▶ ライムウェイ ファーマ デザイン リミテッドの特許一覧 ▶ デイヴィス，エイドリアンの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-18
(54)【発明の名称】局所皮膚送達配合物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230710BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20230710BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230710BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20230710BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230710BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20230710BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230710BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20230710BHJP
A61P 5/28 20060101ALI20230710BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230710BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 17/18 20060101ALI20230710BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230710BHJP
A61K 31/455 20060101ALI20230710BHJP
A61K 31/7032 20060101ALI20230710BHJP
A61K 31/366 20060101ALI20230710BHJP
A61K 31/7012 20060101ALI20230710BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P17/04
A61P17/06
A61P17/10
A61P17/00
A61P29/00
A61P43/00 113
A61P31/04
A61P31/10
A61P31/12
A61P17/14
A61P5/28
A61P25/04
A61P25/00
A61P17/18
A61K47/34
A61P43/00 121
A61K31/455
A61K31/7032
A61K31/366
A61K31/7012
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2022566089
(86)(22)【出願日】2021-06-21
(85)【翻訳文提出日】2022-12-23
(86)【国際出願番号】 GB2021051569
(87)【国際公開番号】W WO2021255483
(87)【国際公開日】2021-12-23
(31)【優先権主張番号】2009437.1
(32)【優先日】2020-06-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518118297
【氏名又は名称】ライムウェイ ファーマ デザイン リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｌｉｍｅｗａｙ Ｐｈａｒｍａ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】１２ Ｌｉｍｅｗａｙ Ｔｅｒｒａｃｅ Ｄｏｒｋｉｎｇ Ｓｕｒｒｅｙ，Ｅｎｇｌａｎｄ ＲＨ４ １ＨＺ
(71)【出願人】
【識別番号】517289077
【氏名又は名称】デイヴィス，エイドリアン
【氏名又は名称原語表記】ＤＡＶＩＳ，Ａｄｒｉａｎ
(74)【代理人】
【識別番号】110003487
【氏名又は名称】弁理士法人東海特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】デイヴィス，エイドリアン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA11
4C076AA12
4C076AA16
4C076AA17
4C076AA22
4C076BB31
4C076CC01
4C076CC04
4C076CC05
4C076CC18
4C076CC30
4C076CC32
4C076CC35
4C076EE27
4C076FF12
4C076FF36
4C076FF63
4C076FF67
4C084AA17
4C084AA27
4C084MA02
4C084MA05
4C084MA63
4C084NA05
4C084ZA011
4C084ZA012
4C084ZA081
4C084ZA082
4C084ZA891
4C084ZA892
4C084ZA901
4C084ZA902
4C084ZA921
4C084ZA922
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZB351
4C084ZB352
4C084ZC101
4C084ZC102
4C084ZC131
4C084ZC132
4C084ZC521
4C084ZC522
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA17
4C086BC19
4C086EA01
4C086EA05
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA63
4C086NA05
4C086ZA01
4C086ZA08
4C086ZA89
4C086ZA90
4C086ZA92
4C086ZB11
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC10
4C086ZC13
4C086ZC52
4C086ZC75
(57)【要約】
機能性コエンハンサー送達システムを含む製薬、薬用化粧品、又は化粧品有効成分の局所皮膚送達配合物は、ニコチンアミド及びポリヒドロキシ酸を含む補助的な使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復システムと組み合わせて、主要な活性物質を含む。配合物は一般的には、ヒドロカルビルメチルシロキサン、他の揮発性シリコーン、及びシリコーンエラストマーのブレンドと組み合わせて、水溶性溶剤及びＣ１２若しくはＣ１４脂肪酸又はＣ１４アルコールを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
局所塗布用配合物であって、皮膚の局所治療用の主要な活性物質と、
１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及び１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸を含む使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせと、
一般式：ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２（ただし、ｎは３～５の整数を表す）の構造を有する１０～６０％ｗ／ｗの分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）と、
Ｃ１２～Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１４直鎖一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー（ＤＣエンハンサー）と、
ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、及びアルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントとを含む第１のジメチコーンマクロマー混合物と、
メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物と、を含み、
前記配合物が、１５重量％未満の水を含む、配合物。
【請求項2】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物が、一般的には以下の構造の化合物を含むポリグリコールジメチコーンマクロマーを含み、【化1】
Ｙはヒドロカルビル基、特に、Ｃ１～Ｃ６アルキル基を表し、
Ｘはアミン、第四級アミノ基、又は酸性官能基を表し、
Ｍとｎは独立して１～５０の整数を表す、請求項１に記載の配合物。
【請求項3】
前記配合物は、５～４５％ｗ／ｗ、通常１０～４０％ｗ／ｗ、一般的には２０～３０％ｗ／ｗの第１のジメチコーンマクロマー混合物、及び／又は５～４５％ｗ／ｗ、通常１０～４０％ｗ／ｗ、一般的には２０～３０ｗ％ｗ／ｗの第２のジメチコーンマクロマー混合物を含み、適切には前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、１０００超の数平均分子量（通常２０００超）を有するジメチコーンマクロマーと、５００未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント（一般的にはアルキルメチルシロキサン）とを含む、請求項１または２に記載の配合物。
【請求項4】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ポリアルキレンオキシド化合物（一般的にはポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、若しくはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）と架橋結合される、又はジエンと架橋結合されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含み、一般的には前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ＰＥＧジメチコーンＰＰＧクロスポリマー及びＰＥＧジメチコーンビス－イソアルキルＰＰＧクロスポリマーから成る群から選択されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む、請求項１～３のいずれか1項に記載の配合物。
【請求項5】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ジメチコーン骨格からの１以上の側基を含むポリグリコールジメチコーンマクロマーを含み、前記側基（複数可）が、ポリアルキレンオキシド基（一般的にはポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）であり、一般的には前記ポリグリコールジメチコーンマクロマーは、前記ジメチコーン骨格からのポリエチレングリコール側基及びポリプロピレングリコール側基を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項6】
ピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマーを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項7】
前記第２のジメチコーンマクロマー混合物は、１０００未満の数平均分子量を有するメチルシロキサン化合物と、１０００超、一般的には２０００超の数平均分子量を有する架橋ポリアルキルシロキサンジオールジメチコーンマクロマーとを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項8】
前記第１のジメチコーンマクロマー混合物は、５～３０％ｗ／ｗ、通常１０～２０％ｗ／ｗ、一般的には１２～１９％ｗ／ｗのポリグリコールジメチコーンマクロマーを含み、及び／又は前記第２のジメチコーンマクロマー混合物は、５～３０％ｗ／ｗ、通常１０～２０％ｗ／ｗ、一般的には１２～１９％ｗ／ｗの架橋ジメチコーンマクロマーを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項9】
０．０５％ｗ／ｗ未満の水を含む、又は実質的に水を含まない、請求項１～８のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項10】
前記配合物は、１～１０％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸、好ましくは１～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項11】
前記ポリヒドロキシ酸は、ラクトビオン酸、グルコノラクトン、又はガラクトース、及びこれらのいずれかの混合物から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項12】
一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２のジオール（ただし、ｎは７以上の整数を表す）、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏのアルコール（ただし、ｎは整数２若しくは３を表す）、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３若しくはＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２のエーテル－アルコール（ただし、ｎは１～１０の整数を表す）、又はアルキルピロリドンから成る群から好適には選択される、アルコール、エーテル－アルコール、ジオール、トリオール、又はアルキルピロリドンから成る群から選択される第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤を含み、一般的には前記第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤は、グリセロール又はＮ－メチルピロリドンである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項13】
２５～４５％ｗ／ｗのＰＣエンハンサー、及び／又は１０％ｗ／ｗ未満、一般的には５％ｗ／ｗ未満、最適には０．５～２％ｗ／ｗの拡散係数エンハンサーを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項14】
２５～４５％ｗ／ｗのＰＣエンハンサー、及び／又は０．５～２％ｗ／ｗ、一般的には０．２５％ｗ／ｗ未満、最適には０．０１～０．２５％の拡散係数エンハンサーを含み、たとえば、角質層中に前記主要な活性物質の保持が必要とされる、請求項１～１３のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項15】
生成物ｐＨは４．４～６．００の範囲内である、及び／又は平衡ｐＨは、ｐＨ３～４の範囲内である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項16】
ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、シクロペンタシロキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、及び水から成る群から選択される高揮発性溶剤を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項17】
前記活性物質は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールを含むカンナビノイド、α及びβ－ヒドロキシ酸及びポリマー及びその誘導体、特にラクトビオン酸及びグルコノラクトン、免疫反応調節化合物、トラネキサム酸、カルシポトリオール（別名、カルシポトリエン）を含むビタミンＤ類似体、ニコチンアミドを含むビタミンＢ３類似体、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エストロゲン、抗酒さ剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞癌及びメラノーマに使用される抗細胞毒剤、ソラーレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン、痒み止め剤、角質溶解剤、美白及び脱色剤、ジスラノール、消毒剤、麻酔剤、鎮痛剤、神経障害薬、非ステロイド抗炎症剤、血管作用薬、並びに乾燥肌及び老化肌と闘う薬剤から成る群から選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項18】
前記活性物質は、湿疹、乾癬、にきび、水疱性類天疱瘡、及び酒さなどの炎症性皮膚疾患の治療に使用されるＰＡＲＰ－１阻害剤、好ましくはニコチンアミドから選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項19】
前記活性物質は、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞の皮膚癌及びメラノーマの化学的予防に使用されるＰＡＲＰ－１阻害剤、好ましくはニコチンアミドから選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項20】
前記活性物質は、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞の皮膚癌及びメラノーマの化学的予防に使用される、広域スペクトラム性無機又は親水性ＵＶブロックと組み合わせたＰＡＲＰ－１阻害剤、好ましくはニコチンアミドから選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項21】
前記活性物質は、紫外線角化症及びメラノーマの治療に使用されるＡＲＰ－１阻害剤、好ましくはニコチンアミドから選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項22】
前記活性物質は、紫外線角化症及びメラノーマの治療に使用される、広域スペクトル性無機又は親水性ＵＶブロックと組み合わせてＰＡＲＰ－１阻害剤、好ましくはニコチンアミドから選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項23】
前記活性物質は、放射線皮膚炎の化学的予防に使用されるＰＡＲＰ－１阻害剤、好ましくはニコチンアミドから選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項24】
前記活性物質は、皮膚色素沈着の治療に使用されるメラノソーム伝達阻害剤、好ましくはニコチンアミドから選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項25】
前記活性物質は、５～１０重量％のニコチンアミドである、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項26】
前記主要な活性物質は、ニコチンアミド１～５重量％及びＰＨＡ１～５重量％を組み合わせたトラネキサム酸ではない、請求項１～２５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項27】
治療に使用される請求項１～２６のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項28】
ヒト又は動物の身体の医学的症状の予防、緩和、又は治療に使用され、前記医学的症状が、痛み及び／又は炎症、色素沈着、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、水疱性類天疱瘡などの皮膚水泡性疾患、おむつかぶれ、乾燥肌、菌を含む細菌症状並びに／又は酵母感染症及び皮膚糸状感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、皮膚又は粘膜のウィルス感染症、いぼ、乾燥又は老化肌、アンドロジェン欠乏症、免疫症状、そばかす、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞の皮膚癌及びメラノーマ、脱毛症、並びに放射線療法による皮膚炎のうちの１以上によって引き起こされる、又はそれらに関連する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の配合物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、活性物質の局所皮膚送達での使用に適した配合物に関する。
【背景技術】
【0002】
薬物治療アドヒアランスに関する２００３年報告で、世界保健機関（ＷＨＯ）は「人々の健康にとっては、特定の療法を改善するよりもアドヒアランス介入の効果を高める方がずっと影響が大きい」と断言している。この報告で、ＷＨＯは主に主要な全身病とその後の主に経口による療法について触れている。有効性の開始の緩慢さ又は低い有効度、実際の又は懸念される不所望の影響、ライフスタイルにそぐわない治療計画などの、治療に関連するいくつかの要因が不十分なアドヒアランスに関わっていることが発見された。
【0003】
皮膚及び皮下組織の症状や疾病を治療するために皮膚に薬剤を局所塗布することは分かりやすい治療コンセプトであり、理にかなっている。２０２０年度の世界の化粧品美容市場の肌ケア製品の年間売上高が１４５０億ドルであることが実証するように、局所製品は消費者によって広くかつ熱心に使用されている。
【0004】
この２００３年のＷＨＯ報告以来、局所皮膚薬に対するアドヒアランスの発生とその促進要因に関していくつかの研究がなされてきた。しかし、推奨又は処方される局所皮膚薬製品へのアドヒアランスは期待外れに低い。米国人皮膚科医のＳｔｅｖｅｎ Ｆｅｌｄｍａｎ博士は、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」の２０１８年２月の版で、局所医薬品への順守は「悲惨である」と結論付けている。
【0005】
ＷＨＯ報告と同様、こうしたアドヒアランス率の低さの理由を調査したところ、治療への反応の遅さと不十分さ、局所及び全身の薬物副作用の発生又は発生への懸念（特に局所コルチコステロイドへの恐怖）、ライフスタイルにそぐわない治療計画、そして局所製品に特有の使用時の見た目の悪さと不快さなどが主な原因である（Ｚｓｃｈｏｃｋｅら、Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１４年５月；２８ Ｓｕｐｐｌ２：４～９；Ｔａｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１２年１０月；９（１０）：１２６３～７１；Ｄｅｖａｕｘら、Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２年５月；２６ Ｓｕｐｐｌ３：６１～７）。
【0006】
下記の表は、アドヒアランスを実施する様々な次元の概要を示す。特にこのコンテキストに関連するのは、バイオ製剤及び化粧品設計の要因、簡単に言えば、１）効能、２）局所及び全身副作用の可能性、３）使用時の時間と労力（全てＷＨＯによって記載されている）、及び４）使用時の消費者体験である。
【表1】
【0007】
受動的局所薬送達技術：コエンハンサーゲル技術
コエンハンサー技術は、機能性成分を高める分配係数及び拡散係数を局所製剤に組み込んで、それにより、活性物質の皮膚浸透力を高めることと定義することができる。
コエンハンサー技術は、機能性成分を高める分配係数及び拡散係数を局所製剤に組み込んで、それにより、活性物質の皮膚浸透力を高めることと定義することができる。
【0008】
更に最近の受動送達コエンハンサー技術は、フィックの第１の拡散法則に具現化されるすべての原理を検討し、以下の要素を組み込んだ最新技術である。
－不揮発性残余相（Ｎ－ＶＲＰ）で飽和又は略飽和である有効量の１以上の活性物質；平衡状態への揮発性物質の蒸発後に残る相
－有効投与量でＮ－ＶＲＰ内に分配係数エンハンサーを含めること
－有効投与量で、かつ不揮発性残余相で飽和又は略飽和に、Ｎ－ＶＲＰ内に拡散係数エンハンサーを含めること
－不揮発性残余相（Ｎ－ＶＲＰ）で飽和又は略飽和である有効量の１以上の活性物質；平衡状態への揮発性物質の蒸発後に残る相
－有効投与量でＮ－ＶＲＰ内に分配係数エンハンサーを含めること
－有効投与量で、かつ不揮発性残余相で飽和又は略飽和に、Ｎ－ＶＲＰ内に拡散係数エンハンサーを含めること
【0009】
ＵＳ８，５４１，４７０号は、ＮＳＡＩＤの局所塗布のためのコエンハンサーゲル組成を開示しており、その組成は多価アルコール、グリコールエーテル、高脂肪酸のエステルを含む担持システムにおいてＮＳＡＩＤ溶液を備え、担持システムは大気温度で単相として存在する。ＮＳＡＩＤはジクロフェナク酸であるジクロフェナクとすることができる。多価アルコールはプロピレングリコールなどのグリコールとし、グリコールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのジエチレングリコールエーテルとすることができる。高脂肪酸エステルは一般的にはミリスチン酸イソプロピルである。
【0010】
ＵＳ８，５４１，４７０号に記載される製剤は、補助溶剤（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）と共に、活性及び機能分配係数（たとえば、プロピレングリコール）コエンハンサー賦形剤及び拡散係数（たとえば、ミリスチン酸イソプロピル）コエンハンサー賦形剤を含む不揮発性単相残余相から設計される。活性成分の製剤依存皮膚浸透力は主に以下の要因に作用される。
－分配係数エンハンサーの投与量
－不揮発性単相残余相中の活性成分の投与量及び飽和度
－不揮発性単相残余相中の拡散係数エンハンサーの投与量及び飽和度
－分配係数エンハンサーの投与量
－不揮発性単相残余相中の活性成分の投与量及び飽和度
－不揮発性単相残余相中の拡散係数エンハンサーの投与量及び飽和度
【0011】
上記コエンハンサー型ゲル製剤を完成させるため、エタノール、イソプロピルアルコール、任意選択的に水などの高揮発性溶剤とゲル化ポリマーを不揮発性残余相に追加して、単相可溶性、及び使用時の塗布し易さにとって適切なマクロ粘度を確保することができる。薄膜である皮膚に塗布すると、高揮発性溶剤が蒸発して、不揮発性単相残余相の実質上の理化学的性質が迅速に改質される。
【0012】
活性成分の飽和度を検討に入れることはよく知られているが、ＵＳ８，５４１，４７０号はまず、不揮発性残余相中の拡散係数エンハンサー、この場合はミリスチン酸イソプロピルの投与量及び飽和度の重要性を記載している。ＵＳ８，５４１，４７０号の図１は、拡散係数エンハンサーが飽和している不揮発性単相残余相の組成を示す３相図である。拡散係数エンハンサーの飽和度が低い場合、拡散係数エンハンサー、よって薬剤の角質層への浸透の大幅な低下が観察される。
【0013】
薬物送達のメリットにもかかわらず、ＵＳ８，５４１，４７０号に記載されるようなコエンハンサー製剤は、不十分な塗込みと肌の不快感をもたらし、これらは粘着性と皮膚の乾燥につながる。美的観点、特に肌の不快感は、局所製剤の塗布を含む医学的治療方法への順守を低下させることが広く認識されている。患者は一貫して、ゲル又は軟膏よりもクリームを好むと報告されている。エモリエントクリームとして配合されるコエンハンサーシステムは、不十分なアドヒアランスを招く製剤関連の要因のすべてに対処している。しかしながら、クリーム賦形剤の界面活性剤とエモリエントオイル相の追加は、含まれるコエンハンサーシステムの性能に影響を及ぼして、活性物質の皮膚バリアへの浸透力を弱め、それにより活性物質の目標部位への送達を低下させる傾向がある。したがって、現在の局所コエンハンサー技術の制約は、エモリエントを組み込み、主要な機能成分の高飽和度を維持し、皮膚浸透力を最適化できないことである。
【0014】
特定の理論に縛られるものではないが、これは、クリームのエモリエントオイル相が、コエンハンサーシステムの性能に悪影響を及ぼすためであると仮定した。特に、炭化水素構造元素を含むエモリエントオイル相成分は、拡散係数強化賦形剤、たとえば、Ｃ８～Ｃ２２炭化水素のアルコール、酸、又はエステル誘導体を含む賦形剤の溶解度を高めると予測し得る。理想的には、拡散係数エンハンサーは、製剤の不揮発性残余相（Ｎ－ＶＲＰ）中で飽和溶解しているべきである。エモリエント賦形剤は、媒体の残余不揮発性エモリエントオイル相中の拡散係数エンハンサーの溶解度を高めるため、拡散係数エンハンサーが主に亜飽和状態になって、拡散係数エンハンサーの角質層バリアへの分配に悪影響を及ぼし、組み込まれた活性成分の皮膚浸透力を５～１０分の１に低減する可能性がある。
【0015】
受動的局所薬送達技術：コエンハンサーシリコーンクリーム技術
英国特許第２５４９４１８Ｂ号「Ｔｏｐｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ ｍａｃｒｏｍｅｒｓ」は、製剤設計関連のアドヒアランス要因の４つ全てに対処することを目的とする局所製剤技術について記載している。最初の３つは、吸収される投与量、塗布される投与量、及び吸収される投与量の速度にそれぞれ関連するバイオ製剤要因である。これらの要件は、分配係数及び拡散係数エンハンサーを含むコエンハンサーシステムの使用によって満たされる。
英国特許第２５４９４１８Ｂ号「Ｔｏｐｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ ｍａｃｒｏｍｅｒｓ」は、製剤設計関連のアドヒアランス要因の４つ全てに対処することを目的とする局所製剤技術について記載している。最初の３つは、吸収される投与量、塗布される投与量、及び吸収される投与量の速度にそれぞれ関連するバイオ製剤要因である。これらの要件は、分配係数及び拡散係数エンハンサーを含むコエンハンサーシステムの使用によって満たされる。
【0016】
４つ目の要因は、シリコーンエラストマーシリコーン－流体－シリコーンエモリエント連続相内にグリコールコエンハンサーシステムを分散させてクリームを形成することによって満たされる。グリコール－コエンハンサーシリコーン分散体を皮膚に塗布すると、消費者は、混合したシリコーンエラストマー－シリコーンエモリエント流体連続相の柔らかで滑らかな肌触りを体験する。揮発性シリコーンの消失は迅速に発生して、皮膚への吸収を認識させる。
【0017】
ヒトの皮膚上での生体外皮膚浸透力試験が示すように、コエンハンサーシリコーンクリーム技術による角質層バリアへのＣ１４アルコール拡散係数エンハンサーの分配は、カプリリルメチコンなどのシリコーンエモリエントを含めることによって損なわれない。図１は、プロピレングリコール及びシリコーンエモリエントのカプリリルメチコン中のＣ８～Ｃ２２の脂肪アルコール、脂肪酸、及び脂肪酸エステル拡散係数エンハンサーの溶解度を示す。Ｃ８～Ｃ１０の脂肪酸及びアルコール拡散係数エンハンサーはプロピレングリコールに対する可溶性が高いため、皮膚バリアへの浸透力はわずかである。図２に示すように、Ｃ１２及びＣ１４酸とＣ１４アルコールのみがプロピレングリコールとカプリリルメチコンの両方において適切な溶解度を有し、そのために好適な拡散係数エンハンサーである。図３は、一般的なある範囲のエモリエントエステルとシリコーンエモリエントのカプリリルメチコン中での好適な拡散係数エンハンサーＣ１４アルコールの溶解度を示す。一般的なエモリエントエステル内のＣ１４アルコールの高い溶解度は、角質層バリアへのＣ１４アルコールの分配が、組み込まれる活性成分の皮膚浸透力を５～１０倍低減させる程度に損なわれるという仮説にまさしく一致する。
【0018】
英国特許第２５４９４１８Ｂ号は、活性成分を皮膚の標的部位に効率的かつ予測可能に送達することができる、皮膚浸透力の高い局所クリーム製剤を記載している。また、グリコール－コエンハンサーシリコーンエモリエント／エラストマークリームを皮膚に塗布すると、消費者は、混合したシリコーンエラストマー－シリコーン流体エモリエント連続相の柔らかで滑らかな肌触りを体験する。揮発性シリコーンの消失は迅速に発生して、皮膚への吸収を認識させる。この美容技術は、高級ブランドの化粧品皮膚クリームにおいて広く使用されている。しかしながら、我々の消費者調査では、揮発性物質が失われる際に、消費者は柔らかで滑らかな肌触りを認識及び理解し、皮膚への浸透を認知してはいるが、「でも、本当に良いかどうかは分からない」と付け加えている。
【0019】
ここで、皮膚を天然の健康な状態に修復するだけでなく、治療を確信する理由と主要な治療計画のアドヒアランスを続ける動機付けとを使用者に与えるため、皮膚浸透力の向上と非常に優れた美的感覚に加えて、ニコチンアミド及びポリヒドロキシ酸を含む補助的な使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復システムを伴って主要活性物質（複数可）を含む製剤について説明する。
【0020】
ニコチンアミド、ｌｏｇＰ Ｏ／Ｗ －０．３８及びポリヒドロキシ酸（ラクトビオン酸／グルコノラクトン、ｌｏｇＰ Ｏ／Ｗ －４．８）はどちらも親水性化合物であるため、たとえば、Ｃ１４アルコール、ｌｏｇＰ Ｏ／Ｗ＞＋４．００などの拡散係数エンハンサーを溶解する能力はほとんどか、若しくは全くない。同じ理由で、両方ともグリコール分散相内に分配され、連続シリコーン相内で極めて低い溶解度を有する。両方ともｐＨ約３．５のｐＫａを有し、定義上、５０％イオン化せず、したがって皮膚への浸透力がより高くなる。しかしながら、ｐＨが低下するにつれて、非イオン化の割合がポリヒドロキシ酸については増加し、ニコチンアミドについては減少する。ｐＨが上昇すると、逆のことが起きる。我々の実施例で実証するように、これにより、たとえば、主要活性物質（複数可）の化学的性質に応じて、ｐＨを最適化する柔軟性が得られる。また、我々のＮ－ＶＲＰ製剤コンセプトでは、ＵＳ１０，０２８，９２７に記載されるように、任意選択的に、揮発性緩衝剤技術を使用して、異なる個々に最適化されたインパック平衡相ｐＨを実現することができる。
【0021】
上述の問題に鑑み、様々な提案がなされてきたが、従来技術の構成が呈する問題のうちの１以上に対応する改良配合物が依然として必要とされている。これに関して、本発明は、従来技術の構成が呈する問題のうちの１以上に好ましくは対応する配合物を提供することを試みる。
【発明の概要】
【0022】
本発明の第１の態様によると、局所塗布の配合物が提供され、該配合物は、皮膚の局所治療用の主要な活性物質と、１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及び１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸の使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせと、一般式：ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２（ただし、ｎは３～５の整数を表す）の構造を有する１０～６０％ｗ／ｗの分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）と、Ｃ１２～Ｃ１４直鎖脂肪酸及びＣ１４直鎖一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー（ＤＣエンハンサー）と、ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、及びアルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントとを含む第１のジメチコーンマクロマー混合物と、メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物と、を含み、配合物は、１５重量％未満の水を含む。
【0023】
好適には、配合物は、１つ以上の活性物質を含む。
【0024】
本発明の配合物は、非常に優れた化粧品及び医薬化粧品技術の使用に関連する美を備えつつ、機能性コエンハンサー活性成分送達システムを含む。また、ニコチンアミド及びポリヒドロキシ酸を含む使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせは、皮膚表面を天然の健康な状態に修復し、継続的使用によって使用者に認知され、使用者のアドヒアランスを推し進める。配合物の塗布を含む治療法への患者のアドヒアランスが高まると、医学的な結果も向上する。
【0025】
本発明の別の態様によると、本明細書に記載される配合物と、１以上の薬理的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む化粧品配合物が提供される。
【0026】
治療のために使用される本明細書に開示の配合物が提供される。
【0027】
本発明の別の態様によると、本明細書に記載される配合物の治療上有効量の局所投与を含む、ヒト又は動物の身体の医学的症状を防止し、発生可能性を低減し、緩和又は治療する方法が提供される。
【0028】
本発明の別の態様によると、ヒト又は動物の身体の医学的症状の予防、緩和、又は治療に使用される本発明に記載の配合物が提供される。
【0029】
医学的症状は、痛み及び／又は炎症、色素沈着、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、水疱性類天疱瘡などの皮膚水泡性疾患、おむつかぶれ、乾燥肌、菌を含む細菌症状並びに／又は酵母感染症及び皮膚糸状感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、皮膚又は粘膜のウィルス感染症、いぼ、乾燥又は老化肌、アンドロジェン欠乏症、免疫症状、そばかす、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞の皮膚癌及びメラノーマ、脱毛症、並びに放射線療法による皮膚炎のうちの１以上に関連する又はから引き起こされる症状から成る群から選択することができる。医学的症状は一般的には局所塗布によって治療される。
【0030】
本発明の別の態様によると、本明細書に記載される配合物を形成する方法が提供される。配合物は一般的には、生物学的薄膜、具体的には、ヒト又は動物の身体の粘膜を含むヒト又は動物の身体の皮膚に塗布される。
【図面の簡単な説明】
【0031】
本発明を、添付図面を参照して、例示のために更に説明する。
【0032】
【図1】プロピレングリコール及びシリコーンエモリエントのカプリリルメチコン中のＣ８～Ｃ２２の脂肪アルコール、脂肪酸、及び脂肪酸エステル拡散係数エンハンサーの溶解度を示す。
【図2】Ｃ１２及びＣ１４酸とＣ１４アルコールのみが、プロピレングリコールとカプリリルメチコンの両方において適切な溶解度を有し、このために好適な拡散係数エンハンサーであることを示す。
【図3】一般的なエモリエントエステル及びシリコーンエモリエントのカプリリルメチコン中の好適な拡散係数エンハンサーＣ１４アルコールの溶解度を示す。
【図5】遅延時間後、８～２４時間で達成された定常状態流束（ｎ＝６）に関するデータを示す。
【図6】クリームの使用時の被験者の体験；美容特性、塗布し易さ、効能、及び耐性を調査したアンケートの結果を示す。
【図7】使用した材料を示す。
【発明を実施するための形態】
【0033】
発明の態様、実施形態、及び好適な特徴は、明細書を明確かつ簡潔に書くことができるように説明されていると理解されよう。しかしながら、状況が特に反しない限り、態様、実施形態、及び好適な特徴は、本発明により様々に組み合わせる、又は分割することができる。よって、好ましくは、本発明は、本明細書に記載される態様の２以上、３以上、又は４以上の特徴を有するデバイスを提供する。好適な一実施形態では、本発明によるデバイスは、本発明の全ての態様を含む。
【0034】
本明細書の文脈内で、「約」という用語は、±２０％、より好ましくは±１０％、更により好ましくは±５％、最も好ましくは±２％を意味する。
【0035】
本明細書の文脈内で、「実質的に」という用語は、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％、更により好ましくは９８％、最も好ましくは９９％を意味する。
【0036】
本明細書の文脈内で、「含む」という用語は、「特に含む」を意味し、「のみから成る」を意味すると解釈すべきではない。
【0037】
本明細書の文脈内で、「活性物質」という用語は、薬剤活性を有する分子を意味する。この用語は、薬理活性化合物を含む。
【0038】
「有効」量又は「治療上有効量」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当なメリット／リスク比に相応して、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、あるいはその他の問題又は合併症を起こさずに所望の効果を提供するのに十分である１以上の活性物質の量を意味する。
【0039】
提示されるすべての数値は、好ましくは、提示される数値の１０重量％未満と１０重量％超を組み込む。
【0040】
分配係数は、平衡状態における２つの相互不混和相の混合物中の物質量の比である。分配係数は以下の式によって算出可能である。
【0041】
Ｋｐａｒｔｉｔｉｏｎ＝［Ｘ（ｐｈａｓｅ１）］／［Ｘ（ｐｈａｓｅ２）］
ただし、Ｋは分配係数であり、Ｘは物質であり、Ｘ（ｐｈａｓｅ１）は第１の相の物質の量であり、Ｘ（ｐｈａｓｅ２）は第２の相の物質の量である。
ただし、Ｋは分配係数であり、Ｘは物質であり、Ｘ（ｐｈａｓｅ１）は第１の相の物質の量であり、Ｘ（ｐｈａｓｅ２）は第２の相の物質の量である。
【0042】
本明細書で使用される際、分配係数（ＰＣ）エンハンサーは、配合物の不揮発性残余相と皮膚の角質層バリアとの間の活性物質の分配係数を上昇させ、皮膚又は皮下の目標部位への活性物質の浸透力を高める。
【0043】
本明細書で使用される際、拡散係数（ＤＣ）エンハンサーは、皮膚の角質層バリア中の活性物質の拡散係数を上昇させ、皮膚又は皮下の目標部位への活性物質の浸透力を強化する。
【0044】
分配係数（ＰＣ）エンハンサーと拡散係数（ＤＣ）エンハンサーは、以下のフィックの第１の拡散法則によって定義されるように皮膚又は皮下の目標部位への活性物質の浸透力に影響を及ぼす。
【0045】
Ｆ＝Ｃｖ＊ＰＣ＊ＤＣ／ｈ
ただし、Ｆは流束、つまり、単位時間及び単位面積当たりに角質層を通過する物質の質量であり、ＣＶは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の濃度であり、ＰＣは分配係数エンハンサー効果を指し、ＤＣは拡散係数エンハンサー効果を指し、ｈは角質層バリアの厚さである。
ただし、Ｆは流束、つまり、単位時間及び単位面積当たりに角質層を通過する物質の質量であり、ＣＶは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の濃度であり、ＰＣは分配係数エンハンサー効果を指し、ＤＣは拡散係数エンハンサー効果を指し、ｈは角質層バリアの厚さである。
【0046】
好ましくは、フィックの拡散の第一法則の変形が、以下の配合物の設計で使用される。
【0047】
Ｆ＝～ＤＳｖ＊ｓａｔ ｓｏｌ ＳＣ＊ＤＣ／ｈ
ただし、Ｆは流束、つまり、単位時間及び単位面積当たりに角質層を通過する薬剤の質量であり、ＤＳＶは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の飽和度であり、ｓａｔ ｓｏｌＳＣは角質層中の活性成分の飽和溶解度であり（分配係数エンハンサーに影響を受ける）、ＤＣは拡散係数エンハンサー効果を指し、ｈは角質層バリアの厚さである。
ただし、Ｆは流束、つまり、単位時間及び単位面積当たりに角質層を通過する薬剤の質量であり、ＤＳＶは不揮発性残余相の溶液中の活性成分の飽和度であり、ｓａｔ ｓｏｌＳＣは角質層中の活性成分の飽和溶解度であり（分配係数エンハンサーに影響を受ける）、ＤＣは拡散係数エンハンサー効果を指し、ｈは角質層バリアの厚さである。
【0048】
本発明の目的上、高揮発性という文言は、皮膚温度の蒸発で５分未満の半減期を有するＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）製Ｑ７－９１８０シリコーン流体（０．６５ｃＳｔヘキサメチルジシロキサンと１．０ｃＳｔオクタメチルトリシロキサン）、エタノール、イソプロピルアルコール、水などの液体を指す。揮発性という文言は、皮膚温度の蒸発で約１時間の半減期を有するシクロペンタシロキサン（Ｄ５）などの液体を指す。不揮発性という文言は、皮膚温度の蒸発で約６～２４時間の半減期を有するカプリリルメチコンやポリジメチルシロキサン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製Ｑ７－９１２０シリコーン流体）などの液体を指す。本発明の配合物は、１日に１又は２回塗布することを目的とする。
【0049】
「不揮発性残余相」という文言は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製Ｑ７－９１８０シリコーン流体（０．６５ｃＳｔと１．０ｃＳｔ）、エタノール、イソプロピルアルコール、水などの揮発性溶剤の蒸発後に残る配合物の組成を指し、一般的には活性物質、ＰＣエンハンサー、ＤＣエンハンサー、中間及び高分子量材料を含む。本明細書で使用される際、名目上揮発性シリコーンＳＴ、シクロメチコン５－ＮＦ、カプリリルメチコンなどのアルキルメチルシロキサンは、局所塗布及び吸収の時間枠内で比較的中間／不揮発性であるとみなす。
【0050】
「カルビノール」という文言は、炭素原子に結合されるヒドロキシル官能基を指すために使用される。炭素原子は、炭素原子（具体的には、炭化水素基の一部を形成する炭素原子）、Ｓｉ、Ｎ、Ｏなどの非炭素原子に結合することができる。
【0051】
「小アルキル基」という文言は、１～６炭素原子、通常１～４炭素原子の炭素骨格を有するアルキル基を指す。
【0052】
本発明の第１の態様によると、局所塗布用配合物が提供され、局所塗布用配合物は、皮膚の局所治療用の主要な活性物質と、１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及び１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸の使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせと、一般式：ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２（ただし、ｎは３～５の整数を表す）の構造を有する１０～６０％ｗ／ｗの分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）と、Ｃ１２～Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１４直鎖一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー（ＤＣエンハンサー）と、ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、及びアルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントとを含む第１のジメチコーンマクロマー混合物と、メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物と、を含み、配合物は、１５重量％未満の水を含む。
【0053】
一般に、配合物は、ポリオール－イン－シリコーン分散体クリーム又は美容液である。
【0054】
一実施形態によると、本発明は、活性化合物の局所塗布に適する配合物を提供し、配合物は、担体中の活性化合物を含み、担体は、第二級又は第一級アルコール基を含む分配係数エンハンサー、Ｃ１２～Ｃ１４脂肪酸とＣ１４アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサー、第１のジメチコーンマクロマー混合物、第２の架橋ジメチコーンマクロマー混合物を含む。
【0055】
一般的には、配合物は、担体中の活性物質の溶液、懸濁液、又は分散液を含む。好ましくは、活性成分は溶液中に存在する。
【0056】
本発明の配合物は、活性成分の送達の有効性を実現及び向上させてアドヒアランスを強化させる。具体的には、本発明の配合物は既知の配合物よりも皮膚浸透力が高いために、標的部位での高い治療自由活性物質の濃度を実現及び維持させることができる。一般的には、標的部位での自由活性物質の濃度は、ＥＣ５０（最大有効濃度の半分）を大きく超過する。標的部位への活性物質への送達効果が最大化されて、有効で確実な投与計画をもたらす。したがって、重篤な症状を治療することができる、あるいは、一般的な患者集団において、より確実な臨床反応を達成することができる。
【0057】
加えて、配合物の使用のアドヒアランスは、肌触りが向上し、塗り込みが知覚されるシリコーン流体及びシリコーンエモリエントの使用により強化される。補助的な使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復システムの継続的な使用により、皮膚の健康だけでなく、信頼し、長期間又は集中した治療期間にわたりアドヒアランスを持続する理由が目に見えて改善される。
【0058】
皮膚活性成分の大半の吸収範囲は、正常な皮膚に塗布される投薬量の１～５％である。浸透可能な皮膚部位では、吸収される投与量が大幅に増大して、局所及び全身副作用につながる。本発明の配合物は、活性物質の投与量を制御して潜在的な副作用を低減するだけでなく、アドヒアランスも向上させる。活性物質の標的部位への送達が本発明の配合物の使用を通じて最適化されるため、配合物に含まれる活性物質の量を、通常は現在の投与量の５～１０％まで低減することができる。このため、副作用のリスクと心配が減って医療方法へのアドヒアランスが最大化され、非効率な薬物投与システムの過剰な投与による廃棄物とその関連コストを節減することができる。従来、これは経済的なゴミ問題とみなされてきたが、現在はこれに過剰な薬物を洗い流して環境に放出することから生じる環境汚染問題も加わっている。何よりも、これは重大な治療上の問題である。
【0059】
本発明の配合物は、投薬を低減させるのに十分有効であり、既知の配合物を１日２～６回塗布する必要性を１日１～３回、一般的には１日１回まで低減する。１日１回の治療又は間欠的治療計画は患者と消費者によって広く理解されており、科学上、角質層内の薬物蓄積構造によってサポートされる。本発明の配合物は、治療の有効性を保持しアドヒアランスを向上させつつ、上記投薬計画を可能にする。
【0060】
ユーザは、ジェルと軟膏配合物よりもクリームを好むことが判明している。
【0061】
エモリエントは、有効な分散のために通常は界面活性剤とワックス共賦形剤を必要とするクリーム内の主要な機能美的成分である。エモリエントは、化粧品に展延性、すべり、滑らかさの特性を加えて、アドヒアランスを促す。上述したように、大部分のエモリエントは、媒体の残余不揮発性相中で拡散係数強化賦形剤を可溶化することによって拡散係数強化賦形剤の性能に悪影響を及ぼすと予測される炭化水素構造元素を含有する。
【0062】
配合物は、一般的には、化粧、薬用化粧品、又は製薬活性物質を含む。
【0063】
通常、配合物は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２（ただし、ｎ＝３～５）から成る群から選択される分配係数エンハンサーを含む。
【0064】
通常、配合物はカプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、カプリリルトリメチコンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント化合物を含む。好適には、ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントはカプリリルメチコンである。
【0065】
配合物は、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、水から成る群から選択される高揮発性溶剤も含むことができる。
【0066】
ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント
現在のコエンハンサー技術の制約は、エモリエントを組み込みながら、活性成分の高飽和度だけでなく拡散係数エンハンサーの高飽和度を維持しつつ、皮膚浸透力の最適化を確保できないことである。驚くべきことに、シリコーン中ポリオールエマルジョンは、化学的に異なる賦形剤を組み込むための構造マトリックスを提供することが分かっている。特に、発明者らは、ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント賦形剤の化学的種類が、シリコーン油との融和性により非常に重要であることを発見した。
現在のコエンハンサー技術の制約は、エモリエントを組み込みながら、活性成分の高飽和度だけでなく拡散係数エンハンサーの高飽和度を維持しつつ、皮膚浸透力の最適化を確保できないことである。驚くべきことに、シリコーン中ポリオールエマルジョンは、化学的に異なる賦形剤を組み込むための構造マトリックスを提供することが分かっている。特に、発明者らは、ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント賦形剤の化学的種類が、シリコーン油との融和性により非常に重要であることを発見した。
【0067】
本発明の配合物は、任意で、置換ヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントを含む。本発明の配合物で使用されるエモリエントは、炭化水素とメチルシロキサン骨格構造元素を含有する。メチルシロキサン骨格は軽く、滑らかで、粉状の感覚を足し、結果として生じる配合物の美しさを向上させることに貢献する。メチルシロキサン骨格は、直鎖－、分岐－、又はシクロ－シロキサン化合物の形状をとることができる。エモリエント化合物のヒドロカルビル部は飽和又は不飽和させることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、カルボシクリル、たとえばヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール基を含むことができる。エモリエント化合物のヒドロカルビル部は直鎖又は分岐とすることができ、置換又は無置換とすることができる。
【0068】
一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサン基の１以上の炭素原子又はシリコン原子はそれぞれ小ヒドロカルビル基、通常小アルキル基（好適には、１～６炭素原子）、シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアン、チオ、アミノ、ニトロ、オクソ、ヒドロキシルから成る群のうちの１以上と置換することができる。
【0069】
通常、ヒドロカルビルメチルシロキサン基は、１以上の小アルキル基、ハロゲン基及び／又はヒドロキシル基、一般的には１以上の小アルキル基と置換される。
【0070】
一般的には、ヒドロカルビルメチルシロキサン基は置換されない。
【0071】
ヒドロカルビルメチルシロキサンは、一般的には下記の構造を有する。
【0072】
【化1】
【0073】
一般的には１～３つのＲ基はそれぞれ、２以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を表し、通常、２以上の炭素骨格を有するアルキル基、アリール基、アリール基に結合されるアルキル基から成る群から選択される。通常、該又は各アルキル基は小アルキル基である。好適には、１又は２つのＲ基はそれぞれ２以上の炭素原子を含むヒドロカルビル基を表す。
通常、各Ｒ基は、２以上の炭素原子を含むメチル又はヒドロカルビル基を表す。好適には、各Ｒ基は、メチル、２以上の炭素骨格を有するアルキル基、アリール基、又はアリール基に結合されるアルキル基を表す。通常、該又は各アルキル基は小アルキル基である。
一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサンは、以下に示すような構造を有する化合物を指す。
通常、各Ｒ基は、２以上の炭素原子を含むメチル又はヒドロカルビル基を表す。好適には、各Ｒ基は、メチル、２以上の炭素骨格を有するアルキル基、アリール基、又はアリール基に結合されるアルキル基を表す。通常、該又は各アルキル基は小アルキル基である。
一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサンは、以下に示すような構造を有する化合物を指す。
【0074】
【化2】
【化3】
【0075】
アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンに特に言及することができる。一実施形態によると、エモリエントは、アルキルメチルシロキサン又はアルキルアリールメチルシロキサンである。適切なエモリエントは、セチルジメチコーン、ステアリルジメチコーン、フェニルジメチコーン、カプリリルメチコン（たとえばＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製ＴＩ－２０２１ＡＭＳ）、ミリスチルメチコン、ステアリルメチコン、ラウリルメチコン（たとえばＳｉｌｔｅｃ製）、カプリリルトリメチコン（たとえばＣｌａｒｉａｎｔ製）、デカメチルシクロペンタシロキサンを含む。
【0076】
任意のヒドロカルビルメチルシロキサン（アルキルメチルシロキサンとアルキルアリールメチルシロキサンを含む）の主要な化学的性質と物質の状態は、炭化水素とメチルシロキサンの比及び炭化水素の鎖長から推定することができる。よって、適切なアルキル及びアルキルアリールメチルシロキサンの選択原理は当業者によって認識されている。一般的には、低い割合の炭化水素と短い炭化水素鎖長のために液体であるアルキルメチルシロキサン及びアルキルアリールメチルシロキサンがエモリエントとして好適である。上記液体アルキルメチルシロキサンはカプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、カプリリルトリメチコンを含む。
【0077】
通常ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物は、１０００未満、好適には、８００未満、一般的には５００未満の数平均分子量を有する。一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物は１００～７００、一般的には２００～４００の数平均分子量を有する。
【0078】
活性化合物と機能拡散係数（ＤＣ）エンハンサーの溶解度を研究して、本発明での使用に適するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントを選択することができる。本発明の配合物は２以上のメチルシロキサン含有化合物、特に、２以上のヒドロカルビルメチルシロキサン、通常２以上のアルキル－、アリール－、又はアリールアルキル－メチルシロキサン化合物（一般的には１０００未満の数平均分子量を有する）を含む。
【0079】
一般的にはヒドロカルビルメチルシロキサンは、カプリリルメチコンから成る、あるいはカプリリルメチコンを含む。
【0080】
好適には、配合物は、シクロペンタシロキサン、特にデカメチルシクロペンタシロキサンなどの１以上のシクロメチコン化合物を含む。
【0081】
アルキルメチルシロキサンエモリエントカプリリルメチコンを含む本発明での使用に適した液体シリコーン中の典型的なコルチコステロイドプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）とフランカルボン酸モメタゾン（ＭＦ）の飽和溶解度は十分に低い。よって、活性化合物の投与量を大幅に低減しても、エモリエントが存在する状態で、不揮発性残余相における活性化合物の高飽和度を達成することができる。
【0082】
拡散係数強化賦形剤
上述したように、拡散係数強化賦形剤（ＤＣエンハンサー）は一般的に、Ｃ８～Ｃ２２炭化水素のアルコール、酸、又はエステル誘導体を含む。図１～３は、カプリリルメチコン、分配係数エンハンサーのプロピレングリコール、炭化水素ベースのエモリエントエステル中の、２３～２５℃下での直鎖飽和Ｃ８～Ｃ２２アルコール、酸及びエステル誘導体、及び５－ＮＦ（デカメチルシクロペンタシロキサン、シリコーン流体）の溶解度を示す。
上述したように、拡散係数強化賦形剤（ＤＣエンハンサー）は一般的に、Ｃ８～Ｃ２２炭化水素のアルコール、酸、又はエステル誘導体を含む。図１～３は、カプリリルメチコン、分配係数エンハンサーのプロピレングリコール、炭化水素ベースのエモリエントエステル中の、２３～２５℃下での直鎖飽和Ｃ８～Ｃ２２アルコール、酸及びエステル誘導体、及び５－ＮＦ（デカメチルシクロペンタシロキサン、シリコーン流体）の溶解度を示す。
【0083】
酸とアルコールシリーズの図１では、炭素鎖長がＣ１６を超えて増加するにつれ、Ｃ１８～Ｃ２２でカプリリルメチコン中の溶解度は０．１％ｗ／ｗ未満まで低下するため、こうした大きな炭素鎖長は低溶解度－溶解の制約のために本発明の配合物中のＤＣエンハンサーとして使用するには不適切だとみなすことができる。逆に、Ｃ８及びＣ１０アルコールやＣ８及びＣ１０酸などの小さな炭素鎖長酸及びアルコールはカプリリルメチコンを含むヒドロカルビルメチルシロキサンに非常に溶けやすいと考えられるため、拡散係数強化賦形剤としての性能に悪影響が及ぶ。同様に、中鎖（たとえば、Ｃ１４～Ｃ１６）イソプロピルエステルはカプリリルメチコンなどのヒドロカルビルメチルシロキサンに非常に溶けやすいため、ＤＣエンハンサーとしての性能を可能にする。これらの種類のＤＣエンハンサーのどちらの場合も、最大５０％のＤＣエンハンサーが不揮発性残余相で飽和する、あるいはほぼ飽和するのに必要である。対照的に、Ｃ１２～Ｃ１４酸とＣ１４アルコールはカプリリルメチコン中の適切な溶解度を有する。図３が示すとおり、Ｃ１４アルコールは、ヒドロカルビルメチルシロキサンでも５－ＮＦ（デカメチルシクロペンタンシクロヘキサン）でも適切な溶解度を有する。
【0084】
図１が示すように、分配係数（ＰＣ）エンハンサープロピレングリコール中の短鎖Ｃ８～Ｃ１０脂肪酸と短鎖Ｃ８～Ｃ１２脂肪アルコールの溶解度は高すぎると考えられるため、ＤＣエンハンサーであるアルコールと脂肪酸は悪影響を受けるであろう。逆に、Ｃ１６～Ｃ２２の溶解度は十分な性能を上げるには低すぎる。対照的に、Ｃ１２～Ｃ１４酸とＣ１４アルコールはプロプレングリコール中の適切な溶解度を有する。
【0085】
図２に詳細に示すように、Ｃ１２～Ｃ１４酸とＣ１４アルコールのみがプロピレングリコールとカプリリルメチコンで適切な総溶解度を有する。
【0086】
図３は、一般的なエモリエントエステル及びシリコーンエモリエントのカプリリルメチコン中の好適な拡散係数エンハンサーのＣ１４アルコールの溶解度を示す。一般的なエモリエントエステル内のＣ１４アルコールの高い溶解度は、角質層バリアへのＣ１４アルコールの分配が、組み込まれる活性成分の皮膚浸透力を５～１０倍低減させる程度に損なわれるという仮説にまさしく一致する。
【0087】
プロピレングリコール、たとえばＣ１４アルコール拡散係数エンハンサーとカプリリルメチコンとを含む単純なコエンハンサーシステムの概要設計の１例として、我々はまず最終配合物（その他の場合は非溶剤から成る）中のプロピレングリコールとカプリリルメチコンの濃度がそれぞれ２５％であると考える。これに基づくと、これらの相の両方を飽和させるＣ１４アルコールの総量は２．４４％／４＋２．３０％／４＝１．１８５％、約１．２％となる。経験に基づき、１～５％ｗ／ｗの範囲、したがって、選択された拡散係数エンハンサーにとって最適の範囲の濃度の拡散係数エンハンサーが必要とされる。
【0088】
本発明の配合物で使用されるＤＣエンハンサーは一般的には、Ｃ１２～Ｃ１６酸とＣ１２～Ｃ１４アルコール、通常Ｃ１２～Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１４直鎖第一級アルコールから成る群から選択される。選択された化合物の基は好適には、ヒドロカルビルメチルシロキサンと分配係数エンハンサーの両方に溶けるため、強力な拡散係数強化と効率的な活性物質の表皮送達とが可能になる。
【0089】
本発明の配合物で使用される脂肪酸は、１２～１６の炭素原子、好ましくは１２～１４の炭素原子の炭素骨格を有する。本発明の配合物で使用されるアルコールは、１２～１４の炭素原子、一般的には１４炭素原子の炭素骨格を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸／アルコールは、追加の炭素原子を含むことができる炭素骨格からの置換基を含むことができる。特に、脂肪酸／アルコールは１～３の炭素原子を含むヒドロカルビル置換基を含むことができる。
【0090】
一般的には、本発明の配合物で使用される脂肪酸／アルコールは置換されない。
【0091】
ＤＣエンハンサーは一般的には、任意で飽和又は不飽和とすることができる置換Ｃ１２～Ｃ１６脂肪酸を含む。一般的には、本発明の配合物で使用される脂肪酸／アルコールは飽和している。
【0092】
通常、ＤＣエンハンサーは、１２～１４の炭素原子の炭素骨格を有する飽和脂肪酸である。
【0093】
一実施形態によると、脂肪酸／アルコールは不飽和であり、該又は各二重結合に隣接する炭素骨格内の２つの炭素分子は、シス構造又はトランス構造、一般的にはトランス構造をとることができる。
【0094】
もしくは、ＤＣエンハンサーは任意で、飽和又は不飽和させることができる置換Ｃ１４アルコールであってもよい。一般的にはＤＣエンハンサーは直鎖第一級アルコールである。
【0095】
一般的にはＤＣエンハンサーは、１２～１４の炭素原子、一般的には１４の炭素原子の炭素骨格を有する飽和アルコールである。１実施形態によると、酸又はアルコールＤＣエンハンサーは置換することができる。１以上の炭素原子はそれぞれ、１以上のＣ１～Ｃ６ヒドロカルビル基、一般的にはＣ１～Ｃ４アルキル基と置換することができる。
【0096】
適切な置換Ｃ１２～Ｃ１６酸とＣ１２～Ｃ１４アルコールは、ヒドロカルビルメチルシロキサン及び分配係数エンハンサーでの総合溶解度によって容易に特定することができる。
【0097】
本発明の一実施形態によると、ＤＣエンハンサーは、Ｃ１２～Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１２～Ｃ１４アルコールから成る群、特に、Ｃ１２～Ｃ１４直鎖脂肪酸とＣ１４直鎖第一級アルコールから成る群から選択される。
【0098】
一般的にはＤＣエンハンサーは、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリスチルアルコールから成る群から選択される。
【0099】
必要なＤＣエンハンサーの量は、配合物の他の成分、特に上述したように、使用されるヒドロカルビルシリコーンエモリエントとＰＣエンハンサーの正体と量に依存する。
【0100】
一般的には、本発明の配合物は、約１０％ｗ／ｗ未満、通常約５％ｗ／ｗ未満、好適には、約４％ｗ／ｗ未満のＤＣエンハンサーを含む。配合物は、約０．５％ｗ／ｗ以上、通常約０．７％ｗ／ｗ以上、一般的には約１％ｗ／ｗ以上のＤＣエンハンサーを含む。
【0101】
一実施形態によると、配合物は、１０％ｗ／ｗ未満のＤＣエンハンサー、一般的には１～４％ｗ／ｗ、通常２％ｗ／ｗ未満、適切には０．５～２％ｗ／ｗのＤＣエンハンサーを含む。
【0102】
分配係数強化賦形剤
分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）を含めることで、角質層バリア中の活性物質の溶解度が向上し、皮膚浸透力が高まる。
分配係数エンハンサー（ＰＣエンハンサー）を含めることで、角質層バリア中の活性物質の溶解度が向上し、皮膚浸透力が高まる。
【0103】
本発明の配合物は一般的には、少なくとも１のＰＣエンハンサー、特に、少なくとも１のＯＨ－末端ＰＣエンハンサーを含む。一般的にはＰＣエンハンサーは、第一級アルコール又は第二級アルコール、特に、ジオール又はポリオール化合物である。特に、ＰＣエンハンサーは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２の構造を有し、ただしｎは３～６の整数である。
【0104】
通常、ＰＣエンハンサーは、１５００以下、通常７５０以下、好適には、１５０以下の数平均分子量を有する。
【0105】
通常、ＰＣエンハンサーは、（一般名及びＩＵＰＡＣ名）：プロピレングリコール、プロパン－１，２－ジオール、ｎ＝３；ブチレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、ｎ＝４；又はペンチレングリコール、ペンタン１，５ジオール、ｎ＝５である。
【0106】
一般的には、分配係数エンハンサーはプロピレングリコールである。
【0107】
一般的には、第２の相互混和性ＰＣエンハンサー／補助溶剤は、残余相中の活性成分の飽和度を調節するために製剤に存在する。これは、ジオール、トリオール、アルコール、エーテルアルコール、又はアルキルピロリドンの形状をとることができる。適切なジオールは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２である（ｎ≧６）。適切なアルコールは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏである（ただしｎ＝２又は３）。適切なＩＮＣＩリスト上のエーテルアルコールは一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３であり、たとえば、ジプロピレングリコールＣ６Ｈ１４Ｏ３；トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）Ｃ６Ｈ１４Ｏ３；ブトキシジグリコールＣ８Ｈ１６Ｏ３；ジエチレングリコールＣ４Ｈ１０Ｏ３；ジメトキシジグリコールＣ６Ｈ１４Ｏ３、メトキシジグリコールＣ５Ｈ１２Ｏ３である。適切なＩＮＣＩリストに上がったエーテルアルコールは、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２であり、たとえば、ブトキシエタノールＣ６Ｈ１４Ｏ２；エトキシエタノールＣ４Ｈ１０Ｏ２；エチルヘキサンジオールＣ８Ｈ１８Ｏ２；メトキシエタノールＣ３Ｈ８Ｏ２、メトキシイソプロパノールＣ４Ｈ１０Ｏ２である。適切なアルキルピロリドンはＮ－メチルピロリドンである。適切なトリオールはグリセロールである。
【0108】
必要なＰＣエンハンサーの量は、必要な皮膚浸透力の向上の程度と、配合物のその他の成分、特に、使用されるヒドロカルビルシリコーンエモリエントとＤＣエンハンサーの正体及び量に依存する。
【0109】
一般的には本発明の配合物は、約７０％ｗ／ｗ未満、好適には約５０％ｗ／ｗ未満、通常約４０％ｗ／ｗ未満、より好適には約３０％ｗ／ｗ未満のＰＣエンハンサーを含む。配合物は好適には、約１０％ｗ／ｗ以上、通常約２０％ｗ／ｗ以上のＰＣエンハンサーを含む。
【0110】
一実施形態によると、配合物は１０～６０％ｗ／ｗのＰＣエンハンサーを含む。
【0111】
第１のジメチコーンマクロマー混合物
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントとを含む。
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ジメチコーンマクロマーと、アルキルメチルシロキサン、アリールメチルシロキサン、アルキルアリールメチルシロキサンから成る群から選択されるヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントとを含む。
【0112】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は一般的にはポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む。
【0113】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は通常、１０００超の数平均分子量（通常２０００超）を有するポリグリコールジメチコーンマクロマー界面活性剤と、５００未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント（一般的にはアルキルメチルシロキサン）とを含む。
【0114】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、５～３０％ｗ／ｗ、一般的には１０～２０％ｗ／ｗ、通常１２～１９％ｗ／ｗのポリグリコールジメチコーンマクロマー界面活性剤を含むことができる。
【0115】
一般的には、ポリグリコールジメチコーンマクロマー界面活性剤は、１以上のポリアルキルシロキサン部（一般的には１以上のジメチルシロキサン部）と１以上のオキシプロピレン又はオキシエチレン部を含む。好適には、ジメチコーンマクロマーは１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含むことができる。
【0116】
特に、第１のポリグリコールジメチコーンマクロマー界面活性剤混合物は、ポリアルキレンオキシド化合物（一般的にはポリエチレングリコール化合物、ポリプロピレングリコール化合物、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー）と架橋結合されるポリグリコールジメチコーンマクロマーを含む。
【0117】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、ＰＥＧジメチコーンＰＰＧクロスポリマーとＰＥＧジメチコーンビス－イソアルキルＰＰＧクロスポリマーから成る群から選択されるポリグリコールジメチコーンマクロマー界面活性剤を含むことができる。
【0118】
一般的にはジメチコーンマクロマーは１以上の末端カルビノール基を含む。
【0119】
ジメチコーンマクロマーは、様々な重量％の非シロキサン単位を含有する分子量の異なるジヒドロキシ末端ブロックコポリマーオキシエチレン－ジメチルシロキサン－オキシエチレン；オキシプロピレン－ジメチルシロキサン－オキシプロピレン、又はカプロラクトン－ジメチルシロキサン－カプロラクトンの構造を有することができる。任意で、上記ブロックコポリマーはペンダントオキシアルキレン基を含むことができる。通常、ブロックコポリマーは架橋結合することができる。
【0120】
ジメチコーンマクロマーは、２０～７０重量％の非シロキサン含有物を有することができる。
【0121】
該又は各ジメチコーンマクロマーの数平均分子量は一般的には８００以上、好適には１０００以上、通常１０００～１００００、好適には２０００～７０００である。
【0122】
一実施形態によると、ジメチコーンマクロマーの数平均分子量が大きいほど、非シロキサン重量％含有量が大きくなる。
【0123】
ジメチコーンマクロマーは、２～５のポリオキシアルキレン基、一般的には２～５のオキシプロピレンに結合されるジメチコーン含有中央結合基の形状をとることができる。一般に、ジメチコーンマクロマーは、３つ、４つ、又は５つのポリオキシアルキレン基を含む。
【0124】
一般に、ポリオキシアルキレン基は、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドのポリマー及び／又はコポリマーである。ポリオキシアルキレン基は、一級若しくは二級のヒドロキシル基又はそれらの混合物を含むことができる。
【0125】
一実施形態によると、ジメチコーンマクロマーは、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、及びオキシエチレンとオキシプロピレンのコポリマーから成る群から選択される１以上のペンダントポリオキシアルキレン基を有するジメチコーン骨格を含む。一般に、ペンダントポリオキシアルキレン基は、５～５０の繰り返し単位、好適には１０～３０の繰り返し単位、通常１５～２０の繰り返し単位を含む。
【0126】
通常、ジメチコーンマクロマー界面活性剤は、１以上のペンダントオキシエチレン基と１以上のペンダントオキシプロピレン基とを有するジメチコーン骨格を含む。
【0127】
たとえば、ジメチコーンマクロマーは、以下のペンダントポリマーＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコーンの一般構造を有することができる。ただし、ｍとｎはそれぞれ１０～３０の整数、好適には１８を表す。
【0128】
【化4】
【0129】
もしくは又は更に、ジメチコーンマクロマーは、オキシエチレンとオキシプロピレンの１以上のペンダントブロックコポリマーを有するジメチコーン骨格を含むことができる。たとえば、ジメチコーンマクロマーは以下の一般構造を有する。ただし、ｍとｎはそれぞれ１０～３０の整数であり、好適にはｍ＝２０、ｎ＝１５である。上記マクロマーは、Ｓｉｌｓｏｆｔ（登録商標）ＳＦ１５４０として市販されている。
【0130】
【化5】
【0131】
もしくは又は更に、ジメチコーンマクロマーは、１以上のオキシエチレンエンドブロック、一般的には１以上のＰＥＧエンドブロック、通常２つのＰＥＧエンドブロックを有するジメチコーン骨格を含むことができる。たとえば、エンドブロックコポリマーのビス－ＰＥＧ－１０ジメチコーンを以下に示す。
【化6】
【0132】
好都合なことに、ジメチコーンマクロマーは架橋結合される。特に、第１のジメチコーン骨格は、１以上の架橋基、たとえば置換又は非置換ヒドロカルビル基、特に置換又は非置換アルキレン基を通じて第２のジメチコーン骨格と架橋結合される。特に、架橋基は、非置換アルキレン基とオキシアルキレン基、特に、架橋基は、非置換アルキレン基とオキシアルキレン基、特に、１以上のオキシエチレン又は１以上のオキシプロピレン基から成る群から選択することができる。一般的には、オキシアルキレン架橋基は５～５０反復基を含む。ジメチコーンマクロマーは、ジメチコーン骨格と架橋結合しない１以上のペンダントオキシアルキレン基も含むことができる。
【0133】
ジメチコーンＰＥＧ－１０クロスポリマーはポリエチレングリコール架橋ジメチコーンマクロマーの１例である。
【化7】
【0134】
ＰＥＧ－１２ジメチコーンクロスポリマーはペンダントポリエチレングリコール基を有する炭化水素ジエン架橋コポリマー乳化剤の１例である。
【化8】
【0135】
一実施形態によると、ジメチコーンコポリマーは、オキシアルキレン（特に、オキシプロピレン又はオキシエチレン基）を含む少なくとも１の側基を含む第１のジメチコーン骨格と、それに架橋結合されるオキシアルキレン（特に、オキシプロピレン又はオキシエチレン基）を含む少なくとも１つの側基を含む第２のジメチコーン骨格とを含み、架橋基はオキシアルキレン基（特に、オキシプロピレン又はオキシエチレン基）を含む。繰り返しオキシアルキレン基は、置換又は非置換ヒドロカルビル基、特に、置換又は非置換アルキル基（一般的にはＣ１－４アルキル基）を通じて該又は各ジメチコーン骨格に結合させることができる。
【0136】
一般的には側基は、５～５０、一般的には１０～１５の繰り返し基を含むオキシエチレン基である。
【0137】
通常、架橋基は、５～５０の繰り返し基、一般的には１５～３０の繰り返し基を含むオキシプロピレン基である。
【0138】
ＰＥＧ－１２ジメチコーンＰＰＧ２０クロスポリマーは、ポリプロピレングリコールとペンダントポリエチレングリコールを架橋結合したジメチコーンマクロマーとして使用される適切なシリコーンポリエーテルの１例である。
【化9】
【0139】
適切な架橋シリコーンポリエーテルの別の例を以下に示す。
【化10】
【0140】
これらのＰＰＧ架橋ＰＥＧ－１２ペンダントジメチコーンクロスポリマーは、溶存Ｃ１２－Ｃ１４酸とＣ１２アルコール機能賦形剤とを含有するシリコーン油非水性エマルジョン中のプロピレングリコールを安定化させるのに特に有益である。
【0141】
もしくは又は更に、ジメチコーンマクロマーは、以下に示す一般構造のイオンペンダント鎖を有するジメチコーン骨格を含むことができる。ただし、Ｘは親水性アミン、第四級アミン、又は官能基を表す。
【化11】
【0142】
特に好ましいのはピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマー、具体的にはＩＮＣＩ名ＰＣＡジメチコーンである。このイオンジメチコーンマクロマーは特にＰＰＧ架橋ＰＥＧ－１２ペンダントジメチコーンクロスポリマーと組み合わせて、溶存Ｃ１２～Ｃ１４酸とＣ１２アルコール機能賦形剤を含有するシリコーン油非水性エマルジョン中でプロピレングリコールを安定化させるのに適する。
【化12】
【0143】
一実施形態によると、本発明の配合物は、２以上のジメチコーンマクロマー、一般的には２以上のポリジアルキルシロキサンジオール化合物又はイオンジメチコーンマクロマー界面活性剤を含む。
【0144】
一般的にはジメチコーンマクロマーは、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物中に分散、溶存、又は懸濁される、又はその逆である。
【0145】
特に、該又は各ジメチコーンマクロマーは、カプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、又はカプリリルトリメチコンなどのアルキルメチルシロキサン中に分散、溶存、又は懸濁させることができる。
【0146】
もしくは又は更に、該又は各ジメチコーンマクロマーは、メチルシロキサン化合物、たとえば、デカメチルシクロペンタシロキサンなどのシクロメチコン中に分散、溶存、又は懸濁させることができる。
【0147】
一実施形態によると、本発明の配合物は、２以上のシロキサン含有化合物、具体的には、１以上のアルキル－メチルシロキサン、アリール－メチルシロキサン、及び／又はアルキルアリール－メチルシロキサン化合物（一般的には１０００未満の数平均分子量を有する）と、１以上のジメチコーンマクロマー（通常１０００超、好適には２０００超の数平均分子量を有する）、一般的には２以上のポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む。
【0148】
一般的には配合物は、１以上のアルキルメチルシロキサン化合物及び／又はアルキルアリールメチルシロキサン化合物（一般的には１０００未満の数平均分子量を有する）と１０００超の数平均分子量を有する１以上のジメチコーンマクロマーとの混合物を含み、混合物は、５０～９５％ｗ／ｗの１０００未満の数平均分子量を有するアルキル及び／又はアルキルアリールメチルシロキサン化合物と、５～５０％ｗ／ｗのジメチコーンマクロマー界面活性剤とを含む。
【0149】
一実施形態によると、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物、アルキルシロキサン化合物（一般的にはメチルシロキサン化合物、特に、シクロメチコン化合物）、２つのポリアルキルシロキサンマクロマーを含む配合物が提供される。
【0150】
本発明の配合物は、通常、カプリリルメチコン、ラウリルメチコン、ステアリルメチコン、カプリリルトリメチコン、デカメチルシクロペンタシロキサンから成る群から選択される１以上のアルキル－メチルシロキサン、アリール－メチルシロキサン、又はアルキルアリール－メチルシロキサン化合物；一般的には１以上のポリアルキルシロキサン部（一般的には１以上のジメチルシロキサン部）と１以上のオキシプロピレン又はオキシエチレン部とを含む１以上のジメチコーンマクロマーを含むことができる。通常、ジメチコーンマクロマーは１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含む。
【0151】
一実施形態によると、本発明の配合物は８００以下の数平均分子量を有するアルキルメチルシロキサン及び／又はアリールアルキルメチルシロキサンと１０００超の数平均分子量を有する架橋ジメチコーンマクロマーとを含み、上記ジメチコーンマクロマーは１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含む。
【0152】
一般的には、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物とジメチコーンマクロマーの混合物の粘度は、２０００００ｃＳｔ超、通常２５００００～１００００００ｃＳｔである。
【0153】
第１のジメチコーンマクロマー混合物は、カプリリルメチコンとポリエチレングリコールジメチコーン／ポリプロピレングリコール架橋ポリマーの混合物を含むことができる。適切な配合物は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製のＩＮＣＩ名カプリリルメチコンＰＥＧ－１２ジメチコーン／ＰＰＧ－２０クロスポリマー（ＥＬ－７０４０ヒドロエラストマー混合物）から入手可能である。
【0154】
本発明の配合物は、アルキルメチルシロキサン（一般的には１０００未満、通常４００未満の数平均分子量）とポリアルキルシロキサンジオール化合物の混合物を含むことができる。
【0155】
第２のジメチコーンマクロマー混合物
本発明の製剤は、メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物を含む。
本発明の製剤は、メチルシロキサン化合物と架橋ジメチコーンマクロマーとを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物を含む。
【0156】
本発明の配合物は、１０００未満の数平均分子量を有するアルキルシロキサン化合物（通常シクロメチコン化合物、特に、アルキルシクロメチコン化合物）と１０００超の数平均分子量を有するジメチコーンマクロマー、通常架橋ポリアルキルシロキサンジオールとの混合物を含むことができる。適切な配合物は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製の商標名ＳＴ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ１０から入手可能である。
【0157】
第１及び第２のジメチコーンマクロマー混合物
一実施形態によると、本発明の配合物は、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物（一般的にはアルキルメチルシロキサン又はアルキルアリールメチルシロキサン）とポリグリコールジメチコーンマクロマー、通常、架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第１のジメチコーンマクロマー混合物；メチルシロキサン化合物（特に、メチルシクロメチコン化合物）とジメチコーンマクロマー、通常架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物を含むことができる。
一実施形態によると、本発明の配合物は、ヒドロカルビルメチルシロキサン化合物（一般的にはアルキルメチルシロキサン又はアルキルアリールメチルシロキサン）とポリグリコールジメチコーンマクロマー、通常、架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第１のジメチコーンマクロマー混合物；メチルシロキサン化合物（特に、メチルシクロメチコン化合物）とジメチコーンマクロマー、通常架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物とを含む第２のジメチコーンマクロマー混合物を含むことができる。
【0158】
一実施形態によると、本発明の配合物は、５０％ｗ／ｗ以下、通常１０～４０％ｗ／ｗ、好適には２０～３０％ｗ／ｗのヒドロカルビルメチルシロキサンを含む。
【0159】
一実施形態によると、配合物は、４０％ｗ／ｗ未満、一般的には２０％ｗ／ｗ以下、好適には２０％ｗ／ｗ以下のアルキルシロキサン含有化合物を含む。
【0160】
配合物は、３０％ｗ／ｗ以下のジメチコーンマクロマー、特に架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物を含むことができる。
【0161】
一実施形態によると、本発明の配合物は、３０％ｗ／ｗ以下、通常２０％ｗ／ｗ以下、好適には１０％ｗ／ｗ以下の１０００以下の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサン、一般的には１以上のアルキルメチルシロキサン又はアルキルアリールメチルシロキサン化合物を含む。
【0162】
一実施形態によると、本発明の配合物は、３０％ｗ／ｗ以下、通常２０％ｗ／ｗ以下、好適には１０％ｗ／ｗ以下の１０００超、一般的には２０００超の数平均分子量を有するジメチコーンマクロマー界面活性剤を含む。
【0163】
１実施形態によると、第２のジメチコーンマクロマー混合物は、１０００未満の数平均分子量を有するメチルシロキサン化合物と、１０００超、一般的には２０００超の数平均分子量を有する架橋ポリアルキルシロキサンジオールジメチコーンマクロマーとを含む。
【0164】
特に、第２のジメチコーンマクロマー混合物は、５～３０％ｗ／ｗ、一般的には１０～２０％ｗ／ｗ、通常１２～１９％ｗ／ｗの架橋ジメチコーンマクロマーを含むことができる。
【0165】
配合物は、５～４５％ｗ／ｗ、通常１０～４０％ｗ／ｗ、一般的には２０～３０％ｗ／ｗの第２のジメチコーンマクロマー混合物を含むことができる。
【0166】
一般的には第１及び第２のジメチコーンマクロマーは、３：１～０．６：１、理想的には、１．５：１の比で混合される。
【0167】
第１の架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物は、アルキル又はアルキルアリールメチルシロキサンとジメチコーンマクロマーを含む混合物の形状をとることができ、第２の架橋ポリアルキルシロキサンジオールは、アルキルシクロメチコン化合物などのアルキルシロキサン化合物とジメチコーンマクロマーを含む混合物の形状をとることができる。
【0168】
一実施形態によると、第１の架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物は、１７．５～１９．５０％のＰＥＧ－１２ジメチコーン／ＰＰＧ－２０クロスポリマーを含むＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製の商標名ＥＬ－７０４０ヒドロエラストマーブレンドとして販売されているようなＰＥＧジメチコーン／ＰＰＧクロスポリマーであってもよい。
【0169】
通常、第２のジメチコーンマクロマー混合物は、シクロペンタシロキサンなどのシリコーン流体内で膨張するジメチコーン架橋ポリマーを含む。上記ジメチコーンマクロマー混合物は、乾燥した滑らかさと脂っぽくない肌触りをもたらしがちである。シリコーン中水又はシリコーン中ポリオールエマルジョンの連続相を濃縮する際、それらは物理的安定性を高め、クリーミングと相分離を低減するのに役立つ。第２の架橋ポリアルキルシロキサンジオール化合物は、デカメチルシクロペンタシロキサン中に１２．５％高分子量シリコーンエラストマーを含むＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ製の商標名ＳＴ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ１０として販売されるようなシクロペンタシロキサンとジメチコーンクロスポリマーの混合物の形状をとることができる。
【0170】
ニコチンアミド及びポリヒドロキシ酸を含む補助的な使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復システム
ナイアシンアミド及び皮膚、美容用途。
美容及び医療皮膚学における局所又は経口投与でのニコチンアミド（ＮＡＭ）の使用は、約５０年前に遡り、いくつかの主要な研究で文書化されている。
ナイアシンアミド及び皮膚、美容用途。
美容及び医療皮膚学における局所又は経口投与でのニコチンアミド（ＮＡＭ）の使用は、約５０年前に遡り、いくつかの主要な研究で文書化されている。
【0171】
ほとんどの場合、ＮＡＭは、美容目的に局所で使用されている。ＮＡＭは、生体外で１～１０μＭの低濃度でヒトケラチン生成細胞（最大反応７５％～１００％、１～１０μｍｏｌのＬ－１；（μＭ））中で培養し、生体内で人に局所で使用され、セラミド及び他の角質層脂質の生合成を最大５倍まで大幅に増大させて、皮膚バリア機能を向上させる。図４ａは、Ｔａｎｎｏ Ｏ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｒｏｇｙ ２０００；１４３：５２４－５３１）から、生体外でヒトケラチン生成細胞に添加されるＮＡＭに対するセラミド合成の投与反応を示す。
【0172】
これと一致して、Ｓｏｍａ Ｙ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５年３月；４４（３）：１９７－２０２）は、２％ＮＡＭ化粧クリームが、２８人のアトピー皮膚炎患者群において標準的なワセリンよりも効果的なモイスチャライザーであると発見した。同様に、Ｄｒａｅｌｏｓ ＺＤ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｏｓｍｅｔ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６年６月；８（２）：９６－１０１）は、２％ＮＡＭ含有顔用モイスチャライザーが、酒さの被験者の皮膚バリアを改善させたと非治療対照試験で報告した。また、Ｋａｗａｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８年１０月；３５（１０）：６３７－４２）は、プラシーボ対照と比較して、４％ＮＡＭを含有する化粧品の顔の皺予防効果を実証した。最後に、広範な研究で、ＷｏｈｌｒａｂとＫｒｅｆｔ（Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４；２７（６）：３１１－５）は、ＮＡＭの痒み止め効果は主にバリア保護／回復効果に基づくと結論付けている。
【0173】
ポリヒドロキシ酸及び皮膚、美容用途
ラクトビオン酸及びグルコノラクトンを代表とするポリヒドロキシ酸（ＰＨＡ）は、非常に有効な皮膚モイスチャライザー及び抗老化化合物であり（Ｇｒｉｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｔｉｓ．２００４年２月；７３（２ Ｓｕｐｐｌ）：３－１３）、大きな皮膚刺激なくこれらの効果を達成する（Ｔａｓｉｃ－Ｋｏｓｔｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｓｍｅｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９；１８（６）：１７０５－１７１０）。
ラクトビオン酸及びグルコノラクトンを代表とするポリヒドロキシ酸（ＰＨＡ）は、非常に有効な皮膚モイスチャライザー及び抗老化化合物であり（Ｇｒｉｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｔｉｓ．２００４年２月；７３（２ Ｓｕｐｐｌ）：３－１３）、大きな皮膚刺激なくこれらの効果を達成する（Ｔａｓｉｃ－Ｋｏｓｔｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｓｍｅｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９；１８（６）：１７０５－１７１０）。
【0174】
基本機構の１つは、たとえば、セリンプロテアーゼ活性を阻害する角質層（ＳＣ）深部の酸性化である。Ｈａｃｈｅｍ ＪＰ ｅｔ ａｌ．（ポリヒドロキシ酸を使用する角質層膜領域の急性酸性化は、脂質処理を向上させ、コルネオデスモソームの劣化を抑制する。Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０年２月；１３０（２）：５００－１０）は、１０％ＰＨＡ（ラクトビオン酸）をネズミの脇腹の皮膚に塗布し、０．５～１．０ｐＨ単位で全てのＳＣ深度でｐＨを低下させることができた。ＧＢ２５６２２７０Ａにおいて、我々は、プロピレングリコール／ミリスチルアルコール（Ｃ１４アルコール）コエンハンサー非シリコーンクリーム中の５％ＰＨＡ（ラクトビオン酸）が、ｐＨ生体内で最大１．５ｐＨ単位、ヒトのＳＣを低下させ得ることを実証することができた。結論として、５％ＰＨＡは、ヒト角質層においてｐＨ範囲３～４で発生するセリンプロテアーゼ活性を阻害するのに最適である。
【0175】
角質層のセリンプロテアーゼ活性の上昇は、重要な脂質処理酵素の分解、したがって、必須角質層脂質の合成の抑制、更には細胞間を結合するコルネオデスモソームの作用による角質層の一体性／結合の低減をもたらす。
【0176】
これらの効果は、セラミド／必須脂質合成を高めるように作用するＮＡＭの効果を完全に補完する。自然が教示するように、システムを制御下に保つにはポジティブ及びネガティブフィードバックループが必要とされ、たとえば、皮膚発赤などの症状があるとき、ポジティブフィードバックループを増大させ、ネガティブフィードバックループを減少させることによって正常状態を回復することができる。
【0177】
皮膚学における高用量送達）局所ナイアシンアミド（ＮＡＭ）の治療可能性
２０１７年初頭、Ｌｉｍｅｗａｙ Ｐｈａｒｍａ Ｄｅｓｉｇｎ（ＬＰＤ）は、ＬＰＤプラットフォームのグリコール－ｉｎ－シリコーンクリームコエンハンサー技術に組み込まれるＮＡＭの皮膚治療可能性に関する文献調査を行った。ストリング（ナイアシンアミド又はニコチンアミド）及び（皮膚又は皮膚科学又はホワイトニング又は黒皮症又は紫外線又は化学線又はメラノーマ又は湿疹又は乾癬）をＰｕｂＭｅｄに入力したところ、１，７８７のヒットがあり、そのうち１０１が関連性があるとみなされて、データベース「ニコチンアミド」に入力された。
２０１７年初頭、Ｌｉｍｅｗａｙ Ｐｈａｒｍａ Ｄｅｓｉｇｎ（ＬＰＤ）は、ＬＰＤプラットフォームのグリコール－ｉｎ－シリコーンクリームコエンハンサー技術に組み込まれるＮＡＭの皮膚治療可能性に関する文献調査を行った。ストリング（ナイアシンアミド又はニコチンアミド）及び（皮膚又は皮膚科学又はホワイトニング又は黒皮症又は紫外線又は化学線又はメラノーマ又は湿疹又は乾癬）をＰｕｂＭｅｄに入力したところ、１，７８７のヒットがあり、そのうち１０１が関連性があるとみなされて、データベース「ニコチンアミド」に入力された。
【0178】
皮膚への局所ナイアシンアミド（ＮＡＭ）（高用量、７．５～１０％）の生物学的影響は、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ－１）にとって唯一の基質であり、５０μＭの濃度でＰＡＲＰ－１を６６％阻害する（Ｐａｒｋ Ｊ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．２０１０；８６（４）：９４２－９４８）。図４ｂは、Ｐａｒｋ Ｊ、２０１０から、生体外ＮＡＭに対するＰＡＲＰ－１阻害の投与反応を示す。５０～１００μＭのＮＡＭの濃度が有意のＰＡＲＰ－１阻害に必要であると予測される。したがって、皮膚バリア機能を向上させ、健康な皮膚を取り戻すために、セラミド及びその他の角質層脂質の生合成の増強に関連付けられるのは、１～１０μｍｏｌのＬ－１（μＭ）の濃度範囲の少なくとも５～１０倍である。
【0179】
ＮＡＭのＰＡＲＰ－１阻害はＮＦκＢ媒介転写を制御するため、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１、及び一酸化窒素などの接着分子及び炎症誘発性媒介物質の発現にとって重要である（Ｗｏｈｌｒａｂ ａｎｄ Ｋｒｅｆｔ、Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４；２７（６）：３１１－５）。Ｔｉｎｇ Ｌ ｅｔ ａｌ．（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｈｅｒａｐ．２０１７；２：１７０２３）は、炎症のシグナリングの研究で、ＩＬ－１、ＩＬ－２、１Ｌ－６、１Ｌ－８、１Ｌ－１２、及びＴＮＦαを重要なＮＦＫＢ制御炎症誘発性サイトカインとして挙げている。Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ ＪＳ．ｅｔ ａｌ．（Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３；１３１（１）：４８～５２）は、ＮＡＭをＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、及びＴＮＦαを含む炎症誘発性サイトカインの有力な阻害剤として報告しているが、エンドトキシン誘発モデル濃度では、２，０００μＭのＮＡＭが有意な効果を達成するために必要であった。
【0180】
Ｈｗａｎｇ及びＳｏｎｇ（Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１７；７４（１８）：３３４７－３３６２）は、ＮＡＭのＳＩＲＴ１阻害のＩＣ５０濃度の範囲を５０～１８０μＭと報告している。ＳＩＲＴ１はサーチュインファミリーのメンバーであり、その阻害は、ＭＡＰＫ、ＮＦ－κＢ、及びＳＴＡＴ３の酸化的ストレスシグナリング経路の抑制、炎症性要因の下方制御、炎症及びケラチン生成細胞過剰増殖の抑制、並びに血管形成の抑制をもたらす。
【0181】
Ｈａｋｏｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２；１４７（１）：２０－３；Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５；１４（７）：４９８－５０８）は、皮膚色素沈着の低減と、共培養中の生体外でのメラノサイトからケラチン生成細胞へのメラノソーム伝達の抑制とについてのＮＡＭの効果を報告している。１０ｍｍｏｌＬ－１（１ｍＭ）のＮＡＭは、共培養モデル中のメラノソーム伝達を３５～６８％阻害した（Ｈａｋｏｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２）。Ｈａｋｏｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５）は、同様の共培養モデルを使用して、１０μＭのＮＡＭがメラノサイトからケラチン生成細胞へのメラノソーム伝達を阻害したが、３日間の治療後わずか１４％であったことを発見した。ＮＡＭの皮膚濃度を５０μＭ超に上昇させる結果、皮膚色素沈着を低減する効能が高まることが妥当に予測される。
【0182】
よって、ＮＡＭは、皮膚に送達される投与量に応じて、皮膚に異なる薬理学的／治療的効果を及ぼすと期待され得る。
【0183】
Ｔａｎｎｏ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０００；１４３：５２４－５３１）に記載されているように、ＮＡＭは生体外で１～１０μＭの低濃度で（最大反応７５％～１００％、１～１０μｍｏｌのＬ－１；（μＭ））セラミド及び他の角質層脂質の生合成を最大５倍まで大幅に増大させて、皮膚バリア機能を向上させる。これと一致して、Ｄｒａｅｌｏｓ ＺＤ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｏｓｍｅｔ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６年６月；８（２）：９６－１０１）は、２％ＮＡＭ含有顔用モイスチャライザーが、非治療対照試験で酒さのある被験者の皮膚バリアを大幅に向上させたと報告した。
【0184】
しかしながら、高用量のＮＡＭが送達されると、ＰＡＲＰ－１及びＳＩＲＴ１経路とメラノソーム伝達が阻害され、関連する生態のダウンレギュレーション、したがって、これまで語られなかった薬理学的可能性が導かれる。この誘発される薬理学の用量依存性は新規なアイデアではない。Ｐａｒａｃｅｌｕｓ（１４９３－１５４１）曰く「すべてのものは毒であり、毒でないものはない。量だけがものを毒でなくする」。
【0185】
実社会の例として、アスピリン（アセチルサリチル酸）は、心臓発作及び卒中の予防として１日１００ｍｇ未満の経口投与で使用される。頭痛、関節炎、筋肉痛、又は歯痛などによる軽度の痛みの一時的軽減では、アスピリンは１日に１，２００～２，６００ｍｇが投与される。多くの化学物質は、異なる可能な治療作用を有するため、送達される投与量に応じて異なる薬剤となる。
【0186】
薬物動態モデリングの予測では、５０μＭの遊離ＮＡＭ薬物皮膚濃度がグリコールコエンハンサーイン－シリコーンクリーム中の７．５％～１０％ＮＡＭの局所塗布後に達成可能であり得たため（Ｚｈａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．２０１９；１１：６６８－６８１）、高用量ＮＡＭの局所皮膚治療可能性について更に調査した。
【0187】
皮膚科学における高用量局所ナイアシンアミドの治療可能性；適応
ＵＶ誘発皮膚癌に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
特に科学的に関連性が高いのは、ニューサウスウェールズ州、シドニー大学皮膚科学部の教授Ｄｉａｎａ Ｄａｍｉａｎ主導の研究グループによる、皮膚癌の化学的予防としての経口及び局所ＮＡＭの可能性に関する出版物である。
ＵＶ誘発皮膚癌に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
特に科学的に関連性が高いのは、ニューサウスウェールズ州、シドニー大学皮膚科学部の教授Ｄｉａｎａ Ｄａｍｉａｎ主導の研究グループによる、皮膚癌の化学的予防としての経口及び局所ＮＡＭの可能性に関する出版物である。
【0188】
ＮＡＭを使用する皮膚癌の化学的予防
２００８年、Ｄａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｍａｔｏｌ．２００８；１２８（２）：４４７－５４）は、局所５％ＮＡＭが健康なボランティアでＵＶ照射誘発免疫抑制を予防することを証明し、免疫抑制作用と皮膚癌の保護を向上するために、日焼け止め及びアフターサンローションにＮＡＭを添加することを提案した。
２００８年、Ｄａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｍａｔｏｌ．２００８；１２８（２）：４４７－５４）は、局所５％ＮＡＭが健康なボランティアでＵＶ照射誘発免疫抑制を予防することを証明し、免疫抑制作用と皮膚癌の保護を向上するために、日焼け止め及びアフターサンローションにＮＡＭを添加することを提案した。
【0189】
Ｍｏｌｏｎｅｙ－Ｄａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１０；１６２（５）：１１３８－９）は、ＡＫにかかりやすい患者の紫外線角化症（ＡＫ）を予防する１％ＮＡＭゲルの使用に関する媒体－対照試験を行った。ＡＫは、３ヵ月で大幅に軽減されたが６ヵ月では軽減しなかった。著書らは、より高いＮＡＭ濃度又は異なる（より効果的なＮＡＭ送達）局所媒体の使用したとすれば、効能の増強を導いたであろうと結論付けた。この結論と一致して、Ｓｕｒｊａｎａ－Ｄａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ．は、高経口用量ＮＡＭが相ＩＩ二重盲式ランダム化プラシーボ対照試験で紫外線角化症を大幅に軽減したことを報告した。（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２；１３２：１４９７－１５００）。
【0190】
２０１５年、Ｃｈｅｎ－Ｄａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ．は「皮膚癌の化学的予防のためのニコチンアミドの３相ランダム試験」（ＯＮＴＲＡＣ）（Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２０１５；３７３（１７）：１６１－２６）を公開し、経口ＮＡＭは、新たな非メラノーマヒト皮膚癌（基底細胞（ＢＣＣ）、扁平上皮細胞（ＳＣＣ）癌）、及び紫外線角化症（ＡＫ）の割合を減少させるのに安全かつ有効であると報告した。
【0191】
ＯＮＴＲＡＣ組織標本の更なる分析で、Ｍａｌｅｓｕ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、２０２０年２月；１９（２）：１７１－１７９）は、ＮＡＭとプラシーボ群の両方から生じるメラノーマについて報告した。腫瘍周囲及び腫瘍浸潤ＣＤ４＋及びＣＤ８＋リンパ球は、ＮＡＭ治療で発生するメラノーマにおいて、プラシーボで発生するメラノーマと比較して統計的に大幅に増加した。著書らは、ケラチン生成細胞癌に対するＮＡＭの化学的予防作用、メラノサイトでのＤＮＡ修復増強効果、及び腫瘍浸潤リンパ球の増大の可能性により、メラノーマの化学的予防のためのニコチンアミドの使用に関する臨床試験が指示されると結論付ける。これらの試験から、ニコチンアミドは、特に広域スペクトル性日焼け止めと共に使用されるとき、ＡＫ、ＢＣＣ、ＳＣＣ、及びメラノーマを防止するのに役立つ可能性があると結論付けることができる。
【0192】
重要なことに、Ｍａｌｅｓｕ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｓｃｉ、２０２０年２月；１９（２）：１７１－１７９）は、（生存可能な皮膚組織内で定常状態で）約５０～８０μＭの遊離薬物血漿ＮＡＭがＯＮＴＲＡＣ経口投与試験で達成されたという我々の２０１７年の薬物動態分析を確認するものである。これらの予測は、皮膚癌の予防におけるＮＡＭの作用のＰＡＲＰ－１／ＳＩＲＴ１機序を裏付ける。
【0193】
更なるカナダのパイロット臨床試験（ＮＣＴ０３７６９２８５）；「移植患者の固形臓器のケラチノサイト癌のニコチンアミドによる化学的予防：パイロット、プラシーボ対照ランダム試験」は、２０２０年１２月に完了予定であった。
【0194】
高用量ＮＡＭを使用する皮膚癌の治療
Ｄｒａｇｏ ｅｔ ａｌ．（Ｄｅｐｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｇｅｎｏａ、Ｉｔａｌｙ、Ｅｕｒ Ｊ、２０１７年１２月；２７（４）：３８２－３８５）は、移植レシピエントにおけるＡＫの治療としての高用量経口ニコチンアミドの効能について試験を行った。６ヵ月間のニコチンアミド治療後、ＡＫは、１８／１９名の患者（８８％）でサイズが大幅に縮小した。これらの１８名の患者の中で、７名の患者（４２％）が臨床上完全に症状が軽減し、新たにＡＫを発症した患者はいなかった。逆に、対照の９１％で、ＡＫのサイズの増大が見られた、及び／又は新たなＡＫが発症した。７名の既存のＡＫは、扁平上皮癌に進行した。Ｄｒａｇｏｓ ｅｔ ａｌ．は、ニコチンアミドがＡＫの予防と治療の両方で有効であると思われると結論付けた。
Ｄｒａｇｏ ｅｔ ａｌ．（Ｄｅｐｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｇｅｎｏａ、Ｉｔａｌｙ、Ｅｕｒ Ｊ、２０１７年１２月；２７（４）：３８２－３８５）は、移植レシピエントにおけるＡＫの治療としての高用量経口ニコチンアミドの効能について試験を行った。６ヵ月間のニコチンアミド治療後、ＡＫは、１８／１９名の患者（８８％）でサイズが大幅に縮小した。これらの１８名の患者の中で、７名の患者（４２％）が臨床上完全に症状が軽減し、新たにＡＫを発症した患者はいなかった。逆に、対照の９１％で、ＡＫのサイズの増大が見られた、及び／又は新たなＡＫが発症した。７名の既存のＡＫは、扁平上皮癌に進行した。Ｄｒａｇｏｓ ｅｔ ａｌ．は、ニコチンアミドがＡＫの予防と治療の両方で有効であると思われると結論付けた。
【0195】
最近の研究「癌の化学的予防及び治療におけるニコチンアミドの役割」（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｎｉｋａｓ，ＩＰ ｅｔ ａｌ．２０２０年３月；１０（３）：４７７－４９７）は、上述の化学的予防に関する全ての研究を含め、皮膚癌に焦点を当てている。著書らは、化学的予防における役割とは対照的に、化学的予防治療計画としてのＮＡＭの臨床効果に関する証拠はほとんどないと結論付けている。リンパ腫に関する臨床試験の第１段階のみが言及される。しかしながら、ＮＡＭは、ＳＩＲＴ１及びＰＡＲＰ１及び皮膚内の腫瘍形成性ＫＲＡＳ／ＡＫＴ経路を阻害する。血管擬態、転位、侵入、及び増殖への予測される効果により、Ｎｉｋａｓ，ＩＰ ｅｔ ａｌ．は、臨床試験に値する今後の道筋にＮＡＭを用いた既存のメラノーマ治療を含めた。Ｃｈｅｎ Ａ（Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１１年７月；３０（７）：４６３－４７１）は、既存のメラノーマを治療するためのＰＡＲＰ－１阻害剤の臨床開発を報告している。
【0196】
ＡＫの存在とＮＭＳＣ、特にＢＣＣの今後の開発可能性との間の関連性、及びＮＡＭの既存のＡＫの治療効果は（Ｄｒａｇｏ ｅｔ ａｌ．（Ｄｅｐｔ Ｄｅｒｎａｒｏｌｏｇｙ、Ｇｅｎｏａ、Ｉｔａｌｙ、Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１７；２７（４）：３８２－３８５）、ＮＡＭが既存のＢＣＣ及びＳＣＣの治療に有効かもしれないと推測するように動機付ける。Ｎｉｋａｓ，ＩＰ ｅｔ ａｌ．は、ＮＡＭによるＳＩＲＴ１阻害は脱制御が腫瘍の原因になり得る代謝を抑制する可能性がある一方で、ＰＡＲＰ１の抑制は長期間蓄積される遺伝子の損傷を招く可能性があるとも警告している。したがって、この推論は賢明でないと思われるだけでなく、少なくとも現時点では危険である可能性がある。ＮＭＳＣ治療でのＮＡＭの使用に関する臨床データは現在存在しておらず、米国データベースのＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．の検索が示す通り、この証拠を提供する試験は現在企画されていない。ＮＡＭが既存のＢＣＣ及びＳＣＣの治療に有効であると結論付けるデータは現時点では不十分であると考える。
【0197】
増殖性／炎症性皮膚疾患の治療に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
乾癬の治療に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
Ｎａｍａｚｉ ＭＲの影響力の大きな研究（乾癬に対する武器としてのニコチンアミドの添加可能性。ＦＡＳＡＢ Ｊ．２００３；１７（１１）：１３７７－９）は、まず、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）阻害剤として（経口）抗乾癬ニコチンアミドの可能性について、核カッパＢ媒介転写の増強を通じて、炎症性サイトカイン、ケモカイン、接着分子、及び炎症性媒介物質の発現に重要な役割を果たすと述べている。当然ながら、ＰＡＲＰ－１を阻害するのに必要なＮＡＭの皮膚濃度に関しては説明されていない。我々は、ＰＡＲＰ－１（＞５０μＭ）を有意に阻害し、乾癬の局所治療に使用するには、機能性局所コエンハンサー送達システム中、７．５～１０．００％ｗ／ｗの生成物濃度が必要であると結論付ける。
乾癬の治療に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
Ｎａｍａｚｉ ＭＲの影響力の大きな研究（乾癬に対する武器としてのニコチンアミドの添加可能性。ＦＡＳＡＢ Ｊ．２００３；１７（１１）：１３７７－９）は、まず、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）阻害剤として（経口）抗乾癬ニコチンアミドの可能性について、核カッパＢ媒介転写の増強を通じて、炎症性サイトカイン、ケモカイン、接着分子、及び炎症性媒介物質の発現に重要な役割を果たすと述べている。当然ながら、ＰＡＲＰ－１を阻害するのに必要なＮＡＭの皮膚濃度に関しては説明されていない。我々は、ＰＡＲＰ－１（＞５０μＭ）を有意に阻害し、乾癬の局所治療に使用するには、機能性局所コエンハンサー送達システム中、７．５～１０．００％ｗ／ｗの生成物濃度が必要であると結論付ける。
【0198】
Ｌｅｖｉｎｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．（Ｊ ＡｍＡｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０；６３（５）：７７５－８１）が乾癬患者に１２週間の試験を行ったところ、局所カルシポトリオール０．０５％と、カルシポトリオール０．０５％及び１．４％ＮＡＭとの間に有意な差を見出すことができなかった。Ｓｉａｄａｔ，ＡＨ ｅｔ ａｌ．（Ａｄｖ Ｂｉｏｍｅｄ Ｒ．２０１３；２：９０）は、軽度で穏やかな乾癬患者を対象に、局所カルシポトリオール０．００５％又はカルシポトリオール０．００５％及び４．０％ＮＡＭに関して１２週間の試験を行った。１２週間の最後に、ＰＡＳＩスコアは、カルシポトリオールのみ（８３．６±７．９％対７７．８±９．７％）と比較して、カルシポトリオール＋ＮＡＭでは数値が低減された。
【0199】
局所カルシポトリオール＋コルチコステロイドクリームは乾癬治療の主力であり、この抗増殖性＋抗（ＮＦ－κＢ関連）炎症治療コンセプトの忠実度を証明する。カルシポトリオール＋７．５～１０．０％ＮＡＭクリームの高用量機能性局所コエンハンサー送達は、コルチコステロイドなしで、この医療コンセプトを促進するはずである。
【0200】
皮膚炎、炎症性皮膚症状の治療に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
各種研究が、局所ＮＡＭの治療予測が、炎症性皮膚疾患の治療に有効であることを証明している。経口高用量２ｇ／日（約１００μＭの皮膚目標濃度）のＮＡＭ（サイクリン系抗生物質を伴う）（Ｋｏｌｂａｃｈ ＤＮ．ｅｔ ａｌ．ＢＪＤ１９９５；１３（１）：８８－９０）は、６～８週間で、生命にかかわる可能性のある水疱性皮膚症状の水疱性類天疱瘡の軽減を達成するのに有効であった。
各種研究が、局所ＮＡＭの治療予測が、炎症性皮膚疾患の治療に有効であることを証明している。経口高用量２ｇ／日（約１００μＭの皮膚目標濃度）のＮＡＭ（サイクリン系抗生物質を伴う）（Ｋｏｌｂａｃｈ ＤＮ．ｅｔ ａｌ．ＢＪＤ１９９５；１３（１）：８８－９０）は、６～８週間で、生命にかかわる可能性のある水疱性皮膚症状の水疱性類天疱瘡の軽減を達成するのに有効であった。
【0201】
しかしながら、我々の仮定では、炎症性皮膚疾患の局所ＮＡＭの相対的な非有効性は、皮膚内の標的部位に十分な濃度のＮＡＭを送達できないことによる。たとえば、Ｇｒａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．の研究「ニコチンアミドは、ＮＦ－κＢ及びＭＡＰＫ経路を通じたケラチン生成細胞内のプロピオン酸菌にきびの誘発するＩＬ－８生成を阻害する」（Ｇｒａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９；５６：１０６－１１２）は、ケラチン生成細胞内のＰ．にきび誘発ＩＬ－８ｍＲＮＡの生成を有意に阻害するために５．０μｇ／ｍｌ（約４０μＭ）のＮＡＭが必要であると報告している。我々の結論としては、にきび、乾癬、湿疹、酒さなどの炎症性皮膚症状、及び水疱性類天疱瘡などの水泡性皮膚症状の治療で大きな抗炎症効果を達成するには、機能性局所コエンハンサー送達システム中に７．５～１０．００％ｗ／ｗの生成物濃度のＮＡＭが必要である。
【0202】
放射性皮膚炎の治療に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
Ｂｏｗｓｔｏｒｍ Ａ．ｅｔ ａｌ．（Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００１；５９：２５７－２６５）は、フロ酸モメタゾン、局所コルチコステロイドクリームが、乳癌患者の急性放射線誘発皮膚炎を減少させる際、エモリエントクリームのみよりも大幅に有効であると報告した。この作用モードの主要な要素は、ＩＬ－６の阻害であると想定された。Ｙａｎｅｚ ｅｔ ａｌ．（２０１９；９：１０２－１９ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１９－４６６７８－８）は、生体外でＬＰＳ誘発炎症性マクロファージモデルを使用して、高レベルのＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及びＶＥＧＦを生成した。ＮＡＭは、試験される唯一の用量の５００μｍで、未治療の対照と比較して、生成されるＩＬ－６を８８％低減した。結論としては、放射線誘発皮膚炎を含む皮膚炎の治療で大きな抗炎症効果を達成するには、機能性局所コエンハンサー送達システム中に７．５～１０．００％ｗ／ｗの生成物濃度のＮＡＭが必要である。
Ｂｏｗｓｔｏｒｍ Ａ．ｅｔ ａｌ．（Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００１；５９：２５７－２６５）は、フロ酸モメタゾン、局所コルチコステロイドクリームが、乳癌患者の急性放射線誘発皮膚炎を減少させる際、エモリエントクリームのみよりも大幅に有効であると報告した。この作用モードの主要な要素は、ＩＬ－６の阻害であると想定された。Ｙａｎｅｚ ｅｔ ａｌ．（２０１９；９：１０２－１９ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１９－４６６７８－８）は、生体外でＬＰＳ誘発炎症性マクロファージモデルを使用して、高レベルのＴＮＦ－α、ＩＬ－６、及びＶＥＧＦを生成した。ＮＡＭは、試験される唯一の用量の５００μｍで、未治療の対照と比較して、生成されるＩＬ－６を８８％低減した。結論としては、放射線誘発皮膚炎を含む皮膚炎の治療で大きな抗炎症効果を達成するには、機能性局所コエンハンサー送達システム中に７．５～１０．００％ｗ／ｗの生成物濃度のＮＡＭが必要である。
【0203】
色素沈着の治療に使用される局所ニコチンアミド（ＮＡＭ）クリーム
Ｈａｋｏｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５；１４（７）：４９８－５０８）は、１０μＭのＮＡＭはメラノサイトからケラチン生成細胞へのメラノソーム伝達を阻害したが、３日間の治療後、わずか１４％であったことを報告した。全身性色素沈着の７９名の女性に臨床試験を実行した。顔面分割設計では、群１（ｎ＝１／４ ３９）は、顔の一方の側に５％ＮＡＭモイスチャライザーと顔の他方の側に溶媒モイスチャライザー（ＮＡＭなし）を使用し、群２（ｎ＝１／４ ４０）は２％ＮＡＭモイスチャライザーと溶媒モイスチャライザーを使用した。著書らは、色素過剰損傷の用量に依存する低減を報告した。しかしながら、８週間後、５％ＮＡＭと顔面分割対照との視覚的差異は、統計的には有意なものの、わずか６％だった。結論としては、大きな抗色素沈着効果を達成するには、機能性局所コエンハンサー送達システム中、７．５～１０．００％ｗ／ｗＮＡＭの生成物濃度が必要である。
Ｈａｋｏｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５；１４（７）：４９８－５０８）は、１０μＭのＮＡＭはメラノサイトからケラチン生成細胞へのメラノソーム伝達を阻害したが、３日間の治療後、わずか１４％であったことを報告した。全身性色素沈着の７９名の女性に臨床試験を実行した。顔面分割設計では、群１（ｎ＝１／４ ３９）は、顔の一方の側に５％ＮＡＭモイスチャライザーと顔の他方の側に溶媒モイスチャライザー（ＮＡＭなし）を使用し、群２（ｎ＝１／４ ４０）は２％ＮＡＭモイスチャライザーと溶媒モイスチャライザーを使用した。著書らは、色素過剰損傷の用量に依存する低減を報告した。しかしながら、８週間後、５％ＮＡＭと顔面分割対照との視覚的差異は、統計的には有意なものの、わずか６％だった。結論としては、大きな抗色素沈着効果を達成するには、機能性局所コエンハンサー送達システム中、７．５～１０．００％ｗ／ｗＮＡＭの生成物濃度が必要である。
【0204】
生体外での局所コエンハンサー送達システムからヒトの皮膚にわたるＮＡＭの浸透力
生体外での定常状態へのヒトの皮膚浸透力、及び生体内での遊離ＮＡＭ表皮濃度の予測：バリア修復
生成物ｐＨ約４．６０（平衡ｐＨ約３．８６）で５．０％ＮＡＭ及び５％ＰＨＡを含有する、表９に記載される実施例４６のクリーム配合物に対して、生体外で２４時間、ヒトの皮膚浸透力試験を行った。レセプタ―流体サンプルを、０、２、４、８、１０、及び２４時間で、ＮＡＭについて分析した。図５は、遅延時間後８～２４時間に達成された定常状態流束（ｎ＝６）を示す。皮膚への入力速度についての平均定常状態流束値Ｊ（μｇ／ｃｍ２／時）２．２８μｇ／ｃｍ２／時が算出された。ここから、表皮基底部位で達成されるＮＡＭ遊離薬物濃度を推定した。この試験では、定常状態流束、したがって定義上、定常状態のＮＡＭの皮膚組織濃度が達成され、少なくとも１６時間持続した。ＮＡＭの経口投与後、血漿と皮膚の両方のピーク濃度は、約９０分間の半減期で減少すると予測される（Ｂｏｎｇｉｏｖａｎｎｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｅｗ Ｐｒｏｃ．Ｍｅｄ．Ｄｅｆ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９３；１：会議論文）。
生体外での定常状態へのヒトの皮膚浸透力、及び生体内での遊離ＮＡＭ表皮濃度の予測：バリア修復
生成物ｐＨ約４．６０（平衡ｐＨ約３．８６）で５．０％ＮＡＭ及び５％ＰＨＡを含有する、表９に記載される実施例４６のクリーム配合物に対して、生体外で２４時間、ヒトの皮膚浸透力試験を行った。レセプタ―流体サンプルを、０、２、４、８、１０、及び２４時間で、ＮＡＭについて分析した。図５は、遅延時間後８～２４時間に達成された定常状態流束（ｎ＝６）を示す。皮膚への入力速度についての平均定常状態流束値Ｊ（μｇ／ｃｍ２／時）２．２８μｇ／ｃｍ２／時が算出された。ここから、表皮基底部位で達成されるＮＡＭ遊離薬物濃度を推定した。この試験では、定常状態流束、したがって定義上、定常状態のＮＡＭの皮膚組織濃度が達成され、少なくとも１６時間持続した。ＮＡＭの経口投与後、血漿と皮膚の両方のピーク濃度は、約９０分間の半減期で減少すると予測される（Ｂｏｎｇｉｏｖａｎｎｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｅｗ Ｐｒｏｃ．Ｍｅｄ．Ｄｅｆ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９３；１：会議論文）。
【0205】
生体外での皮膚浸透力データからの基底細胞の標的部位組織濃度の推定
Ｃ＊表皮基底標的部位での遊離ＮＡＭの濃度を式（１）から算出した。
Ｃ＊表皮基底標的部位での遊離ＮＡＭの濃度を式（１）から算出した。
【0206】
Ｃ＊＝Ｊ／ＰＤ （１）
【0207】
真皮内のＮＡＭの浸透率を式（２）を用いて推定した。遊離ＮＡＭの真皮拡散係数ＤＤは式（２）から推定した。
【0208】
ＤＤＮＡＭ＝－４．１５－（０．６５５×ｌｏｇ ＭＷＮＡＭ） （２）
【0209】
ＮＡＭの分子量１２２．１２を式（２）に入力すると、３．０４×１０－６ｃｍ２ｓ－１のＤＤＮＡＭの値が得られる。未灌流真皮上層（１７）の厚さｈＤについては１００μｍ（０．０１ｃｍ）を使用し、ＰＤは約１．０８ｃｍｈ－１と算出された。簡潔に伝えると、（３．０４×１０－６×６０×６０）／０．０１＝１．０８ｃｍｈ－１。
【0210】
最後に、式（１）から、
Ｃ＊表皮基底標的部位での遊離ＮＡＭの濃度＝Ｊ／ＰＤ＝２．２８／１．０８＝２．１１μｇ／ｃｍ３、ＮＡＭの分子量１２２．１２では約１７．５０μＭの濃度である。上述したように、Ｔａｎｎｏ Ｏ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ２０００；１４３：５２４±５３１）は、セラミド合成の生体外投与反応が、約１０ｕＭのニコチンアミドで最大であることを示す。２．５％ニコチンアミド及び５．０％ＰＨＡを含有し、乳酸不揮発性及び液体アンモニア揮発性緩衝剤を使用して生成物内及び皮膚上ｐＨを制御する、たとえば表１０、実施例４９及び５０のクリームは、表皮基底標的部位で約９μＭの遊離ＮＡＭを達成すると予測される。実施例４９及び５０は、最大のＮＡＭ及びＰＨＡが調製された皮膚バリア修復候補であると予測される。
Ｃ＊表皮基底標的部位での遊離ＮＡＭの濃度＝Ｊ／ＰＤ＝２．２８／１．０８＝２．１１μｇ／ｃｍ３、ＮＡＭの分子量１２２．１２では約１７．５０μＭの濃度である。上述したように、Ｔａｎｎｏ Ｏ ｅｔ ａｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ２０００；１４３：５２４±５３１）は、セラミド合成の生体外投与反応が、約１０ｕＭのニコチンアミドで最大であることを示す。２．５％ニコチンアミド及び５．０％ＰＨＡを含有し、乳酸不揮発性及び液体アンモニア揮発性緩衝剤を使用して生成物内及び皮膚上ｐＨを制御する、たとえば表１０、実施例４９及び５０のクリームは、表皮基底標的部位で約９μＭの遊離ＮＡＭを達成すると予測される。実施例４９及び５０は、最大のＮＡＭ及びＰＨＡが調製された皮膚バリア修復候補であると予測される。
【0211】
生体外での定常状態へのヒトの皮膚浸透力、及び生体内での遊離ＮＡＭ表皮濃度：ＰＡＲＰ－１／ＳＩＲＴ１ ＮＦ－κＢ媒介治療可能性
平衡ｐＨ約３．８０～４．００で１０．０％ＮＡＭを含有する表９の実施例４４に記載のクリーム配合物及び２つの変形に対して、３名の異なるドナーの腹部皮膚を用いて生体外で２４時間、ヒトの皮膚浸透力試験を行った。レセプタ―流体サンプルを、０、２、４、８、１０、及び２４時間で、ＮＡＭについて分析した。皮膚への入力速度についての平均定常状態流束値Ｊ（μｇ／ｃｍ２／時）６．６４μｇ／ｃｍ２／時が算出された。ここから、表皮基底部位で達成される平均遊離ＮＡＭ薬物濃度が５０．４０ｕＭであることが式（１）を用いて推定された。平衡ｐＨ約５．１０を達成するために不揮発性ｐＨ調整剤を用いて、ＮＡＭがほぼ完全に非イオン化されている表９の実施例４７に記載のクリーム配合物は、約７０．００ｕＭの表皮濃度のＮＡＭを達成すると予測される。
平衡ｐＨ約３．８０～４．００で１０．０％ＮＡＭを含有する表９の実施例４４に記載のクリーム配合物及び２つの変形に対して、３名の異なるドナーの腹部皮膚を用いて生体外で２４時間、ヒトの皮膚浸透力試験を行った。レセプタ―流体サンプルを、０、２、４、８、１０、及び２４時間で、ＮＡＭについて分析した。皮膚への入力速度についての平均定常状態流束値Ｊ（μｇ／ｃｍ２／時）６．６４μｇ／ｃｍ２／時が算出された。ここから、表皮基底部位で達成される平均遊離ＮＡＭ薬物濃度が５０．４０ｕＭであることが式（１）を用いて推定された。平衡ｐＨ約５．１０を達成するために不揮発性ｐＨ調整剤を用いて、ＮＡＭがほぼ完全に非イオン化されている表９の実施例４７に記載のクリーム配合物は、約７０．００ｕＭの表皮濃度のＮＡＭを達成すると予測される。
【0212】
生体外のグリコール－イン－シリコーンクリームからヒトの皮膚への浸透力
ＧＢ２５４９４１８Ｂで仮定したように、カプリリルメチコンなどのシリコーンエモリエントを、機能性グリコール－コエンハンサーシステムに含めてクリームを形成することは、コエンハンサー機能に悪影響を及ぼさない。たとえば、０．１％レチノイン酸代謝遮断剤を含有するグリコール－コエンハンサークリームに関する委託試験は、専門家皮膚製剤グループによって処方された従来のクリームの１０倍のピーク皮膚濃度を達成した。
ＧＢ２５４９４１８Ｂで仮定したように、カプリリルメチコンなどのシリコーンエモリエントを、機能性グリコール－コエンハンサーシステムに含めてクリームを形成することは、コエンハンサー機能に悪影響を及ぼさない。たとえば、０．１％レチノイン酸代謝遮断剤を含有するグリコール－コエンハンサークリームに関する委託試験は、専門家皮膚製剤グループによって処方された従来のクリームの１０倍のピーク皮膚濃度を達成した。
【0213】
Ｎｇ ＳＰ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｏｓｍｅｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２０；１９（１０）：２６５６－２６６２）は、黒皮症治療用のプラスミン阻害薬のトラネキサム酸の皮膚濃度を、市販の２％クリームと、５％ＰＨＡ及び４％ＮＡＭも含有する２％グリコール－Ｃ１４アルコール－コエンハンサークリームとで比較した。コエンハンサークリームの塗布後のトラネキサム酸の皮膚濃度は、６時間と２４時間の両方で、有効にするために必要とされる濃度範囲内に十分収まったが、市販クリームの皮膚濃度は２４時間のみ、より低い範囲内となり、約１０分の１に低下した。
【0214】
２％プラスミン阻害グリコール－Ｃ１４アルコール－コエンハンサークリーム＋（５％ＰＨＡ４％ＮＡＭ）：黒皮症への効果（ＭＡＳＩ）及び消費者体験
４２～６０歳の２２名の被験者の未発表の皮膚科医－研究者－対照試験を、日焼け止めと併せて顔皮膚に塗布されるＮｇ ＳＰ．ｅｔ ａｌ．によって試験された配合物を用いて、１２週間行った。
４２～６０歳の２２名の被験者の未発表の皮膚科医－研究者－対照試験を、日焼け止めと併せて顔皮膚に塗布されるＮｇ ＳＰ．ｅｔ ａｌ．によって試験された配合物を用いて、１２週間行った。
【0215】
１２週（８４日）後、ＭＡＳＩスコア（黒皮症面積及び重篤度指数）が、以下に示すように、皮膚科医臨床研究者によって評価された。２２名の全被験者が試験を完了した。
【0216】
【表2】
【0217】
黒皮症治療での経口トラネキサム酸の使用に焦点を当てたＢａｌａ ｅｔ ａｌ．の２０１８年研究（Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｕｒｇ ２０１８；４４（６）：８１４－８２５）は、これが難治性黒皮症の安全かつ有効な治療であると結論付けている。この結論は、黒皮症治療における経口トラネキサム酸についての２つのごく最近の二重盲プラシーボ－対照試験によって明確に裏付けられており、この試験では、２５０ｍｇ／日の１日２回の投与１２週間で、黒皮症（ｍＭＡＳＩ、ＭＡＳＩ）スコアが、プラシーボと大きく異なり約５０％低減した。対照的に、局所投与から得られる臨床結果は、現時点では期待外れであるが、トラネキサム酸グリコール－Ｃ１４アルコール－コエンハンサークリームの局所塗布の１２週間後の効能に関する我々の所見は、この局所治療コンセプトを支持する励みとなるものである。
【0218】
加えて、クリームの使用時の体験を調査したアンケート（図６）に回答するように被験者に求め、美容特性、塗布し易さ、効能、及び耐性は全て非常に高い評価を得た。全ての被験者（１００％）は２つの評価に対して、はいと答えた。
－（価格に関係なく）この製品をまた購入するか？
－この製品を友人に勧めるか？
－（価格に関係なく）この製品をまた購入するか？
－この製品を友人に勧めるか？
【0219】
これらのスコアは特に、被験者が「製品を信頼する理由」を有することを強く示唆するものである。クリームの平衡ｐＨが５．００の場合、そのｐＨはＮＡＭにとってほぼ最適であるが、ＰＨＡは約９０％イオン化されておらず、そのために皮膚浸透力がかなり低い。実施例４５、４９、及び５０などの、平衡ｐＨ値が３．０～４．０の範囲であるクリームは、ＮＡＭとＰＨＡの両方の皮膚浸透力にとって最適のイオン化状態を提供し、よって治療へのアドヒアランスを推し進める。
【0220】
活性物質
好適には、本明細書に記載される配合物に含める活性物質は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールを含むカンナビノイド、α及びβ－ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体、特にラクトビオン酸及びグルコノラクトン、免疫反応調節化合物、トラネキサム酸、カルシポトリオール（別名、カルシポトリエン）を含むビタミンＤ類似体、ニコチンアミドを含むビタミンＢ３類似体、コルチコステロイド、抗酒さ剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞癌及びメラノーマに使用される抗細胞毒剤、ソラーレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン、痛み止め薬、角質溶解剤、美白剤、ジスラノール、消毒剤、麻酔剤、鎮痛剤、神経障害薬、非ステロイド抗炎症剤、血管作用薬、並びに乾燥肌と老化肌と闘う薬剤から選択される。１実施形態では、配合物は２以上の薬理活性物質、塩、又はその誘導体を含むことができる。活性物質の適切な濃度範囲は、活性物質の性質又は活性物質の組み合わせに応じて、配合物の約０．００１～約１０重量％である。
好適には、本明細書に記載される配合物に含める活性物質は、レチノイド、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールを含むカンナビノイド、α及びβ－ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体、特にラクトビオン酸及びグルコノラクトン、免疫反応調節化合物、トラネキサム酸、カルシポトリオール（別名、カルシポトリエン）を含むビタミンＤ類似体、ニコチンアミドを含むビタミンＢ３類似体、コルチコステロイド、抗酒さ剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞癌及びメラノーマに使用される抗細胞毒剤、ソラーレン、抗脱毛剤、抗アンドロゲン、痛み止め薬、角質溶解剤、美白剤、ジスラノール、消毒剤、麻酔剤、鎮痛剤、神経障害薬、非ステロイド抗炎症剤、血管作用薬、並びに乾燥肌と老化肌と闘う薬剤から選択される。１実施形態では、配合物は２以上の薬理活性物質、塩、又はその誘導体を含むことができる。活性物質の適切な濃度範囲は、活性物質の性質又は活性物質の組み合わせに応じて、配合物の約０．００１～約１０重量％である。
【0221】
本明細書に記載される配合物に含める好適な活性物質は、レチノイド、トラネキサム酸、ビタミンＤ類似体、ニコチンアミドを含むビタミンＢ類似体、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗にきび剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞癌及びメラノーマに使用される抗細胞毒剤、痛み止め薬、角質溶解剤、美白剤、鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールを含むカンナビノイド、並びに乾燥肌と老化肌と闘う薬剤から選択される。
【0222】
一実施形態では、治療上の活性物質はレチノイドである。適切なレチノイドの例としては、限定するものではないが、タザロテン、トレチノイン、イソトレチノイン、アシトレチン、エトレチナート、アダパレン、ベキサロテン、アリトレチノイン、レチノール、レチナール、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、リノール酸レチニルを含むレチニルエステル、エチル５－（２－（４，４－ジメチルチオクロマン－６－イル）エチニル）チオフェン－２－カルボキシレート、６－（２－（４，４－ジメチルチオクロマン－６－イル）－エチニル）－３－ピリジンメタノール、及び６－（２－（４，４－ジメチルチオクロマン－６－イル）－エチニル）ピリジン－３－カルバルデヒド、その塩、その誘導体、その混合物が挙げられる。１実施形態では、レチノイドはタザロテンである。別の実施形態では、レチノイドはトレチノインである。別の実施形態では、レチノイドはレチノールである。別の実施形態では、配合物は、第２の薬理活性物質と組み合わせてレチノイドを含む。１実施形態では、その組み合わせはタザロテンと第２の薬理活性物質である。別の実施形態では、その組み合わせはトレチノインと第２の薬理活性物質である。
【0223】
好適には、レチノイドは、プロピオン酸クロベタゾールなどのコルチコステロイド、カルシポトリエンなどのビタミンＤ類似体、あるいはクリンダマイシン又はその薬理的に許容可能な塩（たとえば、リン酸クリンダマイシン）などの抗菌性物質と組み合わされる。もしくは、一実施形態では、本配合物は、クリンダマイシン又はその薬理的に許容可能な塩（たとえば、リン酸クリンダマイシン）などの抗菌剤と組み合わせたトレチノインを含む。
【0224】
配合物中のレチノイドの適切な濃度範囲は、たとえば配合物の約０．００１～約１重量％である。１実施形態では、レチノイドが約０．０１～約１重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドは約０．０２５～約０．５重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドは約０．００５～約０．０２５重量％存在する。１実施形態では、レチノイドがタザロテンであるとき、約０．０５又は０．１重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドがトレチノインであるとき、約０．００５、０．０２５、０．０５、又は０．１重量％存在する。別の実施形態では、レチノイドがレチノールであるとき、約０．０５重量％、あるいは０．１又は１．０重量％存在する。
【0225】
ここで薬理的に許容可能な活性物質として使用される適切なレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）はタラロゾールである。
【0226】
好適なカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールを含む。
【0227】
好適なテルペン類は、ミルセン、リモネン、カリオフィレン、ピネン、オシメン、ゲラニオール、及びテルピネン、又はそれらの組み合わせを含む。
【0228】
別の実施形態では、α及びβ－ヒドロキシ酸、ポリマーとその誘導体は、アルキルヒドロキシカルボン酸、アラルキル１及びアリール２－ヒドロキシカルボン酸、ポリヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシポリカルボン酸である。２－ヒドロキシカルボン酸は酸以外の形状、たとえば、塩又はラクトンで存在する。通常、ラクトン形状は、たとえば、グルコノラクトン、ガラクトノラクトン、グルクロノラクトン、ガラクツロノラクトン、グロノラクトン、リボノラクトン、サッカリン酸ラクトン、パントラクトン、グルコヘプトノラクトン、マンノノラクトン、グルコヘプトンラクトンを含む。２－ケト酸は、遊離酸又はエステル状で、あるいは有機ベース又は無機アルカリを伴い塩状で存在する。代表的な２－ケトカルボン酸とそのエステルは、アスコルビン酸、キナ酸、イソクエン酸、トロパ酸（２－フェニル３－ヒドロキシプロピオン酸）、トレトカン酸、３－クロロ酢酸、シトラマル酸、アガリシン酸、アロイリット酸、パントイン酸、ラクトビオン酸、ヘキスロソン酸である。
【0229】
本明細書で使用される適切な免疫反応調節化合物、免疫阻害剤、免疫調整剤、免疫調節剤は、（抗体形成を刺激し、白血球の活動を阻害することによって）免疫反応又は免疫システムの機能を変更する化学物質又は生物由来薬剤を含む。例示の薬剤又は化合物は、環状ペプチド（シクロスポリンなど）、タクロリムス、トレスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、ベロリムス、ラフルニムス、ラキニモド、ミコフェノール酸、イミキモドなどのイミダゾキノリンアミン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0230】
適切なビタミンＤ類似体は、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン、パリカルシトール、２２－オキサカルシトリオール、ジヒドロタキステロール、カルシフェロール、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0231】
好適なビタミンＢ３化合物は、ニコチンアミド（別名、ナイアシンアミド）を含む。
【0232】
適切なコルチコステロイドは、プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルクロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、フルドロキシコルチド、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、塩酸プラモキシン、酢酸プレドニゾン、吉草酸プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニカルベート、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0233】
好適なホルモン補充薬剤は、テストステロン及びエストラジオールを含む。
【0234】
ビタミンＤ類似体とコルチコステロイドの組み合わせ、たとえば、プロピオン酸フルチカゾン又はフランカルボン酸モメタゾンとカルシポトリエン（別名、カルシポトリオール）の組み合わせが好適である。
【0235】
適切な抗酒さ化合物は、クリンダマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、ニコチンアミド、アゼライン酸を含むが、これらに限定されない。
【0236】
適切な抗ヒスタミン剤は、セチリジン、バピタジン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、テルフェナジン、クロルフェニラミン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0237】
適切な抗菌剤は、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、セフポドキシムプロキセチル、クリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン、グラミシジン、バンコマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ムピロシン、スルファセタミド、メトロニダゾール、ダプソン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0238】
適切な抗真菌剤は、アニデュラフニン、カスポファンギン、ミカファンギンなどのエキノカンジン；アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシンなどのポリエン；ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィンなどのアリルアミン；ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールなどのイミダゾール；リラナフタート、トリシクラート、トリンダート、トルナフテートなどのチオカルバマート；アルバコナゾール、フルコナゾル、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾールなどのトリアゾ－ル；アクリゾリシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コポラフィネート、エキサラミド、フルシトシン、ハロプロジン、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルジアニリド、ピロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ビリジアンなどのその他の抗真菌剤、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0239】
適切な抗ウィルス剤は、アシクロビル、デスシクロビル、カルボビル、ファムシクロビル、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、インターフェロン、ペンシクロビル、バラシクロビル、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0240】
適切な細胞毒性剤は、アザサイオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、サリドマイド、ブレオマイシン、ジクロフェナク、フルオロウラシル、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0241】
例示のソラーレンはメトキサレンである。例示の抗脱毛剤はミノキシジルである。
【0242】
適切な抗アンドロゲンは、スピロノラクトン、キプロテロン、フルタミド、フィナステリド、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0243】
適切な抗かゆみ薬は、カラミン、樟脳、メントール、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。その他の適切な抗かゆみ薬はカッパオピオイド作用薬、プロテアーゼ阻害薬、ＰＡＲ－２阻害薬を含む。
【0244】
たとえば、にきび治療用の適切な角質溶解剤は、ベンゾイルペルオキシド、サルチル酸、尿素、レソルシノール、硫黄、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0245】
適切な消毒剤は、クロロヘキシジン、セトリミド、ポビドンヨード、トリクロサン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0246】
適切な麻酔剤及び鎮痛剤は、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、サルチル酸コリン、その塩、その誘導体、その混合物を含むが、これらに限定されない。
【0247】
適切な非ステロイド抗炎症剤は、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトロラック、ケトプロフェン、それらの光学異性体、サルチル酸メチルを含むサリチル酸エステル、メントール、樟脳、カプサイシンなどの関連薬剤を含むが、これらに限定されない。
【0248】
ＣＯＸ－１を超えるＣＯＸ－２の特異性を持つ適切な非ステロイド抗炎症剤は、セレコキシブとロフェコキシブを含むが、これらに限定されない。
【0249】
好適な他の抗炎症剤は、湿疹、乾癬、及び酒さなどの炎症性皮膚疾患を治療する際に使用されるニコチンアミド、レスペラトロール、クミン、没食子酸塩を含む。
【0250】
適切な血管作用薬は、三硝酸グリセリン、アルプロスタディルなどを含むが、これらに限定されない。
【0251】
乾燥肌及び老化肌の治療に適する薬剤は、乳酸、グリコール酸、ラクトビオン酸、パルミトイルトリ及びテトラ－ペプチド、ヒアルロン酸、及びその塩、例えば、レスペラトロール、クルクミン、及び没食子酸塩などの天然ＮＦ－κＢ阻害剤を含む。
【0252】
好適なＵＶブロック剤は、チタン、亜鉛、若しくはシリコーン、又はその他の無機酸化物のナノ又はマイクロ粒子を含む。
【0253】
本発明の配合物は、一般的には、クリーム又は美容液の形状をとる。
【0254】
一実施形態によると、本発明の配合物は美容液又はジェル状美容液の形状をとる。
【0255】
一実施形態によると、本発明の配合物はクリームの形状をとる。ポリマー、粒子、共乳化剤を含めて物理的安定性を向上させることができる。
【0256】
活性物質及びその他の成分は、適切な油又は水媒体中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンを形成し、懸濁、安定、及び／又は分散剤などの配合剤を含有することができる。必要に応じて、抗酸化剤、界面活性剤、その他の防腐剤、被膜形成、角質溶解又はにきび溶解剤、香水、香料、着色料から選択される補助剤を追加することができる。
【0257】
本発明の配合物は一般に、約５０重量％未満、好ましくは約１５重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、最も好ましくは０．０５重量％未満の水を含む。一実施形態によると、本発明の配合物は水をほぼ含んでいない。
【0258】
本発明の配合物は一般に、自己保存的であり、通常無菌であり得る。適切な配合物の調剤で採用される無菌媒体は、当業者にとって十分に既知な標準的手法によって容易に入手可能である。
【0259】
主に生物学的薄膜への塗布に合わせて調製される泡は、たとえば、クリーム、ミルク、ジェル、分散液、様々な濃度のローション、エアゾール配合物（たとえば、霧若しくは泡）又はローションの形状をとることができる。この目的でのその他の従来の形状は美容液、クリーム、ローション、及びスプレーを含む。
【0260】
本発明の配合物は、１以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁剤を含む水性又は非水性ベースを含むことができる。液状の霧をポンプで押し出す、あるいは圧縮パックから簡便に押し出すことができる。簡易なスポイトキャップボトル、液体含有物を滴状に送達するように構成されたプラスチックボトル、又は特別な形状の筐体を介して滴を送達することができる。無気ポンプパックが、化粧品の使用に特に好ましい。
【0261】
局所配合物に存在する本発明の治療薬の重量パーセントは様々な要因に左右されるが、一般的には配合物の総重量の０．００５％～１０％、通常０．１～５重量％である。
【0262】
本明細書に言及される活性物質は、自由酸、自由ベース、エステル、その他のプロドラッグ、塩、互変異性体などの様々な形状で存在することができる。たとえば、本発明は活性化合物のすべての変形形状を含む。
【0263】
また、治療用に上記の製品が提供される。
【0264】
治療方法
本発明の１態様によると、本明細書に記載される配合物の治療上有効量を局所投与することを含め、ヒト又は動物の身体の医学的症状を防止し、発生の可能性を低減し、緩和し、又は治療する方法が提供される。
本発明の１態様によると、本明細書に記載される配合物の治療上有効量を局所投与することを含め、ヒト又は動物の身体の医学的症状を防止し、発生の可能性を低減し、緩和し、又は治療する方法が提供される。
【0265】
本発明の別の態様によると、ヒト又は動物の身体の医学的症状の予防、緩和、又は治療に使用される本発明に記載の配合物が提供される。
【0266】
一般的には、本発明の方法／使用法は、配合物の投与後４時間以上、通常６時間以上、好適には投与後１２時間以上、医学的症状を局所的に緩和する。
【0267】
本発明の配合物は局所投与されるため、その効果は通常は迅速な開始と関連する。一般的には、配合物は、投与から３０分以内、通常１５分以内、好適には投与から５分以内に医学的症状を局所的に緩和する。
【0268】
一般的には、局所緩和は６～８時間、通常少なくとも１２時間、好ましくは２４時間継続する。
【0269】
本方法は、症状又は障害によって影響を受ける部位とその周囲組織に配合物を局所塗布することを含む。配合物の局所塗布は製薬活性成分の生物学的利用能を向上させて、投与量を更に予測可能にし、副作用の可能性を低減する。
【0270】
本発明の方法及び使用法は一般的には局所的であり、本発明の方法は通常、必要な投与量と副作用リスクを抑えつつ、活性物質又はその組み合わせの有益な作用を利用する方法を提供する。
【0271】
本発明の方法／使用法は一般的には、患者の皮膚又は粘膜への配合物の塗布を含む。１実施形態によると、方法／使用法は、患者の生殖器への配合物の塗布を含むことができる。
【0272】
医学的症状は、痛み及び／又は炎症、色素沈着、掻痒、にきび、湿疹、乾癬、酒さ、水疱性類天疱瘡などの皮膚水泡性疾患、おむつかぶれ、乾燥肌、菌を含む細菌症状及び／又は酵母感染症や皮膚糸状感染症などの皮膚感染症を含むバクテリア症状、皮膚又は粘膜のウィルス感染症、いぼ、乾燥又は老化肌、アンドロジェン欠乏症、免疫症状、そばかす、紫外線角化症、基底細胞及び扁平上皮細胞の皮膚癌及びメラノーマ、脱毛症、並びに放射線療法による皮膚炎のうちの１以上に関連する又はから引き起こされる症状から成る群から選択することができる。
【0273】
本発明の配合物での治療に適する皮膚症状は、白斑、湿疹、乾癬、特定リンパ腫に関連する皮膚疾患などである。
【0274】
本発明の方法は、患部にＵＶ光を照射することを含むことができる。
【0275】
医学的症状は、ウィルス、菌及び／又はバクテリア症状であってもよい。
【0276】
医学的症状は、特にヒスタミンなどの局所免疫反応によって全部又は一部引き起こされる、あるいは関連する場合があり、配合物は１以上の抗ヒスタミン剤、免疫阻害剤、免疫調整剤及び／又は免疫調節剤を含む。
【0277】
一実施形態によると、該方法は、体組織の成長と修復を促進させ、１以上のステロイド化合物、特に、１以上のコルチコステロイド化合物を含む配合物の塗布を含む。
【0278】
医学的症状は、ビタミンＤ欠乏症によって一部又は全部引き起こされる、又は関連する場合がある。
【0279】
一実施形態によると、該方法はしわ、にきび、又は乾癬の形成を治療、緩和、又は防止しレチノイド化合物、レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、α及びβ－ヒドロキシ酸ポリマー及びその誘導体から成る群のうち１以上を含む配合物の塗布を含む。
【0280】
一実施形態によると、配合物は１以上の鎮痛剤又は抗炎症化合物を備え、その症状は局所及び／又は炎症に関連する。
【0281】
医学的症状は一般的には、局所塗布を介して治療される。本発明の活性物質は一般的には、局所、普通は患者の皮膚又は粘膜に投与される。本発明の配合物は一般的には、意図する治療、予防、又は緩和にとって有効な量、このようなルートに適合される薬剤の形状で投与される。
【0282】
投与される治療活性物質の量と、化合物及び／又は配合物を用いて症状を治療するための投与計画は、被験者の年齢、体重、性別、病状、症状の重症度、投与のルートと頻度、採用される特定の化合物、治療対象の個人の薬動力学特性などの様々な要因に依存し、そのために大きく変動する。一般的には、化合物が治療ではなく予防のために投与される場合、投薬量は比較的少ない。上記の治療は、治療する医師が必要と判断する期間にわたって、必要と思われる頻度で提供することができる。当業者であれば、投与計画又は投与される阻害薬の治療上有効量は、個人に合わせて最適化させる必要があることを認識するであろう。
【0283】
本発明の方法／使用法は一般的には１日１～５回、通常１日１～２回、好適には、１日１回の配合物の塗布を含む。
【0284】
本発明の方法は、要求に応じて実行することができる。一般的には治療クールは、治療される症状の性質と重症度に応じて１～６ヶ月間継続される。
【0285】
本発明の配合物は一般的にはヒトに塗布される。
【0286】
特に、以前に同じ医学的症状の兆候を経験したことのある患者の兆候の発生を予防又は最小化する予防方法が提供される。
【0287】
本発明の方法が予防的に使用される場合、治療クールは最大６ヶ月間継続させることができる。しかしながら、この方法が重篤な兆候の治療に使用される場合、この方法／使用法は、初回に大量の活性物質又はその組み合わせを投与することを含むことができる。この後、たとえば１～６ヶ月の第２の長期にわたって比較的低量を投与することができる。
【0288】
１回の投薬で塗布される配合物の総量は一般的には、治療対象の皮膚ｃｍ２当たり約２．５～１０．００ｍｇである。
【0289】
活性物質は、同時に、順次、又は個別に投与することができる。活性物質は一体型パッケージとして提供することができる。一体型パッケージは、各活性物質の同時、個別、又は順次投与のための指示と共に本発明の製品を含めることができる。連続的投与のため、活性物質は任意の順序で投与することができる。
【0290】
本発明の方法／使用法の活性物質は、１以上の薬理的に許容可能な希釈剤、賦形剤及び／又は担体を追加で含有する製薬配合物として提供することができる。これは、固定的又は自由な組み合わせの両方に塗布される。
【0291】
「薬理的に許容可能」というフレーズは、信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当なメリット／リスク比に相応して、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症を引き起こさずに、ヒトの組織又は、場合に応じて動物との接触使用に適する化合物、材料、及び／又は配合物を指すために使用される。上記担体は当該技術において十分既知であり、緩衝剤、充填剤、希釈剤、結合剤、保湿剤、分解剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸収担体、潤滑剤、保存剤を含む。
【0292】
患者は一般的にはいくつかの実施形態ではヒトであるが、動物を治療することもできる。
【0293】
配合物実施例：具体的配合物
添付の図面を参照して本発明を例示のために以下説明する。
添付の図面を参照して本発明を例示のために以下説明する。
【0294】
本発明の一実施形態によれば、局所塗布用配合物が提供され、該配合物は、
ａ．活性物質（複数可）と、
ｂ．ｃ．１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及びｄ．１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸の使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせと、
ｅ．分配係数エンハンサー、特にプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、又はヘキシレングリコール（一般に、プロピレングリコール）と、
ｆ．Ｃ１２～Ｃ１４飽和脂肪酸及びＣ１４飽和一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサーと、
ｇ．アルキルメチルシロキサン化合物又はアルキルアリールメチルシロキサン化合物から成る群から選択され、５００未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、
ｈ．一般的には１０００超の数平均分子量を有し、通常、ポリアルキルシロキサン部と、１以上のエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー又はイオン側基とを含む、ジメチコーンマクロマー界面活性剤と、
ｉ．メチルシロキサン、特に、５００未満の数平均分子量を有するシクロメチコン化合物と、
ｊ．一般的には１０００超の数平均分子量を有し、一般的にはポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマーと、を含む。
ａ．活性物質（複数可）と、
ｂ．ｃ．１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及びｄ．１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸の使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせと、
ｅ．分配係数エンハンサー、特にプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、又はヘキシレングリコール（一般に、プロピレングリコール）と、
ｆ．Ｃ１２～Ｃ１４飽和脂肪酸及びＣ１４飽和一級アルコールから成る群から選択される拡散係数エンハンサーと、
ｇ．アルキルメチルシロキサン化合物又はアルキルアリールメチルシロキサン化合物から成る群から選択され、５００未満の数平均分子量を有するヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントと、
ｈ．一般的には１０００超の数平均分子量を有し、通常、ポリアルキルシロキサン部と、１以上のエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー又はイオン側基とを含む、ジメチコーンマクロマー界面活性剤と、
ｉ．メチルシロキサン、特に、５００未満の数平均分子量を有するシクロメチコン化合物と、
ｊ．一般的には１０００超の数平均分子量を有し、一般的にはポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマーと、を含む。
【0295】
本発明の例示的な配合物は以下を含む：
ｉ．０．００１％～約１０％ｗ／ｗの活性物質、
ｉｉ．ｉｉｉ．１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及びｉｖ．１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸の使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせ、
ｖ．２０～７０％ｗ／ｗのプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、又はヘキシレングリコール（一般的にはプロピレングリコール）、
ｖｉ．Ｃ１２～Ｃ１４飽和直鎖脂肪酸とＣ１４飽和直鎖一級アルコールから成る群から選択される０．５～５％ｗ／ｗの拡散係数エンハンサー、
ｖｉｉ．５００未満の数平均分子量を有するアルキルアリールメチルシロキサン化合物と、一般的には１０００超の数平均分子量を有し、ポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマー、１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー又はイオン側基、ピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマーから成る群から選択される通常１以上との混合物を含む１０～２５％ｗ／ｗのヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントであって、混合物が１０～２０％ｗ／ｗのジメチコーンマクロマーを含む、エモリエント、
ｖｉｉｉ．５００未満の数平均分子量を有するシクロメチコン化合物と１０００超の数平均分子量を有し、ポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマーとの混合物を含む１０～２５％ｗ／ｗアルキルシロキサンエモリエントであって、混合物は１０～２０％ｗ／ｗのシリコーンマクロマーを含む、エモリエント。
ｉ．０．００１％～約１０％ｗ／ｗの活性物質、
ｉｉ．ｉｉｉ．１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及びｉｖ．１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸の使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせ、
ｖ．２０～７０％ｗ／ｗのプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、又はヘキシレングリコール（一般的にはプロピレングリコール）、
ｖｉ．Ｃ１２～Ｃ１４飽和直鎖脂肪酸とＣ１４飽和直鎖一級アルコールから成る群から選択される０．５～５％ｗ／ｗの拡散係数エンハンサー、
ｖｉｉ．５００未満の数平均分子量を有するアルキルアリールメチルシロキサン化合物と、一般的には１０００超の数平均分子量を有し、ポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマー、１以上のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー又はイオン側基、ピロリドンカルボン酸官能化ジメチコーンマクロマーから成る群から選択される通常１以上との混合物を含む１０～２５％ｗ／ｗのヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエントであって、混合物が１０～２０％ｗ／ｗのジメチコーンマクロマーを含む、エモリエント、
ｖｉｉｉ．５００未満の数平均分子量を有するシクロメチコン化合物と１０００超の数平均分子量を有し、ポリアルキルシロキサン部を含む架橋ジメチコーンマクロマーとの混合物を含む１０～２５％ｗ／ｗアルキルシロキサンエモリエントであって、混合物は１０～２０％ｗ／ｗのシリコーンマクロマーを含む、エモリエント。
【0296】
表１～７は、１．０～５％ｗ／ｗのニコチンアミド及び１．０～５％ｗ／ｗのポリヒドロキシ酸を含む使用者アドヒアランスを改善する皮膚バリア修復組み合わせ、並びに０．００１％～約１０％ｗ／ｗの活性物質を含む配合物の実施例をそれぞれ示す。
【0297】
本発明の実施例は、カンナビノイド（実施例１～６）、抗ウィルス物質及び抗真菌物質（実施例７～１３）、レチノイド（実施例１４～１７）、ビタミンＢ３（実施例１８～２４）、免疫調節剤（実施例２５～２６）、湿潤剤（実施例２９～３４）、及びコルチコステロイド（実施例３５～３７）からである。
【0298】
工程関連実施例（ニコチンアミド－ＰＨＡ配合物の工程管理）
表８～１１（実施例３８～５５）は次のセクション後に説明する。
表８～１１（実施例３８～５５）は次のセクション後に説明する。
【0299】
クリーム組成技術及び製造工程（０．５～３．０ｋｇ実験室規模）
グリコール－イン－シリコーンクリーム技術
活性物質グリコール－イン－シリコーンエマルジョン化粧技術は、非水性エマルジョン、たとえば、オリーブ油内グリセリン分散液に関する１９６０年代の著作に由来する（Ｐｅｒｔｅｒｓｏｎ ＲＶ及びＨａｍｉｌ ＲＤ．Ｊ Ｓｏｃ．Ｃｏｓ．Ｃｈｅｍ．１９６８；１９：６２７～６４０）。Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ＡＴ ｅｔ ａｌ．は、シリコーン界面活性剤システムシクロメチコン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコーン及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコーンを使用して、無水ひまし油－イン－シリコーン流体分散体を安定化させる「新規な無水エマルジョン」を報告している。化粧品科学にとって重要なブレークスルーは、１９９６年のＺｏｍｂｅｃ及びＤａｈｍｓ（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）による出版物「シリコーン中ポリオール（プロピレングリコール）の非水性エマルジョンに基づく新規配合物」であった。安定した無水プロピレングリコール－イン－シリコーンエマルジョンは、シクロメチコン中のジメチコーンコポリオールとグリコール相から界面活性剤を塩析するための塩化ナトリウムとを用いて調製した。
グリコール－イン－シリコーンクリーム技術
活性物質グリコール－イン－シリコーンエマルジョン化粧技術は、非水性エマルジョン、たとえば、オリーブ油内グリセリン分散液に関する１９６０年代の著作に由来する（Ｐｅｒｔｅｒｓｏｎ ＲＶ及びＨａｍｉｌ ＲＤ．Ｊ Ｓｏｃ．Ｃｏｓ．Ｃｈｅｍ．１９６８；１９：６２７～６４０）。Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ＡＴ ｅｔ ａｌ．は、シリコーン界面活性剤システムシクロメチコン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコーン及びシクロペンタシロキサン／ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコーンを使用して、無水ひまし油－イン－シリコーン流体分散体を安定化させる「新規な無水エマルジョン」を報告している。化粧品科学にとって重要なブレークスルーは、１９９６年のＺｏｍｂｅｃ及びＤａｈｍｓ（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）による出版物「シリコーン中ポリオール（プロピレングリコール）の非水性エマルジョンに基づく新規配合物」であった。安定した無水プロピレングリコール－イン－シリコーンエマルジョンは、シクロメチコン中のジメチコーンコポリオールとグリコール相から界面活性剤を塩析するための塩化ナトリウムとを用いて調製した。
【0300】
コエンハンサー－イン－シリコーンクリーム技術は、拡散係数エンハンサー、及び任意選択的に更なるグリコール／水溶剤を、プロピレングリコール分配係数エンハンサーに添加し、カプリリルメチコンなどのヒドロカルビルメチルシロキサンエモリエント及びシリコーンエラストマー／流体をシリコーン連続相に添加する。
【0301】
製造工程の概要
工程は、２つのプレミックス段階、まずＮ－ＶＲＰ拡散相プレミックス、次にシリコーン連続相プレミックスを使用する。小規模でのトリシロキサンの損失を回避するため、Ｎ－ＶＲＰプレミックスをシリコーンプレミックスに分散させた後、最終段階で、より小規模（０．５０～３．０ｋｇ）で、シリコーン連続相の一部であるが高揮発性トリシロキサンが添加される。これは閉製造システムでは必要でない場合がある。少規模（０．５０～３．０ｋｇ）では、Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆプロフェッショナルスタンドミキサー（ＫＶＣ７３００Ｓ．１．５ｋＷ、４．６ｌ容量ボウル）を使用してグリコール－イン－シリコーンクリーム分散体を形成する。これらの分散体は、シリコーン美容液に関連することが多い灰色ではなく白色である。従来のＳｉｌｖｅｒｓｏｎ型ホモジナイザーは気泡を作り、これらの分散体を形成するのに有用ではない。しかしながら、より大きな規模で使用されるインライン均質化は、これらのクリームの白色を更に改善することができる。
工程は、２つのプレミックス段階、まずＮ－ＶＲＰ拡散相プレミックス、次にシリコーン連続相プレミックスを使用する。小規模でのトリシロキサンの損失を回避するため、Ｎ－ＶＲＰプレミックスをシリコーンプレミックスに分散させた後、最終段階で、より小規模（０．５０～３．０ｋｇ）で、シリコーン連続相の一部であるが高揮発性トリシロキサンが添加される。これは閉製造システムでは必要でない場合がある。少規模（０．５０～３．０ｋｇ）では、Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆプロフェッショナルスタンドミキサー（ＫＶＣ７３００Ｓ．１．５ｋＷ、４．６ｌ容量ボウル）を使用してグリコール－イン－シリコーンクリーム分散体を形成する。これらの分散体は、シリコーン美容液に関連することが多い灰色ではなく白色である。従来のＳｉｌｖｅｒｓｏｎ型ホモジナイザーは気泡を作り、これらの分散体を形成するのに有用ではない。しかしながら、より大きな規模で使用されるインライン均質化は、これらのクリームの白色を更に改善することができる。
【0302】
下の表は、材料の典型的なリストを示すが、主要な活性物質は省略している。各材料は、機能といくつかのマルチタスクを有するため、通常１２～１３の成分しか必要ではない。工程内管理（ＩＲＣ）の重要性を表８～１１で説明する。
【0303】
【表3】
【0304】
一般原則として、不揮発性残余相（Ｎ－ＶＲＰ）材料は、極性を低下させる順で、極性の急激な変化を誘発せず、工程中の過飽和を引き起こさないという意図で添加される。
【0305】
Ｎ－ＶＲＰプレミックス
工程／材料１ 塩化ナトリウム
塩化ナトリウムを、０．５ｋｇ規模で、５００ｍｌデュワーフラスコの秤量容器に量り分ける。
工程／材料１ 塩化ナトリウム
塩化ナトリウムを、０．５ｋｇ規模で、５００ｍｌデュワーフラスコの秤量容器に量り分ける。
【0306】
工程／材料２ 脱イオン水
脱イオン水を、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分け、フラスコ内で１分間振盪させて、完全な溶液を得る。
脱イオン水を、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分け、フラスコ内で１分間振盪させて、完全な溶液を得る。
【0307】
工程／材料３ プロピレングリコール
プロピレングリコールを、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分ける。
プロピレングリコールを、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分ける。
【0308】
工程／材料４ ナイアシンアミド（図７．１ａ及び７．１ｂ）
ナイアシンアミド（ふるいにかけた）を、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分け、透明な溶液が得られるまで回転ベッド上でフラスコを混合させる。
ナイアシンアミド（ふるいにかけた）を、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分け、透明な溶液が得られるまで回転ベッド上でフラスコを混合させる。
【0309】
工程／材料５／６ ＰＨＡ（図７．２ａ、７．２ｂ、及び７．２ｃ）
グルコノラクトン５、次いでラクトビオン酸６を５００ｍｌデュワーフラスコに量り分け、透明な溶液が得られるまで回転ベッド上でフラスコを混合させる。
グルコノラクトン５、次いでラクトビオン酸６を５００ｍｌデュワーフラスコに量り分け、透明な溶液が得られるまで回転ベッド上でフラスコを混合させる。
【0310】
工程／材料７ ｐＨ調整剤の添加
ｐＨ調整剤を適切な目標ｐＨまで滴状に添加する。
ｐＨ調整剤を適切な目標ｐＨまで滴状に添加する。
【0311】
Ｎ－ＶＲＰのＮ－ＶＲＰへの添加後
工程／材料８ 防細菌剤の添加
フェノキシエタノールを目標重量まで滴状に添加する。フェノキシエタノールは、Ｎ－ＶＲＰ中で完全に可溶性である。
工程／材料８ 防細菌剤の添加
フェノキシエタノールを目標重量まで滴状に添加する。フェノキシエタノールは、Ｎ－ＶＲＰ中で完全に可溶性である。
【0312】
工程／材料９ 拡散係数エンハンサー、ミリスチルアルコール（Ｃ１４アルコール）の添加（図７．３ａ、７．３ｂ、及び７．３ｃ）
ミリスチルアルコールを、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分ける。ミリスチルアルコールはＮ－ＶＲＰの重量の５０％まで可溶性であり、シリコーン連続相への分配を促進する粗分散液を形成するには約３０℃までの加熱を必要とする。周囲温度及びそれよりわずかに高い温度で、ミリスチルアルコールは、両相でほぼ等しい濃度で飽和溶解状態となる。
ミリスチルアルコールを、５００ｍｌデュワーフラスコに量り分ける。ミリスチルアルコールはＮ－ＶＲＰの重量の５０％まで可溶性であり、シリコーン連続相への分配を促進する粗分散液を形成するには約３０℃までの加熱を必要とする。周囲温度及びそれよりわずかに高い温度で、ミリスチルアルコールは、両相でほぼ等しい濃度で飽和溶解状態となる。
【0313】
シリコーン連続相プレミックス
工程／材料１０／１１／１２ シリコーンエラストマーブレンドとカルボマーの添加（図７．４ａ、７．４ｂ、７．４ｃ、７．４ｄ、及び７．４ｅ）
Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆプロフェッショナルスタンドミキサー（ＫＶＣ７３００Ｓ．１．５ｋＷ，４．６ｌ容量のボウル）を使用してグリコール－イン－シリコーンクリーム分散体を形成する。最高速度設定が使用されたが、跳ねを起こさないようにゆっくりと加速した。エラストマー－シリコーン流体ブレンド（ＥＬ－７０４０ヒドロエラストマー及びＤＣ－９０４０エラストマー）をボウルに量り分け、１分間混合する（図７．４ａ）。ボウルの側面上の材料を、シリコーンスパチュラを用いて中央に掻き落とし（図７．４ｂ）、次いで１分間混合し、シリコーンスパチュラを用いて中央に掻き落とし、カルボマーを添加する。その後、更に１分間混合し、ボウルの側面を中央に掻き起こし、これを繰り返す（図７．４ｃ、７．４ｄ、及び７．４ｅ）。
工程／材料１０／１１／１２ シリコーンエラストマーブレンドとカルボマーの添加（図７．４ａ、７．４ｂ、７．４ｃ、７．４ｄ、及び７．４ｅ）
Ｋｅｎｗｏｏｄ Ｃｈｅｆプロフェッショナルスタンドミキサー（ＫＶＣ７３００Ｓ．１．５ｋＷ，４．６ｌ容量のボウル）を使用してグリコール－イン－シリコーンクリーム分散体を形成する。最高速度設定が使用されたが、跳ねを起こさないようにゆっくりと加速した。エラストマー－シリコーン流体ブレンド（ＥＬ－７０４０ヒドロエラストマー及びＤＣ－９０４０エラストマー）をボウルに量り分け、１分間混合する（図７．４ａ）。ボウルの側面上の材料を、シリコーンスパチュラを用いて中央に掻き落とし（図７．４ｂ）、次いで１分間混合し、シリコーンスパチュラを用いて中央に掻き落とし、カルボマーを添加する。その後、更に１分間混合し、ボウルの側面を中央に掻き起こし、これを繰り返す（図７．４ｃ、７．４ｄ、及び７．４ｅ）。
【0314】
Ｎ－ＶＲＰプレミックスのシリコーンエラストマーブレンド－カルボマープレミックスへの添加
ミキサー速度設定を最大速度まで１秒間隔まで上昇させ、Ｎ－ＶＲＰ中のミリスチルアルコール粗分散液をシリコーンエラストマーブレンド－カルボマープレミックスに「分断ストリーム」として添加し、０．５ｋｇ規模では、添加を完了させるのに約１２分間かかる（約２０ｇ／分）。最初のグリコール－イン－シリコーンエマルジョンをシリコーンスパチュラを用いてボウルの側面から中央に掻き落とし、次いで、最高速度で２分間、再度混合する。
ミキサー速度設定を最大速度まで１秒間隔まで上昇させ、Ｎ－ＶＲＰ中のミリスチルアルコール粗分散液をシリコーンエラストマーブレンド－カルボマープレミックスに「分断ストリーム」として添加し、０．５ｋｇ規模では、添加を完了させるのに約１２分間かかる（約２０ｇ／分）。最初のグリコール－イン－シリコーンエマルジョンをシリコーンスパチュラを用いてボウルの側面から中央に掻き落とし、次いで、最高速度で２分間、再度混合する。
【0315】
工程／材料１３ 揮発性シリコーン流体トリシロキサンの添加（図７．５ａ及び７．５ｂ）
トリシロキサンをＫｅｎｗｏｏｄボウルに量り分け、最初のグリコール－イン－シリコーン混合物に添加する。
トリシロキサンをＫｅｎｗｏｏｄボウルに量り分け、最初のグリコール－イン－シリコーン混合物に添加する。
【0316】
ミキサー速度設定を１秒間隔で最大速度まで上昇させて、２分間混合する。次に、ボウルの側面を中央に掻き落とし、これを繰り返す。結果として得られたクリームを、５００ｇ蒸気気密プラスチックバケツにパックした。
【0317】
実施例３９～５４（表８～１１）
表８は、ＰＨＡ（ラクトビオン酸：グルコノラクトン）の比が、１：０、３：１、及び１：１にわたって変動する一連の配合物（実施例３９～４３）を示す。また、配合物（実施例４１～４３）では、ニコチンアミド：総ＰＨＡの比は、２：１、１．５：１、及び１：１の範囲にわたって変動する。これらの配合物の全てにおいて、グリコール相（材料１～７）をｐＨ約４．６とするために揮発性緩衝液（水性）アンモニアのみが使用される。クリームの連続シリコーン相は無水であるため、グリコール－シリコーンクリーム分散体のｐＨに影響を及ぼさず、したがって、ｐＨは約４．６である。薄膜として皮膚にクリームを塗布すると、アンモニアは蒸発によって失われ、ｐＨは、主にニコチンアミド：総ＰＨＡの比に応じて平衡まで低下する。本発明のいくつかの実施形態では、目的平衡ｐＨ３．５は適切であり、これは同時にニコチンアミド（塩基）とＰＨＡ（酸）の両方のｐＫａであり、したがって、これらの補助活性成分の皮膚への浸透力を共に最適化するように機能する。ｐＨ約４．４で５％ＮＡＭを含有する実施例４０は、４０℃で、６ヵ月にわたってＮＡＭの効能を低下させない。米国特許第１０，０２８，９２７号（Ｆｕｔｕｒａ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫのＬｉｍｅｗａｙ発明）は、約７．００の生成物ｐＨを達成する揮発性緩衝液のアンモニアの使用について記載しており、ジクロフェナクは化学的に安定しているが、ｐＫａ、ｐＨを約４．００まで低下させ、皮膚への塗布時、皮膚浸透力を最適化する。
表８は、ＰＨＡ（ラクトビオン酸：グルコノラクトン）の比が、１：０、３：１、及び１：１にわたって変動する一連の配合物（実施例３９～４３）を示す。また、配合物（実施例４１～４３）では、ニコチンアミド：総ＰＨＡの比は、２：１、１．５：１、及び１：１の範囲にわたって変動する。これらの配合物の全てにおいて、グリコール相（材料１～７）をｐＨ約４．６とするために揮発性緩衝液（水性）アンモニアのみが使用される。クリームの連続シリコーン相は無水であるため、グリコール－シリコーンクリーム分散体のｐＨに影響を及ぼさず、したがって、ｐＨは約４．６である。薄膜として皮膚にクリームを塗布すると、アンモニアは蒸発によって失われ、ｐＨは、主にニコチンアミド：総ＰＨＡの比に応じて平衡まで低下する。本発明のいくつかの実施形態では、目的平衡ｐＨ３．５は適切であり、これは同時にニコチンアミド（塩基）とＰＨＡ（酸）の両方のｐＫａであり、したがって、これらの補助活性成分の皮膚への浸透力を共に最適化するように機能する。ｐＨ約４．４で５％ＮＡＭを含有する実施例４０は、４０℃で、６ヵ月にわたってＮＡＭの効能を低下させない。米国特許第１０，０２８，９２７号（Ｆｕｔｕｒａ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫのＬｉｍｅｗａｙ発明）は、約７．００の生成物ｐＨを達成する揮発性緩衝液のアンモニアの使用について記載しており、ジクロフェナクは化学的に安定しているが、ｐＫａ、ｐＨを約４．００まで低下させ、皮膚への塗布時、皮膚浸透力を最適化する。
【0318】
表９は、ニコチンアミド：総ＰＨＡの比が、２：１、１．５０：１、及び１：１にわたって変動する一連の配合物（実施例４４～４７）を示す。平衡ｐＨは、ニコチンアミド：総ＰＨＡの比に依存し、２：１の比では約ｐＨ４．００である。この平衡ｐＨは、主要な目的が補助活性物質のニコチンアミド成分の皮膚浸透力を最大化することである場合に最適であろう。配合物（実施例４７）は不揮発性塩基緩衝剤の２５％ＮａＯＨを使用して、平衡（及び生成物）ｐＨを約５．００にする。ここで、ニコチンアミドはほぼ完全にイオン化していない。配合物（実施例４４～４６）では、グリコール相（材料１～７）をｐＨ約４．６にするために揮発性緩衝液（水性）アンモニアを使用し、このｐＨは皮膚への塗布時、≦ｐＨ４．００まで低下する。
【0319】
表１０は、ニコチンアミド：総ＰＨＡの比が範囲１：１と０．５：１にわたって変動する一連の配合物（実施例４８～５１）を示す（両方が二重バッチ）。これらの配合物の全てにおいて、不揮発性緩衝乳酸が、平衡ｐＨを低下させるために使用される。次に、揮発性緩衝液（水性）アンモニアが、グリコール相（材料１～７）をｐＨ４．６にするために使用される。クリームの連続シリコーン相は無水であるため、グリコール－シリコーンクリーム分散体のｐＨに影響を及ぼさず、したがって、ｐＨは約４．６である。薄膜としてクリームを皮膚に塗布すると、アンモニアは蒸発によって失われ、ｐＨは、主にニコチンアミド：総ＰＨＡの比と添加される不揮発性緩衝乳酸の量に応じて、約３．６～３．８の範囲の平衡ｐＨまで低下する。表１０は、工程内管理／ｐＨの追跡が、これらのクリームの設計及び製造においていかに有用であるかを示す。重量の工程内管理により、特にニコチンアミド及び総ＰＨＡのｐＨ再現性が優れている。
【0320】
表１１．クリームの質感は、使用体験において重要な部分である。本明細書に記載のグリコール－シリコーンクリーム分散体の質感は、クリームの連続シリコーン相の質感によって決定され、これはエラストマーポリマーと低粘度シリコーン流体、特にトリシロキサンとの比に関連する。実施例５２～５４は、固定量のエラストマーポリマーの場合、粘度が添加したトリシロキサンの量に比例することを示す。
【0321】
上記の表８、９、及び１０の説明では、揮発性物質（たとえば、水と、存在する場合、揮発性緩衝剤）の蒸発による損失後、Ｎ－ＶＲＰにおいて達成される平衡ｐＨが、どのようにニコチンアミド：総ＰＨＡの比に依存するかについて記載している。当然ながら、酸及び／又は塩基不揮発性緩衝剤の添加も、平衡ｐＨを調整するために利用することができる。加えて、米国特許第１０，０２８，９２７号から得られるノウハウを知ることが有益であろう。たとえば、揮発性塩基緩衝液（水性）アンモニアを使用することによって、ＮＡＭ化学的安定性と関連付けられる生成物ｐＨ値４．５～６．００まで高めることができる。しかしながら、薄膜として皮膚に塗布すると、液体アンモニア揮発性緩衝剤を含む揮発性物質は蒸発して、皮膚浸透力にとって最適ｐＨ、たとえば、ｐＨ３．０～４．０の範囲のｐＨをもたらす。
【0322】
本発明の範囲と精神から逸脱せずに本発明の上述の態様の変更及び変形は、当業者にとって自明となるであろう。特定の好適な実施形態に関して本発明を説明したが、請求される発明は上記の特定の実施形態に不当に限定されるべきではないと理解すべきである。事実、当業者にとって自明である本発明を実行するための形態の様々な変更は、請求項の範囲に含まれることを目的とする。
【0323】
ニコチンアミドクリームの化学構造及び安定度
ニコチンアミド（別名、ナイアシンアミド）（ＮＡＭ）は、図８ａに示すような化学構造を有するニコチン酸のアミドである。
ニコチンアミド（別名、ナイアシンアミド）（ＮＡＭ）は、図８ａに示すような化学構造を有するニコチン酸のアミドである。
【0324】
種類としてのアミドは、エステルよりも酸による加水分解に対してかなり安定しているが、以前としてＮＡＭの分解の主要ルートである。Ｆｉｎｈｏｌｔ及びＨｉｇｕｃｈｉ（ナイアシンアミドの加水分解に関する速度試験、Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、１９６２、５１（７）；ｐ６５５－６６１）は、ＮＡＭの加水分解の最低一次速度はｐＨ範囲４．５～６．０で見出されると報告した（適合させた速度図の図８ａを参照）。ｐＨ４．４０２で５％ニコチンアミド及び５％ＰＨＡを含有する表８の実施例４０に記載のクリーム配合物を、密封ガラスジャー内で５℃及び４０℃で６ヵ月間保存した。ＮＡＭの有意な分解は観察されなかった。物理的安定性は、５℃及び４０℃で６ヵ月間、ＤＯＭとしてであった。図８ｂは、５℃で放置された中央のジャーと比較して、６ヵ月４０℃での保存時、ＰＨＡに起因すると考えられるわずかな灰色化が生じたことを示す。右のジャーは、新鮮な対照サンプルである。
【0325】
５℃及び４０℃（平均± ＳＤ、ｎ＝５）で保存した配合物５％ＮＡＭ＋５％ＰＨＡ中のＮＡＭ含有量；ｐＨ４．４０２（目標４．４０～４．８０）。
【0326】
【表4】
【0327】
５℃及び４０℃で６ヵ月（平均±ＳＤ、ｎ＝５）保存した配合物ＮＡＭ＋ＰＨＡ２－６中のＮＡＭ含有量；それぞれｐＨ４．４９０、４．４８０、４．５１４、４．４９５、及び４．４４０（目標４．４０～４．６０）；下記の表を参照されたい。
【0328】
【表5】
【0329】
ＮＡＭ＋ＰＨＡ配合物２～６を、密封ガラスジャー内で５℃及び４０℃で６ヵ月保存した。ＮＡＭの有意な分解は観察されなかった。
【0330】
対照的に、周囲温度で保持されたｐＨ約３．８～３．９のサンプルは、２４ヵ月間でＮＡＭの効能の約２０％が漸進的に低下した；下の表を参照されたい。
【0331】
【表6】
【0332】
ＮＡＭは、ｐＨ４．５～６．００の範囲に調節されるという前提で、分解するまで非常に安定する。有機塩基又は無機塩基を使用して、この目標範囲までｐＨを調整する多くの選択肢が存在する。上述したように、更なる選択肢は、ＵＳ１０，０２８，９２７に記載されるように、揮発性緩衝剤技術を使用して、異なる個々に最適化されたインパック平衡相ｐＨを実現することである。
【0333】
【表7-1】
【表7-2】
【表8-1】
【表8-2】
【0334】
【表9】
【0335】
【表10-1】
【表10-2】
【0336】
【表11】
【0337】
【表12】
【0338】
【表13-1】
【表13-2】
【0339】
【表14-1】
【表14-2】
【0340】
【表15-1】
【表15-2】
【0341】
【表16-1】
【表16-2】
【0342】
【表17-1】
【表17-2】
【0343】
上述の実施形態は単に例示のために提供したものであり、当業者であれば、発明の範囲から逸脱せずに多くの変形を行うことができると当然に理解されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】