温度５０～７０℃、流入空気容量３５～１２０ｍ^３／ｈ、フィルターバッグ振盪期間０．５秒、および振盪バッグ間隔３～５秒で設定した。湿式粒子を予熱し、次いで＜２％ｗ／ｗの材料水分まで乾燥した。

【0397】

乾燥仕上げ：乾燥物を、速度１５００ｒｐｍおよびメッシュサイズ１．０ｍｍで、仕上げ機で仕上げた。

【0398】

４．全体の混合
乾燥し、仕上げた材料をホッパーミキサーに添加した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合速度２０ｒｐｍおよび混合期間５分で完全に混合した。試料を取り、全体の混合均一性について試験した。

【0399】

５．錠剤化
錠剤５ｍｇ用のパンチは、６ｍｍディンプル円形パンチであり、錠剤２５ｍｇ用のパンチは、１０．０ｍｍディンプル円形パンチであった。装置を試運転した後、正式な製造を行った。錠剤の重量、硬度、および破砕性を、錠剤が以下の基準に適合するようにオンライン監視した：

【0400】

表１１－３ 化合物Ａの結晶体Ｉの錠剤の調製工程用の打錠基準

【表52】

【0401】

６．コーティング
１２％Ｏｐａｄｒｙコーティング液を、精製水で新たに調製した。

【0402】

予熱：流入空気温度を５０～６０℃に設定し、コーティングパンを回転速度２ｒｐｍで予熱した。

【0403】

液体噴霧：コーティングパンを排出空気温度４２℃に予熱した場合、スプレーコーティングを行った。

【0404】

装置のパラメーター：流入空気温度を５０～７０℃に設定し、ポット速度を５～１２ｒｐｍに設定し、流入空気容量を３００±１００ｍ^３／ｈに設定した。ポンプ流量を８ｍｌ／ｍｉｎ～８０ｍｌ／ｍｉｎに設定し、噴霧圧力を１．５±１バールに設定し、噴霧角度制御圧力を、５ｍｇ仕様の錠剤について１±０．５バールおよび２５ｍｇ仕様の錠剤について２．５±１バールに設定した。コーティングパラメーターおよびコーティング重量増加を監視した。コーティング重量増加が３．０±０．５％の目標範囲に達した場合、噴霧を停止した。

【0405】

乾燥：加熱を停止した。コーティングパンの回転速度を５ｒｐｍに調節し、流入空気容量を２００～５００ｍ^３／ｈに調節した。製品を５分間の乾燥後に排出した。

【0406】

７．包装
５ｍｇ錠剤および錠剤２５ｍｇ用包装材料は、それぞれ、経口固形薬剤用の４５ｍＬおよび７５ｍＬ高密度ポリエチレンボトルであった。３０個の錠剤を各ボトルに入れた。

【0407】

８．ラベル貼付
ボトルラベルを、ボトル当たり１枚のラベルで製品ボトルに貼りつけた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【手続補正書】

【提出日】2023-03-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが少なくとも以下の°２θ：１６．１７５±０．２、１７．２９９±０．２および２１．２１８±０．２に位置する特徴的なピークを含むことを特徴とする、式（Ａ）：

【化1】

（Ａ）
の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項2】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：９．６３７±０．２、１２．５５５±０．２、１４．３４３±０．２および１９．３６６±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする；あるいは
ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の特徴的なピーク：

【表1】

を有することを特徴とする、
請求項１に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項3】

ＣｕＫ_α線を使用して得られるそのＸ線粉末回折パターンが以下の°２θ：７．４３５±０．２、１０．１１±０．２、１１．８０８±０．２、１４．９２２±０．２、１８．３５９±０．２、１９．８５９±０．２、２３．４０１±０．２、２３．９３９±０．２、２５．１１７±０．２、２５．７２７±０．２、２６．８３１±０．２および２８．８６２±０．２に位置する特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする；あるいは
実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、
請求項２に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項4】

示差走査熱量測定分析において２３２±２℃での吸熱ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項5】

熱重量分析において１５０℃の前に実質的に重量減少を有しないことをさらに特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項6】

以下のパラメーター：

【表2】

を有することを特徴とする、式（Ａ）：

（Ａ）
の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項7】

以下のｃｍ^－１：８２９±２、８７８±２、１０６９±２、１２５２±２、１３４４±２、１３６８±２、１３９５±２、１４２０±２、１４３３±２、１４９１±２、１４９９±２、１６１６±２、１６４５±２、２２２８±２、２９３４±２、２９８０±２、３１１１±２、３１８４±２、３３０８±２、３３８３±２および３４７４±２において赤外吸収スペクトルの吸収ピークを有することを特徴とする；あるいは
実質的に図１４に示される赤外吸収スペクトルを有することを特徴とする、
請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項8】

以下のｎｍ：２０６±２および３１７±２においてＵＶスペクトルの吸収ピークを有することをさらに特徴とする；あるいは
実質的に図１５に示されるＵＶスペクトルを有することをさらに特徴とする、
請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体Ｉ。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の結晶体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項10】

以下の成分：
（ｉ）請求項１～８のいずれか一項に記載の結晶体、
（ｉｉ）希釈剤、
（ｉｉｉ）崩壊剤、
（ｉｖ）結合剤、および
（ｖ）滑沢剤
を含む医薬組成物。

【請求項11】

結晶体が、化合物の遊離塩基の重量に基づいて、医薬組成物の総重量の１～３０重量％、あるいは２～２０重量％、あるいは３～１５重量％、さらに、あるいは約４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％または１０重量％を占め、あるいは単位用量中の結晶体の量が１～１００ｍｇ、あるいは２～５０ｍｇ、あるいは３～４０ｍｇ、あるいは約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０ｍｇである；
および／または、希釈剤が医薬組成物の総重量の６５～９５重量％、あるいは７０～９０重量％、あるいは約８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％または９０重量％を占め、あるいは単位用量中の希釈剤の量が５０～３８０ｍｇ、あるいは６０～３６０ｍｇ、あるいは７０～３５０ｍｇ、例えば、約７０ｍｇまたは３５０ｍｇである；
および／または、崩壊剤が医薬組成物の総重量の１～５重量％、あるいは２～４重量％、あるいは約２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％または４重量％を占め、あるいは単位用量中の崩壊剤の量が１～２０ｍｇ、あるいは２～１６ｍｇ、あるいは約２、２．５、３、６、９または１２ｍｇである；
および／または、結合剤が医薬組成物の総重量の１～５重量％、あるいは２～４重量％、あるいは約２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％または４重量％を占め、あるいは単位用量中の結合剤の量が１～２０ｍｇ、あるいは２～１６ｍｇ、あるいは約２、２．５、３、６、９または１２ｍｇである；
および／または、滑沢剤が医薬組成物の総重量の０．１～５重量％、あるいは０．５～２重量％、あるいは約１重量％を占め、あるいは単位用量中の滑沢剤の量が０．１～２０ｍｇ、あるいは０．５～８ｍｇ、あるいは約０．５、１、２、３、４、５、６、７または８ｍｇである、
請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

希釈剤が微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、およびマンニトール、例えば、微結晶セルロース１０２、マンニトール１００ＳＤ、およびマンニトール５０Ｃ、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、あるいは微結晶セルロース１０２およびマンニトール５０Ｃの両方が存在する場合、微結晶セルロース１０２対マンニトール５０Ｃの重量比が５：１～１：５、あるいは３：１～１：２、あるいは約２：１である；
および／または、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンＸＬ－１０、あるいはクロスカルメロースナトリウムである；
および／または、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦまたはポビドンＫ３０、あるいはヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦである；
および／または、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムＰＲＵＶ、あるいはステアリン酸マグネシウムである、
請求項１０または１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

以下の成分：
（ｉ）１～３０重量％の化合物Ａ結晶体Ｉ、
（ｉｉ）６５～９５重量％の微結晶セルロース１０２およびマンニトール５０Ｃ（重量で２：１）、
（ｉｉｉ）２～４重量％のクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）２～４重量％のヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）０．１～５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む；あるいは
単位用量が以下の成分：
（ｉ）約５ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉ、
（ｉｉ）約４５ｍｇの微結晶セルロース１０２および約２５ｍｇのマンニトール５０Ｃ、
（ｉｉｉ）約２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）約２．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む；あるいは
単位用量が以下の成分：
（ｉ）約２５ｍｇの化合物Ａ結晶体Ｉ、
（ｉｉ）約２３０ｍｇの乳糖一水和物および約１２０ｍｇの微結晶セルロース、
（ｉｉｉ）約１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、
（ｉｖ）約１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、ならびに
（ｖ）約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む、
請求項１０～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

錠剤、あるいはコーティングされた錠剤であり、あるいはコーティング剤がＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ６２００７７である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ＡＬＫおよびＲＯＳ１キナーゼならびにそれらの突然変異体によって媒介される疾患を処置および／または防止するための；あるいは
細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患、例えば、非小細胞肺がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、直腸がん、結腸がん、鼻咽頭がん、子宮がん、膵がん、リンパ腫、血液がん、骨肉腫、黒色腫、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、大腸がん、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、または嚢胞性線維症の処置および／または防止に使用するための、
請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ａ）の化合物の結晶体を含む、医薬組成物。

【国際調査報告】