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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-12
(54)【発明の名称】非小細胞肺癌の治療に使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20230705BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230705BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230705BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230705BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230705BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20230705BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230705BHJP
C07D 403/04 20060101ALN20230705BHJP
C07D 401/14 20060101ALN20230705BHJP
C07D 403/12 20060101ALN20230705BHJP
C07D 487/04 20060101ALN20230705BHJP
C07D 405/12 20060101ALN20230705BHJP
C07D 239/94 20060101ALN20230705BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K45/00
A61P35/00
A61P11/00
A61K31/5377
A61K31/517
A61K31/519
C07D403/04
C07D401/14
C07D403/12
C07D487/04 140
C07D405/12
C07D239/94
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2022572309
(86)(22)【出願日】2021-05-26
(85)【翻訳文提出日】2023-01-17
(86)【国際出願番号】 EP2021063992
(87)【国際公開番号】W WO2021239786
(87)【国際公開日】2021-12-02
(31)【優先権主張番号】63/030,372
(32)【優先日】2020-05-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】300022641
【氏名又は名称】アストラゼネカ アクチボラグ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ルカゼンコフ，ユリ
(72)【発明者】
【氏名】ギオルギュー，サーバン
(72)【発明者】
【氏名】ボレッリーニ，フラビア
(72)【発明者】
【氏名】マン，ヘレン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF01
4C050GG03
4C050GG04
4C050HH04
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB02
4C063BB08
4C063CC29
4C063CC34
4C063CC73
4C063DD06
4C063DD22
4C063DD31
4C063EE01
4C084AA17
4C084NA14
4C084ZA59
4C084ZB26
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086BC46
4C086BC50
4C086BC73
4C086CB05
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB26
(57)【要約】
本明細書は、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療で使用するための、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療で使用するための上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であって、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、ＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項2】
前記患者はＩＩ期又はＩＩＩＡ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている、請求項１に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項3】
前記患者はアジュバント化学療法を受けている、請求項１又は２に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項4】
前記ＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣは、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項5】
前記アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、改善された無病生存期間（ＤＦＳ）を提供する、請求項１～４のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項6】
前記アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約２４ヶ月目において約８５％～約９５％のＤＦＳの確率を提供する、請求項１～５のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項7】
前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項8】
前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、式（Ｉ）の第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ：【化1】
Ｇは、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、インドール－３－イル、インダゾール－１－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］インドール－１０－イル、６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］インドール－１０－イル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル、及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルから選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、及びメチルから選択され；
Ｒ３は、（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、（３Ｓ）－３－（ジメチル－アミノ）ピロリジン－１－イル、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、［２－（ジメチルアミノ）エチル］－（メチル）アミノ、［２－（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ、２－（メチルアミノ）エトキシ、５－メチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクト－２－イル、（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチルヘキサ－ヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４－メチルピペリジン－１－イル、４－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル、メチル［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アミノ、メチル［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ、１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、及び４－［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］ピペラジン－１－イルから選択され；
Ｒ４は、水素、１－ピペリジノメチル及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチルから選択され；
Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、プロピル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ、及びシクロプロピルから選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、又は２である）
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項9】
前記第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アビベルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アルフルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＣＫ－１０１又はその薬学的に許容される塩、ＨＳ－１０２９６又はその薬学的に許容される塩、及びＢＰＩ－７７１１又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項10】
前記第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項11】
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項１０に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項12】
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、錠剤形態で投与される、請求項１０又は１１に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項13】
前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、オシメルチニブメシル酸塩である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項14】
前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、アファチニブ及びダコミチニブから選択される第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
【請求項15】
上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療のための医薬の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、使用。
【請求項16】
上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者を治療する方法であって、第２世代又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩを患う前記患者の腫瘍切除後のアジュバント治療を含む、方法。
【請求項17】
上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者における無病生存期間（ＤＦＳ）を改善する方法であって、第２世代又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩを患う前記患者の腫瘍切除後のアジュバント治療を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書は、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療で使用するための、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）について記載する。具体的には、本明細書は、この設定におけるアジュバント療法としての第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩの使用について記載する。
【背景技術】
【0002】
原発性肺癌は、全世界で最も一般的な癌の形態であり（２０１８年において全ての新規癌症例の約１３．５％）、世界的に癌関連死の主な原因となっている（全癌死亡数の２５．３％）。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、全肺癌の約８０％～９０％を占める（非特許文献１）。ＮＳＣＬＣ患者全体の約３０％が、外科手術が一次治療となる早期（Ｉ～ＩＩＩＡ）疾患を呈する。外科手術で治療された患者の予後は良好であるものの、外科手術のみで治療された患者の５年生存率は低く、５７％（ＩＢ期）～２３％（ＩＩＩＡ期）の範囲である。生存率を改善するための試みの中で、ＩＩ期及びＩＩＩ期のＮＳＣＬＣを切除された患者、及びＩＢ期疾患を切除された選ばれた患者においては、アジュバントの術後白金ベース化学療法が標準治療となった。非特許文献２は、外科手術及びアジュバント化学療法から５．４％の５年絶対利益を見出したが、これらの患者における再発又は死亡率は高く、５年全生存（ＯＳ）率は、６０～７４％（Ｉ期）～３８％（ＩＩＩＡ期）の範囲である。したがって、より効果的な治療が必要とされる。
【0003】
２００４年には、ＥＧＦＲのエクソン１８～２１における活性化変異が、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する応答と相関することが報告された（非特許文献３；非特許文献４）。これらの変異は、米国及び欧州ではＮＳＣＬＣのヒト患者のおよそ１０～１６％に、アジアではＮＳＣＬＣのヒト患者のおよそ３０～５０％に発生していると推定される。最も重要なＥＧＦＲ活性化変異のうちの２つは、エクソン１９の欠失及びエクソン２１のミスセンス変異である。エクソン１９の欠失は、既知のＥＧＦＲ変異のおよそ４５％を占める。３～７個のアミノ酸の欠失をもたらす１１の異なる変異は、全てが、アミノ酸７４７～７４９に対応する均一に欠失したコドンに集中している、エクソン１９で検出されている。最も重要なエクソン１９の欠失はＥ７４６～Ａ７５０である。エクソン２１のミスセンス変異は既知のＥＧＦＲ変異のおよそ３９～４５％を占め、そのうち置換変異Ｌ８５８Ｒは、エクソン２１の全変異のおよそ３９％を占める（非特許文献５）。
【0004】
２種の第１世代（エルロチニブ及びゲフィチニブ）、２種の第２世代（アファチニブ及びダコミチニブ）、及び１種の第３世代（オシメルチニブ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）が、進行性（転移性）ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの管理のために現在利用可能である。これらのＴＫＩは全部が、その腫瘍がエクソン１９におけるインフレーム欠失及びエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点変異を有するＮＳＣＬＣの患者に有効である。これら２つの変異は、全ＥＧＦＲ変異のおよそ９０％を占める。患者のおよそ５０％では、第１世代及び第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩに対する耐性は、「ゲートキーパー」変異であるＴ７９０Ｍの獲得によって媒介される。現在、オシメルチニブは、Ｔ７９０Ｍ変異の存在とは無関係に、エクソン１９の欠失及びＬ８５８Ｒの変異に対して活性である唯一の登録済みＥＧＦＲ ＴＫＩである。
【0005】
アジュバント設定における第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩの研究が実施されているが（非特許文献６；非特許文献７）、腫瘍の外科的完全切除に続くアジュバント療法におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの役割は、依然として研究中である。この設定における第２及び第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩの有用性は、未だに調査が終わっていない。
【0006】
オシメルチニブは、ＥＧＦＲｍ進行性ＮＳＣＬＣにおいて第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩよりも優れた有効性を有する第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。進行性変異陽性ＥＧＦＲ（Ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ）ＮＳＣＬＣを患う患者に対する一次療法として投与されるオシメルチニブの有効性及び安全性をゲフィチニブ又はエルロチニブのいずれかと比較する第３相ＦＬＡＵＲＡ試験（非特許文献８；非特許文献９）は、オシメルチニブ治療群における著しく改善された中央無進行生存期間（ＰＦＳ）（１８．９ヶ月［９５％信頼区間［ＣＩ］：１５．２，２１．４］）を、エルロチニブ又はゲフィチニブ（１０．２ヶ月［９５％ＣＩ：９．６，１１．１］）と比較して示した（ハザード比（ＨＲ）０．４６（９５％ＣＩ：０．３７，０．５７；ｐ＜０．０００１））。全生存期間中央値は、オシメルチニブ群で３８．６ヶ月（９５％信頼区間［ＣＩ］、３４．５～４１．８）、コンパレーター群で３１．８ヶ月（９５％ＣＩ、２６．６～３６．０）であった（死亡のハザード比、０．８０；９５．０５％ＣＩ、０．６４～１．００；Ｐ＝０．０４６）。ＦＬＡＵＲＡ試験の結果に基づき、オシメルチニブはＮＣＣＮパネルによりこれらの患者における好ましい一次療法として推奨されている。中でも、ＦＬＡＵＲＡ試験においては、治験組み入れ時における既知の又は治療済みの中枢神経系（ＣＮＳ）転移に関する状態にかかわらず、ＣＮＳ進行の事象は、オシメルチニブ群においては６％の患者で、また標準ＥＧＦＲ ＴＫＩ群においては１５％で観察された。更に、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する患者においては、オシメルチニブは、標準ＥＧＦＲ－ＴＫＩを上回る、名目上統計的に有意且つ臨床的に重要なＣＮＳ ＰＦＳの改善を示し、ＣＮＳ進行リスクが５２％減少した（ＨＲ：０．４８；９５％ＣＩ：０．２６～０．８６ ｐ＝０．０１４；中央ＣＮＳ ＰＦＳには達せず（９５％ＣＩ：１６．５、ＮＣ（すなわち、計算不可能））対１３．９ヶ月（９５％ＣＩ：８．３～ＮＣ）；非特許文献１０）。
【0007】
ＡＤＡＵＲＡ（ＮＣＴ０２５１１１０６；非特許文献１１）は、必要に応じた外科的完全切除及びアジュバント化学療法後にＩＢ期－ＩＩＩＡ期ＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類された患者における、プラセボと比較したオシメルチニブの有効性及び安全性を評価する、第３相、二重盲検、無作為化試験である。予期せぬことに、独立データモニタリング委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の勧告に従い、ＡＤＡＵＲＡは圧倒的な有効性のために早期に非盲検化された。本発明者らは、オシメルチニブが、アジュバント設定においてＩＢ／ＩＩ／ＩＩＩＡ期ＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類された患者における無病生存期間（ＤＦＳ）の統計的に有意且つ臨床的に有意義な改善を示すことを見出した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ２０１９ ｆｏｒ ＮＳＣＬＣ
【非特許文献2】Ｐｉｇｎｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６：３５５２－９）
【非特許文献3】Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］，ｖｏｌ．３０４，１４９７－１５００
【非特許文献4】Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］，ｖｏｌ．３５０，２１２９－２１３９
【非特許文献5】Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１０］，１５５１－１５５８
【非特許文献6】Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１９；１３７：７－１３
【非特許文献7】Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１８
【非特許文献8】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．２０１８，３７８，１１３－２５
【非特許文献9】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０，３８２（１）：４１－５０
【非特許文献10】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．［２０１８］，ｖｏｌ．３６（３３），３２９０－７
【非特許文献11】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ［２０１８］，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．４，ｅ５３３－３６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
第１の態様では、本明細書は、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療で使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、ＥＧＦＲ ＴＫＩを説明する。
【0010】
更なる態様では、本明細書は、完全な腫瘍切除後に、ＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者のアジュバント治療で使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、ＥＧＦＲ ＴＫＩを説明する。
【0011】
更なる態様では、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者を治療する方法であって、第２世代又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩを患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療を含む、方法が提供される。
【0012】
更なる態様では、完全な腫瘍切除後に、ＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者を治療する方法であって、第２世代又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩを患う患者のアジュバント治療を含む、方法が提供される。
【0013】
更なる態様では、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療のための医薬の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、使用が提供される。
【0014】
更なる態様では、完全な腫瘍切除後に、ＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者のアジュバント治療のための医薬の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲ ＴＫＩである、使用が提供される。
【0015】
更なる態様では、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者における無病生存期間（ＤＦＳ）を改善する方法であって、第２世代又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩを患う患者の腫瘍切除後のアジュバント治療を含む、方法が提供される。
【0016】
更なる態様では、完全な腫瘍切除後に、ＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者における無病生存期間（ＤＦＳ）を改善する方法であって、第２世代又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩを患う患者のアジュバント治療を含む、方法が提供される。
【0017】
本明細書は、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療により、無病生存期間（ＤＦＳ）の改善、初回後続治療までの時間の遅延（ＴＦＳＴ）、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち１つ以上がもたらされる治療を更に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】全ＡＤＡＵＲＡ患者集団（ＩＢ／ＩＩ／ＩＩＩＡ期）におけるＤＦＳのカプラン・マイヤー（ＫＭ）プロットである。
【図2】ＩＩ期－ＩＩＩＡ期疾患を患うＡＤＡＵＲＡ患者におけるＤＦＳのＫＭプロットである。
【図3】ＩＢ期疾患を患うＡＤＡＵＲＡ患者におけるＤＦＳのＫＭプロットである。
【図4】ＩＩ期疾患を患うＡＤＡＵＲＡ患者におけるＤＦＳのＫＭプロットである。
【図5】ＩＩＩＡ期疾患を患うＡＤＡＵＲＡ患者におけるＤＦＳのＫＭプロットである。
【図6】全ＡＤＡＵＲＡ集団の亜群全体にわたるＤＦＳである。
【図7】以前にアジュバント化学療法を受けたことがあるＡＤＡＵＲＡ患者におけるＤＦＳのＫＭプロットである。
【図8】以前にアジュバント化学療法を受けたことがないＡＤＡＵＲＡ患者におけるＤＦＳのＫＭプロットである。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書で使用する場合、任意の所与の数値に言及する場合の用語「約」は、その値の±１０％、±５％、又は±２％以内を意味する。
【0020】
ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ及び診断方法
当業者はＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する改善された応答に相関するＥＧＦＲにおける変異を承知している。本明細書の態様では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、ＥＧＦＲにおける活性化変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、エクソン１８～２１における活性化変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のＬ８５８Ｒ置換変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のＬ８５８Ｒ置換変異を含む。
当業者はＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する改善された応答に相関するＥＧＦＲにおける変異を承知している。本明細書の態様では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、ＥＧＦＲにおける活性化変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、エクソン１８～２１における活性化変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のＬ８５８Ｒ置換変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異を含む。更なる態様では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のＬ８５８Ｒ置換変異を含む。
【0021】
当業者であれば、ＥＧＦＲ活性化変異を検出するための様々な方法を認識するであろう。これらの方法で用いるのに適した試験が、米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＦＤＡ）により承認されている。これらの方法は、腫瘍組織及び血漿の両方に基づく診断法を含む。一般に、ＥＧＦＲ変異状況は、患者に由来する腫瘍組織試料を使用して評価される。ＥＧＦＲ活性化変異を検出するため、特にエクソン１９の欠失又はエクソン２１のＬ８５８Ｒ置換変異を検出するために適した診断試験の特定の例は、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｖ２（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）である。
【0022】
したがって、態様では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおける活性化変異（エクソン１８～２１における活性化変異、例えばエクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異、例えばエクソン１９の欠失又はエクソン２１のＬ８５８Ｒ置換変異など）を含み、患者のＥＧＦＲ変異状況は、適切な診断試験を使用して判断されている。更なる態様では、ＥＧＦＲ変異状況は、腫瘍組織試料を使用して判断されている。更なる態様では、ＥＧＦＲ変異状況は、血漿試料を使用して判断されている。更なる態様では、診断法は、ＦＤＡにより承認された試験を使用する。更なる態様では、診断法は、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ｖ１又はｖ２）を使用する。
【0023】
ＥＧＦＲ ＴＫＩ
ＥＧＦＲ ＴＫＩは、下記で説明する第１、第２、又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩのいずれかを特徴とする場合がある。
ＥＧＦＲ ＴＫＩは、下記で説明する第１、第２、又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩのいずれかを特徴とする場合がある。
【0024】
第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｔ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意には阻害しない、活性化変異を有するＥＧＦＲの可逆的阻害剤である。第１世代ＴＫＩの例としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられる。
【0025】
第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｔ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意には阻害しない、活性化変異を有するＥＧＦＲの不可逆的阻害剤である。第２世代ＴＫＩの例としては、アファチニブ及びダコミチニブが挙げられる。
【0026】
第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、同様にＴ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意に阻害し、且つ野生型ＥＧＦＲを有意に阻害しない活性化変異を有するＥＧＦＲの阻害剤である。第３世代ＴＫＩの例としては、式（Ｉ）の化合物、オシメルチニブ、ＡＺＤ３７５９、ラゼルチニブ、ナザルチニブ、ＣＯ１６８６（ロシレチニブ）、ＨＭ６１７１３、ＡＳＰ８２７３、ＥＧＦ８１６、ＰＦ－０６７４７７７５（マベレルチニブ）、アビチニブ（アビベルチニブ）、アルフルチニブ（ＡＳＴ２８１８）及びＣＫ－１０１（ＲＸ－５１８）、ＨＳ－１０２９６、及びＢＰＩ－７７１１が挙げられる。更なる例としては、オリチニブ（ｏｒｉｔｉｎｉｂ）（ＳＨ－１０２８）、ベフォルチニブ（ｂｅｆｏｒｔｉｎｉｂ）（Ｄ－０３１６）、ＡＳＫ－１２００６７、ＺＮ－ｅ４、ＹＺＪ－０３１８、ＴＬ００７ ＸＺＰ（ケナイチニブ（ｋｅｎａｉｔｉｎｉｂ））、ＹＫ－０２９Ａ、ＳＬＣ００５－Ｉ、ＴＹ－９５９１、ＸＺＰ－５８０９－ＴＴ１、ＺＳＰ０３９１、及びＴＱＢ３４５６が挙げられる。
【0027】
一態様では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。更なる態様では、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩、及びアファチニブ又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【0028】
一態様では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。更なる態様では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、以下に規定するように、式（Ｉ）の化合物である。更なる態様では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アビベルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アルフルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＣＫ－１０１又はその薬学的に許容される塩、ＨＳ－１０２９６又はその薬学的に許容される塩、及びＢＰＩ－７７１１又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。更なる態様では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。
【0029】
式（Ｉ）の化合物
一態様では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、式（Ｉ）：
（式中、
Ｇは、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、インドール－３－イル、インダゾール－１－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］インドール－１０－イル、６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］インドール－１０－イル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル、及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルから選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、及びメチルから選択され；
Ｒ３は、（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、（３Ｓ）－３－（ジメチル－アミノ）ピロリジン－１－イル、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、［２－（ジメチルアミノ）エチル］－（メチル）アミノ、［２－（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ、２－（メチルアミノ）エトキシ、５－メチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクト－２－イル、（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチルヘキサ－ヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４－メチルピペリジン－１－イル、４－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル、メチル［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アミノ、メチル［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ、１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、及び４－［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］ピペラジン－１－イルから選択され；
Ｒ４は、水素、１－ピペリジノメチル及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチルから選択され；
Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、プロピル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ、及びシクロプロピルから選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、式（Ｉ）：
【化1】
Ｇは、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、インドール－３－イル、インダゾール－１－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］インドール－１０－イル、６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］インドール－１０－イル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル、及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルから選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、及びメチルから選択され；
Ｒ３は、（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、（３Ｓ）－３－（ジメチル－アミノ）ピロリジン－１－イル、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、［２－（ジメチルアミノ）エチル］－（メチル）アミノ、［２－（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ、２－（メチルアミノ）エトキシ、５－メチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクト－２－イル、（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチルヘキサ－ヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４－メチルピペリジン－１－イル、４－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル、メチル［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アミノ、メチル［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ、１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、及び４－［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］ピペラジン－１－イルから選択され；
Ｒ４は、水素、１－ピペリジノメチル及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチルから選択され；
Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、プロピル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ、及びシクロプロピルから選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【0030】
更なる態様では、上記に定義された式（Ｉ）（式中、Ｇは、インドール－３－イル及びインダゾール－１－イルから選択され；Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；Ｒ２は、メトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシから選択され；Ｒ３は、［２－（ジメチルアミノ）エチル］－（メチル）アミノ、［２－（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ及び２－（メチルアミノ）エトキシから選択され；Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、メチル、２，２，２－トリフルオロエチル及びシクロプロピルから選択され；ＸはＣＨ又はＮであり；ｎは０又は１である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0031】
式（Ｉ）の化合物の例としては、国際公開第２０１３／０１４４４８号パンフレット、同第２０１５／１７５６３２号パンフレット、同第２０１６／０５４９８７号パンフレット、同第２０１６／０１５４５３号パンフレット、同第２０１６／０９４８２１号パンフレット、同第２０１６／０７０８１６号パンフレット、及び同第２０１６／１７３４３８号パンフレットに記載される化合物が挙げられる。
【0032】
オシメルチニブ及びその医薬組成物
オシメルチニブは、以下の化学構造を有する。
オシメルチニブは、以下の化学構造を有する。
【化2】
【0033】
オシメルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エナミドで知られる。オシメルチニブは、国際公開第２０１３／０１４４４８号パンフレットに記載されている。オシメルチニブは、別名ＡＺＤ９２９１である。
【0034】
オシメルチニブは、メシル酸塩：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エナミドメシル酸塩の形態で見出され得る。オシメルチニブメシル酸塩は、別名ＴＡＧＲＩＳＳＯ（商標）である。
【0035】
オシメルチニブメシル酸塩は、経口１日１回錠剤製剤として、８０ｍｇ（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩９５．４ｍｇに等しい）の用量で、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の治療用に、現在承認されている。用量変更が必要であれば、４０ｍｇ経口１日１回錠剤製剤（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩４７．７ｍｇに等しい）が利用可能である。錠剤のコアは、医薬用希釈剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）及び滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。錠剤製剤は、国際公開第２０１５／１０１７９１号パンフレットに記載されている。
【0036】
したがって、一態様では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、メシル酸塩、即ち、Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エナミドメシル酸塩の形態である。
【0037】
一態様では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる態様では、オシメルチニブメシル酸塩は１日１回投与される。
【0038】
一態様では、オシメルチニブの１日総量は約８０ｍｇである。更なる態様では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約９５．４ｍｇである。
【0039】
一態様では、オシメルチニブの１日総量は約４０ｍｇである。更なる態様では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約４７．７ｍｇである。
【0040】
一態様では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、錠剤形態である。
【0041】
一態様では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。更なる態様では、組成物は、１種以上の医薬用希釈剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、１種以上の医薬用崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、又は１種以上の医薬用滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。
【0042】
一態様では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）２～７０部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）５～９６部の２種以上の医薬用希釈剤、（ｃ）２～１５部の１種以上の医薬用崩壊剤、及び（ｄ）０．５～３部の１種以上の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量基準であり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
【0043】
一態様では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）７～２５部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）微結晶セルロース及びマンニトールを含む、５５～８５部の２種以上の医薬用希釈剤、（ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、２～８部の医薬用崩壊剤、（ｄ）フマル酸ステアリルナトリウムを含む１．５～２．５部の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量基準であり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
【0044】
一態様では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）約１９部のオシメルチニブメシル酸塩、（ｂ）約５９部のマンニトール、（ｃ）約１５部の微結晶セルロース、（ｄ）約５部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び（ｅ）約２部のフマル酸ステアリルナトリウムを含み、全ての部は重量基準であり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）＝１００である。
【0045】
ＡＺＤ３７５９
ＡＺＤ３７５９は以下の化学構造を有する。
ＡＺＤ３７５９は以下の化学構造を有する。
【化3】
【0046】
ＡＺＤ３７５９の遊離塩基は、化学名：４－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル（２Ｒ）－２，４－ジメチル－１－ピペラジンカルボキシレートで知られる。ＡＺＤ３７５９は、国際公開第２０１４／１３５８７６号パンフレットに記載されている。
【0047】
一態様では、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。更なる態様では、ＡＺＤ３７５９は、１日２回投与される。
【0048】
一態様では、ＡＺＤ３７５９の１日総量は約４００ｍｇである。更なる態様では、約２００ｍｇのＡＺＤ３７５９が１日２回投与される。
【0049】
ラゼルチニブ
ラゼルチニブは以下の化学構造を有する。
ラゼルチニブは以下の化学構造を有する。
【化4】
【0050】
ラゼルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－｛５－［（４－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－ピリミジニル）アミノ］－４－メトキシ－２－（４－モルホリニル）フェニル｝アクリルアミドで知られる。ラゼルチニブは、国際公開第２０１６／０６０４４３号パンフレットに記載されている。ラゼルチニブは、別名ＹＨ２５４４８及びＧＮＳ－１４８０である。
【0051】
一態様では、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる態様では、ラゼルチニブは１日１回投与される。
【0052】
一態様では、ラゼルチニブの１日総量は約２０～３２０ｍｇである。
【0053】
一態様では、ラゼルチニブの１日総量は約２４０ｍｇである。
【0054】
アビチニブ（アビベルチニブ）
アビチニブは、以下の化学構造を有する。
アビチニブは、以下の化学構造を有する。
【化5】
【0055】
アビチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（３－（（２－（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ（２，３－ｄ）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）プロパ－２－エナミドで知られる。アビチニブは、米国特許出願公開第２０１４０３８９４０号明細書に開示されている。アビチニブは、別名アビベルチニブである。
【0056】
一態様では、アビチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。更なる態様では、アビチニブマレイン酸塩は、１日２回投与される。
【0057】
一態様では、アビチニブマレイン酸塩の１日総量は約６００ｍｇである。
【0058】
アルフルチニブ（フルモネルチニブ）
アルフルチニブは、以下の化学構造を有する。
アルフルチニブは、以下の化学構造を有する。
【化6】
【0059】
アルフルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－｛２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝－６－（２，２，２－トリフルエトキシ）－５－｛［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル｝アクリルアミドで知られる。アルフルチニブは、国際公開第２０１６／１５４５３号パンフレットに開示されている。アルフルチニブは、別名ＡＳＴ２８１８である。
【0060】
一態様では、アルフルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる態様では、メシル酸アルフルチニブは１日１回投与される。
【0061】
一態様では、メシル酸アルフルチニブの１日総量は約８０ｍｇである。
【0062】
一態様では、メシル酸アルフルチニブの１日総量は約４０ｍｇである。
【0063】
アファチニブ
アファチニブは、以下の化学構造を有する。
アファチニブは、以下の化学構造を有する。
【化7】
【0064】
アファチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－７－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシキナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドで知られる。アファチニブは、国際公開第０２／５００４３号パンフレットに開示されている。アファチニブは、Ｇｉｌｏｔｒｉｆとしても知られている。
【0065】
一態様では、アファチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる態様では、アファチニブジマレイン酸塩は、１日１回投与される。
【0066】
一態様では、アファチニブジマレイン酸塩の１日総量は約４０ｍｇである。
【0067】
一態様では、アファチニブジマレイン酸塩の１日総量は約３０ｍｇである。
【0068】
ＣＫ－１０１
ＣＫ－１０１は、以下の化学構造を有する。
ＣＫ－１０１は、以下の化学構造を有する。
【化8】
【0069】
ＣＫ－１０１の遊離塩基は、化学名：Ｎ－（３－（２－（（２，３－ジフルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－８－イル）フェニル）アクリルアミドで知られる。ＣＫ－１０１は、国際公開第２０１５／０２７２２２号パンフレットに開示されている。ＣＫ－１０１は、別名ＲＸ－５１８である。
【0070】
ＨＳ－１０２９６（アルモネルチニブ）
ＨＳ－１０２９６（アルモネルチニブ）は、以下の化学構造を有する。
ＨＳ－１０２９６（アルモネルチニブ）は、以下の化学構造を有する。
【化9】
【0071】
ＨＳ－１０２９６の遊離塩基は、化学名：Ｎ－［５－［［４－（１－シクロプロピルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－フェニル］プロパ－２－エナミドで知られる。ＨＳ－１０２９６は、国際公開第２０１６／０５４９８７号パンフレットに開示されている。
【0072】
一態様では、ＨＳ－１０２９６の１日総量は約１１０ｍｇである。
【0073】
ＢＰＩ－７７１１
ＢＰＩ－７７１１は、以下の化学構造を有する。
ＢＰＩ－７７１１は、以下の化学構造を有する。
【化10】
【0074】
ＢＰＩ－７７１１の遊離塩基は、化学名：Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エナミドで知られる。ＢＰＩ－７７１１は、国際公開第２０１６／９４８２１号パンフレットに開示されている。
【0075】
一態様では、ＢＰＩ－７７１１の１日総量は約１８０ｍｇである。
【0076】
ダコミチニブ
ダコミチニブは、以下の化学構造を有する。
ダコミチニブは、以下の化学構造を有する。
【化11】
【0077】
ダコミチニブの遊離形態は、化学名：（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシキナゾリン－６－イル｝－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エナミドで知られる。ダコミチニブは、国際公開第２００５／１０７７５８号パンフレットに記載されている。ダコミチニブは、別名ＰＦ－００２９９８０４である。
【0078】
ダコミチニブは、ダコミチニブ一水和物、即ち（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシキナゾリン－６－イル｝－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エナミド一水和物の形態で見出され得る。
【0079】
一態様では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる態様では、ダコミチニブ一水和物は１日１回投与される。
【0080】
一態様では、ダコミチニブ一水和物の１日総量は約４５ｍｇである。
【0081】
一態様では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩は、錠剤形態である。
【0082】
一態様では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。更なる態様では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【0083】
ナザルチニブ
ナザルチニブは以下の化学構造を有する。
ナザルチニブは以下の化学構造を有する。
【化12】
【0084】
ナザルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エノール）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾルドルイミダゾール（ｂｅｎｚｏｒｄｌｉｍｉｄａｚｏｌ）－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミドで知られる。ナザルチニブは、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示されている。
【0085】
一態様では、ナザルチニブの１日総量は約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、又は約３５０ｍｇである。
【0086】
患者及び臨床転帰
任意選択的に、本明細書に記載される方法に従う使用のために腫瘍切除後にＥＧＦＲ ＴＫＩを投与される、ＩＢ、ＩＩ、及びＩＩＩＡ期疾患と分類され得る、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者は、既存の標準治療、プラセボ、又は無治療と比較して、改善された予後の利益を受けることができる。特に、腫瘍切除後のアジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、無病生存期間（ＤＦＳ）の改善、初回後続治療までの時間の遅延（ＴＦＳＴ）、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち１つ以上を提供し得る。
任意選択的に、本明細書に記載される方法に従う使用のために腫瘍切除後にＥＧＦＲ ＴＫＩを投与される、ＩＢ、ＩＩ、及びＩＩＩＡ期疾患と分類され得る、上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者は、既存の標準治療、プラセボ、又は無治療と比較して、改善された予後の利益を受けることができる。特に、腫瘍切除後のアジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、無病生存期間（ＤＦＳ）の改善、初回後続治療までの時間の遅延（ＴＦＳＴ）、又は全生存期間（ＯＳ）の改善のうち１つ以上を提供し得る。
【0087】
ＤＦＳは、無作為化（又は治療の開始）から疾患の再発又は死亡日までの時間として定義される。ＤＦＳの改善は、既存の標準治療、プラセボ、又は無治療と比較して測定され得る。一態様では、ＤＦＳはプラセボ又は無治療と比較して測定され得る。
【0088】
一態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを、少なくとも約５０％（例えば少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約７５％（例えば７６％、７７％、７８、７９％、８０％、又は８１％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約７５％～約９０％（例えば７７％～約８８％、又は例えば７７％～約８２％、又は例えば７８％～約８０％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＩ期又はＩＩＩＡ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約８０％（例えば８１％、８２％、８３％、８４％、又は８５％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＩ期又はＩＩＩＡ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約８０％～約９０％（例えば約８０％～約８５％、又は例えば約８２％～約８４％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＢ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約５０％（例えば４８％、４９％、５０、５１％、又は５２％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＢ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約４５％～約５５％（例えば約４８％～約５２％、又は例えば約４９％～約５１％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＩ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約８０％（例えば８１％、８２％、８３、８４％、又は８５％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＩ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約８０％～約９０％（例えば約８０％～約８５％、又は例えば約８２％～約８４％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＩＩＡ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約８５％（例えば８６％、８７％、８８％、８９％、又は９０％）低減させる。更なる態様では、患者は、任意選択的に、完全な腫瘍切除後にＩＩＩＡ期のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣと分類されている場合があり、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、疾患の再発又は死のリスクを約８５％～約９５％（例えば約８５％～約９０％、又は例えば約８７％～約８９％）低減させる。
【0089】
一態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、少なくとも約１２ヶ月、例えば少なくとも約２４ヶ月、例えば少なくとも約３６ヶ月、例えば少なくとも約４８ヶ月、又は例えば少なくとも約６０ヶ月のＤＦＳを提供する。
【0090】
一態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約１２ヶ月の時点で約９７％（例えば９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）のＤＦＳの確率を提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約１２ヶ月の時点で約９５％～約９９％（例えば約９５％～約９８％、又は例えば約９６％～９８％）のＤＦＳの確率を提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約２４ヶ月の時点で約９０％（例えば８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、又は９２％）のＤＦＳの確率を提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約２４ヶ月の時点で約８５％～約９５％（例えば約８６％～約９２％、又は例えば約８７％～約９１％）のＤＦＳの確率を提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約３６ヶ月の時点で約８０％（例えば７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、又は８２％）のＤＦＳの確率を提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約３６ヶ月の時点で約７５％～約８５％（例えば約７７％～約８２％、又は例えば約７８％～約８０％）のＤＦＳの確率を提供する。
【0091】
一態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約２４ヶ月の時点で、ＤＦＳの確率を少なくとも約３０％（例えば少なくとも約２８％、２９％、３０％、３１％、又は３２％）増加させる。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約２４ヶ月の時点で、ＤＦＳの確率を少なくとも約２８％～約３２％（例えば少なくとも約２９％～約３１％）増加させる。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約３６ヶ月の時点で、ＤＦＳの確率を少なくとも約３０％（例えば少なくとも約２８％、２９％、３０％、３１％、又は３２％）増加させる。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、約３６ヶ月の時点で、ＤＦＳの確率を少なくとも約２８％～約３２％（例えば少なくとも約２９％～約３１％）増加させる。
【0092】
一態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約４８ヶ月の中央ＤＦＳを提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約５４ヶ月の中央ＤＦＳを提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約６０ヶ月の中央ＤＦＳを提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約６６ヶ月の中央ＤＦＳを提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約７２ヶ月の中央ＤＦＳを提供する。
【0093】
ＴＦＳＴは、無作為化（又は治療の開始）の日から、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を中断した後に抗癌療法を開始した日、又は死亡日のうちの早い方までの時間として定義される。
【0094】
一態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は、少なくとも約１２ヶ月、例えば少なくとも約２４ヶ月、例えば少なくとも約３６ヶ月、例えば少なくとも約４８ヶ月、又は例えば少なくとも約６０ヶ月のＴＦＳＴを提供する。
【0095】
ＯＳは、無作為化（又は治療の開始）から（任意の原因による）死亡日までの時間である。
【0096】
一態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約６０ヶ月の中央ＯＳを提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約７２ヶ月の中央ＯＳを提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約８４ヶ月を超える中央ＯＳを提供する。更なる態様では、アジュバントＥＧＦＲ ＴＫＩ治療は少なくとも約９６ヶ月を超える中央ＯＳを提供する。
【0097】
本明細書に記載される方法に従う使用のためにＥＧＦＲ ＴＫＩを投与される、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者は、術後に、病理学的基準に基づいてＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期疾患を有すると分類され得る。病期分類は、肺癌のＴＮＭ（腫瘍、節、転移）病期分類システム（ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に従って決定され得る。
【0098】
一態様では、患者は、完全な腫瘍切除後に、ＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者である。一態様では、患者は、完全な腫瘍切除後に、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者である。一態様では、患者は、完全な腫瘍切除後に、ＩＢ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者である。一態様では、患者は、完全な腫瘍切除後に、ＩＩ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者である。一態様では、患者は、完全な腫瘍切除後に、ＩＩＩＡ期の上皮増殖因子受容体変異陽性（ＥＧＦＲｍ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と分類されている患者である。
一態様では、患者は、アジュバント化学療法を受けている。一態様では、患者は、アジュバント化学療法を受けていない。
一態様では、患者は、アジュバント化学療法を受けている。一態様では、患者は、アジュバント化学療法を受けていない。
【実施例】
【0099】
アジュバント化学療法の有無に関わらず完全な腫瘍切除後に上皮増殖因子受容体変異陽性ＩＢ期～ＩＩＩＡ期非小細胞肺癌を患う患者におけるプラセボと比較したＡＺＤ９２９１の有効性及び安全性を評価するための第３相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設研究（ＡＤＡＵＲＡ）
ＡＤＡＵＲＡ（ＮＣＴ０２５１１１０６；Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ［２０１８］，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．４，ｅ５３３－３６）は、術後のアジュバント化学療法の有無にかかわらず、完全腫瘍切除を受けた、単独で、又は中央試験によって確認されたその他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、中央検査室で確認された（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ）最も一般的な感作性ＥＧＦＲ変異（Ｅｘ１９Ｄｅｌ及びＬ８５８Ｒ）を有する、ＩＢ期～ＩＩＩＡ期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者におけるプラセボと比較したＡＺＤ９２９１の有効性及び安全性を評価するための、第３相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験である。アジュバント化学療法は、最大で４サイクル投与される白金ベースの２剤併用療法（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｂａｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔ）からなるべきである。
ＡＤＡＵＲＡ（ＮＣＴ０２５１１１０６；Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ［２０１８］，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．４，ｅ５３３－３６）は、術後のアジュバント化学療法の有無にかかわらず、完全腫瘍切除を受けた、単独で、又は中央試験によって確認されたその他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで、中央検査室で確認された（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ）最も一般的な感作性ＥＧＦＲ変異（Ｅｘ１９Ｄｅｌ及びＬ８５８Ｒ）を有する、ＩＢ期～ＩＩＩＡ期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患う患者におけるプラセボと比較したＡＺＤ９２９１の有効性及び安全性を評価するための、第３相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験である。アジュバント化学療法は、最大で４サイクル投与される白金ベースの２剤併用療法（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｂａｓｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔ）からなるべきである。
【0100】
試験設計の概要
患者を、ＡＺＤ９２９１又はプラセボのいずれかを投与するために、１：１に無作為化した。患者は、無作為化に先立って、外科手術から十分に回復し、且つ任意の標準治療のアジュバント化学療法を完了していた。患者は、アジュバント化学療法が投与されていなかった場合は、外科的完全切除から１０週間以内に無作為化され、アジュバント化学療法が投与されていた場合は外科手術から２６週間以内に無作為化された。
患者を、ＡＺＤ９２９１又はプラセボのいずれかを投与するために、１：１に無作為化した。患者は、無作為化に先立って、外科手術から十分に回復し、且つ任意の標準治療のアジュバント化学療法を完了していた。患者は、アジュバント化学療法が投与されていなかった場合は、外科的完全切除から１０週間以内に無作為化され、アジュバント化学療法が投与されていた場合は外科手術から２６週間以内に無作為化された。
【0101】
野生型ＥＧＦＲ、試料摩滅、及びその他の理由による１０％のスクリーニング失敗率（ｓｃｒｅｅｎ ｆａｉｌ ｒａｔｅ）を有することが判明した患者を計上して、約３２００人の患者がスクリーニングされ、約７００人の患者が無作為化されたことが推定された。患者の約６０％が、アジア国家から招集され、４０％が非アジア国家から招集された。１Ｂ期の癌で無作為化された患者の割合は約３０％であり、ＩＩ期～ＩＩＩＡ期の癌で無作為化された患者の割合は約７０％であった。患者を、無作為化時に、期（ＩＢ対ＩＩ対ＩＩＩＡ）、組織に基づく試験を用いて中央検査室によって確認された変異タイプ（Ｅｘ１９Ｄｅｌ／Ｌ８５８Ｒ、単体で、又は他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれか）、及び人種（アジア人／非アジア人）ごとに階層化した。
【0102】
完全切除後に、疾患が存在しないことを確認するために、全ての患者は治療開始の２８日前以内にベースラインＣＴスキャン（胸部、並びに肝臓及び副腎を含む腹部）を有することが求められた。
【0103】
患者は、ベースライン、２週間、４週間、１２週間時点、及び治療が完了又は中断するまで、１２週間毎に安全性評価を受ける。全ての研究患者は、治療が中断した後で２８日間の追跡調査来院を行わなければならない。患者は、最大で３年間、又は疾患の再発まで、若しくは他の中断基準が満たされるまで治療を受けた。
【0104】
患者は通常のＣＴスキャン（胸部、並びに肝臓及び副腎を含む腹部）に加え、患者の徴候及び症状によって指示される疾患再発に関した追加の解剖学的構造の撮像を受ける。無病生存期間（ＤＦＳ）は、無作為化の日から疾患の再発又は治験部位評価による再発のない死（任意の原因による）の日まで測定されるべきである。
【0105】
患者は、１２週目、２４週目、及び続いて５年目まで２４週間毎（２６４週間と解釈される）、並びにその後は１年に１回、疾患再発に関して追跡調査を受ける。疾患の再発後、患者は、５年目まで２４週間毎（２６４週間と解釈される）、その後は１年に１回全生存期間（ＯＳ）に関して追跡調査を受ける。
【0106】
疾患の再燃時は、患者は再ステージングされ、全てのＮＳＣＬＣ再発部位が記録されることになる。再燃後に患者が受ける治療は、医師が判断することになる。再発後の癌の治療及び手順は記録されることになる。
【0107】
独立データモニタリング委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＤＭＣ）が招集され、患者が最初に無作為化されてから最初の２年間は約６ヶ月毎、続いてその後はほぼ１年に１回会合された。ＩＤＭＣは、安全性評価を審査し、安全性所見に基づいて研究を継続、修正、又は中止するよう勧告する。重篤有害事象、有害事象、及びその他の安全性データが審査され、個々の及び集合の安全性データがＩＤＭＣにより評価される。
【0108】
患者は、最初に、研究プロトコルに従い、２８ヶ月の招集期間に基づき、最初に対象が無作為化されてから６８～７０ヶ月後と推定される一次分析のためのデータカットオフまで追跡調査される。一次分析の時点でＩＢ集団で７０ＤＦＳよりも有意に少ない事象が存在する場合、「ＩＢ分析」まで同じ研究プランに従い全ての患者の更なる追跡調査を実施する。
【0109】
一次分析（又は、必要に応じて「ＩＢ分析」）に続いて、患者は縮小された研究プランに従い、一次分析のデータカットオフ日から約１年後に生じる延長ＯＳ分析のためのデータカットオフまで、生存期間に関する追跡調査を受ける（ＯＳ延長期間）。或いは（又は追加で）、一次分析のデータカットオフ日から約２年後に生じる、患者は、最後の被験者登録（ｌａｓｔ ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ、ＬＳＩ）から５年間の生存期間に関して追跡調査を受ける。この延長ＯＳ分析は、事象の数によって決定されないため、結果は単に予備的なものとして取り扱われる。延長ＯＳ分析のためのデータカットオフ時点で研究薬を投与されている患者が残っている場合、患者は、完了、又は治療中断基準が満たされるまで研究治療を継続することができる。
【0110】
延長ＯＳ分析の後で、ＡＤＡＵＲＡ研究は終了し、もはや研究治療を受けていない全世界で招集された患者の生存、癌療法、及び安全性データの収集は完全に中止される。研究薬をまだ投与されている患者は、研究の外部で管理される。
【0111】
標的患者集団
組織学的に確認された原発性非扁平上皮非小細胞肺癌の診断を受けており、原発性腫瘍が外科的完全切除を受けており、術後に病理学的基準に基づいてＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期と分類された１８歳以上の男女の患者（少なくとも２０歳の日本／台湾出身患者）が、本研究に適格であった（日本ではＩＢ期患者は除外された）。ＩＢ期疾患患者の招集は、約２１０人（３０％）が無作為化された時点で終了し、ＩＩ期～ＩＩＩＡ期疾患患者の招集は、約４７０人（７０％）が無作為化された時点で終了した。患者は、中央試験によって確認された、単独で又は他のＥＧＦＲ変異との組合せでのいずれかで、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性に関連することが分かっている最も一般的なＥＧＦＲ変異の１つ（Ｅｘ１９Ｄｅｌ；Ｌ８５８Ｒ）を含む腫瘍を含むことが確認された。
組織学的に確認された原発性非扁平上皮非小細胞肺癌の診断を受けており、原発性腫瘍が外科的完全切除を受けており、術後に病理学的基準に基づいてＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期と分類された１８歳以上の男女の患者（少なくとも２０歳の日本／台湾出身患者）が、本研究に適格であった（日本ではＩＢ期患者は除外された）。ＩＢ期疾患患者の招集は、約２１０人（３０％）が無作為化された時点で終了し、ＩＩ期～ＩＩＩＡ期疾患患者の招集は、約４７０人（７０％）が無作為化された時点で終了した。患者は、中央試験によって確認された、単独で又は他のＥＧＦＲ変異との組合せでのいずれかで、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性に関連することが分かっている最も一般的なＥＧＦＲ変異の１つ（Ｅｘ１９Ｄｅｌ；Ｌ８５８Ｒ）を含む腫瘍を含むことが確認された。
【0112】
患者は、標準治療に従い、以前にアジュバントの白金２剤併用化学療法（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｄｏｕｂｌｅｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）を最大４サイクルで受けていてもよいが、以前に放射線療法を受けていてはいけない。術前（ネオアジュバント）の白金ベース又は他の化学療法は許可されなかった。
【0113】
治療期間
ＡＺＤ９２９１（８０ｍｇ、１日１回）又はプラセボを用いた治療を、無作為化後に開始した。患者は、疾患の再発まで、治療中断基準が満たされるまで、又は治療が完了するまで無作為化治療を継続する。最大治療期間は３年間（１５６週間）である。
ＡＺＤ９２９１（８０ｍｇ、１日１回）又はプラセボを用いた治療を、無作為化後に開始した。患者は、疾患の再発まで、治療中断基準が満たされるまで、又は治療が完了するまで無作為化治療を継続する。最大治療期間は３年間（１５６週間）である。
【0114】
治験薬、投与量及び投与方式
ＡＺＤ９２９１は、野生型ＥＧＦＲに対して有意な選択性マージンを有する、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ－ＴＫＩ感作性及び耐性変異の両方に効果的である、経口の、強力な、選択的、中枢神経系（ＣＮＳ）活性、不可逆的上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。無作為化スケジュールに従って、ＡＺＤ９２９１（８０ｍｇ経口、１日１回）又は対応するプラセボが投与された。
ＡＺＤ９２９１は、野生型ＥＧＦＲに対して有意な選択性マージンを有する、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ－ＴＫＩ感作性及び耐性変異の両方に効果的である、経口の、強力な、選択的、中枢神経系（ＣＮＳ）活性、不可逆的上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。無作為化スケジュールに従って、ＡＺＤ９２９１（８０ｍｇ経口、１日１回）又は対応するプラセボが投与された。
【0115】
主な採用基準
ａ）主に非扁平上皮組織構造上における原発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断。
ｂ）患者は術後に病理学的基準に基づいてＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期と分類されなければならない。病期分類は、肺癌のＴＮＭ（腫瘍、節、転移）病期分類システム（７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）に従う。
ｃ）中央検査室による、腫瘍が、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性と関連していることが既知の２種類の一般的なＥＧＦＲ変異（Ｅｘ１９Ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ）のうちの１つを、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで含むことの確認。
ｄ）原発性ＮＳＣＬＣの外科的完全切除は必須である。全ての肉眼的疾患（ｇｒｏｓｓ ｄｉｓｅａｓｅ）が、外科手術の終了時に除去されていなければならない。外科的切除縁の全てが腫瘍に関して陰性でなければならない。切除は、開放術、又はビデオ連動下胸部手術（Ｖｉｄｅｏ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ、ＶＡＴＳ）技術によって達成され得る。
ｅ）無作為化時に、外科手術からの完全な回復、及び標準の術後療法（該当する場合）。外科手術後４週間以内は治療を開始できない。アジュバント化学療法を受けていない患者の場合は、外科手術から無作為化まで１０週間以下経過していてもよく、アジュバント化学療法を受けた患者の場合は、外科手術から無作為化まで２６週間以下経過していてもよい。任意の外科手術後に完全な術後創傷治癒が起きていなくてはならない。術後にアジュバント白金ベース化学療法を受けた患者の場合、化学療法の最後の投与用量から無作為化の日まで最低で２週間（ただし１０週間以下）が経過していなくてはならない。患者は、研究治療の開始時にＣＴＣＡＥグレード１を超える過去の療法のあらゆる毒性から回復していなくてはならない（脱毛症及びグレード２の過去の白金療法に関連する神経障害は除外する）。
ｆ）世界保健機関の一般状態が０～１であること。
ａ）主に非扁平上皮組織構造上における原発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の組織学的に確認された診断。
ｂ）患者は術後に病理学的基準に基づいてＩＢ期、ＩＩ期又はＩＩＩＡ期と分類されなければならない。病期分類は、肺癌のＴＮＭ（腫瘍、節、転移）病期分類システム（７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）に従う。
ｃ）中央検査室による、腫瘍が、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性と関連していることが既知の２種類の一般的なＥＧＦＲ変異（Ｅｘ１９Ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ）のうちの１つを、単独で又はＴ７９０Ｍを含む他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれかで含むことの確認。
ｄ）原発性ＮＳＣＬＣの外科的完全切除は必須である。全ての肉眼的疾患（ｇｒｏｓｓ ｄｉｓｅａｓｅ）が、外科手術の終了時に除去されていなければならない。外科的切除縁の全てが腫瘍に関して陰性でなければならない。切除は、開放術、又はビデオ連動下胸部手術（Ｖｉｄｅｏ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ、ＶＡＴＳ）技術によって達成され得る。
ｅ）無作為化時に、外科手術からの完全な回復、及び標準の術後療法（該当する場合）。外科手術後４週間以内は治療を開始できない。アジュバント化学療法を受けていない患者の場合は、外科手術から無作為化まで１０週間以下経過していてもよく、アジュバント化学療法を受けた患者の場合は、外科手術から無作為化まで２６週間以下経過していてもよい。任意の外科手術後に完全な術後創傷治癒が起きていなくてはならない。術後にアジュバント白金ベース化学療法を受けた患者の場合、化学療法の最後の投与用量から無作為化の日まで最低で２週間（ただし１０週間以下）が経過していなくてはならない。患者は、研究治療の開始時にＣＴＣＡＥグレード１を超える過去の療法のあらゆる毒性から回復していなくてはならない（脱毛症及びグレード２の過去の白金療法に関連する神経障害は除外する）。
ｆ）世界保健機関の一般状態が０～１であること。
【0116】
主な除外基準
ａ）以下のうちいずれかの治療：現在の肺癌に対する、術前若しくは術後の、又は予定された放射線療法：術前（ネオアジュバント）の白金ベース又は他の化学療法；標準の白金ベース２剤併用術後アジュバント化学療法以外のＮＳＣＬＣの治療のための治験療法を含む任意の過去の抗癌療法；ネオアジュバント又はアジュバントＥＧＦＲ－ＴＫＩによる過去の治療；研究薬の初回投与前４週間以内の大手術（原発性腫瘍の手術を含み、血管アクセスの留置を除く）；ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導物質であることが既知の薬剤又はハーブサプリメントを現在投与している（又は研究治療の初回用量を投与する前に使用を中断することができない）（少なくとも３週間前に）患者：他の治験薬による治療（その化合物又はその関連する物質（既知の場合）の５半減期以内で）。
ｂ）区域切除又は楔状切除のみを受けた患者。
ｃ）他の悪性腫瘍の病歴。ただし以下を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚癌；根治治療を受けた上皮内癌；又は根治治療を受け、治療終了から５年超疾患の証拠が存在せず、且つ、治療担当医師の意見により、過去の悪性腫瘍が再発する実質的なリスクを有さないその他の固形腫瘍。
ｄ）研究治療の開始時においてＣＴＣＡＥグレード１を超える過去の療法に由来するあらゆる未解決の毒性（脱毛症及びグレード２の過去の白金療法に関連する神経障害は除外する）。
ｅ）調査者の意見においてそのために患者が治験に参加することが望ましくない、若しくはそのためにプロトコルの遵守が危険に晒される制御不良な高血圧症及び活動性出血性素因、又はＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む活動性感染症を含む重篤又は制御不良な全身性疾患の任意の証拠。活性感染症は、感染症の静脈内治療を受ける任意の患者を含み、活性Ｂ型肝炎感染症は、最低でも、血清学評価に基づきＢ型肝炎表面抗原陽性（ＨｂｓＡｇ陽性）である全ての患者を含む。
ｆ）難治性の悪心及び嘔吐、慢性の消化器疾患、製剤の嚥下困難、又はＡＺＤ９２９１の適切な吸収を不可能にする過去の有意な腸切除。
ｇ）以下の心臓判定基準のうちのいずれか：スクリーニング診療所のＥＣＧ機械により得られたＱＴｃＦ値を用いた３回のＥＣＧから得られた平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が＞４７０ミリ秒であること；安静時ＥＣＧのリズム、伝導、又は形態における任意の臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第３度心ブロック、第２度心ブロック；ＱＴｃ延長のリスク又は不整脈事象のリスクを高める任意の要因、例えば、心不全、低カリウム血症、先天性の長ＱＴ症候群、長ＱＴ症候群の家族歴、若しくは一等親血縁者における４０歳未満の原因不明の突然死、又はＱＴ間隔を延長することが知られる任意の併用薬。
ｈ）ＩＬＤ、薬物性ＩＬＤ、ステロイド治療を要する放射線性肺炎、又は臨床的に活性なＩＬＤの証拠の病歴。
ｉ）以下の検査室値のいずれかで示される不適切な骨髄予備能又は臓器機能：＜１．５×１０９／Ｌの絶対好中球数；＜１００×１０９／Ｌの血小板数；＜９０ｇ／Ｌのヘモグロビン；正常上限（ＵＬＮ）の＞２．５倍のｐ－アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；＞２．５×ＵＬＮのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；文書化されたジルベール症候群（間接型高ビリルビン血症）の存在下での＞１．５×ＵＬＮ又は＞３×ＵＬＮの総ビリルビン；＜５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを同時に伴う＞１．５×ＵＬＮクレアチニン（コッククロフト・ゴールト式で測定又は計算して）；クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが＞１．５×ＵＬＮである場合にのみ必要とされる。
ａ）以下のうちいずれかの治療：現在の肺癌に対する、術前若しくは術後の、又は予定された放射線療法：術前（ネオアジュバント）の白金ベース又は他の化学療法；標準の白金ベース２剤併用術後アジュバント化学療法以外のＮＳＣＬＣの治療のための治験療法を含む任意の過去の抗癌療法；ネオアジュバント又はアジュバントＥＧＦＲ－ＴＫＩによる過去の治療；研究薬の初回投与前４週間以内の大手術（原発性腫瘍の手術を含み、血管アクセスの留置を除く）；ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導物質であることが既知の薬剤又はハーブサプリメントを現在投与している（又は研究治療の初回用量を投与する前に使用を中断することができない）（少なくとも３週間前に）患者：他の治験薬による治療（その化合物又はその関連する物質（既知の場合）の５半減期以内で）。
ｂ）区域切除又は楔状切除のみを受けた患者。
ｃ）他の悪性腫瘍の病歴。ただし以下を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚癌；根治治療を受けた上皮内癌；又は根治治療を受け、治療終了から５年超疾患の証拠が存在せず、且つ、治療担当医師の意見により、過去の悪性腫瘍が再発する実質的なリスクを有さないその他の固形腫瘍。
ｄ）研究治療の開始時においてＣＴＣＡＥグレード１を超える過去の療法に由来するあらゆる未解決の毒性（脱毛症及びグレード２の過去の白金療法に関連する神経障害は除外する）。
ｅ）調査者の意見においてそのために患者が治験に参加することが望ましくない、若しくはそのためにプロトコルの遵守が危険に晒される制御不良な高血圧症及び活動性出血性素因、又はＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む活動性感染症を含む重篤又は制御不良な全身性疾患の任意の証拠。活性感染症は、感染症の静脈内治療を受ける任意の患者を含み、活性Ｂ型肝炎感染症は、最低でも、血清学評価に基づきＢ型肝炎表面抗原陽性（ＨｂｓＡｇ陽性）である全ての患者を含む。
ｆ）難治性の悪心及び嘔吐、慢性の消化器疾患、製剤の嚥下困難、又はＡＺＤ９２９１の適切な吸収を不可能にする過去の有意な腸切除。
ｇ）以下の心臓判定基準のうちのいずれか：スクリーニング診療所のＥＣＧ機械により得られたＱＴｃＦ値を用いた３回のＥＣＧから得られた平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が＞４７０ミリ秒であること；安静時ＥＣＧのリズム、伝導、又は形態における任意の臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第３度心ブロック、第２度心ブロック；ＱＴｃ延長のリスク又は不整脈事象のリスクを高める任意の要因、例えば、心不全、低カリウム血症、先天性の長ＱＴ症候群、長ＱＴ症候群の家族歴、若しくは一等親血縁者における４０歳未満の原因不明の突然死、又はＱＴ間隔を延長することが知られる任意の併用薬。
ｈ）ＩＬＤ、薬物性ＩＬＤ、ステロイド治療を要する放射線性肺炎、又は臨床的に活性なＩＬＤの証拠の病歴。
ｉ）以下の検査室値のいずれかで示される不適切な骨髄予備能又は臓器機能：＜１．５×１０９／Ｌの絶対好中球数；＜１００×１０９／Ｌの血小板数；＜９０ｇ／Ｌのヘモグロビン；正常上限（ＵＬＮ）の＞２．５倍のｐ－アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；＞２．５×ＵＬＮのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；文書化されたジルベール症候群（間接型高ビリルビン血症）の存在下での＞１．５×ＵＬＮ又は＞３×ＵＬＮの総ビリルビン；＜５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを同時に伴う＞１．５×ＵＬＮクレアチニン（コッククロフト・ゴールト式で測定又は計算して）；クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが＞１．５×ＵＬＮである場合にのみ必要とされる。
【0117】
有効性の評価
無病生存期間（ＤＦＳ）
無病生存期間は、本研究の主要エンドポイントであり、無作為化の日から疾患の再発又は病気の再発のない任意の原因による死の日までの時間として定義される。疾患の再発は、ＣＴ若しくはＭＲＩスキャン上での疾患再発の証拠、及び／又は治験部位評価による生検上の病理学的疾患として定義される。一次集団はＩＩ期／ＩＩＩＡ期患者である。
無病生存期間（ＤＦＳ）
無病生存期間は、本研究の主要エンドポイントであり、無作為化の日から疾患の再発又は病気の再発のない任意の原因による死の日までの時間として定義される。疾患の再発は、ＣＴ若しくはＭＲＩスキャン上での疾患再発の証拠、及び／又は治験部位評価による生検上の病理学的疾患として定義される。一次集団はＩＩ期／ＩＩＩＡ期患者である。
【0118】
２、３、４、及び５年におけるＤＦＳ率は、一次分析時点におけるＤＦＳの主要エンドポイントのカプラン・マイヤープロットから推定される、それぞれ２、３、４、及び５年において生存し、且つ無病である患者の割合として定義される。
【0119】
ＩＩ期～ＩＩＩＡ期癌患者のサブセットにおけるＤＦＳは、ｐ値を生成するために病期（ＩＩ、ＩＩＩＡ）、変異タイプ（Ｅｘ１９Ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、単体で、又は他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれか）、及び人種（アジア人、非アジア人）によって階層化したログランク検定を使用し、且つタイを取り扱うＢｒｅｓｌｏｗアプローチを使用して分析される。全集団におけるＤＦＳは、ｐ値を生成するために病期（ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩＡ）、変異状態（Ｅｘ１９Ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、中央試験によって確認して、単体で、又は他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれか）、及び人種（アジア人、非アジア人）によって階層化したログランク検定を使用し、且つ及びタイを取り扱うＢｒｅｓｌｏｗアプローチを使用して分析される。ハザード比及び信頼区間は、以下のＵ及びＶ統計から直接得られる（Ｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ １９９１，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐｐ．７４９－５５；Ｓｅｌｋｅ ａｎｄ Ｓｉｅｇｍｕｎｄ １９８３，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ，Ｖｏｌｕｍｅ ７０，ｐｐ．３１５－２６）：
ＨＲ＝ｅｘｐ（Ｕ／Ｖ）
ＨＲの９５％ＣＩ＝（ｅｘｐ｛Ｕ／Ｖ－１．９６／√Ｖ｝，ｅｘｐ｛Ｕ／Ｖ＋１．９６√Ｖ｝）
式中、Ｕ＝Σｉ（ｄ１ｉ－ｅ１ｉ）はログランク検定統計であり（ｄ１ｉ及びｅ１ｉは群１で観察され且つ予期された事象である）、√ＶはＬＩＦＥＴＥＳＴ手順から得られたログランク検定統計の標準偏差であり、ＳＴＲＡＴＡの項は階層化変数のためのものである。ＨＲはハザード比であり、ＣＩは信頼区間である。
ＨＲ＝ｅｘｐ（Ｕ／Ｖ）
ＨＲの９５％ＣＩ＝（ｅｘｐ｛Ｕ／Ｖ－１．９６／√Ｖ｝，ｅｘｐ｛Ｕ／Ｖ＋１．９６√Ｖ｝）
式中、Ｕ＝Σｉ（ｄ１ｉ－ｅ１ｉ）はログランク検定統計であり（ｄ１ｉ及びｅ１ｉは群１で観察され且つ予期された事象である）、√ＶはＬＩＦＥＴＥＳＴ手順から得られたログランク検定統計の標準偏差であり、ＳＴＲＡＴＡの項は階層化変数のためのものである。ＨＲはハザード比であり、ＣＩは信頼区間である。
【0120】
ＤＦＳのカプラン・マイヤー（ＫＭ）プロットは、治療群によって提示される。
【0121】
全生存期間（ＯＳ）
全生存期間は、無作為化から（任意の原因による）死亡日までの時間と定義される。
全生存期間は、無作為化から（任意の原因による）死亡日までの時間と定義される。
【0122】
無作為化に続き、患者は５年間（２６４週間）にわたり２４週間毎、続いてその後は１年に１回研究が終了するまで、生存に関して追跡調査を受ける。
【0123】
２、３、４、及び５年におけるＯＳ率は、一次分析時点におけるＯＳのカプラン・マイヤープロットから推定される、それぞれ２、３、４、及び５年において生存する患者の割合として定義される。
【0124】
ＯＳデータは、ｐ値を生成するために病期（ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩＡ）、変異タイプ（Ｅｘ１９Ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ、単体で、又は他のＥＧＦＲ変異との組み合わせでのいずれか）、及び人種（アジア人、非アジア人）によって階層化したログランク検定を使用し、且つタイを取り扱うＢｒｅｓｌｏｗアプローチを使用して、一次分析の時点で分析される。ハザード比及び信頼区間は、上記のＵ及びＶ統計から直接得られる（但し、有意義な分析のために利用可能な十分な事象（＞２０の死亡）が存在し、さもなければ記述的な要約が提供されることを条件とする）。
【0125】
初回の後続療法又は死亡までの時間
初回の後続療法までの時間（ＴＦＳＴ）又は死亡までの時間は、無作為化の日から、研究薬を中断してから抗癌療法を開始した日、又は死亡日のうち早い方までの時間として定義される。後続療法を受けたと知られていない、又は分析の時点で死亡したと知られていない任意の患者は、後続療法を受けていなかった最後の既知の時間、すなわち、これが確認された最終の追跡調査訪問で打ち切られた。
初回の後続療法までの時間（ＴＦＳＴ）又は死亡までの時間は、無作為化の日から、研究薬を中断してから抗癌療法を開始した日、又は死亡日のうち早い方までの時間として定義される。後続療法を受けたと知られていない、又は分析の時点で死亡したと知られていない任意の患者は、後続療法を受けていなかった最後の既知の時間、すなわち、これが確認された最終の追跡調査訪問で打ち切られた。
【0126】
結果
ＡＤＡＵＲＡは、その圧倒的な有効性の決定に基づく独立データモニタリング委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の勧告に従い早期に非盲検化された。本明細書に提示する結果は、２０２０年１月におけるデータカットオフ後に実施された分析に由来する。ＤＣＯは、元々は２０２２年２月に予期されていた。
ＡＤＡＵＲＡは、その圧倒的な有効性の決定に基づく独立データモニタリング委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の勧告に従い早期に非盲検化された。本明細書に提示する結果は、２０２０年１月におけるデータカットオフ後に実施された分析に由来する。ＤＣＯは、元々は２０２２年２月に予期されていた。
【0127】
全患者群、ＩＩ期～ＩＩＩＡ期疾患患者、ＩＢ期疾患患者、ＩＩ期疾患患者、ＩＩＩＡ期疾患患者、並びにアジュバント化学療法を受けた患者及び受けていない患者のＤＦＳのＫＭプロットを、図１～５、７、及び８にそれぞれ示す。データを下記の表１及び２に要約する。
【0128】
重要な発見は以下の通りである：
・ＩＩ期／ＩＩＩＡ期患者の一次集団において、プラセボと比較してオシメルチニブでは疾患の再発又は死のリスクが８３％低下した（ＤＦＳ ＨＲ＝０．１７（０．１２，０．２３）；ｐ＜０．０００１）
・全集団では、プラセボと比較してオシメルチニブでは疾患の再発又は死のリスクが７９％低下した（ＤＦＳ ＨＲ ０．２１［９５％ＣＩ：０．１６，０．２８］；ｐ＜０．０００１）
・全集団で、オシメルチニブ対プラセボでは、２年のＤＦＳ率がそれぞれ８９％対５３％であった
・患者が以前にアジュバント化学療法を受けたかどうかに関わらず、ＤＦＳの一貫した改善が見られた
・未成熟ＯＳ（５％成熟度）は、生存に有利なオシメルチニブの傾向を示した：
○ＩＩ期／ＩＩＩＡ期患者集団：オシメルチニブ：死亡８（３％）、プラセボ：死亡１７（７％）
・ＩＩ期／ＩＩＩＡ期患者の一次集団において、プラセボと比較してオシメルチニブでは疾患の再発又は死のリスクが８３％低下した（ＤＦＳ ＨＲ＝０．１７（０．１２，０．２３）；ｐ＜０．０００１）
・全集団では、プラセボと比較してオシメルチニブでは疾患の再発又は死のリスクが７９％低下した（ＤＦＳ ＨＲ ０．２１［９５％ＣＩ：０．１６，０．２８］；ｐ＜０．０００１）
・全集団で、オシメルチニブ対プラセボでは、２年のＤＦＳ率がそれぞれ８９％対５３％であった
・患者が以前にアジュバント化学療法を受けたかどうかに関わらず、ＤＦＳの一貫した改善が見られた
・未成熟ＯＳ（５％成熟度）は、生存に有利なオシメルチニブの傾向を示した：
○ＩＩ期／ＩＩＩＡ期患者集団：オシメルチニブ：死亡８（３％）、プラセボ：死亡１７（７％）
【0129】
【表1】
【0130】
【表2】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】