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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-07
(54)【発明の名称】急性心房細動の治療のためのサルカルディン投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4025 20060101AFI20230630BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20230630BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4025
A61P9/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022575898
(86)(22)【出願日】2021-06-11
(85)【翻訳文提出日】2023-02-09
(86)【国際出願番号】 US2021037098
(87)【国際公開番号】W WO2021252959
(87)【国際公開日】2021-12-16
(31)【優先権主張番号】63/038,664
(32)【優先日】2020-06-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512123949
【氏名又は名称】フヤバイオ インターナショナル，エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】エリオット，ゲイリー
(72)【発明者】
【氏名】ギリングス，ミレイユ
(72)【発明者】
【氏名】グデノフ，ロバート
(72)【発明者】
【氏名】メイソン，ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】ラジシェフスキ，ヴァルデマール
(72)【発明者】
【氏名】ロマーノ，スザンヌ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC07
4C086GA12
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA38
(57)【要約】
必要とする対象にサルカルディンを投与するための組成物および方法が、本明細書に提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の心房細動（ＡＦ）または心房粗動を処置する方法であって、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、患者に投与する工程を含み、前記方法は、約２５％以下のＥＣＧパラメータの増加を特徴とし、前記ＥＣＧパラメータは、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、またはＱＴｃＦ、またはそのあらゆる組合せを含む、方法。
【請求項2】
前記ＥＣＧパラメータは、約２５ｍｓｅｃ以下のＪＴｐｃの減少、およびＴｐＴｅに変化がないことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＥＣＧパラメータは、約２５％以下の心拍数（ＨＲ）の増加をさらに含む、または前記ＥＣＧパラメータは、臨床的に意味のないＨＲの増加をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＥＣＧパラメータの最大変化が、Ｔｍａｘの前またはほぼＴｍａｘで生じる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記方法は早期後脱分極を阻害する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記方法は、拡張期血圧および／または収縮期血圧を、約２５％以下増加または減少させる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記方法は、第２度または第３度心臓ブロックを誘導しない、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記薬学的に許容可能な塩は、エタン－１，２－ジスルホン酸、ナフタリン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタリン－２－スルホン酸、ジヒドロスルホン酸、塩酸、または臭化水素酸である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
ＱＴ間隔および／またはＱＲＳ間隔は、組成物の投与後、約５％～約２０％増加する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
平均血漿プロファイルは、２００ｍｇの化合物を投与後、Ｃｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
組成物は、３５０ｍｇの化合物を投与後、Ｃｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
組成物は、５００ｍｇの化合物を投与後、Ｃｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
組成物は、６００ｍｇの化合物を投与後、平均Ｃｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約５，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
血漿濃度は、投与後約１時間以内に少なくとも約７５％減少する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記投与は、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、または経口摂取を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１時間未満の時間にわたって投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分間の時間にわたって投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１５分間の時間にわたって投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、心拍数または血圧において不整脈もしくは臨床的に意義のある変化が生じない速度で投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ＡＦは急性ＡＦである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記ＡＦは発作性ＡＦである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記ＡＦは再発性ＡＦである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記処置は心房粗動のためのものである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記方法は、患者における、遅いナトリウムチャネル、速いナトリウムチャネル、心臓へのＬ型カルシウムチャネル、またはその組合せを阻害する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
ＩＮａ心臓イオンチャネル阻害に関連した、より低い薬物曝露レベル（用量）でのＱＴｃの延長の後に、ＮａＬおよびＩＣａ心臓イオンチャネルに対する阻害効果の増加に関連した、より高い薬物曝露レベル（用量）でのＱＴｃ間隔の安定または減少の可能性を含む、ＱＴｃに対する二峰性の効果が生じ得る、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物はサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、組成物により、２５％未満の心拍数、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、またはＱＴｃＦの増加を含む、１または複数のＥＣＧパラメータの変化が生じる、医薬組成物。
【請求項28】
前記組成物は、ＩＮａおよびＬＣａに加えて、ＮａＬの阻害剤を含み、（ｉ）約１５～２５ｍｓｅｃの、ＮＭＴのＪＴｐｃの減少、または変化がないこと、
および
（ｉｉ）ＴｐＴｅへの影響も増加もないこと、
を誘導する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記組成物は、早期後脱分極（ＥＡＤ）の阻害をもたらす、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記ＥＣＧパラメータは心拍数をさらに含む、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
ＱＴｃの延長または短縮の減衰は、ＱＴｃ間隔の増加の後に続く、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記ＥＣＧパラメータの変化は、Ｔｍａｘの前またはＴｍａｘで生じる、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記組成物は、Ｔｍａｘの前またはＴｍａｘで、心拍数に重大な影響を有していないか、あるいは拡張期血圧および／または収縮期血圧を、約２５％以下増加または減少させる、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。【請求項34】
前記組成物は、第２度または第３度心臓ブロックを誘導しない、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記薬学的に許容可能な塩は、エタン－１，２－ジスルホン酸、ナフタリン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタリン－２－スルホン酸、ジヒドロスルホン酸、塩酸、または臭化水素酸である、請求項２７から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記組成物は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇのサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２７から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記組成物は、非経口投与、静脈内注入、または経口摂取によって必要とする対象に投与される、請求項２７から３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
前記組成物は、２００ｍｇの前記化合物を投与後、Ｃｍａｘが、投与後約０．５時間で少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記組成物は、３５０ｍｇの前記化合物を投与後、Ｃｍａｘが、投与後約０．５時間で少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記組成物は、５００ｍｇの前記化合物を投与後、Ｃｍａｘが、投与後約０．５時間で少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記組成物は、６００ｍｇの前記化合物を投与後、Ｃｍａｘが、投与後約０．５時間で少なくとも約５，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記組成物は、２００ｍｇの前記化合物を投与後、ＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約１２００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記組成物は、３５０ｍｇの前記化合物を投与後、ＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約２８００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記組成物は、５００ｍｇの前記化合物を投与後、ＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記組成物は、２００ｍｇの前記化合物を投与後、ＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約５２００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
心房細動（ＡＦ）または心房粗動を処置する方法であって、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要とするヒト対象に投与する工程を含み、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、約２．０時間未満の、サルカルディンまたはその薬学的に許容される塩の血漿濃度のＴｍａｘを達成するのに十分である、方法。
【請求項47】
前記投与によって、（ｉ）約２５％未満のＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加、
（ｉｉｉ）１０％未満のＪＴｐの減少、および、
（ｉｉｉ）ＴｐＴｅへの影響も増加もないこと、
がもたらされる、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記薬学的に許容可能な塩は、エタン－１，２－ジスルホン酸、ナフタリン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタリン－２－スルホン酸、塩酸、または臭化水素酸である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項49】
前記サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、静脈内注射、腹腔内注射、または経口摂取によって必要とする対象に投与される、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記方法によって、投与後に約２０％を超えて増加することなくＱＴｃ間隔に変化が生じる、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記方法によって、投与後に約５％から約２０％までＱＴｃ間隔の増加が生じる、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１時間未満の時間にわたって投与される、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分間の時間にわたって投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、血圧または心拍数において不整脈もしくは臨床的に意義のある変化が生じない速度で投与される、請求項５２または５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、抗凝固を要することなく、症状の発症後から７日未満の後に投与される、請求項４６から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、症状の発症後から７２時間以内に投与される、請求項４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記ＡＦは急性ＡＦである、請求項４６から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記ＡＦは発作性ＡＦである、請求項４６から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記ＡＦは再発性ＡＦである、請求項４６から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
処置は心房細動のためのものである、請求項４６から５６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２０年６月１２日に出願された米国特許出願第６３／０３８，６６４号の利益を主張するものであり、その全体がすべて参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年６月１２日に出願された米国特許出願第６３／０３８，６６４号の利益を主張するものであり、その全体がすべて参照によって本明細書に組み込まれる。
【0002】
分野
本発明の教示は、必要とする対象へサルカルディン（ｓｕｌｃａｒｄｉｎｅ）を投与するための組成物および方法に関する。
本発明の教示は、必要とする対象へサルカルディン（ｓｕｌｃａｒｄｉｎｅ）を投与するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【0003】
米国特許第８，５４１，４６４号および８，６３７，５６６号（その各々はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）は、様々な用途および必要とする対象への治療上有効量のサルカルディンを投与する方法に加えて、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（以下「サルカルディン」）およびその薬学的に許容可能な塩の活性を記載している。
【0004】
Ｃｈｅｎらは、ヒトへ経口投与したときのサルカルディンの薬物動態プロファイルを報告している。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｌｃａｒｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ：ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ”，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３１（２０１７） １２０－１２５を参照されたい。
【0005】
様々ではあるが望ましい薬物動態および有効性のプロファイルを達成するために、ヒトを対象とする代替的なサルカルディン投与のための製剤および方法を開発する必要が今なお存在している。
【発明の概要】
【0006】
一実施形態では、心房細動または心房粗動の処置のための治療上有効量のサルカルディンを投与するための組成物が本明細書に提供される。一実施形態では、治療上有効量のサルカルディンの増強された、および、より安全な投与のための組成物が本明細書に提供される。
【0007】
一態様では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書で提示され、この組成物はＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、またはＯＴｃＦ、またはそのあらゆる組合せにおける約２５％以下のＥＣＧパラメータの変化を生成する。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＮａＬ、ＩＮａ、およびＬＣａの阻害剤であり、（ｉ）約１５～２５ｍｓｅｃのＮＭＴのＪＴｐｃにおける減少または変化なし、および（ｉｉ）ＴｐＴｅへの影響または増加なし、におけるＥＣＧパラメータの変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は早期後脱分極（ＥＡＤ）の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータは心拍数をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、主にＩＮａ心臓イオンチャネル阻害に関連した、より低い薬物曝露レベル（用量）でのＱＴｃの延長の後に続く、ＮａＬおよびＩＣａ心臓イオンチャネルに対して増加する阻害効果に関連した、より高い薬物曝露レベル（用量）でのＱＴｃ間隔が潜在的なプラトーに達することまたは減少の可能性を含む、ＱＴｃに対する二峰性の効果を生じさせる。いくつかの実施形態では、ＥＣＧ変化は、Ｔｍａｘの前、Ｔｍａｘ付近で、またはほぼＴｍａｘで生じ、変化の大きさは末梢中への薬物分布と関連したＴｍａｘ後の血漿濃度を反映する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｔｍａｘの前またはＴｍａｘで、心拍数に重大な（臨床的に意味のある）影響がないか、あるいは拡張期血圧および／または収縮期血圧において約２５％以下の増加または減少がない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２度または第３度心臓ブロックを誘導しない。
【0008】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、エタン－１，２－ジスルホン酸、ナフタリン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタリン－２－スルホン酸、ジヒドロスルホン酸、塩酸、または臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、組成物は２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、もしくは６００ｍｇのサルカルディンまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ｍｇ投与量は、サルカルディンの遊離塩基から算出される。いくつかの実施形態では、組成物は必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、投与は非経口投与または経口摂取である。
【0009】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、組成物は、２００ｍｇの化合物を投与後、対象における組成物のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬ、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0010】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、組成物は、３５０ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬ、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0011】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、組成物は、５００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0012】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、組成物は、６００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約５，５００ｎｇ／ｍＬ、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0013】
別の実施形態では、必要とするヒト対象にサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、心房細動（ＡＦ）または心房粗動を処置する方法が本明細書で提供され、これは、一時的であるが、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲを堅調に増加させ、ＪＴｐｃの減少または変化なしを伴うＱＴｃに付随する変化を生じ、そしてＴｐＴｅを影響も増加もしない。一実施形態において、特定の理論に縛られないが、これらのＥＣＧパラメータの変化は、血流、および心臓などの高度に血管が発達した臓器から二次コンパートメントへの薬物の迅速な固有の再分配と組み合わされた、静脈内注入または他の非経口投与経路による血流中の薬物の迅速な蓄積に関連付けられる。このようなプロファイルは、心房細動から洞調律への一時的にリンクしたカーディオバージョンに関連する関連ＥＣＧパラメータの迅速で顕著な変化につながり、その後、薬物再分配時のＥＣＧパラメータの変化が迅速に逆転し、ＱＴ、ＰＲ、およびＱＲＳの延長に関する催不整脈事象のリスクが軽減する。
【0014】
別の実施形態では、必要とするヒト対象にサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、心房細動（ＡＦ）または心房粗動を処置する方法が本明細書に提供され、それによって（ｉ）ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの約２５％未満の増加、（ｉｉ）ＪＴｐｃの２５ｍｓｅｃ未満の減少もしくは変化なし、および／または（ｉｉｉ）ＴｐＴｅへの影響も増加もなし、がもたらされる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与後、組成物は、ＱＴｃＦ間隔において約２０％を超えて増加しない変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与後、組成物は、ＱＴｃＦ間隔の約５％～約２０％の増加を生じさせる。いくつかの実施形態では、投与後約１時間以内に血漿濃度は少なくとも約７５％減少する。
【0015】
別の態様では、必要とするヒト対象にサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、心房細動（ＡＦ）または心房粗動を処置する方法が本明細書に提供され、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、約２時間未満で、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の血漿濃度のＴｍａｘを達成するのに十分である。
【0016】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１時間未満の時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分間の時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、心拍数または血圧において、不整脈または臨床的に意味のある変化が生じない速度で投与される。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＡＦは急性ＡＦである。いくつかの実施形態では、ＡＦは発作性ＡＦである。いくつかの実施形態では、ＡＦは再発性ＡＦである。いくつかの実施形態では、処置は心房粗動のためである。
【0018】
本教示のこれらならびにその他の特徴、態様、および利点は、以下の説明、実施例、および添付の特許請求の範囲の参照により、より良好に理解される。
【発明を実施するための形態】
【0019】
定義
本説明で使用される用語および語句は、特に示されていない限り、以下の意味を有する。
本説明で使用される用語および語句は、特に示されていない限り、以下の意味を有する。
【0020】
本明細書で使用するとき、別段の定めがない限り、サルカルディン（遊離塩基形）の化学名は、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドであり、以下の構造を有する。
【0021】
【化1】
【0022】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、エタン－１，２－ジスルホン酸、ナフタリン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタリン－２－スルホン酸、ジヒドロスルホン酸、塩酸、または臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩はエタン－１，２－ジスルホン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩はナフタリン－１，５－ジスルホン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩はナフタリン－２－スルホン酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸または臭化水素酸である。
【0023】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩はサルカルディン硫酸塩である。
【0024】
本明細書で使用するとき、別段の定めがない限り、サルカルディン硫酸塩は以下の構造を有する。
【0025】
【化2】
【0026】
一実施形態において、サルカルディン硫酸塩はサルカルディン硫酸塩三水和物である。
【0027】
本明細書で使用するとき、別段の定めがない限り、「Ｃｍａｘ」は最高血漿濃度を表す。
【0028】
本明細書で使用するとき、別段の定めがない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用されるとき、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果をもたらすと当業者に認められる用量、量、または重量パーセントを意味する。ある実施形態では、「約」および「およそ」という用語は、この文脈で使用するとき、指定された用量、量、または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内の用量、量、または重量パーセントを意図する。
【0029】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防および／または治療目的のための医薬組成物または製剤の投与を指すように本明細書で使用される。「治療的処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、すでに不整脈などの状態がある患者に処置を施すことを指す。ゆえに、好ましい実施形態では、処置するとは、治療上有効量の抗不整脈剤の哺乳動物への投与である。
【0030】
処置の「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、原核細胞、真核細胞、組織培養物、組織、または動物、例えば、ヒトを含む哺乳動物である。処置を受けるヒト以外の動物は、例えば、サル、マウス、イヌ、ウサギ科、家畜、競技用動物、およびペットである。本明細書で使用するとき、別段の定めがない限り、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」はヒト対象である。
【0031】
「処置集団（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）」は、処置を受ける臨床的に典型的な患者の群、および上述の患者から予想される典型的な反応を指す。
【0032】
本明細書で使用する「抗不整脈剤（ａｎｔｉ－ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、対象内における不整脈の処置または関連症状の軽減の治療効果を有する分子を指す。不整脈の非限定的な例として、心房細動などの上室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室頻拍、および心室細動が挙げられる。一態様では、抗不整脈剤はサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩である。別の態様では、抗不整脈剤はサルカルディン硫酸塩である。
【0033】
本明細書で使用するとき、サルカルディンの薬学的に許容される塩は、不整脈の処置のために有用な製剤の活性薬剤であり得る。このようなサルカルディン塩の例は、（Ａ）酢酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、塩酸塩、臭化物、塩化物、ヨウ化物、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、およびフルオロリン酸塩などの無機酸塩、（Ｂ）アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、酒石酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、グルタミン酸塩、グルコン酸塩、グルセプト酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パモ酸塩、パントテン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、プロピオン酸塩、吉草酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、フマル酸塩、および酒石酸塩などの有機酸塩、ならびに、（Ｃ）サルカルディンのナトリウム、カリウム、リチウム、およびカルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類塩である。この文脈において、薬学的に許容可能な塩は、その構造内に、１つよりも多くの荷電原子、したがって、１つ以上の対イオンを有し得る。
【0034】
「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」、「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」、および「薬学的有効量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という語句は、治療効果を有する、現在開示されている抗不整脈剤などの活性薬剤の量を示す。処置において有用な活性薬剤の用量が治療上有効量である。よって、治療上有効量は、臨床試験結果および／またはモデル動物研究によって判定された所望の治療効果をもたらす活性薬剤の量である。特定の実施形態では、活性薬剤は所定の用量で投与される。よって、治療上有効量は投与される用量の量である。この量は、患者の身長、体重、性別、年齢、および病歴によって異なり得る。
【0035】
「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」または「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、化合物の投与を促進するために、例えば、化合物の放出および／またはバイオアベイラビリティを制御するために用いられる化合物または材料である。固体の担体は、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、およびカオリンを含む。液体担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、緩衝剤、非イオン性界面活性剤、ならびに、油、ピーナッツ油、およびごま油などの食用油が挙げられる。加えて、当該分野において一般的に使用される多様なアジュバントが含まれ得る。これらおよび他のこのような化合物は、例えば、以下の文献に記載されている：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ。医薬組成物中に含まれる多様な成分についての検討について、例えば、以下の文献に記載されている：Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；ＧＯＯＤＭＡＮ ＡＮＤ ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ：ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ。
【0036】
「薬学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」、および「薬学的に許容可能な賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という語句は、あらゆるかつすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤、および吸収遅延剤などを指す。薬学的活性物質に対するこのような媒体、および薬剤の使用は、当該分野において周知である。あらゆる従来の媒体または薬剤が当該活性成分と不適合である場合以外は、当該媒体または薬剤の処置組成物中での使用が考えられる。補助活性成分も組成物に含まれ得る。適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、およびこれらの混合物を含む。
【0037】
「緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒ）」という用語は、薬学調製物のｐＨを安定させる薬学的に許容可能な賦形剤を意味する。適切な緩衝剤は当該分野において公知であり、文献において見出すことができる。薬学的に許容可能な緩衝剤は、限定されないが、グリシン緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、およびリン酸緩衝剤を含む。使用した緩衝剤から独立して、ｐＨは約２～約９の範囲、または約２．５～約７の範囲、または約３～約５の範囲、または約３の値で、当該分野において公知の酸または塩基、例えば、コハク酸、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、およびクエン酸、水酸化ナトリウム、ならびに水酸化カリウムを用いて、調整可能である。
【0038】
適切な緩衝剤としては、限定されないが、グリシン緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、２－モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、カコジル酸塩、リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、およびクエン酸塩を含む。一態様では、緩衝剤はグリシン緩衝剤である。別の態様では、緩衝剤はヒスチン緩衝剤である。緩衝剤の濃度は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、または代替的には約２ｍＭ～約４０ｍＭ、または代替的には約５ｍＭ～約２０ｍＭであり得る。
【0039】
本明細書で使用するとき、用語「平均（ａｖｅｒａｇｅ）」は、同じ処置および／もしくは化合物を与えられた、可変的量の患者および／または対象から導出した値の平均値を指す。
【0040】
本明細書で使用するとき、用語「平均（ｍｅａｎ ａｖｅｒａｇｅ）」は、同じ処置および／または化合物を与えられた集団中の患者数で割られた患者の可変集団の値の合計値を指す。
【0041】
使用方法
心房細動（ＡＦ）の処置における薬学的治療の目的は、正常洞調律に対する高速カーディオバージョンを誘導するために、急性ＡＦを処置しているのか、もしくは発作性ＡＦを処置しているのか、または薬物の長期投与によるＡＦ再発を予防しようとしているのかに応じて異なる。頻繁な再発歴のない患者の急性ＡＦまたは発作性ＡＦの場合、そして、おそらくある程度の再発性ＡＦの場合にも、再発性ＡＦはいずれにしても急性カーディオバージョンに対してより耐性があるが、目的は、典型的には単回の薬物用量の投与または制限された投与回数の投与によって、現在ＡＦエピソードを患っている患者に迅速に薬理学的にカーディオバージョンを誘導することである。あるいは、再発性ＡＦエピソードの予防には慢性的な予防処置が必要になることもある。
心房細動（ＡＦ）の処置における薬学的治療の目的は、正常洞調律に対する高速カーディオバージョンを誘導するために、急性ＡＦを処置しているのか、もしくは発作性ＡＦを処置しているのか、または薬物の長期投与によるＡＦ再発を予防しようとしているのかに応じて異なる。頻繁な再発歴のない患者の急性ＡＦまたは発作性ＡＦの場合、そして、おそらくある程度の再発性ＡＦの場合にも、再発性ＡＦはいずれにしても急性カーディオバージョンに対してより耐性があるが、目的は、典型的には単回の薬物用量の投与または制限された投与回数の投与によって、現在ＡＦエピソードを患っている患者に迅速に薬理学的にカーディオバージョンを誘導することである。あるいは、再発性ＡＦエピソードの予防には慢性的な予防処置が必要になることもある。
【0042】
迅速なカーディオバージョンを誘導するための急性ＡＦまたは発作性ＡＦの処置の文脈において、サルカルディンおよびその薬学的に許容可能な塩の有効性は、ピーク血漿濃度の関数であると考えられ、正常洞調律へのカーディオバージョンのための時間を得るために、高血漿レベルを最小限の期間、例えば、数分間から１時間未満の時間にわたって維持する必要がある。その期間後、患者は、何らかの他の引き金となる事象が将来の不整脈の発生を引き起こす場合を除いて、継続的な薬物の薬学的血漿レベルを必要とすることなく、正常洞調律のままであるはずである。ＡＦエピソードの以前の病歴がないか、または限られているのみであるタイプの患者は、再発リスクが低く、介入方法にかかわらず、典型的にはよりうまくカーディオバージョンすることができるので、カーディオバージョン後の継続的な薬物治療の必要性は示されない。急性ＡＦまたは発作性ＡＦの示唆については、一定の薬物の血液レベル（一定の血漿－時間曲線下薬物濃度面積）を長期間維持することは不要である。このような臨床的状況における薬物の使用は、心臓を正常洞調律へと迅速に戻すための電気カーディオバージョンの利用に類似している。
【0043】
持続性ＡＦまたは再発性ＡＦの患者の処置におけるサルカルディンおよびその薬学的に許容可能な塩の有効性は、ピーク血漿濃度ではなく、血漿－時間曲線下面積の関数であると考えられる。以前の重大なＡＦ病歴があり、頻繁なＡＦ再発を経験している患者は、上記の急性コホートよりも再発のリスクがはるかに高い。頻繁なまたは長期的な（慢性）ＡＦエピソード後に、心房はリモデリングするようであり、患者を将来の事象のより高いリスクにさらすことになる。
【0044】
再発性ＡＦの予防またはカーディオバージョンさせた慢性ＡＦの患者の処置は、薬物濃度ピークおよびトラフ濃度を、投与期間にわたって、高血漿濃度に関連する有害事象のリスクを最小化し、さらに血液レベルをある程度最小限に薬理学的に抗不整脈で活性な濃度よりも上に維持する範囲内に維持しておく必要がある。よって、再発性または慢性的なカーディオバージョンさせたＡＦ患者の処置において、例えば、制御放出製剤によって、またはゆっくりとした静脈内注入によって、活性薬剤をより長期間にわたって投与することには、果たすべき役割がある。急性／発作性ＡＦの医療現場において、目的は、数分間～１または２時間にわたって、かなり高い血中濃度を達成することで、心臓が薬物治療に反応して正常洞調律へ戻るための十分な時間を確保することである。この期間にわたって連続的な短期間の点滴によって薬物を負荷することは、迅速なＩＶ Ｐｕｓｈ法による薬物投与とは対照的に、血漿濃度ピークを鈍化させ、ＩＣａイオンカルシウムチャネルにおいて活性を有するか、または、迷走神経抑制作用を有する抗不整脈剤を用いて生じ得る低血圧症のリスクを最小化しつつ、カーディオバージョンを得られるのに十分な期間にわたって高い血中濃度を達成することができる。
【0045】
ＡＦ、例えば、急性ＡＦまたは発作性ＡＦの処置に適した薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルを可能にする、対象におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の投与のための組成物および方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、特定の理論に縛られないが、ＰＫ／ＰＤプロファイルは、迅速なＴｍａｘおよび高いＣｍａｘのための静脈内投与、不整脈のリスクを下げるための迅速な再分配、ＥＣＧの汎電気生理学的効果、ならびに低ＴｄｅＰリスクを示す相対するＱＴｃ／ＴｐＴｅおよびＪＴｐｃのプロファイルのうち１つ以上の要素によって達成される。一実施形態では、特定の理論に縛られないが、驚くべきことに、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は特定の投与量および特定の経路で投与でき、特定の薬物動態学的および薬力学的なパラメータを用いて測定した場合にはすぐに効果が得られるが、すぐに効果を失うことも発見されている。したがって、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、特定の投与量および特定の投与経路を用いて、より安全かつ効果的に対象へ投与することができ、有益な結果も得られる。
【0046】
一態様では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書に提供され、組成物は、心拍数（ＨＲ）、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加、ＪＴｐの減少、ならびにＴｐＴｅへの影響も増加もないこと、を含むＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
【0047】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＱＴｃＦの増加、ＪＴｐの減少、およびＴｐＴｅへの影響も増加もないことを含む、用量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＴｐＴｅの増加を含む、用量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＪＴｐの減少を含む、用量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＪＴｐの減少を含む、用量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＴｐＴｅ間隔への影響も延長もないことを含む、用量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＪＴｐの減少およびＱＴｃの延長と組み合わせて、ＴｐＴｅ間隔への影響も延長もないことを含む、用量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
【0048】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物は、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの約２５％以下の増加を含む、１または複数のＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータの変化は、心拍数、ならびに、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦのうち１または複数の、約２５％以下の増加を含む。いくつかの実施形態では、サルカルディンは多数のＥＣＧパラメータでＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＨＲの約２５％以下の増加を含む、ＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ＨＲ、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの約０．５％～約２０％の増加を含む、１または複数のＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータの変化は、心拍数、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの約１．０％～約１５％、約１．０％～約１０％の増加を含む。いくつかの実施形態では、心拍数、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加は、約０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、もしくは２４．５％、またはその中のあらゆる変化率である。いくつかの実施形態では、増加は約２５％または約３０％以下である。
【0049】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、心臓に対するＩＮａ（速いナトリウムチャネル）とＬＣａ（Ｌ型カルシウムチャネル）の阻害剤であることに加えて、ＮａＬ（遅いナトリウムチャネル）の阻害剤である。これにより、トルサード・ド・ポワントの危険性を緩和することができるＥＣＧパラメータの変化を特徴とするＱＴｃ期間に対する二相効果がもたらされる。これらのＥＣＧパラメータの変化は、（ｉ）変化が起こらないまたはＮＭＴのＪＴｐｃの約１５～２５ｍｓｅｃの減少、および（ｉｉ）ＴｐＴｅへの影響も増加もないことを含む。いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータの変化は、早期後脱分極（ＥＡＤ）の阻害を含む。いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータの変化は、低濃度用量のサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩でのＱＴｃ間隔の増加に続いて、ＱＴｃの延長または短縮の減衰を含む。多くの場合、これはＮａＬおよびＬＣａチャネル阻害が増加した結果である。
【0050】
いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータの最大変化は、Ｔｍａｘの前またはＴｍａｘで生じる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｔｍａｘの前またはほぼＴｍａｘで、心拍数に重大な影響を及ぼさない、または心拍数を約２５％以下増加させる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｔｍａｘの前またはＴｍａｘ付近で、心拍数に重大な影響を及ぼさない、または心拍数を約２５％以下増加させる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｔｍａｘの前またはほぼＴｍａｘで、心拍数に重大な影響を及ぼさない、あるいは拡張期血圧および／または収縮期血圧を約２５％以下増加または減少させる。
【0051】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２度または第３度心臓ブロックを誘導しない。
【0052】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の投与範囲は、２０～１，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、範囲は２０～６００ｍｇである。一実施形態では、範囲は１００～６００ｍｇである。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇの用量で投与される。
【0053】
用量は、サルカルディンの遊離塩基（すなわち、酸性の対イオンを伴わない）形態から算出される。
【0054】
いくつかの実施形態では、組成物中の薬学的に許容可能な塩はサルカルディン硫酸塩である。
【0055】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２００ｍｇのサルカルディンを投与後、対象におけるサルカルディンのＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで約１，０００ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ、またはその中のあらゆる範囲であり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0057】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２００ｍｇのサルカルディンを投与後、対象におけるサルカルディンのＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。いくつかの実施形態では、血漿プロファイルは、ほぼＴｍａｘで少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、１，１００ｎｇ／ｍｌ、１，２００ｎｇ／ｍｌ、１，３００ｎｇ／ｍｌ、または１，４００ｍｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％である平均Ｃｍａｘを特徴とする。
【0058】
いくつかの実施形態では、組成物は、３５０ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ、またはその中のあらゆる範囲であり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0059】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、３５０ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。いくつかの実施形態では、血漿プロファイルは、ほぼＴｍａｘで少なくとも約２，５００ｎｇ／ｍＬ、２，６００ｎｇ／ｍＬ、２，６００ｎｇ／ｍＬ、２，７００ｎｇ／ｍＬ、２，８００ｎｇ／ｍＬ、または２，９００ｍｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％である平均Ｃｍａｘを特徴とする。
【0060】
いくつかの実施形態では、組成物は、５００ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、またはその中のあらゆる範囲であり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0061】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５００ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。いくつかの実施形態では、血漿プロファイルは、ほぼＴｍａｘで少なくとも約３，５００ｎｇ／ｍＬ、３，６００ｎｇ／ｍｌ、３，７００ｎｇ／ｍｌ、３，８００ｎｇ／ｍｌ、または３，９００ｍｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％である平均Ｃｍａｘを特徴とする。
【0062】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、６００ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物（サルカルディン）の平均Ｃｍａｘが、ほぼＴｍａｘで約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、またはその中のあらゆる範囲であり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0063】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、６００ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、ほぼＴｍａｘで少なくとも約５，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。いくつかの実施形態では、血漿プロファイルは、ほぼＴｍａｘで少なくとも約５，０００ｎｇ／ｍＬ、５，１００ｎｇ／ｍｌ、５，２００ｎｇ／ｍｌ、５，３００ｎｇ／ｍｌ、または５，４００ｍｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％である平均Ｃｍａｘを特徴とする。
【0064】
別の態様では、必要とする対象に、本明細書に提供されるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、多数のＥＣＧパラメータは、対象において変化する。一実施形態では、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＱＴｃＦ、およびＴｐＴｅは対象において増加し、ＪＴｐは対象において減少する。いくつかの実施形態では、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＴｐＴｅ、およびＱＴｃＦは増加し、ＪＴｐは減少する。いくつかの実施形態では、ＪＴｐは変化しない。
【0065】
別の態様では、必要とするヒト対象にサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、心房細動（ＡＦ）または心房粗動を処置する方法が本明細書に提供され、その結果、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＱＴｃＦ、またはそのあらゆる組合せの約２５％以下の増加を含むＥＣＧパラメータに至る。いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータは、心拍数（ＨＲ）の約２５％以下の増加をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＥＣＧパラメータは、ＪＴｐの約２５ｍｓｅｃ以下の減少、ＴｐＴｅの変化がないこと、またはＴｐＴｅの約１０ｍｓｅｃ以下の増加をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＪＴｐは変化しない。
【0066】
いくつかの実施形態では、ＨＲ、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＱＴｃＦ、またはそのあらゆる組合せの増加は、約０．５％～約２０％である。いくつかの実施形態では、増加は、約０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、もしくは２４．５％、またはその中のあらゆる変化率である。
【0067】
いくつかの実施形態では、ＪＴＰｃの減少は、約０．５％～約１０％である。いくつかの実施形態では、ＪＴＰｃの減少は、約０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、もしくは１０％、またはその中のあらゆる変化率である。
【0068】
いくつかの実施形態では、ＪＴＰｃの減少は、約１０ｍｓｅｃ～約２５ｍｓｅｃである。いくつかの実施形態では、ＪＴｐｃの減少は、約０．５ｍｓｅｃ、１．０ｍｓｅｃ、１．５ｍｓｅｃ、２．０ｍｓｅｃ、２．５ｍｓｅｃ、３．０ｍｓｅｃ、３．５ｍｓｅｃ、４．０ｍｓｅｃ、４．５ｍｓｅｃ、５．０ｍｓｅｃ、５．５ｍｓｅｃ、６．０ｍｓｅｃ、６．５ｍｓｅｃ、７．０ｍｓｅｃ、７．５ｍｓｅｃ、８．０ｍｓｅｃ、８．５ｍｓｅｃ、９．０ｍｓｅｃ、９．５ｍｓｅｃ、もしくは１０ｍｓｅｃ、またはその中のあらゆる変化率である。いくつかの実施形態では、ＮＭＴのＪＴｐｃの変化は約１５ｍｓｅｃである。いくつかの実施形態では、ＪＴｐｃは変化しない。
【0069】
いくつかの実施形態では、ＴｐＴｃの増加は約０．５％～約１０ｍｓｅｃである。いくつかの実施形態では、ＴｐＴｅの増加は、約０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、もしくは１０％、またはその中のあらゆる変化率である。
【0070】
いくつかの実施形態では、ＴｐＴｃの増加は約０．５ｍｓｅｃ～約１０ｍｓｅｃである。いくつかの実施形態では、ＴｐＴｅの増加は、約０．５ｍｓｅｃ、１．０ｍｓｅｃ、１．５ｍｓｅｃ、２．０ｍｓｅｃ、２．５ｍｓｅｃ、３．０ｍｓｅｃ、３．５ｍｓｅｃ、４．０ｍｓｅｃ、４．５ｍｓｅｃ、５．０ｍｓｅｃ、５．５ｍｓｅｃ、６．０ｍｓｅｃ、６．５ｍｓｅｃ、７．０ｍｓｅｃ、７．５ｍｓｅｃ、８．０ｍｓｅｃ、８．５ｍｓｅｃ、９．０ｍｓｅｃ、９．５ｍｓｅｃ、もしくは１０ｍｓｅｃ、またはその中のあらゆる変化率である。いくつかの実施形態では、ＴｐＴｅは変化しない。
【0071】
いくつかの実施形態では、投与によって、
（ｉ）ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの約２５％未満の増加、
（ｉｉ）ＪＴｐｃの約２５ｍｓｅｃ未満の減少、もしくは変化がないこと、および／または
（ｉｉｉ）ＴｐＴｅへの影響も増加もないこと、
がもたらされる。
（ｉ）ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの約２５％未満の増加、
（ｉｉ）ＪＴｐｃの約２５ｍｓｅｃ未満の減少、もしくは変化がないこと、および／または
（ｉｉｉ）ＴｐＴｅへの影響も増加もないこと、
がもたらされる。
【0072】
いくつかの実施形態では、ヒト対象のＱＴｃＦ間隔は、投与の終了時に約６０ｍｓｅｃ以下から増加する。いくつかの実施形態では、ヒト対象のＱＴｃＦ間隔は、投与の終了時に約１０ｍｓｅｃ～約３４０ｍｓｅｃ増加する。いくつかの実施形態では、ヒト対象のＱＴｃＦ間隔は、投与の終了時に約３０ｍｓｅｃ～約６０ｍｓｅｃ増加する。いくつかの実施形態では、ＱＴ間隔は約５０ｍｓｅｃ以下増加する。いくつかの実施形態では、ＱＴｃＦ間隔は約４０ｍｓｅｃ以下増加する。いくつかの実施形態では、ＱＴｃＦ間隔は約３０ｍｓｅｃ以下増加する。いくつかの実施形態では、ＱＴｃＦ間隔は約２０ｍｓｅｃ以下増加する。いくつかの実施形態では、ＱＴｃＦ間隔は約１０ｍｓｅｃ以下増加する。
【0073】
いくつかの実施形態では、組成物によって、組成物の投与後に約２０％より上を逸脱しないＱＴｃＦ間隔の変化が生じる。いくつかの実施形態では、組成物によって、組成物の投与後にＱＴｃＦ間隔は約５％～約２０％増加する。
【0074】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２０～約１，０００ｍｇ（遊離塩基当量）の用量範囲で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２０～約６００ｍｇの用量範囲で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０～約６００ｍｇの用量範囲で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１００～約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、２００～５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇの用量範囲で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、または約９００ｍｇ～約１，０００ｍｇの用量範囲で投与される。
【0075】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１，０００ｍｇの用量範囲で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量範囲で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、最大約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１，０００ｍｇの用量範囲で投与される。
【0076】
別の態様では、必要とするヒト対象に、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、約２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇの用量で、非経口投与することを含む、心房細動（ＡＦ）を処置する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇの用量で投与される。
【0077】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の投与は、ＰＫ／ＰＤパラメータの変化を特徴とする。サルカルディンは、静脈内注射の終了時、または他の非経口経路の３０分に相当する、比較的短いＴｍａｘにおける、用量に比例したＣｍａｘを含む血漿プロファイルを生成する。続いて、血漿から化合物の急速な減少が生じる。いくつかの実施形態では、サルカルディンの血漿濃度は、投与後約１時間以内に少なくとも７５％減少する。
【0078】
別の実施形態では、必要とするヒト対象に、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、心房細動（ＡＦ）または心房粗動を処置する方法が本明細書に提供され、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、約２時間未満で、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の血漿濃度のＴｍａｘを達成するのに十分である。いくつかの実施形態では、サルカルディンの量は、約０．５～約２．０時間でサルカルディンの血漿濃度のＴｍａｘを達成するのに十分である。
【0079】
いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘの前またはほぼＴｍａｘで、ＥＣＧの変化が生じる。いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘの前またはＴｍａｘ付近で、ＥＣＧの変化が生じる。
【0080】
いくつかの実施形態では、必要とする対象に、本明細書に提供される組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、２００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物（サルカルディン）の平均Ｃｍａｘが、投与後約０．５時間で約１，０００ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0081】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、組成物は、２００ｍｇの組成物を投与後、対象における組成物のＣｍａｘが、投与後０．５時間で少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0082】
いくつかの実施形態では、必要とする対象に、本明細書に提供される組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、３５０ｍｇの組成物を投与後、対象における化合物のＣｍａｘが、投与後約０．５時間で約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0083】
一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、組成物は、３５０ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物のＣｍａｘが、投与後約０．５時間で少なくとも約３，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0084】
いくつかの実施形態では、必要とする対象に、本明細書に提供される組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、５００ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、投与後約０．５時間で約４，０００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0085】
一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、５００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、投与後約０．５時間で少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0086】
いくつかの実施形態では、必要とする対象に、本明細書に提供される組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、６００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、投与後約０．５時間で約５，０００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0087】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、６００ｍｇの化合物（サルカルディン）を投与後、対象における化合物のＣｍａｘが、投与後約０．５時間で少なくとも約５，５００ｎｇ／ｍＬであり、投与後約１時間でＣｍａｘの最大２５％であることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0088】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、２００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物のＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約１，２００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0089】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、３５０ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物のＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約２，８００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0090】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、５００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物のＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0091】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法が本明細書に提供され、化合物（サルカルディン）は、６００ｍｇの化合物を投与後、対象における化合物のＡＵＣが、投与後約０．５時間で少なくとも約５，２００ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする平均血漿プロファイルを生成する。
【0092】
いくつかの実施形態では、Ｔｍａｘは約３０分である。
【0093】
一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３６０ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇの用量で投与される。
【0094】
一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３６０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４００ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４５０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５５０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６５０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約７００ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約７５０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約８００ｍｇ以上の用量で投与される。
【0095】
一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３６０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６５０ｍｇの用量で投与される。
【0096】
いくつかの実施形態において、サルカルディンの投与量は、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、およびその間の投与量を含んでもよい。投与量は、約６１０ｍｇ、６２０ｍｇ、６３０ｍｇ、６４０ｍｇ、６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、６７０ｍｇ、６８０ｍｇ、６９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、およびその間の投与量も含んでもよい。次のような投与量が安全かつ意図した効果を有することが示され得る場合には、サルカルディンの投与量は、約８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、および１，０００ｍｇを含んでもよい。
【0097】
一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇの用量、およびその間の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２００ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３５０ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇ以上の用量で投与される。一実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇ以上の用量で投与される。
【0098】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩が投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディン硫酸塩が投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、非経口投与によって投与される。いくつかの実施形態では、非経口投与は静脈内注入、または筋肉内注射もしくは皮下注射である。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。
【0099】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液として投与される。いくつかの実施形態では、５０ｍｌの容量で、約２００～５００ｍｇの用量を患者に送達するために、溶液は約８ｍｇ／ｍｌまたはそれ以下に希釈される。
【0100】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１５分～約２時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分～約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１時間未満の時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分間の時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１５分間の時間にわたって投与される。
【0101】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、心拍数または血圧において、不整脈もしくは臨床的に意味のある変化が生じない、正常洞調律が生じる速度で投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、心拍数または血圧において、不整脈もしくは臨床的に意味のある変化が生じない速度で投与される。いくつかの実施形態では、方法によって、拡張期血圧および／または収縮期血圧は、２５％以下増加または減少する。いくつかの実施形態では、方法は、第２度または第３度心臓ブロックを誘導しない。
【0102】
いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、症状の発症後から投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、症状の発症後約１５分～約７２時間に投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、症状の発症後約７２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその塩は、抗凝固を要することなく投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、抗凝固を要することなく、症状の発症後７日未満の後に投与される。いくつかの実施形態では、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、症状の発症後、および抗凝固療法後の７２時間後に投与される。
【0103】
上記の実施形態では、記載されたＥＣＧパラメータの変化は、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルに依存することがある。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～、約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、少なくとも約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、最大約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約９，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約１０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。
【0104】
いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、少なくとも約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、最大約１，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約６，５００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。
【0105】
いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、少なくとも約１００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、最大約２００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約６００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約７００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、約９００ｎｇ．ｈ／ｍＬ、または約１，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬである。
【0106】
いくつかの実施形態では、上に具体化されるような、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、Ｔｍａｘの前またはＴｍａｘで到達される。いくつかの実施形態では、上に具体化されるような、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約５％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘで達成される。いくつかの実施形態では、上に具体化されるような、所与の患者における、サルカルディンまたは薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約５％のＴｍａｘ～約１０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約２０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約３０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約４０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約５０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約６０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約７０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約５％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約２０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約３０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約４０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約５０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約６０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約７０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約３０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約４０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約５０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約６０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約７０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ～約４０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ～約５０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ～約６０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ～約７０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ～約５０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ～約６０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ～約７０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ～約６０％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ～約７０％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約６０％のＴｍａｘ～約７０％のＴｍａｘ、約６０％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約６０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約６０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約７０％のＴｍａｘ～約８０％のＴｍａｘ、約７０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約７０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、約８０％のＴｍａｘ～約９０％のＴｍａｘ、約８０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘ、または約９０％のＴｍａｘ～約９５％のＴｍａｘである。いくつかの実施形態では、上に具体化されるような、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、約５％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ、約６０％のＴｍａｘ、約７０％のＴｍａｘ、約８０％のＴｍａｘ、約９０％のＴｍａｘ、または約９５％のＴｍａｘで達成される。いくつかの実施形態では、上に具体化されるような、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、少なくとも約５％のＴｍａｘ、約１０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ、約６０％のＴｍａｘ、約７０％のＴｍａｘ、約８０％のＴｍａｘ、または約９０％のＴｍａｘで達成される。いくつかの実施形態では、上に具体化されるような、所与の患者におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の平均血漿濃度および／あるいは平均血漿曝露（ＡＵＣ）のレベルは、最大約１０％のＴｍａｘ、約２０％のＴｍａｘ、約３０％のＴｍａｘ、約４０％のＴｍａｘ、約５０％のＴｍａｘ、約６０％のＴｍａｘ、約７０％のＴｍａｘ、約８０％のＴｍａｘ、約９０％のＴｍａｘ、または約９５％のＴｍａｘで達成される。
【0107】
いくつかの実施形態では、ＡＦは急性ＡＦである。
【0108】
いくつかの実施形態では、ＡＦは発作性ＡＦである。
【0109】
いくつかの実施形態では、ＡＦは再発性ＡＦである。
【0110】
いくつかの実施形態では、処置は心房粗動のためである。
【実施例】
【0111】
本開示の態様は、以下の実施例に照らしてさらに理解され得るが、これらの実施例は、本開示の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。
略語
ＡＥ 有害事象
ＡＦ 心房細動
最近の発症のＡＦ 患者によって報告されるか、または心電図（ＥＣＧ）によって臨床的に分析される、２～７２時間の投薬期間中に進行する心房細動のエピソード。エピソードは、初発のＡＦを患う患者においては最初の既知のイベントになり得、または発作性ＡＦを患う患者においては再発性のイベントになり得る。
ＡＰＡ 活動電位の振幅
ＡＰＤ 活動電位持続時間
ＡＵＣ 血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－２４） 投薬後０～２４時間の血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｉｎｆ） ０時間～無限時間まで外挿した血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ） ０時間～最終定量可能時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積
ＢＰ 血圧
ＢＰＭ 拍／分
ＣＥ 濃度効果
ＣＩ 信頼区間
ＣＬ 全身クリアランス
ＣＬｒ 腎クリアランス
Ｃｍａｘ 最高血漿濃度
ＣＶ％ パーセント変動係数
ＣＹＰ２Ｄ６ シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６
ＥＣＧ 心電図
ＥＦ 駆出率
ＨＦ 心不全
ＩＶ 静脈内
ＬＶＥＦ 左心室駆出率
ＭＩ 心筋梗塞
ＭＲＴ 平均滞留時間
ｍｓｅｃ ミリ（秒）
ＰＣＩ 経皮的冠動脈インターベンション
ＰＫ 薬物動態
ＰＶＣ 心室性期外収縮
ＱＲＳ ＰＲ間隔の末端からＳ波の末端への間隔
ＱＴｃ 補正ＱＴ間隔
ＱＴｃＦ Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法を使用して、心拍数で補正されたＱＴ間隔
ＳＤ 標準偏差
ＳＲ 洞調律
ｔ１／２ 明瞭な排出半減期
ＴｄＰ トルサード・ド・ポワント
Ｔｍａｘ 最高血漿濃度に達するまでの時間
Ｖｍａｘ 最高脱分極速度
略語
ＡＥ 有害事象
ＡＦ 心房細動
最近の発症のＡＦ 患者によって報告されるか、または心電図（ＥＣＧ）によって臨床的に分析される、２～７２時間の投薬期間中に進行する心房細動のエピソード。エピソードは、初発のＡＦを患う患者においては最初の既知のイベントになり得、または発作性ＡＦを患う患者においては再発性のイベントになり得る。
ＡＰＡ 活動電位の振幅
ＡＰＤ 活動電位持続時間
ＡＵＣ 血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－２４） 投薬後０～２４時間の血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｉｎｆ） ０時間～無限時間まで外挿した血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ） ０時間～最終定量可能時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積
ＢＰ 血圧
ＢＰＭ 拍／分
ＣＥ 濃度効果
ＣＩ 信頼区間
ＣＬ 全身クリアランス
ＣＬｒ 腎クリアランス
Ｃｍａｘ 最高血漿濃度
ＣＶ％ パーセント変動係数
ＣＹＰ２Ｄ６ シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６
ＥＣＧ 心電図
ＥＦ 駆出率
ＨＦ 心不全
ＩＶ 静脈内
ＬＶＥＦ 左心室駆出率
ＭＩ 心筋梗塞
ＭＲＴ 平均滞留時間
ｍｓｅｃ ミリ（秒）
ＰＣＩ 経皮的冠動脈インターベンション
ＰＫ 薬物動態
ＰＶＣ 心室性期外収縮
ＱＲＳ ＰＲ間隔の末端からＳ波の末端への間隔
ＱＴｃ 補正ＱＴ間隔
ＱＴｃＦ Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法を使用して、心拍数で補正されたＱＴ間隔
ＳＤ 標準偏差
ＳＲ 洞調律
ｔ１／２ 明瞭な排出半減期
ＴｄＰ トルサード・ド・ポワント
Ｔｍａｘ 最高血漿濃度に達するまでの時間
Ｖｍａｘ 最高脱分極速度
【0112】
実施例１－サルカルディンの投与
【0113】
ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３３９７６４１で提供されるプロトコルに従って、ＨＢＩ－３０００（サルカルディン硫酸塩）を、ヒト対象に投与した。プロトコルはその全体を引用することによって本明細書に組み込まれる。
【0114】
背景：ＨＢＩ－３０００は、ＩＮａ－Ｐｅａｋ、ＩＮａ－Ｌａｔｅ、ＩＣａ，Ｌ、およびＩＫｒに対して比較的バランスのとれたインビトロの阻害効果を有する、最近発症した心房細動（ＡＦ）の転換のために開発された多重イオンチャネル遮断薬である。
【0115】
目的：健康な対象における静脈内（ＩＶ）のＨＢＩ－３０００の第１相単回投与漸増試験の安全性、忍容性、薬物動態および心電図（ＥＣＧ）の結果が本明細書に提供される。選択されたＥＣＧパラメータおよび略語が、表１に示される。
【0116】
【表1】
【0117】
方法：４７名の対象を、８名の対象のコホート６つに無作為化し、ＨＢＩ－３０００の５つの内の１つの単回漸増静脈内用量（表２）またはプラセボを（６：２で）受けさせ、２つのコホートは６００ｍｇの用量を受けた。ＨＢＩ－３０００の用量は、２０ｍｇ（コホートＡ）、６０ｍｇ（コホートＢ）、１８０ｍｇ（コホートＣ）、３６０ｍｇ（コホートＤ）から６００ｍｇ（コホートＥおよびＦ）までの範囲であった。薬物は凍結乾燥粉末であり、５０ｍｌ／ｍｌに再構成後、生理食塩水で希釈し、５０ｍＬの溶液として３０分かけて静脈内注入にて送達した。
【0118】
ベースライン、およびその後の１１の時点で、継続的な１２誘導ホルターＥＣＧデータを記録した。各用量のＣｍａｘにおいて、平均ベースライン、およびプラセボを差し引いた（ΔΔ）ＥＣＧ時間間隔（ＱＴｃＦ、ＨＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、およびＰ波周期［ＰＤｕｒ］）、およびＴ波セグメント（ＪからＴピーク［ＪＴｐ］、ＴピークからＴエンド［ＴｐＴｅ］）を算出した。
【0119】
結果：ＨＢＩ－３０００は忍容性が良好であり、用量を制限する有害事象または不整脈は観察されなかった。
【0120】
表２は、混合効果モデル化で予測された各用量のＣｍａｘのＥＣＧデータをまとめている。ＨＢＩ－３０００は、すべてのＥＣＧパラメータに用量比例の変化を誘発した。ＱＲＳとＰＤｕｒの増加はＩＮａ－Ｐｅａｋ封鎖と一致している。ＰＲ間隔の増加は、ＰＤｕｒの増加、およびＩＮａ－ＰｅａｋとＩＣａ，Ｌの両方の阻害と一致している。ＴｐＴｅの延長は、ＩＫｒ封鎖と一致しており、それとは別にＪＴｐも延長させることが予想される。観察されたＪＴｐの用量に関連する減少は、ＨＢＩ－３０００がＩＮａ－ＬａｔｅとＩＣａ，Ｌを両方阻害することで、ＩＫｒに対する効果を相殺することによると考えられる。
【0121】
【表2】
【0122】
表３は、各用量における選択された薬物動態データを示す。
【0123】
【表3】
【0124】
いくつかの例では、患者に３５０ｍｇのＨＢＩ－３０００を投与する。表４は、３５０ｍｇの用量における選択された薬物動態データを示す。
【0125】
【表4】
【0126】
その他の発見：サルカルディン硫酸塩を特定の投与量で投与すると、化合物は、ヒト対象で薬力学的に活性化するだけではなく、すぐに無効になる。言い換えると、化合物を特定の投与量で投与することで、対象に迅速な効果をもたらし、その後、化合物は対象の心血管系でもはや有効ではない。この化合物がどのような経路で心血管系から取り除かれたり、単離されたりして、効果が発揮されなくなるのかは、不明である。しかし、上記のプロトコルに従ってサルカルディン硫酸塩を約４００ｍｇ～約８００ｍｇの量で投与すると、この化合物はすぐに効果を発揮し、その後すぐに効果を失うことを発見した。当業者であれば、これらの効果によって、化合物の安全性のプロファイルがさらに向上し、それによって望ましくない副作用を回避する特定の投与量、および／または剤形が調製、および投与されてもよいことを認識するだろう。
【0127】
結論：これらのデータは、ＨＢＩ－３０００がＡＦの発症、および維持に関与する複数の心筋イオンチャネルの有力な阻害剤であることを示している。そのＪＴｐの強力な減少は、ＩＫｒ封鎖に関連する不整脈からの解放を予測できる。これらの結果および前臨床データは、低崔不整脈リスクを示す。
【0128】
また、当業者であれば、ＥＬＩＳＡなどの酵素結合法を用いて、患者の血漿中のサルカルディンの濃度をあらゆる時点で測定する様々な方法を認識するだろう。そのような方法は、対象においてＣｍａｘが達成されているかどうか、および、サルカルディンの投与をいつ終了させるかを決定するのに有用である。
【0129】
サルカルディンの経口投与で予想される半減期が約１６時間であることを考慮すると（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ３１ （２０１７） １２０－１２５を参照）、本製剤を本明細書に提供されるように投与することで、迅速な「オン／オフ」プロファイルが得られることは驚くべきことであった。このような予想外の結果は、米国特許第８，５４１，４６４号および８，６３７，５６６号に提供されるように、サルカルディンの投与による意図した効果をより安全に提供する機会をもたらす。さらに、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ３１ （２０１７） １２０－１２５のようにサルカルディンが対象にゆっくりと再配分されるのではなく、本発明で製剤化され投与されたサルカルディンが対象中で迅速に再配分されることは驚くべきことである。またこのことは、サルカルディンをより安全に投与し、催不整脈リスクを低減する手段も提供する。
【0130】
上述の詳細な説明は、当業者が本発明を実行することを支援するために提供される。しかし、本明細書に記載され、請求された発明は、これらの実施形態が発明のいくつかの態様の説明を意図したものであるため、本明細書に開示された特定の実施形態によって、範囲が限定されるものではない。あらゆる同等の実施形態が、本発明の範囲内にあることが意図される。実際、本明細書に示され、説明された変更に加えて、前述の説明から当業者なら、本発明的な発見の真の趣旨、および範囲から逸脱することなく、様々な変更が明らかになる。このような変更も、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【0131】
本出願で引用されたすべての刊行物、特許、特許出願、およびその他の参考文献は、それぞれの刊行物、特許、特許出願、またはその他の参考文献がすべての目的のために全体として参照により組み込まれることが、具体的、および個々に指し示された場合と同じ程度に、すべての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で参考文献を引用することは、その文献が本発明の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【国際調査報告】