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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-19
(54)【発明の名称】ナノ微粒子組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/277 20060101AFI20230711BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230711BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230711BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20230711BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230711BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230711BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20230711BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230711BHJP
【ＦＩ】
A61K31/277
A61P25/00
A61P25/04
A61P25/02
A61K9/16
A61K47/10
A61K47/28
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022568381
(86)(22)【出願日】2021-06-11
(85)【翻訳文提出日】2022-12-28
(86)【国際出願番号】 EP2021065757
(87)【国際公開番号】W WO2021259669
(87)【国際公開日】2021-12-30
(31)【優先権主張番号】20182425.7
(32)【優先日】2020-06-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522435850
【氏名又は名称】アルジアックス ファーマシューティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ハッセ，ビルギット
(72)【発明者】
【氏名】クープマンズ，グイド
(72)【発明者】
【氏名】リービッヒ，レナ
(72)【発明者】
【氏名】ボージャーシャウゼン，アンスガー
(72)【発明者】
【氏名】クナイゼル，サンドラ
(72)【発明者】
【氏名】ヘイジドーン，マーティン
(72)【発明者】
【氏名】リッシャー，マシアス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD70
4C076EE23
4C076FF36
4C076GG05
4C076GG09
4C076GG12
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA081
4C084ZA211
4C084ZB111
4C084ZC351
4C206AA01
4C206HA12
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA61
4C206MA72
4C206NA10
4C206ZA02
4C206ZA08
4C206ZA21
(57)【要約】
本開示は、（ａ）少なくとも１種の有効成分を含む粒子であって、該粒子が、レーザ光散乱法による測定で、約７０ｎｍ～約２２０ｎｍの範囲内である有効平均粒子径を有し、「約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径」が、重量（体積基準）で、前記活性剤粒子の少なくとも５０％が該有効平均粒子径未満の粒子径を有することを意味する、粒子と；（ｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー性安定化剤と、を含むナノ微粒子組成物であって、該組成物が（ａａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する、（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エナミド、（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド、２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド、それらの誘導体、それらの塩およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の粒子と；（ｂｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤と、を含む、ナノ微粒子組成物に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）少なくとも１種の有効成分を含む粒子であって、前記粒子が、レーザ光散乱法による測定で、約７０ｎｍ～約２２０ｎｍの範囲内である有効平均粒子径を有し、「約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径」が、重量（体積基準）で、前記活性剤粒子の少なくとも５０％が前記有効平均粒子径未満の粒子径を有することを意味する、粒子と；（ｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー性安定化剤と、
を含むナノ微粒子組成物であって、前記組成物が
（ａａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する、（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エナミド、（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド、２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド、それらの誘導体、それらの塩およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の粒子と；
（ｂｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤と、
を含む、ナノ微粒子組成物。
【請求項2】
前記有効平均粒子径が、約９０ｎｍ～約２１０ｎｍの範囲内、より好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍの範囲内である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記少なくとも１種の有効成分が、他の賦形剤を含まずに前記有効成分と前記少なくとも１種の表面安定化剤および／またはポリマー安定化剤とを合わせた総乾重量に基づき、約９９．５重量％～約０．００１重量％の範囲内、好ましくは約９５重量％～約０．１重量％の範囲内、より好ましくは約９０重量％～約０．５重量％の範囲内の量で存在する、請求項１または２の１項または複数の項に記載の組成物。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物を、少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項5】
前記少なくとも１種の有効成分の粒子を、少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤と、請求項１または２の１項に定義された有効平均粒子径を有する前記有効成分の粒子を含む組成物を提供するのに充分な時間および条件下で接触させることを含む、請求項１～４の１項または複数の項に記載の組成物を作製する方法。
【請求項6】
請求項１に記載の有効成分の１種または複数を含有するナノ懸濁物からの前記ナノ粒子が、流動床乾燥工程、噴霧乾燥工程、押出工程または造粒工程を利用することにより適切な医薬賦形剤または担体上に結合される、固形経口投与剤形を作製する方法。
【請求項7】
請求項１～３の１項もしくは複数の項に記載の組成物、または請求項４に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における神経障害性疼痛および／または中枢神経系の外傷関連障害および／または特定の他の疾患の処置または予防における使用のためのシステム。
【請求項8】
前記ナノ微粒子組成物が、約２０００ｎｍより大きな平均有効粒子径を有する請求項１に記載の１種または複数の有効成分を含有する組成物に比較して、哺乳動物対象において低減されたＴｍａｘ、より高いＣｍａｘ、およびより高いＡＵＣを有する、請求項７に記載の使用のためのシステム。
【請求項9】
前記ナノ微粒子組成物が、３分以下の崩壊時間を有さない、請求項７および８の１項に記載の使用のためのシステム。
【請求項10】
さらに、特定のヒト疾患の処置に有用な１種または複数の追加的活性剤を含む、請求項７～９の１項または複数の項に記載の使用のためのシステム。
【請求項11】
前記システムが、前記処置に使用され、前記化合物が、末梢の、および／もしくは主に末梢の神経障害性疼痛、または中枢の、および／もしくは主に中枢の神経障害性疼痛の処置において使用される、請求項７～１０の１項に記載の使用のためのシステム。
【請求項12】
炎症性疾患、Ｉ型糖尿病および／もしくはＩＩ型糖尿病、または炎症性疾患を処置するために用いられる、請求項７～１０のいずれか１項に記載の使用のためのシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本開示は、改善された生物学的利用度および作用の発現を有する有効成分を含む医薬組成物に関する。さらに本発明は、前記組成物を含む医薬組成物、および医薬品の調製のための前記組成物の使用に関する。最後に本発明は、前記組成物を作製する方法、および前記組成物を使用した特定の疾患の処置のためのシステムに関する。
本開示は、改善された生物学的利用度および作用の発現を有する有効成分を含む医薬組成物に関する。さらに本発明は、前記組成物を含む医薬組成物、および医薬品の調製のための前記組成物の使用に関する。最後に本発明は、前記組成物を作製する方法、および前記組成物を使用した特定の疾患の処置のためのシステムに関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
Ａ．ナノ微粒子組成物に関する背景
米国特許第５，１４５，６８４号には、難溶性治療薬または診断薬の粒子を含むナノ微粒子組成物が記載される。非架橋の表面安定化剤が、その表面に会合されている。
Ａ．ナノ微粒子組成物に関する背景
米国特許第５，１４５，６８４号には、難溶性治療薬または診断薬の粒子を含むナノ微粒子組成物が記載される。非架橋の表面安定化剤が、その表面に会合されている。
【0003】
ナノ微粒子組成物を作製する方法は、例えば「医薬物質を摩砕する方法」のための米国特許第５，５１８，１８７号および同第５，８６２，９９９号；「医薬物質を摩砕する連続的方法」のための米国特許第５，７１８，３８８号；ならびに「ナノ粒子を含有する治療組成物を調製する工程」のための米国特許第５，５１０，１１８号に記載される。
【0004】
具体的な原薬について複数の特許の下に列挙されたナノ微粒子配合物が複数存在する。ＷＯ０３／１０３６３３号には、シトステロールまたはフィトステロールなどの１種または複数のステロールまたはスタノールを含むナノ微粒子組成物が記載される。米国特許出願公開第２００８／０２１３３３７４ Ａ１号には、ソラフェニブまたはソラフェニブの塩を含むナノ微粒子組成物が記載される。米国特許出願公開第２００９／０２３８８６７ Ａ１号には、アニデュラファンギンを含むナノ微粒子組成物が記載される。 米国特許出願公開第２００８／０３１７８４３ Ａ１号は、モダフィニルを含むナノ微粒子組成物を対象とする。欧州特許第１６５８０５３号には、シルデナフィル遊離塩基の新規なナノ微粒子組成物が記載される。ＷＯ０３／０６６０２１ Ａ２号は、リゾチームを表面安定化剤として含むナノ微粒子組成物を対象とする。別のＷＯ特許出願は、少なくとも１種の難溶性ＭＡＰキナーゼ阻害剤と、少なくとも１種の表面安定化剤と、を含むナノ微粒子組成物を対象とする。米国特許出願公開第２００８／００２２００７５ Ａ１号には、少なくとも１種の難溶性血管新生阻害剤と、少なくとも１種の表面安定化剤と、を含むナノ微粒子組成物が記載される。米国特許出願公開第２００３／０２２４０５８ Ａ１号および同第２００８／０２４１０７０ Ａ１号は、フィブラート粒子が約２０００ｎｍ未満の平均粒子径を有する、フィブラート組成物およびそれらのインビボ挙動を対象とする。米国特許出願公開第２００５／００９５２９７ Ａ１号には、フィブラートと、ビタミンＥ ＴＰＧＳと、を含むナノ微粒子配合物または懸濁物が開示される。米国特許出願公開第２０１９／０１１７６７４ Ａ１号は、５０～５００ｎｍの間の平均径を有するガナキソロンのナノ微粒子組成物を対象とする。米国特許出願公開第２０１８／０２２８８１０ Ａ１号には、約２０００ｎｍ未満の粒子径を有するメキソキシカム（ｍｅｘｏｘｉｃａｍ）粒子を含むナノ微粒子組成物が開示される。米国特許出願公開第２０１８／０００８６０１ Ａ１号は、ピペラジン化合物のナノ微粒子形態を対象とする。米国特許出願公開第２０１５／０３２０６８２ Ａ１号は、メゲストロールナノ微粒子を対象とする。米国特許出願公開第２０１３／０２４３８３０ Ａ１号は、コルチコステロイド化合物を含有するナノ微粒子組成物に関する。
【0005】
米国特許第６，３１６，０２９ Ｂ１号は、難溶性有効成分の粒子が２０００ｎｍ未満の平均径を有する該難溶性有効成分と、少なくとも１種の医薬的に許容できる水溶性または水分散性賦形剤と、の速崩壊型固形経口投与剤形を対象とする。
【0006】
ＷＯ０３／０２４４２４ Ａ１号および米国特許出願公開第２０１２／００８７９８４ Ａ１号には、有効成分を、該有効成分と少なくとも１種の表面安定化剤とを含むナノ微粒子組成物に形成させることにより、有効成分、特に医薬原料を安定化させるための方法が記載される。
【0007】
ＷＯ０２／０９４２１５ Ａ２号は、難溶性薬物と、該薬物の表面に吸着された表面安定化剤としてのビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの少なくとも１種のコポリマーと、のナノ微粒子組成物を対象とする。
【0008】
米国特許出願公開第２００２／０１１０５９７ Ａ１号および米国特許第６，３７５，９８６ Ｂ１号には、難溶性活性剤と、少なくとも１種のポリマー表面安定化剤と、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム塩（ＤＯＳＳ）と、を含む固形ナノ微粒子組成物が開示される。
【0009】
米国特許出願公開第２００２００１２６７５号は、ナノ微粒子剤と、律速ポリマーと、を含み、 該薬剤を投与後２～２４時間またはより長い時間までの間に放出する、ナノ微粒子組成物の制御放出を対象とする。
【0010】
Ｂ．（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エナミド（ＡＰ－３２５ － ＩＮＮ：ラフルニムス)に関する背景
（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－トリフルオロ－メチル）－フェニル）プロパ－２－エナミド（以下にはラフルニムス（ＩＮＮ）またはＡＰ－３２５（ワーキングネーム）も）およびその誘導体は、中枢神経系（ＣＮＳ）外傷関連障害の処置において有用である化合物の分類に属する。そのような活性を有する他の化合物が、米国特許出願公開第２０１６／０２２６８８ Ａ１号に記載される。
（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－トリフルオロ－メチル）－フェニル）プロパ－２－エナミド（以下にはラフルニムス（ＩＮＮ）またはＡＰ－３２５（ワーキングネーム）も）およびその誘導体は、中枢神経系（ＣＮＳ）外傷関連障害の処置において有用である化合物の分類に属する。そのような活性を有する他の化合物が、米国特許出願公開第２０１６／０２２６８８ Ａ１号に記載される。
【0011】
ＡＰ－３２５（ラフルニムス）は、式Ｉによる以下の構造を有する：
【化1】
【0012】
ＡＰ－３２５の誘導体としても理解され得る類似の有用な化合物が、以下の式ＩＩ：
による（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド（ＦＫ７７８－ＩＮＮ：マニチムス）、および以下の式ＩＩＩ：
による２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミドである。
【化2】
【化3】
【0013】
ＡＰ－３２５は、現在、臨床開発中の医薬剤である。薬物の溶解度（図３参照）に基づけば、ＡＰ－３２５は、６．８（リン酸緩衝剤）の生理学的ｐＨではほとんど不溶性と見なされ得る。低溶解度の有効成分のより良好な特徴づけのために、ＢＣＳシステム（＝生物薬剤学分類システム）による分類が導入された（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ＦＤＡ，１９９５）。このＢＣＳシステムは、活性物質の溶解度および透過性を基にして４つのカテゴリーに識別する。ＡＰ－３２５は、７未満のｐＨ値ではＢＣＳクラスＩＩ薬物に分類され得る。ＡＰ－３２５の低い溶解度は、薬物取り込みのための本質的吸収場所である小腸（空腸または回腸など）での活性剤の限定された吸収のせいで、経口投与後の身体への吸収に有害な影響を及ぼす。その結果、治療効果が実現され得ない。
【0014】
さらなる先行技術：
米国特許出願公開第２０１０／２９７２５２ Ａ１号は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有するメロキシカム粒子を含むナノ微粒子組成物を対象とする。
米国特許出願公開第２０１０／２９７２５２ Ａ１号は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有するメロキシカム粒子を含むナノ微粒子組成物を対象とする。
【0015】
欧州特許第２ ６３２ ４５１ Ａ２号は、神経障害性疼痛および神経障害性疼痛症候群の処置における使用のための化合物および医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【0016】
発明の概要
本発明は、詳細には、遊離塩基の形態の（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－トリフルオロ－メチル）－フェニル）プロパ－２－エナミド（ラフルニムス、ＡＰ－３２５）、（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド、２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド、それらの誘導体、それらの塩、およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の粒子を含むナノ微粒子組成物に関し、該粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する。本発明の組成物は、好ましくは少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤を含む。
本発明は、詳細には、遊離塩基の形態の（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－トリフルオロ－メチル）－フェニル）プロパ－２－エナミド（ラフルニムス、ＡＰ－３２５）、（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド、２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド、それらの誘導体、それらの塩、およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の粒子を含むナノ微粒子組成物に関し、該粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する。本発明の組成物は、好ましくは少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤を含む。
【0017】
したがって本発明は、本質的に以下の３種の化合物または有効成分に関する：
・ラフルニムス（ＩＮＮ）としても知られ、好ましくは本特許明細書内でＡＰ－３２５と称される、上記式（Ｉ）による（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロ－メチル）フェニル）プロパ－２－エナミド；および／または
・マニチムス（ＩＮＮ）としても知られ、好ましくは本特許明細書内でＦＫ７７８と称される（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド；および／または
・２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド。
・ラフルニムス（ＩＮＮ）としても知られ、好ましくは本特許明細書内でＡＰ－３２５と称される、上記式（Ｉ）による（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロ－メチル）フェニル）プロパ－２－エナミド；および／または
・マニチムス（ＩＮＮ）としても知られ、好ましくは本特許明細書内でＦＫ７７８と称される（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド；および／または
・２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド。
【0018】
さらに本発明は、上記化合物または有効成分の誘導体、それらの塩およびプロドラッグにも関する。
【0019】
本発明の組成物は、驚くべきことに、２ミクロンを超える粒子径を有する原薬を含む医薬投与剤形に比較して、少なくとも１種の有効成分の実質的に改善された生物学的利用度および作用の発現を示す。
【0020】
本発明の別の態様は、先に記載された組成物を少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物を対象とする。好ましくは該組成物はまた、有効成分の粒子に会合された少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤を含む。
【0021】
本発明はまた、先に記載された組成物を作製する方法を対象とする。そのような方法は、少なくとも１種の有効成分の粒子を、少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤と、約２ミクロン未満の有効平均粒子径を有する有効成分の粒子を含む組成物を提供するのに充分な時間および条件下で接触させることを含んでもよい。該１種もしくは複数の表面安定化剤および／または１種もしくは複数のポリマー安定化剤は、粒子径低減の前、好ましくはその間、またはその後のいずれかに、有効成分と接触され得る。
【0022】
本発明はまた、上記の組成物のために記載された少なくとも１種の有効成分を含有するナノ懸濁物からのナノ粒子が、流動床乾燥工程、噴霧乾燥工程、押出工程または造粒工程を利用することにより適切な医薬賦形剤または担体上に結合された、固形経口投与剤形を作製する方法を対象とする。
【0023】
本発明はまた、上記の組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における特定の疾患の処置のための医薬システムに関する。
【0024】
本発明はまた、２ミクロンを超える平均粒子径を有する有効成分、例えばＡＰ－３２５の粒子を含有する医薬システムに比較して、血漿中の有効成分、例えばＡＰ－３２５のＡＵＣ（曲線下面積）の有意な増加、および生物学的利用度の有意な増加を示す、約２ミクロン未満の有効平均粒子径を有する少なくとも１種の有効成分、例えばＡＰ－３２５の粒子を含有する医薬システムに関する。
【0025】
本発明はさらに、２ミクロンを超える平均粒子径を有する有効成分、例えばＡＰ－３２５の粒子を含有する医薬システムに比較して、血漿中の有効成分、例えばＡＰ－３２５のＴｍａｘの有意な減少、および有効成分、例えばＡＰ－３２５の有意に急速な作用の発現を示す、約２ミクロン未満の有効平均粒子径を有する少なくとも１種の有効成分、例えばＡＰ－３２５の粒子を含有する医薬システムを対象とする。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1a】２５℃／６０％ＲＨで２４か月の期間にわたるＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物（カプセル、実施例７）のインビトロ放出溶解プロファイル。溶解データは、非常に良好な安定性を確認し、経口投与剤形のための欧州薬局方の関連要件を満たす。
【図1b】２５℃／６０％ＲＨで２４か月の期間にわたりＨＤＰＥボトルに貯蔵されたカプセルバッチＧ０６２５Ｋ１０２の安定性データ。安定性データから、ＡＰ－３２５ナノ微粒子組成物が、ＩＣＨ貯蔵条件下で、検討されたパラメータの任意の変化に影響を及ぼさず、検討された貯蔵期間にわたり非常に安定していると見なされ得ることが、実証される。
【図2】ＡＰ－３２５およびその誘導体の構造式。
【図3】周囲温度での異なる溶媒中のＡＰ－３２５の溶解度。ＡＰ－３２５は、６．８の生理学的ｐＨ（リン酸緩衝剤）でほとんど不溶性と見なされ得る。
【図4a】ラットにおける薬物動態試験に適用されたＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物（試験１）。
【図4b】ラットにおける薬物動態試験に適用されたＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物（試験２）。
【図5a】ラットにおける薬物動態試験の結果表（試験１）。ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物は、同じ用量で高い生物学的利用度を呈する。ＡＰ－３２５の好ましいナノ微粒子組成物（Ｎ０１４）での有意に高いＡＵＣおよびＣｍａｘ値が、同じ用量のＡＰ－３２５のマイクロ微粒子組成物に比較して達成され得る。
【図5b】ラットにおける薬物動態試験の結果表（試験２）。ほとんどのナノ微粒子組成物が、２ミクロンを超えるＡＰ－３２５粒子（Ｍｉｋｒｏ Ｎ０６４）を含有する組成物より有意に急速なＴｍａｘ（２時間未満）を有する。ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物は、薬物動態パラメータＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣについて、マイクロ微粒子の同等物より優れた性能を有する。
【図6】イヌにおける薬物動態試験の結果表。該ナノ微粒子組成物は、２時間のＴｍａｘを示したが、２ミクロンを超えるＡＰ－３２５粒子を含有する組成物は、２．５時間のＴｍａｘを示した。
【図7】ヒトにおいて急速な作用の発現および用量増加に応じた良好な吸収を実証した、薬物動態試験で適用されたＡＰ－３２５カプセルのナノ微粒子組成物。
【図8】乾燥されたＡＰ－３２５ナノ懸濁物のＸＲＰＤデータ、一番下の線：プラセボ、中央下の線：ＡＰ－３２５、上の線：ＡＰ－３２５のナノ微粒子配合物、中央上の線：懸濁されたＡＰ－３２５。全てのＸ線パターンが、粉砕工程の後、不変のままであり、有効成分ＡＰ－３２５の結晶性が変化していないことが立証された。
【図9】２５℃／６０％ＲＨでのＧ０６２５Ｃ１０１（Ｇ０６２５Ｋ１０２の顆粒／中間生成物）の粒度分布（ＰＳＤ）の比較。ＰＳＤは、２５℃／６０％ＲＨ貯蔵条件で２４か月の期間にわたり安定したままであり、該投与剤形でのＡＰ－３２５のナノ粒子の非常に良好な安定性が表される。
【図10】４０℃／７５％ＲＨでのＧ０６２５Ｃ１０１（Ｇ０６２５Ｋ１０２の顆粒／中間生成物）の粒度分布の比較。ＰＳＤは、４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件で６か月の期間にわたり安定したままであり、該投与剤形でのＡＰ－３２５のナノ粒子の非常に良好な安定性が表される。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明の詳細な記載
Ａ．本発明のＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物の追加的な好ましい特徴
１．急速な活性の発現
ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物は、特に２ミクロンを超えるミクロン範囲の粒子を含有するＡＰ－３２５の組成物に比較して、急速な作用の発現を示す。図５ｂに実証された通り、ラットにおいてテストされた３種のナノ微粒子組成物は、２ミクロンを超えるＡＰ－３２５粒子を含有する組成物より有意に急速なＴｍａｘ（２時間未満）を有し、１種のナノ微粒子組成物のみが、この試験で同じＴｍａｘ（約２時間）を有した。この観察は、該ナノ微粒子組成物が２時間のＴｍａｘを示し、２ミクロンを超えるＡＰ－３２５粒子を含有する組成物が２．５時間のＴｍａｘを示した、図６および７に表されたイヌ試験で確認された。最後に、該急速な作用の発現は、１．２５～２．３時間の間のＴｍａｘ（median）が認められた、ヒトにおける薬物動態試験（図７参照）でのＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物でも実証された。
Ａ．本発明のＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物の追加的な好ましい特徴
１．急速な活性の発現
ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物は、特に２ミクロンを超えるミクロン範囲の粒子を含有するＡＰ－３２５の組成物に比較して、急速な作用の発現を示す。図５ｂに実証された通り、ラットにおいてテストされた３種のナノ微粒子組成物は、２ミクロンを超えるＡＰ－３２５粒子を含有する組成物より有意に急速なＴｍａｘ（２時間未満）を有し、１種のナノ微粒子組成物のみが、この試験で同じＴｍａｘ（約２時間）を有した。この観察は、該ナノ微粒子組成物が２時間のＴｍａｘを示し、２ミクロンを超えるＡＰ－３２５粒子を含有する組成物が２．５時間のＴｍａｘを示した、図６および７に表されたイヌ試験で確認された。最後に、該急速な作用の発現は、１．２５～２．３時間の間のＴｍａｘ（median）が認められた、ヒトにおける薬物動態試験（図７参照）でのＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物でも実証された。
【0028】
実証された急速な作用の発現は、患者に対して高レベルの服薬順守を表すために、上述の神経障害性疼痛および中枢神経系の外傷関連障害の処置において重要である。
【0029】
２．高い生物学的利用度
本発明のＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物は、好ましくは先行技術の非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物に比較して、同じ用量で高い生物学的利用度を呈し、より小さい用量を必要とする。これは、ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物（Ｎ０１４／Ｎ０６３）がＡＰ－３２５の非ナノ微粒子組成物（Ｎ０６４／Ｎ０５９）より優れていて、ＡＰ－３２５の非ナノ微粒子組成物の８２％に比較してナノ微粒子組成物では有意に高い１４７％の生物学的利用度を有し、同じ用量で、ＡＰ－３２５の非ナノ微粒子組成物に比較してＡＰ－３２５の好ましいナノ微粒子組成物（Ｎ０１４）では有意に高いＡＵＣおよびＣｍａｘ値を有することが、図５ａ）および５ｂ）において実証された。
本発明のＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物は、好ましくは先行技術の非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物に比較して、同じ用量で高い生物学的利用度を呈し、より小さい用量を必要とする。これは、ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物（Ｎ０１４／Ｎ０６３）がＡＰ－３２５の非ナノ微粒子組成物（Ｎ０６４／Ｎ０５９）より優れていて、ＡＰ－３２５の非ナノ微粒子組成物の８２％に比較してナノ微粒子組成物では有意に高い１４７％の生物学的利用度を有し、同じ用量で、ＡＰ－３２５の非ナノ微粒子組成物に比較してＡＰ－３２５の好ましいナノ微粒子組成物（Ｎ０１４）では有意に高いＡＵＣおよびＣｍａｘ値を有することが、図５ａ）および５ｂ）において実証された。
【0030】
３．本発明のＡＰ－３２５ナノ微粒子の薬物動態プロファイル
本発明は、哺乳動物対象に投与された場合に所望の薬物動態プロファイルを有するナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物を提供する。該所望の薬物動態プロファイルは、以下の特徴の１つまたは複数を含み得る：（１）ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物の投与用量のＴｍａｘが、非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のものより低くなり得る、（２）ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＣｍａｘが、非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＣｍａｘより大きくなり得る、（３）ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＡＵＣが、非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＡＵＣより大きくなり得る。これは、図５ａ）、５ｂ）および７で報告された比較試験で立証されている。
本発明は、哺乳動物対象に投与された場合に所望の薬物動態プロファイルを有するナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物を提供する。該所望の薬物動態プロファイルは、以下の特徴の１つまたは複数を含み得る：（１）ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物の投与用量のＴｍａｘが、非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のものより低くなり得る、（２）ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＣｍａｘが、非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＣｍａｘより大きくなり得る、（３）ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＡＵＣが、非ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物のＡＵＣより大きくなり得る。これは、図５ａ）、５ｂ）および７で報告された比較試験で立証されている。
【0031】
患者あたり５～１５０ｍｇ用量での健常志願者による薬物動態試験では、１．２５時間（５ｍｇ）～２．３時間（１５０ｍｇ）のＴｍａｘ（ｍｅｄｉａｎ）、４７５ｎｇ／ｍｌ（５ｍｇ）～１７９６１ｎｇ／ｍｌ（１５０ｍｇ）のＣｍａｘ（ｍｅａｎ）および１０５７８ｈ・ｎｇ／ｍＬ（５ｍｇ）～３８１９６１ｈ・ｎｇ／ｍＬ（５ｍｇ）のＡＵＣが、図７に示された通り認められ、ＡＰ－３２５組成物のこのナノ微粒子組成物でのヒトにおける急速な作用の発現および用量増加に応じた良好な吸収プロファイルが実証された。
【0032】
Ｂ．組成物
１．ＡＰ－３２５誘導体
ＡＰ－３２５、およびＡＰ－３２５誘導体として理解され得るさらなる化合物が、［０１０］、［００１１］、［００１２］および［００１３］段落に記載される。示された化学構造を有する誘導体（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ－２－エナミド／テリフルノミドは、本特許から除外される：
１．ＡＰ－３２５誘導体
ＡＰ－３２５、およびＡＰ－３２５誘導体として理解され得るさらなる化合物が、［０１０］、［００１１］、［００１２］および［００１３］段落に記載される。示された化学構造を有する誘導体（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ－２－エナミド／テリフルノミドは、本特許から除外される：
【化4】
【0033】
２．表面およびポリマー安定化剤
ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物のための１種または複数の表面およびポリマー安定化剤の選択は、簡単でなく、所望の配合物を実現するのに高価な実験が必要となる。１種より多くの表面および／またはポリマー安定化剤の組み合わせが、本発明で用いられ得る。本発明で利用され得る有用な表面安定化剤としては、非限定的に、公知の有機および無機医薬賦形剤が挙げられる。そのような賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然生成物、および界面活性剤が挙げられる。表面安定化剤としては、非イオン性、カチオン性、イオン性および双性イオン性化合物が挙げられるが、ポリマー安定化剤としては、セルロース誘導体、多糖、ポリエチレン誘導体、リン脂質、アルギン酸塩および同様のもののような医薬組成物中で広く用いられる周知のポリマーが挙げられる。
ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物のための１種または複数の表面およびポリマー安定化剤の選択は、簡単でなく、所望の配合物を実現するのに高価な実験が必要となる。１種より多くの表面および／またはポリマー安定化剤の組み合わせが、本発明で用いられ得る。本発明で利用され得る有用な表面安定化剤としては、非限定的に、公知の有機および無機医薬賦形剤が挙げられる。そのような賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然生成物、および界面活性剤が挙げられる。表面安定化剤としては、非イオン性、カチオン性、イオン性および双性イオン性化合物が挙げられるが、ポリマー安定化剤としては、セルロース誘導体、多糖、ポリエチレン誘導体、リン脂質、アルギン酸塩および同様のもののような医薬組成物中で広く用いられる周知のポリマーが挙げられる。
【0034】
表面およびポリマー安定化剤の代表例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、タウロコール酸塩のような胆汁酸塩およびグリコール酸ナトリウムのような誘導された塩、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）などの市販されるＴｗｅｅｎ、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロールナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）およびＦ１２７（登録商標））；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続付加から誘導された四官能基性ブロックコポリマーであるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるＴｒｉｔｏｎ Ｘ－２００（登録商標）；ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ Ｆ－１１０（登録商標）、ｎ－アルキル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド；ＰＥＧ－リン脂質、ＰＥＧ－コレステロール、ＰＥＧ－コレステロール誘導体、ＰＥＧ－ビタミンＡ、ＰＥＧ－ビタミンＥ、例えばＴＰＧＳ－１０００（登録商標）、リゾチーム、ならびに同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0035】
３．他の医薬賦形剤
本発明による医薬ＡＰ－３２５ナノ微粒子組成物はまた、１種または複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は、当該技術分野で知られる。
本発明による医薬ＡＰ－３２５ナノ微粒子組成物はまた、１種または複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は、当該技術分野で知られる。
【0036】
流動床コーティングまたは造粒工程のためのスターターペレットに適した例は、ラクトース一水和物、微結晶セルロースまたはイソマルトである。
【0037】
充填剤および希釈剤の例は、マンニトール、ラクトース一水和物、ラクトース無水物および様々なデンプン、二塩基性リン酸カルシウム、糖および／または前述のいずれかの混合物であり；結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース、ならびにケイ化微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））である。
【0038】
圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤をはじめとする適切な滑沢剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などのコロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【0039】
適切な崩壊剤としては、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【0040】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡剤である。適切な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、ならびに酸性塩が挙げられる。適切な炭酸塩および重炭酸塩としては、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ－リシン炭酸塩およびアルギニン炭酸塩が挙げられる。あるいは発泡剤の重炭酸ナトリウム成分のみが、存在してもよい。
【0041】
甘味剤の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテームおよびアセスルファムなどの任意の天然または人工甘味剤である。
【0042】
４．ナノ微粒子ＡＰ－３２５活性粒度分布
本発明の組成物は、約２０００ｎｍ（即ち、２ミクロン）未満の有効平均粒子径を有する有効成分、例えばＡＰ－３２５の１種または複数の粒子を含む。本発明の他の実施形態において、前記粒子は、光散乱法、顕微鏡測定、または他の適正な方法による測定で、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する。
本発明の組成物は、約２０００ｎｍ（即ち、２ミクロン）未満の有効平均粒子径を有する有効成分、例えばＡＰ－３２５の１種または複数の粒子を含む。本発明の他の実施形態において、前記粒子は、光散乱法、顕微鏡測定、または他の適正な方法による測定で、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する。
【0043】
有効平均粒子径は、好ましくは１４００ｎｍ未満、より好ましくは９００ｎｍ未満、より好ましくは３００ｎｍ未満である。
【0044】
有効平均粒子径は、好ましくは４０ｎｍより大きい、より好ましくは５０ｎｍより大きい、より好ましくは６０ｎｍより大きい。
【0045】
有効平均粒子径は、好ましくは約７０ｎｍ～約２２０ｎｍの範囲内、より好ましくは約９０ｎｍ～約２１０ｎｍの範囲内、より好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍの範囲内である。
【0046】
「約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径」は、上記の技術により測定された場合に、重量（体積基準）で、前記活性剤粒子の少なくとも５０％が有効平均粒子径未満の粒子径を有すること、例えば、重量による粒子の５０％が、約２ミクロン未満（または約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満など）のサイズを有することを意味する。
【0047】
有利な実施形態において、該粒子は、静的または動的レーザ回折法（例えば、マルバーンサイザーまたはゼータサイザー）のような最新の分析技術で測定される。例えば、粒子径を測定するためのレーザ光回折の使用は、広く知られる技術である。レーザ回折は、散乱光の平均相対的角度強度（ａｖｅｒａｇｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ａｎｇｕｌａｒ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を利用した粒子径測定法である。レーザ光回折を利用して粒子径を測定する機器は、何年も前に複数の異なる製造業者から入手可能になった。全てのレーザ回折機器が、同じ基本的方法を利用して、粒子径を測定する。全てのレーザ回折機器は、非常に均一な波面を有する単色光のビームを要求する。レーザ光のこのビームは、測定される試料粒子に向けられる。光が粒子に衝突すると、光が粒子から回折または散乱する。検出器が、試料材料から様々な角度で散乱した光の相対的平均強度を測定するために用いられる。粒子から複数の異なる角度で散乱した光の相対的強度が分かったら、粒子径および粒度分布が計算され得る。
【0048】
５．ナノ微粒子ＡＰ－３２５ならびに活性の表面および／またはポリマー安定化剤の濃度
ナノ微粒子ＡＰ－３２５ならびに１種または複数の表面および／またはポリマー安定化剤の相対量は、大きく変動し得る。個々の成分の最適量は、例えば親水性－親油性比（ＨＬＢ）、融点、ｐＨ依存的溶解度、ｐＫａ値に依存し得る。
ナノ微粒子ＡＰ－３２５ならびに１種または複数の表面および／またはポリマー安定化剤の相対量は、大きく変動し得る。個々の成分の最適量は、例えば親水性－親油性比（ＨＬＢ）、融点、ｐＨ依存的溶解度、ｐＫａ値に依存し得る。
【0049】
ＡＰ－３２５の濃度は、他の賦形剤を含まずにＡＰ－３２５と少なくとも１種の表面および／またはポリマー安定化剤とを合わせた総乾重量に基づき、約９９．５重量％～約０．００１重量％、約９５重量％～約０．１重量％、または約９０重量％～約０．５重量％で変動し得る。
【0050】
少なくとも１つの表面および／またはポリマー安定化剤の濃度は、他の賦形剤を含まずにＡＰ－３２５と少なくとも１種の表面および／またはポリマー安定化剤とを合わせた総乾重量に基づき、約０．５重量％～約９９．９重量％、約５．０重量％～約９９．９重量％、または約１０重量％～約９９．５重量％で変動し得る。
【0051】
Ｃ．ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物を作製する方法
１．ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物を得るための粉砕
ナノ微粒子組成物を得るためのＡＰ－３２５の粉砕は、ＡＰ－３２５が難溶性である液体分散媒にＡＰ－３２５の粒子を分散させた後、ハードグラインディング媒体の存在下で機械的手段を適用して、ＡＰ－３２５の粒子径を所望の有効平均粒子径に低減することを含む。分散媒は、例えば水、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはグリコールであり得る。水が、好ましい分散媒である。
１．ナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物を得るための粉砕
ナノ微粒子組成物を得るためのＡＰ－３２５の粉砕は、ＡＰ－３２５が難溶性である液体分散媒にＡＰ－３２５の粒子を分散させた後、ハードグラインディング媒体の存在下で機械的手段を適用して、ＡＰ－３２５の粒子径を所望の有効平均粒子径に低減することを含む。分散媒は、例えば水、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはグリコールであり得る。水が、好ましい分散媒である。
【0052】
ＡＰ－３２５粒子は、好ましくは少なくとも１種の表面および／またはポリマー安定化剤の存在下でサイズを低減される。希釈剤などの他の化合物が、粒子径低減工程の間に、ＡＰ－３２５表面およびポリマー安定化剤組成物に添加され得る。分散物は、連続して、またはバッチ方式で製造され得る。
【0053】
Ｄ．本発明のナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物を用いる方法
１．処置の適用
本発明のＡＰ－３２５組成物は、とりわけヒトにおける他の疾患および状態、神経障害性疼痛および中枢神経系の外傷関連障害を処置および予防するのに有用である。
１．処置の適用
本発明のＡＰ－３２５組成物は、とりわけヒトにおける他の疾患および状態、神経障害性疼痛および中枢神経系の外傷関連障害を処置および予防するのに有用である。
【0054】
以下の実施例は、本発明を例示するために与えられている。しかし本発明がこれらの実施例に記載された具体的条件または詳細に限定されないことが、理解されなければならない。
【0055】
Ｅ．実施例
１．全般的粉砕条件
これらの実施例の目的は、ＡＰ－３２５およびその誘導体のための本発明の粉砕工程の適用を、限定された量の有効成分（スクリーニング相）で迅速な結果を得るための実験スケール、および臨床試験試料の製造のために本発明の工程の適切さを実証するパイロットスケールで示すことであった。
１．全般的粉砕条件
これらの実施例の目的は、ＡＰ－３２５およびその誘導体のための本発明の粉砕工程の適用を、限定された量の有効成分（スクリーニング相）で迅速な結果を得るための実験スケール、および臨床試験試料の製造のために本発明の工程の適切さを実証するパイロットスケールで示すことであった。
【0056】
実験スケールでの試験：示された量の水（例えば、精製水）が、酸化ジルコンで作製された小型摩砕容器（およそ４５ｍｌ容量）内に計量して入れられた。その後、与えられた量の界面活性剤および安定化ポリマーが、成分が完全に溶解するまで、周囲温度で撹拌されながら添加された。その後、記載された量のＡＰ－３２５またはその誘導体が、撹拌されながら緩やかに添加されて、ほぼ均質な懸濁物を与えた。磁気撹拌棒が取り出されて、適切な径（０．１～１．０ｍｍ）の適正な量のイットリア安定化ジルコニウム粉砕ビーズが、懸濁物に添加された。粉砕容器がしっかりと密閉されて、実験用ナノミルチャンバー（ＦｒｉｔｓｃｈのＰｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ７）に固定された。粉砕が、リバースモード機能で適当な時間間隔（２～１０時間）を入れて適当な粉砕速度（例えば、６００～８００ｒｐｍ）で開始された。粉砕の後、粉砕チャンバーが注意深く開放されて、ナノ懸濁物が粉砕ビーズから分離された。単離されたナノ懸濁物が、静的レーザ回折（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により粒度分布（ＰＳＤ）について測定された。あるいは、試験は、１ｍｌ試料容量で、粉砕ビーズと同じ径範囲、および１～４時間の期間にわたり約１５００～２５００ｒｐｍの粉砕速度で、二重遠心分離システム（例えば、Ｚｅｎｔｒｉｍｉｘ３８０）を用いて実施された。
【0057】
パイロットスケール試験：最初に、所与の量の界面活性剤（例えば、グリココール酸ナトリウム）が、周囲温度で撹拌されながら水（例えば、精製水）に溶解された。その後、ポリマー安定化剤（例えば、ポロキサマー４０７）が添加されて、この溶液に完全に溶解された。均質な懸濁物を得るために、ＡＰ－３２５の全ての凝集が破壊されて、均質なマイクロ懸濁物が得られるまで、ＡＰ－３２５が、界面活性剤／ポリマー溶液に少しずつ組み入れられた。その後、マイクロ懸濁物が、適切なビーズミル（例えば、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤｅｌｔａＶｉｔａ ３００）の粉砕チャンバーに充填され、適正な量のイットリア安定化ジルコニウム粉砕ビーズ（０．１～１．０ｍｍ径）が添加されて、粒度分布が最終的に必要となるナノメータ範囲に達するまで、湿式ビーズミリング工程が実施された（スケールに応じて数時間）。典型的なスケールは、約１９０ｇのＡＰ－３２５、約１６５０ｇの水、約３８ｇのポリマー安定化剤（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７）および約１５ｇの表面安定化剤（例えば、グリココール酸ナトリウム）からなった。
【0058】
２．ＡＰ－３２５およびその誘導体のナノ微粒子組成物（ナノ懸濁物）の実施例
ＡＰ－３２５のナノ懸濁物が、［００５６］段落にしたがって調製された。
ＡＰ－３２５のナノ懸濁物が、［００５６］段落にしたがって調製された。
【表1】
【0059】
（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド／ＦＫ７７８／マニチムスのナノ懸濁物が、［００５６］段落にしたがって調製された。
【表2】
【0060】
２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミドのナノ懸濁物が、［００５６］段落にしたがって調製された。
【表3】
【0061】
ＡＰ－３２５のナノ懸濁物が、［００５７］段落にしたがって調製された。
【表4】
【0062】
３．ＡＰ－３２５および誘導体を含有するナノ懸濁物の粒度分布、安定性、ならびに結晶性の立証
粒度分布が、［００５８］段落で得られたＡＰ－３２５のナノ懸濁物についてレーザ光散乱（例えば、Ｍａｒｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により測定された。
粒度分布が、［００５８］段落で得られたＡＰ－３２５のナノ懸濁物についてレーザ光散乱（例えば、Ｍａｒｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により測定された。
【表5】
【0063】
粒度分布が、［００５９］段落で得られた（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド／ＦＫ７７８／マニチムスのナノ懸濁物についてレーザ光散乱（例えば、Ｍａｒｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により測定された。
【表6】
【0064】
粒度分布が、［００６０］段落で得られた２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミドのナノ懸濁物についてレーザ光散乱（例えば、Ｍａｒｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により測定された。
【表7】
【0065】
粒度分布が、［００６１］段落で得られたＡＰ－３２５のナノ懸濁物についてレーザ光散乱（例えば、Ｍａｒｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により測定された。
【表8】
【0066】
粒度分布が（ＰＳＤ）、［００６１］段落で得られたＡＰ－３２５のナノ懸濁物についてレーザ光散乱（例えば、Ｍａｒｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）により測定され、特定の時間間隔および貯蔵条件（温度／湿度）の後に再度測定された。結果から、ＰＳＤが検討された時間間隔および条件を経て不変であることが確認され、ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物の良好な安定性が確認された。
条件：２～８℃（冷蔵庫）／バッチＮ０７７
条件：２５℃／６０％ＲＨ（人工気候室）／バッチＮ０７７
条件：２～８℃（冷蔵庫）／バッチＮ０７７
【表9】
【表10】
【0067】
粉砕工程の間に有効成分の結晶性の変化（例えば、ポリマー形態の変化）が起こらないことが、重要である。有効成分の結晶性が不変のままであることを立証するために、Ｎ０７３の懸濁物の一部が乾燥され、純粋な有効成分、プラセボ混合物、ならびに懸濁および乾燥された有効成分に対する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ；例えばＳＴＯＲＥ Ｓｔａｄｉ Ｐトランスミッションモード、Ｃｕ－Ｋアルファ線）により解析された。図８から分かる通り、全てのＸ線回折パターンが粉砕工程の後に不変のままであったため、有効成分ＡＰ－３２５の結晶性が変化しなかったことが立証された。
【0068】
ＡＰ－３２５の得られたナノ微粒子組成物が酸性環境で安定していることが、さらに重要である、というのは、もしそうでなければ、ナノ粒子がそのような条件下で２０００ｎｍを超える微結晶に変換されると、「ナノ効果」が簡単に消失するためである。酸性環境で安定性を立証するために、ＡＰ－３２５のナノ懸濁物が、３７℃で特定の期間（例えば、１～２時間）にわたり０．０６Ｍ塩酸（ｐＨ＝１．２）で処置された。表１１に示されたデータから、酸性条件下での本発明のＡＰ－３２５のナノ懸濁物の良好な安定性が立証される。
【表11】
【0069】
有効成分の分解が、粉砕工程の間に起こる場合がある。ＡＰ－３２５の有意な分解が得られないことを立証するために、ナノ懸濁物が、専用の検証済みＨＰＬＣ法（例えば、ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０機器を用いて）により粉砕後に検討された。表１２の結果から、粉砕工程の後に分解が検出され得ず、全ての不純物が非常に低レベルのままであることが立証された。
【表12】
【0070】
粉砕工程の間の粉砕ビーズの衝突からジルコニウムおよびイットリウムの残留物の痕跡を検出するための検討も行い、両方の元素で低ｐｐｍ範囲で非常に低い痕跡のみがＡＰ－３２５のナノ懸濁物中で得られることが確認され、意図した使用での本発明の粉砕工程の適切さが示された。
【0071】
４．ＡＰ－３２５のナノ粒子を含有する顆粒組成物のための実施例
ナノ懸濁物そのものの中のナノ粒子のいわゆるオストワルド熟成効果を予防するために、［００５７］段落で得られたＡＰ－３２５のナノ懸濁物が、ナノ粒子が適切な担体上に結合された投与剤形に変換された。示された組成物は、ナノ粒子を粉末配合物に変換する唯一の可能性であり、噴霧乾燥、押出、直接造粒のような他の技術もまた、利用され得る。
ナノ懸濁物そのものの中のナノ粒子のいわゆるオストワルド熟成効果を予防するために、［００５７］段落で得られたＡＰ－３２５のナノ懸濁物が、ナノ粒子が適切な担体上に結合された投与剤形に変換された。示された組成物は、ナノ粒子を粉末配合物に変換する唯一の可能性であり、噴霧乾燥、押出、直接造粒のような他の技術もまた、利用され得る。
【0072】
流動床の層化：［００５７］段落で得られたナノ懸濁物に、適切なポリマー安定化剤が、完全に溶解するまで周囲温度で撹拌されながら添加された。さらに、ＡＰ－３２５を含有する完成された層化懸濁物が、流動床コーター（例えば、底部の噴霧ノズルを有するＢｏｓｃｈのＵｎｉｌａｂ）中で適切な担体上に層化された。層化工程には、標準のノズルおよびフィルターが用いられ、入口温度が最大６０℃に設定されて、約４０℃の生成物温度を得た。噴霧圧は、１００ｋＰａ（１バール）未満に設定された。典型的なスケールは、［００５７］段落で得られた約２８０ｇのナノ懸濁物、約９ｇの追加的ポリマー安定化剤（例えば、ヒプロメロース ６ｍＰａ）および約１２２０ｇの担体（例えば、イソマルト ｇａｌｅｎ ＩＱ９６０）からなった。この工程は、スケールに応じて数時間以内に完了された。
【0073】
最終的なブレンディング：［００７１］段落の最終的な乾燥ペレットが、周囲温度の適切なブレンダーで適切な滑沢剤と共に数分間ブレンドされて、カプセル充填工程の間の粘着を回避した。典型的なスケールは、ＡＰ－３２５のナノ粒子を含有する約８００ｇのペレット、および１８ｇの滑沢剤（例えば、タルク）からなった。
【0074】
カプセル化：混合物が、カプセル充填機（例えば、Ｂｏｎａｐａｃｅカプセル充填機）のペレット注入ユニット（ｐｅｌｌｅｔ ｄｏｓｉｎｇ ｕｎｉｔ）により硬ゼラチンカプセル（例えば、サイズ０）に充填される。表１３は、［００７１］、［００７２］、［００７３］および［００７４］に従って生成された異なるバッチの概要を与える。
【表13】
【0075】
カプセルの組成：本発明によるカプセル配合剤の典型的な組成が、表１４および１５に表される。
【表14】
【表15】
【0076】
５．硬ゼラチンカプセル内のナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物の粒子径および溶解プロファイル
異なる条件下での安定性テストの間のナノ微粒子組成物のための重要なパラメータは、ＡＰ－３２５のナノ粒子の粒子径および生理学的媒体中での誘導された溶解プロファイルが不変のままであることである。図９および図１０は、異なる条件での安定性テストの間の粒子径挙動を示す。水に不溶性の滑沢剤（タルク）が、配合物中で用いられてきたが、滑沢剤はレーザ光散乱技術でのＰＳＤ測定と干渉するため、粒子径測定は対応するバッチの顆粒で実施された。結果から、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵条件で２４または６か月の期間にわたり不変のままであることが実証され、この投与剤形のＡＰ－３２５ナノ粒子の非常に良好な安定性が表される。この良好な安定性は、生理学的リン酸緩衝剤中、３７℃で２５℃／６０％ＲＨで２４か月にわたる図１ａに表された溶解データによっても確認される。１８および２４か月での溶解プロファイルの小さな降下は、カプセル内の顆粒の小さな変化（例えば、粘着）に明白に関係するが、全体的放出は、６０分後に依然として８０％を充分に超えており、経口投与剤形のための欧州薬局方の関連する要件を満たす。
異なる条件下での安定性テストの間のナノ微粒子組成物のための重要なパラメータは、ＡＰ－３２５のナノ粒子の粒子径および生理学的媒体中での誘導された溶解プロファイルが不変のままであることである。図９および図１０は、異なる条件での安定性テストの間の粒子径挙動を示す。水に不溶性の滑沢剤（タルク）が、配合物中で用いられてきたが、滑沢剤はレーザ光散乱技術でのＰＳＤ測定と干渉するため、粒子径測定は対応するバッチの顆粒で実施された。結果から、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵条件で２４または６か月の期間にわたり不変のままであることが実証され、この投与剤形のＡＰ－３２５ナノ粒子の非常に良好な安定性が表される。この良好な安定性は、生理学的リン酸緩衝剤中、３７℃で２５℃／６０％ＲＨで２４か月にわたる図１ａに表された溶解データによっても確認される。１８および２４か月での溶解プロファイルの小さな降下は、カプセル内の顆粒の小さな変化（例えば、粘着）に明白に関係するが、全体的放出は、６０分後に依然として８０％を充分に超えており、経口投与剤形のための欧州薬局方の関連する要件を満たす。
【0077】
６．硬ゼラチンカプセル内のナノ微粒子ＡＰ－３２５組成物の安定性データ
安定性パラメータＰＳＤおよび溶解は、［００７６］段落に既に記載されているが、投与剤形の良好な安定性を表すために、さらなるデータもまた重要である。これらの安定性データは、図１ｂに要約されており、ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物が、記載されたＩＣＨ貯蔵条件下で検討されたパラメータの任意の変化に影響を及ぼされず、検討された貯蔵期間にわたり非常に安定していると見なされ得ることを実証している。
安定性パラメータＰＳＤおよび溶解は、［００７６］段落に既に記載されているが、投与剤形の良好な安定性を表すために、さらなるデータもまた重要である。これらの安定性データは、図１ｂに要約されており、ＡＰ－３２５のナノ微粒子組成物が、記載されたＩＣＨ貯蔵条件下で検討されたパラメータの任意の変化に影響を及ぼされず、検討された貯蔵期間にわたり非常に安定していると見なされ得ることを実証している。
【0078】
７．ラット試験のプロトコル（薬物動態試験、図５ａ）およびｂ）も参照）
適用
単回投与としてのｐ．ｏ．（強制経口投与）
動物の詳細
種：絶食されたスプラグー・ドゥーリー・ラット
性別：雄
実験群および用量
動物は、表１６ａおよび１６ｂに従って単回投与で処置された。
適用
単回投与としてのｐ．ｏ．（強制経口投与）
動物の詳細
種：絶食されたスプラグー・ドゥーリー・ラット
性別：雄
実験群および用量
動物は、表１６ａおよび１６ｂに従って単回投与で処置された。
【表16】
【表17】
【0079】
投与される総容量は、投与日に記録された個々の体重に応じて計算された。血液採取が、２４時間以内に複数の時点で実施された。
【0080】
血液試料およそ６００μｌが、バタフライおよび毛細管を用いて尾静脈から採取された。回収された血液は直ちに、ヘパリンリチウム含有試験管（例えば、Ｓａａｒｓｔｅｄｔ）に移されて手によって振とうされ、遠心分離（２，５００×ｇおよび４℃で１０分間）までクラッシュアイス上で３０分間貯蔵された。上清の血漿が分離されて、ラベル付きプラスチック管に移された。血漿試料は、運搬まで超低温冷凍庫（－８０℃）で貯蔵された。
【0081】
分析
ラットにおけるＡＰ－３２５の薬物動態試験のために、専用のＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法が、ラット血漿におけるＡＰ－３２５の定量のために開発および検証された。
ラットにおけるＡＰ－３２５の薬物動態試験のために、専用のＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法が、ラット血漿におけるＡＰ－３２５の定量のために開発および検証された。
【0082】
【0083】
血液試料が採取され、回収された血液は直ちに、ヘパリンリチウム含有試験管に移されて手によって振とうされ、遠心分離（２，５００×ｇおよび４℃で１０分間）までクラッシュアイス上で３０分間貯蔵された。上清の血漿が分離されて、ラベル付きプラスチック管に移された。血漿試料は、運搬まで超低温冷凍庫（－８０℃）で貯蔵された。
【0084】
分析
イヌにおけるＡＰ－３２５の薬物動態試験のために、専用のＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法が、イヌ血漿におけるＡＰ－３２５の定量のために開発および検証された。
イヌにおけるＡＰ－３２５の薬物動態試験のために、専用のＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法が、イヌ血漿におけるＡＰ－３２５の定量のために開発および検証された。
【0085】
９．ヒト第１相試験のプロトコル（図７）
適用：５、１５、４０、１００および１５０ｍｇのＡＰ－３２５の単回投与（ナノ微粒子組成物）
計画：無作為化プラセボ対照二重盲検
対象：１８～４５歳の間；ＢＭＩ １８～２９．９ｋｇ／ｍ２；体重≧７０ｋｇの健常白人男性対象
適用：５、１５、４０、１００および１５０ｍｇのＡＰ－３２５の単回投与（ナノ微粒子組成物）
計画：無作為化プラセボ対照二重盲検
対象：１８～４５歳の間；ＢＭＩ １８～２９．９ｋｇ／ｍ２；体重≧７０ｋｇの健常白人男性対象
【0086】
分析
ヒトにおけるＡＰ－３２５の薬物動態試験のために、専用のＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法が、ヒト血漿におけるＡＰ－３２５の定量のために開発および検証された。
ヒトにおけるＡＰ－３２５の薬物動態試験のために、専用のＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法が、ヒト血漿におけるＡＰ－３２５の定量のために開発および検証された。
【0087】
本発明は、（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有するＡＰ－３２５またはその誘導体の粒子と；（ｂ）少なくとも１種の表面および／またはポリマー安定化剤と、を含むＡＰ－３２５またはＡＰ－３２５誘導体組成物のナノ微粒子に関する。
【0088】
さらに本発明は、前記組成物を少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【0089】
さらに本発明は、医薬品の調製のための前記医薬組成物の使用に関する。
【0090】
その上、本発明は、約２ミクロン未満の有効平均粒子径を有するＡＰ－３２５またはＡＰ－３２５誘導体を含む組成物を提供するのに充分な時間および条件下で、ＡＰ－３２５またはＡＰ－３２５誘導体の粒子を少なくとも１種の表面および／またはポリマー安定化剤と接触させることを含む、ナノ微粒子ＡＰ－３２５またはＡＰ－３２５誘導体組成物を作製する方法に関する。
【0091】
本発明のさらなる態様は、（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有するＡＰ－３２５またはその誘導体の粒子と；（ｂ）少なくとも１種の表面および／またはポリマー安定化剤と、を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における特定の疾患の処置のためのシステムである。このシステムにおけるナノ微粒子組成物は、約２０００ｎｍより大きな平均有効粒子径を有するＡＰ－３２５またはその誘導体を含有する組成物に比較して、哺乳動物対象において低減されたＴｍａｘ、より高いＣｍａｘ、およびより高いＡＵＣを有し得る。このシステムにおいて、該ナノ微粒子組成物は、３分以下の崩壊時間を有さない。該システムは、特定のヒト疾患の処置に有用な１種または複数の活性剤をさらに含んでいてもよい。
【0092】
要約すると、以下の項目が、本開示の一部である：
１．（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する、少なくとも１種の有効成分を含む粒子と；
（ｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／またはポリマー安定化剤と、
を含むナノ微粒子組成物。
２．（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する、（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エナミド、（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド、２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド、それらの誘導体、それらの塩およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の粒子と；
（ｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤と、
を含む項目１の組成物。
３．該有効平均粒子径が、１４００ｎｍ未満、好ましくは９００ｎｍ未満、より好ましくは３００ｎｍ未満であり、特に該有効平均粒子径が、４０ｎｍより大きい、好ましくは５０ｎｍより大きい、より好ましくは６０ｎｍより大きい、項目１または２の組成物。
４．該有効平均粒子径が、約７０ｎｍ～約２２０ｎｍの範囲内、好ましくは約９０ｎｍ～約２１０ｎｍの範囲内、より好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍの範囲内である、項目１～３の１つまたは複数の組成物。
５．経口錠剤、カプセル、サシェ、スティックパック、舌下剤、外用投与剤形、または液体分散物およびゲルからなる群から選択される医薬配合物である、項目１～４の１つまたは複数の組成物。
６．さらに、１種または複数の医薬的に許容できる賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせを含む、項目１～５の１つまたは複数の組成物。
７．該少なくとも１種の有効成分が、他の賦形剤を含まずに有効成分と少なくとも１種の表面安定化剤および／またはポリマー安定化剤とを合わせた総乾重量に基づき、約９９．５重量％～約０．００１重量％の範囲内、好ましくは約９５重量％～約０．１重量％の範囲内、より好ましくは約９０重量％～約０．５重量％の範囲内の量で存在する、項目１～６の１つまたは複数の組成物。
８．該少なくとも１種の表面安定化剤および／または該少なくとも１種のポリマー安定化剤が、他の賦形剤を含まずに有効成分と少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤とを合わせた総乾重量に基づき、約０．５重量％～約９９．９重量％の範囲内、好ましくは約５．０重量％～約９９．９重量％の範囲内、より好ましくは約１０重量％～約９９．５重量％の範囲内の量で存在する、項目１～７の１つまたは複数の組成物。
９．該少なくとも１種の表面安定化剤が、アニオン表面安定化剤、カチオン表面安定化剤、双性イオン性表面安定化剤、非イオン性表面安定化剤、およびイオン性表面安定化剤からなる群から選択される、項目１～８のいずれか１つに記載の組成物。
１０．該少なくとも１種の表面安定化剤が、グリココール酸ナトリウムを含む、またはそれからなる、項目１～９の１つまたは複数の組成物。
１１．該少なくとも１種のポリマー安定化剤が、セルロース誘導体、多糖、ポリエチレン誘導体、リン脂質、アルギン酸塩および同様のものからなる群から選択される、項目１～１０の１つまたは複数の組成物。
１２．該少なくとも１種の表面安定化剤および／または該少なくとも１種のポリマー安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、カゼイン、レシチンおよび他のホスファチド、タウロコール酸塩のような胆汁酸塩およびグリココール酸ナトリウムのような誘導された塩、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）などの市販されるＴｗｅｅｎ、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロールナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）およびＦ１２７（登録商標）；ポロキサミン、例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続付加から誘導された四官能基性ブロックコポリマーであるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるＴｒｉｔｏｎ Ｘ－２００（登録商標）；ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ Ｆ－１１０（登録商標）、ｎ－アルキル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド；ＰＥＧ－リン脂質、ＰＥＧ－コレステロール、ＰＥＧ－コレステロール誘導体、ＰＥＧ－ビタミンＡ、ＰＥＧ－ビタミンＥ、例えばＴＰＧＳ－１０００（登録商標）、リゾチーム、および同様のものからなる群から選択される、項目１～１１の１つまたは複数の組成物。
１３．該少なくとも１種のポリマー安定化剤が、ポロキサマーおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースから選択される、項目１～１２の１つまたは複数の組成物。
１４．１種または複数の担体剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含む、項目１～１３の１つまたは複数の組成物。
１５．マンニトール、ラクトース、ラクトース一水和物、セルロース、セルロース誘導体またはイソマルトからなる群から選択される１種または複数の担体剤を含む、項目１～１４の１つまたは複数の組成物。
１６．イソマルトを担体剤として含む、項目１～１５の１つまたは複数の組成物。
１７．充填剤および希釈剤が、マンニトール、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、糖およびその前述の混合物からなる群から選択される、１種もしくは複数の該充填剤および／または１種もしくは複数の該希釈剤；ならびに／あるいはセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））からなる群から選択される１種または複数の結合剤を含む、項目１～１６の１つまたは複数の組成物。
１８．Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などのコロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルからなる群から選択される１種または複数の滑沢剤を含む、項目１～１７の１つまたは複数の組成物。
１９．タルクを滑沢剤として含む、項目１～１８の１つまたは複数の組成物。
２０．架橋ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される１種または複数の崩壊剤を含む、項目１～１９の１つまたは複数の組成物。
２１．クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、アルギン酸およびそれらの酸性塩、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ－リシン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩からなる群から選択される１種または複数の発泡剤を含む、項目１～２０の１つまたは複数の組成物。
２２．スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、およびアセスルファムから選択される１種または複数の甘味剤を含む、項目１～２１の１つまたは複数の組成物。
２３．項目１～２２のいずれか１つによる組成物を、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
２４．医薬品の調製のための項目２３による医薬組成物の使用。
２５．項目１～４の１つに定義された有効平均粒子径を有する有効成分の粒子を含む組成物を提供するのに充分な時間および条件下で、少なくとも１種の有効成分の粒子を少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー性安定化剤と接触させることを含む、項目１～２３の１つまたは複数の組成物を作製する方法。
２６．該接触することが、摩砕、湿式粉砕、高圧均質化、均質化、エマルジョン技術、超臨界流体粒子作製技術、沈殿、またはそれらの組み合わせを含む、項目２５の方法。
２７．項目１で分別された有効成分の１つまたは複数を含有するナノ懸濁物からのナノ粒子が、流動床乾燥工程、噴霧乾燥工程、押出工程、または造粒工程を利用することにより適切な医薬的賦形剤または担体上に結合される、固形投与剤形を作製する方法。
２８．項目２からの少なくとも１種の有効成分のナノ粒子を含む配合物が、錠剤、カプセル、サシェまたはスティックパックに配合される、項目２５～２７の１つまたは複数の方法。
２９．項目１～２２の１つもしくは複数の組成物、または項目２３の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における神経障害性疼痛および／または中枢神経系の外傷関連障害および／または特定の他の疾患の処置または予防における使用のためのシステム。
３０．該ナノ微粒子組成物が、約２０００ｎｍより大きな平均有効粒子径を有する項目２の１種または複数の有効成分を含有する組成物に比較して、哺乳動物対象において低減されたＴｍａｘ、より高いＣｍａｘ、およびより高いＡＵＣを有する、項目２９の使用のためのシステム。
３１．該ナノ微粒子組成物が、３分以下の崩壊時間を有さない、項目２９および３０の１つの使用のためのシステム。
３２．さらに、特定のヒト疾患の処置に有用な１つまたは複数の追加的活性剤を含む、項目２９～３１の１つまたは複数の使用のためのシステム。
３３．該ナノ微粒子組成物が、３分以下の崩壊時間を有さない、項目２９および３０の１つの使用のためのシステム。
３４．該システムが、該処置に用いられ、該化合物が、末梢の、および／もしくは主に末梢の神経障害性疼痛、または中枢の、および／もしくは主に中枢の神経障害性疼痛の処置において使用される、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム。
３５．該主に末梢の神経障害性疼痛が、以下の神経障害性疼痛の型から選択される型であり、および／または以下の原因の群から選択される原因を有する、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム：
－ 全身疾患、例えば糖尿病性神経障害；
－ 薬物誘導性病変、例えば化学療法による神経障害；
－ 外傷症候群および絞扼症候群；
－ 神経根および後部神経節（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｇａｎｇｌｉａ）における病変
－ ＨＩＶ感染後の神経症；
－ ヘルペス感染後の神経痛；
－ 神経根引き抜き損傷；
－ 脳神経病変；
－ 頭蓋神経痛、例えば、三叉神経痛；
－ 神経障害性癌痛；
－ 幻肢痛
－ 末梢神経、神経叢および神経根の圧迫；
－ 傍腫瘍性末梢性ニューロパチーおよび神経節障害
－ 癌治療、例えば化学療法、放射線、および外科的介入の合併症；
－ 複合性局所疼痛症候群；
－ Ｉ型病変（以前は交感神経反射ジストロフィーとして知られた）；および
－ ＩＩ型病変（おおよそ灼熱痛に対応する）；または
主に中枢の神経障害性疼痛が、以下の原因群から選択される原因を有する型である；
－ 主に視床である脳病変；
－ 梗塞、例えば視床梗塞もしくは脳幹梗塞；
－ 視床もしくは脳幹を圧迫する脳腫瘍もしくは膿瘍；
－ 多発性硬化症；
－ 片頭痛または片頭痛の疼痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｐａｉｎ）のような中枢性疼痛メカニズムにより引き起こされる頭痛症候群；
－ 脳手術、例えば運動障害の症例の視床切開術；
－ 脊髄病変；
－ 脊髄傷害；
－ 脊髄手術、例えば脊髄前側索切離術；
－ 虚血病変；
－ 前脊髄動脈症候群；
－ ワレンベルグ症候群；
－ 脊髄空洞症。
３５．該神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹により引き起こされる）、神経根引き抜き損傷、疼痛性外傷性単神経障害、疼痛性多発神経炎（特に糖尿病による）、中枢性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルの事実上任意の病変により引き起こされる）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛）、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィーおよび灼熱痛)、および／または片頭痛もしくは片頭痛の疼痛である、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム。
３６．該神経障害性疼痛が、脊髄傷害および／または脊髄損傷により引き起こされる中枢性疼痛症候群である、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム。
３６．該神経障害性疼痛が、慢性神経障害性疼痛である、項目２９～３６の１つの使用のためのシステム。
３７．炎症性疾患を処置するために用いられる、項目２９～３３のいずれか１つの使用のためのシステム。
４４．メタボリックシンドローム、ならびにＩ型糖尿病（ＴＩＤ）、関節リウマチ、全身エリテマトーデス、重症筋無力症、および多発性硬化症などの自己免疫疾患からなる群から選択される炎症性疾患を処置するため、特に糖尿病を処置するために用いられる、項目３７の使用のためのシステム。
４４．Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病を処置するために用いられる、項目２９～３３のいずれか１つの使用のためのシステム。
４５．項目１～２２の１つもしくは複数の組成物、または項目２３の組成物、または項目２３の医薬組成物、または項目２３の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、患者における対象の神経障害性疼痛および／または神経障害性疼痛症候群および／または特定の他の疾患を処置するための方法。
４６．患者がヒトである、項目４５による方法。
４７．該神経障害性疼痛症候群が、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹により引き起こされる）、神経根引き抜き損傷、疼痛性外傷性単神経障害、疼痛性多発神経炎（特に糖尿病による）、中枢性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルの事実上任意の病変により引き起こされる）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛）、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィーおよび灼熱痛)、および／または片頭痛もしくは片頭痛の疼痛である、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
４８．該神経障害性疼痛が、脊髄傷害および／または脊髄損傷により引き起こされる中枢性疼痛症候群である、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
４９．該神経障害性疼痛の型が、以下の原因：全身疾患、例えば糖尿病性神経障害；薬物誘導性病変、例えば化学療法による神経障害；外傷症候群および絞扼症候群；神経根および後部神経節の病変；ＨＩＶ感染後の神経症；ヘルペス感染後の神経痛；神経根引き抜き損傷；脳神経病変；頭蓋神経痛、例えば、三叉神経痛；神経障害性癌痛；幻肢痛；末梢神経、神経叢および神経根の圧迫；傍腫瘍性末梢性ニューロパチーおよび神経節障害；癌治療、例えば化学療法、放射線、および外科的介入の合併症；複合性局所疼痛症候群；Ｉ型病変（以前は交感神経反射ジストロフィーとして知られた）；およびＩＩ型病変（おおよそ灼熱痛に対応する）；片頭痛および片頭痛の疼痛；主に視床である脳病変；梗塞、例えば視床梗塞または脳幹梗塞；視床または脳幹を圧迫する脳腫瘍または膿瘍；多発性硬化症；脳手術、例えば運動障害の症例の視床切開術；脊髄病変；脊髄傷害；脊髄手術、例えば脊髄前側索切離術；虚血病変；前脊髄動脈症候群；ワレンベルグ症候群；ならびに脊髄空洞症の群から選択される原因を有するものから選択される、項目４５～４６のいずれかによる方法。
５０．該神経障害性疼痛が、慢性神経障害性疼痛である、項目４５～４９のいずれか１つによる方法。
５１．炎症性疾患を処置するために用いられる、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
５２．メタボリックシンドローム、ならびにＩ型糖尿病（ＴＩＤ）、関節リウマチ、全身エリテマトーデス、重症筋無力症、および多発性硬化症などの自己免疫疾患からなる群から選択される炎症性疾患を処置するため、特に糖尿病を処置するために用いられる、項目５１の方法。
５３．Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病を処置するために用いられる、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
１．（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する、少なくとも１種の有効成分を含む粒子と；
（ｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／またはポリマー安定化剤と、
を含むナノ微粒子組成物。
２．（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する、（Ｚ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－エナミド、（Ｚ）－２－シアノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ－２－エン－６－イナミド、２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアクリルアミド、それらの誘導体、それらの塩およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分の粒子と；
（ｂ）少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤と、
を含む項目１の組成物。
３．該有効平均粒子径が、１４００ｎｍ未満、好ましくは９００ｎｍ未満、より好ましくは３００ｎｍ未満であり、特に該有効平均粒子径が、４０ｎｍより大きい、好ましくは５０ｎｍより大きい、より好ましくは６０ｎｍより大きい、項目１または２の組成物。
４．該有効平均粒子径が、約７０ｎｍ～約２２０ｎｍの範囲内、好ましくは約９０ｎｍ～約２１０ｎｍの範囲内、より好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍの範囲内である、項目１～３の１つまたは複数の組成物。
５．経口錠剤、カプセル、サシェ、スティックパック、舌下剤、外用投与剤形、または液体分散物およびゲルからなる群から選択される医薬配合物である、項目１～４の１つまたは複数の組成物。
６．さらに、１種または複数の医薬的に許容できる賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせを含む、項目１～５の１つまたは複数の組成物。
７．該少なくとも１種の有効成分が、他の賦形剤を含まずに有効成分と少なくとも１種の表面安定化剤および／またはポリマー安定化剤とを合わせた総乾重量に基づき、約９９．５重量％～約０．００１重量％の範囲内、好ましくは約９５重量％～約０．１重量％の範囲内、より好ましくは約９０重量％～約０．５重量％の範囲内の量で存在する、項目１～６の１つまたは複数の組成物。
８．該少なくとも１種の表面安定化剤および／または該少なくとも１種のポリマー安定化剤が、他の賦形剤を含まずに有効成分と少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー安定化剤とを合わせた総乾重量に基づき、約０．５重量％～約９９．９重量％の範囲内、好ましくは約５．０重量％～約９９．９重量％の範囲内、より好ましくは約１０重量％～約９９．５重量％の範囲内の量で存在する、項目１～７の１つまたは複数の組成物。
９．該少なくとも１種の表面安定化剤が、アニオン表面安定化剤、カチオン表面安定化剤、双性イオン性表面安定化剤、非イオン性表面安定化剤、およびイオン性表面安定化剤からなる群から選択される、項目１～８のいずれか１つに記載の組成物。
１０．該少なくとも１種の表面安定化剤が、グリココール酸ナトリウムを含む、またはそれからなる、項目１～９の１つまたは複数の組成物。
１１．該少なくとも１種のポリマー安定化剤が、セルロース誘導体、多糖、ポリエチレン誘導体、リン脂質、アルギン酸塩および同様のものからなる群から選択される、項目１～１０の１つまたは複数の組成物。
１２．該少なくとも１種の表面安定化剤および／または該少なくとも１種のポリマー安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、カゼイン、レシチンおよび他のホスファチド、タウロコール酸塩のような胆汁酸塩およびグリココール酸ナトリウムのような誘導された塩、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）などの市販されるＴｗｅｅｎ、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロールナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）およびＦ１２７（登録商標）；ポロキサミン、例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続付加から誘導された四官能基性ブロックコポリマーであるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるＴｒｉｔｏｎ Ｘ－２００（登録商標）；ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ Ｆ－１１０（登録商標）、ｎ－アルキル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド；ＰＥＧ－リン脂質、ＰＥＧ－コレステロール、ＰＥＧ－コレステロール誘導体、ＰＥＧ－ビタミンＡ、ＰＥＧ－ビタミンＥ、例えばＴＰＧＳ－１０００（登録商標）、リゾチーム、および同様のものからなる群から選択される、項目１～１１の１つまたは複数の組成物。
１３．該少なくとも１種のポリマー安定化剤が、ポロキサマーおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースから選択される、項目１～１２の１つまたは複数の組成物。
１４．１種または複数の担体剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含む、項目１～１３の１つまたは複数の組成物。
１５．マンニトール、ラクトース、ラクトース一水和物、セルロース、セルロース誘導体またはイソマルトからなる群から選択される１種または複数の担体剤を含む、項目１～１４の１つまたは複数の組成物。
１６．イソマルトを担体剤として含む、項目１～１５の１つまたは複数の組成物。
１７．充填剤および希釈剤が、マンニトール、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、糖およびその前述の混合物からなる群から選択される、１種もしくは複数の該充填剤および／または１種もしくは複数の該希釈剤；ならびに／あるいはセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））からなる群から選択される１種または複数の結合剤を含む、項目１～１６の１つまたは複数の組成物。
１８．Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などのコロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルからなる群から選択される１種または複数の滑沢剤を含む、項目１～１７の１つまたは複数の組成物。
１９．タルクを滑沢剤として含む、項目１～１８の１つまたは複数の組成物。
２０．架橋ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される１種または複数の崩壊剤を含む、項目１～１９の１つまたは複数の組成物。
２１．クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、アルギン酸およびそれらの酸性塩、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ－リシン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩からなる群から選択される１種または複数の発泡剤を含む、項目１～２０の１つまたは複数の組成物。
２２．スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、およびアセスルファムから選択される１種または複数の甘味剤を含む、項目１～２１の１つまたは複数の組成物。
２３．項目１～２２のいずれか１つによる組成物を、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
２４．医薬品の調製のための項目２３による医薬組成物の使用。
２５．項目１～４の１つに定義された有効平均粒子径を有する有効成分の粒子を含む組成物を提供するのに充分な時間および条件下で、少なくとも１種の有効成分の粒子を少なくとも１種の表面安定化剤および／または少なくとも１種のポリマー性安定化剤と接触させることを含む、項目１～２３の１つまたは複数の組成物を作製する方法。
２６．該接触することが、摩砕、湿式粉砕、高圧均質化、均質化、エマルジョン技術、超臨界流体粒子作製技術、沈殿、またはそれらの組み合わせを含む、項目２５の方法。
２７．項目１で分別された有効成分の１つまたは複数を含有するナノ懸濁物からのナノ粒子が、流動床乾燥工程、噴霧乾燥工程、押出工程、または造粒工程を利用することにより適切な医薬的賦形剤または担体上に結合される、固形投与剤形を作製する方法。
２８．項目２からの少なくとも１種の有効成分のナノ粒子を含む配合物が、錠剤、カプセル、サシェまたはスティックパックに配合される、項目２５～２７の１つまたは複数の方法。
２９．項目１～２２の１つもしくは複数の組成物、または項目２３の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における神経障害性疼痛および／または中枢神経系の外傷関連障害および／または特定の他の疾患の処置または予防における使用のためのシステム。
３０．該ナノ微粒子組成物が、約２０００ｎｍより大きな平均有効粒子径を有する項目２の１種または複数の有効成分を含有する組成物に比較して、哺乳動物対象において低減されたＴｍａｘ、より高いＣｍａｘ、およびより高いＡＵＣを有する、項目２９の使用のためのシステム。
３１．該ナノ微粒子組成物が、３分以下の崩壊時間を有さない、項目２９および３０の１つの使用のためのシステム。
３２．さらに、特定のヒト疾患の処置に有用な１つまたは複数の追加的活性剤を含む、項目２９～３１の１つまたは複数の使用のためのシステム。
３３．該ナノ微粒子組成物が、３分以下の崩壊時間を有さない、項目２９および３０の１つの使用のためのシステム。
３４．該システムが、該処置に用いられ、該化合物が、末梢の、および／もしくは主に末梢の神経障害性疼痛、または中枢の、および／もしくは主に中枢の神経障害性疼痛の処置において使用される、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム。
３５．該主に末梢の神経障害性疼痛が、以下の神経障害性疼痛の型から選択される型であり、および／または以下の原因の群から選択される原因を有する、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム：
－ 全身疾患、例えば糖尿病性神経障害；
－ 薬物誘導性病変、例えば化学療法による神経障害；
－ 外傷症候群および絞扼症候群；
－ 神経根および後部神経節（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｇａｎｇｌｉａ）における病変
－ ＨＩＶ感染後の神経症；
－ ヘルペス感染後の神経痛；
－ 神経根引き抜き損傷；
－ 脳神経病変；
－ 頭蓋神経痛、例えば、三叉神経痛；
－ 神経障害性癌痛；
－ 幻肢痛
－ 末梢神経、神経叢および神経根の圧迫；
－ 傍腫瘍性末梢性ニューロパチーおよび神経節障害
－ 癌治療、例えば化学療法、放射線、および外科的介入の合併症；
－ 複合性局所疼痛症候群；
－ Ｉ型病変（以前は交感神経反射ジストロフィーとして知られた）；および
－ ＩＩ型病変（おおよそ灼熱痛に対応する）；または
主に中枢の神経障害性疼痛が、以下の原因群から選択される原因を有する型である；
－ 主に視床である脳病変；
－ 梗塞、例えば視床梗塞もしくは脳幹梗塞；
－ 視床もしくは脳幹を圧迫する脳腫瘍もしくは膿瘍；
－ 多発性硬化症；
－ 片頭痛または片頭痛の疼痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｐａｉｎ）のような中枢性疼痛メカニズムにより引き起こされる頭痛症候群；
－ 脳手術、例えば運動障害の症例の視床切開術；
－ 脊髄病変；
－ 脊髄傷害；
－ 脊髄手術、例えば脊髄前側索切離術；
－ 虚血病変；
－ 前脊髄動脈症候群；
－ ワレンベルグ症候群；
－ 脊髄空洞症。
３５．該神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹により引き起こされる）、神経根引き抜き損傷、疼痛性外傷性単神経障害、疼痛性多発神経炎（特に糖尿病による）、中枢性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルの事実上任意の病変により引き起こされる）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛）、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィーおよび灼熱痛)、および／または片頭痛もしくは片頭痛の疼痛である、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム。
３６．該神経障害性疼痛が、脊髄傷害および／または脊髄損傷により引き起こされる中枢性疼痛症候群である、項目２９～３３の１つの使用のためのシステム。
３６．該神経障害性疼痛が、慢性神経障害性疼痛である、項目２９～３６の１つの使用のためのシステム。
３７．炎症性疾患を処置するために用いられる、項目２９～３３のいずれか１つの使用のためのシステム。
４４．メタボリックシンドローム、ならびにＩ型糖尿病（ＴＩＤ）、関節リウマチ、全身エリテマトーデス、重症筋無力症、および多発性硬化症などの自己免疫疾患からなる群から選択される炎症性疾患を処置するため、特に糖尿病を処置するために用いられる、項目３７の使用のためのシステム。
４４．Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病を処置するために用いられる、項目２９～３３のいずれか１つの使用のためのシステム。
４５．項目１～２２の１つもしくは複数の組成物、または項目２３の組成物、または項目２３の医薬組成物、または項目２３の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、患者における対象の神経障害性疼痛および／または神経障害性疼痛症候群および／または特定の他の疾患を処置するための方法。
４６．患者がヒトである、項目４５による方法。
４７．該神経障害性疼痛症候群が、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹により引き起こされる）、神経根引き抜き損傷、疼痛性外傷性単神経障害、疼痛性多発神経炎（特に糖尿病による）、中枢性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルの事実上任意の病変により引き起こされる）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛）、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィーおよび灼熱痛)、および／または片頭痛もしくは片頭痛の疼痛である、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
４８．該神経障害性疼痛が、脊髄傷害および／または脊髄損傷により引き起こされる中枢性疼痛症候群である、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
４９．該神経障害性疼痛の型が、以下の原因：全身疾患、例えば糖尿病性神経障害；薬物誘導性病変、例えば化学療法による神経障害；外傷症候群および絞扼症候群；神経根および後部神経節の病変；ＨＩＶ感染後の神経症；ヘルペス感染後の神経痛；神経根引き抜き損傷；脳神経病変；頭蓋神経痛、例えば、三叉神経痛；神経障害性癌痛；幻肢痛；末梢神経、神経叢および神経根の圧迫；傍腫瘍性末梢性ニューロパチーおよび神経節障害；癌治療、例えば化学療法、放射線、および外科的介入の合併症；複合性局所疼痛症候群；Ｉ型病変（以前は交感神経反射ジストロフィーとして知られた）；およびＩＩ型病変（おおよそ灼熱痛に対応する）；片頭痛および片頭痛の疼痛；主に視床である脳病変；梗塞、例えば視床梗塞または脳幹梗塞；視床または脳幹を圧迫する脳腫瘍または膿瘍；多発性硬化症；脳手術、例えば運動障害の症例の視床切開術；脊髄病変；脊髄傷害；脊髄手術、例えば脊髄前側索切離術；虚血病変；前脊髄動脈症候群；ワレンベルグ症候群；ならびに脊髄空洞症の群から選択される原因を有するものから選択される、項目４５～４６のいずれかによる方法。
５０．該神経障害性疼痛が、慢性神経障害性疼痛である、項目４５～４９のいずれか１つによる方法。
５１．炎症性疾患を処置するために用いられる、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
５２．メタボリックシンドローム、ならびにＩ型糖尿病（ＴＩＤ）、関節リウマチ、全身エリテマトーデス、重症筋無力症、および多発性硬化症などの自己免疫疾患からなる群から選択される炎症性疾患を処置するため、特に糖尿病を処置するために用いられる、項目５１の方法。
５３．Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病を処置するために用いられる、項目４５～４６のいずれか１つによる方法。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図5a】
【図5b】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】