特表 2023-529835 ＩＲＡＫ分解剤の結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-12

(54)【発明の名称】ＩＲＡＫ分解剤の結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230705BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 15/02 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230705BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 142

C07D487/04 CSP

A61K31/5386

A61P43/00 111

A61P1/04

A61P37/08

A61P27/02

A61P1/16

A61P7/06

A61P29/00 101

A61P37/06

A61P29/00

A61P25/00

A61P17/00

A61P19/02

A61P19/08

A61P35/00

A61P13/12

A61P21/00

A61P27/12

A61P37/02

A61P27/06

A61P27/14

A61P27/16

A61P11/06

A61P11/00

A61P11/02

A61P9/10

A61P9/00

A61P3/10

A61P3/06

A61P3/04

A61P1/18

A61P1/00

A61P13/00

A61P13/08

A61P13/10

A61P21/04

A61P15/02

A61P9/12

A61P17/14

A61P17/06

A61P19/06

A61P3/02

A61P11/04

A61P15/00

A61P25/04

A61P1/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022574451

(86)(22)【出願日】2021-06-03

(85)【翻訳文提出日】2023-01-31

(86)【国際出願番号】 US2021035747

(87)【国際公開番号】W WO2021247899

(87)【国際公開日】2021-12-09

(31)【優先権主張番号】63/034,088

(32)【優先日】2020-06-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520099771

【氏名又は名称】カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ジェン， シャオジャン

(72)【発明者】

【氏名】コーソン， ドン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF03

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA07

4C086ZA08

4C086ZA32

4C086ZA33

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA55

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA68

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA92

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB05

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZC02

4C086ZC22

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC41

4C086ZC52

(57)【要約】

本開示は、一般に、ユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のために有用な化合物の種々の形態、塩および組成物、ならびに種々の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。本開示は、ＩＲＡＫキナーゼの標的化されたユビキチン化を調節する化合物の識別、およびそれを必要とする患者におけるＩＲＡＫにより媒介される疾患、障害または状態を処置するためにそれを使用する方法に、少なくとも部分的に基づく。本明細書では、化合物１、ならびにその塩および固体形態が開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物１の結晶固体形態

【化26】

であって、形態Ａおよび形態Ｂから選択される、結晶固体形態。

【請求項2】

前記化合物が、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶固体である、請求項１に記載の結晶固体形態。

【請求項3】

前記化合物が、不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の結晶固体形態。

【請求項4】

前記結晶固体形態が、化合物１の形態Ａである、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶固体形態。

【請求項5】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する、請求項４に記載の結晶固体形態。

【請求項6】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有する、請求項４に記載の結晶固体形態。

【請求項7】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有する、請求項４に記載の結晶固体形態。

【請求項8】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有する、請求項４に記載の結晶固体形態。

【請求項9】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される５個のピークを有する、請求項４に記載の結晶固体形態。

【請求項10】

図１Ａに実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶固体形態。

【請求項11】

前記結晶固体形態が、形態Ｂである、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶固体形態。

【請求項12】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する、請求項１１に記載の結晶固体形態。

【請求項13】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有する、請求項１１に記載の結晶固体形態。

【請求項14】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有する、請求項１１に記載の結晶固体形態。

【請求項15】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有する、請求項１１に記載の結晶固体形態。

【請求項16】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される５個のピークを有する、請求項１１に記載の結晶固体形態。

【請求項17】

図２Ａに実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１１に記載の結晶固体形態。

【請求項18】

化合物１の塩形態

【化27】

であって、化合物２

【化28】

化合物３

【化29】

および
化合物４

【化30】

から選択される、塩形態。

【請求項19】

化合物１の前記塩形態が、化合物２

【化31】

である、請求項１８に記載の塩形態。

【請求項20】

前記塩形態が結晶性である、請求項１９に記載の塩形態。

【請求項21】

前記塩形態が非晶質化合物２を実質的に含まない結晶固体である、請求項１９に記載の塩形態。

【請求項22】

前記塩形態が不純物を実質的に含まない、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項23】

前記塩形態が化合物２の形態Ａである、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項24】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項25】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項26】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項27】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項28】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される５個またはそれよりも多いピークを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項29】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおける６個またはそれよりも多いピークを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項30】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおける７個のピークを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項31】

図３Ａに実質的に示されるＸＲＰＤを有する、請求項２３に記載の塩形態。

【請求項32】

化合物１の前記塩形態が、化合物３

【化32】

である、請求項１８に記載の塩形態。

【請求項33】

前記塩形態が結晶性である、請求項３２に記載の塩形態。

【請求項34】

前記塩形態が非晶質化合物３を実質的に含まない結晶固体である、請求項３２に記載の塩形態。

【請求項35】

前記塩形態が不純物を実質的に含まない、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項36】

前記塩形態が化合物３の形態Ａである、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項37】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する、請求項３６に記載の塩形態。

【請求項38】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有する、請求項３６に記載の塩形態。

【請求項39】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有する、請求項３６に記載の塩形態。

【請求項40】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有する、請求項３６に記載の塩形態。

【請求項41】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される５個のピークを有する、請求項３６に記載の塩形態。

【請求項42】

図４Ａに実質的に示されるＸＲＰＤを有する、請求項３６に記載の塩形態。

【請求項43】

化合物１の前記塩形態が、化合物４

【化33】

である、請求項１８に記載の塩形態。

【請求項44】

前記塩形態が結晶性である、請求項４３に記載の塩形態。

【請求項45】

前記塩形態が非晶質化合物４を実質的に含まない結晶固体である、請求項４３に記載の塩形態。

【請求項46】

前記塩形態が不純物を実質的に含まない、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項47】

前記塩形態が化合物４の形態Ａである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項48】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する、請求項４７に記載の塩形態。

【請求項49】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有する、請求項４７に記載の塩形態。

【請求項50】

そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される３個のピークを有する、請求項４７に記載の塩形態。

【請求項51】

図５Ａに実質的に示されるＸＲＰＤを有する、請求項４７に記載の塩形態。

【請求項52】

請求項１～５１のいずれか一項に記載の結晶固体形態または塩形態、および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含む組成物。

【請求項53】

追加の治療剤をさらに含む、請求項５２に記載の医薬組成物。

【請求項54】

患者または生物学的サンプルにおけるＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２および／またはＩＲＡＫ４タンパク質キナーゼを分解する方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の結晶固体形態もしくは塩形態、またはその医薬組成物を、前記患者に投与するか、または前記生物学的サンプルと接触させるステップを含む、方法。

【請求項55】

患者のＩＲＡＫ１媒介性、ＩＲＡＫ２媒介性および／またはＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の結晶固体形態もしくは塩形態、またはその医薬組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。

【請求項56】

追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記ＩＲＡＫ１媒介性、ＩＲＡＫ２媒介性および／またはＩＲＡＫ４媒介性の障害、疾患または状態が、炎症性障害である、請求項５５に記載の方法。

【請求項58】

前記炎症性障害が、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎；アレルギー性鼻炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血、特発性血小板減少症あるいは自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する別の炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症（granulamatosis）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、潰瘍性大腸炎、クローン病または別の自己免疫性炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、内分泌性眼障害（opthalmopathy）、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、歯槽骨炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わないもの、必要に応じて特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症（leptospiriosis）腎臓疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性（ecodermal）形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性、非アレルギー性、軽度、中等度、重症、気管支炎性、または運動により惹起されるもの）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、シリカ誘導性疾患、ＣＯＰＤ（損傷、気道炎症、気管支過敏性、リモデリングまたは疾患の進行の減少）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺傷害、肺高血圧症、多発ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関連する筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性の痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症からなる群より選択される、請求項５７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６３／０３４，０８８号（２０２０年６月３日出願）の利益を主張し、その内容は、本明細書中に参考として援用される。

【0002】

発明の分野
本開示は、一般に、ユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のために有用な化合物の種々の形態、塩および組成物、ならびに種々の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。

【0004】

インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けることができる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；２６１６９７７１．３．ＢＵＳＩＮＥＳＳ ２ ｏｆ １８１２ ３９７７３１－０１０ＵＳ （１７０１７４） Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ：ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。

【0005】

ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。

【0006】

このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。

【0007】

ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、医学的必要性があまり満たされていない疾患、特に自己炎症性および自己免疫性疾患の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）をまとめて標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。したがって、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。したがって、治療剤として有用なＩＲＡＫ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」

【非特許文献2】Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，２１，３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；２６１６９７７１．３．ＢＵＳＩＮＥＳＳ ２ ｏｆ １８１２ ３９７７３１－０１０ＵＳ （１７０１７４）

【非特許文献3】Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００９，７８，３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」

【非特許文献4】Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４，４５８，４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ：ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」

【非特許文献5】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，１４，２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」

【非特許文献6】Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の要旨
ここで、本開示に記載される５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの新規な形態およびその組成物は、ＩＲＡＫキナーゼの標的化されたユビキチン化の有用なモジュレーターであり、そのための望ましい特徴を示すことを見出した。一般に、塩形態または遊離塩基形態、およびその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書に詳説される種々の疾患または障害を処置するか、またはその重症度を低減するために有用である。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1A】図１Ａは、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0011】

【図1B】図１Ｂは、化合物１の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0012】

【図1C】図１Ｃは、化合物１の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0013】

【図2A】図２Ａは、化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。

【0014】

【図2B】図２Ｂは、化合物１の形態ＢのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0015】

【図2C】図２Ｃは、化合物１の形態Ｂの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0016】

【図3A】図３Ａは、化合物２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0017】

【図3B】図３Ｂは、化合物２の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0018】

【図3C】図３Ｃは、化合物２の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0019】

【図4A】図４Ａは、化合物３の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0020】

【図4B】図４Ｂは、化合物３の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0021】

【図4C】図４Ｃは、化合物３の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0022】

【図5A】図５Ａは、化合物４の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0023】

【図5B】図５Ｂは、化合物４の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0024】

【図5C】図５Ｃは、化合物４の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本発明の詳細な説明
本発明の特定の態様の一般的な説明
本開示は、ＩＲＡＫキナーゼの標的化されたユビキチン化を調節する化合物の識別、およびそれを必要とする患者におけるＩＲＡＫにより媒介される疾患、障害または状態を処置するためにそれを使用する方法に、少なくとも部分的に基づく。本明細書では、化合物１、ならびにその塩および固体形態が開示される。

【化1】

【0026】

化合物１、すなわち５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドは、ＩＲＡＫの標的化されたユビキチン化のモジュレーターとして活性である。

【0027】

改善された水溶性、安定性および製剤化し易さなどの特徴を付与する化合物１の固体形態を（例えば、その遊離塩基またはその塩として）提供することが望ましいはずである。したがって、本開示は、化合物１の遊離塩基形態および塩形態の両方を提供する。
化合物１の遊離塩基形態

【0028】

化合物１は、種々の物理的形態で存在できると想定される。例えば、化合物１は、溶液、懸濁液、または固体形態であり得る。ある特定の実施形態において、化合物１は、固体形態である。化合物１が固体形態である場合、前記化合物は、非晶質、結晶性、またはそれらの混合物であり得る。例示的な固体形態を、以下により詳細に記載する。

【0029】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物１の形態を提供する。本明細書で使用される場合、「不純物を実質的に含まない」という用語は、化合物が著しい量の異物を含有しないことを意味する。このような異物は、異なる形態の化合物１、残留溶媒、または化合物１の調製および／もしくは単離から生じ得る任意の他の不純物を含んでいることがある。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物１の一形態が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物１の一形態が存在する。

【0030】

一実施形態によれば、化合物１の一形態は、少なくとも約９７、少なくとも約９７．５、少なくとも約９８．０、少なくとも約９８．５、少なくとも約９９、少なくとも約９９．５、少なくとも約９９．８重量パーセントの量で存在する（パーセンテージは、組成物の総重量に対する）。別の実施形態によれば、化合物１の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物、ある特定の実施形態において、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態において、化合物１の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、ある特定の実施形態において、約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物を含有する。

【0031】

化合物１の一形態について図示される構造はまた、化合物１のすべての互変異性体の形態を含むことを意味する。加えて、ここに図示される構造はまた、１つまたはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃを富化された炭素による炭素の置換え以外には本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

【0032】

化合物１は、種々の固体形態で存在できることが見出された。例示的なこのような形態には、本明細書に記載されるものなどの多形が含まれる。

【0033】

本明細書で使用される場合、「多形」という用語は、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が結晶化することができる、様々な結晶構造を指す。

【0034】

ある特定の実施形態において、化合物１は、結晶固体である。他の実施形態において、化合物１は、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶固体である。本明細書で使用される場合、「非晶質化合物１を実質的に含まない」という用語は、化合物が、著しい量の非晶質化合物１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１が存在する。

【0035】

遊離塩基化合物１は、少なくとも２つの別個の多形形態で存在できることが見出された。ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書で形態Ｂと呼ばれる化合物１の多形形態を提供する。

【0036】

いくつかの実施形態において、化合物１は、非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物１は、非晶質であり、結晶性化合物１を実質的に含まない。
化合物１の形態Ａ

【0037】

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、以下の表１に列挙されるピークから選択される少なくとも１個、２個、３個、４個または５個のスペクトルピークを有する形態である。

【表1】

【0038】

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される５個のピークを有することを特徴とする。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、度２シータの値に言及して使用される場合、記述された値±０．２度２シータを指す。

【0039】

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、表１に列挙されるスペクトルピークのそれぞれの相対的強度が１０％超、２０％超、３０％超または４０％超であることを特徴とする。ある特定の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、図１Ａに提供されるＸＲＰＤに実質的に類似している。

【0040】

化合物１の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載される。
化合物１の形態Ｂ

【0041】

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、以下の表２に列挙されるピークから選択される少なくとも１個、２個、３個、４個または５個のスペクトルピークを有する形態である。

【表2】

【0042】

いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される５個のピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、表２に列挙されるスペクトルピークのそれぞれの相対的強度が１０％超、２０％超、３０％超または４０％超であることを特徴とする。

【0043】

ある特定の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、図２Ａに提供されるＸＲＰＤに実質的に類似している。

【0044】

化合物１の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載される。

【0045】

いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性である化合物１

【化2】

を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、非晶質化合物１を実質的に含まない化合物１を提供する。

【0046】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。

【0047】

いくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する化合物１を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約６．０、約１６．５、約１７．２、約２３．０、および約２３．９度２シータにおけるピークから選択される少なくとも２個のピークを有する化合物１を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、形態Ａである化合物１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、図１Ａに図示されるＸＲＰＤに実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物１を提供する。

【0048】

いくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する化合物１を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約３．２、約１６．２、約１６．５、約１７．１、および約１８．２度２シータにおけるピークから選択される少なくとも２個のピークを有する化合物１を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、形態Ｂである化合物１を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、図２Ａに図示されるＸＲＰＤに実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物１を提供する。

【0049】

いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

【0050】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者における１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼを調節する方法であって、前記患者に、化合物１またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼをユビキチン化および／または分解し、これによって、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する。

【0051】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物１またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者における疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物１またはその組成物を投与するステップを含み、前記疾患、障害または状態が、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ４によって媒介されるものである、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、化合物１またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

【0052】

上述の方法のいくつかの実施形態において、化合物１は、形態Ａまたは形態Ｂである。いくつかの実施形態において、化合物１は、形態Ａである。いくつかの実施形態において、化合物１は、形態Ｂである。
化合物１の塩形態

【0053】

いくつかの実施形態において、酸および化合物１は、イオン結合して、下記の化合物２～４のうちの１つを形成する。化合物２～４は、種々の物理的形態として存在することができると想定される。例えば、化合物２～４は、溶液、懸濁液、または固体形態であり得る。ある特定の実施形態において、化合物２～４は、固体形態である。化合物２～４が固体形態である場合、前記化合物は、非晶質、結晶性、またはそれらの混合物であり得る。化合物２～４の例示的なこのような固体形態を、以下より詳細に記載する。
化合物２（化合物１の塩酸塩）

【0054】

一実施形態によれば、本開示は、化合物２によって表される化合物１の塩酸塩を提供する。

【化3】

【0055】

塩酸および化合物１は、イオン結合して、化合物２を形成することが、当業者によって理解されよう。化合物２は、種々の物理的形態として存在することができると考えられる。例えば、化合物２は、溶液、懸濁液、または固体形態であり得る。ある特定の実施形態において、化合物２は、固体形態である。化合物２が固体形態である場合、前記化合物は、非晶質、結晶性、またはそれらの混合物であり得る。例示的な固体形態を、以下より詳細に記載する。

【0056】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物２の一形態を提供する。このような不純物または異物は、異なる形態の化合物２、残留溶媒、または化合物２の調製および／もしくは単離から生じ得る任意の他の不純物を含んでいることがある。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物２の一形態が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物２の一形態が存在する。

【0057】

一実施形態によれば、化合物２の一形態は、少なくとも約９７、少なくとも約９７．５、少なくとも約９８．０、少なくとも約９８．５、少なくとも約９９、少なくとも約９９．５、少なくとも約９９．８重量パーセントの量で存在する（パーセンテージは、組成物の総重量に対する）。別の実施形態によれば、化合物２の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物、ある特定の実施形態において、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態において、化合物２の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、ある特定の実施形態において、約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物を含有する。

【0058】

化合物２の一形態について図示される構造はまた、化合物２のすべての互変異性体の形態を含むことを意味する。加えて、ここに図示される構造はまた、１つまたはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃを富化された炭素による炭素の置換え以外には本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

【0059】

化合物２は、種々の固体形態で存在できることが見出された。例示的なこのような形態には、本明細書に記載されるものなどの多形が含まれる。

【0060】

ある特定の実施形態において、化合物２は、結晶固体である。他の実施形態において、化合物２は、非晶質化合物２を実質的に含まない結晶固体である。本明細書で使用される場合、「非晶質化合物２を実質的に含まない」という用語は、化合物が、著しい量の非晶質化合物２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物２が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物２が存在する。

【0061】

化合物２は、少なくとも１つの別個の多形形態で存在できることが見出された。ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物２の多形形態を提供する。

【0062】

いくつかの実施形態において、化合物２は、非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物２は、非晶質であり、結晶性化合物２を実質的に含まない。
化合物２の形態Ａ

【0063】

いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、以下の表３に列挙されるピークから選択される少なくとも１個、２個、３個、４個または５個のスペクトルピークを有する。

【表3】

【0064】

いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される５個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される６個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される７個のピークを有することを特徴とする。

【0065】

いくつかの実施形態において、化合物２の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、表３に列挙されるスペクトルピークのそれぞれの相対的強度が１０％超、２０％超、３０％超または４０％超であることを特徴とする。ある特定の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、図３Ａに提供されるＸＲＰＤに実質的に類似している。

【0066】

化合物２の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載される。

【0067】

いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性である化合物２

【化4】

を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、非晶質化合物２を実質的に含まない化合物２を提供する。

【0068】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物２を提供する。

【0069】

いくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する化合物２を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約１４．１、約１７．０、約１７．３、約１９．０、約２１．０、約２１．２および約２３．３度２シータにおけるピークから選択される少なくとも２個のピークを有する化合物２を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、形態Ａである化合物２を提供する。

【0070】

いくつかの実施形態において、本開示は、図３Ａに図示されるＸＲＰＤに実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物２を提供する。

【0071】

いくつかの実施形態において、本開示は、化合物２および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

【0072】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者における１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼを調節する方法であって、前記患者に、化合物２またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼをユビキチン化および／または分解し、これによって、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する。

【0073】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物２またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者における疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物２またはその組成物を投与するステップを含み、前記疾患、障害または状態が、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ４によって媒介されるものである、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、化合物２またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
化合物３（化合物１のフマル酸塩）

【0074】

一実施形態によれば、本開示は、化合物３によって表される化合物１のフマル酸塩を提供する。

【化5】

【0075】

フマル酸および化合物１は、イオン結合して、化合物３を形成することが、当業者によって理解されよう。化合物３は、種々の物理的形態として存在することができると考えられる。例えば、化合物３は、溶液、懸濁液、または固体形態であり得る。ある特定の実施形態において、化合物３は、固体形態である。化合物３が固体形態である場合、前記化合物は、非晶質、結晶性、またはそれらの混合物であり得る。例示的な固体形態を、以下より詳細に記載する。

【0076】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物３の形態を提供する。このような不純物または異物は、異なる形態の化合物３、残留溶媒、または化合物３の調製および／もしくは単離から生じ得る任意の他の不純物を含んでいることがある。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物３の一形態が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物３の一形態が存在する。

【0077】

一実施形態によれば、化合物３の一形態は、少なくとも約９７、少なくとも約９７．５、少なくとも約９８．０、少なくとも約９８．５、少なくとも約９９、少なくとも約９９．５、少なくとも約９９．８重量パーセントの量で存在する（パーセンテージは、組成物の総重量に対する）。別の実施形態によれば、化合物３の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物、ある特定の実施形態において、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態において、化合物３の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、ある特定の実施形態において、約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物を含有する。

【0078】

化合物３の一形態について図示される構造はまた、化合物３のすべての互変異性体の形態を含むことを意味する。加えて、ここに図示される構造はまた、１つまたはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃを富化された炭素による炭素の置換え以外には本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

【0079】

化合物３は、種々の固体形態で存在できることが見出された。例示的なこのような形態には、本明細書に記載されるものなどの多形が含まれる。

【0080】

ある特定の実施形態において、化合物３は、結晶固体である。他の実施形態において、化合物３は、非晶質化合物３を実質的に含まない結晶固体である。本明細書で使用される場合、「非晶質化合物３を実質的に含まない」という用語は、化合物が、著しい量の非晶質化合物３を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物３が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物３が存在する。

【0081】

化合物３は、少なくとも１つの別個の多形形態で存在できることが見出された。ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物３の多形形態を提供する。

【0082】

いくつかの実施形態において、化合物３は、非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物３は、非晶質であり、結晶性化合物３を実質的に含まない。
化合物３の形態Ａ

【0083】

いくつかの実施形態において、化合物３の形態Ａは、以下の表４に列挙されるピークから選択される少なくとも１個、２個、３個、４個または５個のスペクトルピークを有する。

【表4】

【0084】

いくつかの実施形態において、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される３個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される４個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される５個のピークを有することを特徴とする。

【0085】

いくつかの実施形態において、化合物３の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、表４に列挙されるスペクトルピークのそれぞれの相対的強度が１０％超、２０％超、３０％超または４０％超であることを特徴とする。ある特定の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、図４Ａに提供されるＸＲＰＤに実質的に類似している。

【0086】

化合物３の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載される。

【0087】

いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性である化合物３

【化6】

を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、非晶質化合物３を実質的に含まない化合物３を提供する。

【0088】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物３を提供する。

【0089】

いくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する化合物３を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約６．４、約１１．９、約１６．２、約１７．２、および約２０．９度２シータにおけるピークから選択される少なくとも２個のピークを有する化合物３を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、形態Ａである化合物３を提供する。

【0090】

いくつかの実施形態において、本開示は、図４Ａに図示されるＸＲＰＤに実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物３を提供する。

【0091】

いくつかの実施形態において、本開示は、化合物３および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

【0092】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者における１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼを調節する方法であって、前記患者に、化合物３またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼをユビキチン化および／または分解し、これによって、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する。

【0093】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物３またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者における疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物３またはその組成物を投与するステップを含み、前記疾患、障害または状態が、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ４によって媒介されるものである、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、化合物３またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
化合物４（化合物１のマレイン酸塩）

【0094】

一実施形態によれば、本開示は、化合物４によって表される化合物１のマレイン酸塩を提供する。

【化7】

【0095】

マレイン酸および化合物１は、イオン結合して、化合物４を形成することが、当業者によって理解されよう。化合物４は、種々の物理的形態として存在することができると考えられる。例えば、化合物４は、溶液、懸濁液、または固体形態であり得る。ある特定の実施形態において、化合物４は、固体形態である。化合物４が固体形態である場合、前記化合物は、非晶質、結晶性、またはそれらの混合物であり得る。例示的な固体形態を、以下より詳細に記載する。

【0096】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物４の形態を提供する。このような不純物または異物は、異なる形態の化合物４、残留溶媒、または化合物４の調製および／もしくは単離から生じ得る任意の他の不純物を含んでいることがある。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物４の一形態が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物４の一形態が存在する。

【0097】

一実施形態によれば、化合物４の一形態は、少なくとも約９７、少なくとも約９７．５、少なくとも約９８．０、少なくとも約９８．５、少なくとも約９９、少なくとも約９９．５、少なくとも約９９．８重量パーセントの量で存在する（パーセンテージは、組成物の総重量に対する）。別の実施形態によれば、化合物４の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物、ある特定の実施形態において、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態において、化合物４の一形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物、ある特定の実施形態において、約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一不純物を含有する。

【0098】

化合物４の一形態について図示される構造はまた、化合物４のすべての互変異性体の形態を含むことを意味する。加えて、ここに図示される構造はまた、１つまたはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃを富化された炭素による炭素の置換え以外には本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

【0099】

化合物４は、種々の固体形態で存在できることが見出された。例示的なこのような形態には、本明細書に記載されるものなどの多形が含まれる。

【0100】

ある特定の実施形態において、化合物４は、結晶固体である。他の実施形態において、化合物４は、非晶質化合物４を実質的に含まない結晶固体である。本明細書で使用される場合、「非晶質化合物４を実質的に含まない」という用語は、化合物が、著しい量の非晶質化合物４を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物４が存在する。本開示のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物４が存在する。

【0101】

化合物４は、少なくとも１つの別個の多形形態で存在できることが見出された。ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書で形態Ａと呼ばれる化合物４の多形形態を提供する。

【0102】

いくつかの実施形態において、化合物４は、非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物４は、非晶質であり、結晶性化合物４を実質的に含まない。
化合物４の形態Ａ

【0103】

いくつかの実施形態において、化合物４の形態Ａは、以下の表５に列挙されるピークから選択される少なくとも１個、２個、３個、４個または５個のスペクトルピークを有する。

【表5】

【0104】

いくつかの実施形態において、化合物４の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物４の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される２個またはそれよりも多いピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物４の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される３個のピークを有することを特徴とする。

【0105】

いくつかの実施形態において、化合物４の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおける、表５に列挙されるスペクトルピークのそれぞれの相対的強度が１０％超、２０％超、３０％超または４０％超であることを特徴とする。ある特定の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、図４Ａに提供されるＸＲＰＤに実質的に類似している。

【0106】

化合物４の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載される。

【0107】

いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性である化合物４

【化8】

を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、非晶質化合物４を実質的に含まない化合物４を提供する。

【0108】

いくつかの実施形態において、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物４を提供する。

【0109】

いくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される１個またはそれより多くのピークを有する化合物４を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、そのＸＲＰＤにおいて、約３．３、約６．４、および約１６．７度２シータにおけるピークから選択される少なくとも２個のピークを有する化合物４を提供する。このようないくつかの実施形態において、本開示は、形態Ａである化合物４を提供する。

【0110】

いくつかの実施形態において、本開示は、図５Ａに図示されるＸＲＰＤに実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物４を提供する。

【0111】

いくつかの実施形態において、本開示は、化合物４および薬学的に受容可能な担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

【0112】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者における１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼを調節する方法であって、前記患者に、化合物４またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼをユビキチン化および／または分解し、これによって、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する。

【0113】

いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節と関連する疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物４またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者における疾患、障害または状態を処置する方法であって、前記患者に、化合物４またはその組成物を投与するステップを含み、前記疾患、障害または状態が、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ４によって媒介されるものである、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、化合物４またはその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
塩化合物を提供する一般方法

【0114】

式に包含される一般式Ａの塩化合物、とりわけ、塩化合物２～４、および／またはその特定の形態は、以下の一般スキームに従って化合物１から調製される。

【化9】

【0115】

例えば、化合物２～４のそれぞれおよびその形態は、化合物１から、化合物１を適切な酸と合わせて、その酸の塩を形成することによって調製される。したがって、本開示の別の態様は、化合物２～４およびその形態を調製するための方法を提供する。

【0116】

一般に上述される通り、いくつかの実施形態において、本開示は、一般式Ａの塩化合物

【化10】

を調製するための方法であって、化合物１

【化11】

を、式Ａの塩を形成するのに適した条件下で、適切な酸および必要に応じて適切な溶媒と合わせるステップを含む方法を提供する。

【0117】

いくつかの実施形態において、適切な酸は、塩酸である。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の塩酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態において、化合物１の塩酸塩は、化合物２である。ある特定の実施形態において、化合物１の塩酸塩は、化合物２の形態Ａである。

【0118】

いくつかの実施形態において、適切な酸は、フマル酸である。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１のフマル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態において、化合物１のフマル酸塩は、化合物３である。ある特定の実施形態において、化合物１のフマル酸塩は、化合物３の形態Ａである。

【0119】

いくつかの実施形態において、適切な酸は、マレイン酸である。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１のマレイン酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態において、化合物１のマレイン酸塩は、化合物４である。ある特定の実施形態において、化合物１のマレイン酸塩は、化合物４の形態Ａである。

【0120】

適切な溶媒は、化合物１および／または酸が、可溶性であるか、または少なくとも部分的に可溶性である任意の溶媒系（例えば、１種の溶媒または溶媒混合物）であり得る。

【0121】

本開示の方法において有用な適切な溶媒の例として、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、適切な溶媒には、エーテル、エステル、アルコール、ケトン、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、溶媒は、１種または複数種の有機アルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、塩素化されている。いくつかの実施形態において、溶媒は、芳香族溶媒である。

【0122】

ある特定の実施形態において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトンであり、前記溶媒は、無水であるか、または水もしくはヘプタンと組み合わされる。いくつかの実施形態において、適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、メチルｔ－ブチルエーテル、ｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、およびアセトニトリルが含まれる。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、無水エタノールである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、ＭＴＢＥである。

【0123】

いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、メタノールである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、塩化メチレンである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、イソプロパノールである。ある特定の実施形態において、適切な溶媒は、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトン、またはテトラヒドロフランである。ある特定の実施形態において、適切な溶媒は、ジエチルエーテルである。ある特定の実施形態において、適切な溶媒は、水である。ある特定の実施形態において、適切な溶媒は、メチルエチルケトンである。ある特定の実施形態において、適切な溶媒は、トルエンである。

【0124】

いくつかの実施形態において、本開示は、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法であって、溶媒を除去するおよび溶媒を添加する１つまたはそれより多くのステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、添加される溶媒は、除去される溶媒と同じである。いくつかの実施形態において、添加される溶媒は、除去される溶媒とは異なる。溶媒を除去する手段は、合成および化学分野で公知であり、本明細書および実施例に記載されるもののいずれかを含むが、それに限定されない。

【0125】

いくつかの実施形態において、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法は、調製物を加熱または冷却する１つまたはそれより多くのステップを含む。

【0126】

いくつかの実施形態において、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法は、調製物をかき混ぜるまたは撹拌する１つまたはそれより多くのステップを含む。

【0127】

いくつかの実施形態において、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法は、溶媒をゆっくり蒸発させるステップを含む。いくつかの実施形態において、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法は、溶媒を、室温で周囲雰囲気に曝露することによってゆっくり蒸発させるステップを含む。いくつかの実施形態において、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法は、不活性ガス、例えば窒素ガスの流れの下で溶媒を蒸発させるステップを含む。

【0128】

いくつかの実施形態において、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法は、適切な酸を、化合物１の溶液またはスラリーに添加するステップを含む。

【0129】

いくつかの実施形態において、一般式Ａの塩化合物を調製するための方法は、加熱するステップを含む。

【0130】

ある特定の実施形態において、式Ａの塩化合物は、混合物から沈殿する。別の実施形態において、式Ａの塩化合物は、混合物から結晶化する。他の実施形態において、式Ａの塩化合物は、溶液に種結晶を入れた後（すなわち、式Ａの塩化合物の結晶を溶液に添加した後）に溶液から結晶化する。

【0131】

式Ａの塩化合物は、反応混合物から沈殿することができ、または蒸発、蒸留、濾過（例えば、ナノ濾過、限外濾過）、逆浸透、吸収および反応などの方法により、ヘプタンなどの逆溶媒の添加により、冷却により、もしくはこれらの方法の様々な組み合わせにより、部分的もしくはすべての溶媒を除去することによって産生することができる。

【0132】

一般に上述される通り、式Ａの塩化合物は、必要に応じて単離される。式Ａの塩化合物は、当業者に公知の任意の適切な物理的手段によって単離され得ることを理解されよう。ある特定の実施形態において、沈殿した式Ａの固体塩化合物は、濾過によって上清から分離される。他の実施形態において、沈殿した式Ａの固体塩化合物は、上清のデカンテーションにより上清から分離される。

【0133】

ある特定の実施形態において、式Ａの塩化合物は、濾過によって上清から分離される。

【0134】

ある特定の実施形態において、単離された式Ａの塩化合物は、風乾させられる。他の実施形態において、単離された式Ａの塩化合物は、減圧下で、必要に応じて高温で乾燥させられる。

【0135】

５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。

【0136】

「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0137】

「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。

【0138】

「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

【0139】

本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。

【0140】

本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の分解剤であることを意味する。

【0141】

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。

【0142】

この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。

【0143】

この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。

【0144】

あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0145】

この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。

【0146】

下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。

【0147】

局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

【0148】

眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。

【0149】

この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。

【0150】

最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。

【0151】

単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。

【0152】

任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。

【0153】

化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、１つまたはそれより多くの酵素のキナーゼ活性の分解および／または阻害のために有用である。

【0154】

本明細書中に記載され、そして本明細書中に記載される方法が有用である化合物および組成物により分解および／または阻害されるキナーゼの例としては、キナーゼの、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリファミリーのものが挙げられ、これらのメンバーとしては、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、およびＩＲＡＫ－４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎ ＩＲＡＫ－ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ ２００２，９９（８），５５６７－５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１、その全体が参考として援用される。

【0155】

本発明において、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、リン酸化活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害、あるいは活性化ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のＡＴＰａｓｅ活性を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ－４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ－１、阻害剤／ＩＲＡＫ－２、または阻害剤／ＩＲＡＫ－４複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の放射リガンドに結合したＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４と一緒にインキュベートされる、比較実験を行うことにより決定され得る。ＩＲＡＫ－４阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロおよびインビボでのアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｂａｓｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８－８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。

【0156】

ＩＲＡＫファミリーのうちの最も特徴付けられたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ－４である。ＩＲＡＫ－４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）からシグナル伝達される自然免疫応答に関与する。

【0157】

自然免疫は、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出し、このとき次いで、適応免疫応答に結びつける。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の、保存された構造を認識する。細菌および真菌の成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に局在しており、一方で、ウイルスまたは微生物の核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜、例えば、エンドソームおよびファゴソームに局在している。細胞表面ＴＬＲは、低分子および抗体により処置され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの処置を必要とする。

【0158】

ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症性遺伝子の発現を上方調節することによって、自然免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００５，１６，１－１４を参照のこと。その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲにより媒介される炎症応答は、自然免疫、および感染に対する宿主の防御のために重要であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、ループス、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患）をもたらす。

【0159】

リガンドが結合すると、大部分のＴＬＲは、アダプター分子ＭｙＤ８８を、ＴＩＲドメインを介して動員し、ＭｙＤ８８依存性経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ－４を動員し、これは、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼおよびインターフェロン調節因子カスケードとエンゲージし、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ－κＢの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１α、ＩＬ－６およびＩＬ－８の誘導を生じる。ＩＲＡＫ－４のキナーゼ活性は、ＴＬＲにより媒介される免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）、インターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）、ＩＬ－３３受容体（ＩＬ－３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により編成される自然免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ－１および／またはＩＲＡＫ－４活性の不活性化は、ＩＬ－１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答するサイトカインおよびケモカインの産生の減少をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＲＡＫ－４ ａｎｄ ＭｙＤ８８ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３－２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４ ｉｎ ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，３８：６１４－６１８；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ１：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２００８，２０，２６９－２７６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ－Ｈｏｌｂｒｏ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１（ＩＬ－１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２－１３５６０；Ｋｕｂｏ－Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ－１ ｉｓ ａ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ＴＬＲ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－κＢ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５－３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｅｌｉｃａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ＭｙＤ８８－ＩＲＡＫ４－ＩＲＡＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ＴＬＲ ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６５（１７），８８５－８９１；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ＴＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３－５０６；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｖｅｒｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＩＲＡＫ－４」，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６，７５０－７５４；Ｓｗａｎｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，「ＩＬ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１－４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）を参照のこと。これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ－４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ－１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、ＩＲＡＫ－４が慢性炎症を処置するための標的であり得ることを示唆している。さらに、ＩＲＡＫ－４は、数種の化膿性細菌に対する小児の免疫のために不可欠であるようであるが、ＩＲＡＫ－４活性を欠く１４より高齢の患者が侵入性感染を示さなかった研究により実証されるように、成人における大部分の感染に対する保護免疫において、冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＩＲＡＫ－４－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＬＲｓ ａｒｅ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７－２４２２；Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＲＡＫ－４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７－３５２；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３－９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０－４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ－１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５－６５３（２０１０）、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化はＩＲＡＫ－４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ－４阻害は、無数の疾患における炎症の基礎にある原因を処置するための魅力的な標的を提示する。

【0160】

代表的なＩＲＡＫ－４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１－３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１－３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６－３６６０；Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ－４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２－２８４５；Ｗｎｇ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４－７３７に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。

【0161】

本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。

【0162】

提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの分解剤および／または阻害剤であるので、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ－１により媒介される、ＩＲＡＫ－２により媒介される、および／またはＩＲＡＫ－４により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

【0163】

本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ－１により媒介される」、「ＩＲＡＫ－２により媒介される」、および／または「ＩＲＡＫ－４により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。

【0164】

いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。

【0165】

本発明の方法により処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭＹＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．０００，ｐｐ：１－７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １β－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４－１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、例えばループス（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｔｕａｌ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６－２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｔｒａｐ）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．８，ｐｐ：２４４３－２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｅｄｇｅｄ Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１－４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ－４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性および慢性の痛風ならびに痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｇｏｕｔ：ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．６，ｐｐ：３０－３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７５，ｓｕｐｐｌ．５，ｐｐ：Ｓ９－Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ａｎｄ ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８－１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，「Ｇｏｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＡＬＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４４０，ｐｐ：２３７－２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＩＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｋｉｎｒａ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．２，ｐｐ：１－６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３－１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２－１６０８（２００９）を参照のこと）、神経学的障害、メタボリック症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１－８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害、例えばＡＩＤＳおよびＨＩＶ（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５－１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｓｏｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＤ８８ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ１，ＮＫ－ｋＢ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ ＥＺＨ２ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと；感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ－１単独、ＩＲＡＫ－２単独、ＩＲＡＫ－４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４キナーゼとを測定に可能に分解し、そして／または活性を阻害する量で存在する。

【0166】

本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＭＬ、ＭＤＳが挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。

【0167】

いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８駆動性障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得るＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性節外性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。

【0168】

いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ－１駆動性障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ－１駆動性障害は、くすぶり型の多発性骨髄腫である。

【0169】

本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。

【0170】

本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。

【0171】

喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。

【0172】

本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。

【0173】

特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、好酸性喘息、好酸性ＣＯＰＤ、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。

【0174】

本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）、尋常性乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、汗腺膿瘍、スウィート症候群、壊疽性膿皮症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。

【0175】

本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、歯槽骨炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。

【0176】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｍｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、汗腺膿瘍、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。

【0177】

一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、成人発症スチル病、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、原発性および続発性の血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、家族性地中海熱、ＮＬＲＰ１２自己炎症性症候群、ならびに変形性関節症から選択される。

【0178】

一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、尋常性乾癬、汗腺膿瘍、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。

【0179】

一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎または鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）などの鼻に影響を与える疾患から選択される。

【0180】

いくつかの実施形態において、本発明は、医学的必要性があまり満たされていない、ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ誘発性自己炎症性および自己免疫性疾患、例えば化膿性汗腺炎、アトピー性皮膚炎および関節リウマチを処置する方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における化膿性汗腺炎を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における関節リウマチを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0181】

本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0182】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。

【0183】

ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、Ａβレベルの低下をもたらし、そして加齢マウスにおいて、減少したミクログリオーシス（ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）およびアストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）に関連付けられた。成体マウス脳から単離されたミクログリアの分析は、ミクログリアの表現型の変化に関連する遺伝子発現の変更されたパターンを明らかにし、これらの表現型は、ミクログリアの表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連付けられている。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の発現の上昇を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚挙動を回復させた（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．「Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２－１５１２３。

【0184】

いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。

【0185】

いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。

【0186】

いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。

【0187】

いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。

【0188】

さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。

【0189】

併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。

【0190】

ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

【0191】

いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１種または複数種の追加の治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物と追加の治療剤（複数可）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。

【0192】

この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。

【0193】

ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。

【0194】

これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。

【0195】

本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。

【0196】

この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。

【0197】

１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。

【0198】

一実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与することができるか、または提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。

【0199】

別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数種の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。

【0200】

別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0201】

別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0202】

一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0203】

一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0204】

一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0205】

一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0206】

一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、好酸性ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、好酸性喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0207】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0208】

別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0209】

別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0210】

別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。

【0211】

別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0212】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、またはＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。

【0213】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびリツキシマブ／ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。

【0214】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与する工程を包含する。

【0215】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与する工程を包含する。

【0216】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗－ＣＤ７９Ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブ（ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ））を投与する工程を包含する。

【0217】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与する工程を包含する。

【0218】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびレナリドミドまたはポマリドミドを投与する工程を包含する。

【0219】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ））を投与する工程を包含する。

【0220】

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与する工程を包含する。

【0221】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。

【0222】

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。

【0223】

別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0224】

別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0225】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。

【0226】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。

【0227】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。

【0228】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。

【0229】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。

【0230】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。

【0231】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。

【0232】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。

【0233】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。

【0234】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。

【0235】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0236】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。

【0237】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

【0238】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。

【0239】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。

【0240】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。

【0241】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。

【0242】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。

【0243】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ_６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。

【0244】

いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0245】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。

【0246】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。

【0247】

いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。

【0248】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。

【0249】

開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。

【0250】

別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0251】

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーヴズ病から選択される、方法を提供する。

【0252】

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。

【0253】

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、歯槽骨炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。

【0254】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。

【0255】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＦＬＴ３阻害剤；標的化された薬剤（例えば、ＩＤＨ阻害剤、抗ＣＤ３３ ＡＤＣ（例えば、マイロターグ）、ＢＣＬ２阻害剤、およびヘッジホッグ阻害剤）；ならびに化学療法剤（例えば、ＡｒａＣ、ダウノルビシン（ｄａｕｎａｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド、メトトレキサート、フルダラビン、ミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、アザシチジン、およびコルチコステロイド）から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0256】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＤＳを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにアザシチジン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）およびレブラミドから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0257】

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、汗腺膿瘍）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＴＮＦ薬から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0258】

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＩＬ－４／ＩＬ－１３－標的化された薬剤（例えば、デュピルマブ）から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、乾癬）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－１７抗体および抗ＩＬ－２３抗体から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。

【0259】

化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。

【0260】

この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。

【0261】

経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

【0262】

注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。

【0263】

注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0264】

本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

【0265】

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。

【0266】

経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

【0267】

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。

【0268】

活性化合物は、上述の１種または複数種の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。

【0269】

この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。

【0270】

一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。

【0271】

別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。

【0272】

「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。

【0273】

プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。

【0274】

本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

【0275】

別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。

【0276】

処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。

【0277】

本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。

【0278】

「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。

【0279】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。

【0280】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。

【0281】

「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。

【0282】

「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。

【0283】

「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。

【0284】

「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。

【0285】

「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。

【0286】

「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。

【0287】

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。

【0288】

「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。

【0289】

「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。

【0290】

「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２、ＵＳ ２０１０／０１９７６８６を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８、ＵＳ ２００５／００１４８０２を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。

【0291】

「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ_１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数種のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。

【0292】

プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

【0293】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。

【0294】

「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数種の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。

【0295】

「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。

【0296】

「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。

【0297】

ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００８／０３９２１８、ＵＳ ２００８／０１０８６３６およびＷＯ ２０１１／０９０７６０、ＵＳ ２０１０／０２４９０９２に見出され得る。

【0298】

ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００３／０６３７９４、ＵＳ ２００４／００２９９０２、ＷＯ ２００５／００７６２３、ＵＳ ２００５／００７５３０６、およびＷＯ ２００６／０７８８４６、ＵＳ ２００６／０２１１６５７に見出され得る。

【0299】

ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００４／０１９９７３、ＵＳ ２００４／０１０６５６９、ＷＯ ２００４／０８９９２５、ＵＳ ２００４／０２４２６３１、ＵＳ ８，１３８，３４７、ＷＯ ２００２／０８８１１２、ＵＳ ２００４／０１１６４２１、ＷＯ ２００７／０８４７８６、ＵＳ ２０１０／０２４９１２６、ＷＯ ２００７／１２９１６１、ＵＳ ２００８／００７６７６８、ＷＯ ２００６／１２２８０６、ＵＳ ２００８／０１９４５７９、ＷＯ ２００５／１１３５５４、ＵＳ ２００８／０２７５０６７、およびＷＯ ２００７／０４４７２９、ＵＳ ２０１０／００８７４４０に見出され得る。

【0300】

ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００９／１１４５１２、ＵＳ ２００９／０２３３９０３、ＷＯ ２００８／１０９９４３、ＵＳ ２０１０／０１９７６７１、ＷＯ ２００７／０５３４５２、ＵＳ ２００７／０１９１４０５、ＷＯ ２００１／０１４２２４６、ＵＳ ２００１／００５３７８２、およびＷＯ ２００７／０７０５１４、ＵＳ ２００７／０１３５４６１に見出され得る。

【0301】

さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。

【0302】

本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。

【0303】

プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

【0304】

細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。

【0305】

シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。

【0306】

「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。

【0307】

「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。

【0308】

「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。

【0309】

「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。

【0310】

「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。

【0311】

「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。

【0312】

「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。

【0313】

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。

【0314】

「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

【0315】

「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。

【0316】

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。

【0317】

他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。

【0318】

ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。

【0319】

特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。

【0320】

光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。

【0321】

血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。

【0322】

コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。

【0323】

他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。

【0324】

本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。

【0325】

好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。

【0326】

好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。

【0327】

本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。

【0328】

コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。

【0329】

本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。

【0330】

本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数種の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数種の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数種の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。

【0331】

これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。

【0332】

本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

【0333】

単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。

【0334】

追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。

【0335】

この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を承認されている量を意味する。

【0336】

この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。

【0337】

例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。

【0338】

腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。

【0339】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。

【0340】

刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

【0341】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

【0342】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。

【0343】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。

【0344】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ ２０１１／０７００２４、ＵＳ ２０１１／０１６５１５６、ＷＯ ２０１１／０１０７５５３、ＵＳ ２０１２／０３２９９９７、ＷＯ ２０１１／１３１４０７、ＵＳ ２０１３／０００５９４９、ＷＯ ２０１３／０８７６９９、ＵＳ ２０１４／０３３６３６３、ＷＯ ２０１３／１１９７１６、ＷＯ ２０１３／１３２０４４、ＵＳ ２０１４／００７９７０６）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ ２０１１／１４０２４９、ＵＳ ２０１１／０２７４６８３；ＷＯ ２０１３／１６９２６４；ＷＯ ２０１４／０３６３５７、ＵＳ ２０１４／００７９６９９）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0345】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。

【0346】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。

【0347】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。

【0348】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ ２０１０／０２０３０５６）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４、ＵＳ ２００９／００５５９４４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＵＳ ２０１４／０３４１９１７）である。

【0349】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ ２０１０／０１９５７０、ＵＳ ２０１０／０１５０８９２、ＷＯ ２０１４／００８２１８、ＵＳ ２０１４／００９３５１１）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ ２００８／１３２６０１、ＵＳ ２０１０／０２３３１８３、ＷＯ ２００９／０４４２７３、ＵＳ ２０１１／０００８３３１）である。

【0350】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。

【0351】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ ２００６／１０５０２１、ＵＳ ２００７／００９８７１９、ＷＯ ２００９／００９１１６、ＵＳ ２００９／０１３６４９４）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ ２０１１／０２８６８３、ＵＳ ２０１２／０１８９６３９）である。

【0352】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ ２００９／０７３６２０、ＵＳ ２０１１／００５３９４１、ＷＯ ２００９／１３２２３８、ＵＳ ２０１１／０１３６７９６、ＷＯ ２０１１／０５６６５２、ＵＳ ２０１２／０２７７２１７、ＷＯ ２０１２／１４２２３７、ＵＳ ２０１４／００６６６２５）から選択される。

【0353】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。

【0354】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ２００６／０２９８７９、ＵＳ ７，５０１，４９６）である。

【0355】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。

【0356】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。

【0357】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３）（ＷＯ２０１１／１０９４００、ＵＳ ２０１３／０１４９２３６）である。

【0358】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。

【0359】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。

【0360】

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0361】

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。

【0362】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。

【0363】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。

【0364】

結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。

【0365】

例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。

【0366】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。

【0367】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

【0368】

本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。

【0369】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。

【0370】

いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。

【0371】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，「Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，」Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｂｙ）標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。

【0372】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，」Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。

【0373】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ」，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。

【0374】

例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。

【0375】

用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。

【0376】

ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。

【0377】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。

【0378】

１つの態様において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の態様において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある態様において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる態様において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。

【0379】

チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。

【0380】

特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。

【0381】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。

【0382】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。

【0383】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。

【0384】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。

【0385】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。

【0386】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。

【0387】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。

【0388】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。

【0389】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。

【0390】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。

【0391】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。

【0392】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。

【0393】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。

【0394】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。

【0395】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。

【0396】

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。

【0397】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。

【実施例】

【0398】

以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本開示のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
一般手順
分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）

【0399】

ＸＲＰＤ分析を、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャンネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで、サンプルを３～３５°２θの間で走査して行った。材料を静かに砕いて任意の凝集物をほぐし、サンプルを支えるためのＫａｐｔｏｎまたはＭｙｌａｒポリマーフィルムを用いてマルチウェルプレート上にロードした。次いで、マルチウェルプレートを回折計に入れ、Ｃｕ Ｋ放射線（α_１λ＝１．５４０６０Å、α_２＝１．５４４４３Å、β＝１．３９２２５Å、α_１：α_２比＝０．５）を使用し、透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ、ステップ時間１８．８７秒）で４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレータ設定を使用して行って分析した。データを、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０１７）を使用して可視化し、画像化した。
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）

【0400】

結晶化度（複屈折）の存在を、交差偏光レンズおよびＭｏｔｉｃカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３顕微鏡を使用して決定した。画像を、Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ３．０を使用して取り込んだ。すべての画像を、別段記述されない限り２０倍対物レンズを使用して記録した。
熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）

【0401】

およそ５～１０ｍｇの材料を、予め風袋引きした蓋のないアルミニウムパンに添加し、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣにロードし、室温で保持した。次いで、サンプルを３０℃から４００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間に、サンプルの重量変化を熱流応答（ＤＳＣ）と共に記録した。窒素をサンプルパージガスとして流速２００ｃｍ^３／分で使用した。
赤外分光法（ＩＲ）

【0402】

赤外分光法を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で行った。十分な材料を、分光計のプレートの中心に置き、スペクトルを、以下のパラメータを使用して得た。

【表6】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）

【0403】

ＮＭＲ実験を、ＤＣＨ凍結プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で、５００．１２ＭＨｚで操作して実施した。実験を、重水素化ジメチルスルホキシド中で実施し、各サンプルを約１０ｍＭ濃度まで調製した。
高速液体クロマトグラフィー－紫外検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）方法

【表7】

キラル分析

【表8】

（実施例Ａ１）
化合物１の調製
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＩＱ）

【化12】

工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
［０００１］ ２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１７－６５－２）のＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ_２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、濾過し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄した溶液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.43 (s, 1H), 5.02- 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
［０００２］ ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いで混合物を１５℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）にＮ_２下で０℃で溶解させた。その後、Ｅｔ_３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いで混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１３８ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.20 (d, J= 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 -4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 -2.38 (m, 1H);ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２７２．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
［０００３］ Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を、－７８℃に冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の溶液中のｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で－７８℃で滴下によりゆっくり添加した。得られた反応混合物を、－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１２８ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81(m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 -2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H).
工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。混合物を、Ｎ_２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）によって精製して、表題化合物（４５．０ｇ、収率６８％）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 -6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m,1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H).
３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＰ）

【化13】

工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン
［０００４］ １－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（４０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ_２（２Ｍ、４００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、９５％の収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２３０．９ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。
工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
［０００５］ ２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（２３．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃まで温めた。次いで、Ｆｅ（２２．２ｇ、３９８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃まで約４時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｇ、９９％の収率）を赤色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58(s, 3H).
工程３ － ４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
［０００６］ ３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（３２．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、このときに固体沈殿物が形成され、これを濾別した。この固体を水（１Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H),7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
工程４ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
［０００７］ ４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１２．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ_２下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３．３ｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98(m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 -2.17 (m, 1H).
工程５ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
［０００８］ ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の、Ｔｏｌ．（８０ｍＬ）とメタンスルホン酸（４０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、トルエンを除去した。その残渣に２００ｍＬの氷水を添加すると、白色固体沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてその濾過されたケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（７．３０ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m,1H), 5.41 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H),2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－インオキシピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＴＭ）

【化14】

［０００９］ ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９３８４－１９－２）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、その後ＮａＨ（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１．１８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、８５６ｕＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．３８ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.22 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H),2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47(s, 9H).
３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＴ）
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－インオキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート

【化15】

［００１０］ ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７μｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－プロパ－２－インオキシピペリジン－１－カルボキシレート（３１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２４ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液を、真空下で脱気してＮ_２でパージすることを数回行い、次いでＮ_２下で８０℃に２時間加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣を、ＥＡ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その後、有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相によって精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 -3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H),2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m,2H), 1.39 (s, 9H),ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋Ｈ－５６）^＋。
工程２－３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

【化16】

［００１１］ ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－インオキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２３．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＥＨ）

【化17】

工程１ － エチル５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート
［００１２］ エチル５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、８８６μｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２２４９４４－７７－７）および（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ番号６６１４７０－５６－０）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を、真空中で濃縮し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 - 8.18 (m, 2H), 6.12 (s,1H), 5.46 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H),3.75 - 3.38 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２ － ５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
［００１３］ エチル５－［（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５２０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４３．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次いで、混合物を、ｐＨ＝５までＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした。水相をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.31 - 9.30 (m,1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.44 - 6.12 (m, 1H), 5.29 -4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.49 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H).
メチル４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（中間体ＱＳ）

【化18】

工程１ － メチル４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボキシレート
［００１４］ メチル４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０３－９）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８３１ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 4.91 (t, J = 2.8, 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.41 - 2.39(m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (t, J = 4.4, 9.2Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H).
工程２ － メチル４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボキシレート
［００１５］ ３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５５５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）およびメチル４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボキシレート（１．２０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、２５％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.23 (s, 1H), 7.25 - 6.96 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H),2.40 (t, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 4H), 1.83 (d, J =3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H).
工程３ － メチル４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボキシレート
［００１６］ メチル４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９０％の収率）の褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＴＤ）

【化19】

［００１７］ メチル４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（１．２０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（１９１ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（８６０ｍｇ、収率７９％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 7.02 (s,1H), 6.82 - 6.53 (m, 1H), 3.94 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J =6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.69 (d, J = 3.6,12.4 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 3.0, 6.4, 12.0 Hz, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H).絶対的な立体化学を無作為に割り当て、化合物はトランス異性体である。
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＪＢ）

【化20】

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
［００１８］ ５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３．７１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（４．１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、３．９８ｍＬ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４．８０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（３．８０ｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.39(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 6.95 (m,1H), 6.88 - 6.40 (m, 1H), 5.32 - 5.01 (m, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz,1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H),3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.89- 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 488.3 (M+H)⁺.
工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
［００１９］ Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３．８０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７８ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．６４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３０ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.60 (s, 1H), 9.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.0, 8.0Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27- 6.94 (m, 1H), 6.88 - 6.40 (m, 1H), 5.30 - 5.02 (m, 1H), 4.76 (d, J =14.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 2H),2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 6H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.48 - 1.24 (m,2H).
５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（化合物１）

【化21】

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（５２．３ｍｇ、１０６μｍｏｌ、中間体ＡＰＴ）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５１．４ｍｇ、１０６μｍｏｌ、中間体ＡＪＢ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（２０．８ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４４．９ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を先の混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz,1H), 7.26 - 6.96 (m, 4H), 6.88 - 6.43 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 5.31 - 5.04 (m, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.27 - 4.14(m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.43(m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.68 -2.53 (m, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 9H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.16 - 1.10 (m, 2H);ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ８６６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
（実施例Ａ２）
化合物１についてのＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＳＤ）およびｈＰＢＭＣ（フローアッセイ）におけるＩＲＡＫ４分解
ＯＣＩ－ＬＹ１０アッセイにおけるＩＲＡＫ４分解
［００２０］ ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４の分解を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術を使用して定量的に測定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９）に、１ウェルあたり３００，０００個の細胞の密度で、１００μＬの新鮮な培地中で播種した。次いで、化合物を１：３の希釈系列中で、これらのアッセイプレートに、１～１０μＭの最終最高濃度で、合計８用量で添加した。次いで、これらのアッセイプレートを４～２４時間、３７℃で５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、これらのアッセイプレートを５分間遠心分離し、そして細胞ペレットをプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬ／ウェルのＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）で処理した。ＭＳＤアッセイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）を準備するために、これらのプレートをＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で、４０μＬ／ウェルでコーティングした。次いで、これらのプレートを４℃で一晩インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９９９７Ｓ）で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）でブロックした。次いで、細胞溶解物をＭＳＤアッセイプレートに添加し、そしてこれらのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、これらのプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液、および２５μＬ／ウェルの一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、Ａｂｃａｍ．から、カタログ番号ａｂ３２５１１、１μｇ／ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液および２５μＬ／ウェルの二次検出抗体で３回洗浄し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体を添加した（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからの抗ウサギ抗体、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１μｇ／ｍＬ）。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。次いで、これらのプレートをＭＳＤリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑｕｉｃｋ Ｐｌｅｘ ＳＱ １２０）により分析した。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そしてその用量依存的ＩＲＡＫ４分解に対して、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめを行い、ＤＣ_５０を計算した。４時間後、化合物１は、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙアッセイにおいて＜０．０１μＭのＤＣ_５０を実証した。
ｈＰＢＭＣ分解フローアッセイ
［００２１］ 凍結した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ中で解凍し、回収した。解凍と同日に、ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに、１ウェル当たり９０ｕＬでプレートした。化合物プレートを調製し、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で１０点の５倍希釈を実施した。試験化合物（１ウェル当たり１０μＬ）を添加し、密封し、３７℃、５％ＣＯ_２で２０時間インキュベートした（４時間の処理で化合物を調製し、翌日添加した）。処理インキュベーション期間の後に（１日目）、１．６％ＰＦＡをＰＢＭＣプレートに添加し、プレートシェーカーに３０秒間載せ、室温で１０分間インキュベートした。細胞をスピンダウンさせ、ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡで２回洗浄し、吸引してペレットにし、フローについてさらに処理するまで、－８０℃の冷凍庫に入れた。フローの実施日に、ＰＢＭＣプレートを解凍し、サンプルをＰＣＲプレートに移した。透過前染色カクテル（ＣＤ３ Ａｘ４８８／ＣＤ８ ＢＵＶ８０５／ＣＤ１４ ＢＵＶ３９５／ＣＤ１６／５６ ＢＶ７１１／ＣＤ１９ ＢＶ７８５）をサンプルに添加し、室温で３０分間インキュベートした。サンプルを２回洗浄し、４℃で１０分間、メタノールで透過処理した。サンプルを２回洗浄し、透過後染色カクテル（ＣＤ４ ＰＥ／ＩＲＡＫ４ Ａｘ６４７ ＢＤ＃５６０３１５）を添加し、室温で３０分間インキュベートした。サンプルをＰＢＳ／ＢＳＡで２回洗浄し、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａで流した。単核細胞をＳＳＣＨ／ＦＳＣＨおよび単一のセルによりゲートする。次いで、単球をＣＤ１４ポジティブゲートでゲートし、リンパ球をＣＤ１４ネガティブゲートでゲートする。絶対的ＤＣ５０および最大分解値を決定するために、ＭＦＩ値を、ＤＭＳＯ最大および２０時間で１０μＭの最少コントロールに対して標準化した。２０時間の用量曲線を、４パラメータのロジスティック回帰曲線の当てはめを使用して、制約なしで計算した（フック効果が観察された場合、最高用量を除外し、最低を０に制約した）。２０時間後、化合物１は、フローアッセイにおいて＜０．０１μＭのＤＣ_５０を実証した。
（実施例１）
化合物１の遊離塩基形態ＡおよびＢの調製

【化22】

【0404】

化合物１を、本明細書の他所に記載される通り調製する。
化合物１の形態Ａ

【0405】

化合物１の形態Ａを、以下の通り調製した。

【0406】

約１ｇの化合物１を秤量して２０ｍＬのバイアルに入れ、１００ｍＬのＤｕｒａｎフラスコに移し、続いて４０ｍＬのエタノール：水（８０：２０）を入れてスラリーを形成した。次いで、バイアルにキャップをし、パラフィルムで密封し、周囲温度（およそ２２℃）～４０℃の間の温度サイクルに、４時間のサイクルで７２時間供した。次いで、材料を、直径７０．０ｍｍの濾紙を備えたブフナー漏斗を使用して真空下で濾過した。固体を、予め秤量した結晶化皿に移し、次いで真空下で４０℃において約１２時間乾燥させた。およそ２０ｍＬの母液を、清潔なバイアルに保持した。

【0407】

得られた材料の特徴付けにより、化合物１の遊離塩基の結晶形態Ａが実証された。得られた材料は、ＨＰＬＣによって決定して９４．２％の純度を有していた。

【0408】

上記の表１を、以下に再掲し、化合物１の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを記載する。

【表1A】

【0409】

図１Ａは、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0410】

図１Ｂは、化合物１の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0411】

図１Ｃは、化合物１の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
化合物１の形態Ｂ

【0412】

化合物１の形態Ｂを、以下の通り調製した。

【0413】

およそ５００ｍｇの受け取った化合物１を秤量して２０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＬのエタノール：水（９３：７）を添加し、続いて４滴のジクロロメタンを添加し、それによってスラリーを形成した。次いで、バイアルにキャップをし、パラフィルムで密封し、周囲温度（およそ２２℃）～４０℃の間の温度サイクルに、４時間のサイクルで７２時間供した。次に、材料を、直径４２．５ｍｍの濾紙を備えたブフナー漏斗を使用して真空下で濾過した。固体を、予め秤量したバイアルに移し、次いで真空下で４０℃においておよそ１２時間乾燥させた。およそ１５ｍＬの母液を、清潔なバイアルに保持した。

【0414】

得られた材料の特徴付けにより、化合物１の遊離塩基の結晶形態Ｂが実証された。得られた材料は、ＨＰＬＣによって決定して９４．８％の純度を有していた。

【0415】

上記の表２を、以下に再掲し、化合物１の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを記載する。

【表2A】

【0416】

図２Ａは、化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。

【0417】

図２Ｂは、化合物１の形態ＢのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0418】

図２Ｃは、化合物１の形態Ｂの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
（実施例２）
化合物２の形態Ａの調製

【化23】

化合物２の形態Ａ

【0419】

化合物２の形態Ａを、以下の通り調製した。

【0420】

およそ１ｇの化合物１を秤量して２０ｍＬのバイアルに入れ、１００ｍＬのＤｕｒａｎフラスコに移し、続いて３０ｍＬのアセトニトリルを入れてスラリーを形成した。ＴＨＦ中ＨＣｌの１Ｍ原液の形態の１．０５当量のＨＣｌをスラリーに添加した。その酸を添加した際、サンプルはスラリーのままであった。次いで、フラスコにキャップをし、パラフィルムで密封し、周囲温度（およそ２２℃）～４０℃の間の温度サイクルに、４時間のサイクルで７２時間供した。次いで、材料を、直径７０．０ｍｍの濾紙を備えたブフナー漏斗を使用して真空下で濾過した。固体を、予め秤量した結晶化皿に移し、次に真空下で４０℃においておよそ１２時間乾燥させた。およそ２０ｍＬの母液を、清潔なバイアルに保持した。

【0421】

得られた材料の特徴付けにより、化合物２の無水結晶形態Ａが実証された。得られた材料は、ＨＰＬＣによって決定して９２．２％の純度を有していた。

【0422】

上記の表３を、以下に再掲し、化合物２の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを記載する。

【表3A】

【0423】

図３Ａは、化合物２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0424】

図３Ｂは、化合物２の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0425】

図３Ｃは、化合物２の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
（実施例３）
化合物３の形態Ａの調製

【化24】

化合物３の形態Ａ

【0426】

化合物３の形態Ａを、以下の通り調製した。

【0427】

およそ１ｇの化合物１を秤量して２０ｍＬのバイアルに入れ、１００ｍＬのＤｕｒａｎフラスコに移し、続いて３０ｍＬのアセトンを入れてスラリーを形成した。ＴＨＦ中フマル酸の１Ｍ原液の形態の１．０５当量のフマル酸をスラリーに添加した。その酸を添加した際、サンプルはスラリーのままであった。次いで、バイアルにキャップをし、パラフィルムで密封し、周囲温度（およそ２２℃）～４０℃の間の温度サイクルに、４時間のサイクルで７２時間供した。次いで、材料を、直径７０．０ｍｍの濾紙を備えたブフナー漏斗を使用して真空下で濾過した。固体を、予め秤量した結晶化皿に移し、次に真空下で４０℃においておよそ１２時間乾燥させた。およそ２０ｍＬの母液を、清潔なバイアルに保持した。

【0428】

得られた材料の特徴付けにより、化合物３の無水結晶形態Ａが実証された。得られた材料は、ＨＰＬＣによって決定して９２．４％の純度を有していた。

【0429】

上記の表４を、以下に再掲し、化合物３の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを記載する。

【表4A】

【0430】

図４Ａは、化合物３の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0431】

図４Ｂは、化合物３の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0432】

図４Ｃは、化合物３の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、フマル酸塩－ＣＨ＝ピークの積分は、化合物３の形態Ａにおけるフマル酸塩と化合物１の遊離塩基の比が１：１であったことを示唆している。
（実施例４）
化合物４の形態Ａの調製

【化25】

化合物４の形態Ａ

【0433】

化合物４の形態Ａを、以下の通り調製した。

【0434】

およそ１ｇの化合物１を秤量して２０ｍＬのバイアルに入れ、１００ｍＬのＤｕｒａｎフラスコに移し、続いて３０ｍＬのアセトンを入れてスラリーを形成した。ＴＨＦ中マレイン酸の１Ｍ原液の形態の１．０５当量のマレイン酸をスラリーに添加した。その酸を添加した際、サンプルはスラリーのままであった。次に、フラスコにキャップをし、パラフィルムで密封し、周囲温度（およそ２２℃）～４０℃の間の温度サイクルに、４時間のサイクルで７２時間供した。次いで、材料を、直径７０．０ｍｍの濾紙を備えたブフナー漏斗を使用して真空下で濾過した。固体を、予め秤量した結晶化皿に移し、次いで真空下で４０℃においておよそ１２時間乾燥させた。およそ２０ｍＬの母液を、清潔なバイアルに保持した。得られた材料の特徴付けにより、化合物４の無水結晶形態Ａが実証された。

【0435】

上記の表５を、以下に再掲し、化合物４の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを記載する。得られた材料は、ＨＰＬＣによって決定して９２．２％の純度を有していた。

【表5A】

【0436】

図５Ａは、化合物４の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0437】

図５Ｂは、化合物４の形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。

【0438】

図５Ｃは、化合物４の形態Ａの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、マレイン酸塩－ＣＨ＝ピークの積分は、化合物４の形態Ａにおけるマレイン酸塩と化合物１の遊離塩基の比が１：１であったことを示唆している。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【国際調査報告】