(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-10
(54)【発明の名称】ＣＦＴＲ関連疾患および障害を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20230703BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/02 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20230703BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230703BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20230703BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230703BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230703BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61P1/18
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/16
A61K9/14
A61K9/06
A61K9/02
A61K9/12
A61P3/10
A61K9/70 401
A61P35/00
A61P43/00 105
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022572542
(86)(22)【出願日】2021-05-27
(85)【翻訳文提出日】2023-01-20
(86)【国際出願番号】 US2021034555
(87)【国際公開番号】W WO2021243042
(87)【国際公開日】2021-12-02
(31)【優先権主張番号】63/030,618
(32)【優先日】2020-05-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522458491
【氏名又は名称】アリエル プレシジョン メディスン、インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】ウィットコム、デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ハウプト、マーク
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA01
4C076AA09
4C076AA22
4C076AA29
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA72
4C076AA93
4C076AA95
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076BB21
4C076BB25
4C076BB27
4C076BB29
4C076BB30
4C076BB31
4C076CC16
4C076CC21
4C076CC27
4C076FF70
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA10
4C086CB05
4C086GA13
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA28
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA56
4C086MA59
4C086MA60
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA13
4C086NA14
4C086ZA66
4C086ZB26
4C086ZC01
4C086ZC35
4C086ZC61
(57)【要約】
再発性急性膵炎または嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）機能の障害を伴う疾患を治療するために使用できる組成物および方法が本明細書に記載される。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、再発性急性膵炎を治療するために使用することができる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における再発性急性膵炎を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ：【請求項2】
請求項１記載の方法において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液体、懸濁液、ゲル、シロップ、スラリー、坐剤、パッチ、鼻腔スプレー、エアゾール、注射剤、埋め込み型徐放製剤、または粘液付着フィルムとして製剤化される、方法。
【請求項3】
請求項１記載の方法において、前記投与する工程は、局所送達、皮下送達、静脈内注射（ＩＶ）送達、筋肉内注射（ＩＭ）送達、髄腔内注射（ＩＴ）送達、腹腔内注射（ＩＰ）送達、経皮送達、皮下送達、経口送達、経粘膜口腔送達、肺送達、吸入送達、鼻内送達、頬部送達、直腸送達、膣送達またはそれらの組み合わせを含む、方法。
【請求項4】
請求項１記載の方法において、前記投与する工程は、経口送達を含む、方法。
【請求項5】
請求項１記載の方法において、前記対象は哺乳類である、方法。
【請求項6】
請求項１記載の方法において、前記対象は、霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、またはフェレットである、方法。
【請求項7】
請求項１記載の方法において、前記対象はヒトである、方法。
【請求項8】
請求項１記載の方法において、前記式Ｉの化合物は塩酸塩である、方法。
【請求項9】
請求項１記載の方法において、前記式Ｉの化合物は遊離塩基である、方法。
【請求項10】
請求項１記載の方法において、前記式Ｉの化合物はメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、または、フマル酸塩である、方法。
【請求項11】
対象におけるＣＦＴＲ機能の障害を伴う疾患を治療する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、式：【請求項12】
請求項１１記載の方法において、前記ＣＦＴＲ機能の障害を伴う疾患は、急性膵炎、慢性膵炎、小児膵炎、膵臓癌、腹痛、または糖尿病である、方法。
【請求項13】
請求項１１記載の方法において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液体、懸濁液、ゲル、シロップ、スラリー、坐剤、パッチ、鼻腔スプレー、エアゾール、注射剤、埋め込み型徐放製剤、または粘液付着フィルムとして製剤化される、方法。
【請求項14】
請求項１１記載の方法において、前記投与する工程は、局所送達、皮下送達、静脈内注射（ＩＶ）送達、筋肉内注射（ＩＭ）送達、髄腔内注射（ＩＴ）送達、腹腔内注射（ＩＰ）送達、経皮送達、皮下送達、経口送達、経粘膜口腔送達、肺送達、吸入送達、鼻内送達、頬部送達、直腸送達、膣送達またはそれらの組み合わせを含む、方法。
【請求項15】
請求項１１記載の方法において、前記投与する工程は、経口送達を含む、方法。
【請求項16】
請求項１１記載の方法において、前記対象は哺乳類である、方法。
【請求項17】
請求項１１記載の方法において、前記対象は、霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、またはフェレットである、方法。
【請求項18】
請求項１１記載の方法において、前記対象はヒトである、方法。
【請求項19】
請求項１１記載の方法において、前記式Ｉの化合物は塩酸塩である、方法。
【請求項20】
請求項１１記載の方法において、前記式Ｉの化合物は遊離塩基である、方法。
【請求項21】
請求項１１記載の方法において、前記式Ｉの化合物はメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、または、フマル酸塩である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願との相互参照
本出願は、２０２０年５月２７日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ ＣＦＴＲ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題する米国仮出願第６３／０３０，６１８号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本出願に組み込まれる。
本出願は、２０２０年５月２７日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ ＣＦＴＲ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題する米国仮出願第６３／０３０，６１８号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本出願に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＣＦＴＲ遺伝子に変異があると、ＣＦＴＲの機能不全が生じる。劣性遺伝性疾患としての嚢胞性線維症（ＣＦ）には、２つの重篤な変異、または配列変異が関連している。進行性の閉塞性気道および最終的な膵臓機能不全などのＣＦ症状は、ＣＦＴＲ遺伝子の両方のコピーにある劇症型変異に起因する。ＣＦと診断されるのは新生児約３０００人に１人であるが、米国では約２９人に１人がＣＦＴＲ遺伝子のキャリアである（膵嚢胞性線維症財団）。さらに、ＣＦＴＲの変異の影響は、嚢胞性線維症に限られたものではない。ＣＦＴＲは、ｃＡＭＰ／ＰＫＡ依存性、ＡＴＰ依存性の膜型塩化物イオンチャネルをコードし、ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）として知られている。ＣＦＴＲは、一般に、体液を分泌または吸収する上皮細胞の頂端膜に存在する。現在、ＣＦＴＲタンパク質に影響を与える２０００以上の配列変異が知られており、これらの多くは疾患の表現型を生じさせる。ＣＦＴＲタンパク質配列の変異は、チャネル機能障害の重症度に違いをもたらし、クラスＩ～ＩＩＩおよびＶＩＩ（タンパク質発現なし）は重症であり、クラスＩＶ～ＶＩはチャネル機能が残存しているため重症度はそれほど深刻ではない。例えば、ＣＦ患者の約７５％は、コドン（３つのヌクレオチド）が失われたクラスＩＩΔＦ５０８突然変異（またはＦ５０８ｄｅｌ）を含む１つまたは２つの対立遺伝子を持ち、タンパク質中の５０８位にフェニルアラニンが欠落している。この変化したタンパク質は、細胞内の正しい位置に運ばれず、一般にプロテアソームによって破壊され、ＣＦＴＲの機能全体が失われることになる。正しい位置に到達した少量のタンパク質は、機能が低下する（Cuthbert A W, British Journal of Pharmacology, 163(1), 173-183, 2011）。ＣＦＴＲタンパク質は、主に塩化物チャネルとして機能するが、他にも上皮性ナトリウムチャネルを介したナトリウム輸送の阻害、外向き整流塩化物チャネルの制御、ＡＴＰチャネル、細胞内小胞輸送、内因性カルシウム活性塩化物チャネルの阻害など、多くの役割を担っている。また、ＣＦＴＲは重炭酸チャネルとしても機能することができる。現在、ＣＦＴＲを特異的に標的とするＦＤＡ承認の治療薬が４つある。すべての治療薬は、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより製造および販売されている：アイバカフトール（ＣＦＴＲ増強剤）、ルマカフトール／アイバカフトール（ＣＦＴＲ補正剤と増強剤の組み合わせ）、テザカフトール／アイバカフトール（ＣＦＴＲ補正剤と増強剤の組み合わせ）、エレキサカフトール／テザカフトール／アイバカフトール（ＣＦＴＲ補正剤、増強剤と強化剤の組み合わせ）である。ＣＦでは、ＣＦＴＲの両対立遺伝子における重度のＣＦ原因変異体（クラスＩ～ＩＩＩ、ＶＩＩ）により、ＣＦＴＲタンパク質の重度の機能障害または損失が生じ、その結果、塩化物や重炭酸による体液分泌が減少し、体液分泌や吸収にＣＦＴＲを利用する複数の臓器の機能障害、その後の病態や臓器不全が引き起こされる。ＣＦ患者は、一般的に、外分泌膵機能不全を伴う慢性膵炎、肺機能低下と慢性副鼻腔炎を伴う副鼻腔障害、消化管機能障害（例えば遠位腸閉塞症候群）、ＣＦ関連糖尿病、肝臓障害、生殖障害を発症することが知られている。ＣＦは、多系統の疾患である。ＣＦの診断には、臨床症状や徴候、汗塩化物試験によるＣＦＴＲ機能障害の証拠、ＣＦＴＲの遺伝子型判定と２つの病原性配列変異の同定が必要である。しかし、ＣＦの診断基準を満たさないにもかかわらず、軽度のＣＦＴＲ変異や、１つのＣＦＴＲ変異と他の要因との関連性を持つ複合障害や疾患は、数多く存在する。これらの疾患は、１つまたはそれ以上の臓器やシステムを侵すことがある。ＣＦＴＲ機能障害の単一臓器症状を持つ患者は、ＣＦではないが、ＣＦに共通する臓器に影響を与える場合、ＣＦＴＲ関連障害またはＣＦ関連疾患として分類されることがある。これらの症状／疾患には、膵炎、副鼻腔炎、新生児黄疸、便秘、慢性気管支炎、成長不全、腸の吸収不良、膵臓癌、その他の膵臓疾患などが含まれるが、これらに限定されない（Miller, A. et al.Proc.Natl.Acad.Sci. U S A. 2020 Jan 21;117(3):1621-1627）。これらの他の慢性疾患や障害は、ＣＦＴＲの遺伝子変異との関係を知らないまま、臨床的または病理学的基準によって診断されるため、患者を効率的に治療することができない。
【0003】
プレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）は、１つ以上の機能、作用、効果にＣＦＴＲを利用する臓器や組織における機能障害の兆候や症状、初期のバイオマーカーを持つ患者のうち、ＣＦＴＲ調節剤を用いて改善または修正可能な根本的機能障害を持つ患者と、どの患者がＣＦＴＲ調節剤に反応しそうにない別の原因の機能障害を持っているかを特定するために使用することが可能である。
【0004】
膵臓疾患を併発した嚢胞性線維症患者に対して、ＶＸ－７７０（アイバカフトール）が臨床試験で成功した。これらの患者では、膵炎の再発率が低下することが示された（Carrion, A., Borowitz, D.S., Freedman, S.D., et. al. Reduction of Recurrence Risk of Pancreatitis in Cystic Fibrosis with Ivacaftor: Case Series. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018;66:451-454）。嚢胞性線維症と膵炎の両方を有する患者に対するＣＦＴＲモジュレーターを用いた治療は有望であるが、嚢胞性線維症はないものの、他のＣＦＴＲ関連疾患や障害を有する患者の治療には大きな課題がある。これは、膵炎がさまざまな病因によって引き起こされる可能性があり、ＣＦＴＲ調節薬による治療が有効なのはそのうちの一部だけであることが大きな理由である。
【0005】
嚢胞性線維症でない患者の治療が難しいのは、早期発症の肺疾患などのＣＦの特徴的な症状がないまま、ＣＦＴＲ機能障害の役割を特定することが困難であることも原因となっている。さらに、各ＣＦＴＲ変異は、ユニークな症状の現れ方をし、ある治療薬には他の治療薬よりもよく反応する。疾患の兆候や症状がＣＦＴＲの機能障害と何らかの関係があるのかどうかを判断するには、ＣＦＴＲ機能障害の治療薬を処方する前に、プレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）のアプローチで複数の要因を考慮する必要がある。膵臓疾患の場合、患者の一部は膵管細胞のＣＦＴＲ機能障害に関連する疾患の症状を有しているが、他の患者は、膵臓内外の膵尖細胞の機能障害または他の膵炎の原因に関連する疾患の同一または類似の兆候および症状を有している（Whitcomb DC, North American Pancreatitis Study G. Pancreatitis: TIGAR-O Version 2 Risk/Etiology Checklist With Topic Reviews, Updates, and Use Primers. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(6):e00027. PMID:31166201）。兆候および症状としては、原因不明の腹痛、血中の膵リパーゼまたは膵アミラーゼなどの膵消化酵素の上昇、膵液分泌の減少、膵液ｐＨの低下、膵消化酵素の産生または分泌の減少、膵臓浮腫、腹部画像診断における膵臓形態の変化、膵臓線維化または膵臓瘢痕化、１回以上の急性膵炎の発症、慢性膵炎の臨床的および病理的特徴の組み合わせが含まれ得る。最適な治療には、定義された疾患が診断される前または後に、ＣＦＴＲ機能障害に関連する急性、再発性、慢性及び／又は進行性の疾患の１つ又は複数の徴候の症状の特定の原因を検出するための１つ又は複数の薬剤又は戦略を選択することが必要である。再発性急性膵炎の状態は、メカニズム特異的治療の主要な例であり、１つ以上の疾患メカニズムを有するＣＦＴＲを利用する他の細胞における機能不全または障害の同定に同様の戦略が必要であり、患者の一部がＣＦＴＲ機能の調節から恩恵を受ける一方で、同様の臨床症状を有する他の患者は恩恵を受けないであろうということである。したがって、ＣＦＴＲモジュレーターは、全体的なＣＦＴＲ機能を最大化することができるが、嚢胞性線維症の診断以外のＣＦＴＲ機能障害に関連する再発性急性膵炎または他の器官もしくは組織の機能障害などの膵臓障害を有する患者の一部に対する既知の有効な治療法は依然として存在しない。
【発明の概要】
【0006】
一実施形態では、本開示は、対象における再発性急性膵炎を治療する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む。本開示の式は、化学名：６－（フェニルスルホニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イル）ベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン塩酸塩および分子式Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓを有する。示された化合物式Ｉは塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法および組成物は、代替的に遊離塩基（Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ；ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などの他の薬学的に許容される塩を使用することができる。
【化1】
【0007】
別の実施形態では、本開示は、ＣＦＴＲ機能の障害を伴う疾患を治療する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む。示された化合物の式は塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法および組成物は、代替的に、遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などの他の薬学的に許容される塩を使用することが可能である。
【化2】
【図面の簡単な説明】
【0008】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を構成するものであり、本発明の実施形態を示し、書面の説明とともに、本発明の原理、特性、および特徴を説明するのに役立つものである。図面において：
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
定義
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ遺伝子」という用語は、例えば、アメリカ国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1080によって開示されたネイティブ配列ＣＦＴＲを指し、その変異体および遺伝子発現に影響を及ぼすＤＮＡ配列の変異体を含む。ＣＦＴＲ（斜体）とは、ＣＦＴＲタンパク質産物をコードする遺伝子、および遺伝子を制御するタンパク質コード領域内外のＤＮＡ配列、ＣＦＴＲ遺伝子座および遺伝子発現に影響を及ぼす遠方要素（発現量形質遺伝子座、ｅＱＴＬ）を指す。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ遺伝子」という用語は、例えば、アメリカ国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1080によって開示されたネイティブ配列ＣＦＴＲを指し、その変異体および遺伝子発現に影響を及ぼすＤＮＡ配列の変異体を含む。ＣＦＴＲ（斜体）とは、ＣＦＴＲタンパク質産物をコードする遺伝子、および遺伝子を制御するタンパク質コード領域内外のＤＮＡ配列、ＣＦＴＲ遺伝子座および遺伝子発現に影響を及ぼす遠方要素（発現量形質遺伝子座、ｅＱＴＬ）を指す。
【0011】
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲモジュレーター」という用語は、ＣＦＴＲタンパク質のイオンチャネルを介した塩化物イオンおよび重炭酸イオンの輸送を促進するように作用する一群の医薬を意味する。ＣＦＴＲモジュレーターは、ＣＦＴＲ補正剤、ＣＦＴＲ増強剤、またはＣＦＴＲ強化剤であり得る。
【0012】
本明細書で使用する場合、「医薬剤」または「化合物」という用語は、疾患または状態を治療または予防または制御するためにヒトに投与される化学成分または生物学的産物、または化学成分または生物学的産物の組み合わせを指す。化学成分または生物学的産物は、好ましくは、必ずしも低分子量化合物ではないが、より大きな化合物、例えば、これに限定されないが、タンパク質、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡ酵素、糖タンパク質、ｓｉＲＮＡ、リポタンパク質、アプタマー、およびそれらの修飾物および組み合わせを含む核酸、アミノ酸または炭水化物のオリゴマーであってもよい。
【0013】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈における「遺伝子型」という用語は、遺伝子の特定の対立遺伝子型を指し、これは、特定の部位（複数可）において核酸配列中に存在する特定のヌクレオチド（複数可）によって定義することができ、または単独でもしくはハプロタイプ（シスにおける変異）の一部としての遺伝子の発現を調節するものである。「遺伝子型」という用語は、代替対立遺伝子上にあるか、個々にまたはハプロタイプとして存在するか、または明確に定義されたハプロタイプの外側から遺伝子発現に影響を与え、トランスにあると定義される配列変異体の組み合わせも含む場合がある。
【0014】
本明細書で使用する場合、「遺伝子の変異型」、「遺伝子の形態」、または「対立遺伝子」という用語は、集団における遺伝子の１つの特定の形態を指し、この特定の形態は、遺伝子の配列内の少なくとも１つ、頻繁に１つより多い変異部位の配列において同じ遺伝子の他の形態と異なっている。遺伝子の異なる対立遺伝子間で異なるこれらの変異部位の配列は、「遺伝子配列の変異」または「変異」または「変異体」と呼ばれる。当技術分野で相当することが知られている他の用語には、突然変異および多形性が含まれ、調節要素を含む遺伝子の一部または全部の部分の配列欠失、挿入またはコピー数変異を含むことがある。本発明の好ましい態様では、変異は、本明細書の変異表に記載された変異からなる群から選択される。変異という用語は、対立遺伝子またはハプロタイプを定義するために使用されることもあり、同じハプロタイプ上にある、または連鎖不平衡にある他の変異を含むために使用されることもある。
【0015】
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲリスク変異」とは、ＣＦＴＲ変異を持たない対象の疾患または障害のリスクと比較して、ＣＦＴＲ関連の疾患または障害のリスクの増加をもたらすＣＦＴＲ変異を指す。
【0016】
本明細書で使用する場合、「再発性急性膵炎」または「急性再発性膵炎」は、症例の一部が不十分なＣＦＴＲ活性と関連し、膵機能障害の再発性または持続性の兆候、症状またはバイオマーカーの発現をもたらす可能性のある疾患群を意味する。再発性急性膵炎は、複数回発生する急性膵炎の発症によって特徴付けられる臨床単位である。
【0017】
本明細書で使用する場合、「組織試料」とは、個体から単離された組織または体液の試料を指し、例えば、血液、血漿、血清、腫瘍生検、粘膜スワブ、毛髪、皮膚、尿、便、喀痰、髄液、胸水、乳頭吸引液、リンパ液、皮膚、呼吸器、腸、及び泌尿器管の外部断片、涙、唾液、母乳、細胞（血球を含むがこれに限らない）、腫瘍、器官、及びまたインビトロ細胞培養成分の試料が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、試料は、頬上皮細胞からのものである。
【0018】
本明細書で使用する場合、「患者履歴情報」とは、環境要因、個人履歴、病歴、手術歴、生活習慣、投薬、家族歴に関するデータを、患者または患者の代理人、あるいは医師が記入した調査票のことである。
【0019】
本明細書で使用する場合、「プレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」とは、特に遺伝子または分子プロファイリングを用いて、特定の患者群に対して効率または治療効果を最適化するように設計された医療を指す。プレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）は、類似の徴候及び症状を有する２つ以上の障害を区別し、疾患、障害、及び／又は症状の管理に情報を提供するために用いられる方法論を指す。
【0020】
本明細書で使用する場合、数値の直前にある「約」という用語は、本開示の文脈が別の解釈を示すか、またはそのような解釈と矛盾しない限り、例えば「約５０」は４５～５５、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００などの、その値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を意味する。
【0021】
本明細書で使用する場合、「投与する」、「投与する工程」または「投与」という用語は、化合物または組成物を対象に直接投与することを意味する。
【0022】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、特定の障害又は病理学的プロセスの少なくとも１つの症状又はパラメータの測定可能な阻害をもたらす量を指す。本明細書で使用される場合、本願の組成物の「治療有効量」という用語は、任意の医療に適用可能な妥当な利益／リスク比で、治療対象に対して治療効果を付与する量である。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果を示す、または感じるか、または医師が変化を観察する）であってよい。
【0023】
本明細書で使用する場合、「即時放出」という用語は、短時間で活性成分を放出する医薬組成物に関する。
【0024】
本明細書で使用する場合、用語「調節放出」は、他の方法で活性成分を直ちに放出しない医薬組成物に関し、例えば、長期間にわたって持続的または制御された速度で活性成分を放出するか、投与後にラグタイム後に活性成分を放出するか、または即時放出組成物と任意に組み合わせて使用される場合がある。調節放出には、延長放出、持続放出、および遅延放出が含まれる。本明細書で使用される用語「延長放出」または「持続放出」は、投与後、長期間にわたって薬物を利用できるようにする剤形である。本明細書で使用される「遅延放出」という用語は、投与直後以外の時期に薬物を放出する剤形である。
【0025】
「予防する」という用語は、特定の障害、疾患又は状態を予防すること及び／又は特定の障害、疾患又は状態の再発を防止することを意味すると解釈され得る。
【0026】
本明細書で使用する場合、「予後」という用語は、疾患の予測される経過や結果、特に回復の可能性を意味する。
【0027】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療」、「治療した」、または「治療する工程」は、治療的処置と予防的または防止的手段の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害または疾患から（部分的または全体的に）保護するか遅くする（例えば、発症を軽減または延期する）こと、または異常だったまたは異常となるだろうパラメータ、値、機能または結果の減少における部分または全体の回復または抑制などの有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本出願の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度または活力または発症速度の減少；状態、障害または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害または疾患の発症の遅延または進行の遅延；状態、障害または疾患の状態の改善、および寛解または再発（部分的または全体的であるかを問わない）が含まれるが、これらに限定されるものではなく、実際の臨床症状の即時軽減、状態、障害または疾患の増強または改善、状態、障害または疾患の状態の拡大の防止につながるか否かを問わない）。治療は、過剰なレベルの副作用なしに、臨床的に有意な反応を引き出すことを目指す。「単位剤形」とは、ヒトおよびその他の動物への単位投与に適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。
【0028】
本明細書で使用する場合、「疾患」という用語は、正常な機能を損なうヒトまたは動物の身体またはその一部の異常な状態を反映し、典型的には特徴的な徴候および症状によって現れ、ヒトまたは動物に生命の期間または質の低下をもたらすという点で、一般に「障害」、「機能不全」、「症候群」および（健康状態のような）「状態」と同義であり、互換的に用いられることが意図されている。
【0029】
用語「併用療法」は、本開示に記載の医学的状態または障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、活性成分の固定比率を有する単一のカプセル、または投与量提示物中、または各活性成分について複数の別々のカプセル中など、実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の共投与を包含する。さらに、このような投与は、個々の治療薬の送達を１～２４時間、１～７日、または１週間以上区切って、同じ患者において各タイプの治療薬を順次使用することも包含する。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載される状態または障害の治療において、薬剤の組み合わせの有益な効果を提供することになる。
【0030】
本開示は、本願に記載された特定の実施形態の観点で限定されるものではなく、様々な態様の例示として意図されるものである。当業者には明らかなように、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変形を行うことができる。本明細書に列挙したものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法及び装置は、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲に入ることが意図されている。本開示は、添付の請求項の条件によってのみ、そのような請求項が権利を有する完全な均等物の範囲とともに、制限されることになる。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的系に限定されないことが理解され、それらはもちろん変化し得る。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけであり、限定することを意図していないことを理解されたい。
【0031】
本書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに異なることが指示されない限り、複数形の参照を含む。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本開示のいかなる内容も、本開示に記載された実施形態が、先行発明によりかかる開示に先行する権利を有しないことを認めるものとして解釈されるべきではない。本書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが、それに限定されない」ことを意味する。
【0032】
様々な組成物、方法、および装置は、様々な成分または工程を「含む」（「含むが、これに限定されない」を意味すると解釈される）という用語で説明されるが、組成物、方法、および装置は、様々な成分および工程「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」こともでき、このような用語は、本質的に閉じたメンバーグループを定義すると解釈されるべきである。
【0033】
本明細書における実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途に適切であるように、複数形から単数形へ、および／または単数形から複数形へ変換することができる。様々な単数／複数の並べ換えは、明瞭化のために本明細書に明示的に記載されることがある。
【0034】
一般に、本明細書、特に添付の請求項（例えば、添付の請求項の本体）において使用される用語は、一般に「開放（ｏｐｅｎ）」用語として意図されることが当業者には理解されよう（例えば、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は「含むが限定しない」と解釈すべき、用語「有する」は「少なくとも有する」と解釈すべき、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は「含むが限定しない」などと解釈すべき、であろう）。導入された請求項の特定の番号が意図される場合、そのような意図は請求項中に明示的に記載され、そのような記載がない場合、そのような意図は存在しないことが当業者にはさらに理解されよう。例えば、理解を助けるために、以下の添付の請求項は、請求項の記載を導入するための導入句「少なくとも１つ」および「１つまたは複数」の使用を含むことができる。しかしながら、このような句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の繰り返しの導入が、そのような導入された請求項の繰り返しを含む任意の特定の請求項を、たとえ同じ請求項に導入フレーズ「１または複数」または「少なくとも１」および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は「少なくとも１」または「１または複数」の意味に解釈すべきである）を含むときでも、１つのこのような繰り返しを含む実施形態のみに制限するという意味に解釈してはならない。請求項の説明の導入に使用される定冠詞の使用も同様である。さらに、導入された請求項の繰り返しの特定の数が明示的に記載されている場合でも、当業者は、かかる記載は少なくとも記載された数を意味すると解釈されるべきであることを認識するであろう（例えば、他の修飾語なしの「２つの繰り返し」というそのままの記載は、少なくとも２つの繰り返し、または２つ以上の繰り返しを意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似する慣用句が使用される場合、一般に、そのような構成は、当業者が慣用句を理解する意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、これに限定されないが、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとともにＢ、ＡとともにＣ、ＢとともにＣ、および／または、Ａ、Ｂ、およびＣを一緒に有するシステムなどを含む）。明細書、請求項、または図面のいずれであっても、２つ以上の代替的な用語を提示する実質的に任意の分割的な単語および／または句は、用語の一方、用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図すると理解されるべきであることは、当業者にはさらに理解されるであろう。例えば、「ＡまたはＢ」という語句は、「Ａ」または「Ｂ」または「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解されるであろう。
【0035】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から説明される場合、当業者は、本開示がそれによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも説明されることを認識するであろう。
【0036】
当業者には理解されるように、書面による説明を提供するという観点など、あらゆる目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲は、その任意の可能な部分範囲および部分範囲の組み合わせも包含している。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に説明し、可能にすると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で議論される各範囲は、下３分の１、中３分の１、上３分の１などに容易に分解することができる。また、当業者には理解されるように、「最大」、「少なくとも」等のすべての言語は、言及された数を含み、その後、上述したように部分範囲に分解できる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各個別のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個のセルを有するグループは、１、２、または３個のセルを有するグループを指す。同様に、１～５個のセルを有するグループは、１、２、３、４、または５個のセルを有するグループなどを指す。
【0037】
上記の開示された、および他の特徴および機能、またはその代替物の様々なものは、他の多くの異なるシステムまたは適用に組み合わされ得る。様々な現在予見されないまたは予期されない代替案、修正、変形またはその改良が、その後、当業者によってなされ得るが、それらの各々はまた、開示された実施形態によって包含されることが意図されている。
【0038】
詳細な説明
本開示は、記載された特定のシステム、装置、および方法に限定されるものではなく、これらは変化し得る。説明で使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明するためだけのものであり、範囲を限定することを意図するものではない。
本開示は、記載された特定のシステム、装置、および方法に限定されるものではなく、これらは変化し得る。説明で使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明するためだけのものであり、範囲を限定することを意図するものではない。
【0039】
再発性急性膵炎またはＣＦＴＲ機能の障害を伴う疾患の治療のための様々な方法が、本明細書に記載される。方法は、対象への少なくとも１つの医薬組成物の投与を含む。治療は、ＣＦＴＲ機能障害の有害な症状を軽減または除去することができる。
【0040】
一実施形態では、本発明は、対象における再発性急性膵炎を治療する方法を記載し、本方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ：
（式Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。示された化合物式Ｉは塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法および組成物は、代替的に遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などの他の薬学的に許容される塩を使用することができる。
【化3】
【0041】
別の実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲ機能の障害を伴う疾患を治療する方法に関し、本方法は、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。示された化合物の式は塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法および組成物は、代替的に、遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などの他の薬学的に許容される塩を使用することが可能である。
【0042】
医薬組成物
医薬組成物は、式ＩのＣＦＴＲ増強剤またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。示された化合物式Ｉは塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法および組成物は、代替的に遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などの他の薬学的に許容される塩を使用することが可能である。その調製方法は、米国特許番号：第９，７９０，２１５号、第９，７８３，５２９号、第１０，３７０，３６６号、第８，９３７，１７８号、第９，６８２，９６９号、第１０，２８０，１６０号、第９，８５５，２４９号、第１０，０７２，０１７号、第９，９４４，６０３号、第９，７７１，３２７号、第９，５７３，９４８号、第９，２２６，３１５号および第１０，４７２，３５７号およびＰＣＴ公開：ＷＯ２０１４／１６０４７８、ＷＯ２０１４／１６０４４０、ＷＯ２０１６／０５４５６０、ＷＯ２０１６／０５７５２２、ＷＯ２０１７／１１７２３９に示されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。式Ｉは、一般に任意の有効量または有効濃度で医薬組成物中に存在することができる。異なる医薬形態は、式Ｉの異なる量または濃度を有することができる。例示的な量は、少なくとも約０．０１ｍｇを含む。他の例示的な範囲は、約５００ｍｇ～約５０００ｍｇである。範囲の具体例には、約０．０１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約３００ｍｇが含まれる。量の具体例としては、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３９００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４９００ｍｇ、約５０００ｍｇ、およびこれらの値の任意の２つの間の範囲が含まれる。
医薬組成物は、式ＩのＣＦＴＲ増強剤またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。示された化合物式Ｉは塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法および組成物は、代替的に遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などの他の薬学的に許容される塩を使用することが可能である。その調製方法は、米国特許番号：第９，７９０，２１５号、第９，７８３，５２９号、第１０，３７０，３６６号、第８，９３７，１７８号、第９，６８２，９６９号、第１０，２８０，１６０号、第９，８５５，２４９号、第１０，０７２，０１７号、第９，９４４，６０３号、第９，７７１，３２７号、第９，５７３，９４８号、第９，２２６，３１５号および第１０，４７２，３５７号およびＰＣＴ公開：ＷＯ２０１４／１６０４７８、ＷＯ２０１４／１６０４４０、ＷＯ２０１６／０５４５６０、ＷＯ２０１６／０５７５２２、ＷＯ２０１７／１１７２３９に示されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。式Ｉは、一般に任意の有効量または有効濃度で医薬組成物中に存在することができる。異なる医薬形態は、式Ｉの異なる量または濃度を有することができる。例示的な量は、少なくとも約０．０１ｍｇを含む。他の例示的な範囲は、約５００ｍｇ～約５０００ｍｇである。範囲の具体例には、約０．０１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約３００ｍｇが含まれる。量の具体例としては、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３９００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４９００ｍｇ、約５０００ｍｇ、およびこれらの値の任意の２つの間の範囲が含まれる。
【0043】
理論に拘束されることを望まないが、出願人は現在、ＣＦＴＲ増強剤は、損傷したＣＦＴＲ変異に起因する機能低下を克服するために、正常なＣＦＴＲ対立遺伝子の機能を増大させるように作用すると考えている。一実施形態では、再発性急性膵炎の対象は、膵管におけるＣＦＴＲタンパク質の機能不全を経験する。正常なＣＦＴＲ対立遺伝子では、膵臓は、膵管に分泌される膵臓消化酵素をアシナール細胞で産生する。膵管には、塩化物イオンと重炭酸イオンを膵管に輸送するために使用されるＣＦＴＲを含む管細胞が並べられている。塩化物イオンと重炭酸イオンに続いて、ナトリウムと水が膵臓から膵臓酵素（活性化前の消化酵素）を流し、十二指腸で活性化され、食物を消化するのである。ＣＦＴＲタンパク質の機能が低下すると、消化酵素は管内に留まる。消化酵素が活性化すると、膵臓を傷つけ、急性膵炎を引き起こす。ＣＦＴＲの機能を、膵管を流すのに必要なレベルまで高めると、膵チモーゲンが膵管に留まるのを防ぎ、急性膵炎の再発率を低下させることができる。
【0044】
いくつかの例では、医薬組成物は、1つまたは複数の活性化合物をさらに含むことができる。この追加の活性化合物または化合物は、併用療法アプローチの一部として使用することができる。追加のＣＦＴＲモジュレーターの例には；ＡＢＢＶ－２２２２（旧ＧＬＰＧ２２２２）、ＡＢＢＶ－２７３７（旧ＧＬＰＧ２７３７）、ＡＢＢＶ－２４５１（旧ＧＬＰＧ２４５１）ＡＢＢＶ－９７４（旧ＧＬＰＧ１８３７）、ＡＢＢＶ－３０６７（旧ＧＬＰ３０６７）、ＡＢＢＶ－１９１、ＡＢＢＶ－３２２１（ＡｂｂＶｉｅ）、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ３０６７（Ｇａｌａｐａｇｏｓ；ベルギー、メヘレン）；リオシグアト（Ｂａｙｅｒ；ドイツ、レバークーゼン）；ＦＤＬ－１６９（Ｆｌａｔｌｅｙ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂ；米国マサチューセッツ州チャールストン）；ＱＢＷ２５１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；スイス、バーゼル）；ＶＸ－３７１／Ｐ－１０３７（Ｐａｒｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；米国ノースカロライナ州ダーラム）；ＰＹＲ－４１、ＣＰ－６２８００６（Ｐｆｉｚｅｒ；米国ニューヨーク州ニューヨーク）；ＰＴＩ－４２８、ＰＴＩ－８０１、ＰＴＩ－８０８（Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；米国マサチューセッツ州ボストン、現Ｙｕｍａｎｉｔｙ）、ＮＵ００１、ＮＵ００２（Ｔｒａｆｆｉｃｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、カナダケベック州モントリオール）、ＶＸ－６６１、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；米国マサチューセッツ州ボストン）が含まれる。
【0045】
別の実施形態では、医薬組成物は、通常生理食塩水の投与、ブドウ糖液の投与、乳酸リンゲル液の投与、アルブミンの投与、血漿の投与、または電解質の溶液の投与などの膵炎を治療するための１以上の追加の医薬剤を単独またはそれと組み合わせて投与することができる。
【0046】
いくつかの例では、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。組成物中に存在し得る薬学的に許容される賦形剤の例としては、これに限定されるわけではないが、充填剤／ビヒクル、溶媒／共溶媒、防腐剤、抗酸化剤、懸濁剤、界面活性剤、消泡剤、緩衝剤、キレート剤、甘味料、香味剤、結合剤、拡張剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、充填剤、湿潤剤、滑剤及びこれらの組み合わせが含まれる。
【0047】
いくつかの例では、薬学的組成物は、１つまたは複数の例示的な充填剤をさらに含むことができる。例示的な充填剤には、微結晶セルロースなどのセルロース及びセルロース誘導体；乾燥デンプン、加水分解デンプン、及びコーンスターチなどのデンプン誘導体などのデンプン；シクロデキストリン；粉糖などの糖類、乳糖、マンニトール、ショ糖、ソルビトールなどの糖アルコール；水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウムなどの無機充填剤；および塩化ナトリウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化チタン、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、アルミナ、カオリン、タルクまたはこれらの組み合わせが含まれる。充填剤は、組成物の総重量の約２０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約５０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、または約５５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0048】
いくつかの例では、医薬組成物は、１つまたは複数の崩壊剤をさらに含む。崩壊剤の例には、デンプン、アルギン酸、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、セルロース、デンプン、ガム、またはそれらの組み合わせが含まれる。崩壊剤は、組成物の総重量の約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約１ｗｔ％～約９ｗｔ％、約１ｗｔ％～約８ｗｔ％、約１ｗｔ％～約７ｗｔ％、約１ｗｔ％～約６ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約５ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0049】
いくつかの例では、医薬組成物は、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース；コーンスターチ、アルファ化デンプン、及びヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン；アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウムなどのワックスおよび天然および合成ガム；ポリメタクリレートおよびポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー；ならびにポビドン、デキストリン、プルラン、寒天、ゼラチン、トラガカント、マクロゴールまたはそれらの組み合わせを含む、１つまたは複数の結合剤をさらに含む。結合剤は、組成物の総重量の約０．５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約１ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0050】
いくつかの例では、医薬組成物は、これらに限定されないが、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ナトリウムオレート、ナトリウムラウリル硫酸塩、ポロキサマー、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、セタノール、グリセロール脂肪酸エステル（例えばトリアセチン、グリセロールモノステアレート等）、ポリオキシメチレンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、塩化ベンザルコニウム、ポリエトキシル化ヒマシ油、およびそれらの組み合わせを含む、１つまたは複数の湿潤剤をさらに含む。湿潤剤は、組成物の総重量の約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約４ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0051】
いくつかの例では、医薬組成物は、これらに限定されないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ロウ、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせを含む、１つまたは複数の潤滑剤をさらに含む。潤滑剤は、組成物の全重量に対して、約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0052】
いくつかの例では、医薬組成物は、これらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ネイティブスターチ、及びそれらの組み合わせを含む、１つまたは複数の滑剤をさらに含む。滑剤は、組成物の総重量の約０．０５ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．９ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．８ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0053】
いくつかの例では、医薬組成物は錠剤であり、ヒドロキシプロピル－メチルセルロースコーティングまたはポリビニルアルコールコーティングなどのトップコートをさらに含み、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（ＯｐａｄｒｙはＢＰＳＩ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＬＬＣ、米国デラウェア州デルミントンの登録商標）などの商品名で入手可能である。トップコートは、組成物の総重量の約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約１ｗｔ％～約９ｗｔ％、約１ｗｔ％～約８ｗｔ％、約１ｗｔ％～約７ｗｔ％、約１ｗｔ％～約６ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約５ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0054】
いくつかの例では、医薬組成物は、１つまたは複数の防腐剤をさらに含むことができる。防腐剤の例は、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、メチル、エチル、ブチル、及びプロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化ベンゼトニウム、フェノール、硝酸フェニル水銀、チメロサールまたはそれらの組み合わせを含む。防腐剤は、液体剤形に含まれ得る。防腐剤は、液体剤形の貯蔵寿命もしくは貯蔵安定性、またはその両方を延長するのに十分な量であり得る。防腐剤は、組成物の総重量の約０．０５ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．９ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．８ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、または約０．０５ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0055】
いくつかの例では、医薬組成物は、１つまたは複数の香味剤をさらに含むことができる。香味剤の例には、合成香味油及び香味芳香剤及び／または天然油、植物の葉、花、果実等からの抽出物、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。追加の例としては、シナモン油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、シダーリーフ油、ナツメグ油、セージ油、ビターアーモンド油、およびカシア油など、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。また、香料として有用なのは、バニラ、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含むシトラス油、ならびにリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット、イチゴ風味、トゥッティフルッティ風味、ミント風味、またはこれらの任意の組み合わせを含むフルーツエッセンスである。香味剤は、組成物の総重量の約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、またはこれらの範囲の間の任意の値で、組成物中に存在し得る。
【0056】
医薬組成物の物理的形態
医薬組成物は、一般に、対象を治療する際に使用するのに適した任意の物理的形態であることができる。これらの形態は、個々の錠剤またはタブレットのような単位投与形態と呼ぶことができる。いくつかの例では、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液体、懸濁液、ゲル、シロップ、スラリー、坐剤、パッチ、鼻腔スプレー、エアゾール、注射剤、埋め込み型徐放製剤、または粘液付着フィルムとして製剤化することができる。いくつかの例では、医薬組成物は、錠剤、二層錠剤、カプセル、多粒子、薬物被覆球、マトリックス錠、または多核錠として形成することができる。物理的形態は、所望の治療方法に従って選択することができる。
医薬組成物は、一般に、対象を治療する際に使用するのに適した任意の物理的形態であることができる。これらの形態は、個々の錠剤またはタブレットのような単位投与形態と呼ぶことができる。いくつかの例では、医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、液体、懸濁液、ゲル、シロップ、スラリー、坐剤、パッチ、鼻腔スプレー、エアゾール、注射剤、埋め込み型徐放製剤、または粘液付着フィルムとして製剤化することができる。いくつかの例では、医薬組成物は、錠剤、二層錠剤、カプセル、多粒子、薬物被覆球、マトリックス錠、または多核錠として形成することができる。物理的形態は、所望の治療方法に従って選択することができる。
【0057】
医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ化、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥工程などの様々な従来の方法によって製造することができる。医薬組成物は、活性剤を薬学的に使用できる製剤に加工することを容易にする１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補剤を用いて、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に応じて選択することができる。
【0058】
局所投与のために、本明細書に記載の医薬組成物は、当技術分野で周知のように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化することができる。全身用組成物は、これに限定されないが、注射による投与用に設計されたもの、例えば、皮下、静脈内注射（ＩＶ）、筋肉内注射（ＩＭ）、髄腔内注射（ＩＴ）、腹腔内注射（ＩＰ）、ならびに経皮、皮下、経粘膜、または肺の投与用に設計されたものなどが含まれる。注射のために、医薬組成物は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル液、または生理的食塩水緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液および／またはある種の乳化剤で製剤化することができる。溶液は、懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤などの１つまたは複数の調合剤を含むことができる。特定の例では、医薬組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水で構成するために粉末形態で提供することができる。経粘膜投与のために、浸透させるべき障壁に適切な１つまたは複数の浸透剤を製剤中に使用することができる。このような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【0059】
経口投与のために、医薬組成物は、式Ｉまたは式Ｉと別の医薬剤とを、当技術分野でよく知られている１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。このような担体は、治療されるべき患者による経口摂取のために、錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとしての製剤化を容易にするものである。例えば、粉末、カプセル、錠剤などの経口固形製剤の場合、適切な賦形剤としては、乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトールなどの糖類などの充填剤；トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤；造粒剤；および結合剤が含まれる。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。所望により、固体投与形態は、標準的な技術を使用して、糖衣または腸溶性コーティングされてもよい。
【0060】
例えば、懸濁液、エリキシル液、溶液などの経口液体製剤のために、適切な担体、賦形剤または希釈剤は、水、グリコール類、油、アルコール類などが含まれる。さらに、香味剤、防腐剤、着色剤などを添加することができる。頬への投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤、ロゼンジ等の形態をとることができる。
【0061】
吸入による投与のために、医薬組成物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達することが可能である。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためにバルブを設けることによって決定されてもよい。吸入器または注入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物と、乳糖またはデンプンのような適切な粉末基剤を含んで調合されてもよい。
【0062】
いくつかの例では、医薬組成物は、即時放出医薬組成物、調節放出医薬組成物、またはそれらの組み合わせである。いくつかの例では、即時放出医薬組成物は、投与後短時間で式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を放出し、典型的には約４時間未満、約３．５時間未満、約３時間未満、約２．５時間未満、約２時間未満、約９０分未満、約６０分未満、約４５分未満、約３０分未満、約２０分未満、もしくは約１０分未満の時間内に放出する。
【0063】
いくつかの例では、調節放出組成物は、長期間にわたって持続的または制御された速度で式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を放出してもよく、または投与後のラグタイムの後に放出してもよい。例えば、投与後４時間、投与後８時間、投与後１２時間、投与後１６時間、または投与後２４時間、組成物から放出されてもよい。調節放出組成物には、延長放出、持続放出、および遅延放出組成物が含まれる。いくつかの例では、調節放出組成物は、約２時間で約１０％、約２時間で約２０％、約２時間で約４０％、約２時間で約５０％、約３時間で約１０％、約３時間で約２０％、約３時間で約４０％、約３時間で約５０％、約４時間で約１０％、約４時間で約２０％、約４時間で約４０％、約４時間で約５０％、約６時間で約１０％、約６時間で約２０％、約６時間で約４０％、または約６時間で約５０％放出してもよい。
【0064】
いくつかの例では、調節放出組成物は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸ビニル、ポリアルキルメタクリレート、酢酸ビニルおよびこれらの混合物から選択されるマトリックスを含んでもよい。
【0065】
調節放出組成物はまた、デポ製剤として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子または（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）疎水性材料またはイオン交換樹脂と共に、あるいは、例えば、難溶性の塩として、難溶性の誘導体として製剤化することができる。
【0066】
治療方法
本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、引用された状態、障害、および疾患を治療するために、治療上有効な用量レベルで投与され得る。
本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、引用された状態、障害、および疾患を治療するために、治療上有効な用量レベルで投与され得る。
【0067】
本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、言及された状態、障害、および疾患を軽減または予防するために予防的に有効な投与量で投与され得る。
【0068】
投与は、一般に任意の方法によって行うことができる。例示的な投与方法には、局所送達、皮下送達、静脈内注射（ＩＶ）送達、筋肉内注射（ＩＭ）送達、髄腔内注射（ＩＴ）送達、腹腔内注射（ＩＰ）送達、経皮送達、皮下送達、経口送達、経粘膜口腔送達、肺送達、吸入送達、鼻内送達、頬部送達、直腸送達、膣送達及びそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの例では、投与は、経口送達を含む。
【0069】
式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の１日の投与量は、一般に、任意の有効量または用量であり得る。例えば、治療有効量は、約０．０１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約３００ｍｇを含むことができる。治療有効量の具体例としては、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ及びこれらの任意の２つの値の間の範囲である。例えば、１日の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｇ／ｋｇ／日、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。具体的な例としては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約６０ｍｇ／ｋｇ／日、約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約３００ｍｇ／ｋｇ／日、約４００ｍｇ／ｋｇ／日、約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約６００ｍｇ／ｋｇ／日、約７００ｍｇ／ｋｇ／日、約８００ｍｇ／ｋｇ／日、約９００ｍｇ／ｋｇ／日、約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、約４０００ｍｇ／ｋｇ／日、約５０００ｍｇ／ｋｇ／日またはこれらの任意の２つの値の間の範囲である。１日２回以上の用量で投与される場合、各用量の量を合計して、１日の総用量とすることができる。
【0070】
記載された方法および医薬組成物の使用は、対照集団（例えば、記載された方法および材料による処置なし）と比較して、対象における疾患、症状、または他の望ましくない特性の減少または除去をもたらすことができる。減少は、一般に、任意の量で減少させることができる。例えば、減少は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、理想的には約１００％の減少（疾患、症状、ウイルス濃度、または他の望ましくない特性の完全排除）でありうる。
【0071】
いくつかの例では、再発性急性膵炎を治療するための本明細書に開示される方法は、以下の主要結果指標：腹痛の発症、または腹痛の重症度、または急性膵炎の発症の回数の減少、を有する。いくつかの例では、再発性急性膵炎を治療するための本明細書に開示される方法は、以下の二次結果指標：職場または学校の病欠日数の減少、疼痛薬の使用の減少、ＱＯＬの改善、慢性膵炎のバイオマーカーの減少、を有する。別の例では、病原性ＣＦＴＲ（斜体）変異またはＣＦＴＲ（斜体）リスク変異を有すると決定された再発性急性膵炎の患者は、以下の主要な結果：患者のＣＦＴＲチャネル機能の改善の指標として、化合物の投与後に少なくとも５ｍＥｑの汗の塩化物濃度の減少を有する。
【0072】
ＣＦＴＲの機能を増強する方法
本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、ＣＦＴＲ増強剤である。ＣＦＴＲ増強剤は、ＣＦＴＲタンパク質の開口確率を増加させるために塩化物チャネルのゲーティングを変更することによって、ＣＦＴＲ機能を改善する。ＣＦＴＲ増強剤は、個体のＣＦＴＲ変異に対して感受性があり、ＣＦＴＲ治療剤に対する反応の大きさは、残存ＣＦＴＲ機能の量と高い相関がある（Han ST, Rab A, Pellicore MJ, et al. Residual function of cystic fibrosis mutants predicts response to small molecule CFTR modulators. JCI Insight. 2018;3)。例えば、急性または再発性急性膵炎の診断後に膵管細胞、アシナー細胞およびセントロアシナー細胞の体液分泌機能を改善する方法は、有効量の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。示された化合物式Ｉは塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法及び組成物は、代替的に、遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩等の他の薬学的に許容される塩を使用することができる。
本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、ＣＦＴＲ増強剤である。ＣＦＴＲ増強剤は、ＣＦＴＲタンパク質の開口確率を増加させるために塩化物チャネルのゲーティングを変更することによって、ＣＦＴＲ機能を改善する。ＣＦＴＲ増強剤は、個体のＣＦＴＲ変異に対して感受性があり、ＣＦＴＲ治療剤に対する反応の大きさは、残存ＣＦＴＲ機能の量と高い相関がある（Han ST, Rab A, Pellicore MJ, et al. Residual function of cystic fibrosis mutants predicts response to small molecule CFTR modulators. JCI Insight. 2018;3)。例えば、急性または再発性急性膵炎の診断後に膵管細胞、アシナー細胞およびセントロアシナー細胞の体液分泌機能を改善する方法は、有効量の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。示された化合物式Ｉは塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法及び組成物は、代替的に、遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩等の他の薬学的に許容される塩を使用することができる。
【0073】
いくつかの例において、慢性副鼻腔炎を治療する方法は、膵炎の病歴を有するまたは有しない対象に、有効量の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。示された化合物式Ｉは塩酸塩であるが、本明細書に記載の方法および組成物は、代替的に遊離塩基（ＨＣｌなし）またはメシル酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などの他の薬学的に許容される塩を使用することができる。
【0074】
治療対象
対象は、一般に、任意の哺乳類であり得る。対象の例には、霊長類、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ブタ、ウサギ、及びフェレットが含まれる。いくつかの例では、対象はヒトである。用語「対象」、「個体」、または「患者」は互換的に使用され、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。非ヒト動物には、全ての脊椎動物、例えば、哺乳類及び非哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ラット、ネコ、ウシ、ウマ、フェレット、ニワトリ、両生類、及び爬虫類が含まれる。哺乳類の例には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、フェレット、及びウマが含まれる。いくつかの例では、対象は、ヒトまたはヒト（複数）である。本方法は、ＣＦＴＲ関連疾患を有するヒトを治療するのに適している。
対象は、一般に、任意の哺乳類であり得る。対象の例には、霊長類、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ブタ、ウサギ、及びフェレットが含まれる。いくつかの例では、対象はヒトである。用語「対象」、「個体」、または「患者」は互換的に使用され、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。非ヒト動物には、全ての脊椎動物、例えば、哺乳類及び非哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ラット、ネコ、ウシ、ウマ、フェレット、ニワトリ、両生類、及び爬虫類が含まれる。哺乳類の例には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、フェレット、及びウマが含まれる。いくつかの例では、対象は、ヒトまたはヒト（複数）である。本方法は、ＣＦＴＲ関連疾患を有するヒトを治療するのに適している。
【0075】
再発性急性膵炎と診断された対象に対する治療勧告を生成する方法が記載されており、この方法は、対象に関連する患者履歴情報を受け取る工程と、膵臓疾患に関連する臨床兆候、症状またはバイオマーカーの情報を受け取る工程と、前記対象に関連する遺伝子情報を受け取る工程と、受け取った前記遺伝子情報に基づいて対象のＣＦＴＲ（斜体）対立遺伝子内の少なくとも１つの遺伝的差異を特定する工程と、前記特定された遺伝的差異、前記患者履歴情報、実験室検査、または画像検査、機能検査、汗塩化物検査または鼻電位差検査またはＣＦＴＲ機能の他の直接または間接検査を含むことができる特殊検査に従ってＣＦＴＲモジュレーターを選択する工程と、選択された式Ｉの化合物で前記対象を治療するための勧告を提供する工程と、および、前記選択された式Ｉの化合物で前記対象を治療する工程とを含む。治療勧告を生成する方法は、後の時点で疾患の診断につながる可能性のある膵臓の基礎疾患を有すると疑われる患者が、ＣＦＴＲ発現または機能に影響を与える遺伝的変異を有し、式Ｉの化合物治療を用いてうまく治療できるかもしれないと判断するために使用することができる。これらの患者において、治療における式Ｉの使用は、症状の改善、疾患の進行速度の低下、または膵臓疾患の発症の予防に有益であると考えられる。本方法は、膵臓障害または疾患の兆候、症状またはバイオマーカーが、膵管細胞、膵管内容物、または膵管機能に関連する疾患を含み式Ｉに反応するか、または、トリプシノーゲン遺伝子の変異、ＰＲＳＳ１（斜体）、高カルシウム血症、アシナー細胞内のカルシウム調節異常またはアシナー細胞によって合成されるタンパク質のミスフォールディング変異などの膵アシナー細胞機能に関連する疾患など式Ｉに応答しそうにないかどうかを決定するために使用することもできる。再発性急性膵炎という用語は、症例の一部が不十分なＣＦＴＲ活性と関連しており、血清または血漿アミラーゼ、リパーゼ、トリプシン、トリプシノーゲンまたは他の膵臓消化酵素の上昇、腹痛、腹部不快感、吐き気、膵炎、などの膵機能障害の再発または持続性の兆候、症状またはバイオマーカーの発現につながり、場合によっては急性膵炎、再発性急性膵炎、急性再発性急性膵炎、慢性膵炎、膵炎偽嚢、膵液分泌異常、および１型糖尿病、２型糖尿病、３型糖尿病、膵炎におけるＣＦＴＲ機能不全、ＣＦ関連糖尿病、二次性糖尿病、膵嚢胞または偽嚢、膵石症、他の膵障害、膵疼痛障害、膵繊維症、膵癌または胆嚢疾患との関連またはリスク増大の可能性のあるものとして診断されることがある疾患群を指す。
【0076】
一実施形態では、ＣＦＴＲ機能の障害を伴う疾患は、急性膵炎、慢性膵炎、小児膵炎、膵臓癌、腹痛、または糖尿病である。
【0077】
一実施形態では、本方法は、患者が再発性急性膵炎に対する併存条件を有するかどうかを決定する工程を更に含む。一実施形態では、併存条件は、３０ｍｍｏｌ／Ｌを超えるかまたはそれに等しい汗の塩化物濃度である。実施形態では、併存条件は、約３０ｍｍｏｌ／Ｌ～約６０ｍｍｏｌ／Ｌの汗の塩化物濃度である。別の実施形態では、併存状態は、６０ｍｍｏｌ／Ｌに等しいかまたはそれを超える汗の塩化物濃度である。一実施形態では、併存条件は、中間の汗の塩化物濃度である。一実施形態では、併存状態は、高い汗の塩化物濃度である。一実施形態では、本方法は、鼻電位差測定、腸管または膵管液サンプリングシステムを用いたセクレチン刺激膵臓機能試験、またはイメージング技術を用いた測定などの当業者に明らかな、生体系、組織、または細胞（インビボ、または、インビトロのいずれか）におけるＣＦＴＲチャネル機能の影響を測定するＣＦＴＲ機能の他の直接または間接試験をさらに含む。
【0078】
一実施形態では、対象を治療する方法は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物から利益を得る可能性のある対象に投与する工程を含み、前記対象は、ＣＦＴＲモジュレーターで改善すると予測される段階または機構で以下の状態：ＣＦＴＲ活性が不十分な場合、胆汁うっ滞、胆石症、胆管結石、胆道疾患、胆道性急性膵炎、胆道性肝硬変、黄疸、新生児黄疸慢性肝炎、肝硬変、胆嚢機能障害（運動障害を含む）または胆石を伴う、または伴わない血清ビリルビンまたは他の異常な肝血清酵素レベルの上昇を伴う異常肝損傷検査の発生をもたらす可能性のある胆道系に影響を及ぼす肝臓、胆管、および胆嚢の状態の少なくとも１つの兆候、症状またはバイオマーカーを有する、または診断される。ＣＦＴＲ活性が不十分な上皮細胞に起因する副鼻腔障害では、上気道感染、呼吸不全、新生児呼吸不全、慢性副鼻腔炎、副鼻腔炎再発、鼻茸、肺炎、肺炎再発、慢性気管支炎、偽モナス感染、アスペルギルス関連肺疾患、気管支拡張、ぜんそく、せき（せき変型ぜんそく）、肺繊維症が生じることがある。ＣＦＴＲ活性が不十分な上皮細胞に起因する胃腸障害では、唾液腺機能障害、唾液腺結石、ドライマウス、虫歯、歯の喪失、歯周炎、好酸球性食道炎、胃食道逆流症、バレット食道、食道癌、十二指腸炎、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、ＮＳＡＩＤＳに対する腸内感受性、アスピリンに対する腸内感受性、セリアック病、下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、便秘、宿便、腸閉塞、腸閉鎖、炎症性腸疾患、栄養失調、消化不良、膵臓脂肪漏、小児の発育不全、低身長、摂食障害および誤食、悪液質および成人の成長障害、期待される正常な発達の欠如、胎便性腹膜炎、胎児または新生児の胎便閉塞、胃がん、膵臓がん、胆嚢がん、消化器がん、結腸がんが生じることがある。その他、ＣＦＴＲ活性が不十分な上皮細胞に直接または間接的に起因する障害では、腎石症、脱水症、体液および電解質異常、男性不妊症、精子数減少、喀血、肥大性骨関節症が生じることがある。
【0079】
一実施形態では、対象を治療する方法は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象は、健常者と比較して膵液分泌が減少しており、ＣＦＴＲ機能を高める薬による治療が膵液分泌を高めるのに有用であると考えられる。膵液分泌が減少している疾患および障害としては、膵臓分裂、膵管狭窄、部分的または不完全な膵管閉塞、喫煙、胃酸抑制、胃バイパス、ｒｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ、十二指腸切除、十二指腸の外科的バイパスなどの外科的解剖の変更、抗コリン剤、アクロヒドリア、慢性胃炎、迷路術および胃不全麻痺が含まれる。
【0080】
一実施形態では、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の遺伝的差異は、頬の上皮細胞から採取した組織試料から同定される。別の実施形態では、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の遺伝的差異は、唾液から収集された組織試料から同定される。他の実施形態では、組織試料は、個体から単離された組織または液体の試料を指し、例えば、血液、血漿、血清、腫瘍生検、尿、便、喀痰、髄液、胸水、乳頭吸引液、リンパ液、皮膚、呼吸器、腸、泌尿生殖器の外郭、涙、唾液、牛乳、細胞（血球を含むがこれに限らない）、腫瘍、臓器、さらにインビトロ細胞培養成分の試料が含まれるが、これらに限定されない。
【0081】
一実施形態では、遺伝的差異は、ＣＦＴＲ（斜体）のコーディング領域内に位置する。一実施形態では、遺伝的差異は、ＣＦＴＲ（斜体）の非コード領域内に位置する。一実施形態では、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の遺伝的差異は、タンパク質構造の変化をもたらす。一実施形態では、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の遺伝的差異は、タンパク質発現の変化をもたらす。一実施形態では、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子における遺伝的差異は、調節要素の変化をもたらす。ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の遺伝的差異は、以下の変異から選択される。
【0082】
Ａ４６Ｄ、Ｇ８５Ｅ、Ｅ９２Ｋ、Ｐ２０５Ｓ、Ｒ３３４Ｗ、Ｒ３４７Ｐ、Ｔ３３８Ｉ、Ｓ４９２Ｆ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｖ５２０Ｆ、Ａ５５９Ｔ、Ｒ５６０Ｓ、Ｒ５６０Ｔ、Ａ５６１Ｅ、Ｌ９２７Ｐ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｌ１０６５Ｐ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１０６６Ｍ、Ｌ１０７７Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｍ１１０１Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｅ５６Ｋ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０７４Ｌ、２７８９＋５ｇ→Ａ、Ｐ６７Ｌ、Ｅ１９３Ｋ、Ｇ５５１Ｄ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｄ１１５２Ｈ、３２７２－２６Ａ→Ｇ、Ｒ７４Ｗ、Ｌ２０６Ｗ、Ｇ５５１Ｓ、Ｋ１０６０Ｔ、Ｇ１２４４Ｅ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、Ｄ１１０Ｅ、Ｒ３４７Ｈ、Ｄ５７９Ｇ、Ａ１０６７Ｔ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｒ１１７Ｃ、Ａ４５５Ｅ、Ｅ８３１Ｘ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ９７０Ｒ、Ｒ７５Ｑ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５０８ｄｅｌ、Ｇ５４２Ｘ、Ｍ４７０Ｖ、Ｔ８５４Ｔ、Ｑ１４６３Ｑ、Ｐ１２９０Ｐ、Ｇ５７６Ａ、Ｒ３１Ｃ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ７４Ｑ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｌ９９７Ｆ、Ｌ９６７Ｓ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ８０７Ｍ、Ｖ２０１Ｍ、Ｒ８５１Ｌ、Ｖ７５４Ｍ、５Ｔ－ＴＧ１３、９Ｔ、Ｔ７、Ｔ７；ＴＧ１０、Ｄ１４４５Ｎ、Ａ３４９Ｖ、Ｆ６９３Ｌ、Ｒ２５８Ｇ、Ｍ３４８Ｋ、Ｖ９２０Ｍ、Ｒ５０６Ｔ、２８１４ｉｎｓＡ、Ｑ１０４２Ｘ、Ｓ９９７Ｆ、Ｉ１４８Ｔ、Ｄ５６５Ｇ、Ｍ９５２１、Ｉ５０６Ｖ、Ｅ５２８Ｅ、Ｒ１７０Ｃ、Ｒ２４Ｗ、Ｄ１７０Ｎ、Ｖ５０２Ｉ、Ｒ６６８Ｃ、ｒｓ１７４５１７５４。
【0083】
一実施形態では、ＣＦＴＲ（斜体）の遺伝的変異は、正常なＣＦＴＲ（斜体）を有する対象と比較して、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子発現の変化をもたらす。一実施形態では、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子発現は、ｃ．－２３４Ｔ>Ａ、ｃ．－１７５０Ａ>Ｇ、及び５Ｔ遺伝的変異において変化している。
【0084】
一実施形態では、ＣＦＴＲ変異は、７つの異なるクラス（Ｉ～ＶＩＩ）に分類され得る。一実施形態では、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、またはクラスＶＩＩ ＣＦＴＲ変異を有する対象は、他のクラスと比較して、表現型の疾患重症度が増加し、疾患の予後が悪化する。一実施形態では、クラスＶＩ、クラスＶ、またはクラスＶＩ ＣＦＴＲ変異を有する対象は、ＣＦＴＲタンパク質機能が残存しており、疾患の予後がより良好である。一実施形態では、対象は、複数のクラスのＣＦＴＲ変異を含む。一実施形態では、対象は、１つの正常ＣＦＴＲ（斜体）対立遺伝子と、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、またはクラスＶＩＩ ＣＦＴＲ変異とを有することができ、ＣＦＴＲモジュレーターは、正常またはクラスＩＶ－ＶＩ ＣＦＴＲ（斜体）対立遺伝子によって生成されるＣＦＴＲタンパク質の機能を増加させることができる。
【0085】
治療対象の同定方法
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、医療専門家または分析プラットフォームが、機能不全または疾患の類似の兆候、症状またはバイオマーカーを有する２以上の障害をうまく区別できるプレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）を用いて治療として選択される。一実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターによる治療の成功は、どのＣＦＴＲ変異が対象内に存在するかによって予測される。別の実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターによる治療の成功は、現在の症状、対象の遺伝子情報、バイオマーカー、及び患者履歴情報からなる群から選択される情報源を用いて決定される。
一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、医療専門家または分析プラットフォームが、機能不全または疾患の類似の兆候、症状またはバイオマーカーを有する２以上の障害をうまく区別できるプレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）を用いて治療として選択される。一実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターによる治療の成功は、どのＣＦＴＲ変異が対象内に存在するかによって予測される。別の実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターによる治療の成功は、現在の症状、対象の遺伝子情報、バイオマーカー、及び患者履歴情報からなる群から選択される情報源を用いて決定される。
【0086】
一実施形態では、患者履歴情報は、患者によって報告される。この情報には、過去の病歴、以前または現在進行中の症状、システムのレビュー、手術歴、現在及び過去の薬物、アレルギー、家族の病歴、環境曝露歴（アルコール、タバコ、違法薬物の使用など）、社会歴（旅行歴、家庭環境など）、検査歴（以前の検査結果、画像診断結果、特殊検査など）があるが、それだけに限られるわけではない。一実施形態では、患者のための治療勧告が、患者履歴情報から生成される。一実施形態では、患者履歴情報は、患者によって報告される。別の実施形態では、患者履歴情報は、保護者または介護者により報告される。一実施形態では、患者履歴情報は、医師によって報告され、医師は、プライマリケア医師、緊急治療室医師、内科医師、及び遺伝カウンセラーからなる群から選択される。
【0087】
実施例
実施例１：ＣＦＴＲモジュレーターの効果が期待できる患者の同定
患者例は３２歳の女性で、２２歳から始まった慢性腹痛の病歴がある。この痛みは、当初、慢性機能性腹痛と診断される。疼痛管理のため、頻繁に入院が必要である。手術歴は報告されていない。現在の症状には、めまい、片頭痛、アレルギーも含まれる。家族歴として、慢性副鼻腔炎、炎症性腸疾患、乳糖不耐症がある。遠い従兄弟に嚢胞性線維症の家族歴があることが指摘されている。タバコ、アルコール、違法薬物の使用歴は報告されていない。環境毒素への曝露はない。最近の海外渡航歴はない。臨床検査値には、正常値からの臨床的に重要な逸脱はない。腹部画像検査では、原因不明の膵臓肥大が示唆されている。この病歴のために収集されるデータは、患者、医療提供者、病院記録、遺伝カウンセリング相談など、複数の情報源からの情報が必要である。症状と臨床歴の性質、および膵臓肥大の病因が特定されていないことから、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の塩基配列の決定が指示されるであろう。ＤＮＡ配列決定の結果、ＣＦＴＲ（斜体）の３つの変異体（ｐ．Ｇ５５１Ｄ、ｐ．Ｔ８５４＝、ｐ．Ｖ４７０Ｍ）が同定される。この患者はすべての変異体についてヘテロ接合体である。患者を診断し、効果的な治療法を特定するために使用される方法とシステムは、プレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）を使用して行われる。
実施例１：ＣＦＴＲモジュレーターの効果が期待できる患者の同定
患者例は３２歳の女性で、２２歳から始まった慢性腹痛の病歴がある。この痛みは、当初、慢性機能性腹痛と診断される。疼痛管理のため、頻繁に入院が必要である。手術歴は報告されていない。現在の症状には、めまい、片頭痛、アレルギーも含まれる。家族歴として、慢性副鼻腔炎、炎症性腸疾患、乳糖不耐症がある。遠い従兄弟に嚢胞性線維症の家族歴があることが指摘されている。タバコ、アルコール、違法薬物の使用歴は報告されていない。環境毒素への曝露はない。最近の海外渡航歴はない。臨床検査値には、正常値からの臨床的に重要な逸脱はない。腹部画像検査では、原因不明の膵臓肥大が示唆されている。この病歴のために収集されるデータは、患者、医療提供者、病院記録、遺伝カウンセリング相談など、複数の情報源からの情報が必要である。症状と臨床歴の性質、および膵臓肥大の病因が特定されていないことから、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の塩基配列の決定が指示されるであろう。ＤＮＡ配列決定の結果、ＣＦＴＲ（斜体）の３つの変異体（ｐ．Ｇ５５１Ｄ、ｐ．Ｔ８５４＝、ｐ．Ｖ４７０Ｍ）が同定される。この患者はすべての変異体についてヘテロ接合体である。患者を診断し、効果的な治療法を特定するために使用される方法とシステムは、プレシジョンメディシン（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）を使用して行われる。
【0088】
実施例２：急性膵炎を再発した患者におけるＣＦＴＲ（斜体）変異の同定
患者例は、特発性再発性急性膵炎と診断された３０歳男性である。発症は２３歳の時である。最初の発症の後、患者は急性膵炎の発症を６回経験し、それぞれ入院を必要とする。診断時、現在の症状は腹痛、腹部膨満感、便秘である。タバコとアルコールの使用歴がある（量は特定されていない）。外科的処置の既往はない。服薬は、疼痛緩和のために必要な麻薬が含まれる。家族歴として、患者の妹に膵炎がある。特発性再発性急性膵炎の診断から、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の塩基配列の決定が行われる。ＤＮＡ配列決定の結果、患者はＣＦＴＲ増強剤アイバカフトールに感受性のあるｐ．Ｇ５５１Ｄ変異体のヘテロ接合体保有者であることが判明する。臨床歴、活動的な症状、遺伝子配列の決定に基づき、この患者には式Ｉの使用が適応となる可能性がある。治療開始後、疼痛緩和、消化器症状の改善、人体計測値および栄養のバイオマーカーの改善に加え、急性膵炎の発症の頻度の減少が認められる。患者は、痛みによる入院を必要としなくなる。オピオイドの使用量が減少する。
患者例は、特発性再発性急性膵炎と診断された３０歳男性である。発症は２３歳の時である。最初の発症の後、患者は急性膵炎の発症を６回経験し、それぞれ入院を必要とする。診断時、現在の症状は腹痛、腹部膨満感、便秘である。タバコとアルコールの使用歴がある（量は特定されていない）。外科的処置の既往はない。服薬は、疼痛緩和のために必要な麻薬が含まれる。家族歴として、患者の妹に膵炎がある。特発性再発性急性膵炎の診断から、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の塩基配列の決定が行われる。ＤＮＡ配列決定の結果、患者はＣＦＴＲ増強剤アイバカフトールに感受性のあるｐ．Ｇ５５１Ｄ変異体のヘテロ接合体保有者であることが判明する。臨床歴、活動的な症状、遺伝子配列の決定に基づき、この患者には式Ｉの使用が適応となる可能性がある。治療開始後、疼痛緩和、消化器症状の改善、人体計測値および栄養のバイオマーカーの改善に加え、急性膵炎の発症の頻度の減少が認められる。患者は、痛みによる入院を必要としなくなる。オピオイドの使用量が減少する。
【0089】
実施例３：医薬組成物の対象への投与
非膵臓疾患における式Ｉの使用例は以下の通りである。
非膵臓疾患における式Ｉの使用例は以下の通りである。
【0090】
患者は６７歳の男性で、慢性閉塞性肺疾患である。肺機能検査では、努力呼気肺活量１秒量（ＦＥＶ１）の減少が確認されている。胸部画像では、気管支拡張と空気捕捉が確認される。肺疾患の評価には、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の配列決定が含まれ、ｐ．Ｄ１１５２Ｈの変異が同定される。式Ｉが処方され、患者は肺機能の改善と咳や呼吸困難などの日常的な症状の軽減を実証することになる。
【0091】
患者は２８歳の女性で、慢性副鼻腔炎を患っている。これまでの治療には、複数回の抗生物質の内服、外科的なデブリードマン、慢性的な鼻腔内ステロイドが含まれている。これらの治療にもかかわらず、症状は持続している。副鼻腔炎の原因として、ＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の塩基配列を決定し、ｐ．Ｇ５５１Ｄ変異を同定する。処方された式Ｉにより、患者は、頭痛、顔面痛、鼻づまりなどの副鼻腔炎の日常的な症状が改善されることが確認される。
【0092】
患者は６４歳男性で、慢性膵炎と３ｃ型糖尿病を合併している。彼のグルコース制御はもろく、処方された治療法とライフスタイルの修正を適切に守っているにもかかわらず、典型的な治療法には難渋している。彼の膵炎の病因の評価には、ＣＦＴＲ（斜体）のリスク変異として同定されたＣＦＴＲ（斜体）遺伝子の配列決定が含まれる。式Ｉが処方され、患者は血糖値の安定とヘモグロビンＡ１Ｃの減少を示す。
【0093】
ＣＦＴＲ機能不全に関連する非膵臓疾患における式Ｉの使用の一例は、以下の通りである。
【0094】
患者は２７歳の女性で、潰瘍性大腸炎を発症し、黄疸が出現している。黄疸の原因として原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）が同定される。評価中に、患者はＣＦＴＲ（斜体）遺伝子のｐ．Ｇ５５１Ｄ変異を有することが指摘された。患者の臨床歴と検査所見から、黄疸を改善し、ＰＳＣの進行を遅らせる式Ｉが処方される。
【0095】
実施例４：プラセボ対照を受ける患者と比較した式Ｉによる治療の有益な効果
式Ｉの使用をプラセボと比較する臨床試験の一例を以下に示す。この試験は、前向き無作為化プラセボ対照試験構造を採用し、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、製造ニーズによって許可される錠剤、タブレット、または溶液の形態の経口剤として投与されるであろう。製剤送達は、さらに、小児患者用の液体製剤のような発達上の必要性を満たすために、研究対象集団に依存するであろう。汗の塩化物試験でＣＦＴＲ機能障害の何らかの証拠があり、ＣＦＴＲ変異が同定された再発性急性膵炎の成人および／または小児患者は、通常の登録手順に従い、参加施設で登録されることになる。参加者の安全性を確保し、偏りを避けるために、一般的な参加および除外基準が適用される。参加者は、式Ｉまたはプラセボに無作為に割り付けられる。参加者は一定期間、薬剤またはプラセボを投与され、臨床的に重要な終了点および探索的な終了点の変化を評価する。式Ｉは、慢性療法として毎日投与される。投与頻度は、最低でも１日１回、または安全かつ有効であると考えられる血清レベルを達成するために必要な頻度とする。具体的な投与量および投与頻度は、典型的な薬物動態学的／薬力学的試験により決定される。終了点は、急性膵炎の発作頻度、汗の塩化物濃度の低下、患者報告アウトカム指標、栄養状態の指標を含むが、これらに限定されない。中間解析の結果、安全性の懸念がなく有意な効果が認められた場合、プラセボ群から活性型薬剤群に変更される。すべての評価項目の比較により、有効性と安全性が判断される。期待される結果は、急性膵炎の発症頻度の減少、急性膵炎の重症度の減少、疼痛の軽減、消化器症状の改善、患者報告アウトカムおよびＱＯＬの改善を含む。
式Ｉの使用をプラセボと比較する臨床試験の一例を以下に示す。この試験は、前向き無作為化プラセボ対照試験構造を採用し、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、製造ニーズによって許可される錠剤、タブレット、または溶液の形態の経口剤として投与されるであろう。製剤送達は、さらに、小児患者用の液体製剤のような発達上の必要性を満たすために、研究対象集団に依存するであろう。汗の塩化物試験でＣＦＴＲ機能障害の何らかの証拠があり、ＣＦＴＲ変異が同定された再発性急性膵炎の成人および／または小児患者は、通常の登録手順に従い、参加施設で登録されることになる。参加者の安全性を確保し、偏りを避けるために、一般的な参加および除外基準が適用される。参加者は、式Ｉまたはプラセボに無作為に割り付けられる。参加者は一定期間、薬剤またはプラセボを投与され、臨床的に重要な終了点および探索的な終了点の変化を評価する。式Ｉは、慢性療法として毎日投与される。投与頻度は、最低でも１日１回、または安全かつ有効であると考えられる血清レベルを達成するために必要な頻度とする。具体的な投与量および投与頻度は、典型的な薬物動態学的／薬力学的試験により決定される。終了点は、急性膵炎の発作頻度、汗の塩化物濃度の低下、患者報告アウトカム指標、栄養状態の指標を含むが、これらに限定されない。中間解析の結果、安全性の懸念がなく有意な効果が認められた場合、プラセボ群から活性型薬剤群に変更される。すべての評価項目の比較により、有効性と安全性が判断される。期待される結果は、急性膵炎の発症頻度の減少、急性膵炎の重症度の減少、疼痛の軽減、消化器症状の改善、患者報告アウトカムおよびＱＯＬの改善を含む。
【0096】
実施例５．ＣＦ－ｈＢＥ細胞におけるＸＯ１７６の増強剤活性：ＣＦＴＲ活性に対する急性効果
方法：ＣＦＴＲ増強剤ＸＯ１７６（本開示の化合物、式Ｉ：６－（フェニルスルホニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イル）ベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン塩酸塩）のＦ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲのイオン電流を急性に刺激する活性は、修正剤ＦＤＬ１６９、ルマカフトールおよびテザカフトールと組み合わせて３人のＣＦドナーのＣＦ－ｈＢＥ細胞で測定した；結果はアイバカフトールと比較された。
方法：ＣＦＴＲ増強剤ＸＯ１７６（本開示の化合物、式Ｉ：６－（フェニルスルホニル）－Ｎ－（４－（ピリジン－２－イル）ベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン塩酸塩）のＦ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲのイオン電流を急性に刺激する活性は、修正剤ＦＤＬ１６９、ルマカフトールおよびテザカフトールと組み合わせて３人のＣＦドナーのＣＦ－ｈＢＥ細胞で測定した；結果はアイバカフトールと比較された。
【0097】
電気生理アッセイは，補正された細胞をＸＯ１７６（０．００１～１０μＭ）またはアイバカフトール（０．０００３～１．０μＭ）の濃度上昇で処理したＵｓｓｉｎｇチャンバーを用いて実施した。ナトリウムチャネルはまずベンズアミルでブロックし、ＣＦＴＲチャネルはフォルスコリンの添加で活性化し、その後、濃度の高いＸＯ１７６またはアイバカフトールを急性添加した（≦１時間）。試験した各濃度で、ＣＦＴＲ媒介塩化物電流（ビヒクル応答の減算後）を、参照標準であるアイバカフトール（１μＭ）の応答に対して正規化し、１．０の値を割り当てた（図１）。図１凡例：アイバカフトール（０．０００３～１．０μＭ、黒丸）およびＸＯ１７６（０．００１～１０μＭ、青四角、ＦＤＬ１７６と表示）の急性添加後のＦ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲ電流の増強に関するＵｓｓｉｎｇアッセイ用量反応曲線（Ｕｓｓｉｎｇアッセイ用量反応曲線）。細胞は、ルマカフトール（左）、テザカフトール（中央）、またはＦＤＬ１６９（右）で補正され、それぞれ３ μＭであった。各補正剤処理群について、アイバカフトールおよびＸＯ１７６の用量反応データを、１μＭのアイバカフトール（補正剤を併用）での活性化後の反応に正規化した。エラーバーはＳＥＭを表す。ＣＦ－ｈＢＥ＝嚢胞性線維症初代ヒト気管支上皮細胞；ＣＦＴＲ＝嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子；ＳＥＭ＝平均の標準誤差。
【0098】
結果：ＸＯ１７６の効力は、３つの補正剤で処理したＣＦ－ｈＢＥ細胞すべてにおいて同様であった。ルマカフトールのＥＣ５０は０．１３３±０．０１８１μＭ、テザカフトールは０．２０２±０．０４４６μＭ、ＦＤＬ１６９は０．２０４±０．０２４４μＭであった。アイバカフトールの補正剤処理細胞に対する効力（ＥＣ５０範囲：０．００３６～０．００９１μＭ）は、ＸＯ１７６の４０～６６倍であった。３種の補正剤で前処理した細胞におけるＸＯ１７６の最大効力（Ｅｍａｘ）は、アイバカフトールのそれと同様であり、ＸＯ１７６とアイバカフトールの相対効力は共に１．０に達した。
【0099】
結論：ＸＯ１７６とＦＤＬ１６９の併用は、すべてのドナーのＣＦ－ｈＢＥ細胞で同様の効力と有効性を示した。
【0100】
実施例６：ＣＦ－ｈＢＥ細胞におけるＸＯ１７６の増強剤活性：ＣＦＴＲ活性に対する慢性的な影響
方法：慢性的な増強剤曝露の影響を調べるために、ＦＤＬ１６９とＸＯ１７６、ルマカフトールとアイバカフトール、およびテザカフトールとアイバカフトールを２４時間共投与したＣＦ－ｈＢＥ細胞において、Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲ活性を等価電流アッセイで測定した。その後、フォルスコリンで活性化した後のＣＦＴＲ活性を測定した。この研究は、各補正剤と増強剤のペアのＥｍａｘを比較するように設計されており、補正剤（３μＭ）および増強剤（ＸＯ１７６は３μＭ、アイバカフトールは０．１μＭ）の最大有効濃度が評価のために選択された。慢性状態は、事前に補正剤のみで２４時間処理した細胞を、増強剤で急性刺激（およびフォルスコリンの同時添加）と比較された。
方法：慢性的な増強剤曝露の影響を調べるために、ＦＤＬ１６９とＸＯ１７６、ルマカフトールとアイバカフトール、およびテザカフトールとアイバカフトールを２４時間共投与したＣＦ－ｈＢＥ細胞において、Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲ活性を等価電流アッセイで測定した。その後、フォルスコリンで活性化した後のＣＦＴＲ活性を測定した。この研究は、各補正剤と増強剤のペアのＥｍａｘを比較するように設計されており、補正剤（３μＭ）および増強剤（ＸＯ１７６は３μＭ、アイバカフトールは０．１μＭ）の最大有効濃度が評価のために選択された。慢性状態は、事前に補正剤のみで２４時間処理した細胞を、増強剤で急性刺激（およびフォルスコリンの同時添加）と比較された。
【0101】
結果：２人のドナー（合計Ｎ＝８実験）からのＣＦ－ｈＢＥにおけるＮ＝４実験の結果を図２に示す（凡例：急性（実線の棒）または慢性（縞模様の棒）増強剤刺激の条件下でＦＤＬ１６９－ＸＯ１７６（このグラフではＦＤＬ１７６と表示）、ルマカフトール－アイバカフトール、およびテザカフトール－アイバカフトールで処理したＣＦ－ｈＢＥ細胞の正規化Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲ依存電流（相対応答）。データは、２人のドナー（０１４Ｍおよび００９Ｌ）由来のＣＦ－ｈＢＥ細胞で行ったＮ＝８実験の平均である。嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子特異的反応は、フォルスコリンおよび増強剤の添加によるＣＦＴＲ活性化と、ＣＦＴＲ－１７２の添加によるＣＦＴＲ阻害との間で測定した、Ｉｅｑ対時間のグラフのＡＵＣとして測定された。試験品（ＡＵＣＴＡ）、および参照標準のルマカフトール（３μＭ）＋アイバカフトール（０．１μＭ）のＡＵＣＳＴＤを測定して平均化した。１つの実験内で測定を繰り返した場合、平均試験電流を平均ＡＵＣＳＴＤで割って正規化し、正規化Ｆ５０８ｄｅｌ－ＣＦＴＲ依存電流を得た。慢性的な条件下での差は、ＦＤＬ１６９－ＸＯ１７６とルマカフトール－アイバカフトール間、およびＦＤＬ１６９－ＸＯ１７６とテザカフトール－アイバカフトール間で統計的に有意であった。ＣＦＴＲ＝嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子；ＣＦ－ｈＢＥ＝嚢胞性線維症初代ヒト気管支上皮細胞；ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｉｅｑ＝等価電流；ＴＡ＝試験品；ＳＴＤ＝標準）。補正剤で２４時間処理した後、ＣＦ－ｈＢＥ細胞に増強剤を急性添加した場合、３種類の補正剤－増強剤の組み合わせの活性は同程度であった。これまでの測定結果と一致し、ＦＤＬ１６９－ＸＯ１７６の最大相対活性は、ルマカフトール－アイバカフトール（参照標準、活性は１．０と定義）に対して約０．９０±０．０１７であったのに対し、テザカフトール－アイバカフトールの相対活性はルマカフトール－アイバカフトールの０．８３±０．０３４と低くなっている。
【0102】
結論：ＦＤＬ１６９－ＸＯ１７６の活性は、増強剤と補正剤に２４時間曝露した後、ルマカフトール－アイバカフトールより１．４倍、テザカフトール－アイバカフトールより２．０倍高かった。
【0103】
実施例７．ＸＯ１７６による臨床試験
ＸＯ１７６は、ＣＦＴＲ機能障害に関連する疾患を有する患者を対象にさらに研究を進める。ＸＯ１７６の有効性は、関連する試験においてプラセボと比較される。ＸＯ１７６の安全性と有効性を実証するために、疾患特異的な関連アウトカムが評価される。研究デザインは、関連するすべてのＦＤＡガイダンスを満たし、典型的なＦＤＡ医薬品開発経路に従う。試料サイズは、研究デザインに最も適合し、利用可能な臨床データから合理的な統計的結論が得られるように算出される。研究期間は、ＦＤＡの要求と毒性学的データで裏付けられた臨床的に重要な結果を実証するのに十分な期間である。ＸＯ１７６がそれぞれの患者集団においてＣＦＴＲ機能を十分に回復させる場合、以下のような臨床転帰が予想される。
ＸＯ１７６は、ＣＦＴＲ機能障害に関連する疾患を有する患者を対象にさらに研究を進める。ＸＯ１７６の有効性は、関連する試験においてプラセボと比較される。ＸＯ１７６の安全性と有効性を実証するために、疾患特異的な関連アウトカムが評価される。研究デザインは、関連するすべてのＦＤＡガイダンスを満たし、典型的なＦＤＡ医薬品開発経路に従う。試料サイズは、研究デザインに最も適合し、利用可能な臨床データから合理的な統計的結論が得られるように算出される。研究期間は、ＦＤＡの要求と毒性学的データで裏付けられた臨床的に重要な結果を実証するのに十分な期間である。ＸＯ１７６がそれぞれの患者集団においてＣＦＴＲ機能を十分に回復させる場合、以下のような臨床転帰が予想される。
【0104】
再発性急性膵炎：急性膵炎発症の抑制、疼痛緩和、疼痛、ガスおよび腹部膨満感などの胃腸症状の軽減、生活の質の改善。
【0105】
慢性副鼻腔炎：副鼻腔炎症状の軽減、副鼻腔炎画像所見の消失、患者報告アウトカム評価項目の改善。
【0106】
胆道疾患：急性胆道炎の発症抑制、画像所見の改善、生活の質の改善、病態進行の抑制。
【0107】
ＣＯＰＤ：ＦＥＶ１による肺機能の改善、生活の質および患者報告アウトカムの改善、咳の減少。
【0108】
外分泌性膵臓不全：生活の質の改善、患者報告アウトカム、栄養障害の減少、膵外分泌機能不全の症状の減少。
【0109】
ドライアイ：症状の軽減、生活の質の改善、患者報告アウトカムの改善。
【0110】
実施例８：用量の正当化
１日４０ｍｇの経口用量は、以下の理論的根拠に基づいている。ラットおよびイヌのＮＯＡＥＬ曝露は、５０ｍｇのヒト用量に対してそれぞれ３．４倍および１．１倍の安全域を提供した。臨床的に関連するＣＦＴＲ変異であり、一般的に増強剤の標準として用いられるＧ５５１Ｄ変異に対するＸＯ１７６のＥＣ５０は２６００ｎＭである。また、定常状態における総血漿Ｃｍｉｎは、３０ｍｇ用量で２１８０ｎＭ、５０ｍｇ用量で３１７０ｎＭであった。したがって、４０ｍｇのヒト用量は、Ｇ５５１Ｄ変異のＥＣ５０を全投与間隔でカバーする可能性がある。
１日４０ｍｇの経口用量は、以下の理論的根拠に基づいている。ラットおよびイヌのＮＯＡＥＬ曝露は、５０ｍｇのヒト用量に対してそれぞれ３．４倍および１．１倍の安全域を提供した。臨床的に関連するＣＦＴＲ変異であり、一般的に増強剤の標準として用いられるＧ５５１Ｄ変異に対するＸＯ１７６のＥＣ５０は２６００ｎＭである。また、定常状態における総血漿Ｃｍｉｎは、３０ｍｇ用量で２１８０ｎＭ、５０ｍｇ用量で３１７０ｎＭであった。したがって、４０ｍｇのヒト用量は、Ｇ５５１Ｄ変異のＥＣ５０を全投与間隔でカバーする可能性がある。
【0111】
上記の詳細な説明において、詳細な説明および特許請求の範囲に記載された例示的な実施形態は、限定することを意図していない。本明細書に提示された主題の精神または範囲から逸脱することなく、他の実施形態が使用され、他の変更がなされ得る。本開示の態様は、本明細書に一般的に記載されているように、多種多様な異なる構成で配置、置換、組み合わせ、分離、および設計され得ることが容易に理解され、そのすべてが本明細書に明示的に企図される。
【0112】
【図1】
【図2】
【国際調査報告】