特表 2023-529968 疾患を治療するための化合物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-12

(54)【発明の名称】疾患を治療するための化合物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230705BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230705BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230705BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 138

C07D487/04 CSP

A61P43/00 105

A61P25/00

A61K31/4439

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022577160

(86)(22)【出願日】2021-06-18

(85)【翻訳文提出日】2022-12-14

(86)【国際出願番号】 AU2021050633

(87)【国際公開番号】W WO2021253091

(87)【国際公開日】2021-12-23

(31)【優先権主張番号】2020902019

(32)【優先日】2020-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(31)【優先権主張番号】17/239,375

(32)【優先日】2021-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517187935

【氏名又は名称】オールテリティ セラピューティクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100131990

【弁理士】

【氏名又は名称】大野 玲恵

(72)【発明者】

【氏名】ボンド，サイラス

(72)【発明者】

【氏名】ハギンズ，ペネロペ ジェーン

(72)【発明者】

【氏名】パーソンズ，ジャック ゴードン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC04

4C050EE02

4C050FF10

4C050GG01

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB03

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZB21

(57)【要約】

本発明は、生体金属を調節する式（Ｉ）の複素環式化合物と、そのような化合物を含有する医薬組成物とを提供する。本発明は、特に、鉄を調節する化合物、並びに疾患、特に、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、アルツハイマー型認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）などの神経疾患の治療のための化合物に関する。（Ｉ）
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、
Ｘ_１～Ｘ_８の各々が、独立して、Ｎ及びＣＲ_３からなる群から選択され、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの０、１、２、３、又は４つが、Ｎであり、
Ｒ_１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、及びＣ（Ｓ）Ｒ_４からなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ハロ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、Ｃ（Ｓ）Ｒ_４、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_６）_２、ＯＳ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ_６）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＲ_４からなる群から選択され、
各Ｒ_３が、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ_５、ＳＲ_５、及びＮ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）アルキニル、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_４、及びＳ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_６が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ_７が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びハロアルキルからなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～６の整数であり、
ｎが、１又は２であり、
ｐが、１～４の整数であり、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、任意選択で置換される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｘ_１～Ｘ_８が、独立して、ＣＲ_３．から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘ_１～Ｘ_８のうちの１つがＮであり、残りがＣＲ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ_１～Ｘ_８のうちの２つがＮであり、残りがＣＲ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

以下、
ｉ）Ｘ_１～Ｘ_４のうちの１つがＮであること、
ｉｉ）Ｘ_５～Ｘ_８のうちの１つがＮであること、
ｉｉｉ）Ｘ_１がＮであること、
ｉｖ）Ｘ_５がＮであること、
ｖ）Ｘ_６がＮであること、
ｖｉ）Ｘ_７がＮであること、又は
ｖｉｉ）Ｘ_８がＮであること、のうちの１つが当てはまる、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキルからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_１が、水素又はＣＨ_２フェニルである、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_２が、水素、ＯＨ、ＳＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキルから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_２がＯＨである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

各Ｒ_３が、独立して、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｑシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑシクロアルケニル、（ＣＨ_２）_ｑアリール、（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｑヘテロアリール、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｑＳＨ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＳＣ_１－６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、ＣＯ_２Ｈ，（ＣＨ_２）_ｑＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＣＯＮＨ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｑＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＳＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＯＣ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、及び（ＣＨ_２）_ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２からなる群から選択され、ｑが、１～３の整数である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

ｐが、１、２、又は３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

式（ＩＩ）の化合物であって、

【化2】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化3】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３、並びにｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｄ及びＲ_３ｆ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

式（ＩＶ）の化合物であって、

【化4】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３、並びにｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｅ及びＲ_３ｇ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

式（Ｖ）の化合物であって、

【化5】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｆ、及びＲ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

式（ＶＩ）の化合物であって、

【化6】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｇが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

式（ＶＩＩ）の化合物であって、

【化7】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘ_５が、Ｎ又はＣＲ_３ｅであり、Ｘ_６が、Ｎ又はＣＲ_３ｆであり、Ｘ_７が、Ｎ又はＣＲ_３ｇであり、Ｘ_８が、Ｎ又はＣＲ_３ｈであり、Ｒ_３ｂ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項19】

対象に、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、金属イオン関連障害を治療又は予防する方法。

【請求項20】

前記障害が神経障害である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

金属イオン関連障害の治療又は予防に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項22】

金属イオン関連神経障害の治療又は予防に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項23】

金属イオン関連障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。

【請求項24】

金属イオン関連神経障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生体金属を調節する化合物と、そのような化合物を含有する医薬組成物とを提供する。本発明は、特に、鉄を調節する化合物、並びに疾患、特に、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、アルツハイマー型認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）などの神経疾患の治療のための化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

鉄を含む生体金属は、生細胞の代謝に不可欠であるが、すべての生理学的条件において極めて厳しい制御下で保持されなければならない。ある特定の疾患状態では、金属イオン管理が妨害される可能性があり、これにより、組織又は臓器に蓄積する金属レベルが上昇する。例えば、過剰な鉄は、金属の酸化還元活性に応じて、組織に対して広範な毒性効果を示す。

【0003】

酸化ストレスは、パーキンソン病（ＰＤ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）などの多くの神経変性疾患で観察される物理的損傷に大きく関連すると説明されている。分子酸素の存在下で、鉄は、２つの最も安定な酸化状態である鉄（ＩＩ）と鉄（ＩＩＩ）との間で酸化還元サイクルを行って、ヒドロキシルラジカル（^・ＯＲ）などの酸素由来フリーラジカルを生成することができる。これらのラジカルは、複数の生体分子と相互作用することができ、これにより組織損傷が生じる。

【0004】

細胞は、そのような高反応性種の形成又は産生を防止するためにある数の保護戦略を採用するが、疾患の状態により、これらのプロセスが圧倒され得る。脳は、他のすべての組織と同様に、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰ）、カタラーゼ、及びスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＤ）などの保護酵素によって、酸素フリーラジカルによる有害な影響から自らを保護する。保護は、比較的多量のグルタチオン及びアスコルビン酸塩によっても提供される。

【0005】

パーキンソン病は、患者の脳の黒質（ＳＮ）におけるドパミン作動性ニューロンの進行性神経変性である。ＰＤ患者は、重要な神経伝達物質ドパミン（ＤＡ）が必須の生理機能を有する脳のＳＮにおいて、より高いレベルの鉄を有すると特定される。

【0006】

パーキンソン病患者からの脳に関する死後研究により、細胞膜の脂質過酸化、続いて膜流動性の増加、そして最後に細胞死をもたらす酸素フリーラジカル誘発酸化ストレスの関与が示唆される。通常、ＤＡは、鉄などの一過性金属の存在下で細胞傷害性酸素フリーラジカル、例えば、過酸化物及びヒドロキシルフリーラジカル（・ＯＲ）を生成する、・ＯＨなどの過剰の毒性酸素種をもたらす方法で代謝される。

【0007】

ＰＤでは、上記の細胞傷害性酸素フリーラジカルの形成に対する脳の防御機序が欠損している。パーキンソン脳のＳＮでは、ＳＤ及びＧＰの活性が低下し、グルタチオン及びアスコルビン酸塩の組織含有量が低下する。さらに、鉄濃度が、ドパミン神経細胞内のパーキンソン病ＳＮにおいて著しく上昇する。金属調節物質クリオキノールによるマウスの処置は、パーキンソン症候群を引き起こす１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の影響からマウスを保護することが示されている。さらなる実験では、マウスＳＮ中の天然鉄結合タンパク質であるフェリチンを発現するように遺伝子操作されたマウスは、脳内で利用可能な鉄が少なく、同じくＭＰＴＰの影響から保護されることが示されている。重要なことに、マウスは、鉄レベルがどのように低下しても、重篤な副作用なしに、結果として生じる脳内の利用可能な鉄の低減に耐えた。

【0008】

鉄自体が酸化過程を誘導することができるが、鉄結合部位を有するタンパク質も同じことができることが、証拠により示唆される。ＡＤでは、プラーク形成Ａβペプチドが鉄（ＩＩＩ）の酸化還元サイクルを行い、Ｏ_２への二電子移動によって過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）を生成する。Ｈ_２Ｏ_２は、鉄（ＩＩ）などの還元された金属イオンと反応して、フェントン反応を介して高反応性ヒドロキシルラジカル（^・ＯＨ）を生成する酸化促進分子である。今度はこのプロセスにより、多くの付加物及びタンパク質修飾が誘導される。

【0009】

アルツハイマー病には、すべてのクラスの巨大分子に対する広範な変化、それと併せてＨ_２Ｏ_２によって部分的に媒介される細胞損傷／死滅のアポトーシス機序が不可欠である。主に、Ａβペプチドフェントン酸化還元活性は、Ａβペプチドの鉄金属結合部位に依存する。この部位の存在により、細胞内金属の濃度を含む金属を調節する能力、又は金属結合部位を遮断する能力を有する化合物が、ＡＤの直接的治療となることが示唆される。

【0010】

次いで、これらの状態により、細胞傷害性フリーラジカルが放出され、神経細胞死が生じる。

【0011】

金属関連障害の治療に必要な残りの性質を呈する鉄調節物質を見出すことが非常に望ましい。

【発明の概要】

【0012】

本発明は、ある特定の化合物が、鉄を調節することが可能であり、したがってパーキンソン病及び他の金属関連障害の治療に好適な候補となるという発見に少なくとも部分的に基づく。

【0013】

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、
Ｘ_１～Ｘ_８の各々が、独立して、Ｎ及びＣＲ_３であり、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの０、１、２、３、又は４つが、Ｎであり、
Ｒ_１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、及びＣ（Ｓ）Ｒ_４からなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ハロ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、Ｃ（Ｓ）Ｒ_４、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_６）_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ_６）_２、及びＳ（Ｏ）_ｎＲ_４からなる群から選択され、
各Ｒ_３が、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ_５、ＳＲ_５、及びＮ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）アルキニル、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_４、及びＳ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_６が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ_７が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びハロアルキルからなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～６の整数であり、
ｎが、１又は２であり、
ｐが、１～４の整数であり、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、任意選択で置換される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物、を提供する。

【0014】

本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。

【0015】

本発明のなお別の態様では、対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、金属イオン関連障害を治療又は予防する方法が提供される。

【0016】

本発明のなお別の態様では、対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、金属イオン関連神経障害を治療又は予防する方法が提供される。

【0017】

本発明のさらなる態様では、金属イオン関連障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。さらなる実施形態では、障害は神経障害である。

【0018】

本発明のなおさらなる態様では、金属イオン関連障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。さらなる実施形態では、障害は神経障害である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

定義
別段の定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様又は等価である任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料が記載されている。本発明の目的のために、次の用語を以下に定義する。

【0020】

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象のうちの１つ又は１つ超を（すなわち、少なくとも１つを）指すために本明細書で使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１つ超の要素を意味する。

【0021】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、基準の量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）、レベル、値、寸法、サイズ、又は量（ａｍｏｕｎｔ）に対して最大１５％又は１０％変化する量、レベル、値、寸法、サイズ、又は量を指す。

【0022】

本明細書全体をとおして、文脈上別途求められない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、述べられたステップ若しくは要素、又はステップ若しくは要素の群の包含を示唆するが、任意の他のステップ若しくは要素又はステップ若しくは要素の群の除外を示唆するものではないことが理解される。

【0023】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。適切な場合、アルキル基は、指定される数の炭素原子、例えば、線形又は分岐配置で１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキル基を含むＣ_１－６アルキルを有してもよい。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、４－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、５－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で代置されており、過ハロゲン化アルキル基を含む、上で定義したアルキル基を指す。好適なハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、１－クロロエチル、２－クロロエチル、１－ブロモエチル、２－ブロモエチル、１－ヨードエチル、２－ヨードエチル、１－フルオロプロピル、２－フルオロプロピル、３－フルオロプロピル、１－クロロプロピル、２－クロロプロピル、３－クロロプロピルなどが挙げられる。

【0025】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１個以上の二重結合を有し、２～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。適切な場合、アルケニル基は、指定される数の炭素原子を有してもよい。例えば、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」にあるＣ_２－Ｃ_６は、線形又は分岐配置で２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、及びデセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を有し、２～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。適切な場合、アルキニル基は、特定される数の炭素原子を有してもよい。例えば、「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」にあるＣ_２－Ｃ_６は、線形又は分岐配置で２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素を指す。シクロアルキル環は、特定される数の炭素原子を含んでもよい。例えば、３～１０員のシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環式炭化水素を指す。シクロアルケニル環は、特定される数の炭素原子を含んでもよい。例えば、５～１０員のシクロアルケニル基は、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１個以上の二重結合を有し、１個超の二重結合が存在するときには、これらの二重結合は抱合されていなくても抱合されていてもよいが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。好適なシクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロノナトリエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、及びシクロデカトリエニル環が挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、各環に原子が最大７個ある任意の安定した単環式、二環式、又は三環式の炭素環系を意味することが意図され、ここでは、少なくとも１個の環が芳香族である。そのようなアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニル、及びビナフチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、及びヨウ素（ヨード）を指す。

【0031】

本明細書で使用される「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１～４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、及びＯからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって代置されている、上で定義したシクロアルキル又はシクロアルケニルなどの環式炭化水素を指す。複素環式環は、飽和であっても不飽和であってもよいが、芳香族ではない。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２－オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３－オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、及びオキサジニルが挙げられる。

【0032】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、各環に原子が最大７個ある安定した単環式、二環式、又は三環式の環を表し、ここでは、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ－１－オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，４，５－テトラジニル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、個々の実体であっても、より大きな実体の一部であっても、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－ＯＨ、－ＳＨ、Ｃ_１－６アルキルＯ－、Ｃ_２－６アルケニルＯ－、Ｃ_３－６シクロアルキルＯ－、Ｃ_１－６アルキルＳ－、Ｃ_２－６アルケニルＳ－、Ｃ_３－６シクロアルキルＳ－、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨ（フェニル）、－Ｎ（フェニル）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＳＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＳＣＨＦ_２、－フェニル、－ヘテロシクリル、－ヘテロアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｏフェニル、－Ｃ（＝Ｏ）フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の任意選択の置換基で、任意選択で置換されてもよい。好適な置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジル、及びアセチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、これらが薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であり得るか、又は貯蔵若しくは輸送中に有用であり得るため、本発明の範囲に入ることが理解される。好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、マロン酸、リンゴ酸（Ｌ）、乳酸（ＤＬ）、マンデル酸（ＤＬ）、グルコン酸、炭酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、シクラミン酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、馬尿酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、リジン、ヒスチジン、メグルミン、アンモニウム、及びアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンで形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキル、並びにその他のものなどの薬剤で四級化されてもよい。

【0037】

本発明の化合物はまた、水和物を含む溶媒和物の形態であってもよい。「溶媒和物」という用語は、溶質（式（Ｉ）の化合物）と溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を指して本明細書で使用される。そのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げてはならない。溶媒和物に含まれ得る溶媒としては、水、エタノール、プロパノール、及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、概して、当該技術分野で既知である。

【0038】

「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者には容易に想起され、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に変換される、又は環窒素がＮ－オキシドに変換される化合物を含む。エステル誘導体の例としては、アルキルエステル、リン酸エステル、及びアミノ酸から形成されるものが挙げられる。好適なプロドラッグを調製するための従来の手順は、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などの教書に記載されている。

【0039】

また、本発明の化合物は、不斉中心を保有してもよく、したがって、１つ超の立体異性体形態で存在することができることも認識される。このため、本発明はまた、１つ以上の不斉中心において実質的に純粋な、例えば、約９５％若しくは９７％ｅｅ又は９９％ｅｅ超など、約９０％ｅｅ超の異性体形態の化合物、及びそれらのラセミ混合物を含む混合物に関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用する不斉合成によって調製されても、キラル分解によって調製されてもよい。本発明の化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明はまた、実質的に純粋なシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）又はそれらの混合物にある化合物に関する。

【0040】

本発明の化合物はまた、単結合を中心とした回転が制限又は妨害されている回転異性体又は配座異性体の形態で存在してもよい。

【0041】

式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書で付与されるいずれの式又は構造も、医薬品として又は研究ツールとして使用するための化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図される。これには、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む、又は患者の放射線治療における、代謝試験、反応速度論試験、検出又は画像化技法、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）が含まれてもよい。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって代置されることを除いて、本明細書で付与される式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１０Ｂ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃ１、及び^１２５Ｉが挙げられる。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物。薬学的治療としての使用に加えて、そのような同位体標識された化合物は、有用であり得る。

【0042】

本発明の化合物
本発明は、金属イオン調節化合物、特に鉄選択性イオン調節化合物を提供する。そのような調節物質は、経口送達可能性、低い肝臓抽出、非毒性、及び中枢神経系（ＣＮＳ）において金属、特に鉄を調節する能力という望ましい特性のうちの１つ以上を有し得る。形成された複合体の有利な金属選択性、親和性、及び動態安定性も、好ましい化合物によって提供される。

【0043】

調節化合物がその薬理学的効果を発揮するためには、十分な濃度で標的部位に到達できる必要がある。したがって、経口活性鉄調節物質の好ましい要となる特性は、消化管（ＧＩ）から効率的に吸収されるその能力である。

【0044】

調節物質の代謝特性は、その有効性と毒性との両方を決定する上で重要な役割を果たす。鉄と関連付けられる毒性は、ある数の要因に由来するが、決定的には、チロシンヒドロキシラーゼ（Ｌ－ＤＯＰＡの生合成に関与する脳酵素）及びリボヌクレオチドレダクターゼのような多くの鉄含有酵素を阻害するそれらの能力による。このため、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

【化2】

式中、
Ｘ_１～Ｘ_８の各々が、独立して、Ｎ及びＣＲ_３からなる群から選択され、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの０、１、２、３、又は４つが、Ｎであり、
Ｒ_１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、及びＣ（Ｓ）Ｒ_４からなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ハロ、ＯＲ_５、ＳＲ_５、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、Ｃ（Ｓ）Ｒ_４、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ_６）_２、ＯＳ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ_６）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＲ_４からなる群から選択され、
各Ｒ_３が、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ_５、ＳＲ_５、及びＮ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルケニル、Ｃ（Ｏ）アルキニル、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_４、及びＳ（Ｏ）_ｎＮ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、
Ｒ_６が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ_７が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びハロアルキルからなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～６の整数であり、
ｎが、１又は２であり、
ｐが、１～４の整数であり、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、任意選択で置換される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物、を提供する。

【0045】

いくつかの実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_８は、各々独立して、ＣＲ_３である。他の実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの１つがＮであり、残りがＣＲ_３である。なお他の実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの２つがＮであり、残りがＣＲ_３である。なお他の実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの３つがＮであり、残りがＣＲ_３である。なおさらなる実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの４つがＮであり、残りがＣＲ_３である。特定の実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_８は、各々独立して、ＣＲ_３であるか、又はＸ_１～Ｘ_８のうちの１つがＮであり、残りがＣＲ_３である。

【0046】

いくつかの実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_４のうちの１つがＮである。他の実施形態では、Ｘ_５～Ｘ_８のうちの１つがＮである。特定の実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、及びＸ_８のうちの１つがＮである。

【0047】

いくつかの実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_４のうちの１つがＮであり、Ｘ_５～Ｘ_８のうちの２つがＮである。他の実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_４のうちの２つがＮであり、Ｘ_５～Ｘ_８のうちの１つがＮである。

【0048】

いくつかの実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_４のうちの２つがＮであり、Ｘ_５～Ｘ_８のうちの２つがＮである。

【0049】

なお他の実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_４のうちの１つ及びＸ_５～Ｘ_８のうちの１つがＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、及びＸ_８のうちの２つがＮである。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｘ_１～Ｘ_８のうちの２つ又は３つがＮである場合、２つ以下の窒素原子は、環内で互いに隣接して位置する。例えば、Ｘ_５とＸ_７とが両方ともＮである場合、Ｘ_６はＮであり得ない。

【0051】

特定の実施形態では、以下のうちの１つ以上が適用される：
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、アリール、（ＣＨ_２）_ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣＨ_２フェニル、最も具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＨ_２フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ＯＨ、ＳＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキル、具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、さらにより具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣＨ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３、最も具体的には、ＯＨからなる群から選択され、
各Ｒ_３が、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｑシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑシクロアルケニル、（ＣＨ_２）_ｑアリール、（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｑヘテロアリール、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ_２）_ｑＳＨ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＳＣ_１－６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｑＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＣＯＮＨ_２、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｑＣＮ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＳＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＯＣ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、及び（ＣＨ_２）_ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｑヘテロアリール、ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＳＣ_１－６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｑＣＮ、ＮＯ_２、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、より具体的には、水素、ハロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ_１－３アルキル、ＳＣ_１－３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１－３アルキル、ＣＨ_２ＳＣ_１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－３アルキル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－３アルキル、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ヘテロシクリル、ＣＨ_２ヘテロシクリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ヘテロシクリル、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ヘテロシクリル、さらにより具体的には、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２－Ｎ－ピロリジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－ピロリジン、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ－ピロリジンからなる群から選択され、
Ｒ_４が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＯＣ_１－６アルキル、及びＯＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＯＣ_１－３アルキル、及びＯＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、及びＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_５が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＯＣ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、及びＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、具体的には、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキ、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキルから選択され、
Ｒ_６が、水素及びＣ_１－６アルキル、具体的には、水素及びＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ_７が、独立して、水素、アルキル、及びハロアルキル、具体的には、水素からなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～３の整数であり、具体的には、ここで、ｍが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３、具体的には、１又は２である。

【0052】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であって、

【化3】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0053】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物であって、

【化4】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｋが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0054】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物であって、

【化5】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｌが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0055】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物であって、

【化6】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｍが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0056】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、以下のうちの１つ以上が適用される：
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、アリール、（ＣＨ_２）_ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣＨ_２フェニル、最も具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＨ_２フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキル、具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、さらにより具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣＨ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３、最も具体的には、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ_３ａが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－３アルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｃが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＨ_２ヘテロシクリル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フルオロ、及びＣＨ_２モルホリンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－３アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑモルホリン、（ＣＨ_２）_ｑピペラジン、（ＣＨ_２）_ｑ－４－Ｎ－メチルピペラジン、及び（ＣＨ_２）_ｑピロリジン（式中、ｑは、１～３である）、より具体的には、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ピロリジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｆが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＦ_３、及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｇが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｈが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｉが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｊが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｋが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｌが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｍが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～３の整数であり、具体的には、ここで、ｍが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。

【0057】

式（ＩＩ）の特定の化合物は、実施例に示す化合物７、８、９、１０、１２、３６、３７、及び３８である。

【0058】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化7】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３、並びにｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｄ及びＲ_３ｆ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0059】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物であって、

【化8】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｄ及びＲ_３ｆ～Ｒ_３ｋが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0060】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物であって、

【化9】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｄ及びＲ_３ｆ～Ｒ_３ｌが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0061】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物であって、

【化10】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｄ及びＲ_３ｆ～Ｒ_３ｍが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0062】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、以下のうちの１つ以上が適用される：
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、アリール、（ＣＨ_２）_ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣＨ_２フェニル、最も具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＨ_２フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキル、具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、さらにより具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣＨ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３、最も具体的には、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ_３ａが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－３アルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｃが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＨ_２ヘテロシクリル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フルオロ、及びＣＨ_２モルホリンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－３アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑモルホリン、（ＣＨ_２）_ｑピペラジン、（ＣＨ_２）_ｑ－４－Ｎ－メチルピペラジン、及び（ＣＨ_２）_ｑピロリジン（式中、ｑは、１～３である）、より具体的には、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ピロリジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｆが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＦ_３、及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｇが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｈが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｉが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｊが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｋが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｌが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｍが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～３の整数であり、具体的には、ここで、ｍが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。

【0063】

式（ＩＩＩ）の特定の化合物は、実施例に示す化合物１、２、３、４、５、６、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、５０、５１、５２、５３、５５、５６、５７、５８、及び５９である。

【0064】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物であって、

【化11】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３、並びにｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｅ及びＲ_３ｇ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0065】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物であって、

【化12】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｅ及びＲ_３ｇ～Ｒ_３ｋが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0066】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物であって、

【化13】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｅ及びＲ_３ｇ～Ｒ_３ｌが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0067】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｃ）の化合物であって、

【化14】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｅ及びＲ_３ｇ～Ｒ_３ｌが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0068】

式（ＩＶ）の特定の実施形態では、以下のうちの１つ以上が適用される：
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、アリール、（ＣＨ_２）_ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣＨ_２フェニル、最も具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＨ_２フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキル、具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、さらにより具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣＨ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３、最も具体的には、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ_３ａが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－３アルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｃが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＨ_２ヘテロシクリル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フルオロ、及びＣＨ_２モルホリンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－３アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑモルホリン、（ＣＨ_２）_ｑピペラジン、（ＣＨ_２）_ｑ－４－Ｎ－メチルピペラジン、及び（ＣＨ_２）_ｑピロリジン（式中、ｑは、１～３である）、より具体的には、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ピロリジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｇが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｈが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｉが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｊが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｋが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｌが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｍが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～３の整数であり、具体的には、ここで、ｍが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。

【0069】

式（ＩＶ）の特定の化合物は、実施例に示す化合物２９及び３０である。

【0070】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物であって、

【化15】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｆ、及びＲ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0071】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物であって、

【化16】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｆ及びＲ_３ｈ～Ｒ_３ｋが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0072】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｂ）の化合物であって、

【化17】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｆ及びＲ_３ｈ～Ｒ_３ｌが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0073】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｃ）の化合物であって、

【化18】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｆ及びＲ_３ｈ～Ｒ_３ｍが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0074】

式（Ｖ）の特定の実施形態では、以下のうちの１つ以上が適用される：
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、アリール、（ＣＨ_２）_ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣＨ_２フェニル、最も具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＨ_２フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキル、具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、さらにより具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣＨ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３、最も具体的には、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ_３ａが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－３アルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｃが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フルオロ、及びＣＨ_２モルホリンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－３アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑモルホリン、（ＣＨ_２）_ｑピペラジン、（ＣＨ_２）_ｑ－４－Ｎ－メチルピペラジン、及び（ＣＨ_２）_ｑピロリジン（式中、ｑは、１～３である）、より具体的には、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ピロリジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｆが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＦ_３、及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｈが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｉが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｊが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｋが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｌが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｍが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～３の整数であり、具体的には、ここで、ｍが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。

【0075】

式（Ｖ）の特定の化合物は、実施例に示す化合物２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、及び２８である。

【0076】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物であって、

【化19】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｇが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0077】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物であって、

【化20】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｇ及びＲ_３ｉ～Ｒ_３ｋが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0078】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物であって、

【化21】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｇ及びＲ_３ｉ～Ｒ_３ｌが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0079】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩｃ）の化合物であって、

【化22】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ_３ａ～Ｒ_３ｇ及びＲ_３ｉ～Ｒ_３ｍが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0080】

式（ＶＩ）の特定の実施形態では、以下のうちの１つ以上が適用される：
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、アリール、（ＣＨ_２）_ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣＨ_２フェニル、最も具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＨ_２フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキル、具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、さらにより具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣＨ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３、最も具体的には、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ_３ａが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－３アルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｃが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＨ_２ヘテロシクリル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フルオロ、及びＣＨ_２モルホリンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－３アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑモルホリン、（ＣＨ_２）_ｑピペラジン、（ＣＨ_２）_ｑ－４－Ｎ－メチルピペラジン、及び（ＣＨ_２）_ｑピロリジン（式中、ｑは、１～３である）、より具体的には、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ピロリジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｆが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＦ_３、及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｇが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｉが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｊが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｋが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｌが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｍが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～３の整数であり、具体的には、ここで、ｍが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。

【0081】

式（ＶＩ）の特定の化合物は、実施例に示す化合物１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、及び３９である。

【0082】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、

【化23】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びｐが、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘ_５が、Ｎ又はＣＲ_３ｅであり、Ｘ_６が、Ｎ又はＣＲ_３ｆであり、Ｘ_７が、Ｎ又はＣＲ_３ｇであり、Ｘ_８が、Ｎ又はＣＲ_３ｈであり、Ｒ_３ｂ～Ｒ_３ｈが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0083】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物であって、

【化24】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘ_５が、Ｎ又はＣＲ_３ｅであり、Ｘ_６が、Ｎ又はＣＲ_３ｆであり、Ｘ_７が、Ｎ又はＲ_３ｇであり、Ｘ_８が、Ｎ又はＣＲ_３ｈであり、Ｒ_３ｂ～Ｒ_３ｋが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0084】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物であって、

【化25】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘ_５が、Ｎ又はＣＲ_３ｅであり、Ｘ_６が、Ｎ又はＣＲ_３ｆであり、Ｘ_７が、Ｎ又はＲ_３ｇであり、Ｘ_８が、Ｎ又はＣＲ_３ｈであり、Ｒ_３ｂ～Ｒ_３ｌが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0085】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物であって、

【化26】

式中、Ｒ_１及びＲ_２が、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘ_５が、Ｎ又はＣＲ_３ｅであり、Ｘ_６が、Ｎ又はＣＲ_３ｆであり、Ｘ_７が、Ｎ又はＲ_３ｇであり、Ｘ_８が、Ｎ又はＣＲ_３ｈであり、Ｒ_３ｂ～Ｒ_３ｍが、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルキル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍシクロアルケニル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロシクリル、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍヘテロアリール、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＲ_５、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＯＣ（Ｓ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳＣ（Ｏ）Ｒ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＣＮ、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮＯ_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）_２、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＳ（Ｏ）_ｎＲ_４、（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、及び（Ｃ（Ｒ_７）_２）_ｍＮ（Ｒ_６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_６）_２からなる群から選択され、式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びｍが、式（Ｉ）について定義したとおりである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物である。

【0086】

式（ＶＩＩ）の特定の実施形態では、以下のうちの１つ以上が適用される：
Ｘ_５がＣＲ_３ｅであり、Ｘ_６がＣＲ_３ｆであり、Ｘ_７がＣＲ_３ｇであり、Ｘ_８がＣＲ_３ｇであり、
Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、及びＸ_８のうちの１つが、Ｎであり、
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、アリール、（ＣＨ_２）_ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、Ｃ_１－６アルキル、ＣＨ_２アリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣＨ_２フェニル、最も具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＨ_２フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＯＣ_１－６アルキル、ＳＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１－６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及びＯＳ（Ｏ）_ｎＣ_１－６アルキル、具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、より具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣ_１－６アルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、さらにより具体的には、水素、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＣＨ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３、最も具体的には、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ_３ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－６アルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＯ_２Ｃ_１－３アルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｃが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３の整数である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、及びＣＨ_２ヘテロシクリル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、ＣＦ_３、フルオロ、及びＣＨ_２モルホリンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、及び（ＣＨ_２）_ｑヘテロシクリル（式中、ｑは、１～３である）、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｃ_１－３アルキル）_２、（ＣＨ_２）_ｑモルホリン、（ＣＨ_２）_ｑピペラジン、（ＣＨ_２）_ｑ－４－Ｎ－メチルピペラジン、及び（ＣＨ_２）_ｑピロリジン（式中、ｑは、１～３である）、より具体的には、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン、ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン、ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－４－Ｎ－メチルピペラジン、ＣＨ_２ピロリジン、ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジンからなる群から選択され、
Ｒ_３ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ_３ｆが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＦ_３、及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｇが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３ｈが、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、フルオロ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｉが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｊが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｋが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｌが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
各Ｒ_３ｍが、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキル、具体的には、水素、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３ハロアルキル、より具体的には、水素、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群から選択され、
ｍが、０、又は１～３の整数であり、具体的には、ここで、ｍが、０、１、又は２であり、
ｐが、１、２、又は３である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。

【0087】

式（ＶＩＩ）の特定の化合物は、実施例に示す化合物１１、４４、４９、及び５４である。

【0088】

式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の方法により作製されてもよい。例えば、スキーム１は、主要な中間体Ｉ～ＩＩの調製を示す。方法Ａの代表的な方法論は、Ｔａｏ Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，７７，ｐｐ６１２－６１６、方法ＢはＡｚｚｏｕｚ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００６，１２，ｐｐ１９０８－１９１２、方法ＣはＤｅａｎｅ Ｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，５，ｐｐ５７６－５８１及びＳｈｉ Ｊ．ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ，２０１７，２，３４０６－３４１６に記載されている。スキーム１～３に示される方法Ｄ、Ｅ、及びＧの一般的な変換は周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１８などの参照文献に概して記載されている。スキーム２は、主要中間体Ｉ／ＩＩの式（Ｉ）の化合物への変換を概説し、スキーム３は、中間体ＩＩＩ～ＩＶの調製及び後続するそれらの式（Ｉ）の化合物への変換を概説する。追加の代表的な方法論は、これも文献に記載されており、この文献では、方法Ｆが広範に記載され、Ｗｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，ｐｐ３６８７－３６８９の研究によって例示され、方法Ｈは、Ｂｅａｋ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，ｐｐ１１０９－１１１７又はＢａｒｋｅｒ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，ｐｐ４１７６－４１７９によって概して記載されている方法を用いる。

【化27】

【化28】

【化29】

【0089】

本発明の方法
パーキンソン病などの金属関連神経障害の治療のためには、鉄調節物質を見出すことが非常に望ましい。ある特定の鉄調節物質が鉄を細胞から除去することが可能であり、したがってパーキンソン病及び他の金属関連神経障害の治療に好適な候補となるということが、本発明に従いここに見出された。

【0090】

本発明の一態様では、対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、金属イオン関連障害を治療又は予防する方法が提供される。特定の実施形態では、障害は神経障害である。

【0091】

本発明のさらなる態様では、金属イオン関連神経障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。特定の実施形態では、障害は神経障害である。

【0092】

本発明のなおさらなる態様では、金属イオン関連障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。特定の実施形態では、障害は神経障害である。

【0093】

重要臓器内の過剰な鉄は、多くの疾患、肝疾患（がん、肝硬変）、心臓発作又は心不全、心毒性、糖尿病、変形性関節症、骨粗しょう症、代謝症候群、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症のリスクを増加させ、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、癲癇、及び多発性硬化症などの神経変性疾患の発症又は加速と関連付けられる。

【0094】

特定の実施形態では、金属関連神経疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）、ハレルフォルデン‐スパッツ症候群、フリードライヒ運動失調症、癲癇、及び多発性硬化症である。

【0095】

処置される対象、個体、又は患者は、ヒト、霊長類、家畜動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバ、及びヤギ、研究所実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、及びモルモット、伴侶動物、例えば、ネコ及びイヌ、又は捕獲野生動物、例えば、動物園で飼育されているものを含むがこれらに限定されない、哺乳動物対象である。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0096】

「有効量」は、所望の応答を達成するために、又は発症を遅らせる若しくは進行を阻害するために、又は治療される特定の状態の発症若しくは進行をすべて停止させるために、少なくとも部分的に必要な量を意味する。この量は、治療される個体の健康及び身体状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の配合、医学的状況の評価、並びに他の関連要因に応じて異なる。この量は、比較的広い範囲にあることが予想され、この範囲は、日常的な試みをとおして決定することができる。ヒト患者に関連する有効量は、例えば、用量当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ～体重１ｋｇ当たり１ｇの範囲にあり得る。用量は、好ましくは、用量当たり、体重１ｋｇ当たり１μｇ～１ｇの範囲であり、例えば、用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１ｇの範囲である。一実施形態では、用量は、用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～５００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、用量は、用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２５０ｍｇの範囲である。なお別の実施形態では、用量は、用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～１００ｍｇの範囲、例えば、用量当たり、体重１ｋｇ当たり最大５０ｍｇである。なお別の実施形態では、用量は、用量当たり、体重１ｋｇ当たり１μｇ～１ｍｇの範囲である。投薬制度は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。例えば、いくつかの分割した用量を、毎日、毎週、毎月、又は他の好適な時間間隔で投与してもよく、あるいは用量を、状況の緊急性によって示されるとおりに、相対的に低減させてもよい。

【0097】

本明細書における「治療」及び「予防」への言及は、その最も広範な文脈において考慮されるべきである。「治療」という用語は、対象が全回復するまで治療されることを必ずしも暗示するものではない。「治療」はまた、既存の状態の重症度を低減するものであってもよい。「予防」という用語は、対象が最終的に疾患状態に陥らないことを必ずしも意味するものではない。「予防」という用語は、特定の状態の発症を遅延させることを含むと見なされ得る。したがって、治療及び予防は、特定の状態の症状を改善若しくは緩和するか、又は特定の状態を発展させるリスクを予防若しくは別様に低減することを含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、別の療法と一緒に投与されてもよい。投与は、化合物又は療法の両方が体内で同時に活性であるように、単一組成物中、又は別々の組成物中で、同時に又は連続して行われ得る。他の療法には、セレギリン、ラサギリン、ラザベミド、及びカロキサゾンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤；ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリドなどのドパミンアゴニスト；レボドパ；カルビドパ；イニロール（ｉｎｉｒｏｌｅ）；アポモルフィン、スマニロール；ロチゴチン；タリペキソール；ジヒドロエルゴクリプチン又は；トルカポン若しくはエンタカポンなどのカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤が含まれ得る。さらなる療法には、リルゾール又はエダラボンなどのＡＬＳに対して投与されるものも含まれ得る。

【0099】

本発明の組成物
療法に使用するために、本発明の化合物が純化学物質として投与され得ることは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。

【0100】

このため、本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。

【0101】

担体及び／又は賦形剤は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」ものでなければならず、その受容者に有害であってはならない。

【0102】

医薬製剤としては、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）、若しくは非経口（筋肉内、皮下、及び静脈内を含む）の投与に好適なもの、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態のものが挙げられる。このため、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、賦形剤、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びその単位剤形の形態にされてもよく、そのような形態では、錠剤若しくは充填済みカプセル剤などの固体、又は溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、若しくはそれらを充填したカプセル剤などの液体として（すべて経口使用のため）、直腸投与には坐剤の形態で、又は非経口（皮下を含む）使用には滅菌注射用溶液の形態で、用いられてもよい。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は原理を伴って又は伴わずに、従来の成分を従来の比率で含んでもよく、そのような単位剤形は、用いられる意図される１日の用量範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含んでもよい。１錠当たり１０ミリグラム、又はより広くは０．１～１０００ミリグラムの活性成分を含む製剤は、相応に好適な代表的単位剤形である。本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩若しくは誘導体のいずれかを含んでもよいことは、当業者には明白であろう。

【0103】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれであることもできる。固体形態調製物には、粉末剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であることができる。

【0104】

粉末剤では、担体は微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中にある。

【0105】

錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズで圧縮される。

【0106】

粉末剤及び錠剤は、好ましくは、５又は１０～約７０％の活性化合物を含む。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「組成物」という用語は、担体の有無にかかわらず活性成分が担体によって囲繞されており、したがってそれと会合しているカプセルを提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。

【0107】

坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融させ、活性成分を撹拌によってその中に均一に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を簡便なサイズの型に注ぎ、冷却させることで固化させる。

【0108】

液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水又は水－プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。

【0109】

このため、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入）のために製剤化されてもよく、単位用量形態で、アンプル、予め充填されたシリンジ、小容量注入、又は防腐剤を加えた複数用量容器中で提示されてもよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌されたパイロジェンフリー水を用いた再構成のための、滅菌固体の無菌単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。

【0110】

経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を加えることによって調製することができる。

【0111】

経口使用に好適な水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤などの粘性材料とともに水に分散させることによって作製することができる。

【0112】

また、使用直前に、経口投与のための液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、及びエマルションが含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。

【0113】

溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット、又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。製剤は、単回投与形態で提供されても、多回投与形態で提供されてもよい。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定体積の溶液又は懸濁液を投与することにより達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプにより達成され得る。経鼻送達及び保持を改善するために、本発明による化合物は、シクロデキストリンでカプセル化されても、鼻粘膜における送達及び保持を増強すると予想される薬剤とともに製剤化されてもよい。

【0114】

気道への投与も、活性成分が、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）又はクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスなどの好適な推進剤とともに加圧パックで提供される、エアゾル製剤によって達成され得る。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を簡便に含んでもよい。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御されてもよい。

【0115】

あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。

【0116】

簡便には、粉末担体が鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又は吸入器によって粉末を投与し得るブリスターパックで提示されてもよい。

【0117】

鼻内製剤を含む、気道への投与を意図した製剤では、化合物は、概して、例えば１～５０ミクロン以下ほどの小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で既知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。

【0118】

所望される場合、活性成分の持続放出を付与するように適合された製剤を用いてもよい。

【0119】

本医薬組成物は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、本組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ化された組成物であることができ、パッケージは、バイアル又はアンプルにパッケージ化された錠剤、カプセル剤、及び粉末剤などの別個の量の組成物を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であることも、パッケージ化形態にある適切な数のこれらのもののうちのいずれかであることもできる。

【0120】

これより、本発明のいくつかの好ましい態様を例解する以下の実施例を参照して、本発明を説明する。しかしながら、本発明の以下の説明の特殊性は、本発明の前述の説明の一般性に代わるものではないことを理解されたい。

【実施例】

【0121】

【表1】

【0122】

ＨＰＬＣ
ＨＰＬＣを、以下のカラムを使用して実行した：Ａｌｌｔｅｃｈ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８ ５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、ともに０．１％ ＴＦＡを含む水／ＡＣＮ溶離液を使用。ＨＰＬＣ１又はＨＰＬＣ２として指定され、以下のプロトコルで詳述する２つの勾配法を用いた。

【表2】

【0123】

以下の一般化した方法を使用して、スキーム１、２、及び３で言及する中間体Ｉ～ＶＩＩの化合物及び式Ｉの化合物を調製した。

【0124】

方法Ａ
ｉ）グリニャール：マグネシウム（１．１ｅｑ）をＲＢＦに入れ、ＴＨＦで覆った後、ヨウ素の結晶、続いて少量の純ブロモアニソールを加えた。別法として、混合物を超音波処理し、グリニャール形成が開始するまで加熱した。開始したら、ＴＨＦ中の残りのブロモアニソールを加え、得られた混合物を０．５時間加熱還流させた。グリニャール溶液を０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ中の適切なニトリル、エステル、又はアミド（０．９ｅｑ）を滴加した後、１～２時間後又は４℃で一晩保管した後にクエンチした。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（水溶液）}でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ケトンを得た。ニトリルを使用した場合、単離したイミン中間体をエーテル及び濃縮ＨＣｌ（３：１）中に懸濁／溶解させた。この混合物を０．５時間撹拌し、２Ｍ ＮａＯＨ_{（水溶液）}を使用して中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、粗ケトンを得た。粗ケトンをそのまま使用したか、又は結晶化若しくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0125】

ｉｉ）有機リチウム：Ｅｔ_２Ｏ又はＴＨＦ中のヨウ化アリール（１～２ｅｑ）を約－７０℃に冷却した後、温度を－６５℃未満に保ちながら、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉを混合物に緩徐に加えた。得られた溶液を１５分間撹拌した後、Ｅｔ_２Ｏ又はＴＨＦ中のニトリル、エステル、又はアミド（１～２ｅｑ）を加えた。反応物を、冷えたままにするか、又はニトリルの場合、２時間かけて－１０℃に温まらせた後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（水溶液）}でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗ケトンを得た。ニトリルを使用した場合、イミンをｉ）に記載したように処理して、粗ケトンを得た。粗ケトンをそのまま使用したか、又は結晶化若しくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0126】

方法Ｂ
３－（エトキシメトキシ）ピリジン（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解させ、－７８℃に冷却した後、温度を－７８℃以下に保ちながら、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（１ｅｑ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、その後、温度を－７０℃以下に保ちながら、ＴＨＦに溶解させたエステル又はアミド（１ｅｑ）を加えた。冷却を保ちながら、反応物を１．５時間撹拌し、その後、ｉ－ＰｒＯＨ、続いて飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（水溶液）}でクエンチした。反応物を室温に温まらせた後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗ケトンを得た。粗ケトンをそのまま使用したか、又は結晶化若しくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0127】

方法Ｃ
これらの方法は、Ｄｅａｎｅ Ｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，５，ｐｐ５７６－５８１及びＳｈｉ Ｊ．ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ，２０１７，２，ｐｐ３４０６－３４１６により示されている文献に記載の方法に基づく。

【0128】

ｉ）ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（１．１７ｅｑ）を２－ブロモピリジン（１．０ｅｑ）のＴＨＦ及びエーテル（１：１）溶液に－１１０℃で加えた。反応物を０．５時間かけて－１０℃に温めた。フラスコを再び－１１０℃に冷却し、エステル（１．０ｅｑ）のトルエン（１．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液／懸濁液を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌した後、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（水溶液）}、続いて水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた層を、水、ブラインで洗浄した後、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。減圧下で濃縮した後、粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0129】

ｉｉ）ＴＨＦ（５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－ブロモピリジン（１．０ｅｑ）をヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（１．０ｅｑ）の溶液に１時間かけて－７８℃で滴加した。反応物を－７８℃でさらに１時間撹拌した後、エステル（１．０ｅｑ）の濃縮ＴＨＦ溶液を加え、反応物を緩徐に－２０℃まで温まらせた後、２時間、又は出発物質がなくなったことがＭＳにより示されるまで、この温度で維持した。完了したら、反応を１０％ ＨＣｌ_{（水溶液）}でクエンチし、２Ｍ ＨＣｌ_{（水溶液）}を使用して、ｐＨをｐＨ６に調整した。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ケトンを得た。粗ケトンをそのまま使用したか、又は結晶化若しくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0130】

方法Ｄ
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている標準技法を用いて、中間体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、又は式ＩＡを脱保護した。概して、メチル及びベンジルエーテルを除去するために、ＨＢｒ又はＢＢｒ_３を、あるいは該当する場合には水素化を用いた。ＨＣｌ、ＴＦＡ、又はＴＭＳＯＴｆを使用して、アセタール又はＢｏｃ基を除去した。

【0131】

ｉ）エーテルを４８％ ＨＢｒ_{（水溶液）}に懸濁させ、６０～１３０℃で０．５～５日間加熱した。反応物を冷却した後、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。別法として、反応物を水で希釈し、濃縮ＮＨ_{３（水溶液）}で中和（必要に応じてＡｃＯＨで再緩衝）した後、ＥｔＯＡｃで抽出することができる。必要に応じて、試料を、フラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によりさらに精製した。

【0132】

ｉｉ）エーテルをＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した後、三臭化ホウ素（６～１２ｅｑ）を滴加し、反応物を室温に温めた。混合物を１７～４８時間撹拌した後、ＭｅＯＨを加え、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨを再び加え、溶媒を蒸発させ（２回）、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した（１回）。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。さらなる精製を、研和、結晶化、又はクロマトグラフィーにより達成してもよい。

【0133】

方法Ｅ
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１８に記載されている標準技法を用いて、中間体ＩＩＩをＩＶに、又は中間体ＶＩを中間体ＶＩＩに変換した。概して、ＳｅＯ_２、ピリジン、ＳＯ_３、又はデス－マーチンペルヨージナンなどの低刺激の酸化剤を使用した。

【0134】

方法Ｆ
この一般的な方法論は、文献に広範に記載されており、Ｗｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，ｐｐ３６８７－３６８９によって記載されている方法論により例示される。

【0135】

中間体Ｉ、ＩＩ、Ｖ、又はＶＩＩ（１．０ｅｑ）、アルデヒド（１．５～３ｅｑ、中間体ＶＩＩを除く）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（５～１０ｅｑ）を、密封バイアル中でＡｃＯＨ中に懸濁させた。内容物を４０～１１０℃で１６～７２時間加熱した後、冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を濾過又は抽出のいずれかによって単離し、必要に応じて、粗生成物を、研和、結晶化、又はフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。

【0136】

方法Ｇ
水素化を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１～１ｗ／ｗ等量）を使用してバルーンにより供給したＨ_２（ｇ）の雰囲気下、室温で実行した。出発物質を、低ＭＷアルコール、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの溶媒の組み合わせに溶解又は懸濁させた。反応時間は１～４８時間の範囲であり、通常はＭＳによって決定する完了時に、反応触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを、必要に応じて通常の技法を使用して精製した。

【0137】

方法Ｈ
Ｂｏｃ－環式アミンを、Ｂｅａｋ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，ｐｐ１１０９－１１１７又はＢａｒｋｅｒ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，ｐｐ４１７６－４１７９のいずれかによって記載されている条件下で、適切な求電子剤を使用して、ｓｅｃ－ＢｕＬｉにより金属化した。

【0138】

方法Ｉ
ＣＤＩ（１．１ｅｑ）をＴＨＦ中のカルボン酸（１．５ｅｑ）に加え、溶液を５０℃に加熱した。３０分間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、その後、アミン又はアンモニウム塩の溶液／懸濁液に加えた。得られた混合物を１５～７２時間撹拌し、その後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。続いて、ＥｔＯＡｃを１０％ ＨＣｌ_{（水溶液）}で抽出し（２回）、得られた水性抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}で中和した後、再びＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを直接使用したか、又は標準技法を使用して精製した。

【0139】

方法Ｊ
ＣＤＩ（２等量）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のサリチル酸（２ｅｑ）に加え、混合物を５０℃に加熱した。３０分間撹拌した後、反応物を冷却して、アシル化溶液を得た。

【0140】

同時に、１，４－ジオキサン中のＢｏｃ－アミン（１ｅｑ）を１，４－ジオキサン中のＨＣｌで処理し、溶液を室温で撹拌した。約３０分後、Ｅｔ_２Ｏ、ヘキサン、又は混合物を加えて、ＨＣｌ塩の沈殿を補助した。溶媒をデカントし、吸湿性固体をＥｔ_２Ｏで洗浄するか、又は濾過してＥｔ_２Ｏで洗浄（３回）した後、真空で短時間乾燥させ、再び１，４－ジオキサンに懸濁させた。ピロリジン塩の場合、この懸濁液を冷却したアシル化溶液に加え、一方で、アシル化溶液は冷却したアゼパン塩溶液に加えた。反応物を一晩撹拌し、その後、試料を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物を、ＥｔＯＡｃで溶出させるＳｉＯ_２プラグに通した後、溶液を蒸発させて、粗アシル化アミンを得た。標的をＭＳで確認した後、この物質をさらなる操作を行わずに使用した。粗生成物は、大抵は、アシル化がフェノールにあると推定されるジアシル化標的を伴う標的の混合物であった。このアシル基を、次のステップで用いる条件下で除去した。

【0141】

選択した出発物質及び凝縮前駆体の合成
置換ベンズアルデヒドの合成
２－ヒドロキシ－３－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド

【化30】

モルホリン（１０．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、サリチルアルデヒド（１０．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（３．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液に加え、１７時間加熱還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した後、残渣をＤＣＭに再溶解させ、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。再び濃縮すると、橙色油状物質が得られ、これをシリカに充填した（５ｇ）。この生成物（２つのバッチ）を、ヘキサン（３ＣＶ）、その後ヘキサン中０から４０％のＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製して、２－ヒドロキシ－３－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒドを得た（合計収率１．００ｇ、６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２２２．１１．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １０．２２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｓ）．

【0142】

２－ヒドロキシ－３－（２－モルホリノエチル）ベンズアルデヒドの合成

【化31】

２－（２－メトキシフェニル）－１－モルホリノエタノン
２－（２－メトキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）をＤＣＭ（７８ｍＬ）に溶解させ、これに、塩化チオニル（１０．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０４ｇ、０．６ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン下室温で１７時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、黄色油状の塩化２－（２－メトキシフェニル）アセチルを得た。酸塩化物（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４４ｍＬ）中で希釈し、０℃に冷却した。モルホリン（２．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）をＤＣＭ（２７ｍＬ）中で希釈し、冷却した溶液に滴加し、０℃で１５分間放置した。その後、反応物を、室温で５．５時間、又はＴＬＣにより１つのスポットが示されるまで、撹拌した。ＨＣｌ（２０ｍＬ）の１０％水溶液を反応混合物に加え、ＤＣＭ層を除去した。水溶液を再びＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ×２）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濃縮すると、黄色油状の２－（２－メトキシフェニル）－１－モルホリノエタノンが得られた（２．５８ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７－２４－７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔｄ，０．６，７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．６３（４Ｈ，ｂｓ），３．５１（２Ｈ，ｂｓ），３．４５（２Ｈ，ｂｓ）．

【0143】

４－（２－メトキシフェネチル）モルホリン
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル）－１－モルホリノエタノン（２．８７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ_４（０．６５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）懸濁液に室温で滴加した。反応物を２時間撹拌した後、約０℃に冷却した。ＮａＯＨの２Ｍ水溶液を慎重に加えて、反応をクエンチした。反応物を、セライトを通して濾過し、エーテルで洗浄し（４回）、濾液を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。減圧下で濃縮すると、黄色油状の４－（２－メトキシフェネチル）モルホリンを得た（２．１５ｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．８，７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，１．０，７．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．５４（６Ｈ，ｍ）．

【0144】

２－（２－モルホリノエチル）フェノール
４－（２－メトキシフェネチル）モルホリン（２．１５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ水溶液（１ｍＬ）中１２０℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＮａＨＣＯ_３の水溶液を加えることにより塩基性にした。水性混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。抽出物を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、赤色固体／油状の２－（２－モルホリノエチル）フェノール（１．９０ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．８，８．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，１．２，７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，７．２Ｈｚ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８Ｈｚ），２．７３（６Ｈ，ｍ）．

【0145】

２－ヒドロキシ－３－（２－モルホリノエチル）ベンズアルデヒド
２－（２－モルホリノエチル）フェノール（１．９０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。パラホルムアルデヒド（１．８６ｇ、０．０６ｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．７７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下で１７時間加熱還流させた。反応物を冷却した後、０．１Ｍ酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、茶色油状の２－ヒドロキシ－３－（２－モルホリノエチル）ベンズアルデヒドを得て、これを追加の精製なしに次のステップで使用した（１．０１ｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １１．９５（１Ｈ，ｂｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｂｓ），２．９１（２Ｈ，ｓ），２．４５（６Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２３６．１３．

【0146】

３－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
２－ヒドロキシ－３－（２－モルホリノエチル）ベンズアルデヒドの合成のための手順をジエチルアミンとともに使用して、黄色固体の３－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒドを得た（２．９２ｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １０．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｂｓ），２．８１－２．７７（６Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２２２．１５．

【0147】

２－ヒドロキシ－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンズアルデヒドの合成
２－ヒドロキシ－３－（２－モルホリノエチル）ベンズアルデヒドの合成のための手順を１－メチルピペラジンとともに使用して、茶色ゴム状固体の２－ヒドロキシ－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンズアルデヒドを得た（０．２２ｇ、１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １０．２０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，７．８Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，６．６Ｈｚ），２．６９－２．４０（１０Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２４９．１６．

【0148】

２－ヒドロキシ－３－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンズアルデヒドの合成
２－ヒドロキシ－３－（２－モルホリノエチル）ベンズアルデヒドの合成のための手順をピロリジンとともに使用して、２－ヒドロキシ－３－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンズアルデヒドを得た（０．２２ｇ、７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １１．５０（１Ｈ，ｂｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｄ，５．４Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｄ，５．４Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｂｓ），１．８９（４Ｈ，ｂｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２２０．１３．

【0149】

２－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノプロピル）ベンズアルデヒドの合成
Ｆｕｍｉｔａｋａ，Ｉ，．Ｈｉｒｏｋｉ Ｋ．，Ａｓａｔａ Ｍ．，ＷＯ０３０６４４２５（Ａ１），２００３の方法論に基づく。

【化32】

【0150】

（Ｅ）－３－（２－メトキシフェニル）アクリル酸
２－メトキシベンズアルデヒド（１０．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）、マロン酸（１９．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ピペリジン（３．１ｇ、０．０４ｍｏｌ）、及びピリジン（１００ｍｌ）のよく撹拌した溶液を、８０～９０℃で２．５時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。反応物を氷水（７００ｍＬ）中のＨＣｌの３Ｍ水溶液に注ぎ、撹拌した。沈殿物を濾別した後、冷水（５００ｍＬ）に再懸濁させ、１０分間撹拌した。濾過した後、固体を水、ヘキサン、及びエーテルで洗浄し、白色固体を得て、これを減圧下で乾燥させた（１１．６ｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，１．８，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．８，７．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．２Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．

【0151】

３－（２－メトキシフェニル）プロパン酸
（Ｅ）－３－（２－メトキシフェニル）アクリル酸（１１．６ｇ、０．０７ｍｏｌ）を、一般方法Ｇに従い１０％ Ｐｄ－Ｃ（１．５ｇ）を使用してＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中で還元した。黄白色固体を単離し、これはさらなる精製を要しなかった（１１．４ｇ、定量的収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，１．２，７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，１．２，７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，７．８Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，７．８Ｈｚ）．

【0152】

３－（２－メトキシフェニル）プロパン－１－オール
エーテル（１２６ｍＬ）に溶解させた３－（２－メトキシフェニル）プロパン酸（１１．４ｇ、０．０ｍｏｌ）をエーテル（１９０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（６．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の懸濁液に室温で緩徐に加えた。反応物を一晩加熱還流させた後、室温に冷却し、その後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。反応物を、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。ＥｔＯＡｃ層を除去し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濃縮すると、黄色／茶色油状物質が得られた（５．１ｇ）。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）でセライトパッドを再洗浄し、水層を追加のＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出すると、追加の生成物（１．６１ｇ）が得られた。合計収率（６．７１ｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｂｓ），１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ）．

【0153】

１－（３－ブロモプロピル）－２－メトキシベンゼン
３－（２－メトキシフェニル）プロパン－１－オール（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４３ｍＬ）に溶解させ、これにトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。溶液を氷槽中で冷却し、臭素（１．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を４時間かけて滴加し、この間、反応物を０～５℃で維持した。反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を除去し、水層を追加のＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、黄色固体を得た。固体をシリカ（１ｇ）に充填し、ヘキサン（３ＣＶ）、ヘキサン（４０ＣＶ）中０から１００％のＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ（ＣＶ）で溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ）により精製した。透明な油状物質を得た（１．８１ｇ、８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．８，７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ０．６，７．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），８．３１（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）．

【0154】

４－（３－（２－メトキシフェニル）プロピル）モルホリン
１－（３－ブロモプロピル）－２－メトキシベンゼン（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（１．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４ｍＬ）中で１７時間加熱還流させた。反応物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再懸濁させ、ＨＣｌ（５０ｍＬ）の１０％水溶液で洗浄した。水層をＮａＯＨの２Ｍ水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、油状物質を得て、これをシリカ（２ｇ）に充填した。ヘキサン（３０ＣＶ）中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製すると、無色の油状物質が得られた（０．８８ｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．５，７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），６，８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ０．５，７．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７２（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０Ｈｚ），２．４５（４Ｈ，ｂｓ），２．３８（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）．

【0155】

２－（３－モルホリノプロピル）フェノール
４－（３－（２－メトキシフェニル）プロピル）モルホリン（０．８８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をＨＢｒの４８％水溶液（７ｍＬ）で希釈し、１２０℃で１７時間加熱した。反応物を濃縮した後、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を残留物に加えた（ｐＨ１０～１２）。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した後、水溶液のｐＨをｐＨ９に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で再度抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、赤味を帯びた油状物質を得た（０．７３ｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ７．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ２．０，７．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，７．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），３．８４（４Ｈ，ｂｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），２．５３（４Ｈ，ｂｓ），２．３１（２Ｈ，ｔ，４．５Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｔ，６．０Ｈｚ）．

【0156】

２－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノプロピル）ベンズアルデヒド
２－（３－モルホリノプロピル）フェノール（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３３ｍＬ）中で希釈し、これにトリエチルアミン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（０．６３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、及び最後にパラホルムアルデヒド（０．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７時間加熱還流させ、冷却した後、減圧下で濃縮した。ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の１０％水溶液を加え、ＤＣＭ層を除去した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で徹底的に抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、黄色ゴム状物質を得た（０．６８ｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，１．０，７．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０Ｈｚ），３．７８－３．７７（４Ｈ，ｍ），２．７３－２．６８（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｂｓ），２．４６－２．３８（２Ｈ，ｍ），１．９１－１．８５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２５０．１４．

【0157】

３－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
２－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノプロピル）ベンズアルデヒドの合成のための手順をジエチルアミンとともに使用して、ゴム状固体の３－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１７ｇ、７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２３６．１６．

【0158】

２－ヒドロキシ－４－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒドの合成
３－（モルホリノメチル）フェノール（１．６０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４２ｍＬ）中で希釈し、これにトリエチルアミン（４．２ｇ、０．０４ｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、及び最後にパラホルムアルデヒド（２．５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、最初の抽出についてＮａＯＨの２Ｍ水溶液を使用して水溶液のｐＨをｐＨ７に調整したことを除き、２－ヒドロキシ－３－（３－モルホリノプロピル）ベンズアルデヒドのための方法に従って行った。黄色油状物質を得た（１．３２ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ １１．０４（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｍ），３．７３（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５Ｈｚ）．

【0159】

ケトン前駆体の合成
（２－メトキシピリジン－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン

【化33】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモピリジン（１．８６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びヘキサン（５．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）中の２．３７Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ、その後ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－メトキシニコチン酸メチル（１．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を使用して、一般方法Ｃ（ｉｉ）に従って、ケトンを形成させた。緑色固体を、いずれのさらなる精製も行わずに使用した（１．８６ｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．６２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ １．２，５．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，４．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，７．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ １．２，４．２，７．２，１２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．４，７．２Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２１５．０８．

【0160】

（３－ヒドロキシピリジン－４－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン

【化34】

（３－メトキシピリジン－４－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びエーテル（４ｍＬ）中の２－ブロモピリジン（０．５６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、続いてヘキサン（１．８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）中の２．２８Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ溶液、その後、３－メトキシイソニコチン酸メチル（０．５９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を使用して、一般方法Ｃ（ｉ）に従って、ケトンを形成させた。茶色ゴム状物質をシリカに乾式充填した後、５０ＣＶにわたるヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製した。所望の生成物を最後にカラムから溶出させて、淡黄色固体を得た（０．３０ｇ、４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．６，４．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．８，７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ）．

【0161】

（３－ヒドロキシピリジン－４－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン
（３－メトキシピリジン－４－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄ（ｉ）に従ってＨＢｒ（４ｍＬ）の濃縮水溶液と反応させ、４８時間加熱した。黄色固体を得た（０．２４ｇ、８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ １３．７（１Ｈ，ｂｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．２，１．８，５．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ０．６，７．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，５．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．８，７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，５．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ４．８，７．２Ｈｚ）．

【0162】

（４－メトキシピリジン－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン

【化35】

２－ブロモピリジン（０．８７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で希釈した４－メトキシニコチン酸メチル（０．９２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及びヘキサン（２．３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中のｎ－ブチルリチウムの２．３７Ｍ溶液を、一般方法Ｃ（ｉｉ）に従って、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中で反応させた。薄茶色ゴム状固体が得られ（０．７８ｇ、６７％）、これを追加の精製なしに次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ８．６２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ０．６，４．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ １．２，４．８，７．８，１２．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．４Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２１５．０８．

【0163】

（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン

【化36】

一般方法Ａ ｉｉ）を使用し、３－（ベンジルオキシ）－２－ヨード－６－メチルピリジン（１３０ｍｇ）、溶媒としてＴＨＦを含むピコリノニトリル（３９０ｍｇ）、及びヘキサン（１．９４ｍＬ）中の２．２７Ｍ ｎ－ＢｕＬｉを使用して調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から０％ ３ＣＶ、０から１００％ ３０ＣＶを使用する１２ｇのＳｉＯ_２で精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、油状の表題化合物を得て、これを緩徐に固化させて（４５６ｍｇ）、さらなる操作を行わずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．７，７．４Ｈｚ），７．２７－７．１８（５Ｈ，ｍ），７．０７－７．０３（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．

【0164】

（２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン

【化37】

（２－メトキシフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン
この化合物を、一般方法Ａ（ｉ）に従い、２－ブロモアニソール（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、２－ピリジルカルボニトリル（３．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びマグネシウム（０．８６ｇ、３５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物を淡黄色結晶質として単離した（１．７６ｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ）．

【0165】

（２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン
（２－メトキシフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄ（ｉ）に従ってＨＢｒ_{（水溶液）}（１２ｍＬ）と反応させ、１７時間撹拌した。表題化合物を茶色油状物質として単離した（０．１１ｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ １０．９０（１Ｈ，ｂｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．８８－６．９３（２Ｈ，ｍ）．

【0166】

２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【化38】

２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ）をＥｔ_２Ｏ（３５ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した後、蒸留したＴＭＥＤＡ（３．３ｍＬ）で処理した。１．２８Ｍ ｓ－ＢｕＬｉ（１７．２ｍＬ）を加え、その間温度を－７８℃未満に保った。完了したら、反応物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、再び温度を－７８℃未満に保ちながら、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の２－カルボキシ－３－ベンジルオキシ－６－メチルピリジン（４．０ｇ）を加えた。反応物を約－６０℃に温まらせながら、反応をさらに１．５時間継続した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（水溶液）}でクエンチし、室温に温まらせた後、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た（８．６６ｇ）。試料をＳｉＯ_２に吸着させた後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から０％ ３ＣＶ、０から２５％ ２０ＣＶ、２５から５０％ １０ＣＶを使用する４０ｇのＳｉＯ_２（２５４／２８０ｎｍ）で精製して、ジアステレオマー及び回転異性体の混合物として表題化合物を得て（３．４１ｇ、ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３９９．２３）、これを、さらなる操作を行わずに使用した。

【0167】

２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、デス－マーチンペルヨージナン（２．４４ｇ）を緩徐に加えた。反応物を室温で２２時間撹拌し、その後、反応物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ層を分離させた。ＤＣＭ抽出物を、２Ｍ ＮａＯＨ_{（水溶液）}（２回）、その後飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}でさらに洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から０％ ３ＣＶ、０から５０％ ３０ＣＶを使用する１２ｇのＳｉＯ_２カラム（２５４／２８０ｎｍ）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、油状の表題化合物を得て、これを長時間静置し固化させて、ワックス状固体を得た（８０５ｍｇ）。ＮＭＲにより、生成物は３：２の比の回転異性体の混合物であることが示された。別途指定のない限り、ピークは両方の回転異性体を指す。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ７．４９－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２３－７．１４（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈマイナー回転異性体，ｄｄ，Ｊ ８．９， ３．１Ｈｚ），５．４１（１Ｈメジャー，ｄｄ，Ｊ ８．９，４．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈマイナー，ｄ 分解されず），５．１６（２Ｈメジャー，ｓ），５．１４（１Ｈマイナー，ｄ，Ｊ １２．６Ｈｚ），３．６７－３．５９（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈメジャー，ｓ），２．４８（３Ｈマイナー，ｓ），２．３３－２．２３（２Ｈメジャー，ｍ），２．０５－１．８０（２Ｈメジャー４Ｈマイナー，ｍ），１．４５（９Ｈマイナー，ｓ），１．２７（９Ｈメジャー，ｓ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３９７．２１．

【0168】

２－（２－メトキシニコチノイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【化39】

ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、－４０℃に冷却した。この溶液にｓｅｃ－ＢｕＬｉを滴加し、反応物を－４０℃で５分間維持した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－メトキシニコチン酸メチル（３．０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を加えた。反応物を－４０℃で１０分間撹拌し、その後、１５分かけて室温に温めた。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、その後、減圧下で濃縮して、透明な油状物質を得た。油状物質をシリカに充填し、ヘキサン（３ＣＶ）、その後ヘキサン（４０ＣＶ）中０から５０％のＥｔＯＡｃ、その後ヘキサン（１５ＣＶ）中５０から８０％のＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製した。生成物はカラムから最後に出たものであり、透明なゴム状物質として単離した（０．２０ｇ、４３％）。表題化合物は、回転異性体の１．１（メジャー）：１（マイナー）混合物として現れた。指定のない限り、ピークは、両方の回転異性体を指す。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ８．２９（１Ｈメジャー，ｄｄ，Ｊ １．５，５．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈマイナー，ｄｄ，Ｊ ２．０，４．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈマイナー，ｄｄ Ｊ ２．０，４．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈメジャー，ｄｄ Ｊ ２．０，７．５Ｈｚ），７．０１－６．９５（１Ｈメジャー，１Ｈ マイナー，ｍ），５．２９（１Ｈマイナー，ｄｄ，Ｊ ３．０，９．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈメジャー，ｄｄ，Ｊ ３．５，９．０Ｈｚ），４．０４（３Ｈメジャー，ｓ），４．０２（３Ｈマイナー，ｓ），３．６６－３．５６（２Ｈマイナー，ｍ），３．４８－３．４１（２Ｈメジャー，ｍ），２．３０－２．２４（２Ｈマイナー，ｍ），１．９５－１．９２（２Ｈメジャー，ｍ），１．９１－１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈメジャー，ｓ），１．２６（９Ｈマイナー，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０７．１６．

【0169】

２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【化40】

２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
一般方法ＨをＢｅａｋ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．の手順に従って使用し、この手順では、アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ）をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した後、蒸留したＴＭＥＤＡ（１．９ｍＬ）で処理し、続いて、１．２８Ｍ ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（１０．２ｍＬ）を加え、その間は温度を－７８℃未満に保った。完了したら、反応物を撹拌し、約１．５時間の間、－４０℃に温まらせた。反応物を冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ、穏やかに加熱して、滴下漏斗中で溶解させた）中の２－カルボキシ－３－ベンジルオキシ－６－メチルピリジン（２．３ｇ）を調製し、温度を－７８℃未満に保ちながら、反応物に加えた。反応をさらに１時間継続し、温度を約－６０℃に上昇させた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（水溶液）}でクエンチし、室温に温まらせた後、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（３回）。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗アルコールを得た。試料をＳｉＯ_２に吸着させた後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から０％ ２ＣＶ、０から２５％ ３０ＣＶを使用する４０ｇのＳｉＯ_２（２５４／２８０ｎｍ）で精製した。標的塊を含む画分をＭＳにより特定し、合わせて、ジアステレオマー及び回転異性体の混合物として表題化合物を得て（８９８ｍｇ、ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４２７．２６）、これを、さらなる操作を行わずに使用した。

【0170】

２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＰ（２．４４ｇ）を緩徐に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、その後、反応物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭを分離させた。ＤＣＭ抽出物を、２Ｍ ＮａＯＨ_{（水溶液）}、その後飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗ケトンを得た。粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から０％ ３ＣＶ、０から５０％ ３０ＣＶを使用する１２ｇのＳｉＯ_２カラム（２５４／２８０ｎｍ）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、油状の表題化合物を得て、これを長時間静置し固化させて、回転異性体の１．４：１混合物としてワックス状固体を得た（６７６ｍｇ）。別途指定のない限り、ピークは両方の回転異性体を指す。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ７．４５－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４０－７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈメジャー，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈマイナー，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈメジャー，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈマイナー，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），５．７８（１Ｈマイナー，ｄｄ，Ｊ ６．４，１２．１Ｈｚ），５．３９（１Ｈメジャー，ｄｄ，Ｊ ５．１，１１．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈマイナー，ｄ，Ｊ １２．７Ｈｚ），５．１５（１Ｈマイナー，ｄ 分解されず），５．１５（１Ｈメジャー，ｄ 分解されず），５，１３（１Ｈメジャー，ｄ，Ｊ １３．０Ｈｚ），３．９４－３．８５（１Ｈマイナー，ｍ），３．２２（１Ｈメジャー，ｄｄ，Ｊ １０．４，１４．０Ｈｚ），３．０７（１Ｈマイナー，ｄｄｄ，Ｊ １．６，１１．６，１４．８Ｈｚ），２．４９（３Ｈメジャー，ｓ），２．４８（３Ｈマイナー，ｓ），２．４４（１Ｈマイナー，ｍ），２．２３－２．１６（１Ｈメジャー，ｍ），１．８６－．１．６７（４Ｈ，ｍ），１．５９－１．４２（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈマイナー，ｓ），１．２７（９Ｈメジャー，ｓ）．

【0171】

式Ｉの化合物の合成
２－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（１）

【化41】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させた、２－ヒドロキシベナズアルデヒド（３９μＬ）、（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（１２６ｍｇ）を使用して一般方法Ｆを用い、反応物を４０℃で４０時間加熱しながら、表題化合物を調製した。抽出した粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から７５％ ３０ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物を得た（５０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １２．５（１Ｈ，ｂｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０，７．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ），７．３３－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２８－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．６，８．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．９Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．

【0172】

２－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（１）
２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール（４８ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体の表題化合物を得た（２６ｍｇ）。ｔ_Ｒ ４．６４分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ ７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，７．４Ｈｚ），７．３９－７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．０４（１Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｂｔ，５．７Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，６．５Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．００－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９４－１．８９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３２２．１６，（ＭＨ_２ ^２＋）１６１．５８．

【0173】

２－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（２）

【化42】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロフェノール
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させた、３－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（６８ｍｇ）、（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（１２６ｍｇ）を使用して一般方法Ｆを用い、反応物を４０℃で４０時間加熱しながら、表題化合物を調製した。抽出した粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から７５％ ３０ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物を得た（４０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １３．０（１Ｈ，ｖｂｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ），７．３４－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，９．４Ｈｚ），６．９９－６．８９（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．７Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．

【0174】

２－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（２）
２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－フルオロフェノール（４１ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｆを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、ベージュ色固体の表題化合物を得た（２４ｍｇ）。ｔ_Ｒ ４．７４分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ ７．２９－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ ４．９，８．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，５．９Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，６．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．０１－１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９６－１．９０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３４０．１５，（ＭＨ_２ ^２＋）１７０．５８．

【0175】

２－（３－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（３）

【化43】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロフェノール
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させた、５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（５４ｍｇ）、（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（１２６ｍｇ）を使用して一般方法Ｈを用い、反応物を４０℃で４０時間加熱しながら、表題化合物を調製した。抽出した粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から７５％ ３０ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物を得た（４８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １２．４（１Ｈ，ｖｂｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．９，９．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ），７．３３－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０，８．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ３．０，９．０Ｈｚ），６．９９－６．４０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｔ，１．２，６．７Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．

【0176】

２－（３－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（３）
２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－フルオロフェノール（５０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、薄茶色固体の表題化合物を得た（３２ｍｇ）。ｔ_Ｒ ４．８４分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ ７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．９，９．０Ｈｚ），７．１６－７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０８－７．０２（１Ｈ，ｂｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ ５．６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．０１－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５－１．８９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３４０．１５，（ＭＨ_２ ^２＋）１７０．５８．

【0177】

２－（３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（４）

【化44】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェノール
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させた、２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（６８ｍｇ）、（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（１２６ｍｇ）を使用して、一般方法Ｆを用い、反応物を４０℃で２０時間、その後６０℃でさらに２０時間加熱しながら、表題化合物を調製した。抽出した粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から７５％ ３０ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １１．４（１Ｈ，ｖｂｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．９，６．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），７．３３－７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），７．００－６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），６．８０－６．７５（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．

【0178】

２－（３－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（４）
２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェノール（４５ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、ベージュ色固体の表題化合物を得た（２８ｍｇ）。ｔ_Ｒ ４．８７分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ ７．３８（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．９２－６．８７（１Ｈ，ｂｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．８Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．９Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．００－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９４－１．８９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３４０．１５，（ＭＨ_２ ^２＋）１７０．５８．

【0179】

２－（３－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（５）

【化45】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させた、２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（５４ｍｇ）、（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（１２６ｍｇ）を使用して一般方法Ｆを用い、反応物を４０℃で４０時間加熱しながら、表題化合物を調製した。抽出した粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から７５％ ３０ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物を得た（４６ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １２．２（１Ｈ，ｖｂｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ），７．３３－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，９．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．

【0180】

２－（３－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（５）
２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（４６ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、暗からし色固体の表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ｔ_Ｒ ４．９４分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ ７．２５－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．９８－６．９２（１Ｈ，ｂｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），４．０６－４．０４（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．９９－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９４－１．８９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３３６．１７，（ＭＨ_２ ^２＋）１６８．５９．

【0181】

２－（３－（２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（６）

【化46】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチルフェノール
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させた、２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（６０μＬ）、（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（１２６ｍｇ）を使用して、一般方法Ｆを用い、反応物を４０℃で４０時間、その後６０℃でさらに２８時間加熱しながら、表題化合物を調製した。抽出した粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から７５％ ３０ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させて、表題化合物を得た（４７ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １２．４（１Ｈ，ｂｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ），７．３５－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２９－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），７．９３－６．８８（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．７Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．

【0182】

２－（３－（２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（６）
２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチルフェノール（４８ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体の表題化合物を得た（２８ｍｇ）。ｔ_Ｒ ４．９１分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．１Ｈｚ），４．１２－４．１０（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．５Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０２－１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９６－１．９０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３３６．１７，（ＭＨ_２ ^２＋）１６８．５９．

【0183】

２，２’－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，３－ジイル）ジフェノール（７）

【化47】

２，２’－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，３－ジイル）ジフェノール（５０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、淡灰色固体の表題化合物を得た（４４ｍｇ）。ｔ_Ｒ ５．２２分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ １１（１Ｈ，ｖｂｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．６，７．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．６，７．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．６，８．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），６．８８－６．８３（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．２Ｈｚ），２．０２－１．９３（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０７．１４．

【0184】

２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（８）

【化48】

２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（２０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（１ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で６時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、凍結乾燥した白色固体の表題化合物を得た（１７ｍｇ）。ｔ_Ｒ ５．４２分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ １１．８（１Ｈ，ｖｂｓ），９．６（１Ｈ，ｖｂｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｓ），７．１５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．５，７．１，８．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ），６．８７－６．８３（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ ６．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．０２－１．９３（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３２１．１６．

【0185】

３－フルオロ－２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール（９）

【化49】

３－フルオロ－２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール（１５ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（１ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で５時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、凍結乾燥した白色固体の表題化合物を得た（１４ｍｇ）。ｔ_Ｒ ５．２９分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ １２．４（１Ｈ，ｖｂｓ），９．３（１Ｈ，ｖｂｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ ７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），６．８６－６．７７（３Ｈ，ｍ），３．９６－３．９３（２Ｈ，ｍ），３．１４－３．１０（２Ｈ，ｍ），２．０３－１．９６（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３２５．１３．

【0186】

４－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）安息香酸メチル（１０）

【化50】

４－ヒドロキシ－３－（１－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）安息香酸メチル（２０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（１ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で５時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、凍結乾燥した白色固体の表題化合物を得た（１８ｍｇ）。ｔ_Ｒ ５．３３分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ １１．１（１Ｈ，ｖｂｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．１４－７．０８（２Ｈ，ｍ），６．９０－６．８３（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ ６．３Ｈｚ），２．０３－１．９３（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３６５．１５．

【0187】

２－（３－（ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）フェノール（１１）

【化51】

２－（３－（ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）フェノール（１０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（１ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を使用して一般方法Ｇを用い、表題化合物を調製した。反応物を室温で５時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、凍結乾燥した白色固体の表題化合物を得た（５ｍｇ）；ｔ_Ｒ ５．２１分（ＨＰＬＣ１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，６００ＭＨｚ）δ １２．６（１Ｈ，ｂｓ），８．６５（１Ｈ．ｂｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．４，７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．３，７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．０，７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．３，８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．４Ｈｚ），２．０８－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．００－１．９６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２９２．１４．

【0188】

２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－（モルホリノメチル）フェノール（１２）の合成

【化52】

２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－（モルホリノメチル）フェノール
２－ヒドロキシ－４－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（２．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させ、一般方法Ｆに従って反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出（３回）により単離した。得られた茶色ゴム状物質をシリカ（０．５ｇ）に吸着させ、２５ＣＶにわたるヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ（２０ＣＶ）で溶出させるシリカクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製した。固体を得て、これをＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥した。淡黄色固体が生じた（１２０ｍｇ、５０％）。ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ８．６８（９９％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ １２．０１（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．８，９．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．４，９．０Ｈｚ），６．９４－６．９０（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４０２．１８．

【0189】

２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－（モルホリノメチル）フェノール（１２）
２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－（モルホリノメチル）フェノール（４７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）に懸濁させ、これにパラジウム炭素（１０重量％）（１０ｍｇ）を加え、一般方法Ｇに従って１７時間反応させた。クリーム色固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、空気乾燥させて、白色固体の表題化合物（２１．０ｍｇ、４５％）を得た。ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ １１．１３（９９％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），６．８２－６．７８（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｓ），２．２６（４Ｈ，ｓ），１．８４（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４０６．２１．

【0190】

３－（３－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１３）、３－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１４）、及び３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１５）の合成

【化53】

３－（３－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１３）
２－（１－（２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール
（２－メトキシピリジン－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、５－メチルサリチルアルデヒド（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（０．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）に懸濁させ、一般方法Ｆに従って反応させた。生成物をＥｔＯＡｃでの抽出（３回）により単離した。得られた黄色固体を、ヘキサン（３０ＣＶ）中０から３０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（１２ｇ）で精製して、淡黄色固体を得た（０．１４ｇ、５９％）。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ８．６０（９９％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．４５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ ４．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，１．８，４．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，９．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．１２－７．０３（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．６，８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３３２．１４．

【0191】

３－（３－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール
２－（１－（２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄ（ｉ）に従い、４８％ ＨＢｒ_{（水溶液）}（０．５ｍＬ）中１２０℃で１７時間加熱した。得られた固体をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、超音波処理し、均一な懸濁液を得た後、濾過し、残留物を、水（２回）、ヘキサン（１回）、エーテル（１回）で洗浄し、空気乾燥させた。黄色の固体を得た（１０８ｍｇ、８５％）。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．６６（９８％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ １２．２１（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．０１－７．０５（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３１８．１２．

【0192】

３－（３－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１３）
３－（３－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、これに、パラジウム炭素（１０重量％）（２ｍｇ）を加えた。反応を一般方法Ｇに従って実施し、室温で１．５時間撹拌した。灰色固体を得た（１７．１ｍｇ、８４％）。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．５５（９４％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３２２．１６．

【0193】

３－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１４）及び３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１５）
２－クロロ－６－（１－（２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール
（２－メトキシピリジン－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（０．２６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）に懸濁させ、一般方法Ｆに従って反応させた。生成物をＥｔＯＡｃでの抽出（３回）により単離した。得られた黄色固体を、ヘキサン（３０ＣＶ）中０から３０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ（１２ｇ）で精製して、淡黄色固体を得た（０．１７ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ８．７７（９２％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，１．８，５．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，７．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．２，９．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．８，７．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ０．６，６．６，９．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３５２．０８．

【0194】

３－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール
２－クロロ－６－（１－（２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、一般方法Ｄ（ｉ）に従い、４８％ ＨＢｒ_{（水溶液）}（０．５ｍＬ）中１２０℃で１７時間加熱した。得られた固体をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、超音波処理し、均一な懸濁液を得た後、濾過し、残留物を、水（２回）、ヘキサン（２回）、エーテル（２回）で洗浄し、空気乾燥させた。黄色の固体を得た（１５ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．４５（１００％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ １１．６７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，１．８，６．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ），１．６５（１Ｈ，ｂｓ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｓ），６．１８（１Ｈ，ｂｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３３８．０７．

【0195】

３－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１４）及び３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（１５）
３－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させ、これにパラジウム炭素（１０重量％）（２ｍｇ）を加え、一般方法Ｇに従って４８時間反応させた。灰色固体をシリカ（０．５ｇ）に充填し、ＤＣＭ（１００ＣＶ）中０から１０％のＭｅＯＨでで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ）により精製した。３－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オール（６．５ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ９．１０（８４％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，７．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．８，６．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３４２．１０．３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－オールも白色固体として得た（４．８ｍｇ、１０％）。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ８．６６（９９％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．０Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），２．０３－２．００（２Ｈ，ｍ），１．９２－１．８９（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０８．１４．

【0196】

以下の化合物を類似の様式で調製した。

【化54】

【表3】

【0197】

４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（２１）及び４－（３－（３－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（２２）の合成

【化55】

４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール
（３－ヒドロキシピリジン－４－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（０．０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（０．０９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）に懸濁させ、一般方法Ｆに従って反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出（３回）により単離した。得られた固体をヘキサン／エーテル中で超音波処理して、濾過及び乾燥時に黄色固体を得た（４８ｍｇ、６６％）。ＨＰＬＣ（２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．９５（９５％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ １２．１６（１Ｈ，ｂｓ），１０．３７（１Ｈ，ｂｓ），８．２５－８．２４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．５，９．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０４．１１．

【0198】

４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（２１）
４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させ、これに１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、方法Ｇに従って４８時間反応させた。茶色固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ中で超音波処理して、黄色固体の４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（８４．０ｍｇ、３７％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．９４（９４％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，５．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），７．３３－７．３０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｂｓ），１．８９（４Ｈ，ｂｓ），１．９（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０８．１４．

【0199】

４－（３－（３－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（２２）
（３－ヒドロキシピリジン－４－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３－（２－ジエチルアミノ）エチル－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（０．１０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）に再懸濁させ、方法Ｆに従って反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出（３回）により単離した。ヘキサン（２ＣＶ）、ヘキサン（２０ＣＶ）中０から１００％のＥｔＯＡｃ、及び最後にＥｔＯＡｃ（５０ＣＶ）で溶出させるシリカ（４ｇ）上のクロマトグラフィーにより、黄色油状／ゴム状物質を得た。黄色固体を得て、これを、ＥｔＯＡｃ中の超音波処理の後で、４－（３－（３－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オールと特定した（３４ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ９．０５（９９％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ １２．３０（１Ｈ，ｂｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．６，７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ３．６Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．４Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｑ，Ｊ ７．２Ｈｚ），０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４０３．２２．

【0200】

４－（３－（３－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（２２）
４－（３－（３－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－オール（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、これにパラジウム炭素（１０重量％）（２ｍｇ）を加え、一般方法Ｇに従って１７時間反応させた。灰色固体が得られ、これをエーテル中で超音波処理して、白色固体の表題化合物（８．０ｍｇ、３７％）を得た。ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．８９（９３％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ ８．１１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，４．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．６，７．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｑ，Ｊ ６．６Ｈｚ），１．８５（４Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４０７．２４．

【0201】

追加の化合物を、同じ方法論を使用して調製した。

【化56】

【表4】

【0202】

３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール（２９）及び３－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール（３０）の合成

【化57】

２－（１－（４－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－フェノール
（４－メトキシピリジン－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（０．４１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（０．２６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に懸濁させ、一般方法Ｆに従って反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出（３回）により単離した。得られた茶色ゴム状物質を、ヘキサン（１５ＣＶ）中０から１００％のＥｔＯＡｃ、その後１００％のＥｔＯＡｃ（１５ＣＶ）で溶出させるシリカ（１２ｇ）で精製して、黄色固体を得た（１６６ｍｇ、３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ８．８１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ２．０，８．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０，８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．５，９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．５，１０．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｔ，１．５，７．５Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３１８．１２．

【0203】

３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール
２－（１－（４－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－フェノール（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＨＢｒの４８％水溶液（０．５ｍＬ）中で加熱し、一般方法Ｄ（ｉ）に従って１２５℃の温度で２４時間反応させた。ワークアップ時に固体沈殿物を単離し、溶媒による抽出は行わなかった。ｐＨをｐＨ６に調整した後、濾過した。黄色の固体を得た（８０ｍｇ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ １０．４（１Ｈ，ｂｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，９．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ ５．４Ｈｚ）．

【0204】

３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール（２９）
３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に懸濁させ、これにパラジウム炭素（１０重量％）（８ｍｇ）を加え、一般方法Ｇに従って７２時間反応させた。灰色固体が得られ、これをシリカに充填し、ＤＣＭ（７０ＣＶ）中０から１５％のＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ）により精製した。透明なゴム状物質／固体を得て、これをエーテル／ＥｔＯＡｃ中で超音波処理して、白色固体の表題化合物（１０．０ｍｇ、１２％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．１４（９３％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．０２－７．００（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，５．４Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，６．６Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０８．１４．

【0205】

３－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール（３０）
２－フルオロ－６－（１－（４－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール
（４－メトキシピリジン－３－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（０．４３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に再懸濁させ、一般方法Ｆに従って反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出（３回）により単離した。得られた茶色ゴム状物質を、ヘキサン（１５ＣＶ）中０から１００％のＥｔＯＡｃ、その後１００％のＥｔＯＡｃ（１５ＣＶ）で溶出させるシリカ（１２ｇ）で精製して、黄色固体を得た（１６４ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ８．７９（１Ｈ，ｓ），８．５６－８．５４（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．００－６．６９（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，６．０Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３３６．１１．

【0206】

３－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール
２－フルオロ－６－（１－（４－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）フェノール（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＨＢｒの４８％水溶液（０．５ｍＬ）中で加熱し、一般方法Ｄ（ｉ）に従って１２５℃の温度で２４時間反応させた。ワークアップ時に沈殿物を単離し、溶媒による抽出は行わなかった。ｐＨをｐＨ６に調整した後、濾過した。黄色の固体を得た（９１ｍｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ ８．１９（１Ｈ，ｂｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｓ），７．２１（１Ｈ，ｂｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｓ），６．６３（１Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｓ）．

【0207】

３－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール（３０）
３－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－オール（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に懸濁させ、これにパラジウム炭素（１０重量％）（８ｍｇ）を加え、一般方法Ｇに従って１７時間反応させた。茶色ゴム状物質が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中で超音波処理して、固体を得た。これをＴＨＦ中でさらに超音波処理して、灰色固体の表題化合物（１０．０ｍｇ、１２％）を得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ２）ｔ_Ｒ ７．８５（９０％）分．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，９．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），６．９８－７．０１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），４．１１－４．０６（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ，６．６Ｈｚ），２．０２－２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９５－１．９３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３２６．１３．

【0208】

２，２’－（６－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，３－ジイル）ジフェノール（３６）の合成

【化58】

２，２’－（６－（Ｔｒｉフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，３－ジイル）ジフェノール（３６）
２，２’－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，３－ジイル）ジフェノール（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を加えた。反応を、一般方法Ｇで概説したように実施し、薄茶色粉末の表題化合物を得た（４．０ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，８．４Ｈｚ），７．３７－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １．２，７．２Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ ５．４，１３．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ １１．４Ｈｚ），３．５－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．０９（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．４０（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １３．２，５．４Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３７５．１３．

【0209】

２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（３７）
２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）を加えた。反応を、一般方法Ｇで概説したように実施し、薄灰色粉末の表題化合物を得た（１．５ｍｇ、１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ １０．０１（１Ｈ，ｂｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ），７．５８－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．０４－６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），４．３２－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．１５（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．１８（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３．０Ｈｚ），２．０８－２．０１（１Ｈ，ｍ），１．６７－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３３５．１７．

【0210】

２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（３８）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２－（１－（２－ヒドロキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メチルフェノール（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。反応を、一般方法Ｇで概説したように実施し、ピンク色固体の表題化合物を得た（１０ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ９．７７（２Ｈ，ｂｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），７．１９－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４．２，１２．０Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ １２．０Ｈｚ），３．３６－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．０８（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．９６－１．９２（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３８９．１４．

【0211】

２－（１－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－イル）フェノール（３９）の合成

【化59】

（２－メトキシピリジン－３－イル）（ピロリジン－２－イル）メタノン
２－（２－メトキシニコチノイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの４Ｍ水溶液（０．６６ｍＬ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）で希釈した。この溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＮａＯＨの２Ｍ水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、その後、減圧下で濃縮して、茶色ゴム状物質（０．１０ｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２０７．１１．

【0212】

２－（１－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－イル）フェノール（３９）
（２－メトキシピリジン－３－イル）（ピロリジン－２－イル）メタノン（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４ＯＡｃ（０．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４．５ｍＬ）中で加熱し、一般方法Ｆに従って反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）での抽出により単離した。茶色ゴム状物質をシリカに充填し、ヘキサン（３ＣＶ）、ヘキサン（３０ＣＶ）中０から６０％のＥｔＯＡｃ、その後６０から１００％（２０ＣＶ）で溶出させるクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製した。２－（１－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－イル）フェノールを黄褐色固体として単離した（６．２ｍｇ、４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，７．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．５，４．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，Ｊ １．０，７．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０，８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．０，８．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．０，７．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ １．０，８．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０８．１４．

【0213】

６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］アゼピンの合成

【化60】

（２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）ピロリジン－１－イル）（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（Ａ）

【化61】

一般方法Ｊを、アシル化溶液のために、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１０６ｍｇ）及びサリチル酸（９１ｍｇ）とともに使用した。別個に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌで、室温で処理した。固体を、Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン混合物で研和することにより単離した。残留溶媒を真空中で除去した後、固体を１，４－ジオキサンに再懸濁させ、一般方法に記載のように、アシル化溶液とともに使用した。ＭＳにより完了となったら、反応物を、概説したように処理し、粗生成物を単離した（４２ｍｇ、ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１７．１８）。粗生成物は、標的及びジアシル化標的両方の混合物であった（ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）５３７．２０）。試料を、さらなる操作を行わずに使用した。

【0214】

同じ方法論を使用して、以下の実施例も調製した。

【化62】

【表5】

【0215】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－イル）フェノール（４０）

【化63】

一般方法Ｆを、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の（２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）ピロリジン－１－イル）（２－ヒドロキシフェニル）メタノンＡ（４２ｍｇ）及びＮＨ_４ＯＡｃ（１０等量）とともに使用し、混合物を５０℃で４０時間加熱し、その後、反応物を、十分な飽和ＮａＣｌ_{（水溶液）}を用いて水とＥｔＯＡｃとに分割して、有機層の分離を可能にした。ＥｔＯＡｃ層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（３回）後、合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。試料をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から０％ ３ＣＶ、０から１００％ ３０ＣＶを使用して４ｇのＳｉＯ_２（２５４／２８０ｎｍ）上で精製し、標的をＭＳにより特定した。所望の画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、白色固体の表題化合物（２６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ９．１（１Ｈ，ｖｂｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３Ｈｚ），７．３１－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｐ，Ｊ ７．５Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．

【0216】

同じ方法論を使用して、以下の実施例も調製した。

【化64】

【表6-1】

【表6-2】

【0217】

２－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（５０）

【化65】

一般方法Ｇを使用し、ここでは、２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－イル）フェノール（４０）（２６ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（約１：２、６ｍＬ）に溶解／懸濁させた。１０％ Ｐｄ／Ｃ（約２０ｍｇ）を加え、システムをＨ_２（ｇ）の雰囲気下に３０分間置くと、その後、ＭＳにより反応の完了が示された。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。試料をＳｉＯ_２に吸着させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配０から０％ ５ＣＶ、０から５％ ２０ＣＶを使用して精製した。標的画分を合わせて、淡黄色非晶質固体の表題化合物を得た（６．５ｍｇ）。ＨＰＬＣ１ ｔ_Ｒ ５．７４分．^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－アセトン，５００ＭＨｚ）δ １０．５－１０（１Ｈ，ｂｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．２，７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｐ，Ｊ ７．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ，）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３０８．１４，（Ｍ２Ｈ^２＋）１５４．５７．

【0218】

同じ方法論を使用して、以下の実施例も調製した。

【化66】

【表7-1】

【表7-2】

【0219】

２－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（５９）

【化67】

（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピロリジン－２－イル）メタノール
２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、ＴＭＳＯＴｆ（２２２μＬ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}で希釈し、ＤＣＭ層を分離させた。水層をＤＣＭでさらに抽出した（２回）後、合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物（１６３ｍｇ、ｍ／ｚ ２９９．１７５（ＭＨ^＋））をジアステレオマーの混合物として得て、これを、さらなる操作を行わずに使用した。

【0220】

（２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メタノン
一般方法Ｉを、ＣＤＩ（９０ｍｇ）及び３－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸（１１７ｍｇ）とともに使用した。調製したら、アシル化剤を（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ピロリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ）に加えた。得られた溶液を合計７２時間撹拌すると、その後、表題化合物は、少量のジアシル化物質を伴う主生成物であった。反応物を、一般方法に記載のように処理して、粗表題生成物（１８４ｍｇ、ｍ／ｚ ４３７．１８７（ＭＨ^＋））を得て、これを、ここでもさらなる操作を行わずに使用した。

【0221】

（２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）ピロリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メタノン
（２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（９３ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３１０μＬ）で処理した。ピリジン三酸化硫黄錯体（３５４ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、５分間静置した後、アルコールの冷却した（約１０℃）溶液に加えた。反応物を室温に温まらせ、１時間撹拌した後、反応物をＣＨＣｌ_３及び氷冷水で希釈した。有機層を分離させ、水層をＣＨＣｌ_３で抽出（２回）した後、合わせた水層を水及び飽和ＮａＨＣＯ_{３（水溶液）}で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た（２５６ｍｇ）。試料をＳｉＯ_２に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０から０％ ３Ｖ、０から７５％ ３０ＣＶを使用して５ｇ（２５４／２８０ｎｍ）上で精製した。表題化合物を含む画分（ｍ／ｚ ４３５．１７２（ＭＨ^＋））を合わせたが、これは、標的及びＳＭ両方のチオメチルエーテル副産物から分解されなかった（ｍ／ｚ ４９７．１９１（ＭＨ^＋））。試料を、さらなる操作を行わずに使用した。

【0222】

２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－イル）－６－フルオロフェノール（５８）
（２－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピコリノイル）ピロリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メタノン及び（２－（（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオメチル）フェニル）メタノンの混合物（約９６ｍｇ）並びにＮＨ_４ＯＡｃ（２５６ｍｇ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を２３時間８０℃に加熱した。試料を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ_{（水溶液）}で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物（８２ｍｇ）を得た。試料をＳｉＯ_２に吸着させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配０から０％ ３ＣＶ、０から１０％ ３０ＣＶ、１０から２０％ ２０ＣＶを使用して４ｇのＳｉＯ_２（２５４／２８０ｎｍ）上で精製し、所望の化合物を含む画分を合わせて、表題化合物を得た（２８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ７．４１－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １．４，８．１，８．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ４．８，８．０Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｐ，Ｊ ７．３Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ ４１６．１７２（ＭＨ^＋）．

【0223】

２－（３－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリジン－３－オール（５９）
２－（１－（３－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－イル）－６－フルオロフェノール（５８）（２８ｍｇ）をＥｔＯＨ（約４ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＰｄ／Ｃ（約１５ｍｇ）で処理し、混合物をＨ_２（ｇ）の雰囲気下に置いた。反応物を２３時間撹拌し、その後、反応物を濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。試料をＳｉＯ_２に吸着させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配０から０％ ３ＣＶ、０から１０％ ３０ＣＶを使用して４ｇのＳｉＯ_２（２５４／２８０ｎｍ）上で精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体の表題化合物（７．２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ１） ｔ_Ｒ ５．８４分，^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ １２．０（１Ｈ，ｖｂｓ），１１．２（１Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１１．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ），６．９３－６．９０（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｐ，Ｊ ７．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３２６．１３．

【0224】

生物学的実施例
細胞からのＦｅ排出の測定
本発明の化合物を、以下のプロトコルを使用して、鉄（Ｆｅ）を細胞から排出させる能力について評価した。

【0225】

ヒト神経芽細胞腫株ＢＥ（２）－Ｍ１７（Ｍ１７）細胞培養物をＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手した（カタログ番号：９５０１１８１６）。Ｍ１７細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｂｏｖｏｇｅｎ、ＳＦＢＳＦ）を補充したＯｐｔｉ－ＭＥＭ還元血清培地中で維持し、週２回継代した。細胞を５％ＣＯ_２の存在下３７℃で培養した。別途記載のない限り、培養供給物はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから得た。

【0226】

^５７Ｆｅ同位体の溶液を、^５７Ｆｅ金属（９５％超富化、Ｔｒａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を濃縮ＨＣｌに溶解させて、５７３ｍＭの最終濃度を得ることによって調製した。このマスター溶液から、１０ｍＭの作業溶液を滅菌水中で調製した。作業溶液は、調製後２か月以内に使用した。

【0227】

まず０．５ｍＬ培地中のウェル当たり０．１５×１０^６細胞の密度で４８ウェルプレートに播種することによって、Ｍ１７細胞に鉄をロードした。４８時間後、古い培地を廃棄した。１０ｍＭの^５７Ｆｅ作業溶液から補充した新鮮な培地を加え、２０μＭの^５７Ｆｅ同位体を含む培地を得た。細胞にこの^５７Ｆｅ富化培地を０．２ｍＬ与え、インキュベーターに２０時間戻した。

【0228】

実験化合物が鉄を排出する能力を、化合物をＤＭＳＯに溶解させ、Ｍ１７細胞の処理のためにハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で希釈することにより決定した。^５７Ｆのインキュベーション後、細胞をＨＢＳＳで２回すすぎ、０．１５ｍｌの試験化合物で２時間処理した。実験物質を、２０μ Ｍの濃度で定期的にスクリーニングしたが、１～４０μＭの範囲の希釈を時折適用して、主要化合物の特性をさらに解明した。すべてのアッセイに、関連するビヒクル（０．４％～０．８％ＤＭＳＯ）及び陽性対照を含めた。処置期間の後、０．１ｍＬの培地を細胞から収集し、細胞外^５７Ｆｅ含有量を誘導結合質量分析（ＩＣＰ－ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ７７００ｘシリーズ機器）を介して分析した。

【0229】

本発明の化合物が細胞からＦｅを排出させる能力を、上記のプロトコルを使用して決定し、ここから続いて、培地中でＦｅにより２４時間前処理した細胞を洗浄し、化合物（２０μＭ）を含む又は含まない、新鮮なＦｅ不含培地で処理した。２時間後、培地中のＦｅレベルを測定し、増加を、化合物の非存在下での細胞培地と比べた増加率として決定した。

【数1】

【0230】

代表的なデータを表１に提供し、表中、本発明の特定の化合物のＦｅ排出％は以下の範囲にある。Ａ＜３０％、Ｂ ３０～１００％、Ｃ １００～１５０％、Ｄ＞１５０％

【表8】

【国際調査報告】