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特表2023-530499抗ＣＤ１９抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを含む抗腫瘍組み合わせ療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-18
(54)【発明の名称】抗ＣＤ１９抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを含む抗腫瘍組み合わせ療法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230710BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230710BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230710BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230710BHJP
C07K 14/705 20060101ALI20230710BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230710BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20230710BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 121
C07K16/28 ZNA
C07K14/705
C12N15/13
C12N15/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022578711
(86)(22)【出願日】2021-06-22
(85)【翻訳文提出日】2023-02-16
(86)【国際出願番号】 EP2021066926
(87)【国際公開番号】W WO2021259902
(87)【国際公開日】2021-12-30
(31)【優先権主張番号】20181309.4
(32)【優先日】2020-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20210588.8
(32)【優先日】2020-11-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】316005432
【氏名又は名称】モルフォシス・アーゲー
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ヤン・エンデル
(72)【発明者】
【氏名】ギュンター・フィンガーレ－ロウソン
(72)【発明者】
【氏名】マーク・ピン・チャオ
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB36
4C085CC22
4C085CC23
4C085EE03
4C085GG02
4C085GG03
4C085GG04
4C085GG05
4C085GG06
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本開示は、癌、特に血液癌、例えば白血病又はリンパ腫など、の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む組み合わせ療法を対象とする。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む、医薬の組み合わせ。
【請求項2】
前記癌が血液癌である、癌の処置での使用のための、請求項１に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項3】
血液癌の処置での使用のための請求項２に記載の医薬の組み合わせであって、前記血液癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、医薬の組み合わせ。
【請求項4】
ＮＨＬの処置での使用のための請求項３に記載の医薬の組み合わせであって、前記ＮＨＬが、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、医薬の組み合わせ。
【請求項5】
請求項１～４の何れかに記載の使用のための請求項１～４の何れかに記載の医薬の組み合わせであって、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドが別個の方式で投与される、医薬の組み合わせ。
【請求項6】
請求項１～５の何れかに記載の使用のための請求項１～４の何れか一項に記載の医薬の組み合わせであって、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドが同時に投与される、医薬の組み合わせ。
【請求項7】
請求項１～６の何れかに記載の使用のための請求項１～６の何れかに記載の医薬の組み合わせであって、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片が、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む、医薬の組み合わせ。
【請求項8】
請求項１～７の何れかに記載の使用のための請求項７に記載の医薬の組み合わせであって、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含む、医薬の組み合わせ。
【請求項9】
請求項１～８の何れかに記載の使用のための請求項８に記載の医薬の組み合わせであって、前記抗ＣＤ１９抗体が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖を含む、医薬の組み合わせ。
【請求項10】
請求項１～９の何れかに記載の使用のための請求項９に記載の医薬の組み合わせであって、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片が、ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖を含む、医薬の組み合わせ。
【請求項11】
請求項１～１０の何れかに記載の使用のための請求項１～１０の何れかに記載の医薬の組み合わせであって、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドが、ポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬又はヒトＣＤ４７若しくはヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体若しくは抗体断片である、医薬の組み合わせ。
【請求項12】
請求項１～１１の何れかに記載の使用のための請求項１～１１の何れかに記載の医薬の組み合わせであって、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドが、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含むその断片の抗ＣＤ４７抗体である、医薬の組み合わせ。
【請求項13】
その断片の前記抗ＣＤ４７抗体が、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含む、請求項１～１２の何れかに記載の使用のための請求項１２に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項14】
その断片の前記抗ＣＤ４７抗体が、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含む、請求項１～１３の何れかに記載の使用のための請求項１３に記載の医薬の組み合わせ。
【請求項15】
請求項１～１４の何れかに記載の抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、請求項１～１４の何れか１項に記載のＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせて前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を投与するための説明書と、を含む、請求項１～１４の何れかに１項に記載の処置のためのキット。
【請求項16】
癌を有するヒト対象を処置する方法であって、（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを前記ヒト対象に投与することと；
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を前記ヒト対象に投与することと、
を含む、方法。
【請求項17】
ヒト対象において癌のサイズを縮小させる方法であって、（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを前記ヒト対象に投与することと；
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を前記ヒト対象に投与することと、
を含む、方法。
【請求項18】
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を含むがそれに限定されない血液癌である、請求項１６又は１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、白血病又はリンパ腫の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む、組み合わせ療法を対象とする。
【背景技術】
【0002】
ＣＤ１９は、２つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン及び大規模な細胞質尾部を含有する免疫グロブリンスーパーファミリーの９５ｋＤａ膜貫通糖タンパク質である。このタンパク質は、汎Ｂリンパ球表面受容体であり、プレＢ細胞発生の最初の段階以降、形質細胞への最終分化中に下方制御されるまで、ユビキタスに発現される。これは、Ｂリンパ球系統特異的であり、一部の濾胞樹状細胞を除き、造血幹細胞及び他の免疫細胞上で発現されない。ＣＤ１９はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の正の制御因子として機能し、Ｂ細胞活性化及び増殖に対して、及び液性免疫反応の発達において重要である。これは、ＣＤ２１及びＣＤ８１と併せて同時刺激分子として作用し、Ｔ細胞依存的抗原に対するＢ細胞反応に欠かせない。ＣＤ１９の細胞質尾部は、タンパク質チロシンキナーゼのｓｒｃ－ファミリーを介して、下流シグナル伝達経路を惹起するチロシンキナーゼのファミリーと物理的に連結される。ＣＤ１９は、ほぼ全ての慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）並びに、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及びヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）を含む白血病の多くの他の異なるタイプにおいて高発現されるので、リンパ起源の癌に対する魅力的な標的である。
【0003】
タファシタマブ（旧名：ＭＯＲ２０８及びＸｍＡｂ（登録商標）５５７４）は、抗原ＣＤ１９、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に関与する膜貫通タンパク質を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。タファシタマブは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を促進するようにＩｇＧ Ｆｃ領域において改変されており、従って腫瘍細胞死滅のための重要な機序を改善し、従来の抗体、即ち非強化抗体と比較して効果が増強される可能性をもたらす。タファシタマブは、ＣＬＬ、ＡＬＬ及びＮＨＬにおけるものなどのいくつかの臨床試験で試験されたか又は現在試験されている。これらの試験の一部において、タファシタマブは、イデラリシブ、レナリドミド又はベネトクラクスと組み合わせて使用される。
【0004】
いくつかの抗癌剤の最近の発見及び開発にもかかわらず、ＣＤ１９発現腫瘍を含む癌の多くのタイプに対する予後不良ゆえに、このようなタイプの癌を処置するための改善された方法又は治療的アプローチが依然として必要とされている。
【0005】
従って、本発明者らは、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片とＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドとの投与の組み合わせが、Ｂ細胞起源の悪性リンパ腫の処置において優れた効果があることを確認し、本発明を完成させた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示は、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む、癌の処置での使用のための新規組み合わせを提供する。
【0007】
マクロファージは、全ての組織において存在する自然免疫細胞である。癌において、マクロファージは、細胞シグナルに依存して、腫瘍成長を促進又は阻害し得る。マクロファージのサブセットの特徴から少なくとも２つのサブセットが明らかになっており；１つのサブセット、Ｍ２マクロファージは、アルギナーゼを産生し、腫瘍成長を促進し、一方で別のサブセット、Ｍ１マクロファージは、亜酸化窒素シンテターゼを産生し、腫瘍死滅に介在する。マクロファージは、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）などの抗体依存性機序又は抗体非依存性機序を介して死滅させ得る。
【0008】
健康な細胞とは異なり、不必要な老化した又は死んだ細胞は、「イート・ミー（ｅａｔ－ｍｅ）」シグナル、即ち「オルタード・セルフ（ａｌｔｅｒｅｄ ｓｅｌｆ）」、と呼ばれるマーカー又はリガンドを提示し、次に、好中球、単球及びマクロファージなどの貪食細胞上の受容体によりそれが認識され得る。健康な細胞は、食作用を活発に阻害する「ドント・イート・ミー（ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ－ｍｅ）」シグナルを提示し得；これらのシグナルは、死んだ細胞では下方制御されるか、変化した高次構造で存在するか、又はそれらが「イート・ミー（ｅａｔ－ｍｅ）」若しくは貪食作用促進シグナルの上方制御により取って代わられるかの何れかである。健康な細胞上の細胞表面タンパク質ＣＤ４７及び貪食細胞受容体、シグナル制御タンパク質（ＳＩＲＰα）のその会合は、アポトーシス細胞クリアランス及びＦｃＲ介在性食作用を含め、多重的な様相が介在する貪食を遮断し得る重要な「ドント・イート・ミー（ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ－ｍｅ）」シグナルを構成する。貪食細胞上でのＣＤ４７介在性のＳＩＲＰの会合の遮断又はノックアウトマウスにおけるＣＤ４７発現の喪失によって、生細胞及び非老化赤血球の除去が起こり得る。ＳＩＲＰｏｃの遮断により、プレ貪食シグナル（ｐｒｅ－ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）も存在するそれらの細胞に対して、通常は貪食されない標的の貪食も可能になる。
【0009】
ＣＤ４７は、単一のＩｇ様ドメイン及び５個の膜貫通領域がある広く発現される膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰｏｃに対する細胞性リガンドとして機能し、ＳＩＲＰｏｃのＮＨ２末端Ｖ様ドメインを通じて結合が媒介される。ＳＩＲＰｏｃは、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（ＤＣ）、肥満細胞及び造血幹細胞を含むそれらの前駆体を含む骨髄細胞上で主に発現される。ＣＤ４７結合に介在するＳＩＲＰｏｃ上の構造決定基は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：７７４１－７７５０；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８２：１４５６７－７５で論じられ；ＣＤ４７結合におけるＳＩＲＰｏｃシス二量体形成の役割は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８５：３７９５３－６３により論じられている。正常な細胞の食作用を阻害するためのＣＤ４７の役割と一致して、ＣＤ４７は、造血幹細胞（ＨＳＣ）及び前駆体上でそれらの移動期の直前及び移動期の間に一過性に上方制御される、及びこれらの細胞上でのＣＤ４７のレベルによって、それらがインビボで貪食される可能性が決定される、という証拠がある。
【0010】
ＣＤ４７は、現在までに試験された全ての癌において過剰発現される。実際に、正常細胞と比較しておよそ３．３倍、腫瘍上でＣＤ４７が過剰発現されることが示されている（Ｍａｊｅｔｉ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｃｅｌｌ １３８：２８６－２８９：Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ（２０１２）ＰＮＡＳ １０９：６６６２－６６６７）。
【0011】
プログラム細胞死（ＰＣＤ）及び貪食細胞除去は、損傷細胞、前癌細胞又は感染細胞を除去するために生物が反応する方法の１つである。従って、この生物的反応を生き延びる細胞（例えば癌性の細胞、慢性感染細胞など）は、ＰＣＤ及び貪食細胞除去から逃れるための工夫された方法を有する。「ドント・イート・ミー（ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ－ｍｅ）」シグナルであるＣＤ４７は、多岐にわたる疾患細胞、癌細胞及び感染細胞において構成的に上方制御され、それにより、これらの細胞が食作用から逃れることが可能になる。ある細胞（例えば癌細胞、感染細胞など）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば貪食細胞）上のＳＩＲＰｏｃとの間の相互作用を遮断する抗ＣＤ４７剤は、ＣＤ４７発現の上昇を相殺し、癌細胞及び／又は感染細胞の食作用を促進する。従って、抗ＣＤ４７剤は、多岐にわたる状態／障害を処置するために、及び／又はそれらから保護するために使用され得る。
【0012】
本開示において、発明者らは、ＣＤ１９を標的とする抗体タファシタマブ（Ｆｃ－増強）とＣＤ４７を標的とする抗体とを組み合わせ、抗腫瘍活性を評価した。インビトロ及びインビボで、ＣＤ４７を標的とする抗体とタファシタマブを組み合わせた場合、抗腫瘍効果の顕著な上昇が観察された。
【0013】
まとめると、タファシタマブの投与及び、例えばＣＤ４７を標的とする抗体又はＳＩＲＰαを標的とする抗体を介した、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントの遮断は、リンパ腫及び白血病治療に対する有望なアプローチを持ち得ることが明らかになる。
【0014】
血液癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせが本明細書中で提供される。いくつかの実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。
【0015】
一態様では、本開示は、血液癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドは、ヒトＣＤ４７若しくはヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体若しくは抗体断片又はポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬である。
【0016】
別の態様では、本開示は、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を投与するための説明書と、を含むキットを提供する。一実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドは、ヒトＣＤ４７若しくはヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体若しくは抗体断片又はポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬である。
【0017】
一態様では、本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、癌の処置での使用のために、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含む配列ＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。
【0018】
一態様では、本開示は、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、前記ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、癌の処置での使用のために、ＳＹＶＭＨ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域、ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域及びＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域、ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域及びＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。
【0019】
別の態様では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0020】
別の態様では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、エフェクター機能を有する。別の態様では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、増強されたエフェクター機能を有する。一実施形態では、エフェクター機能はＡＤＣＣである。一実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、増強されたＡＤＣＣ活性を有する。さらなる実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、位置Ｓ２３９及び／又はＩ３３２でのアミノ酸置換を含むＦｃドメインを含み、付番は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従う。
【0021】
また別の態様では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）の重鎖定常領域を含む。
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）の重鎖定常領域を含む。
【0022】
さらなる態様では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）の軽鎖定常領域を含む。
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）の軽鎖定常領域を含む。
【0023】
また別の態様では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）の重鎖定常領域と、ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）の軽鎖定常領域と、を含む。
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９）の重鎖定常領域と、ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）の軽鎖定常領域と、を含む。
【0024】
また別の態様では、ＣＤ１９に特異的な抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖領域と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖領域と、を含む。
【0025】
一態様では、本開示は、癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、癌は血液癌である。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【0026】
一態様では、本開示は、癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、ＣＤ１９に特異的な抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、別個の方式で投与される。
【0027】
一態様では、本開示は、癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、ＣＤ１９に特異的な抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、同時に投与される。
【0028】
一態様では、本開示は、血液癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片と、を含む医薬の組み合わせを提供し、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含む。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含む。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【0029】
一態様では、本開示は、血液癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片と、を含む医薬の組み合わせを提供し、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＫＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含む。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、血液癌は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＫＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含む。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、血液癌は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【図1】ＡＤＣＰアッセイのために使用される細胞株上での関連する表面抗原の抗原発現レベル。１．０Ｅ＋０５個のＲａｊｉ、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ又はＳＵ－ＤＨＬ－６細胞を播種し、５０μｇ／ｍＬのヒトガンマグロブリンで３０分間ブロッキング処理し、市販の一次標識抗体又は適切なアイソタイプ対照で３０分間染色した。ＮｏｖｏＣｙｔｅ又はＮｏｖｏＣｙｔｅ Ｑｕａｎｔｅｏｎ機器でアッセイ読み取りを行い、ＮｏｖｏＣｙｔｅソフトウェアでデータを分析した。データは、適切なアイソタイプ対照のＭＦＩ値における関心対象の抗原のＭＦＩ値の正規化で計算されたＭＦＩ（平均蛍光強度）比の値を示す棒グラフで示す。
【図2】抗ＣＤ４７ｍＡｂの添加は、タファシタマブ介在性ＡＤＣＰを向上させる。ＣＦＳＥ染色されたＴＨＰ－１細胞をエフェクター細胞として使用し、Ｅ：Ｔ比２：１で４時間にわたり３７℃及び５％ＣＯ２で、Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ染色Ｒａｊｉ（Ａ）、Ｒａｍｏｓ（Ｂ）、Ｄａｕｄｉ（Ｃ）又はＳＵ－ＤＨＬ－６（Ｄ）標的細胞とともに同時温置した。１００％としての標的細胞上でのゲーティングをＡＤＣＰ分析のために使用した。抗体の非存在下での標的細胞とのエフェクター細胞の温置によって、腫瘍細胞のエフェクター細胞介在性の非特異的食作用を決定し、バックグラウンドＡＤＣＰと名付けられた灰色の点線としてグラフ上で示す。標的細胞を貪食し、従って両方の使用した染色色素に対して二重陽性であるエフェクター細胞を定量することによって、標的細胞の食作用を測定するためにフローサイトメトリーに基づく読み取りを利用した。食作用のパーセントは、総標的細胞が１００パーセントに対応する場合の二重陽性細胞のパーセンテージに相当する。黒点線の曲線はタファシタマブ滴定を表し、一方で３ｎＭ抗ＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２．２）の添加によるタファシタマブ滴定は、黒色の実線で示す。エラーバーは、技術的レプリケートの標準偏差を表す。灰色点線は、抗体添加なしのバックグラウンド食作用を示す。
【図3】抗ＣＤ４７ｍＡｂの添加は、タファシタマブ介在性ＡＤＣＰを向上させる。ＣＦＳＥ染色されたＴＨＰ－１細胞をエフェクター細胞として使用し、Ｅ：Ｔ比２：１で４時間にわたり３７℃及び５％ＣＯ２で、Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ染色Ｒａｊｉ（Ａ）、Ｒａｍｏｓ（Ｂ）、Ｄａｕｄｉ（Ｃ）又はＳＵ－ＤＨＬ－６（Ｄ）標的細胞とともに同時温置した。１００％としての標的細胞上でのゲーティングをＡＤＣＰ分析のために使用した。抗体の非存在下での標的細胞とのエフェクター細胞の温置によって、腫瘍細胞のエフェクター細胞介在性の非特異的食作用を決定し、バックグラウンドＡＤＣＰと名付けられた灰色の点線としてグラフ上で示す。標的細胞を貪食し、従って両方の使用した染色色素に対して二重陽性であるエフェクター細胞を定量することによって、標的細胞の食作用を測定するためにフローサイトメトリーに基づく読み取りを利用した。食作用のパーセントは、総標的細胞が１００パーセントに対応する場合の二重陽性細胞のパーセンテージに相当する。黒点線の曲線はタファシタマブ滴定を表し、一方で３ｎＭ抗ＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２．２）の添加によるタファシタマブ滴定は、黒色の実線で示す。エラーバーは、技術的レプリケートの標準偏差を表す。灰色点線は、抗体添加なしのバックグラウンド食作用を示す。
【図4】抗ＣＤ４７ｍＡｂの添加により、タファシタマブ介在性ＡＤＣＰが上昇する。ＣＦＳＥ染色されたＴＨＰ－１細胞をエフェクター細胞として使用し、Ｅ：Ｔ比２：１で４時間、３７℃及び５％ＣО２でＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ染色されたＲａｊｉ（Ａ）又はＲａｍｏｓ（Ｂ）標的細胞と同時温置した。ＡＤＣＰ分析のために１００％としての標的細胞上でのゲーティングを使用した。抗体非存在下での標的細胞とのエフェクター細胞の温置によって、腫瘍細胞のエフェクター細胞介在性の非特異的食作用を決定し、バックグラウンドＡＤＣＰと名付けられた点線の灰色線としてグラフ上で示す。標的細胞を貪食し、従って使用された染色色素の両方に対して二重陽性である、エフェクター細胞を定量することによって、標的細胞の食作用を測定するために、フローサイトメトリーに基づく読み取りを利用した。食作用のパーセントは、総標的細胞が１００パーセントに対応する場合の二重陽性細胞のパーセンテージを表す。黒色の点線の曲線はタファシタマブ滴定を表し、一方で３ｎＭ抗ＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２．２）の添加によるタファシタマブ滴定は、黒色の実線で示す。灰色の点線は、抗体添加なしのバックグラウンド食作用を示す。
【図5】播種性生存モデルにおけるＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７抗体の組み合わせの有効性（ＭＯＲ２０８Ｐ０１４）。
【図6】Ｒａｍｏｓ－ＳＣＩＤ皮下腫瘍におけるＭＯＲ２０８の組み合わせの有効性（ＭＯＲ２０８Ｐ０１５）。
【図7】Ｒａｍｏｓ－ＮＯＤ－ＳＣＩＤ皮下腫瘍におけるＭＯＲ２０８の組み合わせの有効性（ＭＯＲ２０８Ｐ０１６）。
【図8】ＭＯＲ２０８及びＣＤ４７／ＳＩＲＰαチェックポイントの有効性は、エフェクター細胞としてＭ１及びＭ２マクロファージを使用したＡＤＣＰアッセイにおいてＲａｍｏｓ細胞の食作用を向上させる。
【図9】マグロリマブ＋タファシタマブでの同時処置は、異なるリンパ腫細胞の食作用を促進する。蛍光標識されたＲａｊｉ細胞（Ａ）、Ｔｏｌｅｄｏ細胞（Ｂ）、Ｕ２９３２細胞（Ｃ）又はＲＣＫ８細胞（Ｄ）を、１０μｇ／ｍＬの濃度で３７℃にて２時間で、指定された抗体処置と一緒に、エクスビボで分化させたヒトマクロファージとともに２：１の比で同時温置した。細胞表面マーカーＣＤ１１ｂに対する抗体で染色することによってマクロファージを同定し、フローサイトメトリーによって反応を評価した。貪食事象は、腫瘍細胞を貪食したマクロファージに対応する、腫瘍細胞特異的な蛍光シグナルについても陽性である、総マクロファージのパーセントとして定めた。マグロリマブ又はタファシタマブの何れかでの処置によって、リンパ腫細胞の食作用が向上し；この食作用はこの２種類の薬物の組み合わせによって促進された。
【図10】マグロリマブ及びタファシタマブは、ＣＡ４６リンパ腫細胞の食作用を促進するが、組み合わせ効果を示さない。蛍光標識されるＣＡ４６（Ａ）又はＪＶＭ－２細胞（Ｂ）細胞をエクスビボで分化させたヒトマクロファージとともに２：１の比で３７℃にて２時間、１０μｇ／ｍＬの濃度の指定の抗体処置と一緒に、同時温置した。細胞表面マーカーＣＤ１１ｂに対する抗体で染色することによりマクロファージを同定し、フローサイトメトリーによって反応を評価した。貪食事象は、腫瘍細胞を貪食したマクロファージに対応する、腫瘍細胞特異的な蛍光シグナルについても陽性である、総マクロファージのパーセントとして定めた。マグロリマブ又はタファシタマブの何れかでの処置によって、ＣＡ４６細胞及びＪＶＭ－２細胞の食作用が向上したが；この食作用はこの２つの薬物の組み合わせによって明確には促進されなかった。
【発明を実施するための形態】
【0031】
定義
「ＣＤ１９」という用語は、次の同義語を有するＣＤ１９として知られるタンパク質を指す：Ｂ４、Ｂ－リンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂ－リンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２及びＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２。
「ＣＤ１９」という用語は、次の同義語を有するＣＤ１９として知られるタンパク質を指す：Ｂ４、Ｂ－リンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂ－リンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２及びＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２。
【0032】
ヒトＣＤ１９は、ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を有する。
【0033】
「ＭＯＲ２０８」及び「ＸｍＡｂ５５７４」及び「タファシタマブ」は、表１に従う抗ＣＤ１９抗体に対する同義語として使用される。表１は、ＭＯＲ２０８／タファシタマブのアミノ酸配列を提供する。ＭＯＲ２０８抗体は、その全体において参照により組み込まれる米国特許出願第１２／３７７，２５１号明細書に記載されている。米国特許出願第１２／３７７，２５１号明細書は、４Ｇ７ Ｈ１．５２ Ｈｙｂｒｉｄ Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／４Ｇ７ Ｌ１．１５５（後にＭＯＲ２０８及びタファシタマブと命名）という名称の抗体を記載する。
【0034】
「抗体」という用語は、本明細書中で使用される場合、抗原と相互作用する、ジスルフィド結合により間が連結される少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含むタンパク質を指す。各重鎖は、可変重鎖領域（本明細書中でＶＨと略称される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３個のドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、可変軽鎖領域（本明細書中でと略称されるＶＬ）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬから構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細かく分けられ得、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域がその間に散在する。各ＶＨ及びＶＬは、次の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置される３個のＣＤＲ及び４個のＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。「抗体」という用語は、例えばモノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体及びキメラ抗体を含む。抗体は、何れかのアイソタイプ（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。軽鎖及び重鎖の両方とも、構造及び機能的相同性の領域に分けられる。
【0035】
「抗体断片」という句は、本明細書中で使用される場合、（例えば結合、立体障害、空間的分布の安定化により）抗原と特異的に相互作用する能力を保持する抗体の１つ以上の部分を指す。結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結される２個のＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなる断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられるが限定されない。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨが個別の遺伝子によりコードされるにもかかわらず、これらは、一価分子を形成するためにＶＬ及びＶＨ領域が対形成する、単一タンパク質鎖としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって、組み換え法を使用して連結され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照）。このような単鎖抗体は、「抗体断片」という用語内に包含されるものとする。これらの抗体断片は、当業者にとって公知の従来の技術を使用して得られ、インタクトな抗体と同じように有用性について断片がスクリーニングされる。抗体断片は、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びビスｓｃＦｖにも組み込まれ得る（例えばＨｏｌｌｉｎｇｅｒ及びＨｕｄｓｏｎ，（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６参照）。抗体断片は、ＩＩＩ型フィブロネクチン（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場に移植され得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照）。抗体断片は、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒にタンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）の対を含む単鎖分子に組み込まれ得、抗原－結合部位の対を形成し得る（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
【0036】
「投与される」又は「投与」は、例えば静脈内、筋肉内、皮内若しくは皮下経路などの注射可能な形態又は粘膜経路による、例えば、吸入のための鼻腔スプレー若しくはエアロゾルとしての、又は摂取可能な溶液、カプセル若しくは錠剤としての、薬物の送達を含むが限定されない。好ましくは、投与は注射可能な形態による。
【0037】
「エフェクター機能」という用語は、抗体のＦｃ領域に起因し得るこれらの生物学的活性を指し、抗体アイソタイプで変動する。抗体エフェクター機能の非限定例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体）の下方制御；及びＢ細胞活性化が挙げられる。
【0038】
「抗体依存性細胞傷害」又は「ＡＤＣＣ」は、ある特定の細胞傷害細胞（例えばＮＫ細胞、好中球及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）上に結合した抗体によって、これらの細胞傷害エフェクター細胞が抗原を保有する標的細胞に特異的に結合することが可能になり、続いて細胞傷害で標的細胞を死滅させる、細胞傷害の形態を指す。ＡＤＣＣに介在するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現し、一方で単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。
【0039】
「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」は、補体存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的な補体経路の活性化は、本開示の（適切なサブクラスの）抗体に対する補体系の最初の成分（Ｃ１ｑ）の結合により開始され、これはそれらの同族抗原に結合される。
【0040】
「抗体依存性細胞貪食」又は「ＡＤＣＰ」は、マクロファージ又は樹状細胞などの貪食細胞による内部移行による抗体で被覆された標的細胞の排除の機序を指す
【0041】
「血液癌」という用語は、リンパ腫、白血病及び骨髄腫など、造血系起源の組織における異常な細胞成長及び／又は増殖を含む血液由来の腫瘍及び疾患又は障害を含む。
【0042】
非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）は、リンパ球に由来する不均一な悪性腫瘍である。米国（Ｕ．Ｓ．）において、発生率は６５，０００例／年と推定され、およそ２０，０００の死亡例がある（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６；及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。この疾患は全年齢で起こり得、通常は４０歳を超える成人で発症し、年齢とともに発生率が上昇する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄及び脾臓において蓄積するリンパ球のクローン性増殖を特徴とするが、あらゆる主要臓器に関与し得る。病理学者及び臨床医により使用される最新の分類系は、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓであり、前駆体及び成熟Ｂ細胞又はＴ細胞新生物にＮＨＬを整理する。ＰＤＱは、現在、臨床試験への移行のために潜行性又は侵攻性としてＮＨＬを分けている。潜行性ＮＨＬ群は、濾胞性サブタイプ、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）及び辺縁帯から主に構成され；潜行性は、新たに診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者のおよそ５０％を包含する。侵攻性ＮＨＬは、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＬ、「ＤＬＢＣＬ」又はＤＬＣＬ）（全ての新たに診断された患者の４０％がびまん性大細胞を有する）、バーキット及びマントル細胞（「ＭＣＬ」）の組織学的診断がある患者を含む。ＮＨＬの臨床経過は非常に変わり易い。臨床経過の主な決定因子は組織学的サブタイプである。ＮＨＬの殆どの潜行性タイプは、不治の疾患であると考えられる。患者は、最初は化学療法又は抗体療法の何れかに反応し、殆どが再発する。今までの試験からは、早期の治療介入による生存の改善が明らかになっていない。無症状の患者において、これは、患者が症候性になるか又は疾患ペースが加速していると思われるまで「注視し、待機する」ことが容認可能である。時間とともに、疾患は、より侵攻性の組織学に転換し得る。中央値生存は、８～１０年であり、潜行性患者は、それらの疾患の治療フェーズ中に３回以上の処置を受けることが多い。症候性の潜行性ＮＨＬ患者の初期治療は歴史的に、組み合わせ化学療法となっている。最もよく使用される薬剤としては、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＶＰ）；又はシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（ＣＨＯＰ）が挙げられる。患者のおよそ７０％～８０％は、それらの初期の化学療法に反応し、寛解の持続時間は、２～３年のオーダーで続く。最終的に、患者の殆どが再発する。抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブの発見及び臨床使用によって、奏効及び生存率が顕著に上昇した。殆どの患者に対する現在の標準治療は、リツキシマブ＋ＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）又はリツキシマブ＋ＣＶＰ（Ｒ－ＣＶＰ）である。リツキシマブ療法は、ＮＨＬのいくつかのタイプにおいて効果的であることが示されており、潜行性ＮＨＬ（濾胞性リンパ腫）及び侵攻性ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の両方に対して、第一選択の治療として現在承認されている。しかし、一次耐性（再発した潜行性患者において５０％奏効）、獲得耐性（再治療時に５０％の奏効率）、完全奏効が稀であること（再発集団において２％の完全奏効率）及び継続する再発パターンを含め、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の著しい制限がある。最後に、多くのＢ細胞がＣＤ２０を発現せず、従って多くのＢ細胞障害は抗ＣＤ２０抗体療法を使用して治療可能ではない。
【0043】
ＮＨＬに加えて、Ｂ細胞の調節不全の結果起こるいくつかのタイプの白血病がある。慢性リンパ球性白血病（「慢性リンパ性白血病」又は「ＣＬＬ」としても知られる）は、Ｂリンパ球の異常な蓄積により引き起こされる成人白血病の一タイプである。ＣＬＬにおいて、悪性リンパ球は、正常及び成熟しているように見え得るが、それらは、感染に効果的に対処可能ではない。ＣＬＬは、成人における白血病の最も一般的な形態である。男性のＣＬＬ発症の可能性は女性の２倍である。しかし、重要なリスク因子は年齢である。新たな症例の７５％超が５０歳を超える患者で診断されている。１０，０００例を超える症例が毎年診断され、死亡数は年にほぼ５，０００例である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６；及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。ＣＬＬは、不治の疾患であるが、殆どの症例でゆっくりと進行する。多くのＣＬＬ罹患者は、長期にわたり正常及び活動的な生活を送る。ゆっくり発症するため、初期ステージのＣＬＬは一般に、初期ＣＬＬ介入が生存時間又はクオリティーオブライフを改善しないと考えられるので処置されない。代わりに、経時的に状態を監視する。初期のＣＬＬ処置は、正確な診断及び疾患の進行に依存して変動する。ＣＬＬ治療のために使用される多数の薬剤がある。ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブ）及びＢＲ（イブルチニブ及びリツキシマブ）などの組み合わせ化学療法レジメンは、新たに診断されたＣＬＬ及び再発したＣＬＬの両方において有効である。同種骨髄（幹細胞）移植は、そのリスクゆえに、ＣＬＬに対する第一選択の治療として使用されることは稀である。
【0044】
白血病の別のタイプは、ＣＬＬ診断のために必要とされるクローン性リンパ球増加症を欠くＣＬＬ変異体と考えられる小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）であるが、それ以外には、病理学的及び免疫表現性の特性を共有する（Ｃａｍｐｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＳＬＬの定義は、リンパ節腫脹及び／又は脾腫の存在を必要とする。さらに、末梢血中のＢリンパ球の数は、５ｘ１０９個／Ｌを超えないはずである。ＳＬＬにおいて、可能ならば、リンパ節生検の組織病理学的評価によって診断を確認すべきである（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＳＬＬの発生率は、米国においてＣＬＬのおよそ２５％である（Ｄｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
【0045】
白血病の別のタイプは、急性リンパ球性白血病としても知られる急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ＡＬＬは、骨髄における悪性及び（リンパ芽球としても知られる）未成熟白血球細胞の過剰産生及び継続的な増殖を特徴とする。「急性」は、循環リンパ球（「芽球」）の未分化、未成熟状態を指し、疾患進行が急速であり、未処置のままであった場合、余命が週～月単位であるものを指す。ＡＬＬは、小児期において最も一般的であり、ピーク発生率は４～５歳である。１２～１６歳の小児は、他よりもＡＬＬによって容易に死亡する。現在、小児ＡＬＬの少なくとも８０％が治癒可能であると考えられる。毎年診断される症例は４，０００例を下回り、死亡例は年にほぼ１，５００例である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６；及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。
【0046】
「対象」又は「患者」は、この文脈で使用される場合、げっ歯類、例えばマウス又はラットなど、及び霊長類、例えばカニクイザル（マカカ・ファスシキュラリス（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））、アカゲザル（マカカ・ムラッタ（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ））又はヒト（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ））などを含む何れかの哺乳動物を指す。好ましくは、対象又は患者は、霊長類、最も好ましくはヒト患者、さらにより好ましくは成人ヒト患者である。
【0047】
「改変される」又は「修飾される」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手段による（例えば組み換え技術、インビトロペプチド合成による、ペプチドの酵素性又は化学的カップリング又はこれらの技術のいくつかの組み合わせによる）、核酸又はポリペプチドの改変を含む。好ましくは、本開示による抗体又は抗体断片は、抗原結合、安定性、半減期、エフェクター機能、免疫原性、安全性などの１つ以上の特性を改善するために改変されるか又は修飾される。好ましくは、本開示による抗体又は抗体断片は、ＡＤＣＣなどのエフェクター機能を改善するために改変されるか又は修飾される。
【0048】
「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定めるために使用される。免疫グロブリンのＦｃ領域は一般に、２つの定常ドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む。本明細書中で別段指定されない限り、Ｆｃ領域におけるアミノ酸残基の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１において記載されるような、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ付番系に従う。
【0049】
本開示に従い投与される抗体は、治療的有効量で患者に投与される。「治療的有効量」は、ある疾患又は障害の臨床症状の幾分かの改善を提供するために十分な量を指す。特定の治療目的に有効である量は、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全般的な状態に依存する。数値の行列（ｍａｔｒｉｘ ｏｆ ｖａｌｕｅｓ）を構築し、行列において異なる点を試験することによって、通常の実験を使用して適切な投与量の投与が達成され得、これらの全てが熟練した医療者又は臨床科学者の通常の技術の範囲内であることが理解されよう。
【0050】
「組み合わせ」又は「医薬の組み合わせ」という用語は、ある治療を別の治療に加えて施すことを指す。それ自体、「と組み合わせて」は、同時（例えば同時的）及びあらゆる順序での連続投与を含む。各構成成分は同じ時に又は異なる時点であらゆる順序で連続的に投与され得る。従って、各構成成分は、個別に投与され得るが、所望の治療効果をもたらすように十分に近い時間に投与され得る。非限定例で、第１の治療薬（例えば抗ＣＤ１９抗体などの薬剤）は、第２の治療薬（例えば抗ＣＤ４７抗体などの医薬品）の投与の前（例えば１分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間）に、それと同時に又はその後（例えば１分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間若しくは１２週間又はそれより長い時間）に、患者に投与され得る。
【0051】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド（例えば抗ＣＤ４７抗体）と、の組み合わせ投与は、相乗的な効果を有する。「相乗作用」、「相乗性」、「相乗的な」及び「相乗的な効果」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、単独で投与される化合物のそれぞれの個々の効果の合計よりも効果が大きい、組み合わせて投与される化合物の効果を指す。
【0052】
本明細書中で開示される医薬の組み合わせの相乗効果は、異なる方法により決定され得る。このような方法の例としては、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．及び／又はＷｅｂｂ ｅｔ ａｌ．の方法が挙げられる。その全体において参照により組み込まれるＴｉｎｇ－Ｃｈａｏ Ｃｈｏｕ，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５８：６２１－６８１（２００６）を参照。その全体において参照により組み込まれる、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｏｄｅｌｓ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４６：２５５－２７８（１９９７）も参照。
【0053】
その全体において参照により組み込まれるＷｅｂｂ，Ｊ．Ｌ．（１９６３）Ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋも参照。
【0054】
発明の詳細な説明
抗ＣＤ１９抗体
非特異的Ｂ細胞リンパ腫におけるＣＤ１９抗体の使用は、両方とも参照により組み込まれる国際公開第２００７０７６９５０号パンフレット（米国特許出願公開第２００７１５４４７３号明細書）で論じられる。ＣＬＬ、ＮＨＬ及びＡＬＬにおけるＣＤ１９抗体の使用は、その全体において参照により組み込まれる、Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９ Ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｏｌ．１８，３８５－３９７（１９９５）に記載される。
抗ＣＤ１９抗体
非特異的Ｂ細胞リンパ腫におけるＣＤ１９抗体の使用は、両方とも参照により組み込まれる国際公開第２００７０７６９５０号パンフレット（米国特許出願公開第２００７１５４４７３号明細書）で論じられる。ＣＬＬ、ＮＨＬ及びＡＬＬにおけるＣＤ１９抗体の使用は、その全体において参照により組み込まれる、Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ１９ Ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｏｌ．１８，３８５－３９７（１９９５）に記載される。
【0055】
ＣＤ１９に特異的なさらなる抗体は、全てがそれらの全体において参照により組み込まれる、国際公開第２００５０１２４９３号パンフレット（米国特許第７１０９３０４号明細書）、国際公開第２０１００５３７１６号パンフレット（米国特許出願第１２／２６６，９９９号明細書）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；国際公開第２００７００２２２３号パンフレット（米国特許第８０９７７０３号明細書）（Ｍｅｄａｒｅｘ）；国際公開第２００８０２２１５２号パンフレット（１２／３７７，２５１）及び国際公開第２００８１５０４９４号パンフレット（Ｘｅｎｃｏｒ）、国際公開第２００８０３１０５６号パンフレット（米国特許出願第１１／８５２，１０６号明細書）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；国際公開第２００７０７６９５０号パンフレット（米国特許出願第１１／６４８，５０５号明細書）（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ）；国際公開第２００９／０５２４３１号パンフレット（米国特許出願第１２／２５３，８９５号明細書）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；及び国際公開第２０１００９５０３１号パンフレット（１２／７１０，４４２）（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１２０１０５６２号パンフレット及び国際公開第２０１２０１０５６１号パンフレット（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、国際公開第２０１１１４７８３４号パンフレット（Ｒｏｃｈｅ Ｇｌｙｃａｒｔ）及び国際公開第２０１２１５６４５５号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ）に記載される。
【0056】
医薬組成物は、活性薬剤、例えばヒトにおける治療的使用のための抗体を含む。医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含み得る。
【0057】
患者に投与される、本開示による医薬組成物中に含まれる抗体又は抗体断片の用量は、患者の年齢及びサイズ、症状、状態，投与経路などに依存して変動し得る。この用量は一般的には、体重又は体表面積、年齢に従い、又は個体ごとに、計算される。状態の重症度に依存して、処置の頻度及び持続期間が調整され得る。ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量及びスケジュールは、経験的に決定され得；例えば、定期的な評価により患者の進行が監視され、従って用量が調整され得る。さらに、当技術分野において周知の方法を使用して、投与量の種間のスケーリングが行われ得る（例えばＭｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。
【0058】
本医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内及び筋肉内注射などのための剤形を含み得る。これらの注射可能な調製物は、公知の方法により調製され得る。例えば、例えば注射に対して従来から使用される滅菌水性媒体又は油性媒体中で上記の抗体又はその塩を溶解させるか、懸濁するか又は乳化することによって、注射可能な調製物が調製され得る。本開示の文脈において使用され得るＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片を含む代表的な医薬組成物は、例えば国際公開第２００８／０２２１５２号パンフレット又は同第２０１８／００２０３１号パンフレットで開示される。
【0059】
投与のある特定の方法、例えば静脈内投与、において、患者の体重に従って薬物を投与することが好ましい。投与の他の方法、例えば皮下投与、において、フラットな固定用量で薬物を投与することが好ましい。熟練者は、ある投与方法でのどの用量が、別の投与方法での別の用量と同等であるかを知っている。具体的な薬物の薬力学は一般的に、必要とされる形態で及び必要とされる有効な用量で薬物を投与するために理にかなった決定において考慮される。
【0060】
本開示に従い投与される抗体は、治療的有効量で患者に投与される。「治療的有効量」は、ある疾患又は障害、即ちＮＨＬ及びその合併症の臨床症状を、治癒させるか、緩和するか、又は部分的に抑止するために十分な量を指す。特定の一実施形態では、本開示のＣＤ１９抗体は、９ｍｇ／ｋｇで投与される。代替的な実施形態では、本開示のＣＤ１９抗体は１２ｍｇ／ｋｇで投与される。また他の実施形態では、本開示のＣＤ１９抗体は１５ｍｇ／ｋｇ以上で投与される。
【0061】
本開示の抗体は、異なる時点で投与され得、処置サイクルは、異なる長さを有し得る。本抗体は、毎日、１日おき、週３回、週１回又は隔週で投与され得る。本抗体はまた、少なくとも４週間にわたり、少なくとも５週間にわたり、少なくとも６週間にわたり、少なくとも７週間にわたり、少なくとも８週間にわたり、少なくとも９週間にわたり、少なくとも１０週間にわたり、少なくとも１１週間にわたり、又は少なくとも１２週間にわたり投与され得る。本開示の特定の一実施形態では、本抗体は、少なくとも８週間にわたり少なくとも週１回投与される。
【0062】
ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド
ＣＤ４７は、単一Ｉｇ様ドメイン及び５個の膜貫通領域がある、広く発現される膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰｏｃのＮＨ２末端Ｖ様ドメインを通じて媒介される結合によりＳＩＲＰｏｃに対する細胞性リガンドとして機能する。ＳＩＲＰｏｃは、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（ＤＣ）、肥満細胞及び造血幹細胞を含むそれらの前駆体を含め、骨髄細胞上で主に発現される。ＣＤ４７結合に介在するＳＩＲＰｏｃ上の構造決定基は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：７７４１－７７５０；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．３１（２）：２６６－７７；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８２：１４５６７－７５により論じられ；ＣＤ４７結合におけるＳＩＲＰｏｃシス二量体化の役割は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８５：３７９５３－６３により論じられる。正常細胞の食作用を阻害するためのＣＤ４７の役割と一致して、これがそれらの移行期直前又は移行期中に造血幹細胞（ＨＳＣ）及び前駆体上で一過性に上方制御される、及びこれらの細胞上でのＣＤ４７のレベルによって、インビボでそれらが貪食される可能性が決定される、という証拠がある。
ＣＤ４７は、単一Ｉｇ様ドメイン及び５個の膜貫通領域がある、広く発現される膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰｏｃのＮＨ２末端Ｖ様ドメインを通じて媒介される結合によりＳＩＲＰｏｃに対する細胞性リガンドとして機能する。ＳＩＲＰｏｃは、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（ＤＣ）、肥満細胞及び造血幹細胞を含むそれらの前駆体を含め、骨髄細胞上で主に発現される。ＣＤ４７結合に介在するＳＩＲＰｏｃ上の構造決定基は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：７７４１－７７５０；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．３１（２）：２６６－７７；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８２：１４５６７－７５により論じられ；ＣＤ４７結合におけるＳＩＲＰｏｃシス二量体化の役割は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８５：３７９５３－６３により論じられる。正常細胞の食作用を阻害するためのＣＤ４７の役割と一致して、これがそれらの移行期直前又は移行期中に造血幹細胞（ＨＳＣ）及び前駆体上で一過性に上方制御される、及びこれらの細胞上でのＣＤ４７のレベルによって、インビボでそれらが貪食される可能性が決定される、という証拠がある。
【0063】
ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を減少させる何れかのポリペプチドを指す。適切なＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤の非限定例としては、抗ＳＩＲＰα抗体若しくは抗体断片、抗ＣＤ４７抗体若しくは抗体断片又はポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、適切なＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＣＤ４７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体など）は、ＣＤ４７又はＳＩＲＰαに特異的に結合し、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を減少させる。いくつかの実施形態では、適切なＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドなど）は、ＳＩＲＰαに特異的に結合し、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７の結合を減少させる。ＳＩＲＰαに結合する適切なＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＩＲＰαを活性化しない（例えばＳＩＲＰα発現貪食細胞において）。適切なＳＩＲα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤の有効性は、代表的なアッセイにおいて薬剤をアッセイすることにより評価され得、このアッセイでは標的細胞を候補薬剤の存在下又は非存在下で温置する。本発明の方法での使用のためのＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＣＤ４７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体、ポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬など）は、薬剤非存在下での食作用と比較して、少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１４０％、少なくとも１６０％、少なくとも１８０％又は少なくとも２００％）、食作用を上方制御する。同様に、ＳＩＲＰαのチロシンリン酸化のレベルに対するインビトロアッセイは、候補薬剤の非存在下で観察されるリン酸化と比較して、少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％）のリン酸化の低下を示す。
【0064】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７剤は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。
【0065】
いくつかの病原体（例えばポックスウイルス、粘液種ウイルス、シカポックスウイルス、ブタポックスウイルス、ヤギポックスウイルス、ヒツジポックスウイルスなど）は、感染を可能にするために病原性因子として作用するＣＤ４７類似体（即ちＣＤ４７模倣物）（例えばＭ１２８Ｌタンパク質）を発現し（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２００５ Ｊｕｎ ２０；３３７（１）：５５－６７）、いくつかの病原体は、宿主細胞において内因性ＣＤ４７の発現を誘導する。従って、ＣＤ４７類似体を発現する病原体に感染した細胞は、排他的に又は内因性ＣＤ４７と組み合わせての何れかで、病原体により提供されるＣＤ４７類似体を発現し得る。この機序により、病原体が、感染細胞において、内因性ＣＤ４７のレベルを上昇させて、又は上昇させずに、（ＣＤ４７類似体の発現を介して）ＣＤ４７発現を上昇させることが可能になる。いくつかの実施形態では、ポリペプチド性ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＣＤ４７抗体、ＳＩＲＰα試薬、ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドなど）は、ＳＩＲＰαに対するＣＤ４７類似体（即ちＣＤ４７模倣物）の結合を減少させ得る。いくつかの例では、ポリペプチド性ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤（例えばＳＩＲＰα試薬、抗ＣＤ４７抗体など）は、ＣＤ４７類似体（即ちＣＤ４７模倣物）に結合して、ＳＩＲＰαへのＣＤ４７類似体の結合を減少させ得る。いくつかの場合では、適切なＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＳＩＲＰα抗体、可溶性ＣＤ４７ポリペプチドなど）がＳＩＲＰαに結合し得る。ＳＩＲＰαに結合する適切なＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＩＲＰα（例えばＳＩＲＰα発現貪食細胞において）を活性化しない。抗ＣＤ４７剤は、病原体がＣＤ４７類似体を提供する病原体である場合、本明細書中で提供される方法の何れかにおいて使用され得る。言い換えると、「ＣＤ４７」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＣＤ４７並びにポリペプチド性ＣＤ４７類似体（即ちＣＤ４７模倣物）を包含する。
【0066】
いくつかの実施形態では、対象ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイント阻害剤は、ＳＩＲＰαに特異的に結合する抗体（即ち抗ＳＩＲＰα抗体）であり、１つの細胞上のＣＤ４７と別の細胞上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を減少させる。適切な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαの活性化が食作用を阻害するので、ＳＩＲＰαを通じたシグナル伝達を活性化又は刺激せずにＳＩＲＰαに結合し得る。代わりに、適切な抗ＳＩＲＰα抗体は、正常細胞を超えて感染細胞の優先的な食作用を促進する。他の細胞と比較してより高いレベルのＣＤ４７を発現するこれらの細胞は、優先的に貪食される。従って、適切な抗ＳＩＲＰα抗体は、ＳＩＲＰαと特異的に結合し（食作用を阻害するためのシグナル伝達反応を十分に活性化／刺激せずに）、ＳＩＲＰαとＣＤ４７との相互作用を遮断する。適切な抗ＳＩＲＰα抗体は、このような抗体の完全にヒト、ヒト化又はキメラバージョンを含む。ヒト化抗体は、それらの低抗原性ゆえにヒトにおけるインビボ適用に対して特に有用である。同様に、イヌ化、ネコ化などである。抗体は、それぞれイヌ、ネコ及び他の種における適用に特に有用である。関心対象の抗体としては、ヒト化抗体又はイヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体及びそれらの変異体が挙げられる。
【0067】
いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する対象ポリペプチドは、ポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬は、ある細胞上のＣＤ４７と別の細胞上のＳＩＲＰαとの間での相互作用を低下させる。「ポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬」は、本明細書中で使用される場合、通常はシグナル配列と膜貫通ドメインとの間に置かれる、認識可能な親和性でＣＤ４７に結合するのに十分であるＳＩＲＰαの一部又は結合活性を保持するその断片を含む。適切なＳＩＲＰα試薬は、ネイティブタンパク質ＳＩＲＰαとＣＤ４７との間の相互作用を減少させる（例えば遮断、妨害など）。ＳＩＲＰα試薬は通常、少なくともＳＩＲＰαのドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα試薬は、例えば第２のポリペプチドでインフレームで融合される、融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、融合タンパク質のサイズを大きくすることが可能であり、例えば融合タンパク質が急速に循環から除去されないようになる。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃ領域の一部又は全部である。Ｆｃ領域は、「イート・ミー（ｅａｔ ｍｅ）」シグナルを提供することによって食作用に役立ち、これは、高親和性ＳＩＲＰα試薬により提供される「ドント・イート・ミー（ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ）」シグナルの遮断を促進する。他の実施形態では、第２のポリペプチドは、例えばサイズ増大、多量体化ドメイン及び／又はさらなる結合又はＩｇ分子との相互作用をもたらす、実質的にＦｃと同様である何れかの適切なポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、ＳＩＲＰαＦｃ－融合タンパク質である。
【0068】
本明細書中で使用される場合、「抗ＣＤ４７抗体」は、ＳＩＲＰαなどのＣＤ４７リガンドへのＣＤ４７の結合を減少させる、何れかの抗体又は抗体断片を指す。いくつかの実施形態では、適切な抗ＣＤ４７抗体は結合時にＣＤ４７を活性化しない。適切な抗体の非限定例としては、例えばクローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６及びＣ３が挙げられる（例えば、参照により本明細書中に具体的に組み込まれる国際公開第２０１１／１４３６２４号パンフレットに記載のとおり）。適切な抗ＣＤ４７抗体は、抗体の完全にヒト、ヒト化又はキメラバージョンを含む。ヒト化抗体は、それらの抗原性が低いために、ヒトにおいてインビボ適用に特に有用である。同様にイヌ化、ネコ化などの抗体は、それぞれイヌ、ネコ及び他の種における適用に特に有用である。関心対象の抗体としては、ヒト化抗体又はイヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体及びそれらの変異体が挙げられる。
【0069】
抗ＣＤ４７抗体は、薬学的に許容可能な賦形剤とともに医薬組成物中で処方され得る。抗ＣＤ４７抗体は静脈内投与され得る。
【0070】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６又はＣ３と競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７は、Ｂ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６又はＣ３と同じＣＤ４７エピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＢ６Ｈ１２と競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７は、Ｂ６Ｈ１２と同じＣＤ４７エピトープに結合する。
【0071】
表２は、Ｂ６Ｈ１２抗体重鎖及び軽鎖の配列を含有し、Ｂ６Ｈ１２抗体のＣＤＲを示す。
【0072】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｂ６Ｈ１２と同じＣＤ４７エピトープに結合し、このＢ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、配列ＧＹＧＭＳ（配列番号１４）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号１５）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＳＬＡＧＮＡＭＤＹ（配列番号１６）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＡＳＱＴＩＳＤ（配列番号１７）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＦＡＳＱＳＩＳ（配列番号１８）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＱＮＧＨＧＦＰＲＴ（配列番号１９）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記Ｂ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0073】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＢ６Ｈ１２と競合し、前記Ｂ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、配列ＧＹＧＭＳ（配列番号１４）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号１５）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＳＬＡＧＮＡＭＤＹ（配列番号１６）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＡＳＱＴＩＳＤ（配列番号１７）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＦＡＳＱＳＩＳ（配列番号１８）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＱＮＧＨＧＦＰＲＴ（配列番号１９）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記Ｂ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0074】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合について５Ｆ９と競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７は、５Ｆ９と同じＣＤ４７エピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ４ Ｆｃを含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、５Ｆ９を含むか又はそれからなる。
【0075】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体５Ｆ９の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、５Ｆ９の配列と少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列（軽鎖、重鎖及び／又はＣＤＲ）を有する抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。表３は、５Ｆ９抗体及びそれらの変異体の配列を含有する。
【0076】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む抗体又は抗体断片と同じＣＤ４７エピトープに結合する。一態様では、前記抗体又はその断片は、配列番号２８、配列番号３０及び配列番号３２からなる群から選択される重鎖可変領域と、配列番号２９、配列番号３１及び配列番号３３からなる群から選択される軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号３０の重鎖可変領域と、配列番号３１の軽鎖可変領域と、を含む。別の態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号３４の全長重鎖と、配列番号３５の全長軽鎖と、を含む。
【0077】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む抗体又はその抗体断片と、ＣＤ４７への結合について競合する。一態様では、前記抗体又はその断片は、配列番号２８、配列番号３０及び配列番号３２からなる群から選択される重鎖可変領域と、配列番号２９、配列番号３１及び配列番号３３からなる群から選択される軽鎖可変領域と、を含む。
【0078】
いくつかの態様では、その断片の抗ＣＤ４７抗体は、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号２８、配列番号３０及び配列番号３２からなる群から選択される重鎖可変領域と、配列番号２９、配列番号３１及び配列番号３３からなる群から選択される軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号３０の重鎖可変領域と、配列番号３１の軽鎖可変領域と、を含む。別の態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号３４の全長重鎖と、配列番号３５の全長軽鎖と、を含む。
【0079】
いくつかの態様では、その断片の抗ＣＤ４７抗体は、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）のＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）のＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）のＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）のＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）のＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）のＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。
【0080】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0081】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0082】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３３）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３３）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0083】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含む。
【0084】
いくつかの実施形態では、適切な抗ＣＤ４７抗体は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。適切な抗体の非限定例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６及びＣ３が挙げられる（例えば本明細書中で参照により具体的に組み込まれる国際公開第２０１１／１４３６２４号パンフレットに記載のとおり）。
【0085】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、ＩｇＧ Ｆｃ領域はＩｇＧ４定常領域である。ＩｇＧ４ヒンジは、アミノ酸置換Ｓ２４１Ｐにより安定化され得る（本明細書中で参照により具体的に組み込まれるＡｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５－１０８を参照）。
【0086】
処置の方法
癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象における癌のサイズを縮小させる方法が本明細書中で開示され、この方法は、
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含む。
癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象における癌のサイズを縮小させる方法が本明細書中で開示され、この方法は、
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含む。
【0087】
癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象における癌のサイズを縮小させる方法が本明細書中で開示され、この方法は、
（ａ）抗体２ｍｇ／ｋｇ体重以上の用量でＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含む。
（ａ）抗体２ｍｇ／ｋｇ体重以上の用量でＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含む。
【0088】
一実施形態では、本開示は、癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象における癌のサイズを縮小させる方法を提供し、この方法は、
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、
癌は血液癌である。いくつかの態様では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの他の態様では、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、
癌は血液癌である。いくつかの態様では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの他の態様では、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【0089】
いくつかの態様では、癌はＣＤ１９＋癌である。いくつかの態様では、ＣＤ１９＋癌は血液癌である。いくつかの態様では、血液癌は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの態様では、ＮＨＬは潜行性リンパ腫である。いくつかの態様では、潜行性リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの態様では、潜行性リンパ腫は辺縁帯リンパ腫である。いくつかの態様では、ＮＨＬはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの態様では、ＣＤ１９＋癌は、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分類のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病又は移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）であり、任意選択的にＣＤ１９＋癌は、組織病理学、フローサイトメトリー、分子的分類、１つ以上の同等のアッセイ又はそれらの組み合わせに基づいて分類される。いくつかの態様では、ＣＤ１９＋癌は、ダブルヒットリンパ腫である。いくつかの態様では、ＣＤ１９＋癌は、ｍｙｃ－再構成リンパ腫である。
【0090】
いくつかの態様では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１０を超える癌治療の以前のラインに対して再発性又は抵抗性である。いくつかの態様では、対象はリツキシマブに対して抵抗性である。いくつかの態様では、リツキシマブ抵抗性状態は、何れかの以前のリツキシマブ含有レジメンに対して不応性であるか又はそのレジメン中に進行するか、又は最後のリツキシマブ投与の６ヶ月以内に進行する。
【0091】
一実施形態では、本開示は、癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象における癌のサイズを縮小させる方法を提供し、この方法は、
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは別個の方式で投与される。別の態様では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは同時に投与される。
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは別個の方式で投与される。別の態様では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは同時に投与される。
【0092】
別の実施形態では、本開示は、癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象における癌のサイズを縮小させる方法を提供し、この方法は、
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含む。
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0093】
さらなる態様では、前記抗ＣＤ１９抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖を含む。さらなる態様では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖をさらに含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖を含む。さらなる態様では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖をさらに含む。
【0094】
別の実施形態では、本開示は、癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象において癌のサイズを縮小させる方法を提供し、この方法は、
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドは、ヒトＣＤ４７又はヒトＳＩＲＰαに対して特異的に結合する抗体又は抗体断片である。別の態様では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、ポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬である。さらなる態様では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質である。
（ａ）ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含み、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドは、ヒトＣＤ４７又はヒトＳＩＲＰαに対して特異的に結合する抗体又は抗体断片である。別の態様では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、ポリペプチド性ＳＩＲＰα試薬である。さらなる態様では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質である。
【0095】
別の実施形態では、本開示は、癌（例えばＣＤ１９＋であるものとして同定される癌）を有するヒト対象を処置するか又はヒト対象において癌のサイズを縮小させる方法を提供し、この方法は、
（ａ）抗ＣＤ４７抗体を対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含む。
（ａ）抗ＣＤ４７抗体を対象に投与することと、
（ｂ）抗ＣＤ１９抗体を対象に投与することと、
を含む。
【0096】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６又はＣ３と競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７は、Ｂ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６又はＣ３と同じＣＤ４７エピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＢ６Ｈ１２と競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７は、Ｂ６Ｈ１２と同じＣＤ４７エピトープに結合する。
【0097】
表２は、Ｂ６Ｈ１２抗体重及び軽鎖の配列を含有し、Ｂ６Ｈ１２抗体のＣＤＲを示す。
【0098】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｂ６Ｈ１２と同じＣＤ４７エピトープに結合し、前記Ｂ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、配列ＧＹＧＭＳ（配列番号１４）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号１５）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＳＬＡＧＮＡＭＤＹ（配列番号１６）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＡＳＱＴＩＳＤ（配列番号１７）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＦＡＳＱＳＩＳ（配列番号１８）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＱＮＧＨＧＦＰＲＴ（配列番号１９）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記Ｂ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0099】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＢ６Ｈ１２と競合し、前記Ｂ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、配列ＧＹＧＭＳ（配列番号１４）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号１５）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＳＬＡＧＮＡＭＤＹ（配列番号１６）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＡＳＱＴＩＳＤ（配列番号１７）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＦＡＳＱＳＩＳ（配列番号１８）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＱＮＧＨＧＦＰＲＴ（配列番号１９）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記Ｂ６Ｈ１２抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＤＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＧＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＤＫＲＬＥＷＶＡＴＩＴＳＧＧＴＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＩＤＳＬＫＳＥＤＴＡＩＹＦＣＡＲＳＬＡＧＮＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号２０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＴＰＧＤＲＶＳＬＳＣＲＡＳＱＴＩＳＤＹＬＨＷＹＱＱＫＳＨＥＳＰＲＬＬＩＫＦＡＳＱＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＳＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＰＥＤＶＧＶＹＹＣＱＮＧＨＧＦＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２１）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0100】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合について５Ｆ９と競合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７は、５Ｆ９と同じＣＤ４７エピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＩｇＧ４ Ｆｃを含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、５Ｆ９を含むか又はそれからなる。
【0101】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体５Ｆ９の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、５Ｆ９の配列と少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％同一である配列（軽鎖、重鎖及び／又はＣＤＲ）を有する抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。表３は、５Ｆ９抗体及びそれらの変異体の配列を含有する。
【0102】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む抗体又は抗体断片と同じＣＤ４７エピトープに結合する。一態様では、前記抗体又はその断片は、配列番号２８、配列番号３０及び配列番号３２からなる群から選択される重鎖可変領域と、配列番号２９、配列番号３１及び配列番号３３からなる群から選択される軽鎖可変領域と、を含む。
【0103】
いくつかの態様では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合について配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む抗体又はその抗体断片と競合する。一態様では、前記抗体又はその断片は、配列番号２８、配列番号３０及び配列番号３２からなる群から選択される重鎖可変領域と、配列番号２９、配列番号３１及び配列番号３３からなる群から選択される軽鎖可変領域と、を含む。
【0104】
いくつかの態様では、その断片の抗ＣＤ４７抗体は、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号２８、配列番号３０及び配列番号３２からなる群から選択される重鎖可変領域と、配列番号２９、配列番号３１及び配列番号３３からなる群から選択される軽鎖可変領域と、を含む。
【0105】
一態様では、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号３０の重鎖可変領域と、配列番号３１の軽鎖可変領域と、を含む。別の態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、配列番号３４の全長重鎖と、配列番号３５の全長軽鎖と、を含む。
【0106】
いくつかの態様では、その断片の抗ＣＤ４７抗体は、配列ＮＹＮＭＨ（配列番号２２）のＨＣＤＲ１領域、配列ＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２３）のＨＣＤＲ２領域及び配列ＧＧＹＲＡＭＤＹ（配列番号２４）のＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域と、配列ＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧ（配列番号２５）のＬＣＤＲ１領域、配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２６）のＬＣＤＲ２領域及び配列ＦＱＧＳＨＶＰＹＴ（配列番号２７）のＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域と、を含む。
【0107】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0108】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0109】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３３）の軽鎖可変領域と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）の重鎖可変領域と、
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＨＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３３）の軽鎖可変領域と、を含む。
【0110】
一態様では、前記抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含む。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含む。
【0111】
いくつかの実施形態では、適切な抗ＣＤ４７抗体は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。適切な抗体の非限定例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６及びＣ３が挙げられる（例えば、本明細書中で参照により具体的に組み込まれる、国際公開第２０１１／１４３６２４号パンフレットに記載のとおり）。
【0112】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、ＩｇＧ Ｆｃ領域はＩｇＧ４定常領域である。ＩｇＧ４ヒンジは、アミノ酸置換Ｓ２４１Ｐにより安定化され得る（本明細書中で参照により具体的に組み込まれるＡｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５－１０８を参照）。
【0113】
ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドの治療的有効用量で対象を処置するための方法が提供される。
【0114】
治療的有効用量の適切な投与は、単回用量の投与を伴い得るか、又は毎日、週２回、週１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、年１回などの、用量の投与を伴い得る。いくつかの場合において、漸増濃度（即ち用量増量）の２回以上の投与として治療的有効用量が投与され、（ｉ）用量の全てが治療的用量であるか又は（ｉｉ）治療用量以下の用量（又は２回以上の治療用量以下の用量）が最初に与えられ、前記漸増によって治療用量が達成される。
【0115】
ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片又はＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドの初回用量は、注入直後に一定期間、血球凝集を引き起こし得る。理論により縛られるものではないが、多価ＣＤ４７結合剤の初回用量は、その薬剤に結合されるＲＢＣの架橋連結を生じさせ得ると考えられる。本発明の特定の一実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを初回用量で、及び任意選択的に続く用量で、ある期間にわたり、及び／又はＲＢＣ及び薬剤の高い局所濃度がある血液学的微小環境の可能性を低下させる濃度で、患者に注入する。
【0116】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７結合剤の初回用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間又はそれを超える時間にわたり注入される。いくつかの実施形態では、初回用量は、約２．５時間～約６時間；例えば約３時間～約４時間にわたり注入される。いくつかのこのような実施形態では、注入液中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌ；例えば約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【0117】
投与量及び頻度は、患者において抗ＣＤ４７抗体及び／又はさらなる薬剤（例えば抗ＣＤ１９抗体）の半減期に依存して変動し得る。例えば抗体断片の使用において、抗体複合体の使用において、ＳＩＲＰα試薬の使用において、可溶性ＣＤ４７ペプチドの使用においてなど、このような指針が活性薬剤の分子量に対して調整されることが当業者により理解されよう。投与量は、投与、例えば鼻腔内、吸入などの局所投与、又は全身投与、例えばｉ．ｍ、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．などのためにも変更され得る。
【0118】
本発明の特定の一実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、初回用量において、及び任意選択的に続く用量において、ある時間にわたり及び／又はＲＢＣ及び薬剤の高い局所濃度がある血液学的微小環境の可能性を低下させる濃度で、患者に注入される。本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の初回用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間又はそれを超える時間にわたり注入される。いくつかの実施形態では、初回用量は、約２．５時間～約６時間；例えば約３時間～約４時間の時間にわたり注入される。いくつかのこのような実施形態では、注入液中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌ；例えば約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【0119】
投与方法
ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する１つ又は複数のポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、あらゆる順序で又は同時に対象に投与され得る。同時である場合、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、静脈内又は皮下注射などの単回の統合された形態で又は複数の形態で、例えば複数の静脈内又は皮下注入、ｓ．ｃ、注射として提供され得る。ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、一緒に又は個別に、１つのパッケージで又は複数のパッケージに充填され得る。ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片のうち１つ又は全てが複数回投与で与えられ得る。同時ではない場合、複数回投与間のタイミングは、約１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月又は約１年と同程度に変動し得る。本開示のＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及び／又はＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びそれらを含む医薬組成物は、キットとして包装され得る。キットは、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びそれらを含む組成物の使用に対する説明書（例えば書面の説明書）を含み得る。
ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する１つ又は複数のポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、あらゆる順序で又は同時に対象に投与され得る。同時である場合、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、静脈内又は皮下注射などの単回の統合された形態で又は複数の形態で、例えば複数の静脈内又は皮下注入、ｓ．ｃ、注射として提供され得る。ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、一緒に又は個別に、１つのパッケージで又は複数のパッケージに充填され得る。ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片のうち１つ又は全てが複数回投与で与えられ得る。同時ではない場合、複数回投与間のタイミングは、約１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月又は約１年と同程度に変動し得る。本開示のＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及び／又はＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びそれらを含む医薬組成物は、キットとして包装され得る。キットは、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びそれらを含む組成物の使用に対する説明書（例えば書面の説明書）を含み得る。
【0120】
いくつかの場合において、癌を処置する方法は、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する治療的有効量のポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片を対象に投与することを含み、この投与は癌を処置する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する治療的有効量のポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、少なくとも約１０秒、３０秒、１分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、８時間、１２時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月又は１年にわたり投与される。
【0121】
本明細書中に記載の方法は、組成物の治療的有効用量、即ちＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片の治療的有効用量の投与を含み、組成物は、上記のように、標的とされる細胞を実質的に除去するために十分な量で患者に投与される。本組成物の単回又は複数回投与は、患者により必要とされ、許容されるように、投与量及び頻度に依存して投与され得る。処置のために使用される特定の用量は、哺乳動物の医学的な状態及び病歴並びに年齢、体重、性別、投与経路、効率などの他の要因に依存する。
【0122】
実施形態
本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供する。
本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供する。
【0123】
一態様では、本開示は、癌の処置での使用のためのＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、癌は血液癌である。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。別の実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【0124】
特定の一実施形態では、本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、ＣＤ１９に特異的な前記抗体又は抗体断片は９ｍｇ／ｋｇで投与される。代替的な実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は１２ｍｇ／ｋｇで投与される。また他の実施形態では、１５ｍｇ／ｋｇ又はそれを超える。
【0125】
実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、細胞傷害活性を有する。実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、ＡＤＣＣ誘発活性を有する定常領域を含む。実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体はＡＤＣＣを誘導する。
【0126】
特定の実施形態では、本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、この組み合わせの構成成分、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは個別に投与される。一実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片の投与前に投与される。一実施形態では、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片は、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドの投与前に投与される。実施形態では、この組み合わせの構成成分は、同時に、患者において両構成成分（薬物）が活性である時間に投与される。実施形態では、この組み合わせの構成成分は、一緒に、物理的に又は時間的に、の何れかで、同時に、別個に又は続いて、投与される。実施形態では、この組み合わせの構成成分は同時に投与される。
【0127】
特定の実施形態では、本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、抗ＣＤ１９抗体は、週１回、隔週又は月１回投与される。
【0128】
特定の実施形態では、本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、ＣＤ１９に特異的な前記抗体又は抗体断片は１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。
【0129】
特定の実施形態では、本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、ＣＤ１９に特異的な前記抗体又は抗体断片は、第１日における第１の投与後、週１回、隔週又は月１回投与され、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、第８日に初回用に投与される。さらなる実施形態では、第１日における第１の投与後の抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、最初の３ヶ月にわたり週１回及び少なくとも次の３ヶ月にわたり隔週で、投与される。
【0130】
一態様では、本開示は、血液癌患者の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を提供し、前記血液癌患者は非ホジキンリンパ腫を有し、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせて投与される。
【0131】
一態様では、本開示は、血液癌患者の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を提供し、前記血液癌患者は非ホジキンリンパ腫を有し、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせて投与される。一実施形態では、血液癌患者は非ホジキンリンパ腫を有し、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【0132】
一実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた血液癌患者の処置での使用のための抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。
【0133】
さらなる実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた血液癌患者の処置での使用のための抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含む。
【0134】
本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体又は抗体断片である。本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、ＩｇＧアイソタイプのものである。別の実施形態では、抗体又は抗体断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ１／ＩｇＧ２キメラである。本開示の別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体のアイソタイプは、抗体依存性細胞傷害を促進するために改変される。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖定常領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃの付番は、ＫａｂａｔでのようなＥＵインデックスに従う。別の実施形態では、本抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ１／ＩｇＧ２であり、抗ＣＤ１９抗体のキメラ重鎖定常領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ付番はＫａｂａｔでのようなＥＵインデックスに従う。
【0135】
さらなる実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた血液癌患者の処置での使用のための抗ＣＤ１９抗体は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖と、を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖と、を含む。
【0136】
一実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた血液癌患者の処置での使用のための抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含むか、又は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含むか、又は、配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含む。
【0137】
一実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた血液癌患者の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含むか、又は配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ付番は、ＫａｂａｔでのようなＥＵインデックスに従う。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含むか、又は配列番号７の可変重鎖及び配列番号８の可変軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する可変重鎖及び可変軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ付番は、ＫａｂａｔでのようなＥＵインデックスに従う。
【0138】
さらなる実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた血液癌患者の処置での使用のための抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖と、を含むか、又は、配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含む。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖と、を含むか、又は、配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含む。
【0139】
さらなる実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた血液癌患者の処置での使用のための抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖と、を含むか、又は、配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ付番は、ＫａｂａｔでのようなＥＵインデックスに従う。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）を有する重鎖と、配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）を有する軽鎖と、を含むか、又は、配列番号７の重鎖及び配列番号８の軽鎖と少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性を有する重鎖及び軽鎖を含み、抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体の重鎖領域は、アミノ酸２３９Ｄ及び３３２Ｅを含み、Ｆｃ付番は、ＫａｂａｔでのようなＥＵインデックスに従う。
【0140】
一実施形態では、本開示は、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を提供し、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。
【0141】
さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、週１回、隔週又は月１回投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、最初の３ヶ月にわたり週１回投与され、少なくとも次の３ヶ月にわたり隔週で投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、最初の３ヶ月にわたり週１回投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、最初の３ヶ月にわたり週１回投与され、少なくとも次の３ヶ月にわたり隔週で投与される。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、最初の３ヶ月にわたり週１回投与され、次の３ヶ月にわたり隔週で投与され、その後月１回、投与される。また別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、最初の３ヶ月にわたり週１回投与され、次の３ヶ月にわたり隔週で投与され、その後月１回投与される。
【0142】
本開示は、癌の処置での使用のためのＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片を提供し、ＣＤ１９に特異的な前記抗体又は抗体断片は、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせて投与される。
【0143】
本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供する。
【0144】
ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチド（例えば抗ＣＤ４７抗体又は抗体断片）の治療的有効用量は、使用される特異的な薬剤に依存し得るが、通常は、約２ｍｇ／ｋｇ体重以上、約４ｍｇ／ｋｇ体重以上、約６ｍｇ／ｋｇ体重以上、約８ｍｇ／ｋｇ体重以上、約１０ｍｇ／ｋｇ体重以上、約１２ｍｇ／ｋｇ体重以上、約１４ｍｇ／ｋｇ体重以上、約１６ｍｇ／ｋｇ体重以上、約１８ｍｇ／ｋｇ体重以上、約２０ｍｇ／ｋｇ体重以上、約２５ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、約３５ｍｇ／ｋｇ以上、約４０ｍｇ／ｋｇ以上、約４５ｍｇ／ｋｇ以上、約５０ｍｇ／ｋｇ以上、又は約５５ｍｇ／ｋｇ以上、又は約６０ｍｇ／ｋｇ以上、又は約６５ｍｇ／ｋｇ以上又は約７０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【0145】
いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドの治療的有効用量は、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４５、６０又は７０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドの治療的有効用量は、２０～６０ｍｇ／ｋｇである。
【0146】
投与される組成物の特定の血清レベルを達成及び／又は維持するために必要とされる用量は、投与間の時間量に対して比例し、投与される用量の数に反比例する。従って、投与頻度が上昇するに従い、必要とされる用量が減少する。用量ストラテジーの最適化は、当業者により容易に理解され、実施される。代表的な治療レジメは、２週間に１回又は月１回又は３～６ヶ月ごとに１回の投与を伴う。本発明の治療的実体は通常、複数の場合において投与される。単一投与量間の間隔は、週１回、月１回又は年１回であり得る。間隔は、患者における治療実体の血液レベルを測定することによって示されるように、不規則でもあり得る。或いは、本発明の治療実体は持続放出処方として投与され得、この場合、より低頻度の投与が使用される。投与量及び頻度は、患者におけるポリペプチドの半減期に依存して変動する。
【0147】
維持用量は、治療的有効用量であることが意図される用量である。例えば、治療的有効用量を決定するための実験において、異なる対象に対して複数の異なる維持用量が投与され得る。そのようなものとして、維持用量のいくつかは治療的有効用量であり得、他は治療的用量以下であり得る。
【0148】
さらに他の実施形態では、本発明の方法は、癌腫、血液癌、黒色腫、肉腫、神経膠腫などを含め、癌の腫瘍増殖、腫瘍転移又は腫瘍浸潤を処置するか、軽減するか又は予防することを含む。予防的な適用の場合、医薬組成物又は薬剤は、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的な症状、その合併症及び疾患の進行中に呈する中間の病理学的表現型を含め、リスクをなくすか若しくは低下させる、重症度を低下させるか、又は疾患の発症を遅延させるために十分な量で疾患に罹患し易いか又はそうでなければ疾患のリスクがある患者に投与される。
【0149】
本明細書中に記載の組み合わせ薬剤の毒性は、細胞培養物又は実験動物において標準的な薬学的手順により、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）又はＬＤ１００（集団の１００％に対して致死的な用量）を決定することにより、判定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比率は、治療指標である。これらの細胞培養物アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用について毒性ではない投与量の範囲を組み立てることにおいて使用され得る。本明細書中に記載のタンパク質の投与量は、好ましくは、毒性が僅かであるか又は毒性がない有効用量を含む循環濃度の範囲内に入る。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師により選択され得る。
【0150】
癌の処置のための本発明の組み合わせ薬剤の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトであるか又は動物であるか、投与されている他の医薬品及び処置が予防的であるか又は治療的であるかを含む多くの異なる要因に依存して変動する。通常、患者はヒトであるが、非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマなどのコンパニオン動物、ウサギ、マウス、ラットなどの実験哺乳動物も処置され得る。安全性及び有効性を最適化するために処置投与量を滴定し得る。
【0151】
本開示は、癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む、医薬の組み合わせを提供する。
【0152】
本開示は、癌の処置での使用のためのＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片を提供し、ＣＤ１９に特異的な前記抗体又は抗体断片は、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせて投与され、投与する段階は、同時に組み合わせて、順序正しく、又は逆の順序で、ＣＤ１９に特異的な抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを投与することにより行われる。
【0153】
別の実施形態では、本開示は、癌の処置のための薬剤を調製するための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態では、本開示は、癌の処置のための薬剤の調製のためのＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせの使用を提供する。
【0154】
別の実施形態では、本開示は、組み合わせてＣＤ１９に特異的な抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与する段階を含む、癌の処置での使用のための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、組み合わせてＣＤ１９に特異的な抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを対象に投与する段階を含む、癌の処置での使用のための方法を提供し、投与する段階は、同時に組み合わせて、正しい順序で又は逆の順序で、ＣＤ１９に特異的な抗体及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを投与することにより行われる。
【0155】
組み合わせ
本開示は、血液癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を提供し、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、１つ以上の医薬品と組み合わせて投与される。本開示の一実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、医薬品と組み合わせて投与される。本開示の別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドは、１つ以上のさらなる医薬品と組み合わせて投与される。一態様では、前記医薬品は、さらなる医薬品である。本開示の一実施形態では、前記医薬品は、生物学的又は化学療法剤である。本開示の別の実施形態では、前記医薬品は、治療抗体又は抗体断片、ナイトロジェンマスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤又はブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。さらなる実施形態では、前記医薬品は、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブ又はベネトクラクスである。
本開示は、血液癌の処置での使用のための、ＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと組み合わせた、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片を提供し、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、１つ以上の医薬品と組み合わせて投与される。本開示の一実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＣＤ１９に特異的な抗体又は抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、医薬品と組み合わせて投与される。本開示の別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断する前記ポリペプチドは、１つ以上のさらなる医薬品と組み合わせて投与される。一態様では、前記医薬品は、さらなる医薬品である。本開示の一実施形態では、前記医薬品は、生物学的又は化学療法剤である。本開示の別の実施形態では、前記医薬品は、治療抗体又は抗体断片、ナイトロジェンマスタード、プリン類似体、サリドマイド類似体、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤又はブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。さらなる実施形態では、前記医薬品は、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブ又はベネトクラクスである。
【0156】
別の実施形態では、本開示は、血液癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及びＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドは、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、フルダラビン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、イデラリシブ、デュベリシブ、コパンリシブ、イブルチニブ又はベネトクラクスと組み合わせて投与される。
【0157】
一態様では、本開示は、癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせを提供し、前記医薬の組み合わせは相乗効果を有する。
【0158】
いくつかの実施形態では、前記相乗効果は、全生存期間（ＯＳ）の改善、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、奏効率（ＲＲ）の上昇又は癌細胞クリアランスの向上若しくは促進である。
【0159】
いくつかの実施形態では、前記相乗効果は、癌細胞死の増加、癌細胞増殖の低減又は非ホジキンリンパ腫細胞の死滅の増加である。いくつかの他の実施形態では、このような非ホジキンリンパ腫細胞は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＢＬＣＬ）、バーキットリンパ腫又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）由来の細胞株である。いくつかの他の実施形態では、このような非ホジキンリンパ腫細胞は、Ｒａｊｉ、ＲＣＫ８、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｕ２９３２、ＣＡ４６、ＪＶＭ－２、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ又はＳＵ－ＤＨＬ－６細胞である。
【0160】
いくつかの実施形態では、前記相乗効果は、リンパ腫マウスモデルにおける、生存率上昇、腫瘍体積の縮小又は腫瘍成長の低減である。いくつかの他の実施形態では、このようなリンパ腫マウスモデルは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＢＬＣＬ）、バーキットリンパ腫又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）由来の細胞を使用した異種移植モデルである。いくつかの他の実施形態では、このようなリンパ腫マウスモデルは、Ｒａｊｉ、ＲＣＫ８、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｕ２９３２、ＣＡ４６、ＪＶＭ－２、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ又はＳＵ－ＤＨＬ－６細胞を用いた異種移植モデルである。
【0161】
別の実施形態では、癌の処置での使用のための抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、ＳＩＲＰα－ＣＤ４７自然免疫チェックポイントを遮断するポリペプチドと、を含む医薬の組み合わせは、相乗的な組み合わせである。
【0162】
一態様では、本開示は、血液癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片と、を含む医薬の組み合わせを提供し、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含み、前記医薬の組み合わせは、相乗効果を有する。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を含む。別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及び前記抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片を含む前記医薬の組み合わせは、相乗的な組み合わせである。別の実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）の軽鎖可変領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３０）の重鎖可変領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３１）の軽鎖可変領域と、を含み、前記医薬の組み合わせは、相乗効果を有する。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を含む。別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片及び前記抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片を含む前記医薬の組み合わせは、相乗的な組み合わせである。別の実施形態では、血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、血液癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【0163】
一態様では、本開示は、血液癌の処置での使用のための、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片を含む医薬の組み合わせを提供し、抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含み、前記医薬の組み合わせは相乗効果を有する。別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、前記抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片と、を含む前記医薬の組み合わせは、相乗的な組み合わせである。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＱＧＲＶＴＩＳＳＤＫＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＤＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＥＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１）の重鎖領域と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＲＭＳＮＬＮＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＭＱＨＬＥＹＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）の軽鎖領域と、を含み、抗ＣＤ４７抗体又はその断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＴＩＹＰＧＮＤＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＶＴＩＴＡＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＹＲＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３４）の重鎖と、
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＹＳＮＧＮＴＹＬＧＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３５）の軽鎖と、を含み、前記医薬の組み合わせは相乗効果を有する。別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体又はその抗体断片と、前記抗ＣＤ４７抗体又はその抗体断片と、を含む前記医薬の組み合わせは、相乗的な組み合わせである。一実施形態では、血液癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。
【0164】
別の実施形態では、血液癌は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。さらなる実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、血液癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【0165】
抗体配列
【0166】
【表1】
【0167】
【表2】
【0168】
【表3】
【0169】
【表4】
【0170】
【表5】
【実施例】
【0171】
実施例１：インビトロでのＣＤ４７／ＳＩＲＰαブロッキング抗体と組み合わせたタファシタマブ（抗ＣＤ１９ｍＡｂ）の有効性
ＣＤ４７／ＳＩＲＰα遮断と組み合わせたＭＯＲ２０８介在性ＡＤＣＰ活性
インビトロアッセイで、ＭＯＲ２０８（タファシタマブ）介在性食作用がＣＤ４７／ＳＩＲＰα遮断においてさらに促進され得るか否かについてこれを試験した。抗ＣＤ４７（クローンＢ６Ｈ１２）機能性抗体と組み合わせたタファシタマブ（抗ＣＤ１９ｍＡｂ）の有効性は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）アッセイにおいて決定され、ＴＨＰ－１単球性細胞株又はＭ１及びＭ２マクロファージをエフェクター細胞とした。この目的に対して、次の癌細胞株の特徴を調べた：３種類のバーキットリンパ腫細胞株（Ｒａｊｉ、Ｒａｍｏｓ及びＤａｕｄｉ）及び１種類のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株（ＳＵ－ＤＨＬ－６）。これらの癌細胞上で、ＣＤ１９及びＣＤ４７抗原発現レベルを定量した（図１）。Ｒａｊｉ細胞は、ＣＤ１９の最大レベルを発現したが、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ及びＴｏｌｅｄｏ細胞もＣＤ１９の高い発現を示す。ＳＵ－ＤＨＬ－６細胞株は、ＣＤ１９発現が低い唯一の細胞株であった。全ての分析した癌細胞株上でＣＤ４７が発現され、ＳＵ－ＤＨＬ－６のみが低発現であることが示され得る。
ＣＤ４７／ＳＩＲＰα遮断と組み合わせたＭＯＲ２０８介在性ＡＤＣＰ活性
インビトロアッセイで、ＭＯＲ２０８（タファシタマブ）介在性食作用がＣＤ４７／ＳＩＲＰα遮断においてさらに促進され得るか否かについてこれを試験した。抗ＣＤ４７（クローンＢ６Ｈ１２）機能性抗体と組み合わせたタファシタマブ（抗ＣＤ１９ｍＡｂ）の有効性は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）アッセイにおいて決定され、ＴＨＰ－１単球性細胞株又はＭ１及びＭ２マクロファージをエフェクター細胞とした。この目的に対して、次の癌細胞株の特徴を調べた：３種類のバーキットリンパ腫細胞株（Ｒａｊｉ、Ｒａｍｏｓ及びＤａｕｄｉ）及び１種類のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株（ＳＵ－ＤＨＬ－６）。これらの癌細胞上で、ＣＤ１９及びＣＤ４７抗原発現レベルを定量した（図１）。Ｒａｊｉ細胞は、ＣＤ１９の最大レベルを発現したが、Ｒａｍｏｓ、Ｄａｕｄｉ及びＴｏｌｅｄｏ細胞もＣＤ１９の高い発現を示す。ＳＵ－ＤＨＬ－６細胞株は、ＣＤ１９発現が低い唯一の細胞株であった。全ての分析した癌細胞株上でＣＤ４７が発現され、ＳＵ－ＤＨＬ－６のみが低発現であることが示され得る。
【0172】
エフェクター細胞としてＴＨＰ－１単球性癌細胞を使用したＡＤＣＰアッセイにおいて、Ｒａｍｏｓ、Ｒａｊｉ、Ｄａｕｄｉ及びＳＵ－ＤＨＬ－６癌細胞株を試験した。Ｅ：Ｔ（エフェクター：標的）比１：２でＴＨＰ－１細胞と一緒に癌細胞を播種し、３ｎＭ抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２（図２～４））と組み合わせたタファシタマブの滴定シリーズと一緒に、ＡＤＣＰアッセイにおいて同時温置した。フローサイトメトリーに基づく食作用読み取りを用いてタファシタマブ介在性ＡＤＣＰにおける抗ＣＤ４７抗体の有益性を評価し、２つの異なる色素でエフェクター細胞及び標的細胞を染色した（ＣＦＳＥでＴＨＰ－１細胞、及びＣｅｌｌ Ｔｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで癌細胞）。このように、二重陽性細胞の得られたパーセンテージは、食作用のパーセンテージに相当した。
【0173】
さらに、エフェクター細胞として使用されたＭ１及びＭ２マクロファージとともにＡＤＣＰアッセイにおいてＲａｍｏｓ癌細胞株を試験した。Ｍ１及びＭ２０の世代に対して、マクロファージＣＤ１４＋単球を健康なボランティアの全血から単離し、６日間にわたり５０ｎｇ／ｍＬ Ｍ－ＣＳＦを用いてマクロファージに成熟させた。マクロファージは、４８時間にわたる１０ｎｇ／ｍＬ ＩＦＮ－γ及び１０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳの添加により、Ｍ１表現型に対して極性化されたか、又はＭ２０表現型を維持するために５０ｎｇ／ｍＬ Ｍ－ＣＳＦでの処置を継続した。マクロファージ表現型マーカーＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１６３及びＣＤ２０６の発現レベルを分析し、フローサイトメトリーにより確認した。Ｅ：Ｔ（エフェクター：標的）比１：２でＲａｍｏｓ細胞をＭ１又はＭ２０マクロファージと一緒に播種し、３ｎＭ抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）と組み合わせたタファシタマブの滴定シリーズと一緒に同時温置した。ＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）での処置の３時間後にフローサイトメトリーによってＡＤＣＰを分析した（図８）。
【0174】
結果
ＡＤＣＰアッセイは、ＭＯＲ２０８介在性食作用が３ｎＭの抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）との組み合わせ時にさらに促進され得ることを示した（図２～４）。
ＡＤＣＰアッセイは、ＭＯＲ２０８介在性食作用が３ｎＭの抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）との組み合わせ時にさらに促進され得ることを示した（図２～４）。
【0175】
Ｒａｍｏｓ細胞の食作用における同等の上昇が、Ｍ１－並びにＭ２０－極性化マクロファージの両方に対するタファシタマブ及びＣＤ４７／ＳＩＲＰαチェックポイント遮断の組み合わせに対して観察された（図８）。インビトロで、ＭＯＲ２０８をＣＤ４７／ＳＩＲＰαチェックポイント遮断と組み合わせた際に、Ｍ１－並びにＭ２０－極性化マクロファージのＡＤＣＰ活性が上昇した。全体的に、本組み合わせにより推進される貪食活性の上昇は、Ｍ１－極性化マクロファージに対するものよりもＭ２０に対して顕著であった。
【0176】
実施例２：インビボでの抗ＣＤ４７抗体と組み合わせたタファシタマブの有効性
抗ＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２）及びタファシタマブの組み合わせ効果を評価するために、２種類の皮下（ＭＯＲ２０８Ｐ０１５及びＭＯＲ２０８Ｐ０１６）及び１種類の播種性生存腫瘍モデル（ＭＯＲ２０８Ｐ０１４）の何れかでＲａｍｏｓバーキットリンパ腫細胞を用いて３つの有効性試験を行った。
抗ＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２）及びタファシタマブの組み合わせ効果を評価するために、２種類の皮下（ＭＯＲ２０８Ｐ０１５及びＭＯＲ２０８Ｐ０１６）及び１種類の播種性生存腫瘍モデル（ＭＯＲ２０８Ｐ０１４）の何れかでＲａｍｏｓバーキットリンパ腫細胞を用いて３つの有効性試験を行った。
【0177】
Ｒａｍｏｓ細胞上のヒトＣＤ４７（ｈＣＤ４７）とマウスマクロファージ及び好中球で発現されるマウスＳＩＲＰα（ｍＳＩＲＰα）との間で結合親和性に差があるので（Ｋｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１４；Ｉｗａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２０１４）、２つの異なる遺伝的マウス系列において有効性を試験した。試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１４及びＭＯＲ２０８Ｐ０１５において、ヒトＣＤ４７－ＳＩＲＰαチェックポイント相互作用を入念に模倣するために記載される、Ｂａｌｂ／ｃ遺伝学的バックグラウンド（ＳＣＩＤマウス）を使用し、試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１６において、ＮＯＤ－ＳＣＩＤ遺伝的系列を試験した。ＮＯＤ－ＳＣＩＤは、ＣＤ４７遮断化合物を試験するために文献（Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．２０１０ａ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｂｕａｔｏｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１８；Ｋａｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８）において最も広く使用され、ｍＳＩＲＰαチェックポイント結合親和性に対して１０倍高いｈＣＤ４７を有することが報告されており、過剰な抗腫瘍効果をもたらす可能性がある（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１７）。
【0178】
単一及び組み合わせた有効性に対する試験読み取りは、腫瘍体積（ＭＯＲ２０８Ｐ０１５及びＭＯＲ２０８Ｐ０１６）又は動物生存率（ＭＯＲ２０８Ｐ０１４）の何れかであった。
【0179】
方法：インビボ試験－実験の概要及び分析
５～８週齢の雌、Ｃ．Ｂ－１７ＳＣＩＤ（ＣＢ１７／ｌｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ｌｃｒｌｃｏＣｒｌ；試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１４；ＭＯＲ２０８Ｐ０１５において）、ＮＯＤ－ＳＣＩＤ（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ；試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１６において）は個々の業者から購入した（ＭＯＲ２０８Ｐ０１５及びＭＯＲ２０８Ｐ０１６：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ＭＯＲ２０８Ｐ０１４：Ｅｎｖｉｇｏ）。１２時間明／暗細サイクルで、ＩＶＣケージ（ｔｙｐｅ ＩＩ、ポリスルホンケージ）にケージあたり４～５匹で動物を収容し、実験前に１週間、実験室に順化させた。全ての動物にろ過水及びヌードマウス餌（プラセボ固形試料；Ｓｎｉｆｆ、品目番号Ｖ１２４４－０００）を含有する特別なビヒクル又は試験品を与えた。
５～８週齢の雌、Ｃ．Ｂ－１７ＳＣＩＤ（ＣＢ１７／ｌｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ｌｃｒｌｃｏＣｒｌ；試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１４；ＭＯＲ２０８Ｐ０１５において）、ＮＯＤ－ＳＣＩＤ（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ；試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１６において）は個々の業者から購入した（ＭＯＲ２０８Ｐ０１５及びＭＯＲ２０８Ｐ０１６：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；ＭＯＲ２０８Ｐ０１４：Ｅｎｖｉｇｏ）。１２時間明／暗細サイクルで、ＩＶＣケージ（ｔｙｐｅ ＩＩ、ポリスルホンケージ）にケージあたり４～５匹で動物を収容し、実験前に１週間、実験室に順化させた。全ての動物にろ過水及びヌードマウス餌（プラセボ固形試料；Ｓｎｉｆｆ、品目番号Ｖ１２４４－０００）を含有する特別なビヒクル又は試験品を与えた。
【0180】
全てのインビボ試験におけるＲａｍｏｓ細胞の細胞培養物
懸濁培養において２０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸（２ｍＭ Ｌ－グルタミン）及びピルビン酸ナトリウムを添加したＲＰＭＩ１６４０中でＲａｍｏｓヒトバーキットリンパ腫細胞を培養した。注射のために十分な細胞数が確立されるまで、細胞を連続的に継代した。マウスへの細胞皮下接種の前及び後に、細胞を数え、０．２５％トリパンブルー排除アッセイを使用して生存能を評価した。
懸濁培養において２０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸（２ｍＭ Ｌ－グルタミン）及びピルビン酸ナトリウムを添加したＲＰＭＩ１６４０中でＲａｍｏｓヒトバーキットリンパ腫細胞を培養した。注射のために十分な細胞数が確立されるまで、細胞を連続的に継代した。マウスへの細胞皮下接種の前及び後に、細胞を数え、０．２５％トリパンブルー排除アッセイを使用して生存能を評価した。
【0181】
ＭＯＲ２０８Ｐ０１４－Ｒａｍｏｓ播種生存モデルにおける有効性試験
腫瘍細胞接種及び無作為化
ＳＣＩＤマウスにおける適切な同所性腫瘍細胞取得（ｔａｋｅ）のために、腫瘍細胞接種の２日前に開始して、腹腔内注射を介して１日２回、１２時間あけて２５ｍｇ／ｋｇシクロホスファミドで動物を処置した。細胞接種日（第０日）に、マウスの体重を測定し、（第０日の体重測定に基づき）体重により１５の群に無作為に分け、尾部静脈に（１００μｌ中の）１ｘ１０６個のＲＡＭＯＳ細胞を接種した。
腫瘍細胞接種及び無作為化
ＳＣＩＤマウスにおける適切な同所性腫瘍細胞取得（ｔａｋｅ）のために、腫瘍細胞接種の２日前に開始して、腹腔内注射を介して１日２回、１２時間あけて２５ｍｇ／ｋｇシクロホスファミドで動物を処置した。細胞接種日（第０日）に、マウスの体重を測定し、（第０日の体重測定に基づき）体重により１５の群に無作為に分け、尾部静脈に（１００μｌ中の）１ｘ１０６個のＲＡＭＯＳ細胞を接種した。
【0182】
処置及び有効性パラメーターの評価
細胞接種の５日後に、抗体処置を開始した。ここで、週に３回、腹腔内注射によりＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２；４ｍｇ／ｋｇ；ＢｉｏＸＣｅｌｌ；カタログ番号：ＢＥ００１９－１；ロット番号：６５５１１７Ｍ２）を投与した。タファシタマブ（３ｍｇ／ｋｇ）を週２回静脈内投与し、ビヒクル処置群には、リン酸緩衝食塩水を、これも週２回、腹腔内注射した。全部で３週間、記載された試験品での処置を行った。
細胞接種の５日後に、抗体処置を開始した。ここで、週に３回、腹腔内注射によりＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２；４ｍｇ／ｋｇ；ＢｉｏＸＣｅｌｌ；カタログ番号：ＢＥ００１９－１；ロット番号：６５５１１７Ｍ２）を投与した。タファシタマブ（３ｍｇ／ｋｇ）を週２回静脈内投与し、ビヒクル処置群には、リン酸緩衝食塩水を、これも週２回、腹腔内注射した。全部で３週間、記載された試験品での処置を行った。
【0183】
試験の期間を通して、体重減少、疼痛及び窮迫の徴候、外見及び挙動など、病的状態の徴候を示すことについて動物を入念に監視し、これらは全て動物の試験打ち切りの明らかな原因である。動物生存をＫａｐｌａｎ及びＭａｉｅｒグラフにおいてさらにまとめた。
【0184】
統計学的評価のために、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定を使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して全ての統計学的分析を行った。０．０５未満のｐ－値を有意とみなした。
【0185】
ＭＯＲ２０８ＰＱ１５－Ｒａｍｏｓ－ＳＣＩＤ皮下腫瘍モデルにおける有効性試験
腫瘍細胞接種及び無作為化
Ｃ．Ｂ－１７ＳＣＩＤマウスへ２３ゲージ１／２針を使用して、５ｘ１０６個のＲａｍｏｓ腫瘍細胞（Ｃｕｌｔｒｅｘ基底膜における）を右側腹部に皮下移植した。注射体積はマウス１匹あたり０．２ｍｌであった。第０日として腫瘍移植の日付を記録した。成長する腫瘍が７０～１５０ｍｍ３のサイズに到達したら、それらの個々の処置群において動物を無作為に分け、処置を開始した。
腫瘍細胞接種及び無作為化
Ｃ．Ｂ－１７ＳＣＩＤマウスへ２３ゲージ１／２針を使用して、５ｘ１０６個のＲａｍｏｓ腫瘍細胞（Ｃｕｌｔｒｅｘ基底膜における）を右側腹部に皮下移植した。注射体積はマウス１匹あたり０．２ｍｌであった。第０日として腫瘍移植の日付を記録した。成長する腫瘍が７０～１５０ｍｍ３のサイズに到達したら、それらの個々の処置群において動物を無作為に分け、処置を開始した。
【0186】
処置及び有効性パラメーターの評価
抗体処置に関して、タファシタマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）を週２回投与し、抗ＣＤ４７（クローンＢ６Ｈ１２；４ｍｇ／ｋｇ；ＢｉｏＸＣｅｌｌ；カタログ番号：ＢＥ００１９－１；ロット番号：６５５１１７Ｍ２）を週３回投与した。ビヒクル処置群にリン酸緩衝食塩水を週２回注射した。全ての個々の処置は、最長４週間、腹腔内注射を介して行った。
抗体処置に関して、タファシタマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）を週２回投与し、抗ＣＤ４７（クローンＢ６Ｈ１２；４ｍｇ／ｋｇ；ＢｉｏＸＣｅｌｌ；カタログ番号：ＢＥ００１９－１；ロット番号：６５５１１７Ｍ２）を週３回投与した。ビヒクル処置群にリン酸緩衝食塩水を週２回注射した。全ての個々の処置は、最長４週間、腹腔内注射を介して行った。
【0187】
第０日に開始して週２回、腫瘍サイズを測定した。楕円体の球（ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ ｓｐｈｅｒｅ）に対する式（ｌｘｗ２）／２＝ｍｍ３を使用して腫瘍体積を計算し、ここでｌ及びｗは、各測定で回収したより大きい及びより小さい寸法を指し、単位密度を仮定する。最初に毎日、処置の初日に体重の変化を監視し、最後の処置の１日後に終了した。瀕死動物、過剰な体重減少がある動物（体重の＞２５％）又は総腫瘍負荷が３，０００ｍｍ３である動物は、この試験の終了前に打ち切りとした。
【0188】
腫瘍成長の遅延の統計学的評価のために、腫瘍体積が３０００ｍｍ３に到達するまでの時間を示すＫａｐｌａｎ及びＭｅｉｅｒグラフを作成した。統計学的な差を評価するために、ログランクＭａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ検定を使用した。統計学的分析は全て、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して行った。０．０５未満のｐ－値を有意とみなした。
【0189】
ＭＯＲ２０８Ｐ０１６：ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスにおけるＲａｍｏｓ皮下モデル
腫瘍細胞接種及び無作為化
雌Ｃ．Ｂ－１７ＳＣＩＤマウスに対して、２３ゲージ１／２針を使用することによって、５０％（ｖ／ｖ）マトリゲル（ｒｅｆ．３５６２３７、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を含有する２００μｌのＲＰＭＩ １６４０中の１ｘ１０７個のＲａｍｏｓ腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３の平均体積に到達したら、動物を無作為に分け、個々の抗体及びビヒクル対照での処置直後に開始した。
腫瘍細胞接種及び無作為化
雌Ｃ．Ｂ－１７ＳＣＩＤマウスに対して、２３ゲージ１／２針を使用することによって、５０％（ｖ／ｖ）マトリゲル（ｒｅｆ．３５６２３７、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を含有する２００μｌのＲＰＭＩ １６４０中の１ｘ１０７個のＲａｍｏｓ腫瘍細胞を右側腹部に皮下注射した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３の平均体積に到達したら、動物を無作為に分け、個々の抗体及びビヒクル対照での処置直後に開始した。
【0190】
処置及び有効性パラメーターの評価
タファシタマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、週２回）、抗ＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２；４ｍｇ／ｋｇ；週３回；ＢｉｏＸＣｅｌｌ；カタログ番号：ＢＥ００１９－１；ロット番号：６５５１１７Ｍ２）及びビヒクル（リン酸緩衝食塩水）を最長４週間、腹腔内投与した。
タファシタマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、週２回）、抗ＣＤ４７抗体（クローンＢ６Ｈ１２；４ｍｇ／ｋｇ；週３回；ＢｉｏＸＣｅｌｌ；カタログ番号：ＢＥ００１９－１；ロット番号：６５５１１７Ｍ２）及びビヒクル（リン酸緩衝食塩水）を最長４週間、腹腔内投与した。
【0191】
腫瘍細胞注射日に開始して、腫瘍を週２回測定した。楕円体の球（ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ ｓｐｈｅｒｅ）に対する式（ｌｘｗ２）／２＝ｍｍ３を使用することによって、腫瘍体積を計算した。体重の変化は、最初は毎日監視し、初日に開始して処置の最終日に終了した。瀕死動物、過剰な体重減少がある動物（体重の＞２５％）又は総腫瘍負荷が２，０００ｍｍ３である動物は、この試験の終了前に打ち切りとした。
【0192】
腫瘍成長の遅延の統計学的評価のために、腫瘍体積が１５００ｍｍ３に到達するまでの時間を示すＫａｐｌａｎ及びＭｅｉｅｒグラフを作成した。統計学的な差を評価するために、ログランクＭａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ検定を使用した。全ての統計学的分析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して行った。０．０５未満のｐ－値を有意とみなした。
【0193】
インビボ試験の結果
播種性生存モデルにおけるＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７抗体の組み合わせの有効性（ＭＯＲ２０８Ｐ０１４）
ＭＯＲ２０８処置は、ビヒクル対照と比較して最大４０％、中央値生存率を顕著に改善した（ｐ＜０．０００１＊＊＊＊）。さらに、単剤療法における抗ＣＤ４７（クローンＢ６Ｈ１２）抗体でのＣＤ４７－ＳＩＲＰαチェックポイントの遮断により、ビヒクル対照と比較して、動物生存率が最大３倍、顕著に改善した（ｐ＜０．０００１＊＊＊＊）。終末期まで１５匹の動物のうち１１匹が試験に残った。ＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７の組み合わせに関して、この傾向はさらにより顕著であった。試験終了まで全１５匹の動物が生き残った（Ｂ６Ｈ１２対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２：ｐ＝０．０３４８＊；ＭＯＲ２０８対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２：ｐ＜０．０００１＊＊＊＊）。組み合わせ処置群の全動物が試験において生き残ったので、生物統計学の評価は、この組み合わせ効果の検出力（ｐｏｗｅｒ）に関して行い得なかった。インビボ試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１４からのデータを図５でまとめる。
播種性生存モデルにおけるＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７抗体の組み合わせの有効性（ＭＯＲ２０８Ｐ０１４）
ＭＯＲ２０８処置は、ビヒクル対照と比較して最大４０％、中央値生存率を顕著に改善した（ｐ＜０．０００１＊＊＊＊）。さらに、単剤療法における抗ＣＤ４７（クローンＢ６Ｈ１２）抗体でのＣＤ４７－ＳＩＲＰαチェックポイントの遮断により、ビヒクル対照と比較して、動物生存率が最大３倍、顕著に改善した（ｐ＜０．０００１＊＊＊＊）。終末期まで１５匹の動物のうち１１匹が試験に残った。ＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７の組み合わせに関して、この傾向はさらにより顕著であった。試験終了まで全１５匹の動物が生き残った（Ｂ６Ｈ１２対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２：ｐ＝０．０３４８＊；ＭＯＲ２０８対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２：ｐ＜０．０００１＊＊＊＊）。組み合わせ処置群の全動物が試験において生き残ったので、生物統計学の評価は、この組み合わせ効果の検出力（ｐｏｗｅｒ）に関して行い得なかった。インビボ試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１４からのデータを図５でまとめる。
【0194】
Ｒａｍｏｓ－ＳＣＩＤ皮下腫瘍におけるＭＯＲ２０８組み合わせ有効性（ＭＯＲ２０８Ｐ０１５）
方法セクションに記載のように、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を使用することによって、腫瘍成長遅延の評価を行った。ビヒクル対照と比較して、ＭＯＲ２０８単剤療法については、腫瘍成長の小規模だが依然として顕著な遅延が検出された（ビヒクル対ＭＯＲ２０８：ｐ＝０．０３３１＊）。さらに、抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）単剤療法は、ビヒクル対照と比較して最大１２％の、腫瘍成長の顕著な遅延を示した（ビヒクル対Ｂ６Ｈ１２：ｐ＝０．０００３＊＊＊）。ＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７ｍＡｂの組み合わせの場合、腫瘍成長の遅延がさらにより顕著であった。ＭＯＲ２０８単剤療法と比較した腫瘍負荷量の２０％の低下及び抗ＣＤ４７単剤療法と比較した８％の低下が検出された。しかし、この効果は、抗ＣＤ４７ｍＡｂ単剤療法対照と比較して有意ではない（ｐ＝０．０９８５）。インビボ試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１５からのデータを図６でまとめる。
方法セクションに記載のように、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を使用することによって、腫瘍成長遅延の評価を行った。ビヒクル対照と比較して、ＭＯＲ２０８単剤療法については、腫瘍成長の小規模だが依然として顕著な遅延が検出された（ビヒクル対ＭＯＲ２０８：ｐ＝０．０３３１＊）。さらに、抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）単剤療法は、ビヒクル対照と比較して最大１２％の、腫瘍成長の顕著な遅延を示した（ビヒクル対Ｂ６Ｈ１２：ｐ＝０．０００３＊＊＊）。ＭＯＲ２０８及び抗ＣＤ４７ｍＡｂの組み合わせの場合、腫瘍成長の遅延がさらにより顕著であった。ＭＯＲ２０８単剤療法と比較した腫瘍負荷量の２０％の低下及び抗ＣＤ４７単剤療法と比較した８％の低下が検出された。しかし、この効果は、抗ＣＤ４７ｍＡｂ単剤療法対照と比較して有意ではない（ｐ＝０．０９８５）。インビボ試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１５からのデータを図６でまとめる。
【0195】
Ｒａｍｏｓ－ＮＯＤ－ＳＣＩＤ皮下腫瘍におけるＭＯＲ２０８組み合わせ有効性（ＭＯＲ２０８Ｐ０１６）
試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１５と同様に、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線によって腫瘍成長の遅延をまとめる。ＭＯＲ２０８単剤療法は、ビヒクル対照と比較して最大１１％、腫瘍成長を有意に遅延させた（ビヒクル対ＭＯＲ２０８：ｐ＝０．００９５＊＊）。このモデルにおける抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）単剤有効性は非常に顕著であり、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長の７８％の遅延が観察された（ビヒクル対Ｂ６Ｈ１２：ｐ＜０．０００１＊＊＊＊＊）。しかし、単剤療法の有効性はＭＯＲ２０８との組み合わせでより上昇し、個々の単剤療法対照と比較して、非常に有意な効果があった（ＭＯＲ２０８対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２ ｐ＜０．０００１＊＊＊＊；Ｂ６Ｈ１２対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２：ｐ＝０．００１７＊＊）。インビボ試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１６からの全データを図７でまとめる。
試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１５と同様に、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線によって腫瘍成長の遅延をまとめる。ＭＯＲ２０８単剤療法は、ビヒクル対照と比較して最大１１％、腫瘍成長を有意に遅延させた（ビヒクル対ＭＯＲ２０８：ｐ＝０．００９５＊＊）。このモデルにおける抗ＣＤ４７ｍＡｂ（クローンＢ６Ｈ１２）単剤有効性は非常に顕著であり、ビヒクル対照と比較して腫瘍成長の７８％の遅延が観察された（ビヒクル対Ｂ６Ｈ１２：ｐ＜０．０００１＊＊＊＊＊）。しかし、単剤療法の有効性はＭＯＲ２０８との組み合わせでより上昇し、個々の単剤療法対照と比較して、非常に有意な効果があった（ＭＯＲ２０８対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２ ｐ＜０．０００１＊＊＊＊；Ｂ６Ｈ１２対ＭＯＲ２０８及びＢ６Ｈ１２：ｐ＝０．００１７＊＊）。インビボ試験ＭＯＲ２０８Ｐ０１６からの全データを図７でまとめる。
【0196】
実施例３：マグロリマブ（抗ＣＤ４７抗体）と組み合わせたタファシタマブの有効性
この試験は、抗ＣＤ１９抗体（タファシタマブ）とマグロリマブとの組み合わせが、インビトロでＢ細胞リンパ腫細胞の食作用を向上させ得るか否かを評価するために設計した。
この試験は、抗ＣＤ１９抗体（タファシタマブ）とマグロリマブとの組み合わせが、インビトロでＢ細胞リンパ腫細胞の食作用を向上させ得るか否かを評価するために設計した。
【0197】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＢＬＣＬ）、バーキットリンパ腫又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の何れか由来の６種類の異なる細胞株を試験した。製造者の指示に従い、各細胞株をＣｅｌｌＴｒａｃｅ ＣＦＳＥ色素で蛍光標識した。ヒト単球は、温置及びＣＤ１４－結合磁気ビーズを用いた続く精製によって、白血球が濃縮された全血から単離した。ヒト組み換えマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の存在下で７～１０日間、得られた単球をインビトロで培養し、次いで回収し、同時培養前にカウントした。１０μｇ／ｍｌの最終濃度で、指示されるように、マグロリマブ及び／又はタファシタマブ処置と一緒に、９６ウェル超低接着細胞培養プレートのウェルにおいて、１００μｌの体積中で５０，０００個のヒトマクロファージを１００，０００個のヒト癌細胞と同時培養することによって、貪食反応を行った。３７℃で２時間、同時培養物を温置し、次に反応を停止させるために氷に移した。標識される抗ＣＤ１１ｂ抗体を使用してマクロファージを染色し、反応物をフローサイトメトリー上で分析した。貪食事象は、ＦＭＯ対照に基づき、ＣＦＳＥ＋ＣＤ１１ｂ＋事象として定義した。このような二重陽性事象は、貪食されるＣＦＳＥ＋腫瘍細胞を有するマクロファージに対応する。食作用は、ＣＦＳＥ陽性のマクロファージの割合として表した。
【0198】
試験した細胞株のうち、６種類全てがマグロリマブ（抗ＣＤ４７）処置のみで食作用の向上を示した。同様に、６種類全てがタファシタマブ（抗ＣＤ１９）処置のみで食作用の向上を示した。６種類の細胞株のうち、４種類（Ｒａｊｉ、ＲＣＫ８、Ｔｏｌｅｄｏ及びＵ２９３２）は、単剤処置の何れかと比較したとき、マグロリマブ及びタファシタマブの両方で処置した場合に食作用の促進を示した（図９）。６種類の細胞株のうち２種類（ＣＡ４６、ＪＶＭ－２）は、タファシタマブ単独と比較した場合、組み合わせの有効性の明らかな促進を示さなかった（図１０）。
【0199】
まとめると、この試験は、マグロリマブ又はタファシタマブの何れかでの処置が、Ｂ細胞リンパ腫のインビトロ食作用を促進し得ること；及びＢ細胞リンパ腫のサブセットに対して、２つの薬物の組み合わせが何れかの薬物単独よりも強力であることを示した。これらの結果は、マグロリマブ及びタファシタマブがＢ細胞リンパ腫を処置するために患者において使用される場合、組み合わせ有効性を示し得るという結論と一致する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【配列表】
【国際調査報告】