特表 2023-529347 鼻茸を伴う患者における重度の喘息を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-10

(54)【発明の名称】鼻茸を伴う患者における重度の喘息を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230703BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230703BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230703BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230703BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20230703BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P11/02

A61P11/06

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022574402

(86)(22)【出願日】2021-06-04

(85)【翻訳文提出日】2023-02-01

(86)【国際出願番号】 IB2021054921

(87)【国際公開番号】W WO2021245619

(87)【国際公開日】2021-12-09

(31)【優先権主張番号】63/035,021

(32)【優先日】2020-06-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/706,245

(32)【優先日】2020-08-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/112,919

(32)【優先日】2020-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391008951

【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア ヒル，マリア エステル

(72)【発明者】

【氏名】ザングリッリ，ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】バーデン，アン

(72)【発明者】

【氏名】クラインドラー，ジェイムズ

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

本願で提供されるのは、鼻茸を伴う喘息患者における喘息の増悪を低減する方法であって、抗インターロイキン－５受容体（ＩＬ－５Ｒ）抗体であるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を、この患者に投与することを含む方法である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

鼻茸を伴う喘息患者における喘息増悪率を低減する方法であって、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を前記喘息患者に投与することを含み、前記投与により、前記患者の増悪率が低減される、方法。

【請求項2】

喘息を処置する方法であって、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を、鼻茸を伴う喘息患者に投与することを含み、前記患者は、前記投与前に、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌである、方法。

【請求項3】

喘息を処置する方法であって、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を、鼻茸を伴う喘息患者に投与することを含み、前記患者は、前記投与前に、努力肺活量（ＦＥＶ_１） が予測値の８０％未満である、方法。

【請求項4】

喘息を処置する方法であって、鼻茸を伴う喘息患者に、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの少なくとも２回の用量を投与することを含む方法。

【請求項5】

前記投与により、前記患者の年間増悪率が低減される、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記投与により、前記患者のＳｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ－２２（ＳＮＯＴ－２２）スコアが改善される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記喘息は、好酸球性喘息である、請求項１又は３～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記患者は、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌである、請求項１又は３～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記患者は、前記投与前に、努力肺活量（ＦＥＶ_１） が予測値の７５％未満である、請求項１、２、又は４～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記患者は、前記投与前に、喘息コントロール質問票６（ＡＣＱ－６）スコアが少なくとも１．５である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記患者に、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの少なくとも２回の用量を投与する、請求項１～３又は５～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与後に、年間増悪率が低減される、請求項１又は６～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記年間増悪率は、少なくとも４０％低減される、請求項１又は６～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記年間増悪率は、少なくとも５０％低減される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記年間増悪率は、少なくとも６０％低減される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記患者のＳＮＯＴ－２２スコアは、少なくとも７ポイント低下する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記患者のＳＮＯＴ－２２スコアは、少なくとも８ポイント低下する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記患者は、高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を使用する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記患者は、長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記患者は、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）を使用する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記患者には、増悪の病歴がある、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記増悪の病歴は、前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与の前年に、少なくとも２回の増悪を含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記増悪の病歴は、前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与の前年に６回以下の増悪を含む、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、１回の用量当たり約３０ｍｇで投与する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、４週間毎に１回～１２週間毎に１回投与する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、４週間毎に１回投与する、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、８週間毎に１回投与する、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、１２週間にわたり４週間毎に１回投与し、次いで８週間毎に１回投与する、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、非経口投与する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、皮下投与する、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、コルチコステロイド療法に加えて投与する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

鼻茸を伴う喘息患者のＳＮＯＴ－２２スコアを低下させる方法であって、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメント ３０ｍｇを喘息患者に投与することを含み、前記患者は、前記投与前に、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌである、方法。

【請求項33】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、１２週間にわたり４週間毎に１回投与し、次いで８週間毎に１回投与する、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、４週間毎に１回投与する、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、８週間毎に１回投与する、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

前記ベンラリズマブ又は抗原結合フラグメントの投与により、喘息の増悪率が低減される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記ベンラリズマブ又は抗原結合フラグメントの投与により、喘息の年間増悪率が低減される、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記投与は、皮下である、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

鼻茸を伴う患者の喘息を処置する方法であって、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメント ３０ｍｇを前記患者に投与することを含み、前記患者は、前記投与前に、血中好酸球数が少なくとも１５０個の細胞／μｌである、方法。

【請求項40】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、１２週間にわたり４週間毎に１回投与し、次いで８週間毎に１回投与する、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、４週間毎に１回投与する、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、８週間毎に１回投与する、請求項３９に記載の方法。

【請求項43】

前記投与は、皮下である、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記患者のＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）スコアは低下する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記患者のＳＮＯＴ－２２スコア、ＳＧＲＱスコア、及びＡＣＱ－６スコアは低下し、且つ前記患者のＦＥＶは増加する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記患者のＳＮＯＴ－２２スコアは、少なくとも８．９低下する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記患者のＳＧＲＱスコアは、少なくとも４単位低下し、前記患者のＡＣＱスコアは、少なくとも０．５低下し、前記患者のＦＥＶは、少なくとも２００ｍＬ増加し、及び／又は前記投与により、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり喘息増悪が予防される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記患者のＳＧＲＱスコアは、少なくとも４単位低下し、前記患者のＡＣＱスコアは、少なくとも０．５低下し、前記患者のＦＥＶは、少なくとも２００ｍＬ増加し、及び前記投与により、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり喘息増悪が予防される、請求項４７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

世界中で、３億を超える人々が喘息を患っている。長時間作用性気管支拡張剤及び吸入コルチコステロイドの使用にもかかわらず、喘息憎悪に起因する予定外の通院、救急部（ＥＤ）の受診、及び入院が頻繁に起こっており、喘息に起因する医療費のかなりの部分を占めている（非特許文献１）。

【0002】

急性喘息増悪後の再発は、退院時の全身性ステロイドの使用にもかかわらず、１２週間で４１～５２％の範囲であると報告されている（非特許文献２）。この患者の管理によれば、大変な難病であることに起因して、又は医学的処置に適合しないこと及び／若しくは医学的処置に従う気がないことに起因して、問題の解決が困難であることが分かっている。入院した患者に関するある研究では、一部はほぼ致命的な喘息を患っており、５０％は、退院後７日間で全身性コルチコステロイドを遵守していなかった（非特許文献３）。多くの因子が、服薬遵守違反の一因となり得、例えば、定期的な質の高い医療へのアクセス不良（特に都市部）、この疾患に対する教育又は理解の不足、この疾患の慢性的性質を受け入れる気がないこと、又は薬物治療を受けることができないことが挙げられる。

【0003】

喘息性気道炎症の主な原因細胞の１つが好酸球であることを、多くの証拠が暗示している（非特許文献４）。末梢血（ＰＢ）中の好酸球増加は、急性喘息の再発のリスク因子である（非特許文献５）。末梢血中の好酸球が増加している対象では、好酸球増加が見られない対象と比べて、喘息による死亡のリスクは７．４（信頼区間、２．８～１９．７）倍高かった（非特許文献６）。剖検の結果、致命的な喘息の２つの明確に区別できる病原性炎症メカニズムが特定されている（非特許文献７）。突然（症状が発現してから約２時間以内）死亡した対象では好中球浸潤がより顕著であり、一方、好酸球浸潤は、より長い喘息の危機を経過して死亡した対象でよく見られる。急な喘息症状の発現のためにＥＤを受診する患者では、痰及び血系中の好酸球もまた、増加する可能性がある（非特許文献８）。好酸球を標的とする治療は、臨床ガイドラインの使用と比較して、喘息増悪の回数及び重症度の軽減につながる（非特許文献９、非特許文献１０）。

【0004】

鼻茸（ＮＰ）を伴う慢性鼻副鼻腔炎の患者の約６０％は、喘息を患っており、ＮＰの頻度は、年齢が上がるつれて増加している。ＮＰと、重度でステロイド抵抗性の喘息とを伴う慢性鼻副鼻腔炎の患者は、喘息コントロールが低下しており、且つ疾病負荷が高レベルであり、そのため、健康に関連した生活の質（ＨＲＱＯＬ）に悪影響が及ぶ。ＮＰは、重度でステロイド抵抗性の喘息と関連していることが多く、血中好酸球数（ＢＥＣ）が増加しており、気道が閉塞しており、細胞が炎症しており、且つＮＰを伴わない喘息の患者と比較して、ＮＰを伴う喘息の患者では喘息コントロールが低下している。従って、喘息及びＮＰの組合わせにより、重大な処置上の課題と、実質的な疾病負荷とがもたらされ、さらには、年間の喘息増悪回数が大幅に増加して、健康に関連した生活の質（ＨＲＱＯＬ）に悪影響が及んでおり、そのため、患者のより良好な転帰のための新規の治療が必要とされている。

【0005】

ベンラリズマブ（ＭＥＤＩ－５６３）は、好酸球及び好塩基球上で発現されるインターロイキン５受容体アルファ（ＩＬ－５Ｒα）のアルファ鎖に結合するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ベンラリズマブは、抗体依存性細胞性細胞毒性を介して、これらの細胞のアポトーシスを誘発する。軽度の喘息の成人に投与されたベンラリズマブの単回静脈内（ＩＶ）用量により、この標的を発現する好酸球／好塩基球骨髄前駆細胞に対する影響に起因すると思われるが、ＰＢ中好酸球が長期間減少した（非特許文献１１）。加えて、ベンラリズマブの単回用量により、重度の喘息増悪のために救急部を受診した対象の血中好酸球数が顕著に減少した（特許文献１）。ベンラリズマブは、骨髄又は末梢中の他の細胞系統には影響を及ぼさない （非特許文献１２）。

【0006】

これまでの研究から、痰中の好酸球の減少に焦点を合わせた外来患者戦略は、その後の喘息増悪の回数を減少させることが実証されている（非特許文献９、非特許文献１０）。しかしながら、研究では、ＮＰを伴う患者の場合の喘息のコントロールへの効果は示されていない。

【0007】

そのため、喘息をコントロールするという満たされてない高い必要性、及び喘息の一部の患者は鼻茸を伴うということを考慮して、喘息及び鼻茸の成人患者におけるベンラリズマブの効果を調べた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第２０１／０６６７８０号パンフレット

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｍａｓｏｌｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ ５９：４６９－７８（２００４）

【非特許文献2】Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｆ， ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １４７：２２０１－０３（１９８７）

【非特許文献3】Ｋｒｉｓｈｎａｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ．ＡＪＲＣＣＭ １７０：１２８１－８５（２００４）

【非特許文献4】Ｊａｍｅｓ Ａ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ １１（１）：１－６（２００５）

【非特許文献5】Ｊａｎｓｏｎ Ｃ ａｎｄ Ｈｅｒａｌａ Ｍ．Ｒｅｓｐ Ｍｅｄ ８６（２）：１０１－１０４（１９９２）

【非特許文献6】Ｕｌｒｉｋ Ｃ ａｎｄ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｅｎ Ｊ．Ｃｈｅｓｔ １０８：１０－１５（１９９５）

【非特許文献7】Ｒｅｓｔｒｅｐｏ Ｒ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓ Ｊ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ １４：１３－２３（２００８）

【非特許文献8】Ｂｅｌｌｉｄｏ－Ｃａｓａｄｏ Ｊ， ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ ４６（１１）：５８７－９３（２０１０）

【非特許文献9】Ｇｒｅｅｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３６０：１７１５－２１（２００２）

【非特許文献10】Ｈａｌｄａｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３６０：９７３－８４（２００９）

【非特許文献11】Ｂｕｓｓｅ Ｗ， ｅｔ ａｌ．ＪＡＣＩ １２５： １２３７－１２４４ ｅ２（２０１０）

【非特許文献12】Ｋｏｌｂｅｃｋ Ｒ， ｅｔ ａｌ．ＪＡＣＩ １２５：１３４４－５３ （２０１０）

【非特許文献13】Ｇｒｅｅｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３６０：１７１５－２１（２００２）

【非特許文献14】Ｈａｌｄａｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３６０：９７３－８４（２００９）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本明細書では、鼻茸を伴う喘息患者における喘息の年間増悪率を低減する方法が提供される。ある特定の態様では、鼻茸を伴う喘息患者における喘息の年間増悪率を低減する方法は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を前記喘息患者に投与することを含む。

【0011】

本明細書では、喘息を処置する方法も提供される。ある特定の態様では、喘息を処置する方法は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を、鼻茸を伴う喘息患者に投与することを含み、この患者は、この投与前に、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌである。

【0012】

ある特定の態様では、喘息を処置する方法は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を、鼻茸を伴う喘息患者に投与することを含み、この患者は、この投与前に、努力肺活量（ＦＥＶ_１）が予測値の８０％未満である。

【0013】

ある特定の態様では、喘息を処置する方法は、鼻茸を伴う喘息患者に、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの少なくとも２回の用量を投与することを含む。

【0014】

本明細書で提供される方法のある特定の態様では、投与により、患者の増悪率が低減される。ある特定の態様では、投与により、患者の年間増悪率が低減される。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後の年間増悪率は、少なくとも４０％低減される。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後の年間増悪率は、少なくとも５０％低減される。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後の年間増悪率は、少なくとも６０％低減される。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後のＳＮＯＴ－２２スコアは、少なくとも７ポイント低下する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後のＳＮＯＴ－２２スコアは、少なくとも８ポイント低下する。

【0015】

本明細書で提供される方法のある特定の態様では、喘息は、好酸球性喘息である。ある特定の態様では、患者は、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌである。

【0016】

本明細書で提供されるある特定の態様では、患者は、投与前に、努力肺活量（ＦＥＶ_１）が予測値の８０％未満である。ある特定の態様では、患者は、投与前に、喘息コントロール質問票スコアが少なくとも１．５である。ある特定の態様では、患者は、高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を使用する。ある特定の態様では、患者は、長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する。ある特定の態様では、患者には、増悪の病歴がある。ある特定の態様では、増悪の病歴は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与の前年に、少なくとも２回の増悪を含む。ある特定の態様では、増悪の病歴は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与の前年に、６回以下の増悪を含む。

【0017】

本明細書で提供される方法のある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの少なくとも２回の用量を、患者に投与する。

【0018】

ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、１回の用量当たり約３０ｍｇで投与する。

【0019】

本明細書で提供される方法のある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、４週間毎に１回～１２週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、４週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、８週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、１２週間にわたり４週間毎に１回投与し、次いで８週間毎に１回投与する。

【0020】

本明細書で提供される方法のある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、非経口投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、皮下投与する。

【0021】

本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、コルチコステロイド療法に加えて投与する。

【0022】

ある特定の態様では、鼻茸を伴う喘息患者のＳＮＯＴ－２２スコアを低下させる方法は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメント ３０ｍｇを前記喘息患者に投与することを含み、この患者は、投与前に、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌである。ある特定の態様では、ベンラリズマブ ３０ｍｇを、４週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ ３０ｍｇを、８週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ ３０ｍｇを、１２週間にわたり４週間毎に１回投与し、次いで８週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、投与は、皮下である。

【0023】

ある特定の態様では、鼻茸を伴う患者の喘息を処置する方法は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメント ３０ｍｇをこの患者に投与することを含み、この患者は、投与前に、血中好酸球数が少なくとも１５０個の細胞／μｌである。ある特定の態様では、ベンラリズマブ ３０ｍｇを、４週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ ３０ｍｇを、８週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、ベンラリズマブ ３０ｍｇを、１２週間にわたり４週間毎に１回投与し、次いで８週間毎に１回投与する。ある特定の態様では、投与は、皮下である。

【0024】

本明細書で提供される方法のある特定の態様では、患者のＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）スコアは低下する。本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、患者のＳＮＯＴ－２２スコア、ＳＧＲＱスコア、及びＡＣＱ－６スコアは低下し、且つ患者のＦＥＶは増加する。本明細書で提供される方法のある特定の態様では、患者のＳＮＯＴ－２２スコアは、少なくとも８．９低下する。本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、患者のＳＧＲＱスコアは、少なくとも４単位低下し、患者のＡＣＱスコアは、少なくとも０．５低下し、患者のＦＥＶは、少なくとも２００ｍＬ増加し、及び／又は投与により、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり喘息増悪が予防される。本明細書で提供される方法のある特定の態様では、患者のＳＧＲＱスコアは、少なくとも４単位低下し、患者のＡＣＱスコアは、少なくとも０．５低下し、患者のＦＥＶは、少なくとも２００ｍＬ増加し、及び投与により、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり喘息増悪が予防される。

【0025】

提供される本方法のある特定の態様では、図２～７に示すように、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与により、漸増増悪率、Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）総スコア、ＦＥＶ_１、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ－６）スコア、及びＳｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ－２２（ＳＮＯＴ－２２）スコアが低減される。

【0026】

提供される本方法のある特定の態様では、実施例１～２に示すように、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与により、漸増増悪率、Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）総スコア、ＦＥＶ_１、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ－６）スコア、及びＳｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ－２２（ＳＮＯＴ－２２）スコアが低減される。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】試験のフローダイアグラムを示す。

【図2】プラセボ群の患者に対するベンラリズマブ群の患者に関する年換算ＡＥＲの減少を示す。

【図3】プラセボに対する、ベンラリズマブにより処置された患者に関するＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）総スコア、ＦＥＶ_１、及び喘息コントロール質問票６（ＡＣＱ－６）におけるベースラインからの改善を示す。

【図4】改善タイプにより、処置終了時での変化に関する臨床医の全般的印象（ＣＧＩ－Ｃ）奏効者及び変化に関する患者の全体的印象（ＰＧＩ－Ｃ）奏効者を示す。奏効者は、ＣＧＩ－Ｃ又はＰＧＩ－Ｃで「非常改善された」又は「かなり改善された」と定義される。

【図5】上位ランクの症状／機能障害、及び上位３ランクの症状／機能障害の平均に基づく、ベースラインからの主な症状及び機能障害の評価（ＰＳＩＡ）変化の改善を示す。反復測定分析を使用する、プラセボ群と比較したベンラリズマブ群における（Ａ）上位ランクの症状／機能障害、及び（Ｂ）上位３ランクの症状／機能障害の平均に関するＰＳＩＡの各時点でのベースラインからの平均変化の推定。（Ａ）上位ランクの症状／機能障害、及び（Ｂ）上位３ランクの症状／機能障害の平均ＰＳＩＡスコアにおけるベースラインからの変化。

【図6】処置個体群全体に関する、ベンラリズマブによる喘息増悪率（ＡＥＲ）、Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）総スコア、喘息コントロール質問票６（ＡＣＱ－６）、及びＦＥＶ１に対するベースライン因子の効果のフォレストプロットを示す。

【図7】プラセボに対する、ベンラリズマブで処置された患者に関するＳｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ－２２（ＳＮＯＴ－２２）におけるベースラインからの改善を示す（ＮＰ付随試験）。ベースラインでの平均ＳＮＯＴ－２２総スコアは、両方の処置群で類似していた。

【図8】ＳＮＯＴ－２２、喘息増悪率（ＡＥＲ）、Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）、１秒間での努力肺活量（ＦＥＶ_１）、及び喘息コントロール質問票６（ＡＣＱ－６）の増加に基づく奏効者である患者の割合を示す。

【図9】包括的奏効を示す患者の割合を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

用語「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」の実体は、この実体の１つ又は複数を指すことに留意しなければならず；例えば、「抗ＩＬ－５α抗体」は、１つ又は複数の抗ＩＬ－５α抗体を表すと理解される。従って、用語「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）、「１つ又は複数」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用され得る。

【0029】

本明細書で提供されるのは、喘息の増悪を低減する方法である。提供される本方法は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの有効量を投与することを含む。

【0030】

本明細書で提供される方法で使用されるベンラリズマブ（又はそのフラグメント）に関する情報は、開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３Ａ１号明細書で見出され得る。本明細書で提供される方法で使用されるベンラリズマブ及びその抗原結合フラグメントは、重鎖及び軽鎖を含むか、又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。更なる態様では、本明細書で提供される方法で使用されるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１～４のアミノ酸配列のいずれか１つを含む。具体的な態様では、本明細書で提供される方法で使用されるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。具体的な態様では、本明細書で提供される方法で使用されるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。具体的な態様では、本明細書で提供される方法で使用されるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、この重鎖可変領域は、配列番号７～９のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、この軽鎖可変領域は、配列番号１０～１２のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａにより定義されているＣＤＲ、Ａｂｍにより定義されているＣＤＲ、又は他のＣＤＲを容易に同定し得るであろう。具体的な態様では、本明細書で提供される方法で使用されるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１８，０３２号明細書で開示されているＫＭ１２５９抗体の可変重鎖及び可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。

【0031】

ある特定の態様では、喘息で診療所又はＥＤを受診する患者に、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与する。最大１２週間以上にわたり好酸球数を減少させないか又は枯渇させないベンラリズマブの能力（米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書を参照されたい）を考慮して、増悪を低減させる恩恵がなおも患者にもたらされている間は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、１回のみ投与し得るか、又は稀に投与し得る。更なる態様では、患者に、追加の後続用量を投与する。後続用量を、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血中又は痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来神経毒測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、及び主治医の判断等の他の因子に応じて、様々な時間間隔で投与し得る。用量間の間隔は、４週間毎、５週間毎、６週間毎、８週間毎、１０週間毎、１２週間毎、又はより長い間隔であり得る。ある特定の態様では、用量間の間隔は、４週間毎、８週間毎、又は１２週毎であり得る。ある特定の態様では、喘息患者が増悪（例えば、軽度、中度、又は重度の増悪）を発症した直後に、この患者に、単回用量又は最初の用量を投与する。例えば、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、診療所若しくは病院の受診中に投与し得るか、又は急性増悪後１、２、３、４、５、６、７日、若しくはより多い日数（例えば７日）以内の非常に重度の増悪の場合には、ベンラリズマブの投与前に、患者の症状を安定化させ得る。

【0032】

一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの少なくとも２回の用量を、患者に投与する。一部の実施形態では、少なくとも３回の用量、少なくとも４回の用量、少なくとも５回の用量、少なくとも６回の用量、又は少なくとも７回の用量を、患者に投与する。一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、４週間、８週間、１２週間、２４週間、又は１年間にわたり投与する。

【0033】

患者に投与されるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの量は、様々なパラメータに依存しており、例えば、患者の年齢、体重、臨床評価、好酸球数（血中又は痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来神経毒測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、及び主治医の判断等の他の因子に依存している。ある特定の態様では、投薬量又は投薬間隔は、好酸球レベルに依存していない。

【0034】

ある特定の態様では、患者に、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの１回又は複数回の用量を投与し、この用量は、約２ｍｇ～約１００ｍｇであり、例えば、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約１００ｍｇである。ある特定の具体的な態様では、患者に、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの１回又は複数回の用量を投与し、この用量は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇである。一部の実施形態では、この用量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、この用量は、約３０ｍｇである。一部の実施形態では、この用量は、約１００ｍｇである。

【0035】

ある特定の態様では、本明細書で提供される方法に従うベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、非経口投与を介したものである。例えば、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、静脈内注入により投与し得るか、又は皮下注射により投与し得る。

【0036】

ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを、追加の喘息療法と組み合わせるか又は併用して、本明細書で提供される方法に従って投与する。そのような療法として下記が挙げられるが、これらに限定されない：吸入コルチコステロイド療法、長期作用型又は短期作用型の気管支拡張剤処置、酸素補充、又は、例えばＮａｔｉｏｎａｌ Ａｓｔｈｍａ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＡＥＰＰ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓで説明されているような他の標準療法。ある特定の態様では、喘息管理の標準的形態に従うことが困難な状況において、増悪の病歴を有する喘息患者に対する、本明細書で提供される方法の使用（即ち、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）は、補助的療法としての役割を果たす。

【0037】

本明細書で提供される方法は、喘息の増悪を顕著に低減させ得る。低減を、大きい患者個体群に基づいて推測される予測増悪に基づいて測定し得るか、又は個々の患者の増悪の病歴に基づいて測定し得る。ある特定の態様では、患者個体群は、過去１年に全身性コルチコステロイドバーストを必要とする増悪を２回以上経験した患者である。ある特定の態様では、患者個体群は、過去１年に全身性コルチコステロイドバーストを必要とする増悪を２回以上経験し、且つ過去１年に全身性コルチコステロイドバーストを必要とする増悪を６回以下経験した患者である。ある特定の態様では、患者個体群は、好酸球数が少なくとも３００細胞／μｌの患者である。

【0038】

ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者が経験する増悪の回数は、患者の病歴に従って予測される増悪回数と比較して、同等の患者個体群で予測される平均増悪回数と比較して、又は同一期間をかけてプラセボで処置された同等の個体群と比較して、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後２４週にわたり減少する。ある特定の態様では、患者に、定期的な間隔で、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの後続用量を投与し得、例えば、４週間毎、５週間毎、６週間毎、８週間毎、１２週間毎、又は患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血中若しくは痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来神経毒測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、及び主治医の判断等の他の因子に基づいて計画される通りに投与し得る。本明細書で提供される方法の使用により、２４週間にわたり、増悪の頻度を１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％低減させ得る。

【0039】

他の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後５２週間にわたり患者が経験する増悪の回数（即ち、年間増悪率）は、患者の病歴に従って予測される増悪回数と比較して、同等の患者個体群で予測される平均増悪回数と比較して、又は同一期間をかけてプラセボで処置された同等の個体群と比較して減少する。ある特定の態様では、患者に、定期的な間隔で、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの後続用量を投与し得、例えば、４週間毎、５週間毎、６週間毎、８週間毎、１２週間毎、又は患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血中若しくは痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来神経毒測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、及び主治医の判断等の他の因子に基づいて計画される通りに投与し得る。ある特定の態様では、この間隔は、４週間毎、８週間毎、又は１２週間毎である。本明細書で提供される方法の使用により、年間増悪を１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％減少させ得る。

【0040】

ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、年間増悪率が低減され、努力肺活量（ＦＥＶ_１）が増加し、喘息質問票スコア（例えば喘息コントロール質問票（ＡＣＱ））が改善され、Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）総スコアが改善され、及び／又はＳｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ－２２（ＳＮＯＴ－２２）スコアが改善される。

【0041】

ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し、且つ患者の喘息増悪率が低減される（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防される）。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し、且つ患者のＳＧＲＱスコアが、例えば少なくとも４ポイント低下する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し、且つ患者のＦＥＶが、例えば、少なくとも２００ｍＬ増加する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し、且つ患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下する。

【0042】

ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下し；且つ患者のＳＧＲＱスコアが、例えば少なくとも４ポイント低下する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下し；且つ患者の喘息悪化率が低減される（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防される）。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＳＧＲＱスコアが、例えば少なくとも４ポイント低下し；且つ患者の喘息悪化率が低減される（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防される）。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＦＥＶが、例えば少なくとも２００ｍＬ増加し；且つ患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＦＥＶが、例えば少なくとも２００ｍＬ増加し；且つ患者のＳＧＲＱスコアが、例えば少なくとも４ポイント低下する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＦＥＶが、例えば少なくとも２００ｍＬ増加し；且つ患者の喘息悪化率が低減される（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防される）。

【0043】

ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下し；患者のＳＧＲＱスコアが、例えば少なくとも４ポイント低下し；且つ患者の喘息悪化率が低減される（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防される）。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＦＥＶが、例えば少なくとも２００ｍＬ増加し；患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下し；且つ患者のＳＧＲＱスコアが、少なくとも４ポイント低下する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＦＥＶが、例えば少なくとも２００ｍＬ増加し；患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下し；且つ患者の喘息悪化率が低減される（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防される）。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＦＥＶが、例えば少なくとも２００ｍＬ増加し；患者のＳＧＲＱスコアが、例えば少なくとも４ポイント低下し；且つ患者の喘息悪化率が低減される（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防される）。

【0044】

ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、包括的奏効が達成される。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法の使用（即ち、喘息患者（例えば、重度の好酸球性喘息であり且つ鼻茸の病歴がある患者）へのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与）により、患者のＳＮＯＴ－２２スコアが、例えば少なくとも８．９ポイント低下し；患者のＡＣＱスコアが、例えば少なくとも０．５ポイント低下し；患者のＳＧＲＱスコアが、例えば少なくとも４ポイント低下し；患者の喘息悪化率が低減され（例えば、最初の投与から少なくとも２４週間にわたり、患者の喘息増悪が予防され）；且つ患者のＦＥＶが、例えば少なくとも２００ｍＬ増加する。

【0045】

ある特定の態様では、患者は、「好酸球陽性」であり、このことは、この患者の喘息が好酸球性である可能性が高いことを意味する。

【0046】

ある特定の態様では、喘息患者は、例えば、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、特定の血中好酸球数を有している。血中好酸球数を、例えば、細胞鑑別と共に全血球算定（ＣＢＣ）を使用して測定し得る。

【0047】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌである。ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、血中好酸球数が少なくとも３５０個の細胞／μｌ、少なくとも４００個の細胞／μｌ、少なくとも４５０個の細胞／μｌ、又は少なくとも５００個の細胞／μｌである。

【0048】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、血中好酸球数が３００個の細胞／μｌ未満である。ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、血中好酸球数が少なくとも１００個の細胞／μｌ、少なくとも１５０個の細胞／μｌ、少なくとも１８０個の細胞／μｌ、少なくとも２００個の細胞／μｌ、又は少なくとも２５０個の細胞／μｌである。

【0049】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、中用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を処方されたか、又は使用してる。中用量のＩＣＳは、１日当たり少なくとも６００μｇ～１，２００μｇのブデソニドの用量であり得るか、又は同等の用量の別のＩＣＳであり得る。

【0050】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、高用量のＩＣＳを処方されたか、又は使用していた。高用量のＩＣＳは、１日当たり少なくとも１，２００μｇのブデソニドの用量であり得るか、又は同等の用量の別のＩＣＳであり得る。高用量のＩＣＳはまた、１日当たり１，２００μｇ超から２０００μｇのブデソニドの用量でもあり得るか、又は同等の用量の別のＩＣＳでもあり得る。

【0051】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、経口コルチコステロイドを処方されたか、又は使用してる。ある特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与により、喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が減少する。ある特定の態様では、この投与により、喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が少なくとも５０％減少する。

【0052】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、長時間作用性ベータ刺激剤（ＬＡＢＡ）を処方されたか、又は使用していた。

【0053】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、ＩＣＳ及びＬＡＢＡの両者を処方されたか、又は使用していた。

【0054】

ある特定の態様では、喘息患者は、血中好酸球数が少なくとも１５０個の細胞／μｌである。

【0055】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、血中好酸球数が少なくとも３００個の細胞／μｌであり、且つ高ＩＣＳを使用している。

【0056】

ある特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、１秒間での努力肺活量（ＦＥＶ_１）が予測値の少なくとも４０％且つ９０％未満であった。一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ_１は、予測値の７０％超であった。一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ_１は、予測値の７０％超且つ９０％未満であった。一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも７５％であった。一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも７５％且つ９０％未満であった。一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも８０％であった。一部の実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも８０％且つ９０％未満であった。

【0057】

ある特定の態様では、喘息患者はまた、医師により、鼻茸（ＮＰ）を伴う慢性副鼻腔炎とも診断されている。ＳＮＯＴ－２２は、０（問題なし）～５（可能な限り悪い問題）の６カテゴリスケールを使用することにより、２２項目に対する応答を通じて、ＮＰを伴う慢性副鼻腔炎の症状、睡眠、並びに機能的帰結及び感情的帰結を評価する。

【実施例】

【0058】

実施例１：患者及び方法
対象
この試験の対象は、年齢が１８～７５歳であり、体重が少なくとも４０ｋｇであることが要件であった。この対象はまた、スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月にわたり喘息を患っていたという医師の診断がなければならず、且つスクリーニング前の少なくとも１２ヶ月にわたり、医師により、中用量又は高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、別の喘息コントロール剤（例えば、長時間作用性β_２刺激剤（ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリン受容体遮断薬（ＬＡＭＡ）ロイコトリエン受容体遮断薬、メチルキサンチン、又はＯＣＳ）との毎日の使用が処方されていなければならなかった。この試験で定義されるＩＣＳの中用量及び高用量を、下記表１に示す。

【0059】

【表1】

【0060】

ＩＣＳ及び他の喘息コントロール剤治療の用量は、スクリーニング前の少なくとも３ヶ月にわたり、対象中で安定していなければならない。対象はまた、スクリーニング前の１２ヶ月において、ＩＣＳ及び別の喘息コントロール剤中に、全身性コルチコステロイド（ＩＭ、ＩＶ、又は経口）による処置が必要な少なくとも２回の喘息増悪も記録されていなければならない。対象はまた、受診２での気管支拡張剤前の１秒間での努力肺活量（ＦＥＶ_１）が予測の８０％未満でなければならない。患者はまた、下記の基準の１つ又は複数を満たさなければならない。
ａ．受診２又は受診３で示された短時間作用性気管支拡張剤を使用する気道可逆性（ＦＥＶ_１≧１２％）
ｂ．受診１登録前の１２ヶ月中に記録された短時間作用性気管支拡張剤に対する気道可逆性（ＦＥＶ_１≧１２％）
ｃ．試験導入期間中の連続７日間を平均化した場合の１０％超の毎日の日中ピークフロー変動
ｄ．受診１登録前の１２ヶ月中に記録された、喘息増悪以外で投与された全身性コルチコステロイド（例えばＯＣＳ）の治療試験後の≧１２％及び２００ｍＬのＦＥＶ_１の増加
ｅ．無作為化受診４／０週目前の２４ヶ月中に記録された気道過敏性（メタコリン：８ｍｇ／ｍＬ未満のＰＣ２０、ヒスタミン：７．８μｍｏｌ未満のＰＤ２０、マンニトール：標識された製品の指示通りのＦＥＶ_１の減少）

【0061】

対象はまた、下記の５つの臨床基準の１つ以上が満たされた場合には、末梢血中好酸球数が、受診１若しくは受診２のいずれかにて中央検査室で評価された３００個の細胞／μＬ以上、又は受診１若しくは受診２のいずれかにて中央検査室で評価された１５０個以上から３００個未満の細胞／μＬのいずれかでなければならない：
ａ）スクリーニング時の維持用ＯＣＳ（喘息コントロールを維持するための毎日の又は１日置きのＯＣＳの要求；１日当たりの最大総投薬量２０ｍｇのプレドニゾン又は等価物）の使用
ｂ）鼻茸の病歴
ｃ）喘息発症の年齢
ｄ）スクリーニング前の１２ヶ月中に、全身性コルチコステロイド処置を必要とする３回以上記録された増悪
ｅ）受診２で評価した場合に、予測の６５％未満のＢＤ前努力肺活量（上記のスクリーニングＢＤ前にＦＥＶ_１包括基準が依然として満たされていなければならないことに留意されたい）。

【0062】

対象はまた、スクリーニング時に、又はスクリーニング／導入期間中に、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）スコアが少なくとも１．５でなければならない。

【0063】

対象は、１０パック／年以上のタバコ曝露があった場合には、又はスクリーニング前の１２ヶ月以内に喫煙していた場合には、又は喘息以外の何らかの臨床的に重要な肺病態（例えば、活動性肺感染症、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ］、気管支拡張症、肺線維症、嚢胞性線維症）があった場合には、又は末梢中好酸球数の増加と関連する、喘息以外の肺疾患若しくは全身疾患（例えば、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症／真菌症、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増加症候群）と過去に診断されたことがあった場合には、参加し得なかった。対象はまた、スクリーニング前の３ヶ月以内に、又はスクリーニング／導入期間中に、安定したアレルゲン免疫療法又は全身免疫抑制剤治療を除いて、ベンラリズマブ又は喘息用の他の併用生物製剤を既に投与されている場合にも、参加し得なかった。

【0064】

試験の設計
ＡＮＤＨＩ試験は、第３ｂ相の、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量決定、多施設試験であり（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ０３１７０２７１）、そこでは、喘息患者にベンラリズマブ ３０ｍｇを皮下投与した。試験フローチャートを、図１に示す。

【0065】

受診１での登録後、適格患者は、最大４２日間のスクリーニング／導入期間に参加した。適格基準を満たす患者を、２：１の比で訪問４に無作為に割り当て、統合音声認識システム／統合ウェブ認識システムを使用して、過去の増悪回数（２／≧３）、受診１での維持用ＯＣＳの使用、及び地域により階層化して、８週間毎にベンラリズマブ ３０ｍｇを投与するか（最初の３回の用量を、４週間間隔で投与する）、又は２４週間にわたり、対応するプラセボを投与した。この試験の２４週間の二重盲検期間の完了時に、適格患者は、５６週間の非盲検ＡＮＤＨＩ ＩＰ付随試験に参加し得、この試験では、付随する喘息療法を、プロトコルの指示に従って漸減させる。
・ 非盲検のＡＮＤＨＩ ＩＰ付随試験に直接移行する者に関しては、受診１３は、ＡＮＤＨＩ ＥＯＴ受診１１と同日である。
・ ＦＵ受診１２の前に非盲検ＡＮＤＨＩ ＩＰ付随試験に移行する患者は、受診１３でベンラリズマブの最初の非盲検用量を投与され、８０週目にＥＯＳ受診を完了する。
・ 非盲検ＡＮＤＨＩ ＩＰ付随試験に参加しない者は、ＦＵ受診１２を有しており、次いでこの試験を終了する。
ＡＮＤＨＩ ＦＵ受診１２を完了した患者は、ＡＮＤＨＩ ＩＰ付随試験の参加から除外されない。

【0066】

対象に、下記の４回の用量にわたり、ベンラリズマブ １ｍｌ（３０ｍｇ／ｍＬ）又はプラセボを皮下（ＳＣ）注射した：０日目（０週目）、２８日目（４週目）、５６日目（８週目）、及び１１２日目（１６週目）。非盲検ＡＮＤＨＩ ＩＰ付随試験では、全ての適格患者に、１６８日目（２４週目）、１９６日目（２８週目）、２２４日目（３２週目）、２８０日目（４０週目）、３３６日目（４８週目）、３９２日目（５６週目）、４４８日目（６４週目）、及び５０４日目（７２週目）に、ベンラリズマブをＳＣ投与した。

【0067】

データを、２４週間の処置期間全体を通して全ての患者から収集し、この処置期間は、８回の試験受診（０週目／受診４、２週目／受診５、４週目／受診６、８週目／受診７、１２週目／受診８、１６週目／受診９、２０週目／受診１０、及び２４週目／受診１１）で構成されていた。計画されたベースライン受診は、ＳＧＲＱ、喘息症状スコア（ＡＣＱ－６）、気管支拡張剤前（ＢＤ前）ＦＥＶ_１、ＣＧＩ－Ｃ、ＰＧＩ－Ｃ、及びＰＳＩＡの場合には受診４であり；受診３は、ＳＮＯＴ－２２に関する計画されたベースラインであった。毎日の日誌測定のベースラインは、受診４前の７日間の平均値であった。

【0068】

年換算ＡＥＲを、増悪の総数×３６５・２５／処置群内での追跡の総継続期間（日）と定義し、２４週間の処置期間にわたり、処置群間で比較した。最初の喘息増悪までの時間を、副次的有効変数として分析した。この試験の目的のために、喘息増悪を、下記のいずれか１つを引き起こす喘息の悪化と定義した：少なくとも３日にわたる全身性コルチコステロイドの使用（又は安定したＯＣＳバックグラウンド投薬量の一時的な増加）；コルチコステロイドの単回注射用量；全身性コルチコステロイドを必要とする喘息に起因する救急処置室／緊急治療の受診（２４時間未満）；及び喘息を原因とする入院（２４時間以上）。

【0069】

患者が報告した疾患特異的なＨＲＱＯＬに対するベンラリズマブの効果を決定するために、ＳＧＲＱ総スコアにおけるベースライン（受診４）から処置終了（ＥＯＴ）（２４週目／受診１１）までの変化も調べた。ＳＧＲＱは、気道閉塞疾患の患者の健康状態を測定するために開発された、５０項目の患者報告転帰（ＰＲＯ）手段である。ＳＧＲＱ総スコアは、全体的な健康状態に対する疾患の影響を示しており、全体的な障害の割合として表される（１００は、起こり得る最悪の健康状態を示しており、０は、起こり得る最良の健康状態を示す）。ＳＧＲＱの４単位の平均変化スコアは、最小の臨床的に重要な差違（ＭＣＩＤ）と関連しており、この平均変化スコアを使用して、４週目、１２週目、及び２４週目でＳＧＲＱ総スコア奏効者分析を評価した。

【0070】

ＦＥＶ_１を、試験センターで肺活量測定により測定した。喘息薬制限に従った後に、肺活量測定評価を実施した。全ての無作為化後肺活量測定評価を、ベースラインＢＤ前ＦＥＶ_１肺活量測定を実施した時点から±２時間以内に実施した。患者は、起床後且つ朝の喘息薬の服用前の毎朝に、及び毎晩に、ピークフローメーターを使用してピーク呼気流量（ＲＥＦ）を測定した。週毎の平均朝ＲＥＦ及び平均夜ＲＥＦのベースラインからの変化を、それぞれまとめ、混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）を使用して分析した。

【0071】

患者が報告する喘息コントロールを決定するために、ＡＣＱ－６^４８を実行して、喘息症状を評価した。質問（１つの気管支拡張剤使用に関する質問、及び５つの症状に関する質問）を、均等に重み付けし、０（完全に制御されている）～６（深刻なコントロール不足である）で採点し、少なくとも０・５の個々の変化スコアは、臨床的に有意義であるとみなされ、２４週目での奏効者分析に使用され；０・７５以下のＡＣＱ－６スコアは、十分にコントロールされた喘息を示しており、０・７５から１・５未満のスコアは、部分的にコントロールされた喘息を示しており、１・５以上のスコアは、コントロールされていない喘息を示す。

【0072】

変化に関する臨床医及び患者の全般的印象（ＣＧＩ－Ｃ及びＰＧＩ－Ｃ）評価から、ベースラインからの疾患特異的健康状態の変化に関する臨床医及び患者の認識を把握した。治験責任医師（ＣＧＩ－Ｃ）及び患者（ＰＧＩ－Ｃ）は、無作為化（受診４）での処置開始と比較した全体的な喘息状態の変化の程度を、下記の７ポイント評価スケール（１「非常に改善された」；２「かなり改善された」；３「わずかに改善された」；４「変化なし」；５「わずかに悪化した」：６「かなり悪化した」：及び７「非常に悪化した」）を使用して評価した。

【0073】

主な症状及び機能障害の評価（ＰＳＩＡ）は、影響力のある症状及び機能障害の患者主導の評価として、この試験で使用するために開発されており、これがこの評価の最初の使用であることを考慮すると、測定特性は確立されていない。ＰＲＯとして、ＰＳＩＡは、患者により述べられた厄介な症状及び機能障害が、この試験全体を通してどの程度改善されたかを評価した。重要度の順に患者によりランク付けされた症状及び機能障害の個々のプロファイルを、受診３で実施した。患者に、喘息の８つの主要な症状及び機能障害の予め指定されたリスト（息切れ、喘鳴、咳、胸部絞扼感、喘息に起因する睡眠困難、典型的な日常活動の制限、激しい身体活動の制限、及び環境条件に対する感受性）を提示し、過去１年間に影響を及ぼしたものを選択するように求めた。次いで、患者は、最も影響力があるか又は上位のランク（１）から最も影響力が小さい（８）の順に、選択された症状／機能障害をランク付けした。次いで、上位ランクの症状／機能障害に基づいてＰＳＩＡを患者毎に適用し、試験期間全体を通して実施した。患者に、０（経験しなかった）～１０（想像し得る最悪）の１１ポイントの数値評価スケールを使用して、個別のＰＳＩＡでの過去７日間にわたる症状／機能障害の重症度を報告するように求めた。

【0074】

ＳＮＯＴ－２２を使用して、医師により、ＮＰを伴う慢性副鼻腔炎と診断された患者に関して、疾患特異的ＨＲＱＯＬに対するベンラリズマブの効果を決定した。ＳＮＯＴ－２２は、０（問題なし）～５（可能な限り悪い問題）の６カテゴリスケールを使用することにより、２２項目に対する応答を通じて、ＮＰを伴う慢性鼻副鼻腔炎の症状、睡眠、並びに機能的帰結及び感情的帰結を評価する。患者により検出され得、且つＭＣＩＤと関連し得るＳＮＯＴ－２２の最小変化は、８．９である。

【0075】

安全性評価
有害事象を、プラセボ又はベンラリズマブの投与後にモニタリングした。他の評価には、身体検査、バイタルサインのモニタリング、及び研究室測定が含まれていた。

【0076】

実施例２：結果
登録及びベースライン特性
全ての無作為化対象のベースライン特性を、下記の表２に示す。人口統計及びベースラインの臨床的特性は、両方の処置群間で類似しており、試験個体群は、重度の好酸球性喘息の患者個体群を代表していた（表２）。患者の大部分は、白人（８５．９％）及び女性（６０．８％）であった。平均年齢は、５２．８歳であり、平均ＢＭＩは、２９・９４ｋｇ／ｍ^２であった。全患者が、過去１２ヶ月間に増悪を報告しており、各群の患者の約半分（ベンラリズマブ患者の５１．８％、及びプラセボ患者の５０．７％）は、３回以上の増加を経験していた。スクリーニング時の肺機能、平均ＳＧＲＱ総スコア、及び平均ＡＣＱ－６も、群間で類似していた。上位３ランクのそれぞれに関するベースラインでの平均ＰＳＩＡ重症度スコア、及び上位３ランクの機能障害／症状の平均に関するベースラインでの平均ＰＳＩＡ重症度スコアは、両方の処置群で類似していた。

【0077】

各群の患者の約３０％は、スクリーニング時に、ＢＥＣが１５０個以上から３００個未満の細胞／μＬであった。全体として、ベースラインＢＥＣが４５０個以上の細胞／μＬの患者の割合が最高であり（４１．９％）、３００個未満の細胞／μＬ（３３．５％）及び３００個以上から４５０個未満の細胞／μＬ（２４．５％）が続き、両方の処置群は、これらのカテゴリのそれぞれ内でバランスが取れていた。平均ベースラインＢＥＣは、両方の処置群で同一であった（３９０個の細胞／μＬ）。

【0078】

ベースラインで使用された維持用喘息薬の主なカテゴリは、群間で一般にバランスが取れていた。全患者が、包括的基準に従ってＩＣＳ及び別の喘息コントロール剤を服用していた。全体として、患者の１９．７％がＯＣＳを服用しており、両方の群は、ＯＣＳ使用に関してバランスが取れていた。

【0079】

合計２２８例（３４．８％）の患者には、ＮＰの病歴があった。これらの患者の内、１５３例（２３．３％）には、試験登録時にＮＰがあり、ＮＰ付随試験への参加に同意した（ベンラリズマブ及びプラセボそれぞれに無作為化された９６例及び５７例の患者）。ＮＰ付随試験分析における１５３例の患者に関して、ベースラインでの平均ＳＮＯＴ－２２は、５０．２であり、ベンラリズマブ群（５１．５）及びプラセボ群（４８．２）の患者に関する平均ＳＮＯＴ－２２スコアは、類似していた。

【0080】

【表2】

【0081】

【表3】

【0082】

【表4】

【0083】

有効性
増悪率に対するベンラリズマブの投与の効果を、図２～７に示す。ベンラリズマブで処置された患者のＡＥＲを、負の二項モデルを使用して、プラセボと比較した。このモデルの奏効変数は、２４週間の処置期間にわたる喘息増悪の回数であった。推定される処置効果（即ち、ベンラリズマブ対プラセボの率比［ＲＲ］）、対応する９５％信頼区間（ＣＩ）、及びＲＲの両側ｐ値が含まれた。最初の喘息増悪までの時間を、主目的に対する副次的有効性変数としてＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して分析し、結果を、ＳＧＲＱ総スコア、ＦＥＶ_１でのベースラインからの最小２乗（ＬＳ）平均変化におけるハザード比（ＨＲ）及び９５％ＣＩ差として表し、ベンラリズマブ対プラセボで処置した患者の２４週目でのＡＣＱ－６を分析した。ＳＧＲＱ、ＦＥＶ_１、及びＡＣＱ－６に関しては、処置、ベースライン測定値、地域、前年での増悪回数、ベースライン受診時での維持用ＯＣＳ使用、受診、及び処置×受診に関して調整したＭＭＲＭにより分析した（ＦＥＶ_１に関しては、年齢及び生物に関しても調整した）。ＳＧＲＱに関しては、２４週目の比較のみを、多重度に関して制御した。ＡＣＱ－６及びＦＥＶ_１は、多重度制御分析ではなく、従って、全てのＡＣＱ－６及びＦＥＶ_１のｐ値は、名目である。ＳＧＲＱ及びＡＣＱ－６の奏効者分析を、ロジスティック回帰モデル（処置、ベースラインスコア、地域、前年での増悪回数、及びベースラインでの維持用ＯＣＳ使用に関して調整されている）により分析し、結果を、関連する９５％ＣＩ及び名目上のｐ値と共にオッズ比（ＯＲ）として報告した。

【0084】

ベンラリズマブは、全個体集団において、プラセボと比較して、２４週間にわたり年換算（年間）ＡＥＲを有意に４９％減少させた（ＲＲ推定値：０・５１、９５％ＣＩ：０・３９，０・６５）（図２）。処置効果は、年換算増悪率（ＡＥＲ）の－０．９２の差に等しかった（ｐ＜０・０００１）。最初の喘息増悪までの時間は、プラセボと比較して喘息増悪のリスクが４８％低いことが示すように、ベンラリズマブ群の患者においてより長かった（ＨＲ［９５％ ＣＩ］：０．５２［０．４０，０．６７］；ｐ＜０・０００１）。プラセボ群の患者の４６．７％に対して、ベンラリズマブ群の患者の合計２８．８％が、２４週目までにベースラインからの喘息増悪を報告した。ベースライン好酸球が３００個以上の細胞／μＬである患者の場合には、ベンラリズマブは、プラセボと比較して、２４週間にわたりＡＥＲを有意に５９％減少させた（ＲＲ［９５％ＣＩ］：０．４１［０．３０，０．５６］）。

【0085】

プラセボと比較して、ベンラリズマブで処置した患者に関して、２４週目でのＳＧＲＱ総スコアにおけるベースラインからＬＳ平均変化での臨床的に有意義で統計的に有意な差違を観察しており（－８．１１；ｐ≦０．０００１）、この改善は、４週目（最初に評価した時点）以降に明らかであり、２４週目に最も減少していた（ベンラリズマブの場合の－２３．０６単位対プラセボの場合の－１４．９４単位）（図３Ａ）。ベースライン好酸球が３００個以上の細胞／μＬである患者の場合には、ＳＧＲＱ総スコアにおけるベースラインからのＬＳ平均変化は、２４週目に、プラセボと比較してベンラリズマブで大きな差違が示された（－１１．１６）。ＳＧＲＱ総スコアが臨床的に有意義に改善された（総スコアにおけるベースラインからの４ポイント以上の低下）患者の割合は、全ての時点で、プラセボ群と比較してベンラリズマブ群で一貫して高かった（それぞれ、４週目：７０．３％対５９．０％、１２週目：７０．５％対６０．７％、２４週目：７２．０１％対６２．９％）。同様に、処置期間中に４単位以上のＳＧＲＱ総スコアの低下を報告した、ベンラリズマブ群における患者の割合は、プラセボと比較して低かった（それぞれ、４週目：６．１％対１７．５％、１２週目：５．９％対１３．１％、２４週目：５．４％対１４．０％）。ＥＯＴでＳＧＲＱ総スコアの臨床的に有意義な改善（４単位のＭＣＩＤ）を達成する可能性は、プラセボと比較して、ベンラリズマブで処置された患者で高かった（８０．１％対６７．９％；ＯＲ：１．９１；［９５％ＣＩ：１．３０，２．８１］ｐ＝０・００１０）。

【0086】

ベンラリズマブは、プラセボと比較して、２４週目に肺機能を改善しており（ＬＳ平均差：１６０ｍＬ［ｐ＜０．０００１］）、最初に評価した時点以降に改善が観察された（２週目ＬＳ平均差：９０ｍＬ［ｐ＝０・００４１］）（図３Ｂ）。ベースライン好酸球が３００個以上の細胞／μＬである患者の場合には、２４週目に、プラセボに対して肺機能の大きい改善が示された（ＬＥ平均差：１９１ｍＬ）。処置期間全体を通してベンラリズマブ群で観察された朝及び夜のＰＥＦにおけるベースラインからのＬＳ平均変化は、１週目（ｐ＝０・０２１４［朝］）から及び２４週目（ｐ＝０・００３１［朝］）までのその後の全ての時点で、プラセボ群の場合と比べて高く、このことは、早期の且つ継続的な改善を示した。処置前に３００個未満の細胞／μｌである患者及び少なくとも３００個の細胞／μｌである患者の増悪率減少の比較を、図６に示し、様々な好酸球数での増悪回数を、図７に示す。

【0087】

ＡＣＱ－６スコアの改善は、２週目（ＬＳ平均差：－０・３６単位［ｐ＜０・０００１］）から２４週目（ＬＳ平均差：－０・４６単位［ｐ＜０・０００１］）まで、プラセボ群と比較してベンラリズマブ群で大きく、このことは、処置期間全体を通してＡＣＱ－６スコアの早期の且つ継続的な改善を示す（図３Ｃ）。ベースライン好酸球が３００個以上の細胞／μＬである患者の場合には、ＡＣＱ－６におけるベースラインからのＬＳ平均変化は、２４週目に、プラセボと比較してベンラリズマブで大きな差違が示された（－０．６１）。ＥＯＴでＡＣＱ－６スコアの最小限の臨床的に有意義な改善（－０．５以下のＭＣＩＤ）を達成する可能性は、プラセボ（６５．５％）と比較して、ベンラリズマブで処置された患者で高かった（７３．３％）。ＥＯＴでＭＣＩＤ毎に奏効者状態を達成する可能性は、プラセボ群と比較してベンラリズマブ群で高かった（ＯＲ：１．５３；９５％ ＣＩ：１．０７，２．２０；ｐ＝０．０１９３）。

【0088】

ベースラインからの認識された変化の評価は、ＣＧＩ－Ｃ（それぞれ、２週目：５７．６％対３８．０％；１２週目：６３．９％対５２．４％；２４週目：６７．７％対５５．０％）及びＰＧＩ－Ｃ（それぞれ、２週目：５９．３％対４１．９％；１２週目：７２．４％対５．・５％；２４週目：７１．０％対５８．１％）に関して、プラセボ群の患者と比較して、処置期間全体を通してベンラリズマブ群における改善された患者（「非常に改善された」、「かなり改善された」、及び「わずかに改善された」）の割合が高いことを示した。患者は、ＣＧＩ－Ｃでの臨床医による報告と比べて、ＰＧＩ－Ｃで多くの改善を報告する傾向があった（データは示さない）。奏効者である可能性（処置終了時［２４週目］に全体的な喘息状態に関してＣＧＩ－Ｃ又はＰＧＩ－Ｃで「非常に改善された」又は「かなり改善された」と定義される）は、ＣＧＩ－Ｃ（「非常に改善された」ＯＲ：３．４５；９５％ ＣＩ：１．７７，６．７０；ｐ＝０．０００３、及び「かなり改善された」ＯＲ：２．０５；９５％ ＣＩ，１．４７，２．８６；ｐ＜０．０００１）並びにＰＧＩ－Ｃ（「非常に改善された」ＯＲ：３．０２；９５％ ＣＩ，２．０２，４．５１；ｐ＜０．０００１、及び「かなり改善された」ＯＲ：２．０６；９５％ ＣＩ １．４８，２．８７；ｐ＜０・０００１）に関するプラセボ群と比較して、ベンラリズマブ群で高かった（図４）。

【0089】

ベンラリズマブ群及びプラセボ群は、最初の評価で上位にランク付けされたＰＳＩＡ症状／機能障害に関して類似していた。患者のランクに関係なく、ベンラリズマブ群及びプラセボ群の患者で最も一般的に報告された症状／機能障害は、息切れであり（それぞれ、患者の４０．７％及び４３．７％）、激しい身体活動の制限（それぞれ、１４．１％及び１２．２％）、咳（それぞれ、１１．７％及び１２．７％）、及び喘鳴（それぞれ、９．８％及び１０．９％）が続いた。患者は、プラセボ群と比較して、ベンラリズマブ群で、最も重要と評価された症状／機能障害（図５Ａ）、及び上位３つの症状／機能障害の平均（図５Ｂ）での大きな改善を報告した。２週目以降に、プラセボ群と比較して、ベンラリズマブ群でベースラインからの大きなＬＳ平均減少を観察しており、これにより、ＰＳＩＡで捕捉されたように患者が最も影響力があると見なした症状の早期の且つ継続的な改善が示された。

【0090】

サブグループ解析
喘息の好酸球性表現型及び／又はベンラリズマブ反応の増強に関連する特定の臨床的特徴の存在により定義される、予め定義されたサブグループ内の処置効果を調べるための主要エンドポイントのサブ解析を、図６に示す。ＡＥＲに関して、サブグループ解析により、３００個以上の細胞／μＬの好酸球（相互作用ｐ値 ｐ＝０．０１３０）、成人発症喘息の存在（ｐ＝０．００３３）、及びＮＰの病歴（ｐ＝０．０６１６）は、（１０％の有意水準で）処置反応の増強と関連していることが示された。３００個以上の細胞／ｕＬの好酸球（ｐ＝０．００５６）、及び成人発症喘息の存在（ｐ＝０．００９５）はまた、ＳＧＲＱ反応の増強とも関連していた。３００個以上の細胞／ｕＬの好酸球（ｐ＝０．００２０）、成人発症喘息（ｐ＝０．０６７６）、及び前年での３回以上の増悪（ｐ＝０．０３７６）は、ＡＣＱ－６反応の増強と関連していた。成人発症喘息（ｐ＝０．０１７９）、ベースラインＯＣＳ使用（ｐ＝０．０２６４）、及び３回以上の増悪（ｐ＝０．０３６５）は、ＦＥＶ_１反応の増強と関連していた。ＡＥＲ、ＳＧＲＱ、及びＡＣＱ－６に関して、ＯＣＳを使用しない者と統計的に有意な差はないが、ベースラインＯＣＳ使用の者での処置効果は、個体群全体において数値的に高かった。同様に、ＮＰの病歴、及び過去１２ヶ月での３回以上の増悪は、統計的に有意ではないが、ＳＧＲＱ反応に関して数値的に高い処置効果を示した。

【0091】

スクリーニングＢＥＣが３００個以上の細胞／μＬである患者のサブ個体群に関して、サブグループ解析を繰り返した（データは示さない）。結果は、主サブグループ解析と一致していた。

【0092】

鼻茸サブグループ解析
試験個体群全体の内、２３％（１５３例／６５６例）が、ＮＰ付随試験に参加した。試験個体群全体と比較して、ＮＰ付随試験個体群（ｎ＝９６ ベンラリズマブ；ｎ＝５７ プラセボ）は、女性患者の割合が低く（本試験個体群における各処置群中の約６０％に対して、ＮＰ付随試験ベンラリズマブ群中の４２％、及びＮＰ付随試験プラセボ群中の５５％）、ベースラインでのＢＥＣ中央値が大きい（本試験個体群における３９０個の細胞／μＬと比較してＮＰ付随試験における患者に関する約５００個の細胞／μＬ）。

【0093】

ベンラリズマブ患者は、受診１１／２４週目でのプラセボ患者と比較して、ＳＮＯＴ－２２総スコアにおけるベースラインからの大きな改善を示した（－８・９［ｐ＝０・０２０４］）。ＳＮＯＴ－２２総スコアにおけるベースラインからのより大きいＬＳ平均減少は、プラセボ群と比較して、ベンラリズマブ群で最初の評価時点／４週目（－７・４７［ｐ＝０・０１０５］）からＥＯＴまで見られ、２４週目に、最大のＬＳ平均減少を観察した（図７）。

【0094】

安全性
有害事象（ＡＥ）は、ベンラリズマブで処置された患者、及びプラセボで処置された患者において、同様の頻度で発生した。報告されたほとんどのＡＥは、強度が軽度又は中度と評価された。死亡の転帰を伴うＡＥを示す患者はいなかった。

【0095】

考察
この試験から、ベンラリズマブが好酸球性喘息の増悪を低減し、特に血中好酸球数が３００個以上の細胞／μＬである患者に関して低減し、この患者では、プラセボと比べて増悪減少が５９％であったことが実証される。加えて、ベンラリズマブは、ベースライン後の最初の時点か始まる総ＳＧＲＱスコアにおける変化に基づいて、疾患特異的ＨＲＱＯＬでの有意な且つ臨床的に有意義な改善をもたらした。この結果は、ＳＧＲＱが、ＡＱＬＱ（Ｓ）＋１２と比較して重度の好酸球性喘息の患者に対する処置効果の敏感な指標であり得るという観察を支持する。さらに、ベンラリズマブは、ＳＮＯＴ－２２の早期の且つ継続的な改善により実証されるように、重度の好酸球性喘息及び任意の重症度のＮＰの患者の疾患特異的ＨＲＱＯＬを改善する。観察した処置効果は、臨床的に有意義であった。

【0096】

実施例３：
実施例１及び２から過去の試験の事後サブ解析を実行し、ＳＮＯＴ－２２及び喘息測定値に基づいて、ベンラリズマブに対する包括的奏効を評価した。実施例１及び２においてベースラインで進行中の重度の好酸球性喘息及び医師により任意の重症度のＮＰと診断された病歴を有する患者を、事後サブグループ解析に含めて、ベンラリズマブに対する包括的奏効を評価した。包括的奏効を、－８．９単位のＳＮＯＴ－２２における臨床的に有意義な改善、及び下記の４つの追加基準の達成と定義した：０回の増悪、－４単位以下のＳＧＲＱ総スコアにおけるベースラインから処置終了（２４週目）までの変化、２００ｍＬ以上のＦＥＶ_１改善、－０．５以下のＡＣＱ－６総スコアにおけるベースラインから２４週目までの変化。

【0097】

全対象のベースライン人口統計を、下記の表３に示す。喘息測定値（即ち、増悪歴、ＳＧＲＱ、及びＦＥＶ_１）は、処置群間でベースライン時に若干の差違が見られたが、この差違は、統計的に有意ではなかった。

【0098】

【表5】

【0099】

処置終了時（２４週目）に５つのエンドポイントのそれぞれにおける定義された臨床的に有意義な改善を示す患者の割合は、プラセボと比べてベンラリズマブで高かった（図８）。２４週目では、包括的奏効者は、プラセボ（５．３％）と比べてベンラリズマブ（４２．７％）で一般的であった（図９）。４つ未満の追加基準に基づく包括的奏効者の割合は、３、２、又は１つの追加基準を満たす患者で増加した（それぞれ、ベンラリズマブ及びプラセボに関して、最大５３．１％対１２．３％、６０．４％対２４．６％、及び６４．６％対２９．８％）（表４）。

【0100】

【表6】

【0101】

処置終了時での５つのエンドポイントのそれぞれにおいて、定義された臨床的に有意義な改善を示す患者の割合は、プラセボと比べてベンラリズマブの場合に多かった。ベンラリズマブで処置された喘息及びＮＰの患者の大部分は、－８．９ポイントという最小の臨床的に重要な差違で定義されるＳＮＯＴ－２２奏効者であった。ベンラリズマブで処置された喘息及びＮＰのほとんどの患者は、包括的奏効者であり、ＳＮＯＴ－２２及び複数の喘息転帰（増悪、ＨＲＱＯＬ、肺機能、及び喘息コントロール）の臨床的に有意義な改善が達成された。包括的奏効は、プラセボと比べて、ベンラリズマブを投与された患者の場合にはるかに一般的であった。４つ未満の追加基準に基づく包括的奏効者の割合は、３、２、又は１つの追加基準を満たす患者で増加し、このことは、これらの奏効は、互いに完全には相関していない可能性があることを示唆した。
＊＊＊

【0102】

当業者は、本明細書で説明されている本開示の具体的な態様に対する多くの均等物を理解するか、又は日常の実験のみを使用して確認し得るであろう。こうした均等物は、下記の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

【0103】

様々な刊行物が本明細書に引用され、それらの開示は、その全体が参照により組み込まれる。

【0104】

前述の本発明は、理解を明瞭にすることを意図して、図面及び実施例を介してある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内である特定の変更形態及び修正形態がなされ得ることが明白であろう。

【0105】

配列表
配列番号：１
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿１ 米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列１ 生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化1】

【0106】

配列番号：２
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿２ 米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列２ 生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化2】

【0107】

配列番号：３
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿３ 米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列３ 生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化3】

【0108】

配列番号：４
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿４ 米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列４ 生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化4】

【0109】

配列番号：５
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿５ 米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列５ 生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化5】

【0110】

配列番号：６
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿６ 米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列６ 生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）

【化6】

【0111】

配列番号：７－ＶＨ ＣＤＲ１
ＳＹＶＩＨ

【0112】

配列番号：８－ＶＨ ＣＤＲ２
ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＲＦＫＧ

【0113】

配列番号９－ＶＨ ＣＤＲ３
ＥＧＩＲＹＹＧＬＬＧＤＹ

【0114】

配列番号：１０－ＶＬ ＣＤＲ１
ＧＴＳＥＤＩＩＮＹＬＮ

【0115】

配列番号１１－ＶＬ ＣＤＲ２
ＨＴＳＲＬＱＳ

【0116】

配列番号１２－ＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＧＹＴＬＰＹＴ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【配列表】

2023529347000001.app

【国際調査報告】