特表 2023-529691 慢性腎疾患を処置または防止するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-11

(54)【発明の名称】慢性腎疾患を処置または防止するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/343 20060101AFI20230704BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 13/04 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 5/20 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230704BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/047 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20230704BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20230704BHJP

【ＦＩ】

A61K31/343

A61P13/12

A61P9/04

A61P9/12

A61P9/00

A61P19/02

A61P29/00

A61P13/04

A61P39/02

A61P5/20

A61P17/06

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/519

A61K31/426

A61K31/444

A61K31/047

A61K31/381

A61K31/351

A61K31/522

A61K31/155

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022575895

(86)(22)【出願日】2021-06-09

(85)【翻訳文提出日】2023-02-09

(86)【国際出願番号】 US2021036620

(87)【国際公開番号】W WO2021252630

(87)【国際公開日】2021-12-16

(31)【優先権主張番号】63/037,469

(32)【優先日】2020-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/195,411

(32)【優先日】2021-06-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521496445

【氏名又は名称】アースローシ セラピューティクス，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】イェー，リテイン

(72)【発明者】

【氏名】イェン，シュンチー

(72)【発明者】

【氏名】イェン，ロンチ

(72)【発明者】

【氏名】シェン，ザンツォン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

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4C206ZC06

4C206ZC19

4C206ZC37

4C206ZC75

(57)【要約】

慢性腎疾患および他の疾患を処置または防止するための方法であって、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンおよびその溶媒和物の投与を含む、方法が、本明細書に記載されている。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とする個体における慢性腎疾患を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを個体に投与することを含む、方法。

【請求項2】

必要とする個体における慢性腎疾患を処置するための、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

必要とする個体における慢性腎疾患を防止するための、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

必要とする個体における心不全を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを個体に投与することを含む、方法。

【請求項5】

必要とする個体における心不全を処置するための、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

必要とする個体における心不全を防止するための、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

必要とする個体における、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンを個体に投与することを含む、方法。

【請求項8】

前記治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記治療有効量が、約３ｍｇから約６００ｍｇである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記治療有効量が、約５ｍｇから約３００ｍｇである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記治療有効量が、約１０ｍｇから約２００ｍｇである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記治療有効量が、約１０ｍｇから約１００ｍｇである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンが、経口的に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記治療有効量が、食品とともに摂取される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記治療有効量が、食品なしで摂取される、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記治療有効量が、前記個体に１日当たり１回投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記治療有効量が、前記個体に１日当たり２回投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

少なくとも１種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトールである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ＳＧＬＴ２阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

ＳＧＬＴ２阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、またはダパグリフロジン／メトホルミンである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

慢性腎疾患の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物。

【請求項24】

必要とする個体における慢性腎疾患の処置における使用のための、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

必要とする個体における慢性腎疾患の防止における使用のための、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項26】

心不全の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物。

【請求項27】

必要とする個体における心不全の処置における使用のための、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

必要とする個体における心不全の防止における使用のための、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項29】

高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物。

【請求項30】

前記治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記治療有効量が、約３ｍｇから約６００ｍｇである、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記治療有効量が、約５ｍｇから約３００ｍｇである、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記治療有効量が、約１０ｍｇから約２００ｍｇである、請求項２３～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記治療有効量が、約１０ｍｇから約１００ｍｇである、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記治療有効量が、約２５ｍｇから約７５ｍｇである、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

経口、静脈内、筋肉内または皮下投与のために製剤化されている、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項37】

経口投与のために製剤化されている、請求項２３～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記治療有効量が、食品とともに摂取される、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記治療有効量が、食品なしで摂取される、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記治療有効量が、１日当たり１回投与される、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記治療有効量が、１日当たり２回投与される、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項42】

少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項２３～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項43】

キサンチンオキシダーゼ阻害剤をさらに含む、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトールである、請求項４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

ＳＧＬＴ２阻害剤を投与することをさらに含む、請求項２３～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項46】

前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、またはダパグリフロジン／メトホルミンである、請求項４５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
この出願は、２０２０年６月１０日に出願された米国仮出願第６３／０３７，４６９号、および２０２１年６月１日に出願された米国仮出願第６３／１９５，４１１号の利益を請求し、これらの両方が、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

慢性腎疾患は、腎臓機能の漸進的喪失を指す。腎臓は、血液から老廃物と過剰な流体を濾過し、これらは次いで尿中に排泄される。慢性腎疾患が進行期に達したとき、危険なレベルの流体、電解液および老廃物が体内に蓄積するおそれがある。慢性腎疾患は、透析または腎移植なしでは致命的である末期の腎不全に進行するおそれがある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

新しい慢性腎疾患薬物が、この疾患を処置するまたは防止するのに必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0004】

一態様において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が、本明細書に記載されている。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置するための方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を防止するための方法である。

【0005】

別の態様において、それを必要とする個体における心不全を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が、本明細書に記載されている。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置するための方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を防止するための方法である。

【0006】

別の態様において、それを必要とする個体における、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が、本明細書に記載されている。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置するための方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を防止するための方法である。

【0007】

一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、経口的に投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、食品とともに摂取される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、食品なしで摂取される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、個体に１日当たり１回投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、個体に１日当たり２回投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、少なくとも１種の追加の治療剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットおよびイノシトールから選択されるキサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択されるＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットおよびイノシトールから選択され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択される。

【0008】

別の態様において、慢性腎疾患の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患の防止における使用のための医薬組成物である。

【0009】

別の態様において、心不全の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全の処置における使用のための医薬組成物である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全の防止における使用のための医薬組成物である。

【0010】

別の態様において、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0011】

一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンまたはその溶媒和物の治療有効量は、約２５ｍｇから約７５ｍｇである。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、経口的に投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、食品とともに摂取される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、食品なしで摂取される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、個体に１日当たり１回投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、個体に１日当たり２回投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、少なくとも１種の追加の治療剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットおよびイノシトールから選択されるキサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択されるＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与される。一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン、またはその溶媒和物の医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤とともに投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットおよびイノシトールから選択され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、およびダパグリフロジン／メトホルミンから選択される。

【0012】

参照による組み込み
この明細書において記述されているすべての公報、特許および特許出願は、適用可能なおよび関連する程度に、ならびに各個々の公報、特許または特許出願が具体的におよび個々に示されることで参照により組み込まれるのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】絶食状態における、化合物１の単回経口投与（１５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび１５０ｍｇ）に続く化合物１の平均血漿濃度プロファイルを例示している。

【図2】絶食対摂食状態における、５０ｍｇでの化合物１の単回経口投与に続く化合物１の平均血漿濃度プロファイルを例示している。

【図3】絶食状態における、化合物１の単回経口投与（１５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび１５０ｍｇ）に続く化合物１ ＡＵＣの用量比例性を例示している。

【図4】絶食状態における、化合物１の単回経口投与（１５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび１５０ｍｇ）に続く化合物１ Ｃ_ｍａｘの用量比例性を例示している。

【図5】絶食条件下での多様な用量における化合物１の単回経口投与に続く平均血清尿酸レベル（ｍｇ／ｄＬ）を例示している。

【図6】絶食条件下での多様な用量における化合物１の単回経口投与に続くベースラインからの血清尿酸濃度における平均時間適合（第１日）パーセント変化を例示している。

【図7】絶食対摂食状態における５０ｍｇでの化合物１の単回経口投与に続くベースラインからの血清尿酸濃度における平均時間適合（第１日）パーセント変化を例示している。

【図8】絶食条件下での多様な用量における１０日間の化合物１の１日１回経口投与に続く化合物１の平均血漿濃度プロファイルを例示している。

【図9】絶食条件下での多様な用量における１０日間の化合物１の１日１回経口投与に続く平均血清尿酸レベル（ｍｇ／ｄＬ）を例示している。

【図10】絶食条件下での多様な用量における１０日間の化合物１の１日１回経口投与に続くベースラインからの血清尿酸濃度における平均時間適合（第１日）パーセント変化を例示している。

【発明を実施するための形態】

【0014】

ベンズブロマロンは、血清尿酸（ｓＵＡ）を低下させることに有効な尿酸排泄剤である。ベンズブロマロンを使用する治療は、単一用量に続いてでもｓＵＡを低下させることに至り、複数用量に続いてより低下され続けることがあること、および慢性治療はｓＵＡを＜６ｍｇ／ｄＬの標的レベルにすることがあることが見出された。しかしながら、ある特定の患者において、ベンズブロマロンは、肝毒性と関連する。これらの患者の高い割合が、死亡または緊急肝臓移植に至る急性肝臓不全を発症した。結果として、ベンズブロマロンは、合衆国における使用について承認されなかった。加えて、ベンズブロマロンの肝毒性は、２００３年にヨーロッパで、その退薬に至った。ベンズブロマロンは、ＣＹＰ２Ｃ９によって反応性代謝物に変換される。ベンズブロマロンは、ＣＹＰ２Ｃ９によって６－ＯＨベンズブロマロンを介して５，６－ジヒドロキシベンズブロマロンに、続いて、５，６－ジヒドロキシベンズブロマロンの酸化によって反応性オルト－キノン中間体に代謝される。ベンズブロマロン肝毒性の機序は、ＣＹＰ２Ｃ９によるその肝臓代謝の結果、ならびに６－ＯＨベンズブロマロン、およびミトコンドリア機能に対するそのさらなる代謝物の可能な効果であると思われる（Ｉｗａｍｕｒａら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、２０１１、３９、８３８～８４６；Ｕｃｈｉｄａら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、２０１０、２５、６０５～６１０）。

【0015】

【化1】

【0016】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ベンズブロマロンの４，５，６，７－テトラジュウテロ類似体が、本明細書に記載されている。化合物１は、ベンズブロマロンよりも良好なインビトロＵＲＡＴ１効力を示した。化合物１はまた、ベンズブロマロンと比べて改善した代謝プロファイルを明示した。化合物１は、ヒトミクロソーム中でベンズブロマロンよりも安定である。化合物のＣＹＰ２Ｃ９代謝経路は著しく減少し、６－ＯＨベンズブロマロン５，６－ジ－ＯＨベンズブロマロン代謝物は形成されない。そのため、化合物１は、改善した肝毒性プロファイルを有する慢性腎疾患の処置または防止のための見込みのある治療剤を表す。加えて、化合物１は、心不全の処置または防止のための見込みのある治療剤である。

【0017】

化合物１
一実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノンである。「化合物１」または「（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン」は、以下の構造：

【0018】

【化2】

を有する化合物を指す。

【0019】

一部の実施形態において、化合物１は、溶媒添加形態（溶媒和物）を含む。溶媒和物は、化学量論的な量または非化学両論的な量のいずれかの溶媒を含有し、かつ水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容される溶媒での生成物形成または単離のプロセスの間に形成される。一部の実施形態において、溶媒和物は、クラス３溶媒（複数可）を使用して形成されるがこれに限定されない。一部の実施形態において、溶媒和物は、クラス２溶媒（複数可）を使用して形成されるがこれに限定されない。溶媒のカテゴリーは、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ （ＩＣＨ）、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｑ３Ｃ（Ｒ６）」（２０１６年１０月）に定義されている。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。

【0020】

一部の実施形態において、化合物１は溶媒和される。一部の実施形態において、化合物１は溶媒和されない。一部の実施形態において、化合物１は、薬学的に許容される塩の形態にある。他の実施形態において、化合物１は、以下に限定されないが、非晶質相、結晶性形態、製粉形態およびナノ粒子状形態を含めて様々な形態で調製される。

【0021】

化合物２
（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）、即ち（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）の活性代謝物が、本明細書にさらに記載されている。

【0022】

「化合物２」または「（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン」は、以下の構造：

【0023】

【化3】

を有する化合物を指す。

【0024】

一部の実施形態において、化合物２は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含む。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどを用いる生成物形成または単離のプロセス中に形成される。一部の実施形態において、溶媒和物は、以下に限定されないが、クラス３溶媒（単数または複数）を使用して形成される。一部の実施形態において、溶媒和物は、以下に限定されないが、クラス２溶媒（単数または複数）を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ）、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ６）」、（２０１６年１０月）において定義されている。水和物は、溶媒が水である場合に形成される、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。

【0025】

一部の実施形態において、化合物２は溶媒和される。一部の実施形態において、化合物２は溶媒和されない。一部の実施形態において、化合物２は、薬学的に許容される塩の形態にある。他の実施形態において、化合物２は、以下に限定されないが、非晶質相、結晶性形態、製粉形態およびナノ粒子状形態を含めて様々な形態で調製される。

【0026】

いかなる特定の理論にも束縛されることを意図しないが、ある特定の固体形態は、物理的特性、例えば、医薬および治療剤形に適切な安定性、可溶性および溶解速度によって特徴付けられる。さらに、いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、ある特定の固体形態は、ある特定の固体形態を固体剤形の製造に適当なものにする特別なプロセス（例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、製粉、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤化および凍結乾燥）に影響する物理的特性（例えば、密度、圧縮性、硬さ、形態学、切断、粘着性、可溶性、水取込み、電気的特性、熱的挙動、固体状態反応性、物理的安定性および化学的安定性）によって特徴付けられる。こうした特性は、本明細書に記載されている通り、固体状態分析技術（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡法、分光法および熱分析）を含めた特別な分析化学技術を使用して決定することができる。

【0027】

ある特定の用語法
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術的および科学的用語は、特許請求される主題が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。前述の一般的記載および以下の詳細な記載は、例証的および説明的なだけであり、請求されているいかなる主題も拘束しないことが理解されるべきである。この出願において、単数形の使用は、別段具体的に明記されていない限り複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数の参照対象を含むことが認められなければならない。この出願において、「または」の使用は、別段に明記されていない限り「および／または」を意味する。さらに、「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、同様に他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」という用語の使用は、限定するものでない。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および関連用語、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）という用語は、他のある特定の実施形態、例えば、問題の任意の組成物の実施形態、本明細書に記載されている組成物、方法またはプロセスなどが、記載されている特色「からなる」または「から必須になる」ことがあることを排除すると意図されない。「約」という用語は、数または数値範囲を指す場合、指し示される数または数値範囲が実験変動性内（または統計的な実験エラー内）の近似値であり、したがって、数または数値範囲は、明記されている数または数値範囲の１％から１５％の間で変動し得ることを意味する。

【0028】

本明細書において使用されているセクション見出しは、組織化の目的のためのみであり、記載されている主題を限定すると解釈されるべきでない。以下に限定されないが、特許、特許出願、記事、本、マニュアルおよび論文を含めて、該出願書に引用されているすべての文献または文献の一部は、参照によりそれら全体で明確に本明細書によって組み込まれる。

【0029】

製剤、組成物または成分に関して「許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、処置されている対象の全般的な健康に対して持続的な有害な効果を有さないこと、または化合物の生物学的活性もしくは特性を抑制しないこと、および相対的に非毒性であることを意味する。

【0030】

本明細書で使用される場合、特別な化合物または医薬組成物の投与による特別な疾患、障害または状態の症状の「寛解」は、恒久的または一時的、持続的または一過的であれ、化合物または組成物の投与に起因または関連し得る重症度の任意の減少、発病の遅延、進行の減速、または持続期間の短縮を指す。

【0031】

「生物学的利用能」は、研究されている動物またはヒトの全身循環中に送達された投薬化合物１の百分率を指す。静脈内に投与された場合の薬物の総暴露（ＡＵＣ_{（０－∞）}）は、通常、１００％生体利用可能（Ｆ％）として定義されている。「経口生物学的利用能」は、静脈内注射と比較した場合の、医薬組成物が経口的に摂取される場合に化合物１が全身循環中に吸収される程度を指す。

【0032】

「血中血漿濃度」は、対象の血液の血漿構成成分中の化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は、代謝および／または他の治療剤との可能な相互作用に関する変動性により、対象間で著しく変動し得ると理解される。本明細書において開示されている一実施形態によると、化合物１の血液血漿濃度は、対象ごとに変動し得る。同様に、最大血漿濃度（Ｔ_ｍａｘ）に達する最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）もしくは時間または血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ_{（０－∞）}）下の総面積などの値は、対象ごとに変動し得る。この変動性により、化合物１の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象ごとに変動し得る。

【0033】

「同時投与」という用語などは、本明細書で使用される場合、単一患者への選択された治療剤の投与を包含すると意味され、薬剤が同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間で投与される処置レジメンを含むと意図される。

【0034】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、処置されている疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状もしくは原因または生物系の任意の他の所望の変更の低減および／または軽減であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害副作用なく疾患症状の臨床的に著しい減少を提供するのに必要とされる、本明細書において開示されている通りの化合物を含めた組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効量」は、用量漸増研究などの技法を使用して決定することができる。「治療有効量」という用語は、例えば、予防有効量を含む。本明細書において開示されている化合物の「有効量」は、過度の有害副作用なく所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するのに有効な量である。「効果量」または「治療有効量」は、化合物１の代謝の変動、対象の年齢、体重、全身状態、処置されている状態、処置されている状態の重症度、および処方する医師の判断により、対象ごとに変動し得ると理解される。例のみとして、治療有効量は、用量漸増臨床試験によって決定することができる。

【0035】

「増強する」または「増強すること」という用語は、効力または持続期間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長することを意味する。例として、治療剤の効果を「増強すること」は、効力または持続期間のいずれかにおいて、疾患、障害または状態の処置中の治療剤の効果を増加または延長する能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害または状態の処置における治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。患者において使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および過程、前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。

【0036】

「予防有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、処置されている疾患、状態または障害の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、患者に適用される組成物の量を指す。こうした予防用途において、こうした量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。例として、用量漸増臨床試験によってこうした予防有効量を決定することができる。

【0037】

本明細書で使用される場合、用語「対象」、「患者」または「個体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含めた哺乳動物を意味するために使用される。個体、患者および対象という用語は、相互交換可能に使用することができる。

【0038】

本明細書で使用される場合、「標的活性」という用語は、選択的なモジュレーターによってモジュレートされ得る生物学的活性を指す。ある特定の例証的な標的活性としては、以下に限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または状態と関連される１つまたは複数の症状の寛解が挙げられる。

【0039】

「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患もしくは状態の症状を軽減、緩解もしくは寛解させること、追加の症状を防止すること、症状の根底にある代謝的原因を寛解もしくは防止すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発症を抑止すること、疾患もしくは状態を緩和すること、疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を停止することを含む。「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、以下に限定されないが、予防的および／または治療的処置を含む。

【0040】

本明細書で使用される場合、ＩＣ_５０は、特別な試験化合物によって誘発される、引き起こされるまたは強められる特別な応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を導出する特別な試験化合物の投与量、濃度または量を指す。

【0041】

医薬組成物／製剤
医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含めて、１種または複数の生理学的に許容される担体を使用する従来の方式で製剤化することができる。適正な製剤は、選択される投与経路に依存性である。本明細書に記載されている医薬組成物の要約は、例えば、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ、Ｌ．編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）において見出すことができる。

【0042】

一部の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で使用される場合、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）または（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘化剤および／または賦形剤などの他の化学構成成分との混合物を指す。該医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。本明細書において提供されている処置または使用の方法を実践することにおいて、化合物１の治療有効量は、医薬組成物中にて、処置されるべき疾患、障害または状態を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用された化合物の効力、ならびに他の因子に依存して広く変動し得る。該化合物は、単一で、または混合物の構成成分としての１種もしくは複数の治療剤と組み合わせて使用することができる。

【0043】

一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む医薬組成物である。

【0044】

一部の実施形態において、慢性腎疾患の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、慢性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、慢性腎疾患の防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、慢性腎疾患の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、慢性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、慢性腎疾患の防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0045】

一部の実施形態において、心不全の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、心不全の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、心不全の防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、心不全の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、心不全の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、心不全の防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0046】

一部の実施形態において、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、高血圧症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、冠動脈疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、レッシュ・ナイハン症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、ケリー・シーグミラー症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎結石の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎不全の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、糖尿病性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節の炎症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節炎の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、尿路結石症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、鉛中毒の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、副甲状腺機能亢進症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、乾癬の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、サルコイドーシスの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含む、医薬組成物である。

【0047】

一部の実施形態において、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、高血圧症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、冠動脈疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、レッシュ・ナイハン症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、ケリー・シーグミラー症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎結石の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎不全の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、糖尿病性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節の炎症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節炎の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、尿路結石症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、鉛中毒の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、副甲状腺機能亢進症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、乾癬の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、サルコイドーシスの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。

【0048】

本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）の治療有効量は、約３ｍｇから約１２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約１０００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約７５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約５００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約４００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約２５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約２５ｍｇである。

【0049】

一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0050】

一部の実施形態において、慢性腎疾患の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、慢性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、慢性腎疾患の防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0051】

一部の実施形態において、心不全の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、心不全の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、心不全の防止における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇであり、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0052】

一部の実施形態において、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、高血圧症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、冠動脈疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、レッシュ・ナイハン症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、ケリー・シーグミラー症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎結石の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎不全の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、糖尿病性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節の炎症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節炎の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、尿路結石症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、鉛中毒の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、副甲状腺機能亢進症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、乾癬の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、サルコイドーシスの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。一部の実施形態において、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含む、医薬組成物である。

【0053】

一部の実施形態において、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、高血圧症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、冠動脈疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、レッシュ・ナイハン症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、ケリー・シーグミラー症候群の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎結石の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、腎不全の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、糖尿病性腎疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節の炎症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、関節炎の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、尿路結石症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、鉛中毒の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、副甲状腺機能亢進症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、乾癬の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、サルコイドーシスの処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。一部の実施形態において、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症の処置における使用のための医薬組成物であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を含み、治療有効量は約３ｍｇから約１５００ｍｇである、医薬組成物である。

【0054】

本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）の治療有効量は、約３ｍｇから約１２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約１０００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約７５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約５００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約４００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約２５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約２５ｍｇである。

【0055】

一部の実施形態において、慢性腎疾患の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、

【0056】

【化4-1】

【0057】

【化4-2】

から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0058】

一部の実施形態において、心不全の処置または防止における使用のための医薬組成物であって、

【0059】

【化5-1】

【0060】

【化5-2】

から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0061】

一部の実施形態において、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せの処置における使用のための医薬組成物であって、

【0062】

【化6-1】

【0063】

【化6-2】

から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１種の非活性成分を含む、医薬組成物である。

【0064】

本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１０００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約７５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約５００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約４００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約２５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている医薬組成物の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約２５ｍｇである。

【0065】

「医薬組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、１種超の活性成分の混合または組合せに起因する生成物を意味し、活性成分の固定組合せおよび非固定組合せの両方を含む。「固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば化合物１または化合物２、ならびに共薬剤が両方とも、単一実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば化合物１または化合物２、ならびに共薬剤が、別々の実体として、特定の介在時間制限なく同時に、並行して、または逐次に、のいずれかで患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体において２種の化合物の有効なレベルを提供する。後者はその上、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。

【0066】

一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、医薬組成物中に組み入れられて、固体経口投与剤形を付与する。他の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、経口固体投与剤形以外の医薬組成物を調製するのに使用される。本明細書に記載されている医薬製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所的、直腸または経皮投与経路を含めて、複数の投与経路によって対象に投与することができる。本明細書に記載されている医薬製剤としては、以下に限定されないが、水性液体分散体、自己乳化性分散体、固体液剤、リポソーム分散体、エアゾール剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性放出製剤、多微粒子製剤、および混合された即時および制御放出製剤が挙げられる。

【0067】

本明細書に記載されている化合物を含めた医薬組成物は、従来の方式で、例えば、例のみとして従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、取込みまたは圧縮プロセスの手段によって製造することができる。

【0068】

方法
一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。

【0069】

一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。

【0070】

一部の実施形態において、それを必要とする個体における、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における高血圧症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における冠動脈疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるレッシュ・ナイハン症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるケリー・シーグミラー症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎結石を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎不全を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における糖尿病性腎疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節の炎症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節炎を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における尿路結石症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における鉛中毒を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における副甲状腺機能亢進症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における乾癬を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるサルコイドーシスを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含む、方法である。

【0071】

一部の実施形態において、それを必要とする個体における、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における高血圧症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における冠動脈疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるレッシュ・ナイハン症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるケリー・シーグミラー症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎結石を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎不全を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における糖尿病性腎疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節の炎症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節炎を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における尿路結石症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における鉛中毒を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における副甲状腺機能亢進症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における乾癬を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるサルコイドーシスを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。

【0072】

本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）の治療有効量は、約３ｍｇから約１２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約１０００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約７５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約５００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約４００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約５ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約２５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１０ｍｇから約２５ｍｇである。

【0073】

一部の実施形態において、慢性腎疾患を処置または防止するための方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載されている治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における慢性腎疾患を防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。

【0074】

一部の実施形態において、心不全を処置または防止するための方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載されている治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置または防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における心不全を防止するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。

【0075】

一部の実施形態において、それを必要とする個体における、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における高血圧症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における冠動脈疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるレッシュ・ナイハン症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるケリー・シーグミラー症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎結石を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎不全を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における糖尿病性腎疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節の炎症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節炎を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における尿路結石症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における鉛中毒を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における副甲状腺機能亢進症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における乾癬を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるサルコイドーシスを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含む、方法である。

【0076】

一部の実施形態において、それを必要とする個体における、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における高血圧症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における冠動脈疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるレッシュ・ナイハン症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるケリー・シーグミラー症候群を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎結石を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における腎不全を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における糖尿病性腎疾患を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節の炎症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における関節炎を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における尿路結石症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における鉛中毒を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における副甲状腺機能亢進症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体における乾癬を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるサルコイドーシスを処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。一部の実施形態において、それを必要とする個体におけるヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を処置するための方法であって、治療有効量の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）を個体に投与することを含み、治療有効量が、約３ｍｇから約１５００ｍｇである、方法である。

【0077】

本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）の治療有効量は、約３ｍｇから約１２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約１０００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約７５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約５００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約４００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約３ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約５ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約２５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物２の治療有効量は、約１０ｍｇから約２５ｍｇである。

【0078】

本明細書に記載されている一部の実施形態において、慢性腎疾患を処置または防止するための方法であって、それを必要とする個体に、

【0079】

【化7】

から選択される治療有効量の化合物を投与することを含む、方法である。

【0080】

本明細書に記載されている一部の実施形態において、心不全を処置または防止するための方法であって、それを必要とする個体に、

【0081】

【化8】

から選択される治療有効量の化合物を投与することを含む、方法である。

【0082】

本明細書に記載されている一部の実施形態において、高血圧症、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎結石、腎不全、糖尿病性腎疾患、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症、またはこれらの組合せを処置するための方法であって、それを必要とする個体に、

【0083】

【化9】

から選択される治療有効量の化合物を投与することを含む、方法である。

【0084】

本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１０００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約７５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約６００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約５００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約４００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約３ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約３００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約５ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約２００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約２５ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約５０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約４５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約３５ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約３０ｍｇである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態において、化合物３から２０の任意の１種の治療有効量は、約１０ｍｇから約２５ｍｇである。

【0085】

投薬および処置レジメンの方法
一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、血清尿酸（ｓＵＡ）を低下させることから利益を得る疾患または状態の処置のための医薬の調製において使用される。加えて、こうした処置を必要とする個体における、本明細書に記載されている疾患または状態のいずれかを処置するための方法は、治療有効量で化合物１または化合物２、もしくはその薬学的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物の、前記個体への投与を伴う。

【0086】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２を含有する組成物は、予防、治療または維持処置のために投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２を含有する組成物は、治療用途のために投与される。一部の実施形態において化合物１または化合物２を含有する組成物は、予防用途のために投与される。

【0087】

治療用途において、該組成物は、疾患または状態をすでに患う患者に、疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および過程、前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。

【0088】

予防用途において、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物は、特別な疾患、障害または状態に感受性のまたはそうでなければそのリスクがある患者に投与される。こうした量は、「予防有効量または用量」であると定義されている。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害または状態の重症度および過程、前の治療、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。

【0089】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、毎日投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、隔日毎に投与される。

【0090】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、１日当たり１回投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、１日当たり２回投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、１日当たり３回投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、１日当たり４回投与される。

【0091】

患者の状態が改善しない場合において、医師の裁量で、該化合物の投与は、患者の疾患または状態の症状を寛解させるまたはそうでなければ制御するもしくは制限するために、慢性的に、即ち、長時間期間の間、例えば、患者の生命の持続期間の全体にわたって投与することができる。

【0092】

患者の状態の改善が一旦起こると、維持用量が必要ならば投与される。引き続いて、投与量もしくは投与の頻度または両方は、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで低減することができる。患者は、しかしながら、任意の症状再発で長期的に間欠的処置を必要とすることがある。

【0093】

こうした量に対応する所与の薬剤の量は、特別な化合物、疾患または状態およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主の独自性（例えば、体重）などの因子に依存して変動するが、それでもなお、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている状態、および処置されている対象または宿主を含めて、症例を囲む特別な状況に従って、当分野において認識されている方式で決定することができる。一般に、しかしながら、成人のヒト処置のために用いられる用量は、典型的に、１日当たり約０．０２～約５０００ｍｇ、一部の実施形態において、１日当たり約１～約１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、好都合にも、単一用量で、または同時に（または短時間かけて）もしくは適切な間隔で、例えば１日当たり２つ、３つ、４つもしくはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として存在することができる。

【0094】

本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適当な単位剤形であってよい。単位剤形において、製剤は、適切な分量の１種または複数の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投与量は、個別の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってよい。非限定的な例は、パッケージされた錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。水性懸濁剤組成物は、単一用量非再閉可能容器の中にパッケージすることができる。代替として、多用量再閉可能容器が使用され得、この場合、組成物中に保存料を含むのが典型的である。例のみとして、非経口注射のための製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、または添加された保存料とともに、多用量容器で表すことができる。

【0095】

本明細書に記載されている化合物に適切な１日投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１日投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。限定されないがヒトを含めたより大きい哺乳動物における表示１日投与量は、約３ｍｇから約１５００ｍｇの範囲であり、好都合にも、単一用量でもしくは分割用量で、例えば、限定されないが最大１日４回までまたは拡張放出形態で投与される。経口投与のための適当な単位剤形は、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。一実施形態において、単位投与量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約、１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。別の実施形態では、単位用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。前述の範囲は、単に示唆であり、というのは、個々の処置計画に関する可変物の数は大きく、これらの推奨された値からのかなりの可動域が珍しくないからである。こうした投与量は、使用された化合物の活性に限定されない多数の可変物、処置されるべき疾患または状態、投与モード、個々の対象の要件、処置されている疾患または状態の重症度、および実務者の判断に依存して変更することができる。

【0096】

こうした治療的レジメンの毒性および治療的有効性は、以下に限定されないが、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）の決定を含めて、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、それは、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比として表すことができる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を明確化することにおいて使用することができる。こうした化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性とともにＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。

【0097】

組合せ処置
本明細書に記載されている化合物１または化合物２、およびその組成物は、処置されるべき状態のためのそれらの治療的価値のために選択される他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。一般に、本明細書に記載されている組成物、および組合せの治療が用いられる実施形態において他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与されなくてもよく、異なる物理的および化学的特徴により、異なる経路によって投与されなければならないことがある。可能な場合、同じ医薬組成物における投与モードの決定および投与の適否は、十分に臨床医の知識内である。初期の投与は、当分野において認識されている確立されたプロトコールに従って作製することができ、次いで、観察効果に基づき、投与量、投与モードおよび投与時間は、臨床医によって改変することができる。

【0098】

ある特定の例において、別の治療剤との組合せにおいて、本明細書に記載されている化合物１または化合物２を投与することが適切であり得る。例のみとして、化合物１または化合物２など本明細書における化合物の１種を受けて、患者によって経験された副作用の１つが吐き気であるならば、初期の治療剤と組み合わせて抗吐き気剤を投与することが適切であり得る。または、例のみとして、本明細書に記載されている化合物の１つの治療的有効性は、アジュバントの投与によって増強することができる（即ち、それ自体でアジュバントは、最小の治療的利益を有し得るが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的利益が増強される）。または、例のみとして、患者によって経験される利益は、治療的利益も有する別の治療剤（治療的レジメンも含む）とともに本明細書に記載されている化合物の１種を投与することによって増加することができる。任意の場合において、処置されている疾患、障害または状態にかかわらず、患者によって経験される全体的な利益は、単純に、２種の治療剤の相加的なものであり得るか、または患者は、相乗的利益を経験し得る。

【0099】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトールである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、オキシプリノールである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、フェブキソスタットである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、トピロキソスタットである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、オシトールである。

【0100】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２、およびキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、組合せで単一剤形にて投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２、およびキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、組合せで別々の剤形にて投与される。

【0101】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、またはダパグリフロジン／メトホルミンである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジンである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジンである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン／リナグリプチンである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン／メトホルミンである。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン／メトホルミンである。

【0102】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、組合せで単一剤形にて投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、組合せで別々の剤形にて投与される。

【0103】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせて投与され、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットまたはイノシトールであり、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エンパグリフロジン／リナグリプチン、エンパグリフロジン／メトホルミン、またはダパグリフロジン／メトホルミンである。

【0104】

一部の実施形態において、化合物１または化合物２、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、組合せで単一剤形にて投与される。一部の実施形態において、化合物１または化合物２、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびＳＧＬＴ２阻害剤は、組合せで別々の剤形にて投与される。

【0105】

使用される化合物の特別な選択は、主治医の診断、ならびに患者の状態および適切な処置プロトコールの彼らの判断に依存する。該化合物は、疾患、障害または状態の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、並行して（例えば、同時に、必須に同時にまたは同じ処置プロトコール内で）または逐次に投与することができる。投与の順序の決定、および処置プロトコール中の各治療剤の投与の反復の数は、処置されている疾患および患者の状態の評価後の十分に医師の知識内である。

【0106】

治療有効投与量は、薬物が処置組合せで使用される場合、変動し得る。薬物の治療有効投与量および組合せ処置レジメンにおける使用のための他の薬剤を実験的に決定するための方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノミックな投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小化するために、より頻繁な、より低い用量を提供することは、文献において広範に記載されている。組合せ処置は、患者の臨床的管理を補助するために様々な時間で開始および停止する定期的処置をさらに含む。

【0107】

本明細書に記載されている組合せ治療のため、同時投与される化合物の投与量は、当然、用いられる共薬物の型に、用いられる特定の薬物に、処置されている疾患または状態、その他もろもろに依存して変動する。加えて、１種または複数の生物学的に活性な薬剤と同時投与される場合、本明細書において提供されている化合物は、生物学的に活性な薬剤（単数または複数）と同時に、または逐次に、のいずれかで投与することができる。逐次に投与されるならば、主治医は、生物学的に活性な薬剤（単数または複数）と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序について決定する。

【0108】

任意の場合において、複数の治療剤（この１種は、本明細書に記載されている化合物１または化合物２である）は、任意の順序でまたは同時にでさえ投与することができる。同時にならば、複数の治療剤は、単一の統合形態でまたは複数の形態で（例のみとして、単一の丸剤としてまたは２種の別々の丸剤としてのいずれかで）提供することができる。治療剤の１種は、複数用量で与えることができるか、または両方とも複数用量として与えることができる。同時でないならば、複数用量間のタイミングは、ゼロ週超から４週未満で変動し得る。加えて、該組合せ方法、組成物および製剤は、２種の薬剤のみの使用に限定されるべきでなく；複数の治療的組合せの使用も想起される。

【0109】

軽減が求められる状態（単数または複数）を処置、防止または寛解させるための投与レジメンは、様々な因子に従って改変することができる。これらの因子としては、対象が患う障害または状態、同様に対象の年齢、体重、性別、食療法および病状が挙げられる。したがって、実際に用いられる投与レジメンは、広く変動してよく、そのため、本明細書において説明されている投与レジメンから逸脱し得る。

【0110】

本明細書において開示されている組合せ治療を構成する医薬剤は、組み合わされた剤形、または実質的に同時の投与が意図される別々の剤形であってよい。組合せ治療を構成する医薬剤は、逐次に投与することもでき、いずれかの治療用化合物は、２ステップ投与を必要とするレジメンによって投与される。２ステップ投与レジメンは、活性薬剤の逐次投与、または別々の活性薬剤の間隔を置いた投与を必要とすることがある。複数の投与ステップ間の時間期間は、各医薬剤の特性、例えば、医薬剤の効力、可溶性、生物学的利用能、血漿半減期および動力学プロファイルに依存して、数分から数時間を範囲とすることができる。標的分子濃度の概日性変動は、最適用量間隔を決定することもできる。

【0111】

加えて、本明細書に記載されている化合物は、追加的または相乗的利益を患者に提供することができる手順と組み合わせて使用することもできる。例のみとして、患者は、本明細書に記載されている方法において治療的および／または予防的利益を見出すと予想され、本明細書において開示されている化合物の医薬組成物および／または他の治療法との組合せは、個体が、ある特定の疾患または状態と相関した突然変異体遺伝子のキャリアかどうかを決定するために、遺伝子試験と組み合わされる。

【0112】

本明細書に記載されている化合物および組合せ治療は、疾患または状態の出現の前、最中または後に投与することができ、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは、変動し得る。したがって、例えば、該化合物は、予防薬として使用することができ、状態または疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与されることで、疾患または状態の出現を防止することができる。初期の投与は、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、約５分から約５時間かける注入、丸剤、カプセル剤、経皮貼付剤、頬側送達など、またはその組合せなどの実践的な任意の経路を介することができる。化合物は、好ましくは、疾患または状態の発病が検出または疑われた後に実践できる限り早く、および疾患または状態の処置に必要な長さの時間、投与される。処置の長さは、各対象について変動してよく、長さは、特定基準を使用して決定することができる。

【実施例】

【0113】

略語のリスト
本発明の記載の全体にわたって使用される場合、以下の略語は、別段に表示されていない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ 二炭酸ｔｅｒｔ－ブチル
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＣＥ ジクロロエタン（ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＫＦ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ
ｍｉｎ 分
ＭｓＯＨ メタンスルホン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相－高速液体クロマトグラフィー
ｒ．ｔ． 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｖ 体積

【0114】

Ｉ．化学合成
別段に注記されていない限り、試薬および溶媒は、市販供給元から受け取ったまま使用した。無水溶媒およびオーブン乾燥ガラス器具は、水分および／または酸素に感受性の合成転換のために使用した。収率は、最適化しなかった。反応時間はおよそであり、最適化しなかった。カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、別段に注記されていない限り、シリカゲル上で行った。

【実施例1】

【0115】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）の調製

【0116】

【化10】

【0117】

ステップ１：２－ヒドロキシベンズアルデヒド－３，４，５，６－ｄ_４（Ｉｎｔ－１）

【0118】

【化11】

ＡＣＮ（１０Ｖ）中のフェン－ｄ_６－オール（１．０当量）、塩化マグネシウム（１．５当量）およびトリエチルアミン（３．７当量）の溶液を、２０℃で０．５時間の間撹拌した。ホルムアルデヒド（８．０当量）を添加し、反応混合物を還流で３時間の間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ ＨＣｌ溶液（１０Ｖ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することで、２－ヒドロキシベンズアルデヒド－３，４，５，６－ｄ_４（Ｉｎｔ－１）が黄色の油として得られた。

【0119】

ステップ２：１－（ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ４）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２）

【0120】

【化12】

アセトン（１４Ｖ）中の２－ヒドロキシベンズアルデヒド－３，４，５，６－ｄ_４（Ｉｎｔ－１）（１．０当量）、ブロモプロパノン（１．０当量）および炭酸カリウム（３．０当量）の溶液を、還流で６時間の間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を再結晶化させることで、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０：１）、１－（ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ４）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２）が黄色の固体として得られた。

【0121】

ステップ３：２－エチルベンゾフラン－４，５，６，７－ｄ_４（Ｉｎｔ－３）

【0122】

【化13】

ジエチレングリコール（１６Ｖ）中の１－（ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ４）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－２）（１．０当量）の溶液を、１２０℃で加熱した。Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（２．０当量）および水（１Ｖ）を添加した。反応混合物を１８０℃で１０分間加熱し、次いで１２０℃に冷却した。ＫＯＨ（２．０当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で６時間の間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０Ｖ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０Ｖ）で洗浄し、濃縮することで、２－エチルベンゾフラン－４，５，６，７－ｄ_４（Ｉｎｔ－３）が無色の油として得られた。

【0123】

ステップ４：（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－メトキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－４）

【0124】

【化14】

ＤＣＭ（３０Ｖ）中の２－エチルベンゾフラン－４，５，６，７－ｄ_４（Ｉｎｔ－３）（１．０当量）および４－メトキシベンゾイルクロリド（１．１５当量）の溶液を、０℃に冷却し、ＡｌＣｌ_３（１．１当量）を投入された。反応混合物を２時間の間０℃で撹拌した。Ｄ_２Ｏ（２Ｖ）を混合物に滴下により５℃で添加し、混合物を０．５時間の間撹拌した。水（８Ｖ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下にて４０℃で濃縮することで、（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－メトキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－４）が黄色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.81-7.77 (dd, 2H), 7.12-7.08 (dd, 2H), 3.88(s, 3H), 2.86-2.78 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H); LCMS: 285 [M+H]⁺.

【0125】

ステップ５：（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－５）

【0126】

【化15】

ＤＣＭ（１０Ｖ）中の（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－メトキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－４）（１．０当量）の溶液に０℃で、ＢＢｒ_３（２．２当量）を滴下により０～５℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１４時間の間撹拌した。氷水（１０Ｖ）を添加し、混合物を０．５時間の間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下にて４０℃で濃縮することで、（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－５）が茶色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.47 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, 2H), 6.92-6.88 (dd, 2H), 2.84-2.78 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H); LCMS: 271 [M+H]⁺.

【0127】

ステップ６：（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（Ｉｎｔ－６）

【0128】

【化16】

ＤＣＭ（１０Ｖ）中の（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－５）（１．０当量）の溶液に１０℃で、ＮＢＳ（１．７当量）を滴下により０～５℃で添加した。反応混合物を１８℃に加温し、１６時間の間撹拌した。反応混合物に追加のＮＢＳ（０．１４当量）を１０℃で投入し、１６時間の間１８℃で撹拌した。反応混合物に追加のＮＢＳ（０．０５当量）を１０℃で投入し、３時間の間１８℃で撹拌した。水（１５Ｖ）を添加し、混合物を０．５時間の間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下にて４０℃で濃縮することで、黄色の固体が得られた。黄色の固体をＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１Ｖ／１０Ｖ）中にて６０℃で２時間の間スラリー化した。混合物を１０℃に冷却し、濾過することで、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（Ｉｎｔ－６）が黄色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.84-2.75 (q, 2H), 1.27-1.20 (t, 3H); LCMS: 429 [M+H]⁺.

【0129】

ステップ７：２，６－ジブロモ－４－（２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）フェニルアセテート（Ｉｎｔ－７）

【0130】

【化17】

ＤＣＭ（１０Ｖ）中の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（Ｉｎｔ－６）（１．０当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）の溶液に０℃で、塩化アセチル（２．０当量）を滴下により０～５℃で添加した。反応混合物を１５℃に加温し、２時間の間撹拌した。水（１０Ｖ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下にて４０℃で濃縮することで、粗製固体が得られた。粗製固体をＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）中の活性炭（０．５ｗ／ｗ）にて５０℃で１時間の間脱色した。混合物を３０℃に冷却し、キーゼルグール助剤で濾過することで、活性炭を除去した。濾液を真空下にて４０℃で濃縮した。残渣をｉ－ＰｒＯＨ（２Ｖ）中に溶解させ、６０℃で１時間の間加熱した。溶液を４５℃に冷却し、種子結晶（０．５％ ｗ／ｗ）を投入し、１時間の間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、１６時間の間撹拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させることで、２，６－ジブロモ－４－（２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）フェニルアセテート（Ｉｎｔ－７）が黄色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.08 (s, 2H), 2.81-2.74 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27-1.22 (t, 3H); LCMS: 471 [M+H]⁺.

【0131】

ステップ８：２，６－ジブロモ－４－（２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）酢酸フェニル（Ｉｎｔ－８）

【0132】

【化18】

２，６－ジブロモ－４－（２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）酢酸フェニル（Ｉｎｔ－７）（１．０ｅｑ）ＮＢＳ（１．１ｅｑ）とＡＩＢＮ（０．１ｅｑ）とのクロロベンゼン（１０Ｖ）中の混合物を、５５℃にて６時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１０Ｖ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で１．５から２Ｖに濃縮した。溶液にヘプタン（５Ｖ）を投入し、真空下で１．５から２Ｖに濃縮した。これを３回繰り返した。溶液にヘプタン（３Ｖ）を投入し、５℃に冷却し、４時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をヘプタン（１Ｖ×２）で洗浄し、乾燥させて、２，６－ジブロモ－４－（２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）酢酸フェニル（Ｉｎｔ－８）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.11 (s, 2H), 5.47-5,40 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-2.03 (d, 3H); LCMS: 469 [M+H - HBr]⁺.

【0133】

ステップ９：１－（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）酢酸エチル（Ｉｎｔ－９）

【0134】

【化19】

２，６－ジブロモ－４－（２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ_４）酢酸フェニル（Ｉｎｔ－８）（１．０ｅｑ）とＣｓＯＡｃ（５．０ｅｑ）とのＮ－メチルピロリジン（８Ｖ）中の混合物を、２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液へ、水（１５Ｖ）およびＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）を添加した。得られた混合物のｐＨを、１２ＮのＨＣｌで２から３に調整した。混合物を１時間撹拌し、次いで０．５時間放置した。有機溶液を回収し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（１０Ｖ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）酢酸エチル（Ｉｎｔ－９）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.93 (s, 2H), 5.88-5.87(q, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.63-1.61 (d, 3H); LCMS: 427 [M+H - CH₃CO₂H]⁺.

【0135】

ステップ１０：（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）

【0136】

【化20】

１－（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン－２－イル－４，５，６，７－ｄ_４）酢酸エチル（Ｉｎｔ－９）（１．０ｅｑ）のメタノール（１０Ｖ）中の混合物へ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を２８℃にて１２時間撹拌した。水（２０Ｖ）を添加し、得られた混合物のｐＨを、１２ＮのＨＣｌで２から３に調整した。混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（２Ｖ×２）で洗浄した。濾過ケーク、ＥｔＯＡｃ（１５Ｖ）および１ＮのＨＣｌ（５Ｖ）の溶液を、２５℃にて１時間撹拌した。有機溶液を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で２から３Ｖに濃縮した。溶液を５０℃にて１時間加熱し、種結晶（１％ｗ／ｗ）を投入し、５０℃にて２時間加熱した。ｎ－ヘプタン（１０Ｖ）を滴下添加し、混合物を５０℃にて２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、１２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物１）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.11 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.88-4.83 (q, 1H), 1.49-1.48 (d, 3H); LCMS: 427 [M+H -H₂O]⁺.

【実施例2】

【0137】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，６，７－ｄ_４）メタノン（化合物２）の調製

【0138】

【化21】

【0139】

ステップ１：（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチル－６－ニトロベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（Ｉｎｔ－１０）

【0140】

【化22】

ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－４－（２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，６，７－ｄ４）フェニルアセテート（３４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）（Ｉｎｔ－７）の混合物に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１１．５ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製することで、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチル－６－ニトロベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（Ｉｎｔ－１０）（１２．５ｇ、３７％）が黄色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.1 (bs, 1 H), 7.98 (s, 2 H), 2.87 (q, J =7.2 Hz, 2 H), 1.3 (t, J =7.2 Hz, 3 H).

【0141】

ステップ２：（６－アミノ－２－エチルベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－１１）

【0142】

【化23】

（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチル－６－ニトロベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（Ｉｎｔ－１０）（１２．５ｇ、２６．５ｍｏｌ）、鉄粉（７．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、濃塩酸塩（１．２ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物を、２時間の間加熱還流した。混合物を濾過することで、鉄粉を除去した。溶液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製することで、（６－アミノ－２－エチルベンゾ－フラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－１１）（９．２ｇ、７９％）が黄色の固体として得られた。ESIMS (m/z): 441.9, 439.9, 437.9 (M+H)⁺.

【0143】

ステップ３：３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）－２－エチルベンゾフラン－６－ジアゾニウム－４，５，７－ｄ_３テトラフルオロ－ボレート（Ｉｎｔ－１２）

【0144】

【化24】

Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の（６－アミノ－２－エチルベンゾ－フラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｉｎｔ－１１）（９．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびフルオロホウ酸（４．２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ_２Ｏ中の亜硝酸ナトリウム（１．５８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を次いで、真空中で濾過した。残渣を氷水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）－２－エチルベンゾフラン－６－ジアゾニウム－４，５，７－ｄ_３テトラフルオロボレート（Ｉｎｔ－１２）（１１ｇ、９８％）が桃色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップのために使用した。ESIMS (m/z): 455.9, 453.9, 451.9 (M+H)⁺.

【0145】

ステップ４：（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）－２－エチルベンゾフラン－６－イル－４，５，７－ｄ_３）ボロン酸（Ｉｎｔ－１３）

【0146】

【化25】

ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中のジボロン酸（３．６５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）－２－エチルベンゾフラン－６－ジアゾニウム－４，５，７－ｄ_３テトラフルオロボレート（Ｉｎｔ－１２）（１１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で２時間の間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製することで、（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）－２－エチルベンゾフラン－６－イル－４，５，７－ｄ_３）ボロン酸（Ｉｎｔ－１３）（３．９ｇ、４１％）が白色の固体として得られた。ESIMS (m/z): 473.9, 471.9, 469.9 (M+H)⁺.

【0147】

ステップ５：（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチル－６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（Ｉｎｔ－１４）

【0148】

【化26】

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾイル）－２－エチルベンゾフラン－６－イル－４，５，７－ｄ_３）ボロン酸（Ｉｎｔ－１３）（３．９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６６２ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素（ｗ／ｗ ４８％、１．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。混合物を室温で２時間の間撹拌した。それを１ＭヒドロクロリドでｐＨ５～６にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製することで、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチル－６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（Ｉｎｔ－１４）（３．０ｇ、８３％）が白色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.9 (bs, 1 H), 9.68 (bs, 1 H), 7.91 (s, 2 H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J =7.6 Hz, 3 H). ESIMS (m/z): 445.9, 443.9, 441.9 (M+H)⁺.

【0149】

ステップ６：４－（６－アセトキシ－２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１５）

【0150】

【化27】

ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（２－エチル－６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（Ｉｎｔ－１４）（３．０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（１．０６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製することで、４－（６－アセトキシ－２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１５）（２．８ｇ、７８％）が白色の固体として得られた。

【0151】

ステップ７：４－（６－アセトキシ－２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１６）

【0152】

【化28】

ペルクロロメタン（８０ｍＬ）中の４－（６－アセトキシ－２－エチルベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１５）（２．８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９４５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）および２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を終夜加熱還流した。混合物を蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製することで、４－（６－アセトキシ－２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１６）（３．０６ｇ、９５％）が白色の固体として得られた。

【0153】

ステップ８：４－（６－アセトキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１７）

【0154】

【化29】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中の４－（６－アセトキシ－２－（１－ブロモエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１６）および酸化銀（Ｉ）（１．７５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に６時間の間加熱した。混合物を濾過することで、酸化銀（Ｉ）を除去した。濾液をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製することで、４－（６－アセトキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１７）（２．３ｇ、８４％）が白色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.7 (bs, 1 H), 8.14 (bs, 1 H), 5.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J=6.8 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.48 (d, J=4.8 Hz, 3 H). ESIMS (m/z): 527.9, 525.9, 523.9 (M+H)⁺.

【0155】

ステップ９：（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）

【0156】

【化30】

メタノール（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の４－（６－アセトキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－カルボニル－４，５，７－ｄ_３）－２，６－ジブロモフェニルアセテート（Ｉｎｔ－１７）（２．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（４２７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間の間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ入れ、真空中で蒸発することで、メタノールを除去した。得られた溶液を１ＭヒドロクロリドでｐＨ５～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製することで、（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシ－２－（１－ヒドロキシエチル）ベンゾフラン－３－イル－４，５，７－ｄ_３）メタノン（化合物２）（１．０６ｇ、５５％）が黄色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.1 (bs, 1 H), 9.75 (bs, 1 H), 7.92 (s, 2 H), 5.47 (bs, 1 H), 4.77 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3 H). ESIMS (m/z): 443.9, 441.9, 439.9 (M+H)⁺.

【0157】

ＩＩ．生物学データ

【実施例3】

【0158】

化合物１、化合物２、ベンゾブロマロンおよび１’－ＯＨベンズブロマロンの、ヒトＵＲＡＴ１取込み輸送体とのインビトロ相互作用研究
ヒトＵＲＡＴ１取込み輸送体を安定して発現するＭＤＣＫＩＩ細胞を使用して、取込み実験を行った。細胞を３７±１℃で９５：５の空気：ＣＯ_２の雰囲気中にて培養し、標準的な９６ウェル組織培養プレート上で、表１に記載されている細胞数にて平板培養した。

【0159】

【表1】

【0160】

実験の前に、培地を除去し、細胞をＣｌ^－のない１００μＬのＨＢＳＳで２回洗浄した。取込み実験を３７±１℃で、プローブ基質（２０μＭ尿酸）および試験物品（ＴＡ）または溶媒を含有するｐＨ７．４でＣｌ^－のない５０μＬのＨＢＳＳ中にて実施した。有機溶媒濃度は、すべてのウェルにおいて等しく、１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。

【0161】

処置群は、表２に表されている。

【0162】

【表2】

【0163】

実験の後に、細胞をＣｌ^－のない１００μＬの氷冷ＨＢＳＳで２回洗浄し、５０μＬの０．１Ｍ ＮａＯＨで溶解させた。放射標識化プローブ基質輸送を、液体シンチレーション計数するために各ウェルからのアリコート（３５μＬ）を測定することによって決定した。

【0164】

結果：試験物品（化合物１、化合物２、ベンズブロマロンおよび１’－ＯＨベンズブロマロン）を、すべての試験した濃度においてＨＢＳＳバッファ中に溶解し、最も高い試験した濃度は１０μＭである。化合物１は、ＵＲＡＴ１媒介尿酸蓄積を、ＩＣ_５０＝０．０６７μＭでの１０μＭの濃度において１００％阻害した。化合物２は、ＵＲＡＴ１媒介尿酸蓄積を、ＩＣ_５０＝０．９１３μＭで阻害した。ベンズブロマロンは、ＵＲＡＴ１媒介尿酸蓄積を、ＩＣ_５０＝０．１９６μＭでの１０μＭの濃度において９８％阻害した。１’－ＯＨベンズブロマロンは、ＵＲＡＴ１媒介尿酸蓄積を、ＩＣ_５０＝０．０５０μＭでの１．６７μＭの濃度において９４％阻害した。

【実施例4】

【0165】

化合物１の単回経口投与に続くラットにおける腎機能安全性薬理学研究
６４頭のスプラーグドーリーラット（性別当たり３２頭）を４群にランダムに割り当て（１群につき性別当たり８頭の動物）、水中０．５％メチルセルロース（ＭＣ）（０ｍｇ／ｋｇの化合物１）の単回経口胃管栄養投与、またはオスにおいて１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇの用量、メスにおいて５、１５、５０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物１を受けた。ケージ側面の、および詳細な、臨床観察、体重、水消費量、血液臨床化学、尿化学および尿検査を実施した。浸透圧、浸透圧ギャップ、尿容積、水摂取率、流体バランス、尿排泄、腎クレアチニンクリアランス、腎クリアランス、自由水クリアランスおよび分画電解質クリアランスを算出して評価した。すべての動物を、計画的観察後、第２日に安楽死させた。臨床化学分析用の血液サンプルを、投与後２４時間にすべての動物から収集し、その後それぞれを計画的安楽死させた。臨床化学用の尿サンプルおよび尿検査を、投与前（約２４時間）ならびに投与後０から６時間および６から２４時間において、すべての動物から収集した。

【0166】

表３に示す通り、化合物１は、ラットにおける尿アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を低下させた。ＵＡＣＲは、慢性腎疾患についてのキーマーカーであり、そのため、化合物１は、ＣＫＤ患者に潜在的にためになり得る。

【0167】

【表3-1】

【0168】

【表3-2】

【実施例5】

【0169】

ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物１およびベンズブロマロンのインビトロ代謝
インキュベーション混合物は、０．５ｍＬの総容積において、ヒト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質）、リン酸カリウムバッファ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２および試験物品（２μＭの化合物１）からなる。混合物を３７℃にて５分間予備加温した後、１ｍＭのＮＡＤＰＨを添加して反応を開始し、振とう水浴中３７℃にて６０分間インキュベートした。反応を、氷で冷却したアセトニトリル０．５ｍＬの添加によって終わらせた。時間０インキュベーションもまたアセトニトリルを添加することによって実施し、その後、ミクロソームをそれぞれの種についての参照サンプルとしてインキュベーション混合物に添加した。室温にて３分間の間の１５，０００ｇでの渦撹拌および遠心分離に続いて、得られた上清を、およそ０．５ｍＬのサンプルが残るまで、窒素流下３３℃にて濃縮した。次いで、抽出物を１．５ｍＬの遠心分離バイアルに移し、１５，０００ｇにおいて３分の間、遠心分離した。最後に、上清のアリコートをＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣ－ＭＳ分析を行った。

【0170】

ＨＰＬＣ分析：化合物１の代謝プロファイルを、逆相Ｃ_１８カラムを用いて行い、条件を以下に要約する：

【0171】

【0172】

ＭＳ分析：質量スペクトル分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣシステムを備えたＡｇｉｌｅｎｔシングル四極子質量分析計において実施した。質量分析計に、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）源を備え付け、４００ａｍｕから５００ａｍｕの間の負のスキャンモードにおいて操作した。

【0173】

結果：化合物１は、６０分のインキュベーションに続き、ヒトミクロソーム中に親のうちの８２．５％が残り、安定であった。化合物１を、ＮＡＤＰＨの存在下、ヒト肝臓ミクロソーム中のカルボニル代謝物（Ｍ１）およびモノ酸化代謝物（Ｍ３）へ変換した。

【0174】

ベンズブロマロンの代謝プロファイリングを、上に記載したのと類似の方法を用いて行った。インキュベーションに続き、ベンズブロマロンの大半を、６－ＯＨベンズブロマロン、１’－ＯＨベンズブロマロン、およびベンズブロマロンの２種のジヒドロキシ代謝物へと代謝し、ベンズブロマロンは最終混合物中、１３．１％を占めた。

【実施例6】

【0175】

スプラーグドーリーラットにおける化合物１の４週の毒性研究
研究の設計：研究群を表４に示す。

【0176】

【表4】

【0177】

動物に、ビヒクル（注射用の水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ））と共に化合物１を、または１０ｍＬ／ｋｇの投与容積での経口胃管栄養法を介して表４で要約したビヒクル中の化合物１を、連続２８日の間投与した。第２９日に、生存しているＴＳ動物（研究におけるすべての動物）を安楽死させて完全な肉眼剖検に供したが、これには、体の外表面、すべての開口部、頭蓋腔、脳の外表面、胸部の、腹部のおよび骨盤の腔、ならびにそれらの内臓、頸部領域、屠殺体および生殖器の肉眼検査を含めた。臓器を、計画的剖検において、すべての主な研究動物からできるだけ早く秤量した。最終的な屠殺時の１群および５群の動物からの組織、死亡したと見出されたまたは瀕死で犠牲にした動物からの組織、ならびにすべての動物からの肉眼による病変を、パラフィン中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、認定専門医である獣医学的な病理学者が顕微鏡検査した。

【0178】

結果：死亡は、化合物１での投与２８日に続く投与群（２、５、１５および５０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれにおいても観察しなかった。異常な臨床的徴候は観察しなかった。加えて、研究における動物のうちのいずれについても、体重の食物消費に対する効果はなかった。肝臓の重量は、オスで５０ｍｇ／ｋｇ／日、メスで≧１５ｍｇ／ｋｇ／日、増加し、腎臓の重量は、メスで５０ｍｇ／ｋｇ／日、増加している。高い用量または中程度に高い用量における知見は、４週の回復期間後に解決した。ＮＯＡＥＬレベルは、５０ｍｇ／ｋｇ（ヒトでは５００ｍｇに等しい）において確定した。

【実施例7】

【0179】

カニクイザルにおける化合物１の４週の毒性研究
研究の設計：研究群を表５に示す。

【0180】

【表5】

【0181】

動物に、ビヒクル（注射用の水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ））と共に化合物１を、または５ｍＬ／ｋｇの投与容積での経口挿管を介して表５で要約したビヒクル中の化合物１を、連続２８日の間投与し、約５ｍＬの飲料水で濯いだ。第２９日に、生存しているＴＳ動物（研究におけるすべての動物）を安楽死させて完全な肉眼剖検に供したが、これには、体の外表面、すべての開口部、頭蓋腔、脳の外表面、胸部の、腹部のおよび骨盤の腔、ならびにそれらの内臓、頸部領域、屠殺体および生殖器の肉眼検査を含めた。臓器を、計画的剖検においてすべての主な研究動物からできるだけ早く秤量した。最終的な屠殺時の動物からの組織、死亡したと見出されたまたは瀕死で犠牲にされた動物からの組織、ならびにすべての動物からの肉眼による病変を、パラフィン中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、認定専門医である獣医学的な病理学者が顕微鏡検査した。
結果：死亡は、化合物１での投与２８日に続く投与群（１０、３０および１５０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれにおいても観察しなかった。異常な臨床的徴候は観察しなかった。加えて、研究における動物のうちのいずれについても、体重の食物消費に対する効果はなかった。肝臓の重量は、オスで１５０ｍｇ／ｋｇ／日とより高い傾向があったが、統計的な差はなかった。４週の回復期後に知見はなかった。ＮＯＡＥＬレベルは、３０ｍｇ／ｋｇ（ヒトでは６００ｍｇに等しい）で確定した。

【実施例8】

【0182】

化合物１（単回用量）でのフェーズ１臨床試験
化合物１をフェーズ１において試験し、ヒト初回投与試験の、無作為化した、二重盲検のプラセボ対照研究を行って、安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および健康な成人男性における化合物１の単回投与の事前の食物効果を評価した。投与群には、コホート１（１５ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口サスペンション）、コホート２（５０ｍｇまたはプラセボ、絶食、サスペンション）、コホート３（１００ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口サスペンション）、コホート４（１５０ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口サスペンション）、コホート６（５０ｍｇまたはプラセボ、摂食、経口サスペンション）およびコホート７（５０ｍｇまたはプラセボ、絶食、経口カプセル）を含めた。総計３５人の対象が、摂食または絶食状態において、単回投与の化合物１（１５から１５０ｍｇ）を受けた。さらに８人の対象がプラセボを受けた。

【0183】

薬物動態
健康な成人男性における化合物１でのフェーズ１研究では、化合物１またはプラセボの単回投与に続く血漿ＰＫを評価した。化合物１を、２つの鏡像異性体１：１比でラセミ化合物として投与した。化合物１のＲ－鏡像異性体とＳ－鏡像異性体との両方を、ラセミ化合物１の単回経口投与に続いて観察した。化合物１の吸収率は、絶食条件下で、投与後３から５時間の範囲の中央値Ｔ_ｍａｘを有して中程度であった（図１および表６）。吸収は、化合物１を摂食状態において投与したときに遅くなった（８時間の中央値Ｔ_ｍａｘ）（図２および表６）。化合物１の血漿濃度は、およそ１０から１３時間の平均末端半減期値を伴って低下した（表６）。化合物１の総血漿クリアランスは、１４から１８Ｌの範囲の分布の容積を伴っておよそ１．０Ｌ／時間であった。循環において、化合物１のＳ－鏡像異性体の暴露量が化合物１のＲ－鏡像異性体よりも高いことを観察した。Ｓ／Ｒの比は、ＡＵＣ_ｉｎｆではおよそ１．７から１．８であり、Ｃ_ｍａｘでは１．１から１．３である（表１１）。結果は、動物試験における観察と一致し、Ｓ－鏡像異性体のより高い暴露量は、Ｒ－鏡像異性体インビボの変換に寄与した。

【0184】

【表6】

【0185】

【表7】

【0186】

用量比例性の統計評価は、化合物１の血漿暴露量ＡＵＣ（ＡＵＣ_ｉｎｆ）が、絶食条件下、１５から１５０ｍｇの用量範囲において用量比例性増加を提示し（パワーモデル指数関数＝１．０、ＣＩ９５％は０．８から１．２５リミット内）、その一方でＣ_ｍａｘが、用量比例性増加よりもわずかに少なく呈した（パワーモデル指数関数＝０．８８、ＣＩ９５％は０．８から１．２５リミット外）ことを示した（表８）。図３および図４は、用量およびそれらの一致または用量比例性の線からの偏差を伴って、ＡＵＣの増加（図３）およびＣ_ｍａｘの増加（図４）を示している。

【0187】

【表8】

【0188】

食物の効果を、５０ｍｇ用量レベルについて評価した。摂食状態（高脂肪、高カロリーの食事）において投与した化合物１での群は、化合物１が絶食条件下で投与されたときよりも遅い吸収（Ｔ_ｍａｘは絶食状態では投与後８時間に３から５時間遅くなった）および低い暴露量を示した（表６および表９）。摂食状態下での投与の影響は、ＡＵＣよりもＣ_ｍａｘに対して、より著しい効果を有することを認めた（表９および図２）。摂食状態においてＣ_ｍａｘは約３３％であり、その一方でＡＵＣは食物を伴っておよそ１３％低下した。

【0189】

【表9】

【0190】

薬力学
絶食条件下での１５、５０、１００および１５０ｍｇにおける化合物１の単回経口用量の投与時に、平均ｓＵＡレベルは、５０ｍｇ以上の投与において、プラセボ群と比べたときに、用量依存性低下を示した（表１０および図５）。ｓＵＡにおける低下は、１００ｍｇ以下においてプラトーに達したように見えた。５０ｍｇ以上の用量において、投与後６時間においてｓＵＡ低下効果の開始を観察し、投与後２４から３６時間において最低を達成した。ｓＵＡは、最大で投与後７２時間の間、ベースラインレベルよりも低いままであり、このことは、ｓＵＡ低下効果の持続、および化合物１のＰＫ半減期よりも著しく長いＰＤ効果を示している。絶食条件下で、１５、５０、１００および１５０ｍｇの化合物１の投与は、投与後２４時間におけるｓＵＡレベルにおいて、プールしたプラセボ群におけるおよそ０．２％増加と比べて、それぞれおよそ－６％、－４２％、－５９％および－５９％の平均低下をもたらした（表１１および図６）。投与後２４時間でのｓＵＡレベルの低下は、化合物１代謝物、６－ＯＨ化合物１の形成に部分的に寄与している。

【0191】

【表10】

【0192】

【表11】

【0193】

摂食状態の結果としてのＣ_ｍａｘにおける低下にもかかわらず、化合物１を食物ありでまたはなしで投与した（５０ｍｇ）とき、投与後１２０時間にわたり、ｓＵＡ低下において観察した差はなかった（図７）。

【実施例9】

【0194】

化合物１（複数回漸増投与）でのフェーズ１臨床試験
化合物１をフェーズ１において試験し、無作為化した、二重盲検のプラセボ対照研究を行って、健康な成人男性における化合物１の複数回投与の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価した。総計２４人の対象が、絶食状態において、化合物１の複数回投与（２５から７５ｍｇ）を受けた。さらなる６人の対象がプラセボを受けた。

【0195】

薬物動態
１０日間の２５、５０または７５ｍｇにおける化合物１の１日１回投与に続き、軽度から中程度の蓄積を観察した。蓄積は、Ｃ_ｍａｘではおよそ１．３から１．４倍であり、ＡＵＣ_０－２４では１．４から１．５倍であった（表１２および図８）。

【0196】

【表12-1】

【0197】

【表12-2】

【0198】

薬力学
１０日間の絶食条件下での２５、５０または７５ｍｇの経口カプセルにおける化合物１の１日１回投与時に、平均ｓＵＡレベルは、プラセボ群と比べたとき、用量依存性低下を示した（図９）。第１０日に、化合物１は、ｓＵＡ濃度を、１０日間の２５ｍｇ用量で最大で４４％（トラフにおいて４１％）、５０ｍｇで最大で６７％（トラフにおいて５８％）、７５ｍｇ用量で最大で６９％（トラフにおいて６５％）と著しく低下させた（図１０）。比較すると、プラセボ群では、投与前第１０日においてわずか７．２％の低下を観察した。定常状態のｓＵＡ低下効果を、およそ５日後に達成した。

【実施例10】

【0199】

化合物１でのフェーズ２ａ臨床試験
フェーズ２ａにおいて、単一施設、２シーケンス、交差研究、痛風を有する成人（ｓＵＡ＞７ｍｇ／ｄＬ）を無作為化して、化合物１ ５０ｍｇ単独、フェブキソスタット４０ｍｇ単独、または化合物１ ５０ｍｇとフェブキソスタット４０ｍｇとの組合せでの１日１回３週の処置を受けた。本研究におけるさらなるアームでは、アロプリノール３００ｍｇ単独、または化合物１ ５０ｍｇとアロプリノール３００ｍｇとの組合せで含ませた。連続的血液サンプルを、処置週の終わり（第７日、第１４日および第２１日）に、ｓＵＡ、化合物１、フェブキソスタット、またはアロプリノール薬物動態および薬力学の測定のために収集した。尿サンプルを、尿酸排泄の評価のために収集した。実験安全性試験、バイタルサインおよび心電図を、研究全体を通して収集した。

【0200】

化合物１の処置に続き、患者のうちの９６％がｓＵＡレベル６ｍｇ／ｄＬ未満を有し、患者のうちの９３％が５ｍｇ／ｄＬ未満を有していた。化合物１は、ｓＵＡを、第７日／第２１日に最大で平均ベースライン（８．９ｍｇ／ｄＬ）から４．２ｍｇ／ｄＬに低下させ、これは、５３％の低下に相当する。比較すると、フェブキソスタット４０ｍｇは、平均ｓＵＡレベルを、第７日／第２１日に最大で５．５ｍｇ／ｄＬ（３８．９％）に低下させ、６７％の患者を６ｍｇ／ｄＬ未満、３３％の患者を５ｍｇ／ｄＬ未満低下させ、アロプリノール３００ｍｇは、平均ｓＵＡレベルを、第７日／第２１日に最大で５．８ｍｇ／ｄｌへと低下させ、５６％の患者を６ｍｇ／ｄＬ未満、１１％の患者を５ｍｇ／ｄＬ未満低下させた。化合物１とフェブキソスタットとの組合せは、平均ｓＵＡレベルを２．７ｍｇ／ｄＬにさらに低下させ（７０．７％の低下）、患者の駆出率＜６、５、４ｍｇ／ｄＬは、それぞれ１００％、１００％、８８％であった。化合物１とアロプリノールとの組合せは、平均ｓＵＡレベルを３．０ｍｇ／ｄＬへとさらに低下させ（６６．０％の低下）、患者の駆出率＜６、５、４ｍｇ／ｄＬは、それぞれ１００％、１００％、１００％であった。研究における痛風患者の増加したＢＭＩおよび体重を考慮に入れると、痛風患者における化合物１薬物動態は、健康な対象に類似していた。化合物１は、正常な患者と軽度に腎障害のある患者との間で類似の暴露量を示した。軽度に腎障害のある患者では、化合物１は、ｓＵＡを、８．６±１．１ｍｇ／ｄＬから４．５±０．８ｍｇ／ｄＬへと低下させた。化合物１は良好に耐容された。臨床的に意味ある実験またはＥＣＧの異常は認められなかった。最後に、アルブミン尿を有した研究における対象は、尿アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）において著しい低下を示し、化合物１での７日間の処置において、ベースラインにおける９６ｍｇ／ｇから４１ｍｇ／ｇに低下した（表１３）。化合物１とアロプリノールとの組合せでの７日間の投与は、ＵＡＣＲを、３５ｍｇ／ｇにさらに低下させた（第１４日）。しかしながら、アロプリノールでのみ処置したさらなる７日後、対象のＵＡＣＲは５５ｍｇ／ｇに上昇した（第２１日）。

【0201】

【表13】

【0202】

要約すると、化合物１は、痛風患者において５０ｍｇでの高い反応率を伴ってｓＵＡレベルを低下させるきわだった能力を呈した、ｓＵＡレベルは、化合物１の７日間投与に続き、すべての患者において投与後２４時間に６ｍｇ／ｄＬ未満低下した。

【実施例11】

【0203】

駆出率の保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）における化合物１または化合物２のフェーズＩＩ臨床試験
このフェーズ２研究の主な目的は、ＨＦｐＥＦを有する患者における、化合物１または化合物２とアロプリノールとの組合せの、運動能力に対する効果を評価することである。

【0204】

患者：適格対象は、４０歳以上の男性および女性となる。

【0205】

基準：
登録基準：
●インフォームドコンセントフォーム中に、かつプロトコール中に列挙された要請および規制とのコンプライアンスを含めた、署名されたインフォームドコンセントを付与することが可能である。
●任意の義務的な研究特異的手順、サンプリングおよび分析前の、署名し日付を入れた書面によるインフォームドコンセントフォームの提供。
●遺伝分析用サンプルの収集前の、署名し日付を入れた書面による遺伝インフォームドコンセントの提供。
●患者は、インフォームドコンセントフォームに署名する時点で≧４０歳でなければならない。
●＞６ｍｇ／ｄＬの血清尿酸レベルであると定義された高尿酸血症を有する患者。
●以下の基準のすべてに従って保たれている心室駆出率を伴う症候性心不全の記録された診断を有する患者：
●参加時にニューヨーク心臓学会機能分類２度から３度を有する
●参加前に、心不全＞６週の典型的な症状／徴候の病歴を有し、これが、利尿処置への少なくとも断続的な必要性を伴って安定に医療的に処置されている。心不全の典型的な症状には、息切れ、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難、運動耐性の低下、疲労（ｆａｔｉｇｕｅ）、疲労（ｔｉｒｅｄｎｅｓｓ）、運動後の回復時間の増加、足首腫脹が挙げられる。心不全に伴う典型的な徴候には、頚静脈圧の上昇、肝頚静脈逆流、第３心音（ギャロップリズム）が挙げられる。より少ない特異的症状には、体重増（＞２ｋｇ／週）、体重減（進行した心不全における）、組織消耗（悪液質）、心雑音、末梢性浮腫（足関節、仙骨、陰嚢）、肺捻髪音、空気流入の低下および肺底部における叩打への鈍さ（胸水）、頻脈、脈拍不整、頻呼吸、チェーン・ストークス呼吸、肝腫大、腹水、四肢冷感、乏尿、脈圧狭小が挙げられる。
●左心室駆出率≧４５％
●進行中の心房細動／粗動を有していない患者についてのビジット２におけるＮ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド≧１２５ｐｇ／ｍＬ（≧１４．７５ｐｍｏｌ／Ｌ）。サンプル収集時に進行中の心房細動／粗動の場合、Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチドは≧２５０ｐｇ／ｍＬ（≧２９．５１ｐｍｏｌ／Ｌ）でなければならず、または患者は、安静中に肺毛細血管楔入圧≧１５ｍｍＨｇの履歴、もしくは運動中に肺毛細血管楔入圧≧２０ｍｍＨｇを有していなければならない。
●スクリーニングの間に行った心肺運動試験の間、呼吸交換率≧１．０５によって呈される心肺運動試験の間の消耗近くまで運動することができる患者。患者が呼吸交換率≧１．０５を達成しない場合、心肺運動試験は、初期の試験後（であるが無作為化の前に）、少なくとも４８時間であるが２週間未満において１回繰り返されてもよく、そのような場合、第２の試験がベースラインとして働く。
●正常な価に基づいて、見込みのトレッドミル使用の酸素のピーク容積≦７５％、または見込みのサイクルエルゴメータ使用の酸素のピーク容積≦６８％の患者。
●保たれた心室駆出率を伴う心不全を有する患者について医療基準処置において地域で認められたガイドラインに従って処置されている患者。療法は、個々に最適化されて≧４週の間、安定であるべきであり（利尿薬を除く）、かつ禁忌とされない限りまたは耐用性がない限り、高血圧（２０１７ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｇｕｉｉｄｅｌｉｎｅｓにおいて示唆された収縮期血圧＜１３０ｍｍＨｇを標的とする）、虚血性心疾患および心房細動の処置を含む。
●ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２阻害剤またはサクビトリル／バルサルタンで処置されている患者は、無作為化の前に、≧４週の間、安定に投与されていなければならない。
●男性または女性
●妊娠可能な女性患者についての陰性妊娠反応試験（尿または血清）。女性患者は、（彼らがコンセントに署名するときからの）研究の期間の間、および妊娠を避ける研究処置の最終投与後４週の間、閉経後１年でなければならず、不妊手術を受けていなければならず、または避妊の許容される方法を用いていなければならない（１年当たり＜１％の失敗率を伴う）。患者の通常のライフスタイルであると推定して、完全な禁欲への患者の同意もまた含まれ得る。
排除基準：
●推定される糸球体濾過率＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎの式に基づく）
●重篤な肝障害（チャイルド・ピュークラスＣ）
●運動試験を妨げる任意の状態の存在、例えば：
●労作を制限する跛行
●制御不能な徐脈性不整脈または頻脈性不整脈（治験責任医師の判断により、ペースメーカー処置が、同じペースのモード／行動がベースラインおよびフォローアップ心肺運動試験において使用され得る限り許可される）
●心肺運動試験（例えば関節炎、または足、脚、膝または臀部における損傷）を実施する能力を制限する臨床的に著しい筋骨格疾患または整形外科の状態
●重篤な肥満（肥満度指数≧５０．０ｋｇ／ｍ^２）
●過去３か月間の安定なプロテーゼ機能なしでの義肢を伴う切断
●治験責任医師の意見において、心肺運動試験評価（例えば重篤な目視での障害）が禁忌となると考えられる任意の症状
●治験責任医師の意見において、運動への主要な制限となる心不全以外の任意の状態
●記録された左心室駆出率＜４０％の既知の履歴
●治験責任医師の意見において、患者の心不全症状および徴候（例えば貧血、甲状腺機能低下症）を説明し得る、高可能性の代替または随伴の診断
●ヒト白血球抗原ＨＬＡ－Ｂ^＊５８：０１対立遺伝子の既知のキャリア。漢民族、韓国またはタイの家系と思われる患者、およびそこでヒト白血球抗原ＨＬＡ^＊Ｂ５８：０１対立遺伝子が高いことが既知である集団からの患者は、遺伝試験を行うことになり、他の患者については、遺伝試験は、治験責任医師の裁量で行う
●腫瘍崩壊症候群またはレッシュ・ナイハン症候群と診断された患者
●重篤に身体的または精神的に無能力である患者、および治験責任医師の意見において、プロトコールに関連する患者の仕事を実施することが不可能である患者
●治験責任医師の意見において、患者を過度のリスク下に置く任意の状態、または生じることになるデータの品質を危うくする可能性がある任意の状態の存在
●現在の急性非代償性心不全、または参加前の非代償性心不全＜４週に起因する入院
●参加前６か月以内の、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血管再形成（経皮的冠の治療介入、または冠動脈バイパス移植）、心房粗動／細動のアブレーション、弁の修復／置換、心臓再同調療法装置の埋込み、卒中または一過性脳虚血発作
●計画されている冠動脈血管再形成、心房粗動／細動のアブレーション。および／または弁の修復／置換
●持続的安静時心拍数＞１分当たり１１０拍を伴う心房細動
●原発性肺高血圧症、慢性肺塞栓症、重篤な肺疾患、含まれるのは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（即ち、家庭補給酸素、プレドニゾン１０ｍｇ以上に等しい用量における慢性経口ステロイド療法の使用、または参加前１２か月以内の呼吸補助を要する慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤの増悪のための入院を必要とする）
●以前の心臓移植、または複雑で先天的な心疾患。計画された心臓再同調療法。心室補助装置または類似の装置の以前の埋込み、または研究の過程の間に予期される埋込み
●既知の浸潤性心筋（例えば、アミロイド、サルコイド、リンパ腫、心内膜心筋繊維症、ヘモクロマトーシス）、活動性心筋炎、収縮性心膜炎、心タンポナーデ、既知の遺伝肥大性心筋障害または閉塞性肥大型心筋、催不整脈性右室心筋症／異形成または修正していない重篤な原発性弁疾患に起因する心不全
●Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）で補正されたＱＴ間隔＞４７０ｍｓｅｃ；ＱＲＳ間隔（＜１２０ｍｓ）を有する患者では、ＱＴ延長症候群と診断された患者、ＱＴ延長症候群の家族歴を有する患者
●収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇを有する制御されていない高血圧症
●血液疾患の履歴：骨髄抑制（例えば血小板減少症、白血球減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症）および再生不良性貧血
●以下の両側性上腕または下腕の病理を有する患者は、本研究中に無作為化され得るが、反応性充血評価に参加することは許可されない
●瘻孔／動静脈（ＡＶ）シャントの存在
●他の構造上のまたは血管の異常
●無作為化６か月前に、高尿酸血症のための任意の薬剤で処置されている。高尿酸血症のための薬剤には、すべてのキサンチンオキシダーゼ阻害剤（アロプリノール、フェブキソスタットおよびトピロキソスタット）ならびに尿酸トランスポーター１阻害剤（レシヌラド、ベリヌラド、プロベネシドおよびベンズブロマロン）ならびに尿酸オキシダーゼ（ペグロティカーゼ、ラスブリカーゼ）が挙げられる。
●強力なまたは中程度の有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）で処置されている
●阻害剤（エントレストは、強力なまたは中程度の有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）阻害剤であるとは考えられていない）。
●コルヒチンとの潜在的薬剤－薬剤相互作用に起因して、強力なＰ－糖タンパク質および／またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤で処置されている患者
●投与された治験薬での別の臨床試験への参加（現在、またはスクリーニング前１か月以内）。
●スクリーニング前１か月に、組織化した運動トレーニングプログラムに参加している、またはトライアルの間に開始することが計画されている
●閉所恐怖症
●研究の計画および／または実行への関与（ＡＺスタッフおよび／または研究サイトにいるスタッフの両方に該当する）。
●患者が、研究の手順、規則および要請を遵守しない傾向がある場合に、本患者が研究に参加すべきではないとする、治験責任医師による判断。
●本研究において、１回超の、または以前の無作為化でスクリーニングされた。
●以前のアナリラキシー反応に対する既知の過敏症、またはアロプリノールによってトリガーされた重篤な皮膚副反応を含めた、アロプリノールもしくは任意の有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤に対する既知の過敏症。
●（妊娠試験で確認された）妊娠している患者、授乳中の患者、または妊娠することを計画している患者。

【0206】

研究の設計：
●割当て：無作為化
●治療介入モデル：並列割当て
●マスキング：三重盲検（参加者、健康管理提供者、治験責任医師）
●主な目的：処置

【0207】

第１の成果の測定：
●運動能力に対する化合物１または２＋アロプリノールの効果をプラセボと比べて評価するための、運動能力における２８週でのベースラインからのピークＶ０２変化（化合物１または２＋アロプリノール対プラセボ）［タイムフレーム：２８週でのベースラインから］

【0208】

第２の成果の測定：
●運動能力に対する化合物１または２＋アロプリノールの効果をアロプリノール単独治療と比べて評価するための、運動能力における２８週でのベースラインからのピークＶ０２変化（化合物１または２＋アロプリノール対プラセボ＋アロプリノール）［タイムフレーム：２８週でのベースラインから］
●カンザスシティ心筋症質問票－総症状スコア（ＫＣＣＱ－ＴＳＳ）についての化合物１または２＋アロプリノールの効果をプラセボと比べて評価するための、カンザスシティ心筋症質問票－総症状スコア（ＫＣＣＱ－ＴＳＳ）における２８週でのベースラインからの変化［タイムフレーム：２８週でのベースラインから］。スコアは０から１００の範囲であり、スコアが高いほど、患者の成果が良好であることを示す。
●カンザスシティ心筋症質問票－総症状スコア（ＫＣＣＱ－ＴＳＳ）についての化合物１または２＋アロプリノールの効果をアロプリノール単独治療と比べて評価するための、カンザスシティ心筋症質問票－総症状スコア（ＫＣＣＱ－ＴＳＳ）における２８週でのベースラインからの変化［タイムフレーム：２８週でのベースラインから］。スコアは０から１００の範囲であり、スコアが高いほど、患者の成果が良好であることを示す。

【0209】

【表14】

【0210】

本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示の目的のみのためであり、一部の実施形態において、多様な修正または変更が、本開示および添付の特許請求の範囲の要項内に含まれることになる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】