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▶ サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-18
(54)【発明の名称】長時間作用性ＧＬＰ－１／ＧＩＰデュアルアゴニスト
(51)【国際特許分類】
C07K 14/605 20060101AFI20230710BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20230710BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230710BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230710BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230710BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230710BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230710BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230710BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230710BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230710BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20230710BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230710BHJP
【ＦＩ】
C07K14/605 ZNA
A61K38/16
A61K45/00
A61P3/10
A61P3/04
A61P9/12
A61P3/06
A61P25/28
A61P9/10 101
A61P9/10
A61P1/04
A61P1/00
A61P25/32
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022578936
(86)(22)【出願日】2021-06-21
(85)【翻訳文提出日】2022-12-22
(86)【国際出願番号】 IB2021055457
(87)【国際公開番号】W WO2021260530
(87)【国際公開日】2021-12-30
(31)【優先権主張番号】202021026360
(32)【優先日】2020-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】202121002838
(32)【優先日】2021-01-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503422000
【氏名又は名称】サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＵＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】セナティ，ラジャマンナル
(72)【発明者】
【氏名】ブラデ，ヴィノド・サンパタラオ
(72)【発明者】
【氏名】ナタラジャン，ムスクマラン
(72)【発明者】
【氏名】ジョシ，ディレン・ラメシュチャンドラ
(72)【発明者】
【氏名】ガンディー，マニシュ・ハレンドラプラサド
(72)【発明者】
【氏名】ジヴァニ，チャンドゥーラル・サカールシバーイー
(72)【発明者】
【氏名】ティワリ，アビセーク
(72)【発明者】
【氏名】ソニ，クルーナル・ハリシュバーイー
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA07
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA19
4C084BA23
4C084DB37
4C084NA14
4C084ZA151
4C084ZA361
4C084ZA401
4C084ZA421
4C084ZA451
4C084ZA661
4C084ZA681
4C084ZA701
4C084ZC331
4C084ZC351
4C084ZC391
4C084ZC751
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA01
4H045BA19
4H045BA50
4H045CA40
4H045DA30
4H045EA20
4H045FA20
4H045FA33
4H045GA25
4H045GA45
(57)【要約】
本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有用であり得る、長時間作用性グルカゴン様ペプチド－１およびヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）アゴニストポリペプチドに関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中
Ｘ１は、Ａｉｂ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）であり、
Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、またはＡｉｂであり、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
但し、Ｘ３がＬｙｓであり、Ｘ２がＡｉｂである場合、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］ではなく、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
式中、Ｕ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗ’との付着点であり、
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、〕は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
但し、Ｘ３またはＸ５のうちの少なくとも一つは、Ｌｙｓである、ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
Ｘ１がＡｉｂである、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｘ２がＡｉｂである、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ｘ１およびＸ２が両方ともＡｉｂである、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ｘ１がＡｉｂであり、およびＸ２がＳｅｒ（ＯＭｅ）または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）である、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ｘ１がＳｅｒ（ＯＭｅ）または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）であり、およびＸ２がＡｉｂである、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
Ｘ４がＩｌｅである、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
Ｘ５がＡｒｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ｘ１がＡｉｂであり、およびＸ２がＴｙｒである、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
以下のアミノ酸配列：Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号２）
を含む、請求項１、２および５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
Ｘ４がＩｌｅである、請求項１０に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
以下のアミノ酸配列：Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号３）
を含み、
式中、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２はＳｅｒ（ＯＭｅ）またはＡｉｂであり、Ｘ４はＩｌｅまたはＧｌｕである、請求項１～２のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
Ｘ２がＡｉｂであり、およびＸ４がＩｌｅである、請求項１２に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
以下のアミノ酸配列：Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号４）
を含み、
式中、Ｘ３はＬｙｓであり、および前記部分｛－Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚでアセチル化され、およびＷは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、〕は基Ｙとの付着点であり、ｐは３または４である、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項15】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列：ｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号５）、
ｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｄ－Ｓｅｒ－（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号９）、
ｉｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１０）、
ｉｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ（配列番号１１）、
ｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１２）、
ｖｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１３）、
ｖｉｉ）Ｔｙｒ Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号６）、および
ｖｉｉｉ）Ｔｙｒ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号７）
を含む、請求項１に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、１０、およびＸ１１がすべて存在しない、請求項１～１１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項17】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項18】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］であり、およびｐが３または４である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項19】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項20】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である、請求項１～２、５、７～１１、１５～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項21】
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎが１６または１８である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項22】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］であり、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎが１８である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項23】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎが１８である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項24】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎが１６である、請求項１～２、５～１２、１５～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項25】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚが－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎが１８である、請求項１～２、５～１２、１５～１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項26】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項27】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］であり、およびｐが３または４である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項28】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項29】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項30】
Ｚ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍが１６または１８である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項31】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］であり、Ｚ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍが１８である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項32】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍが１８である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項33】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｎが１６である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項34】
Ｗ’が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｎが１８である、請求項１～７、９～１１、および１５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項35】
－Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚおよび／または－Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’が以下の群：【化1】
【請求項36】
前記Ｃ末端アミノ酸が、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される、請求項１～３５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項37】
前記Ｃ末端アミノ酸の酸基が、遊離カルボン酸である、請求項１～３５のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項38】
以下の群：【化2】
【化3】
【請求項39】
請求項１～３８のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、および担体、希釈剤、または薬学的に許容可能な賦形剤のうちの一つ以上を含む、医薬組成物。
【請求項40】
薬剤として使用するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項41】
患者の疾患の治療または予防における使用のための、請求項１～３８のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記疾患が、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症、および胃潰瘍からなる群から選択される、請求項４１に記載の使用のためのポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩または医薬組成物。
【請求項43】
前記ポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または前記医薬組成物が、有効量の一つ以上の追加の治療薬と組み合わせて同時、別々に、または連続的に提供される、請求項４０～４２に記載の使用のためのポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩または医薬組成物。
【請求項44】
それを必要とする患者に、請求項１～３８のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍を治療または予防する方法。
【請求項45】
前記方法が、それを必要とする患者に、請求項３９に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍を治療または予防する方法。
【請求項46】
有効量の一つ以上の治療薬と組み合わせて、同時、別々に、または連続的に投与することをさらに含む、請求項４４～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍の治療または予防のための薬剤の調製に使用するための請求項１～３８のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または請求項３９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有用であり得る、長時間作用性グルカゴン様ペプチド－１およびヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド／胃腸ペプチド（ＧＩＰ）アゴニストポリペプチドに関する。
【背景技術】
【0002】
グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡｓ）を用いた２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の治療は、血糖管理の改善、体重減少、およびいくつかの心血管リスク因子の改善をもたらす。これらの利益は、膵ベータ細胞、胃腸管の様々な細胞型、および中枢（ＣＮＳ）および末梢神経系の両方のニューロンに発現する、Ｇタンパク質共役受容体のクラスＢファミリーのメンバーであるグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）によって媒介される。ＧＬＰ－１ＲＡｓによるＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達の活性化は、グルコース刺激型インスリン分泌を強化し、胃内容排出を遅らせ、および血漿グルカゴンレベルを減少させることによりグルコース恒常性を改善し、および脳内の食欲不振経路を活性化することにより体重を減少させる。ベータ細胞活性化のグルコース依存性のため、ＧＬＰ－１ＲＡｓは低血糖症のリスク上昇と関連しない。ＧＬＰ－１ＲＡｓの広範な代謝的利益は、Ｔ２ＤＭ治療パラダイムにおいてこのクラスを確立しているが、多くの患者はＨｂＡ１ｃ／血糖の標的に到達せず、またこれらの薬剤で達成された体重減少は、従ってより高い用量を必要とし、これはまたＧＩの有害事象を増加させ、肥満のための最も強力な臨床介入である肥満手術で達成できることよりもはるかに低いままである。従って、既存のＧＬＰ－１ＲＡクラスの治療法を改善する大きな機会がある。
【0003】
一つの新たなアプローチは、基礎的なＧＬＰ－１ＲＡ療法を、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）などの栄養およびエネルギー代謝に関与する追加の経路を標的とする薬理学的戦略と組み合わせることである。ＧＩＰは、食物に応答して上部小腸、十二指腸のＫ細胞から分泌されるインクレチンである。正常な生理学的条件下では、食後ＧＩＰレベルはＧＬＰ－１と比較しておよそ４倍高い。ＧＩＰは、ヒトにおけるインスリン分泌促進的インクレチン効果の大部分を担い、ＧＬＰ－１とは異なる重要な追加機能を有する。ＧＬＰ－１とは異なり、ＧＩＰは、血糖値依存性の様式で、グリカゴン分泌促進的およびインスリン分泌促進的の両方であり、低血糖条件下では用量依存的にグルカゴン分泌を刺激し、高血糖条件下ではインスリン分泌を刺激し、放出されたグルカゴンはインスリン分泌を促進する。ＧＩＰ－受容体（ＧＩＰＲ）とＧＬＰ－１Ｒの両方がベータ細胞に存在するが、ＧＩＰＲは脂肪組織に豊富であり、ＣＮＳの多くの重複していない領域に見られるため、ＧＩＰＲの発現は膵外組織では異なって分布している。ＧＩＰは、グルコースの取込み、脂肪分解、およびリポタンパクリパーゼ活性を制御するその作用によって、脂肪組織炭水化物および脂質代謝に関与する。これらの所見は、ＧＩＰＲの薬理学的活性化が、末梢エネルギー代謝に治療的利益を有し得ることを示唆する。最近、ＧＬＰ－１ＲＡ活性とＧＩＰ活性を組み合わせた単分子の多機能ペプチドが、血糖および体重管理のための新しい治療薬として提案されている。
【0004】
米国特許第９４７４７８０号は、チルゼパチドを含むデュアルＧＬＰ－１およびＧＩＰ受容体アゴニストを開示する。
【化1】
【0005】
チルゼパチドはＴ２ＤＭおよび肥満に関する第ＩＩＩ相臨床試験を受けている。
【0006】
ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ２０１７７４７１４Ａ１、ＷＯ２０２０２３３８６Ａ１、ＷＯ２０２００２３３８８Ａ１、ＷＯ２０１５０６７７１５Ａ２、ＷＯ２０１６１１１９７１Ａ１およびＷＯ２０１３１６４４８３Ａ１は、ＧＬＰ－１ＲおよびＧＩＰＲデュアルアゴニスト化合物を開示している。
【発明の概要】
【0007】
本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）であり、
Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、またはＡｉｂであり、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
但し、ＸＸ３がＬｙｓであり、Ｘ２がＡｉｂである場合、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］ではなく、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
式中、Ｕ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗ’との付着点であり、
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、ｑは３または４であり、式中、］は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎである。
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
但し、Ｘ３およびＸ５のうちの少なくとも一つはＬｙｓである。
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）であり、
Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、またはＡｉｂであり、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
但し、ＸＸ３がＬｙｓであり、Ｘ２がＡｉｂである場合、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］ではなく、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
式中、Ｕ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗ’との付着点であり、
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、ｑは３または４であり、式中、］は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎである。
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
但し、Ｘ３およびＸ５のうちの少なくとも一つはＬｙｓである。
【0008】
略語
Ａｉｂ：２－アミノイソ酪酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＣ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルカルボジイミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡｃ：ジメチルアセトアミド
Ａｉｂ：２－アミノイソ酪酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＣ：Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルカルボジイミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡｃ：ジメチルアセトアミド
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有用であり得る、安定的な長時間作用性ＧＬＰ－１／ＧＩＰアゴニストポリペプチドを提供する。本発明のポリペプチドは、長時間作用性であると考えられており、これはそれを必要とする患者への頻繁な投与を必要としない場合がある。
【0010】
従って、一態様では、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）であり、
Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、またはＡｉｂであり、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
但し、ＸＸ３がＬｙｓであり、Ｘ２がＡｉｂである場合、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］ではなく、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
式中、Ｕ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗ’との付着点であり、
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、〕は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
但し、Ｘ３およびＸ５のうちの少なくとも一つはＬｙｓである。
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘａａ１５－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｘａａ１９－Ｘ３－Ｘａａ２１－Ｆ－Ｖ－Ｘａａ２４－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号１）
式中、Ｘ１はＡｉｂ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）であり、
Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、またはＡｉｂであり、
Ｘ３はＧｌｎまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ３がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
但し、ＸＸ３がＬｙｓであり、Ｘ２がＡｉｂである場合、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］ではなく、
Ｘ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、式中、Ｘ５がＬｙｓである場合、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
式中、Ｕ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗ’との付着点であり、
Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、〕は基Ｙ’との付着点であり、
Ｙ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚ’との付着点であり、
Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、式中、ｍは１４～２０の整数であり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘａａ１５は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＧｌｎまたはＡｌａであり、
Ｘａａ２１は、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２４は、ＧｌｎまたはＡｓｎであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
但し、Ｘ３およびＸ５のうちの少なくとも一つはＬｙｓである。
【0011】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＡｉｂである。
【0012】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＡｉｂである。
【0013】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１およびＸ２の両方がＡｉｂである。
【0014】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２はＳｅｒ（ＯＭｅ）または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）である。
【0015】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＳｅｒ（ＯＭｅ）または（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）であり、Ｘ２はＡｉｂである。
【0016】
本発明の別の実施形態では、Ｘ４はＬｅｕまたはＩｌｅである。
【0017】
本発明の別の実施形態では、Ｘ４はＩｌｅである。
【0018】
本発明の別の実施形態では、Ｘ５はＬｙｓまたはＡｒｇである。
【0019】
本発明の別の実施形態では、Ｘ３はＬｙｓであり、Ｘ５は存在しないまたはＡｒｇである。
【0020】
本発明の別の実施形態では、Ｘ３はＧｌｎであり、Ｘ５はＬｙｓである。
【0021】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0022】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］であり、式中、ｐは３または４である。
【0023】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］である。
【0024】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0025】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0026】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ－］であり、式中、ｐは３または４である。
【0027】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］である。
【0028】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0029】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0030】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸の酸基は遊離カルボン酸である。
【0031】
本発明の別の実施形態では、ｎは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｎは１８または２０である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは２０である。別の好ましい実施形態では、ｎは１６または１８である。さらに好ましい実施形態では、ｎは１８である。
【0032】
本発明の別の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６または１８である。
【0033】
本発明の別の実施形態では、ｍは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｍは１８または２０である。さらに好ましい別の実施形態では、ｍは２０である。別の好ましい実施形態では、ｍは１６または１８である。さらに好ましい実施形態では、ｍは１８である。
【0034】
本発明の別の実施形態では、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１６または１８である。
【0035】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0036】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0037】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0038】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0039】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0040】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１８である。
【0041】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１６である。
【0042】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１８である。
【0043】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１６である。
【0044】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、およびｍは１８である。
【0045】
本発明の別の実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１はすべて存在しない。
【0046】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ１５はＡｓｐである。
【0047】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ１９はＧｌｎである。
【0048】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ２１はＡｌａである。
【0049】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ２４はＧｌｎである。
【0050】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２はＳｅｒ（ＯＭｅ）またはＴｙｒである。
【0051】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２はＳｅｒ（ＯＭｅ）である。
【0052】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＡｉｂであり、およびＸ２はＴｙｒである。
【0053】
本発明の別の実施形態では、Ｘ３はＧｌｎである。
【0054】
本発明の別の実施形態では、Ｘ４はＬｅｕである。
【0055】
本発明の別の実施形態では、Ｘ５はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化される。
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
【0056】
本発明の別の実施形態では、Ｗ’は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚ’は－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨであり、ｍは１８である。
【0057】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ１５はＧｌｕである。
【0058】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ１９はＡｌａである。
【0059】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ２１はＧｌｕである。
【0060】
本発明の別の実施形態では、Ｘａａ２４はＡｓｎである。
【0061】
本発明の別の実施形態では、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１はすべて存在しない。
【0062】
別の態様では、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号２）、
式中
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４は、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、またはＡｒｇであり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化される。
Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号２）、
式中
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
Ｘ４は、ＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ５は存在しないか、またはＡｒｇであり、
Ｘ６は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ７は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ８は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ９は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１０は存在しないか、またはＬｙｓであり、
Ｘ１１は存在しないか、またはＬｙｓであり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0063】
本発明の一実施形態では、Ｘ４はＩｌｅである。
【0064】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0065】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］であり、式中、ｐは３または４である。
【0066】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］である。
【0067】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0068】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0069】
本発明の別の実施形態では、ｎは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｎは１８または２０である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは２０である。別の好ましい実施形態では、ｎは１６または１８である。さらに好ましい実施形態では、ｎは１８である。
【0070】
本発明の別の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６または１８である。
【0071】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0072】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0073】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0074】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0075】
本発明の別の実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１はすべて存在しない。
【0076】
別の態様では、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ （配列番号３）
式中、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２はＳｅｒ（ＯＭｅ）またはＡｉｂであり、Ｘ４はＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、〕は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
および、式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
但し、Ｘ２がＡｉｂである場合、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］ではない。
Ｙ－Ｘ１－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｘ４－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ （配列番号３）
式中、Ｘ１はＡｉｂであり、Ｘ２はＳｅｒ（ＯＭｅ）またはＡｉｂであり、Ｘ４はＩｌｅまたはＧｌｕであり、
Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］、および－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、〕は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
および、式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化され、
但し、Ｘ２がＡｉｂである場合、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］ではない。
【0077】
本発明の一実施形態では、Ｘ２はＡｉｂであり、およびＸ４はＩｌｅである。
【0078】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0079】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］であり、式中、ｐは３または４である。
【0080】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］である。
【0081】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］である。
【0082】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0083】
本発明の別の実施形態では、ｎは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｎは１８または２０である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは２０である。別の好ましい実施形態では、ｎは１６または１８である。さらに好ましい実施形態では、ｎは１８である。
【0084】
本発明の別の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６または１８である。
【0085】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0086】
別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0087】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0088】
本発明の別の実施形態では、Ｘ２はＳｅｒ（ＯＭｅ）であり、およびＸ４はＩｌｅである。
【0089】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0090】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0091】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0092】
別の態様では、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号４）
式中、Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化される。
Ｙ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｙ－Ｓ－Ｉ－Ａｉｂ－Ｌ－Ｄ－Ｋ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｘ３－Ａ－Ｆ－Ｖ－Ｑ－Ｗ－Ｌ－Ｉｌｅ－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ（配列番号４）
式中、Ｘ３はＬｙｓであり、式中、Ｌｙｓの側鎖アミノ（εアミノ）基は以下の部分でアシル化され、
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
式中、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＮＨ－｝であり、式中、｝は基Ｗとの付着点であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］からなる群から選択され、式中、ｐは３または４であり、式中、］は基Ｙとの付着点であり、
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ－－であり、および－－は基Ｚとの付着点であり、
Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３であり、式中、ｎは１４～２０の整数であり、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0093】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］である。
【0094】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－］であり、式中、ｐは３または４である。
【0095】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］である。
【0096】
本発明の別の実施形態では、Ｃ末端アミノ酸は、Ｃ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0097】
本発明の別の実施形態では、ｎは１６、１７、１８、１９または２０である。好ましい実施形態では、ｎは１８または２０である。さらに別の好ましい実施形態では、ｎは２０である。別の好ましい実施形態では、ｎは１６または１８である。さらに好ましい実施形態では、ｎは１８である。
【0098】
本発明の別の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６または１８である。
【0099】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）４－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0100】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１６である。
【0101】
本発明の別の実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＮＨ－］であり、Ｚは－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり、およびｎは１８である。
【0102】
別の態様では、本発明は、以下から選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
ｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、
ｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｄ－Ｓｅｒ－（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、
ｉｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、
ｉｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ、
ｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｘ５、
ｖｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｘ５、
ｖｉｉ）Ｔｙｒ Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、および
ｖｉｉ）Ｔｙｒ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ
式中、Ｘ３およびＸ５は、上記と同じ意味を有し、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化される。
ｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、
ｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｄ－Ｓｅｒ－（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、
ｉｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、
ｉｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ、
ｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｘ５、
ｖｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｘ５、
ｖｉｉ）Ｔｙｒ Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ、および
ｖｉｉ）Ｔｙｒ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｘ３ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ
式中、Ｘ３およびＸ５は、上記と同じ意味を有し、
式中、Ｃ末端アミノ酸の酸基は、遊離カルボン酸基であるか、またはＣ末端第一級アミドとしてアミド化される。
【0103】
別の態様では、本発明は、以下からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
ｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２ （配列番号５）、
ｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｄ－Ｓｅｒ－（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号９）、
ｉｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１０）、
ｉｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ（配列番号１１）、
ｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１２）、
ｖｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１３）、
ｖｉｉ）Ｔｙｒ Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号６）、および
ｖｉｉｉ）Ｔｙｒ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号７）。
ｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２ （配列番号５）、
ｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｄ－Ｓｅｒ－（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号９）、
ｉｉｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号１０）、
ｉｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ（配列番号１１）、
ｖ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１２）、
ｖｉ）Ｔｙｒ Ａｉｂ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｙｓ－ＮＨ２（配列番号１３）、
ｖｉｉ）Ｔｙｒ Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号６）、および
ｖｉｉｉ）Ｔｙｒ Ｓｅｒ（ＯＭｅ） Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ａｉｂ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ－ＮＨ２（配列番号７）。
【0104】
別の態様では、本発明は、表１に開示された代表的化合物から選択されるポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0105】
本発明の実施形態では、以下の部分
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
中の基Ｕ、Ｗ、ＹおよびＺ、または以下部分
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
中の基Ｕ’、Ｗ’、Ｙ’、およびＺ’は、本明細書に定義される意味を有し、アミノ酸の単一文字コードであると解釈されたり、または混合されるべきではなく、
式中、基－Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚおよび／または－Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’は、表２に開示される部分Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの代表的な構造から選択される。
本明細書に記載のＳｅｒ（ＯＭｅ）は、そのヒドロキシル基がメチル化され、以下の構造を有する、アミノ酸セリン、好ましくはＬ異性体である。
｛―Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚ
中の基Ｕ、Ｗ、ＹおよびＺ、または以下部分
｛―Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’
中の基Ｕ’、Ｗ’、Ｙ’、およびＺ’は、本明細書に定義される意味を有し、アミノ酸の単一文字コードであると解釈されたり、または混合されるべきではなく、
式中、基－Ｕ－Ｗ－Ｙ－Ｚおよび／または－Ｕ’－Ｗ’－Ｙ’－Ｚ’は、表２に開示される部分Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの代表的な構造から選択される。
本明細書に記載のＳｅｒ（ＯＭｅ）は、そのヒドロキシル基がメチル化され、以下の構造を有する、アミノ酸セリン、好ましくはＬ異性体である。
【化2】
【0106】
該当する場合は常に、（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）は、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）のＤ異性体を指す。
【0107】
本明細書に記載のＴｙｒ－（ＯＥｔ）は、ヒドロキシル基がエチル化され、以下の構造を有する（＊は隣接する残基への付着点を示す）、アミノ酸チロシン、好ましくはＬ異性体である。
【化3】
【0108】
該当する場合は常に、（Ｄ）Ｔｙｒ（ＯＥｔ）は、Ｔｙｒ（ＯＥｔ）のＤ異性体を指す。
【0109】
本明細書で言及のポリペプチド配列は、ＩＵＰＡＣにより承認されたアミノ酸の単一文字コードまたは三文字コードによって表される。
【0110】
特に明記しない限り、本明細書は、配列中のアミノ酸のＬおよびＤ異性体の両方を網羅することを意図する。しかしながら、好ましい実施形態では、別段の示唆がない限り、すべてのアミノ酸は「Ｌ」型である。
【0111】
本発明による「医薬的に許容可能な塩」は、有機または無機酸のいずれかで形成された酸付加塩を含む。本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸の塩、または例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸などの有機酸の塩であり得る酸付加塩を含む。本発明の薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、一塩酸塩、二塩酸塩などの一つ以上の酸の等価物の添加で形成された塩を含む。塩は、当業者の知識の範囲内で任意のプロセスによって調製することができる（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９；ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２、参照）。
【0112】
表１は、本発明の代表的な化合物の一部を提供する。
【表1】
【表2】
【0113】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍を治療または予防する方法を提供する。
【0114】
別の態様では、発明は、かかる治療を必要とする患者に、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の２型糖尿病の治療方法を提供する。
【0115】
別の態様では、発明は、かかる治療を必要とする患者に、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の肥満の治療方法を提供する。
【0116】
別の態様では、発明は、かかる治療を必要とする患者に、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、患者の高脂血症の治療方法を提供する。
【0117】
本明細書で使用される場合、用語「有効量または有効な量」は、所与の疾患または状態の臨床症状、およびかかる治療の非存在下で予期されるものを超えるその合併症を治癒、緩和、軽減、または部分的に対処する際に、対象に単回または複数回の投与で、十分であるポリペプチドの量を指す。従って、結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減および／または緩和、または生物学的システムの任意の他の望ましい変化であり得る。「治療有効量」は、年齢、体重、対象の全身状態、治療される状態、治療される状態の重症度、および処方する医師の判断に応じて、対象によって変化し得ることが理解される。
【0118】
一態様では、本発明は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【0119】
本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩は、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）によって投与される医薬組成物として製剤化されることが好ましい。かかる医薬組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当技術分野で周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ５０ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照）。
【0120】
別の態様では、本発明は、患者の疾患の治療または予防に使用のための本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または本発明のポリペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供し、前記疾患は、高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、Ｘ症候群、脂質異常症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、アルコール依存症および胃潰瘍からなる群から選択される。
【0121】
一部の実施形態では、ポリペプチドあるいはその薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物は、一つ以上の追加の治療薬の有効量と組み合わせて、同時、別々に、または連続的に提供される。
【0122】
本発明は、一つ以上の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明の例証であり、請求項を例証された特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。また、本明細書に定義される実施形態は、独立して、または本明細書に定義される任意の定義、任意の他の実施形態と併せて使用され得ることも理解されるべきである。従って、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の全ての可能な組み合わせおよび順列を企図する。
【実施例】
【0123】
機器および分析方法：本発明の化合物の特徴付けおよび分析に使用された機器は、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ；Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｗａｔｅｒｓ （２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ））である。
【0124】
機器：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ；検出器：Ａｃｑｕｉｔｙ－ＱＤａ
【0125】
本開示の最終化合物を、以下に概説するとおり、分取ＨＰＬＣ手順によって精製した。
【0126】
分取ＨＰＬＣ：ＷＡＴＥＲＳ ２５５５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ（最大総流量：３００ｍＬ／分、最大圧力：３０００ｐｓｉ）またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ（最大総流量：１５０ｍＬ、最大圧力：３０Ｍｐａ）、カラム：フェニル、１０μ流量：７５ｍＬ／分
【表3】
【0127】
本開示の化合物の純度を、以下に概説するとおり、ＲＰ－ＨＰＬＣ法によって分析した。
【0128】
ＨＰＬＣ方法Ｂ１：
カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ－フェニル（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μ）
溶離液：移動相Ａ：水中の０．１％のトリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％のトリフルオロ酢酸
流量：１．５ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：５０℃
実行時間：５０分
カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ－フェニル（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μ）
溶離液：移動相Ａ：水中の０．１％のトリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％のトリフルオロ酢酸
流量：１．５ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：５０℃
実行時間：５０分
【表4】
【0129】
ＨＰＬＣ方法Ｂ２：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：４０分
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：４０分
【表5】
【0130】
方法Ｂ３：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：６５分
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：６５分
【表6】
【0131】
方法Ｂ４：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．８ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：９０分
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：０．８ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：５℃
実行時間：９０分
【表7】
【0132】
方法Ｂ５：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：１０℃
実行時間：６０分
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ペプチド ＢＥＨ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３．５ｕ）
溶離液：移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル（９００：１００）
移動相Ｂ：緩衝液：アセトニトリル（３００：７００）
緩衝液：オルトリン酸でｐＨを３．０±０．１に調節した、水中のオルトリン酸二水素カリウム
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０ｎｍでのＵＶ検出
カラム温度：６５℃
試料トレー温度：１０℃
実行時間：６０分
【表8】
【0133】
調製方法：
実施例１ ２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基を、ピぺリジンを使用したアミノ基の選択的デブロッキングによって除去し、続いてＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用して、ＴＨＦ：ＤＭＡｃ／ＴＨＦ中のＦｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨと結合させて、２－［２－［２－［（２－Ｆｍｏｃ－アミノ－２－メチル－プロパノイル）アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ基を、ピぺリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－Ｆｍｏｃ－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピぺリジンを使用して選択的にデブロックし、次いで、遊離アミノ基を、オクタデカン二酸モノｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］－アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、表題化合物（部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）を得た。（ＬＣＭＳ＝ ｍ／ｚ：７８６．３９ （Ｍ＋Ｈ＋））。
実施例１ ２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
【化4】
【0134】
実施例２ ２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－４－Ｆｍｏｃ－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル〕アミノ〕エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を実施例１に記述のとおり調製して、ピぺリジンを使用した選択的脱保護の対象とし、次いで、遊離アミノ基を２０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２０－オキソイコサノイック酸と結合させて、２－［２－［２－［［２－［［（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］－２－メチル－プロパノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、タイル化合物（部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）を得た。（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８１４．１０（Ｍ＋Ｈ＋））。
【化5】
【0135】
実施例３：２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
【化6】
【0136】
部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基を、ピぺリジンを使用したアミノ基の選択的デブロッキングによって除去し、続いて、ＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用してＴＨＦ中の２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ〕酢酸と結合させて、｛（Ｆｍｏｃ－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－Ｒｅｓｉｎを得た。Ｆｍｏｃ基を、ピぺリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（｛（アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂）－ＯｔＢｕを得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピぺリジンを使用して選択的にデブロックし、次いで、遊離アミノ基を、オクタデカン二酸モノｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８４６．１０（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【0137】
実施例４：２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸の調製
（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）
（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）
【化7】
【0138】
部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、以下に概略的に表されるように、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸を、ＤＩＰＥＡの存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基を、ピぺリジンを使用したアミノ基の選択的デブロッキングによって除去し、続いて、ＤＩＰＣおよびＨＯＢｔを使用し、ＴＨＦ中の２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ〕酢酸と結合させて、｛（Ｆｍｏｃ－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－Ｒｅｓｉｎを得た。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、遊離アミノ基を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（｛（アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－アセチル－｛（－アミノ－エトキシ）－エトキシ｝－酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂）－ＯｔＢｕを得た。得られた化合物のＦｍｏｃ基を、ピぺリジンを使用して選択的にデブロックし、遊離アミノ基を、その後、２０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２０－オキソイコサノイック酸と結合させて、
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸］－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８７４．１５（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸］－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８７４．１５（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【0139】
実施例５：２－［２－［２－［４－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］ブチルカルバモイルアミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（部分Ｅ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の調製
【化8】
【0140】
部分Ｅ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、２－クロロトリチルクロリド樹脂を使用した固相合成を使用して調製した。２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ酢酸を、Ｎ，Ｎ’－ジ－イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で２－クロロトリチルクロリド樹脂に付着させて、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノエトキシ）エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ保護基を、ピぺリジンを使用したアミノ基の選択的デブロッキングによって除去し、続いて、遊離アミノ基を、ＴＨＦおよびＤＩＰＥＡ中のｐ－ニトロフェニルクロロホルメートを使用して活性化し、その後ＤＩＰＥＡ存在下で、ＴＨＦ：ＤＭＡｃ中のＦｍｏｃ－アミノブチルアミン塩酸塩と反応させて、２－［２－［２－（４－Ｆｍｏｃ－アミノブチルカルバモイルアミノ）エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。Ｆｍｏｃ基を、ピぺリジンを使用した選択的デブロッキングによって除去し、次いで、遊離アミノ基を、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ，Ｎ’－ジ－イソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）を使用して、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕと結合させて、２－［２－［２－［４－［［（４Ｓ）－４－Ｆｍｏｃ－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ〕ブチルカルバモイルアミノ〕エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得て、これを、ピペリジンを使用して選択的にデブロックし、次いで２０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２０－オキソイコサノイック酸と結合させて、中間体２－［２－［２－［４－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］ブチルカルバモイルアミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸－２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂を得た。次いで、トリフルオロエタノール：ＤＣＭ（１：１）を使用して、中間体を２－Ｃｌ－Ｔｒｔ－樹脂から切断して、２－［２－［２－［４－［［５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－［（２０－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２０－オキソ－イコサノイル）アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］ブチルカルバモイルアミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（ＬＣＭＳ＝ｍ／ｚ：８４３．１４（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。（部分Ｅ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）。
【0141】
実施例６：化合物１の調製
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピぺリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨをＲｉｎｋアミド樹脂と結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了する。無水酢酸およびＤＩＰＥＡ／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結／キャップさせた。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これにより、第２のサイクルが完了する。無水酢酸およびＤＩＰＥＡ／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピぺリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨをＲｉｎｋアミド樹脂と結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了する。無水酢酸およびＤＩＰＥＡ／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結／キャップさせた。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これにより、第２のサイクルが完了する。無水酢酸およびＤＩＰＥＡ／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
【0142】
上記の３つの工程、すなわち、樹脂に付着したアミノ酸のＦｍｏｃ保護の選択的キャッピング、デブロッキング、およびＦｍｏｃ保護アミノ基との配列中の隣のアミノ酸残基の結合を、残りの３６個のアミノ酸残基に対して繰り返し、最後の結合はＢｏｃ保護アミノ酸と行った（すなわち、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ）。選択的デブロッキング、すなわち、未結合のアミノ基のキャッピングを無水酢酸およびＤＩＰＥＡ／ピリジンを使用して行い、Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ群の脱保護をピぺリジンを使用して行い、隣のＦｍｏｃおよび／またはＢｏｃ保護アミノ酸との結合をＨＯＢｔ／ＤＩＰＣを使用して行った。Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ保護アミノ酸の側鎖は、直角に保護され、例えば、セリンのヒドロキシル基、チロシンまたはスレオニンは、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基で保護され、リジンのアミノ基は、それぞれｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｂｏｃ）および（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘックス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ＩＶＤｄｅ）基で保護され、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボン酸基はｔＢｕ基で保護され、およびグルタミンのアミド基はトリチル（－Ｔｒｔ）基で保護された。上述の三つの工程、すなわち、選択的なキャッピング、デブロッキング、およびその後の隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合を行い、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨも最後に使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0143】
ヒドラジン水和物を使用したペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護、続いて部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルの結合を、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して行い、保護された化合物１樹脂を得た。
【0144】
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＮＨ－部分Ａジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂。エタン－１，２－ジチオールおよびトリ－イソプロピルシランを使用するトリ－フルオロ酢酸を使用した、切断および脱保護、続く分取ＨＰＬＣによる精製は、化合物１をもたらした。化合物１のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１８２．４１（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７２５．６１、ＨＰＬＣ純度：９７．７７％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝１９．９分
【0145】
実施例７：化合物２の合成：
化合物２を、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例６に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物２を得た。化合物２のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
化合物２を、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例６に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物２を得た。化合物２のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0146】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１８９．３６（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７５３．４１；ＨＰＬＣ純度：９４．５０％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝２２．１分
【0147】
実施例８：化合物３の合成：
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピぺリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨをＲｉｎｋアミド樹脂と結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結／キャップさせた。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これにより、第２のサイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピぺリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨをＲｉｎｋアミド樹脂と結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結／キャップさせた。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これにより、第２のサイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
【0148】
上記の３つの工程、すなわち、樹脂に付着したアミノ酸のＦｍｏｃ保護の選択的なキャッピング、デブロッキング、および配列中隣のアミノ酸残基のＦｍｏｃ保護アミノ基との結合を、残りの３７個のアミノ酸残基に対して繰り返した。選択的デブロッキング、すなわち、未結合のアミノ基のキャッピングを無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して行い、Ｆｍｏｃ群の脱保護をピぺリジンを使用して行い、隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合をＨＯＢｔ／ＤＩＰＣを使用して行った。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の側鎖は、直角に保護され、例えば、セリンのヒドロキシル基は、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基およびメチル（ＯＭｅ）基で保護され、チロシンまたはスレオニンは、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基で保護され、リジンのアミノ基は、それぞれ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｂｏｃ）および（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘックス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ＩＶＤｄｅ）基で保護され、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボン酸基はｔＢｕ基で保護され、およびグルタミンのアミド基はトリチル（－Ｔｒｔ）基で保護された。上述の三つの工程、すなわち、選択的なキャッピング、デブロッキング、およびその後の隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合を行い、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0149】
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のピぺリジンを使用したデブロッキングに続いて、Ｂｏｃ無水物を使用したペプチド樹脂のＢｏｃ保護により、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｇｌｕ（ｏｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。ヒドラジン水和物を使用したペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護に続いて、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルの結合を、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として使用して行い、その存在下で、化合物３樹脂を得た。
【0150】
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＮＨ－部分 Ｂ－ジ－ｔｅｒｔ ブチルエステル）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂。エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランを使用するトリフルオロ酢酸を使用した、切断および脱保護、続く分取ＨＰＬＣによる精製は、化合物３をもたらした。化合物３のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２によって評価した。
【0151】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９３．７０（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７７０．７７、ＨＰＬＣ純度：９１．９６％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝２９．０分
【0152】
実施例９：化合物４の合成：
化合物４を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物４ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。次に、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物４を得た。化合物４のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
化合物４を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物４ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。次に、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物４を得た。化合物４のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0153】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９３．６８（ＭＨ４４＋）、計算された質量＝４７７０．６９、ＨＰＬＣ純度：９５．５２％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝２６．２分
【0154】
実施例１０：化合物５の合成：
化合物５を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物５ではＦｍｏｃ－（Ｄ）－Ｔｙｒ（ＯＥｔ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりに位置１で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－（Ｄ）－Ｔｙｒ（ＯＥｔ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
化合物５を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物５ではＦｍｏｃ－（Ｄ）－Ｔｙｒ（ＯＥｔ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの代わりに位置１で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－（Ｄ）－Ｔｙｒ（ＯＥｔ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0155】
次に、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物５を得た。化合物５のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ３により評価した。
【0156】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９６．３４（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７８１．３３、ＨＰＬＣ純度：９３．８６％（方法Ｂ３）、ＲＴ＝３８．８分
【0157】
実施例１１：化合物６の合成：
化合物６を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物６ではＦｍｏｃ－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
化合物６を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物６ではＦｍｏｃ－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0158】
次に、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物６を得た。化合物６のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0159】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９１．０３（ＭＨ４４－）、計算された質量：４７６８．１５；ＨＰＬＣ純度：９４．７４％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝２７．１分
【0160】
実施例１２：化合物７の合成：
化合物７を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物７ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
化合物７を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物７ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0161】
次に、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物７を得た。化合物７のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0162】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９３．６７（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７７０．６５、ＨＰＬＣ純度：９５．４％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝２６．４分
【0163】
実施例１３：化合物８：
化合物８を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物８ではＦｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
化合物８を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物８ではＦｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0164】
次に、部分Ｅ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した化合物生成をもたらすＨＰＬＣを使用して分取精製により、化合物８を得た。化合物８のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ４により評価した。
【0165】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１１９６．５５（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４７８２．１６８、ＨＰＬＣ純度：９７．３７％（方法Ｂ４）、ＲＴ＝２５．６分
【0166】
実施例１４：化合物９の合成：
化合物９を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物９ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
化合物９を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物９ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0167】
次に、部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物９を得た。化合物９のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0168】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１２０１．７（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４８０２．８、ＨＰＬＣ純度：９７．３０％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝１５．３分
【0169】
実施例１５：化合物１０の合成：
化合物１０を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物１０ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
化合物１０を、実施例８に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物１０ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨの代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨの代わりに位置第２で使用して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0170】
次に、部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物１０を得た。化合物１０のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0171】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１６１０．７８（ＭＨ３
３＋）、計算された質量＝４８２９．３１６、ＨＰＬＣ純度：９３．４１％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝２０．３分
【0172】
実施例１６：化合物１１の合成：
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＷａｎｇ樹脂であった。Ｆｍｏｃ保護Ａｒｇ（ｐｂｆ）をＷａｎｇ樹脂との結合に使用した。結合を、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＣ－ＨＯＢｔ）を結合試薬として使用して実施し、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔ／ＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。これにより、一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＷａｎｇ樹脂であった。Ｆｍｏｃ保護Ａｒｇ（ｐｂｆ）をＷａｎｇ樹脂との結合に使用した。結合を、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＣ－ＨＯＢｔ）を結合試薬として使用して実施し、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂のアミノ基の選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔ／ＤＩＰＣを使用したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとの結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。これにより、一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
【0173】
上記３つの工程、すなわち、樹脂に付着したアミノ酸のＦｍｏｃ保護の選択的デブロッキング、配列中の隣のアミノ酸残基のＦｍｏｃ保護アミノ基との結合、およびキャッピングを、残りの３８アミノ酸残基について反復し、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の側鎖を、直角に保護し、例えば、セリンのヒドロキシル基、チロシンまたはトレオニンを、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基で保護し、リジンのアミノ基を、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｂｏｃ）および（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘックス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ＩＶＤｄｅ）基で、それぞれ保護し、およびアスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボン酸基をそれぞれ、－ｔＢｕ基で保護し、グルタミンのアミド基を、トリチル（－Ｔｒｔ）基で保護し、アルギニンの側鎖を、ｐｂｆ基で保護した。上述の三つの工程、すなわち、選択的なキャッピング、デブロッキング、およびその後の隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合を行い、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。
【0174】
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂のピぺリジンを使用したデブロッキングに続いて、Ｂｏｃ無水物を使用したペプチド樹脂のＢｏｃ保護により、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。ヒドラジン水和物を使用してペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護を行い、その後、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として使用して、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルとの結合を行い、中間保護化合物１１樹脂を得た。エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランを使用するトリフルオロ酢酸を使用した、樹脂からの切断および脱保護、続く分取ＨＰＬＣによる精製は、化合物１１をもたらした。
【0175】
化合物１１のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0176】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１２２８．８（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４９１１．１７、ＨＰＬＣ純度：９８．２２％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝２３．３分
【0177】
実施例１７：化合物１２の合成：
化合物１２を、部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例１６に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物１２を得た。化合物１２のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
化合物１２を、部分Ｃ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例１６に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物１２を得た。化合物１２のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0178】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１２３６．５６（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４９４２．２１、ＨＰＬＣ純度：９７．２％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝１１．７０３分
【0179】
実施例１８：化合物１３の合成：
化合物１３を、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例１２に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物１３を得た。化合物１３のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
化合物１３を、部分Ａ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例１２に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物１３を得た。化合物１３のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0180】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１５７９．５２（ＭＨ３３－）、計算された質量＝４７４１．５４８、ＨＰＬＣ純度：９６．５％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝１４．７６分
【0181】
実施例１９：化合物１４の合成：
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピぺリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ＯＨとＲｉｎｋアミド樹脂を結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合の最後において未結合アミノ基を終結／キャップした。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基のＦｍｏｃの選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用した第二のアミノ酸との結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これにより、第２のサイクルが完了する。先に述べた通り、無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
親ペプチドを固相法により合成した。合成に使用した開始樹脂はＦｍｏｃ－Ｒｉｎｋアミド樹脂であった。ピぺリジンを使用してｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ保護アミノ基を選択的にデブロッキングし、続いてＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ＯＨとＲｉｎｋアミド樹脂を結合させた。結合は、ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔを使用して、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得ることにより行われ、これにより一サイクルが完了する。無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合の最後において未結合アミノ基を終結／キャップした。ピぺリジンを使用したＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のアミノ基のＦｍｏｃの選択的デブロッキング、その後のＨＯＢｔおよびＤＩＰＣを使用した第二のアミノ酸との結合により、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。これにより、第２のサイクルが完了する。先に述べた通り、無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミン／ピリジンを使用して、各アミノ酸結合において未結合アミノ基を終結させた。
【0182】
上記の３つの工程、すなわち、樹脂に付着したアミノ酸のＦｍｏｃ保護のデブロッキング、配列中隣のアミノ酸残基のＦｍｏｃ保護アミノ基との結合、および選択的キャッピングを、残りの３８個のアミノ酸残基に対して繰り返した。使用されたＦｍｏｃ保護アミノ酸の側鎖を、直角に保護し、例えば、セリンのヒドロキシル基、チロシンまたはスレオニンを、ｔｅｒｔ－ブチル（－ｔＢｕ）基で保護し、リジンのアミノ基を、それぞれ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（－Ｂｏｃ）および（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘックス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ＩＶＤｄｅ）基で保護し、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボン酸基をｔＢｕ基で保護し、グルタミンおよびアスパラギンのアミド基はトリチル（－Ｔｒｔ）基で保護した。上述の三つの工程、すなわち、選択的なキャッピング、デブロッキング、およびその後の隣のＦｍｏｃ保護アミノ酸との結合を行い、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0183】
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂のピぺリジンを使用したデブロッキングに続いて、Ｂｏｃ無水物を使用したペプチド樹脂のＢｏｃ保護により、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。ヒドラジン水和物を使用したペプチド樹脂のＩＶＤｄｅ基の脱保護に続いて、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルの結合を、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＩＰＣ－ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として使用して行い、その存在下で、化合物１４樹脂を得た。
【0184】
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＮＨ部分 Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステル）－Ｒｉｎｋアミド樹脂の、エタン－１，２－ジチオールおよびトリイソプロピルシランを使用するトリフルオロ酢酸を使用した切断および脱保護と、それに続く分取ＨＰＬＣによる精製により、化合物１４を得た。化合物１４のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ５により評価した。
【0185】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝９９３．０６（ＭＨ５
５＋）、計算された質量＝４９６０．２６、ＨＰＬＣ純度：９５．８％（方法Ｂ５）、ＲＴ＝２８．３０８分
【0186】
実施例２０：化合物１５の合成：
化合物１５を、実施例１９に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物１５ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
化合物１５を、実施例１９に記載の類似プロセスに従って固相法によって調製したが、化合物１５ではＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－ＯＨを、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）の代わりに位置１３で使用して、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ＯＭｅ）－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ＩＶＤｄｅ）－Ｒｉｎｋアミド樹脂を得た。
【0187】
次に、部分Ｂ－ジ－ｔｅｒｔブチルエステルと結合させて、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により、化合物１５を得た。化合物１５のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ４により評価した。
【0188】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝９８０．７７（ＭＨ５
５＋）、計算された質量＝４８９８．８、ＨＰＬＣ純度：９４％（方法Ｂ４）、ＲＴ＝４１．５分
【0189】
実施例２１：化合物１６の合成：
化合物１６を、部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例１６に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物１６を得た。化合物１６のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
化合物１６を、部分Ｄ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルをペプチド樹脂と結合させることを除いて、実施例１６に記載の類似プロセスに従って固相法により調製し、続いて切断、脱保護、およびＨＰＬＣを使用した分取精製により化合物１６を得た。化合物１６のＨＰＬＣ純度を、方法Ｂ２により評価した。
【0190】
質量（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝１２４３．６０（ＭＨ４
４＋）、計算された質量＝４９７０．３７、ＨＰＬＣ純度：９７．５％（方法Ｂ２）、ＲＴ＝１９．１８３分
【0191】
生物学的研究
実施例２２：慢性治療後のｄｂ／ｄｂ２型糖尿病マウスにおけるＨｂＡ１ｃの減少
化合物２の、％ＨｂＡ１ｃ、インスリン、トリグリセリドのレベル、食物消費量および体重に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、６つの治療群（群当たりｎ＝８）、すなわち糖尿病対照群、化合物２（４．５ｎＭ／ｋｇ、９ｎＭ／ｋｇおよび１８ｎＭ／ｋｇ）、およびチルゼパチド（９０ｎＭ／ｋｇおよび１８０ｎＭ／ｋｇ）治療群に分けた。すべての治療剤を、三日毎に１０回分（ｑ３ｄ＊１０）を皮下注射した。％ＨｂＡ１ｃ、インスリン、トリグリセリドのレベルを、０日目、１４日目、および２８日目に測定した。０～２８日目の累積食物摂取量および０日目と比較した体重の変化％を、２８日目に計算した。結果を表３に提供する。
実施例２２：慢性治療後のｄｂ／ｄｂ２型糖尿病マウスにおけるＨｂＡ１ｃの減少
化合物２の、％ＨｂＡ１ｃ、インスリン、トリグリセリドのレベル、食物消費量および体重に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、６つの治療群（群当たりｎ＝８）、すなわち糖尿病対照群、化合物２（４．５ｎＭ／ｋｇ、９ｎＭ／ｋｇおよび１８ｎＭ／ｋｇ）、およびチルゼパチド（９０ｎＭ／ｋｇおよび１８０ｎＭ／ｋｇ）治療群に分けた。すべての治療剤を、三日毎に１０回分（ｑ３ｄ＊１０）を皮下注射した。％ＨｂＡ１ｃ、インスリン、トリグリセリドのレベルを、０日目、１４日目、および２８日目に測定した。０～２８日目の累積食物摂取量および０日目と比較した体重の変化％を、２８日目に計算した。結果を表３に提供する。
【表9】
【0192】
結果から明らかなように、４．５、９および１８ｎＭ／ｋｇの用量での化合物２は、１４日目および２８日目の両方で糖尿病性対照と比較して、ＨｂＡ１ｃの統計的に有意な変化を示した。化合物２のＨｂＡ１ｃの減少は、９０ｎＭ／ｋｇ用量でのチルゼパチドが示した変化を超えた。化合物２のインスリンレベルに対して同様の効果が見られ、９ｎＭ／ｋｇの用量で、１４日目の糖尿病対照群と比較して、インスリンレベルの統計的に有意な増加を示した。インスリン値の増加は、２８日目でも維持された。比較すると、１０倍の用量（９０ｎＭ／ｋｇ）でのチルゼパチドは、インスリンレベルに対して同等の効果を示した。また、１８ｎＭ／ｋｇの用量で化合物２によって示されるインスリンレベルに対する効果は、１８０ｎＭ／ｋｇの用量でのチルゼパチドによって示される効果と同等であることが判明した驚くべきものであった。１８ｎＭでの化合物２のインスリンレベルは、１４日目および２８日目の両方で同様のレベルで維持されたが、チルゼパチド治療では、２８日目のインスリンレベルは、１４日目よりもわずかに低い傾向にあることが観察された。４．５、９および１８ｎＭ／ｋｇの用量での化合物２は、２８日目の糖尿病対照群と比較して、体重の統計的に有意な減少を示した。驚くべきことに、体重の減少に対する化合物２の効果は、１８０ｎＭ／ｋｇの用量（２０倍用量）でチルゼパチドによって示される効果よりも優れていた。試験用量（４．５、９および１８ｎｍ／ｋｇ）における化合物２はまた、試験過程中の糖尿病対照群と比較して、累積食物消費量の統計的に有意な減少を示した。驚くべきことに、化合物２の食物消費量に対する効果は、化合物２の用量の１０倍の用量でのチルゼパチドによって示される効果と同等であった。同様に、４．５、９および１８ｎＭ／ｋｇの用量での化合物２は、糖尿病対照群と比較して、トリグリセリドの統計的に有意な低下を示した。効果は、２８日目のわずかな改善を伴い、維持された。トリグリセリドのレベルの低下に対する化合物２の有効性は、驚くべきことに、化合物２の用量の約２０倍の用量で、チルゼパチドによって示される有効性と類似していることが見出された。ＨｂＡ１ｃ値およびトリグリセリド値の減少に対する化合物２の効果を考察したところ、驚くべきことに、効果が１４日目と比較して２８日目に改善したことが観察された。例えば、９ｎＭ／ｋｇおよび１８ｎＭ／ｋｇの用量での２９日目のＨｂＡ１ｃの減少は、１４日目の減少よりも４０％超であった。比較すると、１８０ｎＭ／ｋｇ用量でのチルゼパチドは、１４日目から２８日目の間に、ＨｂＡ１ｃ減少のわずかな改善を示した。
【0193】
実施例２３：ｃＡＭＰアッセイ
インビトロ効力測定を、ｃＡＭＰアッセイを使用して実施した。リガンド結合に続くＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性化は、細胞応答をもたらす一連の第二のメッセンジャーカスケードを開始する。ＧＬＰ－１ＲおよびＧＩＰ－Ｒによるシグナル伝達は、アデニル酸シクラーゼおよびｃＡＭＰ産生の活性化を伴う。ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を使用して、細胞ｃＡＭＰ産生を決定した。
インビトロ効力測定を、ｃＡＭＰアッセイを使用して実施した。リガンド結合に続くＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性化は、細胞応答をもたらす一連の第二のメッセンジャーカスケードを開始する。ＧＬＰ－１ＲおよびＧＩＰ－Ｒによるシグナル伝達は、アデニル酸シクラーゼおよびｃＡＭＰ産生の活性化を伴う。ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を使用して、細胞ｃＡＭＰ産生を決定した。
【0194】
細胞ｃＡＭＰアッセイにおいて、化合物２は、ＧＬＰ－１Ｒ発現細胞では４．１ｎＭの半最大有効濃度を有し、一方、チルゼパチド／化合物２の比率が１．６８であるチルゼパチドでは約６．８６ｎＭであった。また、ＧＩＰＲ－発現細胞では、化合物２の半最大有効濃度は２．３ｎＭであり、一方、チルゼパチド／化合物２の比率が０．８１であるチルゼパチドでは１．８９ｎＭであった。
これらの結果は、代表的な化合物２が、ＧＬＰ－１およびＧＩＰ受容体の両方の強力な阻害剤であることを示す。
これらの結果は、代表的な化合物２が、ＧＬＰ－１およびＧＩＰ受容体の両方の強力な阻害剤であることを示す。
【0195】
実施例２４：血糖値の低下および体重と食物摂取量への効果
本発明の化合物の血糖値に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、８つの治療群（群当たりｎ＝６）、すなわち糖尿病対照群、化合物２～化合物７（３ｎＭ／ｋｇ）およびチルゼパチド（１０ｎＭ／ｋｇ）治療群に分けた。化合物１（６ｎＭ／ｋｇ）および化合物２（６ｎＭ／ｋｇ）を、別個の試験（治療ｎ＝５）で、チルゼパチド（５９ｎＭ／ｋｇ）と比較した。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、そのそれぞれの試験化合物を皮下投与した。処置後４時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で血糖値を測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表４に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後９６時間で測定した。結果を以下の表５に提供する。
本発明の化合物の血糖値に対する効果をマウスで研究した。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、８つの治療群（群当たりｎ＝６）、すなわち糖尿病対照群、化合物２～化合物７（３ｎＭ／ｋｇ）およびチルゼパチド（１０ｎＭ／ｋｇ）治療群に分けた。化合物１（６ｎＭ／ｋｇ）および化合物２（６ｎＭ／ｋｇ）を、別個の試験（治療ｎ＝５）で、チルゼパチド（５９ｎＭ／ｋｇ）と比較した。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、そのそれぞれの試験化合物を皮下投与した。処置後４時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で血糖値を測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表４に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後９６時間で測定した。結果を以下の表５に提供する。
【表10】
【表11】
【0196】
血糖値に対する化合物２および化合物７の効果を、それぞれ１０ｎＭ／ｋｇおよび３０ｎＭ／ｋｇの用量でマウスでさらに試験し、ここで、処置後４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間および７２時間で血糖値を測定し、チルゼパチド（９０ｎＭ／ｋｇ）と比較した。結果を以下の表６に提供する。同様に、体重変化および累積食物消費量を、処置後７２時間で測定した。結果を以下の表７に提供する。
【表12】
【表14】
【0197】
結果は、本発明の化合物が、Ｔ２Ｄの血糖値を効果的に減少させることができることを示す。結果はまた、本発明の化合物が長期間有効であることを示す。驚くべきことに、血糖値減少に対する化合物２の効果は、化合物２の用量よりも約９倍高い用量のチルゼパチドによって示される効果と類似していた。また、驚くべきことに有効性は７２時間にわたって維持された。同様に、化合物は、食物摂取量および体重の統計的に有意な減少を示した。
【0198】
別の研究では、マウスにおいて、化合物２、８、９および１０の血糖値、食物摂取量および体重への効果が研究された。この研究は、２型糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデルで実施した。動物を、５つの治療群（ｎ＝６）、糖尿病対照群、化合物２（１０ｎＭ／ｋｇ）、化合物８（１０ｎＭ／ｋｇ）、化合物９（１０ｎＭ／ｋｇ）、および化合物１０（１０ｎＭ／ｋｇ）に分けた。ベースライン血糖値を全動物から測定した。すべての動物に、その試験化合物を皮下投与した。血糖値を、処置後４時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間で測定した。デルタ血糖値（ｍＭ）を計算した。結果を表８に示す。体重変化および累積食物消費量を、処置後９６時間で測定した。結果を表９に示す。同様に、化合物１１～１５の血糖値、食物摂取量、および体重に対する効果を、化合物１３を除いて別個の試験で試験した。結果を表８（血糖値に対する効果）および表９（体重および食物消費量に対する効果）に示す。
【表15】
【表16】
【0199】
化合物２、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１および化合物１４は、処置後に統計的に有意な血糖値減少を示した。また、糖尿病対照と比較して、食物摂取量および体重の統計的に有意な減少も観察された。
【0200】
上記の結果は、本発明の化合物がＧＬＰ－１およびＧＩＰ受容体の強力な阻害剤であり、２型糖尿病、肥満を伴う糖尿病、肥満および高脂血症の治療に有効であり得ることを示す。
【配列表】
【国際調査報告】