特表2023-529485Ｅ－セレクチン標的化を介して微小環境媒介耐性を克服するための組成物および方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-10
(54)【発明の名称】Ｅ－セレクチン標的化を介して微小環境媒介耐性を克服するための組成物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230703BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230703BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230703BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20230703BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20230703BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20230703BHJP
A61K 31/7034 20060101ALI20230703BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20230703BHJP
C12Q 1/6883 20180101ALN20230703BHJP
C12Q 1/6851 20180101ALN20230703BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/496
A61K45/06
A61K31/706
A61K31/7034
A61P35/04
C12Q1/6883 Z
C12Q1/6851 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022576447
(86)(22)【出願日】2021-06-11
(85)【翻訳文提出日】2023-02-09
(86)【国際出願番号】 US2021036992
(87)【国際公開番号】W WO2021257398
(87)【国際公開日】2021-12-23
(31)【優先権主張番号】63/038,856
(32)【優先日】2020-06-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/060,605
(32)【優先日】2020-08-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/198,856
(32)【優先日】2020-11-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506167421
【氏名又は名称】グリコミメティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】マグナニ， ジョン エル．
(72)【発明者】
【氏名】フォグラー， ウィリアム イー．
(72)【発明者】
【氏名】スミス， セオドア
【テーマコード（参考）】
4B063
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B063QA19
4B063QQ03
4B063QR08
4B063QR36
4B063QR55
4B063QR62
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4C084NA05
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4C084ZB261
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4C084ZB272
4C084ZC751
4C086AA01
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4C086MA02
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4C086MA04
4C086MA16
4C086MA17
4C086MA55
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
がん（例えば、急性骨髄白血病など）を処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象（例えば、少なくとも１つの抗腫瘍薬および／または少なくとも１つの低メチル化剤を含む治療に対する耐性を獲得した対象など）に投与することを含み、対象は少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される方法が開示される。いくつかの実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、Ｅ－セレクチンの活性を阻害するか、または１もしくはそれを超えるＥ－セレクチンリガンドへのＥ－セレクチンの結合を阻害する（これはＥ－セレクチンの生物学的活性を阻害し得る）。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象はベネトクラクスをさらに投与される、方法。
【請求項2】
がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象は少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される、方法。
【請求項3】
がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象は少なくとも１つの抗腫瘍薬および少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される、方法。
【請求項4】
前記少なくとも１つの低メチル化剤が、５－アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン（デシタビン）、グアデシタビン、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、ゼブラリン、ＣＰ－４２００、ＲＧ１０８およびナナオマイシンＡから選択される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項5】
前記少なくとも１つの低メチル化剤が５－アザシチジンである、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記少なくとも１つの低メチル化剤がデシタビンである、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記少なくとも１つの抗腫瘍薬が標的化治療薬から選択される、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記少なくとも１つの抗腫瘍薬がベネトクラクスである、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記方法が、１日当たり１０ｍｇから１０００ｍｇの固定用量のベネトクラクスを前記対象に投与することを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記少なくとも１つの抗腫瘍薬が化学療法剤から選択される、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、Ｅ－セレクチンリガンドの炭水化物模倣物から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、【化89】
【請求項13】
前記方法が、１日当たり２０ｍｇから４０００ｍｇの固定用量の前記少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを前記対象に投与することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記がんが液体がんから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記がんが固形がんから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記がんがＦＬＴ３変異がんから選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記がんがＦＬＴ３－ＩＴＤ変異がんから選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記がんが、結腸直腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、乳がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍、および頭頸部扁平上皮癌から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記がんが、黒色腫、白血病、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、リンパ腫、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍および頭頸部扁平上皮癌から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記白血病が、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項21】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項22】
前記骨髄腫が多発性骨髄腫である、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項23】
前記黒色腫が、ぶどう膜黒色腫および皮膚黒色腫から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項24】
前記対象が、少なくとも１つの抗腫瘍薬を含む治療に対する耐性を獲得している、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が、少なくとも１つの低メチル化剤を含む治療に対する耐性を獲得している、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記対象が、少なくとも１つの抗腫瘍薬と少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記対象が、１またはそれを超えるＦＬＴ３の変異変化を有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記対象が、がん患者の少なくとも５５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４を発現する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記対象が、がん患者の少なくとも５５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子Ｂ３ＧＮＴ５を発現する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が、がん患者の少なくとも５５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ７を発現する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記方法が、（ａ）前記対象または前記対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、またはすでに測定していること、および、（ｂ）前記対象または前記対象から得られた試料から得られた芽球細胞の少なくとも１０％が前記１またはそれを超える遺伝子を発現する場合に、処置のために前記対象を選択すること、を含む方法によって処置する前記対象を選択することをさらに含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記１またはそれを超える遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記方法が、（ａ）前記対象から得られた芽球細胞を含む生物学的試料を得ること、またはすでに得ていること、（ｂ）前記生物学的試料に対してアッセイを実施するか、またはすでに実施していることで、前記試料中の１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、および、（ｃ）前記試料中の少なくとも１０％の前記芽球細胞が前記１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子を発現する場合に、処置のために前記対象を選択すること、を含む方法によって処置する前記対象を選択することをさらに含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子がグリコシル化遺伝子である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ７から選択される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項36】
前記方法が、（ａ）前記対象または前記対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、（ｂ）（ａ）から得られた前記遺伝子発現レベルを、がんを有さない対象、新たに診断されたがん対象、または前記対象と同じがんと診断された対象から得られた対照試料と比較すること、および、（ｃ）前記遺伝子発現レベルが前記対照試料の遺伝子発現レベルを超える場合に、処置のために前記対象を選択すること、を含む方法によって処置する前記対象を選択することをさらに含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記１またはそれを超える遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記投与が、前記対象が寛解している日数を延長し、寛解するまでの日数を短縮し、がん細胞の転移を阻害し、または生存を改善する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記対象がヒトである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年６月１４日に出願された米国仮出願第６３／０３８，８５６号、２０２０年８月３日に出願された米国仮出願第６３／０６０，６０５号、および２０２０年１１月１７日に出願された米国仮出願第６３／１９８，８５６号の優先権の利益を主張し、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
がん（例えば、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）など）の処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象は少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、対象は再発がん患者である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの抗腫瘍薬および／または少なくとも１つの低メチル化剤を含む治療に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象の芽球細胞は、非がん対象、新たに診断されたがん対象、または患者と同じがんを有する対象からの対照試料と比較して、ＦＵＴ７および／またはＳＴ３ＧＡＬ４の遺伝子発現レベルが上昇している。
【背景技術】
【0003】
セレクチンは、白血球ホーミングにおいてよく特徴付けられた役割を有する細胞接着分子のクラスである。これらの細胞接着分子は、１型膜タンパク質であり、アミノ末端レクチンドメイン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメイン、可変数の補体受容体関連リピート、疎水性ドメインスパン領域および細胞質ドメインから構成される。結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと様々な炭水化物リガンドとの接触によって媒介されるように見える。
【0004】
３つの既知のセレクチン、すなわち、Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、およびＬ－セレクチンが存在する。血管接着分子Ｅ－セレクチンは、ＩＬ－１、リポ多糖、ＴＮＦ－α、またはＩＦＮγに応答して内皮細胞によって発現され（Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａら、１９８７）、Ｅ－セレクチンの欠失または遮断は、造血幹細胞（ＨＳＣ）の静止、自己再生能、および化学療法耐性を促進する（Ｗｉｎｋｌｅｒら、２０１２）。Ｅ－セレクチンは、炭水化物シアリル－Ｌｅｗｉｓｘ（ｓＬｅｘ）に結合し、これは特定の白血球（単球および好中球）の表面上に糖タンパク質または糖脂質として提示され、これらの細胞が、周囲の組織が感染または損傷している領域の毛細血管壁に付着するのを助ける。具体的には、Ｅ－セレクチンは、血管周囲内皮骨髄ニッチ細胞上の白血球のテザリングおよびローリングを担う。さらに、Ｅ－セレクチンは、多くの腫瘍細胞上に発現するシアリル－Ｌｅｗｉｓａ（ｓＬｅａ）に結合する。白血病では、Ｅ－セレクチンおよびそのリガンド結合は、骨髄ホーミングおよび生着において重要な役割を果たす（Ｋｒａｕｓｅら、２００６）。
【0005】
Ｐ－セレクチンは、炎症を起こした内皮および血小板上に発現し、ｓＬｅｘおよびｓＬｅａも認識するが、Ｐ－セレクチンは、硫酸化チロシンと相互作用する第２の部位を含む。Ｅ－セレクチンおよびＰ－セレクチンの発現は、一般に、毛細血管に隣接する組織が感染または損傷した場合に増加する。Ｌ－セレクチンは白血球上に発現される。
【0006】
多くのがんは、がんが原発部位を越えて移動する前に処置可能である。しかしながら、がんが原発部位を超えて広がると、処置選択肢が制限される場合があり、生存統計が劇的に低下する場合がある。最近の研究は、がん細胞が免疫刺激性であり、セレクチンと相互作用して血管外に出て転移することを示唆している。
【0007】
推定発生率データに基づいて、最も一般的なタイプのがんには、前立腺がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、甲状腺がん、白血病、子宮内膜がん、および膵臓がんが含まれる。予想される発生率が最も高いがんは前立腺がんである。最も死亡率が高いのは肺がん患者である。金銭的および人的資源の莫大な投資にもかかわらず、結腸直腸がんなどのがんは依然として主要な死因である。実例として、結腸直腸がんは、男性および女性の両方に影響を及ぼすがんの中で、米国におけるがん関連死の第２の主因である。過去数年にわたって、結腸直腸がんを有する５０，０００人を超える患者が毎年死亡している。
【0008】
４つの最も一般的な血液がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。白血病ならびに血液、骨髄およびリンパ系の他のがんは、小児の１０倍多く成人に罹患する。ただし、白血病は最も一般的な小児がんの１つであり、小児白血病の７５％がＡＬＬである。
【0009】
急性骨髄白血病（ＡＭＬ）は、骨髄および血液における異常な前駆細胞（芽球）の急速な成長を特徴とする侵攻性の不均一な血液学的疾患であり、正常な血球産生を妨げる。ＡＭＬは成人において最も一般的な白血病であり、ＡＭＬの発生率は近年増加している。世界中で３００，０００人を超える人々が毎年ＡＭＬと診断されており、ＡＭＬによる１５０，０００人を超える死亡が毎年報告されている。診断時の年齢の中央値は６６歳であり、治癒率は１０％未満であり、生存期間の中央値は１年未満である（Ｂｕｒｎｅｔｔら、２０１０）。６０歳未満の患者の７０～８０％が完全寛解を達成するが、ほとんどは最終的に再発し、全生存率は５年でわずか４０～５０％である（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、２００９、Ｍａｎｄｅｌｌｉら、２００９、Ｒａｖａｎｄｉら、２００６）。
【0010】
ＡＭＬは、急速に進行する可能性があり、処置せずに放置した場合、典型的には数週間または数ヶ月以内に命取りになる。ＡＭＬの症状として、疲労、息切れ、あざや出血が起こり易い、ならびに感染のリスクの増加を挙げることができる。ＡＭＬの第一選択処置は、主にアントラサイクリン／シタラビンの組み合わせによる化学療法からなり、２つの段階、すなわち、誘導療法および寛解後（または地固め）療法に分けられる。誘導療法の目標は、白血病細胞の数を検出不能なレベルまで減少させることによって完全寛解を達成することであり、地固め療法の目標は、検出不可能な残留疾患を排除し、治癒を達成することである。がん細胞内に存在する特定の遺伝子変異は、治療を導くことができるだけでなく、その人がどのくらい長く生存する可能性があるかを決定し得る。
【0011】
強力な化学療法がより若いＡＭＬ患者のための標準的なケアであるが、高齢患者はしばしば処置に関連して病的状態になったり死亡したりしやすい。近年、低メチル化剤（ＨＭＡ）アザシチジンおよびデシタビンが、低用量シタラビンと組み合わせて、集中化学療法に適格でない患者を処置するために使用されている。より最近では、臨床研究により、ＦＤＡ承認のＢｃｌ－２阻害剤ベネトクラクスと低メチル化剤との組み合わせがＡＭＬの高齢患者において非常に有効であることが示された（ＤｉＮａｒｄｏら、２０１９）。
【0012】
これらの進歩にもかかわらず、応答期間は依然として短く、生存期間の中央値はほとんどの患者にとって依然として満足のいくものではない。導入療法後に完全寛解（ＣＲ）を達成した患者の大部分は、診断後３年以内に再発する。再発を経験したＡＭＬ患者の予後は極めて不良である。
【0013】
したがって、抗腫瘍薬に対する微小環境媒介耐性を克服するための新規な方法を含む、がん、例えば、ＡＭＬを処置する新規な方法が必要とされている。
【0014】
近年、様々な再発機序が広く研究されており、ＡＭＬ患者における処置の失敗の主な原因は、骨髄（ＢＭ）微小環境における治療耐性白血病幹細胞（ＬＳＣ）の生存（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ＆Ｊｏｒｄａｎ、２０１１）および高い代替抗アポトーシスタンパク質、Ｍｃｌ－１（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａら、２０１６）であると現在考えられている。
【0015】
骨髄微小環境は、白血病の発症、進行、および薬剤耐性において重要な役割を果たす。骨髄ニッチへの接着は、ＡＭＬの発症および進行ならびに導入療法後のＬＳＣ生存にとって重要であり、その後の再発の一因となる。例示的には、骨髄に存在するＡＭＬ細胞は、化学療法剤の細胞傷害性効果からの大きな保護を受ける。対照的に、循環白血病細胞は、典型的には、骨髄ニッチに埋め込まれたものと比較してより化学感受性である。ＡＭＬ細胞の骨髄ホーミングは、内皮上のＥ－セレクチンに結合するがん細胞上のシアリル化糖タンパク質によるものをそれぞれ含む、複数の接着性およびケモキネシスの相互作用によって媒介される。
【0016】
ＡＭＬ患者におけるＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３－ＩＴＤ）変異は、Ｅ－セレクチンの発現と有意に関連している（Ｋｕｐｓａら、２０１６）。具体的には、ＡＭＬ細胞においてＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を含む患者におけるより高いＥ－セレクチン発現の相関は、強く有意である（ｐ＝０．００１０）（Ｋｕｐｓａら、２０１６）。ＦＬＴ３－ＩＴＤにおける内部タンデム重複は、成人ＡＭＬ症例の３０％を占め、予後不良をもたらす（Ｎａｋａｏら、１９９６、Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓら、２００３、Ｔｈｉｅｄｅら、２００２）。ＦＬＴ３遺伝子に変異を含むＡＭＬ細胞の特徴は、これらのがん細胞の構成的キナーゼ活性化である。
【0017】
Ｅ－セレクチンリガンドのグリコシル化遺伝子であるＦＵＴ７の遺伝子発現は、患者のＡＭＬ細胞の表面上のＥ－セレクチンリガンド（シアリルＬｅｘ）の発現と相関する。ＦＵＴ７は、Ｅ－セレクチンリガンドの結合活性に必要な末端フコースを付加するフコシルトランスフェラーゼをコードする。ＮＣＩが提供するＴＣＧＡ（がんゲノムアトラス）として知られている、全生存と対になった１５１のデータを含むＡＭＬ患者の公開データベースの分析では、ＦＵＴ７発現によって判定したときに、Ｅ－セレクチンリガンドを発現するＦＬＴ３－ＩＴＤ ＡＭＬ患者でのみ不良な生存が観察された（参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０２１／０１１４３５号を参照されたい）。ＦＬＴ３－ＩＴＤ患者におけるＦＵＴ７発現によって確認されるＥ－セレクチンリガンドの発現と生存不良との相関は統計学的に有意であり（Ｐ＝０．０１５）、ＡＭＬ細胞のＥ－セレクチンへの結合が、ＦＬＴ３変異を有するＡＭＬ患者で観察される生存不良に至らせることを示唆する。さらに、別のＥ－セレクチンリガンドを形成するグリコシル化遺伝子であるＦＵＴ７およびＳＴ３ＧＡＬ４の高発現を伴うＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有するＡＭＬ患者は、ＦＵＴ７およびＳＴ３ＧＡＬ４の低発現を有する患者と比較して低い生存率を経験する（国際公開第２０２１／０１１４３５号を参照されたい）。
【0018】
可溶性Ｅ－セレクチンレベルの上昇もまた、再発性ＡＭＬにおいて検出されている（Ａｒｅｆら、２００２）。Ｅ－セレクチンへの接着は化学療法耐性をもたらし、その後の再発の一因になる可能性が高い。本明細書に記載の研究では、ヒトＡＭＬ細胞株および患者由来ＡＭＬ異種移植片（ＰＤＸ）モデルを使用してＡＭＬ生存におけるＥ－セレクチンの役割を解明した。報告された実験では、Ｅ－セレクチン結合は、インビトロでＣＤＫ４およびＣＤＫ６の発現を減少させ、ＡＭＬ細胞の休眠を増加させた。さらに、Ｅ－セレクチンを標的化すると、ヒトＡＭＬ細胞が動員され、それらがベネトクラクス／ＨＭＡ療法に感作された。
【0019】
したがって、抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または低メチル化剤と組み合わせたＥ－セレクチンアンタゴニストの投与は、化学療法に対する微小環境媒介耐性を克服するために、および／またはがん（例えばＡＭＬなど）を処置するために有用であり得る。血管ニッチへの白血病細胞ホーミングを妨げる化合物ＡのようなＥ－セレクチンアンタゴニストは、細胞傷害性および標的療法に対する感受性を増加させ、抗腫瘍薬および／またはＨＭＡに対する強力な補助剤となり得る。
【化1】
【0020】
化合物Ａは、ｓＬｅａ／ｘの生物活性配座を模倣し、高親和性（ＫＤ約０．４５μＭ）でＥ－セレクチンに結合する。化合物ＡによるＥ－セレクチンの薬理学的阻害は、ＨＵＶＥＣ共培養ＡＭＬにおけるＣＤＫ４、ＣＤＫ６、サイクリンＤ１およびサイクリンＤ２を含む細胞周期調節タンパク質の発現を増加させた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0021】
以下の説明では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある特定の詳細について記載する。しかしながら、当業者は、開示された実施形態がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の例では、実施形態の説明が不必要に不明瞭になるのを避けるために、周知の構造は詳細に図示または説明していない。これらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
【0022】
少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを使用する、対象であって、少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される対象における処置方法（例えば、がん、例えば、ＡＭＬを処置する方法）への本明細書での言及は、
－対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置する方法における使用のための、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストと少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤；ならびに／あるいは、
－対象であって、少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置する方法における使用のための少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニスト；ならびに／あるいは、
－対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置するための医薬の製造における、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストと少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤の使用；ならびに／あるいは、
－対象であって、少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置するための医薬の製造における少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストの使用、
への言及としても解釈されるべきであることを理解されたい。
－対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置する方法における使用のための、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストと少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤；ならびに／あるいは、
－対象であって、少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置する方法における使用のための少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニスト；ならびに／あるいは、
－対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置するための医薬の製造における、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストと少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤の使用；ならびに／あるいは、
－対象であって、少なくとも１つの抗腫瘍薬（例えば、ベネトクラクスなど）および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される対象における、例えば、がん、例えば、ＡＭＬなどを処置するための医薬の製造における少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストの使用、
への言及としても解釈されるべきであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【発明を実施するための形態】
【0043】
定義：
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。参考文献の用語または議論が本開示と矛盾する範囲においては、後者が優先されるものとする。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。参考文献の用語または議論が本開示と矛盾する範囲においては、後者が優先されるものとする。
【0044】
本明細書における用語が範囲（例えば、Ｃ１～４アルキル）または「～の範囲」として特定されるときはいつでも、その範囲は独立してその範囲の各要素を開示し、含む。非限定的な例としては、Ｃ１～４アルキル基は、独立して、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、およびＣ４アルキル基を含む。別の非限定的な例として、「ｎは０から２の範囲の整数である」は、独立して、０、１、および２を含む。
【0045】
本明細書で使用される場合、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、単語の単数形はその単語の複数形も含む。例えば、本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」実体は、１またはそれを超えるその実体を指し、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」は、そうでないことを明記しない限り、１またはそれを超える化合物または少なくとも１つの化合物を指す。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１またはそれを超える」、および「少なくとも１」という用語は、本明細書では互換的に使用される。例えば、「少なくとも１つのＣ１～４アルキル基」という用語は、１つのＣ１～４アルキル基、２つのＣ１～４アルキル基などの１またはそれを超えるＣ１～４アルキル基を指す。
【0046】
本明細書で使用される場合、「または」という用語は、特定の文脈がそうでないことを示さない限り、「および／または」を意味する。
【0047】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和の直鎖、分枝鎖、および環状（シクロアルキルとしても識別される）の、第一級、第二級、および第三級の炭化水素基を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、アルキル基は必要に応じて置換されていてもよい。置換アルキル基の非限定的な例としては、重水素化アルキル基、例えば、ＣＤ３およびＣＤ２ＣＤ３が挙げられる。
【0048】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖、分岐および環状炭化水素基を含む。アルケニル基の二重結合は、非共役であってもよく、または別の不飽和基と共役していてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニルおよびシクロペンタ－１－エン－１－イルが挙げられる。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、アルケニル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0049】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖および分岐炭化水素基を含む。アルキニル基の三重結合は、非共役であってもよく、または別の不飽和基と共役していてもよい。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、アルキニル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0050】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも６つの炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系基を含む。アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、縮合環系または架橋環系を含み得る。アリール基の非限定的な例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられる。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、アリール基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0051】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【0052】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンで置換された本明細書で定義されるアルキル基を含む。ハロアルキル基の非限定的な例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピルおよび１，２－ジブロモエチルが挙げられる。例えば、「フルオロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンがフルオロであるハロアルキルである。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、ハロアルキル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0053】
本明細書で使用される場合、「ハロアルケニル」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルケニル基を含む。ハロアルケニル基の非限定的な例としては、フルオロエテニル、１，２－ジフルオロエテニル、３－ブロモ－２－フルオロプロペニルおよび１，２－ジブロモエテニルが挙げられる。「フルオロアルケニル」は、少なくとも１つのフルオロ基で置換されたハロアルケニルである。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、ハロアルケニル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0054】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキニル」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンで置換された、本明細書で定義されるアルキニル基を含む。非限定的な例としては、フルオロエチニル、１，２－ジフルオロエチニル、３－ブロモ－２－フルオロプロピニルおよび１，２－ジブロモエチニルが挙げられる。「フルオロアルキニル」は、少なくとも１つのハロゲンがフルオロであるハロアルキニルである。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、ハロアルキニル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0055】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」という用語は、２から２３個の環炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１から８個の環ヘテロ原子とを含む３から２４員の飽和または部分不飽和非芳香族環基を含む。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、縮合環系または架橋環系を含んでいてもよく、部分的または完全に飽和していてもよく、ヘテロシクリル基中の任意の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、ヘテロシクリル基中の任意の窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。複素環式環の非限定的な例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、ヘテロシクリル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0056】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から１３個の環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１から６個の環ヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む、５から１４員の環基を含む。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、縮合または架橋環系を含み得、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。非限定的な例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書で別段の具体的な記載がない限り、ヘテロアリール基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0057】
本明細書で別段の具体的な記載がない限り、置換基は必要に応じて置換されていてもよい。
【0058】
「置換された」という用語は、上記の基のいずれかにおいて、少なくとも１つの水素原子が、例えば、重水素原子；Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；水酸基、アルコキシ基およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミドおよびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；ならびに、様々な他の基における他のヘテロ原子などの非水素原子で置き換えられている状況を含む。「置換された」はまた、上記の基のいずれかにおいて、少なくとも１つの水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基における酸素、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている状況を含む。
【0059】
本出願は、本明細書に開示される化合物の全ての異性体を想定している。本明細書で使用される「異性体」には、光学異性体（例えば、立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、幾何異性体（例えば、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体）、および互変異性体が含まれる。本開示は、その範囲内に、本化合物の全ての可能な幾何異性体、例えば、ＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、ならびに本化合物の全ての可能な光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、その範囲内に、個々の異性体およびそれらの任意の混合物、例えば、ラセミ混合物の両方を含む。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体形態を用いて得ることができ、または従来の分離方法に従って最終化合物の調製後に分離してもよい。光学異性体、例えば、エナンチオマーをそれらの混合物から分離するために、従来の分割方法、例えば、分別晶出を使用することができる。
【0060】
本開示は、その範囲内に、全ての可能な互変異性体を含む。さらに、本開示は、その範囲内に、個々の互変異性体およびそれらの任意の混合物の両方を含む。本明細書に開示される各化合物は、その範囲内に、全ての可能な互変異性形態を含む。さらに、本明細書に開示される各化合物は、その範囲内に、個々の互変異性形態およびそれらの任意の混合物の両方を含む。本出願の方法、使用および組成物に関して、１または複数の化合物への言及は、その化合物をその可能な異性体形態のそれぞれおよびそれらの混合物に包含することを意図している。本出願の化合物が１つの互変異性形態で示されている場合、その示されている構造は、他の全ての互変異性形態を包含することが意図されている。
【0061】
「急性骨髄白血病」、「急性骨髄性白血病」、「急性骨髄芽球性白血病」、「急性顆粒球性白血病」および「急性非リンパ性白血病」および「ＡＭＬ」という用語は互換的に使用され、本明細書で使用される場合、骨髄性幹細胞の異常な増殖を特徴とする骨髄のがんを指す。本明細書で使用されるＡＭＬは、限定するものではないが、ＡＭＬの世界保健機関（ＷＨＯ）２０１６分類によって分類されるサブタイプ、例えば、骨髄異形成関連変化を伴うＡＭＬまたは骨髄性肉腫、および、Ｆｒｅｎｃｈ－Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類系によって分類されるサブタイプ、例えば、Ｍ０（急性骨髄芽球性白血病、低分化型）またはＭ１（成熟なしの急性骨髄芽球性白血病）（Ｆａｌｉｎｉら、２０１０、Ｌｅｅら、１９８７）などが挙げられる、疾患の任意のまたは全ての既知のサブタイプを指す。
【0062】
本明細書で使用される場合、患者への化合物の「投与」は、活性医薬成分を患者に導入または送達する任意の経路（例えば、経口送達）を指す。投与には、自己投与および他者による投与が含まれる。
【0063】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」および「さらに投与される」という用語は、２またはそれを超える化合物、薬剤、または追加の活性医薬成分を指す場合、２またはそれを超える化合物、薬剤、または活性医薬成分を、お互いに対して、その前に、それと同時に、またはその後に患者に投与することを意味する。２またはそれを超える化合物、薬剤、または活性医薬成分は、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物で投与されてもよい。
【0064】
本明細書で使用される場合、「抗腫瘍薬」という用語は、腫瘍の発生を予防、阻害、または停止する活性医薬成分を指す。抗腫瘍薬は、標的療法薬（すなわち、がんの成長、進行または拡大に関与する特定の分子を妨害することによってがんの成長または拡大を阻止する薬物）または従来の化学療法剤であり得る。標的療法の非限定的な例としては、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現調節剤、アポトーシス誘導剤、血管形成阻害剤、免疫療法、および毒性分子を送達するモノクローナル抗体が挙げられる。さらに、多数の化学療法剤が腫瘍学分野で使用されており、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイドおよびトポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法のために投与される治療薬の例は、当業者に周知である。
【0065】
本明細書で使用される場合、「芽球」および「芽球細胞」という用語は、未分化前駆血液幹細胞を指すために互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「芽球数」という用語は、試料中の芽球細胞の数を指す。
【0066】
本明細書で使用される場合、「有効量」または「有効用量」は、単回または複数回投与時に、病状に罹患している患者を処置する化合物の量を指す。有効量は、担当診断医が公知の技術を使用し、同様の状況下で得られた結果を観察することによって決定することができる。有効量を決定する際に、限定するものではないが、患者の体格、年齢、および全般的な健康状態；関与する特定の病状、障害、または疾患；病状、障害または疾患の程度または関与または重症度、個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択された用量レジメン；併用薬の使用；ならびに他の関連状況などが挙げられるいくつかの要因が主治医によって考慮される。
【0067】
いくつかの実施形態では、有効用量は、処置されている障害／疾患状態に関連する少なくとも１つの症状を部分的または完全に緩和する（すなわち、排除または低減する）用量、障害／疾患状態の発症または進行を遅らせ、遅延させ、または防止する用量、障害／疾患状態の進行を遅らせ、遅延させ、または防止する用量、疾患の程度を減少させる用量、１またはそれを超える症状を好転させる用量、疾患の寛解（部分的または全体）をもたらす用量、および／または生存を延長する用量である。処置のために企図される疾患状態の例を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、患者は、現在がんを有しているか、がんの処置をかつて受けて寛解しているか、またはがんの処置後に再発するリスクがある。
【0068】
本明細書で使用される場合、「Ｅ－セレクチンアンタゴニスト」という用語は、Ｅ－セレクチンのみのアンタゴニスト、ならびにＥ－セレクチンおよびＰ－セレクチンまたはＬ－セレクチンのいずれかのアンタゴニスト、ならびにＥ－セレクチン、Ｐ－セレクチンおよびＬ－セレクチンのアンタゴニストを含む。「Ｅ－セレクチンアンタゴニスト」および「Ｅ－セレクチン阻害剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0069】
いくつかの実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、Ｅ－セレクチンの活性を阻害するか、または１もしくはそれを超えるＥ－セレクチンリガンドへのＥ－セレクチンの結合を阻害する（これはＥ－セレクチンの生物学的活性を阻害し得る）。
【0070】
Ｅ－セレクチンアンタゴニストには、本明細書に記載される糖模倣化合物が含まれる。Ｅ－セレクチンアンタゴニストには、Ｅ－セレクチン上の結合部位またはその近傍に結合して、シアリルＬｅａ（ｓＬｅａ）またはシアリルＬｅｘ（ｓＬｅｘ）とのＥ－セレクチン相互作用を阻害する抗体、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、およびアプタマーも含まれる。
【0071】
開示される方法に適したＥ－セレクチンアンタゴニスト（例えば、化合物および組成物）に関するさらなる開示は、２０１６年２月９日に発行された米国特許第９，２５４，３２２号および２０１６年１１月８日に発行された米国特許第９，４８６，４９７号に見出すことができ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年８月１８日に発行された米国特許第９，１０９，００２号に開示されているＥ－セレクチンアンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ－セレクチンアンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年４月２日に発行された米国特許第８，４１０，０６６号および２０１９年１２月３１日に発行された米国特許第１０，５１９，１８１号に開示されているヘテロ二機能アンタゴニストから選択される。開示された方法および化合物に適したＥ－セレクチンアンタゴニストに関するさらなる開示は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年８月１日に公開された米国特許出願公開第２０１９／０２３３４５８号、２０１９年７月４日に公開された国際公開第２０１９／１３３８７８号、２０２０年７月２日に公開された国際公開第２０２０／１３９９６２号、２０２０年１０月２９日に公開された国際公開第２０２０／２１９４１９号、および２０２０年１０月２９日に公開された国際公開第２０２０／２１９４１７号に見出すことができる。
【0072】
いくつかの実施形態では、開示される方法に適したＥ－セレクチンアンタゴニストには、汎セレクチンアンタゴニストが含まれる。例えば、Ｅ－セレクチンおよびＥ－セレクチン阻害剤－リンカー－ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体阻害剤を含むＣＸＣＲ４ケモカイン受容体の阻害のためのヘテロ二機能化合物が当技術分野で公知である。非限定的な例は、例えば、米国特許第８，４１０，０６６号に開示されている。
【0073】
本明細書で使用される場合、「［Ｘ］およびその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの化合物のｍｇ」の表現で表される量は、遊離塩基および／または［Ｘ］の１またはそれを超える薬学的に許容され得る塩の形態で存在する［Ｘ］の遊離塩基の総重量に基づく。当業者は、本明細書に記載される化合物の１日投与量および個々の用量に等しい薬学的に許容され得る誘導体（例えば、薬学的に許容され得る塩）の量を理解するであろう。すなわち、例えば、１６００ｍｇの化合物Ａの固定された１日用量の上記開示を考える場合、当業者は、化合物Ａの薬学的に許容され得る塩の等価な固定された１日用量を求める方法を理解するであろう。
【0074】
本明細書で使用される場合、「増加する」という用語は、少なくとも１％正に変化することを指し、限定するものではないが、少なくとも５％（例えば、５％）正に変化すること、少なくとも１０％（例えば、１０％）正に変化すること、少なくとも２５％（例えば、２５％）正に変化すること、少なくとも３０％（例えば、３０％）正に変化すること、少なくとも５０％（例えば、５０％）正に変化すること、少なくとも７５％（例えば、７５％）正に変化すること、または、１００％正に変化すること、５％から１０％正に変化すること、５％から１５％正に変化すること、５％から２５％正に変化することなどが挙げられる。
【0075】
本明細書で使用される場合、「調節する」という用語は、正または負に変化することを指す。調節の非限定的な例としては、少なくとも１％（例えば、１％）の変化、少なくとも２％（例えば、２％）の変化、少なくとも５％（例えば、５％）の変化、少なくとも１０％（例えば、１０％）の変化、少なくとも２５％（例えば、２５％）の変化、少なくとも５０％（例えば、５０％）の変化、少なくとも７５％（例えば、７５％）の変化、１００％の変化、５％から１０％の変化、５％から１５％の変化、５％から２５％の変化などが挙げられる。
【0076】
本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、患者または対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者または対象はヒトである。
【0077】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性医薬成分と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加剤との混合物または組み合わせを指す。医薬組成物は、医療分野の当業者によって決定されるように、処置される疾患または障害に適切な任意の様式で投与され得る。適切な用量ならびに適切な投与期間および投与頻度は、患者の病状、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の具体的な形態、ならびに投与方法が挙げられる本明細書で論じられる要因によって決定される。一般に、適切な用量（または有効用量）および処置レジメンは、治療的および／または予防的利益（例えば、より頻繁な完全寛解もしくは部分寛解、またはより長い無病生存率および／もしくは全生存率、または症状の重症度の低下、または本明細書に詳細に記載される他の利益などの臨床転帰の改善）を提供するのに十分な量の医薬組成物を提供する。
【0078】
本明細書に記載の医薬組成物は、有効量の化合物を効果的に送達することができるいくつかの経路のうちのいずれかによって、それを必要とする対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は非経口投与される。非経口投与の非限定的な適切な経路としては、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、髄腔内、および尿道内注射および／または注入が含まれる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は静脈内（ＩＶ）投与される。ＩＶ投与の非限定的な適切な経路としては、末梢ライン経由、中心カテーテル経由、および末梢から挿入された中心ラインカテーテル（ＰＩＣＣ）経由が挙げられる。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は皮下投与される。
【0079】
本明細書に記載の医薬組成物は、滅菌水性または滅菌非水性の溶液、懸濁液、またはエマルジョンであり得、少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加剤または希釈剤（すなわち、活性成分の活性を妨害しない非毒性物質）をさらに含み得る。そのような組成物は、固体、液体、または気体（エアロゾル）の形態であり得る。液体医薬組成物は、例えば、以下に挙げる、注射用水などの滅菌希釈剤、生理食塩水溶液（例えば、生理食塩水）、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒として機能し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、緩衝剤および等張性を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースのうちの少なくとも１つを含み得る。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入され得る。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は注射可能な医薬組成物であり、いくつかの実施形態では、注射可能な医薬組成物は滅菌されている。
【0080】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、固体医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、単回投与単位形態である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、複数回投与単位形態である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は錠剤組成物である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物はカプセル組成物である。
【0081】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、静脈内投与用の液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、非経口投与用の液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、皮下（ｓｕｂＱ）投与用の液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、筋肉内（ＩＭ）投与用の液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、骨内投与用の液体として製剤化される。
【0082】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る添加剤」は、医薬組成物を調製するのに有用な担体または添加剤を指す。例えば、薬学的に許容され得る添加剤は、一般に安全であり、哺乳動物の薬学的使用に一般に許容され得ると考えられる担体および添加剤を含む。非限定的な例として、薬学的に許容され得る添加剤は、凝集物中で活性成分のためのビヒクルまたは媒体として機能することができる固体、半固体または液体材料であり得る。薬学的に許容され得る添加剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見られ、例としては、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴霧剤、コーティング剤などが挙げられる。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見られ、例としては、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴霧剤、コーティング剤などが挙げられる。
【0083】
一般に、添加剤または希釈剤の種類は、投与様式ならびに有効成分（複数可）の化学組成に基づいて選択される。非限定的な例として、非経口投与用の医薬組成物は、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックス、および緩衝液のうちの１またはそれを超えるものをさらに含み得る。
【0084】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容され得る酸付加塩の非限定的な例としては、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩の非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム（置換および非置換）、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩は、例えば、医薬品の分野で周知の標準的な手順を使用して得ることができる。
【0085】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、例えば、生理学的条件下または加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を含む。したがって、「プロドラッグ」という用語は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る代謝前駆体を含む。プロドラッグの議論は、例えば、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、’’Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，’’Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に見出される。「プロドラッグ」という用語はまた、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときにインビボで本明細書に記載の活性化合物（複数可）を放出する共有結合した担体を含む。プロドラッグの非限定的な例としては、本明細書に記載の化合物中のヒドロキシ官能基、カルボキシ官能基、メルカプト官能基およびアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体が挙げられる。
【0086】
本明細書で使用される場合、「低減する」という用語は、少なくとも１％負に変化することを指し、限定するものではないが、少なくとも５％（例えば、５％）負に変化すること、少なくとも１０％（例えば、１０％）負に変化すること、少なくとも２５％（例えば、２５％）負に変化すること、少なくとも３０％（例えば、３０％）負に変化すること、少なくとも５０％（例えば、５０％）負に変化すること、少なくとも７５％（例えば、７５％）負に変化すること、１００％負に変化すること、５％から１０％負に変化すること、５％から１５％負に変化すること、５％から２５％負に変化することなどが挙げられる。
【0087】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、障害または病状に関連して使用される場合、障害または病状の改善をもたらす任意の効果、例えば、軽減、減少、調節、改善、または排除を含む。その効果は、疾患またはその症状の発生を最初に完全にまたは部分的に予防するという点において予防的であり得、かつ／あるいは疾患および／または疾患に起因する有害作用の部分的または完全な治癒という点において治療的であり得る。非限定的な例として、本明細書で使用される「処置」などの用語は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、例えば、ＡＭＬまたはそのサブタイプのいずれかおよび関連する血液がんなどのがんの任意の処置を包含し、（ａ）対象、例えば、疾患にかかりやすいことが確認されたか、または疾患にかかるリスクがあるが、それを有するとまだ診断されていない対象において疾患が発生するのを予防すること、（ｂ）例えば、処置の非存在下での疾患の予想される発症または進行と比較して、疾患の発症または進行を遅延させること、（ｃ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を止めること、および／あるいは（ｄ）疾患を軽減すること、すなわち、その疾患の退縮を引き起こすことを含む。障害または病状の任意の症状の改善または重症度の低減は、当技術分野で公知の標準的な方法および技術に従って容易に評価することができる。
【0088】
いくつかの実施形態では、「処置すること」とは、組成物、例えば、本明細書に開示されるような、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを含む組成物の有効用量または有効複数回用量を、ＡＭＬまたは別の関連するがんに罹患していることが疑われるか、またはすでに罹患している動物（ヒトを含む）に、例えば、皮下的に投与することを指す。
【0089】
いくつかの実施形態では、「処置すること」はまた、疾患の１もしくはそれを超える症状ならびに／または疾患および／もしくはその合併症に関連する１もしくはそれを超える症状を軽減すること、排除すること、または少なくとも部分的に停止させること、ならびに任意の有益な効果を及ぼすことを指すことができる。
非限定的な実施形態例１：
非限定的な実施形態例１：
【0090】
限定するものではないが、本開示のいくつかの例示的な実施形態例は、以下を含む。
１． 急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の処置を必要とする対象において急性骨髄白血病を処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチン阻害剤をベネトクラクスおよび少なくとも１つの低メチル化剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
２． 少なくとも１つのＥ－セレクチン阻害剤が、Ｅ－セレクチンリガンドの炭水化物模倣物から選択される、実施形態１に記載の方法。
３． 少なくとも１つのＥ－セレクチン阻害剤が、
およびその薬学的に許容され得る塩から選択される、実施形態１または２に記載の方法。
４． 少なくとも１つの低メチル化剤が５－アザシチジンである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５． 対象が、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
非限定的な実施形態例２：
１． 急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の処置を必要とする対象において急性骨髄白血病を処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチン阻害剤をベネトクラクスおよび少なくとも１つの低メチル化剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
２． 少なくとも１つのＥ－セレクチン阻害剤が、Ｅ－セレクチンリガンドの炭水化物模倣物から選択される、実施形態１に記載の方法。
３． 少なくとも１つのＥ－セレクチン阻害剤が、
【化2】
４． 少なくとも１つの低メチル化剤が５－アザシチジンである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５． 対象が、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
非限定的な実施形態例２：
【0091】
限定するものではないが、本開示のいくつかの例示的な実施形態／項は、以下を含む。
１． がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象はベネトクラクスをさらに投与される、方法。
２． がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象は少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される、方法。
３． がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象は少なくとも１つの抗腫瘍薬および少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される、方法。
４． 少なくとも１つの低メチル化剤が、５－アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、ゼブラリン、ＣＰ－４２００、ＲＧ１０８およびナナオマイシンＡから選択される、項２または３に記載の方法。
５． 少なくとも１つの低メチル化剤が５－アザシチジンである、項２～４のいずれか一項に記載の方法。
６． 少なくとも１つの低メチル化剤がデシタビンである、項２～４のいずれか一項に記載の方法。
７． 少なくとも１つの抗腫瘍薬が標的化治療薬から選択される、項３～６のいずれか一項に記載の方法。
８． 少なくとも１つの抗腫瘍薬がベネトクラクスである、項３～７のいずれか一項に記載の方法。
９． 方法が、１日当たり１０ｍｇから１０００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、例えば、２０ｍｇから４００ｍｇ）の固定用量のベネトクラクスを対象に投与することを含む、項１～８のいずれか１つに記載の方法。
方法が、該対象に１日当たり４００ｍｇの固定用量のベネトクラクスを投与することを含む。
１０． 少なくとも１つの抗腫瘍薬が化学療法剤から選択される、項３～６のいずれか一項に記載の方法。
１１． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、Ｅ－セレクチンリガンドの炭水化物模倣物から選択される、項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶａ／Ｖａ）、（ＩＶｂ／Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物ならびに前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される、項１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、および前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、
およびその薬学的に許容され得る塩から選択される、項１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５． 方法が、１日当たり２０ｍｇから４０００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇなど、例えば、８００ｍｇから３２００ｍｇ、１０００ｍｇから２０００ｍｇ）の固定用量の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含む、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６． 方法が、５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど、例えば、５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇなど）の範囲の用量の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含む、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１７． がんが液体がんから選択される、項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８． がんが固形がんから選択される、項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９． がんがＦＬＴ３変異がんから選択される、項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０． がんがＦＬＴ３－ＩＴＤ変異がんから選択される、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１． がんが、結腸直腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、乳がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍、および頭頸部扁平上皮癌から選択される、項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２． がんが、黒色腫、白血病、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、リンパ腫、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍および頭頸部扁平上皮癌から選択される、項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２３． 白血病が、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される、項２１または２２に記載の方法。
２４． がんがＡＭＬである、項１～１７および１９～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５． がんが再発性／難治性ＡＭＬである、項１～１７および１９～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６． がんがＦＬＴ３－ＩＴＤ変異ＡＭＬである、項１～１７および１９～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７． リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項２１または２２に記載の方法。
２８． 骨髄腫が多発性骨髄腫である、項２１または２２に記載の方法。
２９． 黒色腫が、ぶどう膜黒色腫および皮膚黒色腫から選択される、項２１または２２に記載の方法。
３０． 対象が、少なくとも１つの抗腫瘍薬を含む治療に対する耐性を獲得している、項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
３１． 対象が、ベネトクラクスを含む治療に対する耐性を獲得している、項１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２． 対象が、ソラフェニブを含む治療に対する耐性を獲得している、項１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３． 対象が、少なくとも１つの低メチル化剤を含む治療に対する耐性を獲得している、項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４． 対象が、少なくとも１つの抗腫瘍薬と少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している、項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
３５． 対象が、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している、項１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６． 対象が、１またはそれを超えるＦＬＴ３の変異変化を有する、項１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７． 変異変化が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内の内部タンデム重複およびミスセンス変異から選択される、項３６に記載の方法。
３８． 変異変化が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内の内部タンデム重複から選択される、項３６または３７に記載の方法。
３９． 変異変化が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内のミスセンス変異から選択される、項３６または３７に記載の方法。
４０． 対象が、がん患者の少なくとも５５％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％など）の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４を発現する、項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１． 対象が、がん患者の少なくとも５５％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％など）の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子Ｂ３ＧＮＴ５を発現する、項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２． 対象が、がん患者の少なくとも５５％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％など）の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ７を発現する、項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３． 方法が、（ａ）対象または対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、またはすでに測定していること、および、（ｂ）対象または対象から得られた試料から得られた芽球細胞の少なくとも１０％が１またはそれを超える遺伝子を発現する場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む、項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４． 遺伝子発現レベルがｍＲＮＡの量によって測定される、項４３に記載の方法。
４５． 遺伝子発現レベルが、対象から得られた試料中のタンパク質の量によって測定される、項４３に記載の方法。
４６． 対象から得られた試料が末梢血である、項４３～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７． １またはそれを超える遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される、項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８． 方法が、（ａ）対象から得られた芽球細胞を含む生物学的試料を得ること、またはすでに得ていること、（ｂ）生物学的試料に対してアッセイを実施するか、またはすでに実施していることで、試料中の１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、および、（ｃ）試料中の少なくとも１０％の芽球細胞が１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子を発現する場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む、項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
４９． 生体試料が骨髄試料である、項４８に記載の方法。
５０． 生体試料が末梢血試料である、項４８に記載の方法。
５１． １またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子がグリコシル化遺伝子である、項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。
５２． １またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ７から選択される、項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
５３． 方法が、（ａ）対象または対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、（ｂ）（ａ）から得られた遺伝子発現レベルを、がんを有さない対象、新たに診断されたがん対象、または対象と同じがんと診断された対象から得られた対照試料と比較すること、および、（ｃ）遺伝子発現レベルが対照試料の遺伝子発現レベルを超える場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む、項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
５４． 遺伝子発現レベルがｍＲＮＡの量によって測定される、項５３に記載の方法。
５５． 遺伝子発現レベルが、対象から得られた試料中のタンパク質の量によって測定される、項５３に記載の方法。
５６． １またはそれを超える遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される、項５３～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７． 対象が２またはそれを超える化学療法剤（例えば、ミトキサントロン、エトポシド、およびシタラビンまたはフルダラビン、シタラビン、およびイダルビシンなど）を投与されているか、投与されたことがあるか、または投与される予定である、項１～５６のいずれか１つに記載の方法。
５８． 対象が、ベラフェルミン、パリフェルミン、サリドマイドおよび／またはサリドマイド誘導体を投与されているか、投与されたことがあるか、または投与される予定である、項１～５７のいずれか１つに記載の方法。
５９． 対象が、ＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、または抗微生物化合物を投与されているか、投与されたことがあるか、または投与される予定である、項１～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０． 投与が、対象が寛解している日数を延長し、寛解するまでの日数を短縮し、がん細胞の転移を阻害し、または生存を改善する、項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
６１． 対象がヒトである、項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
１． がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象はベネトクラクスをさらに投与される、方法。
２． がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象は少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される、方法。
３． がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象は少なくとも１つの抗腫瘍薬および少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される、方法。
４． 少なくとも１つの低メチル化剤が、５－アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、ゼブラリン、ＣＰ－４２００、ＲＧ１０８およびナナオマイシンＡから選択される、項２または３に記載の方法。
５． 少なくとも１つの低メチル化剤が５－アザシチジンである、項２～４のいずれか一項に記載の方法。
６． 少なくとも１つの低メチル化剤がデシタビンである、項２～４のいずれか一項に記載の方法。
７． 少なくとも１つの抗腫瘍薬が標的化治療薬から選択される、項３～６のいずれか一項に記載の方法。
８． 少なくとも１つの抗腫瘍薬がベネトクラクスである、項３～７のいずれか一項に記載の方法。
９． 方法が、１日当たり１０ｍｇから１０００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、例えば、２０ｍｇから４００ｍｇ）の固定用量のベネトクラクスを対象に投与することを含む、項１～８のいずれか１つに記載の方法。
方法が、該対象に１日当たり４００ｍｇの固定用量のベネトクラクスを投与することを含む。
１０． 少なくとも１つの抗腫瘍薬が化学療法剤から選択される、項３～６のいずれか一項に記載の方法。
１１． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、Ｅ－セレクチンリガンドの炭水化物模倣物から選択される、項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶａ／Ｖａ）、（ＩＶｂ／Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物ならびに前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される、項１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、および前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される、項１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４． 少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、
【化3】
１５． 方法が、１日当たり２０ｍｇから４０００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇなど、例えば、８００ｍｇから３２００ｍｇ、１０００ｍｇから２０００ｍｇ）の固定用量の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含む、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６． 方法が、５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど、例えば、５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇなど）の範囲の用量の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含む、項１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１７． がんが液体がんから選択される、項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８． がんが固形がんから選択される、項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９． がんがＦＬＴ３変異がんから選択される、項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０． がんがＦＬＴ３－ＩＴＤ変異がんから選択される、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１． がんが、結腸直腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、乳がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍、および頭頸部扁平上皮癌から選択される、項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２． がんが、黒色腫、白血病、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、リンパ腫、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍および頭頸部扁平上皮癌から選択される、項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２３． 白血病が、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される、項２１または２２に記載の方法。
２４． がんがＡＭＬである、項１～１７および１９～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５． がんが再発性／難治性ＡＭＬである、項１～１７および１９～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６． がんがＦＬＴ３－ＩＴＤ変異ＡＭＬである、項１～１７および１９～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７． リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される、項２１または２２に記載の方法。
２８． 骨髄腫が多発性骨髄腫である、項２１または２２に記載の方法。
２９． 黒色腫が、ぶどう膜黒色腫および皮膚黒色腫から選択される、項２１または２２に記載の方法。
３０． 対象が、少なくとも１つの抗腫瘍薬を含む治療に対する耐性を獲得している、項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
３１． 対象が、ベネトクラクスを含む治療に対する耐性を獲得している、項１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２． 対象が、ソラフェニブを含む治療に対する耐性を獲得している、項１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３． 対象が、少なくとも１つの低メチル化剤を含む治療に対する耐性を獲得している、項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４． 対象が、少なくとも１つの抗腫瘍薬と少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している、項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
３５． 対象が、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している、項１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６． 対象が、１またはそれを超えるＦＬＴ３の変異変化を有する、項１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７． 変異変化が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内の内部タンデム重複およびミスセンス変異から選択される、項３６に記載の方法。
３８． 変異変化が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内の内部タンデム重複から選択される、項３６または３７に記載の方法。
３９． 変異変化が、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内のミスセンス変異から選択される、項３６または３７に記載の方法。
４０． 対象が、がん患者の少なくとも５５％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％など）の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４を発現する、項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１． 対象が、がん患者の少なくとも５５％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％など）の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子Ｂ３ＧＮＴ５を発現する、項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２． 対象が、がん患者の少なくとも５５％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％など）の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ７を発現する、項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３． 方法が、（ａ）対象または対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、またはすでに測定していること、および、（ｂ）対象または対象から得られた試料から得られた芽球細胞の少なくとも１０％が１またはそれを超える遺伝子を発現する場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む、項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４． 遺伝子発現レベルがｍＲＮＡの量によって測定される、項４３に記載の方法。
４５． 遺伝子発現レベルが、対象から得られた試料中のタンパク質の量によって測定される、項４３に記載の方法。
４６． 対象から得られた試料が末梢血である、項４３～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７． １またはそれを超える遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される、項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８． 方法が、（ａ）対象から得られた芽球細胞を含む生物学的試料を得ること、またはすでに得ていること、（ｂ）生物学的試料に対してアッセイを実施するか、またはすでに実施していることで、試料中の１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、および、（ｃ）試料中の少なくとも１０％の芽球細胞が１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子を発現する場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む、項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
４９． 生体試料が骨髄試料である、項４８に記載の方法。
５０． 生体試料が末梢血試料である、項４８に記載の方法。
５１． １またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子がグリコシル化遺伝子である、項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。
５２． １またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ７から選択される、項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
５３． 方法が、（ａ）対象または対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、（ｂ）（ａ）から得られた遺伝子発現レベルを、がんを有さない対象、新たに診断されたがん対象、または対象と同じがんと診断された対象から得られた対照試料と比較すること、および、（ｃ）遺伝子発現レベルが対照試料の遺伝子発現レベルを超える場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む、項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
５４． 遺伝子発現レベルがｍＲＮＡの量によって測定される、項５３に記載の方法。
５５． 遺伝子発現レベルが、対象から得られた試料中のタンパク質の量によって測定される、項５３に記載の方法。
５６． １またはそれを超える遺伝子が、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される、項５３～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７． 対象が２またはそれを超える化学療法剤（例えば、ミトキサントロン、エトポシド、およびシタラビンまたはフルダラビン、シタラビン、およびイダルビシンなど）を投与されているか、投与されたことがあるか、または投与される予定である、項１～５６のいずれか１つに記載の方法。
５８． 対象が、ベラフェルミン、パリフェルミン、サリドマイドおよび／またはサリドマイド誘導体を投与されているか、投与されたことがあるか、または投与される予定である、項１～５７のいずれか１つに記載の方法。
５９． 対象が、ＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、または抗微生物化合物を投与されているか、投与されたことがあるか、または投与される予定である、項１～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０． 投与が、対象が寛解している日数を延長し、寛解するまでの日数を短縮し、がん細胞の転移を阻害し、または生存を改善する、項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
６１． 対象がヒトである、項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
【0092】
本開示のいくつかの実施形態は、がんを処置することを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを対象に投与することを含み、対象は少なくとも１つの抗腫瘍薬および／または少なくとも１つの低メチル化剤をさらに投与される方法に関する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、Ｅ－セレクチンリガンドの炭水化物模倣物から選択される。
【0093】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ａおよびその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0094】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ａである。
【0095】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）の異性体、式（Ｉ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択され、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｍ、および－Ｌ－Ｍから選択され、
Ｒ３は、－ＯＨ基、－ＮＨ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ４は、－ＯＨ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ５は、Ｃ３～８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ６は、－ＯＨ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ７は、－ＣＨ２ＯＨ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択され、
Ｍは、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１～４ＮＨ２基、Ｃ１～８アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ基から選択される非糖模倣部分であり、Ｙは、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ２～４アルケニル基、およびＣ２～４アルキニル基から選択される。
【化4】
Ｒ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｍ、および－Ｌ－Ｍから選択され、
Ｒ３は、－ＯＨ基、－ＮＨ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ４は、－ＯＨ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ５は、Ｃ３～８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ６は、－ＯＨ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ７は、－ＣＨ２ＯＨ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択され、
Ｍは、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１～４ＮＨ２基、Ｃ１～８アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＹ基から選択される非糖模倣部分であり、Ｙは、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ２～４アルケニル基、およびＣ２～４アルキニル基から選択される。
【0096】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、非糖模倣部分がポリエチレングリコールを含む式（Ｉ）の化合物から選択される。
【0097】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１～４ＮＨＣ（＝Ｏ）－であり、非糖模倣部分がポリエチレングリコールを含む式（Ｉ）の化合物から選択される。
【0098】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（Ｉａ）の化合物：
およびその薬学的に許容され得る塩から選択され、式中、ｎは１から１００の範囲の整数から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、４、８、１２、１６、２０、２４および２８から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、１２である。
【化5】
【0099】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ａ：
およびその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【化6】
【0100】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＩＩ）の化合物：
式（ＩＩ）の異性体、式（ＩＩ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択されるＥ－セレクチンおよびＣＸＣＲ４の少なくとも１つのヘテロ二機能阻害剤であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、－ＯＨ基、－ＮＨ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から選択され、Ｙ２は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一でも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ１およびＺ２は一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｃ３～８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、
ｎは、１から４の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。
【化7】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、－ＯＨ基、－ＮＨ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から選択され、Ｙ２は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一でも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ１およびＺ２は一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ４は、Ｃ３～８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、
ｎは、１から４の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。
【0101】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＩＩａ）の化合物：
およびその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【化8】
【0102】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ｂ：
およびその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【化9】
【0103】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物：
式（ＩＩＩ）の異性体、式（ＩＩＩ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択されるヘテロ二機能汎セレクチンアンタゴニストであり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、
基から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、－ＯＨ基、－ＯＸ１基、ハロ基、－ＮＨ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１基および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＸ１基から選択され、式中、Ｘ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ２～１２ヘテロシクリル基、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２基から選択され、式中、Ｘ２は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＹ２基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＹ２Ｙ３基から選択され、式中、Ｙ２およびＹ３は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基およびＣ４～１６シクロアルキルアルキル基から独立して選択され、式中、Ｙ２およびＹ３は、一緒に結合して環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、
基から独立して選択され、 式中、各Ｘ３は、Ｈ、－ＯＨ基、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ３、－ＮＨ２基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ６～１４アリール基、－ＯＣ１～８アルキル基、－ＯＣ２～８アルケニル基、－ＯＣ２～８アルキニル基、および－ＯＣ６～１４アリール基から独立して選択され、式中、上記の環化合物のいずれかは、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ６～１４アリール基、および－ＯＹ４基から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、式中、Ｙ４は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、およびＣ６～１４アリール基から選択され、
ｎは、０から２の範囲の整数から選択され、
ｐは、０から３の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択され、
Ｚは、ベンジルアミノスルホン酸基から選択される。
【化10】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、
【化11】
Ｒ２は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、－ＯＨ基、－ＯＸ１基、ハロ基、－ＮＨ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１基および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＸ１基から選択され、式中、Ｘ１は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ２～１２ヘテロシクリル基、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２基から選択され、式中、Ｘ２は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＹ２基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＹ２Ｙ３基から選択され、式中、Ｙ２およびＹ３は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基およびＣ４～１６シクロアルキルアルキル基から独立して選択され、式中、Ｙ２およびＹ３は、一緒に結合して環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、
【化12】
【化13】
ｎは、０から２の範囲の整数から選択され、
ｐは、０から３の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択され、
Ｚは、ベンジルアミノスルホン酸基から選択される。
【0104】
ベンジルアミノスルホン酸（ＢＡＳＡ）は、セレクチンと相互作用する能力を有する低分子量硫酸化化合物である。その相互作用は、セレクチン媒介機能（例えば、細胞間相互作用）を調節（例えば、阻害または増強）するかまたはこの調節を補助する。それらは、それらのプロトン化酸形態として、またはナトリウム塩としてのいずれかで存在するが、ナトリウムはカリウムまたは任意の他の薬学的に許容され得る対イオンで置き換えられ得る。
【0105】
開示された化合物に適したＢＡＳＡに関するさらなる開示は、２０１４年２月２５日に発行された米国再発行特許第ＲＥ４４，７７８号および２０１８年１２月２７日に公開された米国特許出願公開第ＵＳ２０１８／０３６９２０５号に見出すことができ、これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0106】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＩＩＩａ）の化合物：
式（ＩＩＩａ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択されるヘテロ二機能汎セレクチンアンタゴニストである。
【化14】
【0107】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ｃ：
化合物Ｃの互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択されるヘテロ二機能汎セレクチンアンタゴニストである。
【化15】
【0108】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）のリンカー基は、スペーサー基を含む基、例えば、－（ＣＨ２）ｐ－および－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－（式中、ｐは１から３０の範囲の整数から選択される）などのスペーサー基から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ｐは、１から２０の範囲の整数から選択される。
【0109】
スペーサー基の他の非限定的な例としては、カルボニル基および、例えば、アミド基などのカルボニル含有基が挙げられる。
【0110】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）のリンカー基は、
から選択される。
【化16】
【0111】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）のリンカー基は、
から選択される。
【化17】
【0112】
例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（式中、ｐは１から３０の範囲の整数から選択され、またはｐは１から２０の範囲の整数から選択される）などの他のリンカー基は、当業者および／または本開示を十分に把握している者にはよく知られているであろう。
【0113】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）のリンカー基は、
から選択される。
【化18】
【0114】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）のリンカー基は、
から選択される。
【化19】
【0115】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）のリンカー基は、
から選択される。
【化20】
【0116】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）のリンカー基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２－から選択される。いくつかの実施形態では、リンカー基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ－である。
【0117】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＩＶ）の化合物：
式（ＩＶ）のプロドラッグ、式（ＩＶ）の異性体、式（ＩＶ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択され、式中、
各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５基から独立して選択され、式中、各Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、
各Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよく、ハロ基、－ＯＹ１基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２基から独立して選択され、式中、各Ｙ１および各Ｙ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ３は、同一であっても異なっていてもよく、
から独立して選択され、
式中、各Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキルおよびＣ１～１２ハロアルキル基から独立して選択され、式中、各Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＹ３基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＹ３Ｙ４基から独立して選択され、式中、各Ｙ３および各Ｙ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、式中、Ｙ３およびＹ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、Ｃ１～４アルキル基、およびＣ１～４ハロアルキル基から独立して選択され、
ｍは、２から２５６の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。
【化21】
各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５基から独立して選択され、式中、各Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、
各Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよく、ハロ基、－ＯＹ１基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２基から独立して選択され、式中、各Ｙ１および各Ｙ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ３は、同一であっても異なっていてもよく、
【化22】
式中、各Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキルおよびＣ１～１２ハロアルキル基から独立して選択され、式中、各Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＹ３基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＹ３Ｙ４基から独立して選択され、式中、各Ｙ３および各Ｙ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、式中、Ｙ３およびＹ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、Ｃ１～４アルキル基、およびＣ１～４ハロアルキル基から独立して選択され、
ｍは、２から２５６の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。
【0118】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（Ｖ）の化合物：
式（Ｖ）のプロドラッグ、式（Ｖ）の異性体、式（Ｖ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択され、式中、
各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５基から独立して選択され、式中、各Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、
各Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよく、ハロ基、－ＯＹ１基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２基から独立して選択され、式中、各Ｙ１および各Ｙ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ３は、同一であっても異なっていてもよく、
から独立して選択され、
式中、各Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキルおよびＣ１～１２ハロアルキル基から独立して選択され、式中、各Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＹ３基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＹ３Ｙ４基から独立して選択され、式中、各Ｙ３および各Ｙ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、式中、Ｙ３およびＹ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、Ｃ１～４アルキル基、およびＣ１～４ハロアルキル基から独立して選択され、 ｍは２であり、
Ｌは、
から選択され、
式中、Ｑは、
から選択され、
式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ６～１８アリール基、Ｃ７～１９アリールアルキル基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、各ｐは、同一であっても異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。
【化23】
各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５基から独立して選択され、式中、各Ｒ５は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、
各Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよく、ハロ基、－ＯＹ１基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２基から独立して選択され、式中、各Ｙ１および各Ｙ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ３は、同一であっても異なっていてもよく、
【化24】
式中、各Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキルおよびＣ１～１２ハロアルキル基から独立して選択され、式中、各Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＹ３基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＹ３Ｙ４基から独立して選択され、式中、各Ｙ３および各Ｙ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、式中、Ｙ３およびＹ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
各Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、Ｃ１～４アルキル基、およびＣ１～４ハロアルキル基から独立して選択され、 ｍは２であり、
Ｌは、
【化25】
式中、Ｑは、
【化26】
式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ６～１８アリール基、Ｃ７～１９アリールアルキル基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、各ｐは、同一であっても異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。
【0119】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、下記の式（ＩＶａ／Ｖａ）の化合物から選択される（上記の式（ＩＶ）または（Ｖ）についてのＬおよびｍの定義を参照のこと）。
【化27】
【0120】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、下記の式（ＩＶｂ／Ｖｂ）の化合物から選択される（上記の式（ＩＶ）または（Ｖ）についてのＬおよびｍの定義を参照のこと）。
【化28】
【0121】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ｄ：
である。
【化29】
【0122】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＶＩ）の化合物
式（ＶＩ）のプロドラッグ、式（ＶＩ）の異性体、式（ＶＩ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択されるＥ－セレクチンおよびガレクチン－３のヘテロ二機能阻害剤であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、
基から選択され、
式中、ｎは、０から２の範囲の整数から選択され、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択され、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２は、－ＯＨ基、－ＯＹ１基、ハロ基、－ＮＨ２基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ２～１２ヘテロシクリル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、式中、Ｙ３は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基およびＣ７～１２アリールアルキル基から独立して選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基およびＣ６～１８アリール基から選択され、
Ｒ５は、－ＣＮ基、Ｃ１～８アルキル基およびＣ１～４ハロアルキル基から選択され、
Ｍは、
基から選択され、式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され、Ｒ８およびＲ９は、同一でも異なっていてもよく、独立して、Ｃ６～１８アリール基、Ｃ１～１３ヘテロアリール基、Ｃ７～１９アリールアルキル基、Ｃ７～１９アリールアルコキシ基、Ｃ２～１４ヘテロアリールアルキル基、Ｃ２～１４ヘテロアリールアルコキシ基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ４基から選択され、式中、Ｙ４は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～１２ヘテロシクリル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。
【化30】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、
【化31】
【化32】
式中、ｎは、０から２の範囲の整数から選択され、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択され、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２は、－ＯＨ基、－ＯＹ１基、ハロ基、－ＮＨ２基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ２～１２ヘテロシクリル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、式中、Ｙ３は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基およびＣ７～１２アリールアルキル基から独立して選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基およびＣ６～１８アリール基から選択され、
Ｒ５は、－ＣＮ基、Ｃ１～８アルキル基およびＣ１～４ハロアルキル基から選択され、
Ｍは、
【化33】
Ｌは、リンカー基から選択される。
【0123】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、以下の式：
を有する化合物から選択される。
【化34】
【化35】
【0124】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、以下の式：
を有する化合物、並びに
前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【化36】
【化37】
前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0125】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、以下の式：
を有する化合物から選択される。
【化38】
【化39】
【0126】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、以下の式：
を有する化合物、並びに
前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【化40】
【化41】
前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【0127】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、化合物Ｅである。
【化42】
【0128】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＶＩＩ）の化合物：
式（ＶＩＩ）のプロドラッグ、式（ＶＩＩ）の異性体、式（ＶＩＩ）の互変異性体、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択され、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、
基から選択され、式中、ｎは、０から２の範囲の整数から選択され、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から選択され、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２は、－ＯＨ基、－ＯＹ１基、ハロ基、－ＮＨ２基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ２～１２ヘテロシクリル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、または、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、式中、Ｙ３は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基およびＣ７～１２アリールアルキル基から独立して選択され、または、Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基およびＣ６～１８アリール基から選択され、
Ｒ５は、－ＣＮ基、Ｃ１～８アルキル基およびＣ１～４ハロアルキル基から選択され、
Ｍは、
基から選択され、
式中、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ－、および－Ｎ（Ｒ１０）－から選択され、式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｑは、Ｈ、ハロ基および－ＯＺ３基から選択され、式中、Ｚ３は、ＨおよびＣ１～８アルキル基から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、Ｃ１～１３ヘテロアリール基、Ｃ７～１９アリールアルキル基、およびＣ２～１４ヘテロアリールアルキル基から選択され、ここでＣ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、Ｃ１～１３ヘテロアリール基、Ｃ７～１９アリールアルキル基、およびＣ２～１４ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、ハロ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～８ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、－ＯＺ４基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ４基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ４Ｚ５基および－ＳＯ２Ｚ４基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されており、式中、Ｚ４およびＺ５は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基およびＣ１～８ハロアルキル基から独立して選択され、またはＺ４およびＺ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ９は、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、ここでＣ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基は、必要に応じて、Ｒ１１、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ６および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ６Ｚ７基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されており、式中、Ｒ１１は、必要に応じて、ハロ基、Ｃ１～８アルキル基、－ＯＺ８基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ８基および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ８Ｚ９基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されたＣ６～１８アリール基から独立して選択され、式中、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９は、同一であっても異なっていてもよく、ＨおよびＣ１～８アルキル基から独立して選択され、またはＺ６およびＺ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ／またはＺ８およびＺ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
式中、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９のそれぞれは、必要に応じて、ハロ基および－ＯＲ１２基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されており、式中、Ｒ１２は、ＨおよびＣ１～８アルキル基から独立して選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。
【化43】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、
【化44】
【化45】
Ｒ２は、－ＯＨ基、－ＯＹ１基、ハロ基、－ＮＨ２基、－ＮＹ１Ｙ２基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ２～１２ヘテロシクリル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、または、Ｙ１およびＹ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ３は、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ３基から選択され、式中、Ｙ３は、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基および－ＮＺ１Ｚ２基から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基およびＣ７～１２アリールアルキル基から独立して選択され、または、Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基およびＣ６～１８アリール基から選択され、
Ｒ５は、－ＣＮ基、Ｃ１～８アルキル基およびＣ１～４ハロアルキル基から選択され、
Ｍは、
【化46】
式中、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ－、および－Ｎ（Ｒ１０）－から選択され、式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、およびＣ２～８ハロアルキニル基から選択され、
Ｑは、Ｈ、ハロ基および－ＯＺ３基から選択され、式中、Ｚ３は、ＨおよびＣ１～８アルキル基から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、Ｃ１～１３ヘテロアリール基、Ｃ７～１９アリールアルキル基、およびＣ２～１４ヘテロアリールアルキル基から選択され、ここでＣ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、Ｃ１～１３ヘテロアリール基、Ｃ７～１９アリールアルキル基、およびＣ２～１４ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、ハロ基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～８ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、－ＯＺ４基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ４基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ４Ｚ５基および－ＳＯ２Ｚ４基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されており、式中、Ｚ４およびＺ５は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基およびＣ１～８ハロアルキル基から独立して選択され、またはＺ４およびＺ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ９は、Ｃ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、ここでＣ６～１８アリール基およびＣ１～１３ヘテロアリール基は、必要に応じて、Ｒ１１、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ６および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ６Ｚ７基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されており、式中、Ｒ１１は、必要に応じて、ハロ基、Ｃ１～８アルキル基、－ＯＺ８基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ８基および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ８Ｚ９基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されたＣ６～１８アリール基から独立して選択され、式中、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９は、同一であっても異なっていてもよく、ＨおよびＣ１～８アルキル基から独立して選択され、またはＺ６およびＺ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、かつ／またはＺ８およびＺ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、
式中、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９のそれぞれは、必要に応じて、ハロ基および－ＯＲ１２基から独立して選択される１またはそれを超える基で置換されており、式中、Ｒ１２は、ＨおよびＣ１～８アルキル基から独立して選択され、
Ｌは、リンカー基から選択される。
【0129】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｍは、
基から選択される。
【化47】
【0130】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｍは、
基から選択される。
【化48】
【0131】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、スペーサー基、例えば、－（ＣＨ２）ｔ－および－Ｏ（ＣＨ２）ｔ－（式中、ｔは１から２０の範囲の整数から選択される）などのスペーサー基を含む基から選択され得る。スペーサー基の他の非限定的な例としては、カルボニル基および、例えば、アミド基などのカルボニル含有基が挙げられる。スペーサー基の非限定的な例は、
である。
【化49】
【0132】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
から選択される。
【化50】
【0133】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｖＯ－基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｖＮＨＣ（＝Ｏ）基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨ－基、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｖＣ（＝Ｏ）ＮＨ－基から選択され、式中、ｖは、２から２０の範囲の整数から選択される。いくつかの実施形態では、ｖは、２から４の範囲の整数から選択される。いくつかの実施形態では、ｖは、２である。いくつかの実施形態では、ｖは、３である。いくつかの実施形態では、ｖは、４である。
【0134】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化51】
【0135】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化52】
【0136】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化53】
【0137】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化54】
【0138】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化55】
【0139】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化56】
【0140】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化57】
【0141】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化58】
【0142】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、リンカー基は、
である。
【化59】
【0143】
式（ＶＩＩ）の化合物の合成を示す図および例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際出願公開第２０２０／１３９９６２号に示されている。
【0144】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
式（ＶＩＩＩ）のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される、Ｅ－セレクチン、ガレクチン－３、および／またはＣＸＣＲ４の多量体阻害剤であり、式中、
各Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、
基から独立して選択され、
式中、各ｎは、同一であっても異なっていてもよく、０から２の範囲の整数から選択され、各Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から独立して選択され、各Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、
各Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、非糖模倣部分およびリンカー－非糖模倣部分から独立して選択され、ここで、各非糖模倣部分は、同一であっても異なっていてもよく、ガレクチン－３阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体阻害剤、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、Ｃ１～８アルキル、Ｒ８、Ｃ６～１８アリール－Ｒ８、Ｃ１～１２ヘテロアリール－Ｒ８、
基から独立して選択され、
式中、各Ｙ１は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ２～４アルケニル基およびＣ２～４アルキニル基から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、同一であっても異なっていてもよく、－ＯＨ基、－ＯＳＯ３Ｑ基、－ＯＰＯ３Ｑ２基、－ＣＯ２Ｑ基および－ＳＯ３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１～１２アルキル基、ならびに－ＯＨ基、－ＯＳＯ３Ｑ基、－ＯＰＯ３Ｑ２基、－ＣＯ２Ｑ基および－ＳＯ３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ２～１２アルケニル基から独立して選択され、式中、各Ｑは、同一であっても異なっていてもよく、Ｈおよび薬学的に許容され得るカチオンから独立して選択され、
各Ｒ３は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から独立して選択され、式中、各Ｙ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基、および－ＮＺ１Ｚ２基から独立して選択され、式中、各Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、およびＣ７～１２アリールアルキル基から独立して選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
各Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基およびＣ６～１８アリール基から独立して選択され、
各Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、Ｃ１～１２アルキル基、およびＣ１～１２ハロアルキル基から独立して選択され、
各Ｘは、同一であっても異なっていてもよく、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒ９）－から独立して選択され、式中、各Ｒ９は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、
ｍは、２から２５６の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から独立して選択される。
【化60】
各Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基、Ｃ２～８ハロアルキニル基、
【化61】
式中、各ｎは、同一であっても異なっていてもよく、０から２の範囲の整数から選択され、各Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７基から独立して選択され、各Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基、Ｃ６～１８アリール基、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から独立して選択され、
各Ｒ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、非糖模倣部分およびリンカー－非糖模倣部分から独立して選択され、ここで、各非糖模倣部分は、同一であっても異なっていてもよく、ガレクチン－３阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体阻害剤、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、Ｃ１～８アルキル、Ｒ８、Ｃ６～１８アリール－Ｒ８、Ｃ１～１２ヘテロアリール－Ｒ８、
【化62】
式中、各Ｙ１は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ２～４アルケニル基およびＣ２～４アルキニル基から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、同一であっても異なっていてもよく、－ＯＨ基、－ＯＳＯ３Ｑ基、－ＯＰＯ３Ｑ２基、－ＣＯ２Ｑ基および－ＳＯ３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１～１２アルキル基、ならびに－ＯＨ基、－ＯＳＯ３Ｑ基、－ＯＰＯ３Ｑ２基、－ＣＯ２Ｑ基および－ＳＯ３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ２～１２アルケニル基から独立して選択され、式中、各Ｑは、同一であっても異なっていてもよく、Ｈおよび薬学的に許容され得るカチオンから独立して選択され、
各Ｒ３は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、－ＣＨ２ＣＮ基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から独立して選択され、式中、各Ｙ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、－ＯＺ１基、－ＮＨＯＨ基、－ＮＨＯＣＨ３基、－ＮＨＣＮ基、および－ＮＺ１Ｚ２基から独立して選択され、式中、各Ｚ１およびＺ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、およびＣ７～１２アリールアルキル基から独立して選択され、式中、Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
各Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル基、Ｃ２～１２アルケニル基、Ｃ２～１２アルキニル基、Ｃ１～１２ハロアルキル基、Ｃ２～１２ハロアルケニル基、Ｃ２～１２ハロアルキニル基、Ｃ４～１６シクロアルキルアルキル基およびＣ６～１８アリール基から独立して選択され、
各Ｒ５は、同一であっても異なっていてもよく、－ＣＮ基、Ｃ１～１２アルキル基、およびＣ１～１２ハロアルキル基から独立して選択され、
各Ｘは、同一であっても異なっていてもよく、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒ９）－から独立して選択され、式中、各Ｒ９は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ２～８アルキニル基、Ｃ１～８ハロアルキル基、Ｃ２～８ハロアルケニル基およびＣ２～８ハロアルキニル基から独立して選択され、
ｍは、２から２５６の範囲の整数から選択され、
Ｌは、リンカー基から独立して選択される。
【0145】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、スペーサー基、例えば－（ＣＨ２）ｚ－および－Ｏ（ＣＨ２）ｚ－（式中、ｚは１から２５０の範囲の整数から選択される）などのスペーサー基を含む基から選択される。スペーサー基の他の非限定的な例としては、カルボニル基および、例えば、アミド基などのカルボニル含有基が挙げられる。スペーサー基の非限定的な例は、
である。
【化63】
【0146】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、
基から選択される。
【化64】
【化65】
【化66】
【0147】
式（ＶＩＩＩ）のある特定の実施形態のための他のリンカー基、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｚ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（式中、ｚは１から２５０の範囲の整数から選択される）は、当業者および／または本開示を十分に把握している者によく知られているであろう。
【0148】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、
である。
【化67】
【0149】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、
である。
【化68】
【0150】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２－である。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ－である。
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２－である。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカー基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ－である。
【0151】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、デンドリマーから選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、ポリアミドアミン（「ＰＡＭＡＭ」）デンドリマーから選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、コハク酸を含むＰＡＭＡＭデンドリマーから選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、四量体を生成するＰＡＭＡＭ ＧＯである。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、八量体を生成するＰＡＭＡＭ Ｇ１である。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、１６量体を生成するＰＡＭＡＭ Ｇ２である。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、３２量体を生成するＰＡＭＡＭ Ｇ３である。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、６４量体を生成するＰＡＭＡＭ Ｇ４である。いくつかの実施形態では、Ｌは、１２８量体を生成するＰＡＭＡＭ Ｇ５である。
【0152】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｍは２であり、Ｌは、
基から選択され、
式中、Ｕは、
基から選択され、
式中、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ６～１８アリール、Ｃ７～１９アリールアルキル、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、各ｙは、同一でも異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ１～８アルキルから選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ７～１９アリールアルキルから選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＨである。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はベンジルである。
【化69】
式中、Ｕは、
【化70】
式中、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ６～１８アリール、Ｃ７～１９アリールアルキル、およびＣ１～１３ヘテロアリール基から選択され、各ｙは、同一でも異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ１～８アルキルから選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ７～１９アリールアルキルから選択される。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＨである。式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はベンジルである。
【0153】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択され、
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【化71】
【化72】
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【0154】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
基から選択され、
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【化73】
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【0155】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
である。
【化74】
【0156】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
基から選択され、
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【化75】
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【0157】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
基から選択され、
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【化76】
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【0158】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択される。
【化77】
【0159】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
である。
【化78】
【0160】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
基から選択され、
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【化79】
式中、ｙは、０から２５０の範囲の整数から選択される。
【0161】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
である。
【化80】
【0162】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
である。
【化81】
【0163】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
である。
【化82】
【0164】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択される。
【化83】
【化84】
【0165】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
である。
【化85】
【0166】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
基から選択され、
式中、各ｙは、同一であっても異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。
【化86】
式中、各ｙは、同一であっても異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。
【0167】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択され、
式中、各ｙは、同一であっても異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。
【化87】
式中、各ｙは、同一であっても異なっていてもよく、０から２５０の範囲の整数から独立して選択される。
【0168】
式（ＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択される。
【化88】
【0169】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から選択され、式中、各Ｒ１は同一であり、各Ｒ２は同一であり、各Ｒ３は同一であり、各Ｒ４は同一であり、各Ｒ５は同一であり、各Ｘは同一である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から選択され、当該化合物は対称性である。
【0170】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を示す図および例は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際出願公開第２０２０／２１９４１７号に示されている。
【0171】
併せて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶａ／Ｖａ）、（ＩＶｂ／Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から選択される少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを含む医薬組成物も提供される。これらの化合物および組成物は、本明細書に記載の方法で使用され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄおよび化合物Ｅから選択される少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを含む医薬組成物が提供される。これらの化合物および組成物は、本明細書に記載の方法で使用され得る。
【0172】
併せて、少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加剤と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶａ／Ｖａ）、（ＩＶｂ／Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物、ならびに前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストとを含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加剤と、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄおよび化合物Ｅ、ならびに前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストとを含む、医薬組成物が提供される。これらの化合物および組成物は、本明細書に記載の方法で使用され得る。
【0173】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶａ／Ｖａ）、（ＩＶｂ／Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物ならびに前述のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶａ／Ｖａ）、（ＩＶｂ／Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは化合物Ａである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは化合物Ｃである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは化合物Ｄである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストは化合物Ｅである。
【0174】
いくつかの実施形態では、本方法は、５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど、例えば、５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇなど）の範囲の用量の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇなど、例えば、５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇなど）の範囲の用量の化合物Ａを投与することを含む。
【0175】
いくつかの実施形態では、本方法は、１日当たり２０ｍｇから４０００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇなど、例えば、８００ｍｇから３２００ｍｇ／日、１０００ｍｇから２０００ｍｇ／日）の固定用量の少なくとも１つのＥ－セレクチンアンタゴニストを投与することを含む。
【0176】
いくつかの実施形態では、本方法は、１日当たり２０ｍｇから４０００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇなど、例えば、８００ｍｇから３２００ｍｇ／日、１０００ｍｇから２０００ｍｇ／日）の固定用量の化合物Ａを投与することを含む。
【0177】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬は、化学療法剤から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬は、ミトキサントロン、エトポシド、およびシタラビンから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬は、ミトキサントロン、エトポシド、およびシタラビンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬はミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬はエトポシドである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬はシタラビンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬はダウノマイシンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬はイダルビシンである。
【0178】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬は、標的化治療薬から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬は、トレチノイン、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ブリナツモマブ、ベネトクラクス、ポナチニブ塩酸塩、ミドスタウリン、メシル酸エナシデニブ、イノツズマブオゾガマイシン、チサゲンレキュセル、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブおよびヒアルロニダーヒト、イボシデニブ、デュベリシブ、モキセツモマブパスドトックス－ｔｄｆｋ、マレイン酸グラスデギブ、ジルテリチニブ、タグラクソフスプ－エルズ、ならびにアカラブルチニブから選択される。
【0179】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗腫瘍薬はベネトクラクスである。
【0180】
いくつかの実施形態では、本方法は、１日当たり１０ｍｇから１０００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、例えば、２０ｍｇから４００ｍｇ）の固定用量のベネトクラクスを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、４００ｍｇ／日の固定用量のベネトクラクスを投与することを含む。
【0181】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの低メチル化剤は、５－アザシチジン、５－アザ－２’－デオキシシチジン（デシタビン）、グアデシタビン、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、ゼブラリン、ＣＰ－４２００、ＲＧ１０８およびナナオマイシンＡから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの低メチル化剤は、５－アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、およびゼブラリンから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの低メチル化剤は、５－アザシチジンおよびデシタビンから選択される。
【0182】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの低メチル化剤は５－アザシチジンである。
【0183】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの低メチル化剤はデシタビンである。
【0184】
Ｅ－セレクチンリガンドグリコシル化遺伝子、ＦＵＴ７およびＳＴ３ＧＡＬ４は、大部分のがんサブタイプにおいて一貫して発現される。平均発現に基づく上位５つのがん型：
・ＦＵＴ７：急性骨髄白血病（ＬＡＭＬ）、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＢＬＣ）、胸腺腫（ＴＨＹＭ）、精巣胚細胞性腫瘍（ＴＧＣＴ）、および頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）
・ＳＴ３ＧＡＬ４：ぶどう膜黒色腫（ＵＶＭ）、皮膚の皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、色素嫌性腎細胞（ＫＩＣＨ）、副腎皮質癌（ＡＣＣ）および膀胱尿路上皮癌
・ＦＵＴ７：急性骨髄白血病（ＬＡＭＬ）、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＢＬＣ）、胸腺腫（ＴＨＹＭ）、精巣胚細胞性腫瘍（ＴＧＣＴ）、および頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）
・ＳＴ３ＧＡＬ４：ぶどう膜黒色腫（ＵＶＭ）、皮膚の皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、色素嫌性腎細胞（ＫＩＣＨ）、副腎皮質癌（ＡＣＣ）および膀胱尿路上皮癌
【0185】
Ｅ－セレクチンリガンドグリコシル化遺伝子ＦＵＴ７およびＳＴ３ＧＡＬ４はまた、がん細胞株百科事典データベースを構成する腫瘍細胞株において一貫して発現される。平均発現に基づく上位５つのがん型：
・ＦＵＴ７：Ｔ細胞リンパ腫、ＡＭＬ、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、他の白血病および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
・ＳＴ３ＧＡＬ４：黒色腫、ＡＭＬ、ＣＭＬ、膵臓および乳房
・ＦＵＴ７：Ｔ細胞リンパ腫、ＡＭＬ、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、他の白血病および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）
・ＳＴ３ＧＡＬ４：黒色腫、ＡＭＬ、ＣＭＬ、膵臓および乳房
【0186】
いくつかの実施形態では、がんは液体がんから選択される。
【0187】
いくつかの実施形態では、がんは固形がんから選択される。
【0188】
いくつかの実施形態では、がんは、ＡＭＬ、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍、および頭頸部扁平上皮癌から選択される。
【0189】
いくつかの実施形態では、がんは、Ｔ細胞リンパ腫、ＡＭＬ、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病から選択される。
【0190】
いくつかの実施形態では、がんは、ぶどう膜黒色腫、皮膚の皮膚黒色腫、色素嫌性腎細胞、副腎皮質癌、および膀胱尿路上皮癌から選択される。
【0191】
いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、ＡＭＬ、ＣＭＬ、膵臓がん、および乳がんから選択される。
【0192】
いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、乳がん、膵臓がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍、および頭頸部扁平上皮癌から選択される。
【0193】
いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、白血病、色素嫌性腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、リンパ腫、胸腺腫、精巣胚細胞性腫瘍および頭頸部扁平上皮癌から選択される。
【0194】
いくつかの実施形態では、白血病は、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される。
【0195】
いくつかの実施形態では、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫から選択される。
【0196】
いくつかの実施形態では、骨髄腫は多発性骨髄腫である。
【0197】
いくつかの実施形態では、黒色腫は、ぶどう膜黒色腫および皮膚黒色腫から選択される。
【0198】
いくつかの実施形態では、がんはＦＬＴ３変異がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんはＦＬＴ３－ＩＴＤ変異がんから選択される。
【0199】
いくつかの実施形態では、がんはＡＭＬである。いくつかの実施形態では、がんは再発性／難治性ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、がんはＦＬＴ３－ＩＴＤ変異ＡＭＬである。
【0200】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの抗腫瘍薬を含む治療に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象は、ベネトクラクスを含む治療に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象は、ソラフェニブを含む治療に対する耐性を獲得している。
【0201】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの低メチル化剤を含む治療に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象は、５－アザシチジンを含む治療に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象は、デシタビンを含む治療に対する耐性を獲得している。
【0202】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの抗腫瘍薬と少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象は、ベネトクラクスおよび少なくとも１つの低メチル化剤とを含む併用療法に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象は、ベネトクラクスと５－アザシチジンとを含む併用療法に対する耐性を獲得している。いくつかの実施形態では、対象は、ベネトクラクスとデシタビンとを含む併用療法に対する耐性を獲得している。
【0203】
いくつかの実施形態では、対象は、１またはそれを超えるＦＬＴ３の変異変化を有する。いくつかの実施形態では、変異変化は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内の内部タンデム重複およびミスセンス変異から選択される。いくつかの実施形態では、変異変化は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内の内部タンデム重複から選択される。いくつかの実施形態では、変異変化は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内のミスセンス変異から選択される。
【0204】
いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子Ｂ３ＧＮＴ５を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ５を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ７を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ５を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ７を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ５およびＦＵＴ７を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、がん患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４、ＦＵＴ５およびＦＵＴ７を発現する。
【0205】
いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルより高い発現レベルで遺伝子Ｂ３ＧＮＴ５を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ５を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ７を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルより高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ５を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルより高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ７を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＦＵＴ５およびＦＵＴ７を発現する。いくつかの実施形態では、対象は、再発性／難治性ＡＭＬ患者の５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の発現レベルよりも高い発現レベルで遺伝子ＳＴ３ＧＡＬ４、ＦＵＴ５およびＦＵＴ７を発現する。
【0206】
遺伝子発現はまた、患者の試料中のタンパク質の量によって測定され得る。タンパク質の量を測定するための非限定的例の方法としては、免疫染色、免疫組織化学、親和性精製、質量分析、ウェスタンブロッティングおよび酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0207】
いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、ｍＲＮＡの量によって測定される。
【0208】
いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、患者の試料中のタンパク質の量によって測定される。
【0209】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）対象または対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、またはすでに測定していること、および、（ｂ）対象または対象から得られた試料から得られた芽球細胞の少なくとも１０％が１またはそれを超える遺伝子を発現する場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１またはそれを超える遺伝子は、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、ｍＲＮＡの量によって測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、高カバレッジ一本鎖ｍＲＮＡシーケンシングによって測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、対象から得られた試料中のタンパク質の量によって測定される。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料は末梢血である。
【0210】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）対象から得られた芽球細胞を含む生物学的試料を得ること、またはすでに得ていること、（ｂ）生物学的試料に対してアッセイを実施するか、またはすでに実施していることで、試料中の１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、および、（ｃ）試料中の少なくとも１０％の芽球細胞が１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子を発現する場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む。
【0211】
いくつかの実施形態では、生物学的試料は骨髄試料である。いくつかの実施形態では、生物学的試料は末梢血試料である。
【0212】
いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子はグリコシル化遺伝子である。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子は、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴ３ＧＡＬ４、ＦＵＣＡ２、ＦＵＴ５およびＦＵＴ７から選択される。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子は、ＳＴ３ＧＡＬ４、ＦＵＴ５およびＦＵＴ７から選択される。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子は、ＳＴ３ＧＡＬ４およびＦＵＴ７から選択される。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子のうちの少なくとも１つはＳＴ３ＧＡＬ４である。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるＥ－セレクチンリガンド形成遺伝子のうちの少なくとも１つはＦＵＴ７である。
【0213】
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）対象または対象から得られた試料中の１またはそれを超える遺伝子の遺伝子発現レベルを測定すること、（ｂ）（ａ）から得られた遺伝子発現レベルを、がんを有さない対象、新たに診断されたがん対象、または対象と同じがんと診断された対象から得られた対照試料と比較すること、および、（ｃ）遺伝子発現レベルが対照試料の遺伝子発現レベルを超える場合に、処置のために対象を選択すること、を含む方法によって処置する対象を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１またはそれを超える遺伝子は、ＳＴ３ＧＡＬ４、Ｂ３ＧＮＴ５およびＦＵＴ７から選択される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、ｍＲＮＡの量によって測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、高カバレッジ一本鎖ｍＲＮＡシーケンシングによって測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現レベルは、対象から得られた試料中のタンパク質の量によって測定される。いくつかの実施形態では、対象から得られた試料は末梢血である。
【0214】
いくつかの実施形態では、上記方法は、１またはそれを超えるＦＬＴ３の変異変化の存在を判定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、変異変化は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼドメイン活性化ループ内の内部タンデム重複およびミスセンス変異から選択される。
【実施例】
【0215】
以下の実施例は、例示を意図しており、いかなる形であれ、本開示の範囲を限定することを意図していない。
実施例１
実施例１
【0216】
Ｅ－セレクチンが骨髄ニッチ構成細胞において不可欠な効果を有するかどうかを調べるために、健常ドナー由来間葉系間質細胞（ＭＳＣ）を漸増濃度のＥ－セレクチンに曝露した。可溶性Ｅ－セレクチンは、ヒトＭＳＣにおいて最も強力なＥ－セレクチンリガンドであるＣＤ４４の表面発現を上方制御した。化合物ＡによるＥ－セレクチン結合の解除は、インビトロでのＣＤ４４発現を減少させた。
【0217】
Ｅ－セレクチンを化合物Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ）で標的化すると、ＡＭＬ細胞と共培養したＨＵＶＥＣにおいて酵素ｅＮＯＳのリン酸化が減弱し、Ｅ－セレクチン阻害がＡＭＬ進行中のＢＭ血管系の破壊を保護し得ることが示唆された。
実施例２
実施例２
【0218】
骨髄ニッチにおいてベネトクラクス／ＨＭＡ療法に耐性の白血病細胞を選択的に根絶するためにＥ－セレクチンを化合物Ａで標的化することの有効性を評価するために、最初にベネトクラクス／ＨＭＡ療法に応答し、次いで再発した、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＮＲＡＳ、およびＧＡＴＡ２変異を有するＡＭＬ患者に由来するインビボＰＤＸ－ＡＭＬモデルを使用した（図１）。このモデルは、多くの高齢ＡＭＬ患者の現在の状況、すなわち、初期の感受性、その後のベネトクラクス／ＨＭＡに対する耐性と再発、を反映している。
【0219】
ＡＭＬ患者由来の患者由来ＰＤＸ細胞（２．５×１０６細胞／マウス）を、尾静脈を介してＮＳＧマウスに移植した。ＡＭＬ細胞が生着し始めたら、マウスを４つの群、すなわち、ビヒクル処置のみ、４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇのベネトクラクス＋５．５ｍｇ／ｋｇの５－アザシチジン、および、４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと５０ｍｇ／ｋｇのベネトクラクス＋５．５ｍｇ／ｋｇの５－アザシチジンとの組み合わせ、に分けた。薬物処置を移植後６０日目から８２日目まで行った。
【0220】
白血病の進行および腫瘍量を、フローサイトメトリー分析を使用して末梢血中のヒトＣＤ４５＋細胞の頻度および絶対数を求めることによって、処置期間中（２２日間）毎週評価した。ＡＭＬ－ＰＤＸマウスの生存に対する組み合わせ処置の相乗効果を、カプラン・マイヤー分析によって調べた（図２）。化合物Ａとベネトクラクス／ＨＭＡの組み合わせは、ビヒクル対照（ｐ＝０．０１５）ならびにベネトクラクス／ＨＭＡ（ｐ＝０．０００９）および化合物Ａ群（ｐ＝０．０３）と比較して、マウスの生存を統計学的に有意に延長した。ビヒクル対照、化合物Ａ、ベネトクラクス／ＨＭＡ、および組み合わせの処置（化合物Ａ＋ベネトクラクス／ＨＭＡ）群のマウスの生存期間中央値は、それぞれ８６、９１、８１．５、および１０６．５日であった。
【0221】
マウスの対照群の全てが瀕死の時点（２３日間の処置後）で、単一細胞プロテオミクス（ＣｙＴＯＦ）および免疫組織化学分析のために、１群当たり３匹のマウスを屠殺した。
【0222】
Ｅ－セレクチンを化合物Ａで標的化すると、ヒトＡＭＬ細胞が動員され、それらがベネトクラクス／ＨＭＡに感作された。循環白血病細胞の数は、ベネトクラクス／ＨＭＡ単独と比較して、ベネトクラクス／ＨＭＡによる化合物Ａの併用処置によって有意に減少した（ｐ＜０．０５）（図３、図４）。
【0223】
骨髄、脾臓、肺および肝臓の組織学的分析は、白血病細胞浸潤の違いを示し、併用処置の抗白血病効果の増強が確認された（図５）。正常なＮＳＣ対照マウスと比較して、白血病細胞浸潤は、ビヒクル対照または化合物Ａのみで処置したマウスの臓器において増加した。しかし、化合物Ａとベネトクラクス／ＨＭＡの組み合わせで処置したマウスは白血病細胞浸潤の減少を示し、Ｅ－セレクチンの阻害がこの薬剤耐性ＡＭＬ－ＰＤＸモデルにおけるベネトクラクス／ＨＭＡの治療有効性を改善することを示している。
【0224】
Ｅ－セレクチン阻害によって誘導される増強された効力に関連する内因性および外因性分子機構を同定するために、ＣｙＴＯＦを使用する単一細胞プロテオミクスを行った。図６Ａは、ヒトＣＤ４５＋細胞の全てのクラスターを示す。
【0225】
ＬＳＣ集団を４つの表面マーカー（ＣＤ３４、ＣＤ１２３、ＣＤ４５およびＣＤ３８）によって同定した。ＣＤ４５＋ＣＤ３４＋ＣＤ３８－ＣＤ１２３＋ＬＳＣ集団は、クラスター２０および２５によって表した。Ｅ－セレクチンおよびＢｃｌ－２をＨＭＡ処置と共標的化すると、クラスター２０および２５のＬＳＣ集団が効率的に排除された（図６Ｂ）。
【0226】
高いＥ－セレクチン結合能（高いＥ－セレクチンリガンド発現によって表される）によって、化学療法耐性ＡＭＬ芽球が区別される。この実験では、ほとんどのベネトクラクス／ＨＭＡ耐性細胞は、ＬＳＣクラスターを含むより高レベルのＥ－セレクチンリガンドを発現した。化合物Ａのインビボ投与は、クラスター全体のＴＳＮＥマップにおける高いＥ－セレクチンリガンド発現（図７Ａ）および併用処置群におけるＡＭＬ細胞の排除（図７Ｂ）によって示されるように、ベネトクラクス／ＨＭＡの抗白血病効果を増強した。
【0227】
ＡＭＬ増殖の程度も処置群にわたって評価した。ｃ－Ｍｙｃ、Ｋｉ６７、およびＩｄＵ陽性のレベルは全て、併用療法処置マウスにおいて減少し、Ｅ－セレクチンの阻害が、ベネトクラクス／ＨＭＡ処置後の残存細胞の増殖をさらに減少させることを示唆した（図８Ｂ）。
実施例３
実施例３
【0228】
ＡＭＬシグナル伝達シグネチャの薬物媒介変化の開始時のＥ－セレクチンの機構を描写するために、別のＰＤＸモデルを使用した（Ｆｌｔ３－ＩＴＤおよびＷＴ１変異、ソラフェニブ耐性）。
【0229】
進行したＡＭＬ（末梢血中の２０％を超えるヒトＡＭＬ細胞循環）を有するＰＤＸマウスに、ビヒクル対照、ベネトクラクス（２５ｍｇ／ｋｇ）／ＨＭＡ（５．５ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ａ（２００ｍｇ／ｋｇ）、または併用療法を２日間投与した。２日間のボーラス薬物投与後、マウスを屠殺し、ＣｙＴＯＦ分析に供した（図９Ａ～図９Ｃ）。ＣｙＴＯＦによる単一細胞プロテオミクス分析により、ベネトクラクス／ＨＭＡによる化合物Ａの併用処置は、ビヒクル対照またはベネトクラクス／ＨＭＡ単独と比較して、Ｋｉ６７、ＩＤＵおよびｐＲｂのレベルを減少させ、ＡＭＬ芽球の増殖を減少させることが確認された。
【0230】
ベネトクラクス耐性ＡＭＬ細胞は、代替の抗アポトーシスタンパク質であるＭｃｌ－１およびＢｃｌ－ｘｌに対する増加した依存性を示すことが最近報告されている（Ｋｏｎｏｐｌｅｖａら、２０１６）。この実施例では、化合物Ａおよびベネトクラクス／ＨＭＡによるインビボでの同時処置が、Ｖｅｎ／ＨＭＡ単独と比較して、ＡＭＬ芽球におけるＢｃｌ－ｘｌおよびＭｃｌ－１の発現をさらに減少させ、薬剤耐性を克服する際のＥ－セレクチンアンタゴニストの重要な役割を示唆した。
【0231】
ＡＭＬ芽球におけるＥ－セレクチン結合能および焦点接着キナーゼ活性は、薬理学的Ｅ－セレクチン阻害剤の急性投与時に減少した。ＭＡＰＫ、ｐ－Ｓ６、およびＳＴＡＴ３を含む調査された他の発癌性シグナル伝達経路は全て、ベネトクラクス／ＨＭＡへの化合物Ａの添加によって阻害された。
【0232】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴキナーゼを介して一酸化窒素（ＮＯ）を産生するためのｅＮＯＳの活性化は、悪性細胞におけるクローン原性細胞増殖を維持する。最近の刊行物は、化学療法と組み合わせたＮＯＳ遮断薬の導入が、化学療法単独とは対照的に、より遅い白血病進行およびより長い寛解をもたらしたことを示している（Ｐａｓｓａｒｏら、２０１７年）。
【0233】
この実験では、化合物Ａ処置ＰＤＸモデルのＡＭＬ芽球ならびにＢＭ ＣＤ３１＋ＥＣ細胞においてＰＩ３ＫおよびＡＫＴの活性化の低下が観察された（図１０）。その後、ｅＮＯＳリン酸化はＥＣで減少し、Ｅ－セレクチンの阻害がＮＯの産生を遮断することによってＢＭ血管系を保護し得ることを示唆した。さらに、Ｅ－セレクチンを標的化すると、ＡＭＬ由来ＭＳＣにおいてシグナル伝達変化が示された（図１０）。Ｅ－セレクチンアンタゴニストの投与は、ＡＭＬ－ＰＤＸ由来のＭＳＣにおけるｍＴＯＲ発現を増加させた。化合物Ａとベネトクラクス／ＨＭＡとの併用処置は、より高いＫｉ６７陽性、ならびにインビボでのＭＳＣにおけるｐＲｂおよびｐ－Ｓ６の過剰活性化を誘導した。
【0234】
まとめると、実施例１～３の結果は、限定するものではないが化合物ＡなどのＥ－セレクチンアンタゴニストを用いたＥ－セレクチン標的化戦略が、骨髄血管ニッチにおけるがん細胞自律的機構および非細胞自律的機構による（例えば、シグナル伝達経路を破壊することによる）ＡＭＬにおけるベネトクラクス／ＨＭＡに基づく治療に対する微小環境耐性を克服し得るという第１の証拠を提供する。さらに、これらの結果は、Ｅ－セレクチンの阻害が、内皮細胞におけるＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｅＮＯＳリン酸化の減少を介してＮＯ産生を遮断することによって、および、非悪性ＨＳＣを支援し得るＭＳＣ生存促進シグナル伝達経路を促進することによって骨髄ニッチを保護し得、その結果、ベネトクラクス／ＨＭＡ処置後のより速い回復およびより長い寛解持続時間をもたらす可能性があることを示唆する。
実施例４
実施例４
【0235】
ＫＧ１ ＡＭＬマウスモデルも使用して、Ｅ－セレクチンアンタゴニスト化合物Ａが５－アザシチジンの抗腫瘍効果を増強することができるかどうかを調べた。雌ＮＳＧマウス（コホート当たり１０、６週齢）に、１マウス当たり５×１０６個のＫＧ１ ＡＭＬ腫瘍細胞のｉ．ｖ．注射を行った。注射後７日目から、マウスを４つのコホートに無作為化し、食塩水（ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｑｄｘ１４（１４日間にわたり１日１回））、化合物Ａ（４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ． ｑｄｘ１４）、５－アザシチジン（５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑ３ｄｘ５）、または化合物Ａと５－アザシチジンの組み合わせのいずれかで処置した。生存に対する処置の有効性をカプラン・マイヤー推定量によって決定し、ログランク統計を使用して生存の有意差を試験した（図１１）。５－アザシチジンで処置したマウスの生存期間中央値（ＭＳＴ）は８８日であり、食塩水（ＭＳＴ＝６９．５日）または化合物Ａ単独（ＭＳＴ＝６９日）で処置したマウスの生存期間中央値と統計的に異なっていた。食塩水または化合物Ａ単独で処置した全てのマウスは、進行性の腫瘍増殖により死亡した。実験の結論として、（腫瘍注射後１０４日目の）５－アザシチジンで処置したマウスの２０％が生存したままであった。重要なことに、５－アザシチジンの治療活性は、化合物Ａと組み合わせた場合に有意に増強された（ＭＳＴ＞１０４日、５－アザシチジン単独と比較してｐ＝０．０１４０）。これらの結果は、ＫＧ１モデルにおけるＡＭＬ芽球とＥ－セレクチンとの間の相互作用が、白血病細胞を５－アザシチジンの抗腫瘍活性から部分的に保護し、化合物Ａがこの保護を減弱させることを示唆している。
実施例５
実施例５
【0236】
この仮説をさらに調べるために、化合物ＡがＫＧ１ ＡＭＬ細胞のＥ－セレクチンへの接着を妨害する能力を、インビトロアッセイを使用して評価した。組換えヒトＥ－セレクチン－Ｆｃキメラは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（７２４－ＥＳ）から購入した。ＫＧ１ ＡＭＬ細胞株をＡＴＣＣ（ＣＲＬ－８０３１）から購入し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地で培養した。Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルポリスチレン培地結合アッセイプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（９０１７）から購入した。５－アザシチジン（５－ＡＺＡ）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ａ２３８６）から購入した。カルセインＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｃ３１００ＭＰ）から購入した。皮膚リンパ球抗原（ＨＥＣＡ－４５２－ＦＩＴＣ）と反応性のＦＩＴＣコンジュゲート化抗体は、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（５５５９４７）から購入した。
【0237】
９６ウェルポリスチレンプレートのウェルを１００μＬの２μｇ／ｍＬ組換えヒトＥ－セレクチン－Ｆｃキメラで３７℃で２時間コーティングし、次いでハンクス平衡食塩水（ＨＢＳＳ）で３回洗浄した。ＫＧ１細胞を、３μＭのカルセインＡＭを含む培養培地中で３７℃で６０分間蛍光標識し、２５０×ｇで１０分間の遠心分離によってペレット化し、次いで２．５×１０５細胞／ｍＬに至るまでＨＢＳＳに再懸濁した。次に、各ウェルに２．５×１０４個の細胞を添加し、細胞を室温で４５分間接着させた。場合によっては、細胞を１００ｎＭの５－アザシチジンで９６時間毎日処置した後、カルセインＡＭで標識し、Ｅ－セレクチンに接着した。適切なウェルに１０ｍＭの化合物Ａ（ウェル中の最終濃度：１００μＭ）１μＬを入れ、３０分後、ウェルを蛍光顕微鏡で観察し、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎプレートリーダー（励起４８５ｎｍ、発光５３８ｎｍ、カットオフ５３０ｎｍ）を用いて洗浄前の蛍光測定を行った。その後、ウェルをＨＢＳＳで静かに３回洗浄し、蛍光顕微鏡による観察および蛍光読み取りを繰り返した。
【0238】
図１２Ａおよび図１２Ｂに示すように、ＡＭＬ細胞を５－ＡＺＡとインキュベーションすると、Ｅ－セレクチンに対する接着が増強された。以前に５－ＡＺＡで処置していない接着細胞の蛍光単位は３５７．６であったが、１００ｎＭの５－ＡＺＡで９６時間処置した細胞の蛍光単位は５６０．６であり、５７％の増加であった。注目すべきことに、以前に結合した細胞を化合物Ａで処置すると、有意な細胞放出がもたらされた（蛍光単位＝５５．２、ｐ＝０．００１）。これらの結果は、低メチル化試薬５－ＡＺＡによるＫＧ１ ＡＭＬ細胞株の処置が、Ｅ－セレクチンに対する細胞の接着を増強し、接着した細胞が、Ｅ－セレクチンアンタゴニスト化合物Ａによる処置によって放出され得ることを示している。
【0239】
５－ＡＺＡで処置した後のＥ－セレクチンに対するＫＧ１細胞の接着の増加を、フローサイトメトリーによってさらに調べた。細胞を１００ｎＭの５－ＡＺＡの存在下または非存在下で９６時間培養した。細胞へのＥ－セレクチン－ＰＥの結合（Ｒ－フィコエリトリンとコンジュゲートしたＥ－セレクチン－Ｆｃキメラ）をフローサイトメトリーによって測定した。さらに、シアリルルイスＡ／Ｘ炭水化物構造と特異的に反応し、Ｅ－セレクチンリガンドの代用マーカーであるＨＥＣＡ－４５２モノクローナル抗体との細胞の反応性をフローサイトメトリーによって測定した。
【0240】
具体的には、ＫＧ１細胞を２５０×ｇで１０分間遠心分離し、０．１％ウシ血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ（ＨＢＳＳ／ＢＳＡ）で洗浄し、約３×１０６細胞／ｍＬに至るまでＨＢＳＳ／ＢＳＡに再懸濁した。これらの細胞をＦｃ受容体遮断薬（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）で処置し、１００μＬのアリコート（３×１０５細胞）を１２×７５ｍｍファルコンポリプロピレンチューブに添加した。細胞を５μＬのＥ－セレクチン－Ｆｃ－ＰＥ試薬または２０μＬのＨＥＣＡ－４５２－ＦＩＴＣ抗体のいずれかで処置し、４℃で４５分間置き、２ｍＬのＨＢＳＳ／ＢＳＡで洗浄し、次いで再び１ｍＬのＨＢＳＳ／ＢＳＡで洗浄した。最終細胞ペレットを５００μｌのＨＢＳＳ／ＢＳＡに再懸濁し、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーターで分析した。Ｅ－セレクチンを、ＰＥ／Ｒ－フィコエリトリン結合キット－Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ－Ｌｉｎｋ（Ａｂｃａｍ ａｂ１０２９１８）を使用してＲ－フィコエリトリンとコンジュゲートさせた。
【0241】
５－ＡＺＡによる細胞の処置は、Ｅ－セレクチン－ＰＥとおよびＨＥＣＡ－４５２－ＦＩＴＣとの反応性の増加によって示されるように、Ｅ－セレクチンリガンドの細胞表面発現を増加させた（図１３）。５－ＡＺＡでの処置は、Ｅ－セレクチン－ＰＥと反応性の細胞の割合（３８．４％から５２．９％）および蛍光強度の中央値（ＭＦＩ、９４０から１２９９）の両方において３８％の増加をもたらした。同様に、５－ＡＺＡによる処置は、ＨＥＣＡ－４５２と反応性の細胞の割合の２７％の増加（３７．８％から４７．９％）およびＭＦＩの２６％の増加（６２１から７８３）をもたらした。
【0242】
５－ＡＺＡによる処置後に観察された細胞表面上のＥ－セレクチンリガンドの増加は、５－ＡＺＡの低メチル化活性が、シアリルルイスＡ／Ｘ炭水化物の生合成に関与する酵素をコードする遺伝子の発現を増強し得ることを示唆している。特異的遺伝子発現に対する５－ＡＺＡの効果を評価する前に、包括的ＤＮＡメチル化に対するその効果を、比色ＥＬＩＳＡ様反応における５－メチルシトシン（５－ｍＣ）のレベルを特異的に測定することによって評価した。細胞および組織用ＤＮＡ単離キット（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１１ ８１４ ７７０ ００１）を使用して、細胞ペレットからＤＮＡを単離した。ＤＮＡ定量アッセイキット（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎカタログ番号Ｋ５３９－２００）を用いてＤＮＡを定量した。Ｍｅｔｈｙｌ Ｆｌａｓｈ（商標）Ｇｌｏｂａｌ ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ（５－ｍＣ）ＥＬＩＳＡ Ｅａｓｙ Ｋｉｔ（ＥｐｉＧｅｎｔｅｋカタログ番号Ｐ－１０３０）を使用して、包括的ＤＮＡメチル化を測定した。
【0243】
ＫＧ１細胞をビヒクルで処置するか、または１００ｎＭの５－ＡＺＡの存在下で９６時間培養した。ＤＮＡを単離し、細胞ペレットから精製し、５－ｍＣレベルについて評価した。図１４に示すように、未処置ＫＧ１細胞における５－ｍＣのレベルは０．３３％であったが、５－ＡＺＡで処置した細胞における５－ｍＣのレベルは０．１２％であった。この結果は、１００ｎＭの５－ＡＺＡによる処置が実質的な低メチル化効果をもたらしたことを示している。
【0244】
低メチル化がグリコシルトランスフェラーゼの発現増強をもたらしたという仮説に取り組むために、ＫＧ１細胞を１００ｎＭの５－ＡＺＡの存在下または非存在下で９６時間培養し、続いて関連するグリコシルトランスフェラーゼをコードするｍＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析を行った。新鮮な５－ＡＺＡを毎日培養物に添加した。約１×１０６個の細胞を２５０×ｇで１０分間の遠心分離によってペレット化し、次いでドライアイス上で急速凍結した。全ＲＮＡを抽出し、オンカラムＤＮａｓｅ処置工程（ＱＩＡＧＥＮカタログ番号７４１０４）を備えたＱＩＡＧＥＮ ＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｋｉｔを使用して精製した。変化倍率（２＾（－デルタＣｔ））は、対照試料における正規化遺伝子発現（２＾（－デルタＣｔ））で除算した５－ＡＺＡ処置試料における正規化遺伝子発現（２＾（－デルタＣｔ））である。
【0245】
ルイス抗原の生合成に関与するいくつかの遺伝子は、１００ｎＭの５－ＡＺＡで９６時間処置した後に発現増強を示した（表１）。表１において、制御倍率は、生物学的に意味のある方法での変化倍率の結果を表す。１より大きい変化倍率の値は、正または上方制御を示し、制御倍率は変化倍率に等しい。１未満の変化倍率の値は、負または下方制御を示し、制御倍率は、変化倍率の負の逆数である。さらに、表１のｐ値を、対照群および処置群の各遺伝子についての複製２＾（－デルタＣｔ）値のスチューデントのｔ検定に基づいて計算した。
【表1】
【0246】
ｓＬｅＸ合成の最後の工程を触媒する酵素であるα（１，３）－フコシルトランスフェラーゼＶＩＩをコードする遺伝子であるＦＵＴ７は、５－ＡＺＡで処置していない対照試料と比較して、１０．１５倍上方制御された（ｐ＝０．００００４０）。ヒト骨髄細胞上のＥ－セレクチンリガンドの合成を調節する主要なシアリルトランスフェラーゼであるα（２，３）－シアリルトランスフェラーゼＩＶをコードするＳＴ３ＧＡＬ４は、２．７８倍上方制御された（ｐ＝０．００００２７）。β（１，３）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼファミリーのメンバーをコードするＢ３ＧＮＴ５は、２．３６倍上方制御された（ｐ＝０．０１３）。このように、５－ＡＺＡによるＫＧ１細胞の処置は、Ｅ－セレクチンリガンドシアリルルイスＸの生合成に関与する酵素をコードする遺伝子の発現を上方制御した。
【0247】
５－ＡＺＡで処置したＫＧ１細胞におけるＦＵＴ７ ｍＲＮＡの発現の増加がＦＵＴ７プロモータの低メチル化に起因し得るかどうかを試験するために、ＦＵＴ７プロモータ領域の標的化次世代バイサルファイトシーケンシングを行った。転写開始部位を囲む１０１個のＣｐＧ部位のメチル化状態を調べた。具体的には、ＫＧ１細胞を１００ｎＭの５－ＡＺＡの存在下で培養し、新鮮な低メチル化試薬を培養物に毎日添加した。９６時間の処置後に細胞を回収し、細胞ペレットを調製した。抽出したＤＮＡ試料（５００ｎｇ）を、ＥＺ－９６ ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ－Ｄｉｒｅｃｔ Ｋｉｔ（ＺｙｍｏＲｅｓｅａｒｃｈ、アーバイン、カリフォルニア州、カタログ番号Ｄ５０２３）を使用して、若干修正した製造業者のプロトコルに従ってバイサルファイトで修飾した。バイサルファイト修飾ＤＮＡ試料を、４６μＬのＭ溶出緩衝液を用いて溶出した。ＤＮＡ抽出およびバイサルファイト修飾の後、転写開始部位を囲む２６個の領域をＰＣＲ／ＮＧＳによって評価して、１０１個のＣｐＧ部位のメチル化状態を評価した。全てのバイサルファイト修飾ＤＮＡ試料を、別個のマルチプレックスＰＣＲまたはシンプレックスＰＣＲを用いて増幅した。ＰＣＲは、０．５単位のＨｏｔＳｔａｒＴａｑ（Ｑｉａｇｅｎ、ヒルデン、ドイツ、カタログ番号２０３２０５）、０．２μＭのプライマー、および２０μＬの反応液中の３μＬのバイサルファイト処置ＤＮＡを含んでいた。
【0248】
これらの結果（図１５）は、転写開始部位（ＴＳＳ）の３９２８ｂｐ上流からＴＳＳの６０５４ｂｐ下流までの領域における複数のＣｐＧ部位の用量および時間依存性脱メチル化を示した。図１５は、５－ＡＺＡ処置の非存在下で５０％またはそれより高いメチル化を示した１９個のＣｐＧ部位のメチル化率を強調している。５－ＡＺＡによる処置は、これらの部位の脱メチル化をもたらし、プロモータ領域の低メチル化が、ＦＵＴ７のより高い発現と、それに続くＫＧ１細胞の表面上のより高いレベルのＥ－セレクチンリガンドシアリルルイスＸをもたらしたことを示唆した。
【0249】
まとめると、実施例４および５のデータは、ＫＧ１ ＡＭＬ細胞のＨＭＡ処置が、Ｅ－セレクチンの炭水化物リガンドであるシアリルルイスＸ（ｓＬｅｘ）の合成に関与するグリコーゲンの発現を上方制御したことを示している。より高レベルの遺伝子発現が観察されただけでなく、Ｅ－セレクチンとの反応性の増強によって証明されるように、ＨＭＡ処置後により高レベルのＥ－セレクチンリガンドが細胞表面に示された。したがって、標準治療の集中的誘導化学療法に適さない患者を処置するためにＨＭＡ療法が診療所で使用される場合、白血病性芽球上のＥ－セレクチンリガンドの発現増強が起こり得、これは化学療法耐性および疾患の再発をもたらし得る。このシナリオは、骨髄血管系上のＥ－セレクチンへの芽球接着を阻害し、したがって化学療法耐性および再発を減少させることについての、化合物ＡなどのＥ－セレクチンアンタゴニストの潜在的有用性を強調する。
実施例６
実施例６
【0250】
ベネトクラクスと組み合わせた化合物ＡによるＥ－セレクチン標的化の有効性を評価するために、インビボＭＶ４．１１ ＡＭＬモデルを使用した（図１６）。
【0251】
ｌｕｃ－ＭＶ４．１１細胞（５×１０６細胞／マウス）をＮＳＧマウスに移植した。マウスを４つの群、すなわち、ビヒクル処置のみ、４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（腹腔内、１４日間１日１回）、１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクス（経口、１日１回１４日間）、ならびに４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａおよび１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクスの組み合わせ、に分けた。薬物処置を移植後１０日目に開始した。
【0252】
ベネトクラクス単独または化合物Ａと組み合わせたベネトクラクスで処置したマウスの生存期間中央値（ＭＳＴ）は、それぞれ４６日または５４．５日であり、両方とも食塩水（ＭＳＴ＝３９．５日）または化合物Ａ単独（ＭＳＴ＝３９日）で処置したマウスの生存期間中央値と統計的に異なっていた。
参考文献
参考文献
【0253】
以下の参考文献は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0254】
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【0271】
当業者は、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を理解し、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】