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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-19
(54)【発明の名称】ヒト疾患の治療のためのＣＤ３８抗体
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20230711BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230711BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20230711BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20230711BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20230711BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20230711BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20230711BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230711BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230711BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230711BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230711BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20230711BHJP
【ＦＩ】
C12N15/13
C07K16/28 ZNA
C12N15/63 Z
C12N5/10
C12N1/21
C12N1/19
C12N1/15
A61K39/395 N
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/02
C12P21/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022576448
(86)(22)【出願日】2021-06-14
(85)【翻訳文提出日】2023-02-08
(86)【国際出願番号】 DK2021050188
(87)【国際公開番号】W WO2021254574
(87)【国際公開日】2021-12-23
(31)【優先権主張番号】63/040,220
(32)【優先日】2020-06-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519399626
【氏名又は名称】ワイ－マブス セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マヒウディン，アハメド
(72)【発明者】
【氏名】ワン，リンリン
(72)【発明者】
【氏名】ホセイニ，サイード・シャハブディン
(72)【発明者】
【氏名】ボースゴーフ，オーレ
(72)【発明者】
【氏名】ジェイ・メーラー・サン－ペドロ，クラウス
【テーマコード（参考）】
4B064
4B065
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B064AG27
4B064CA19
4B064CC24
4B064DA05
4B065AA93X
4B065AA94X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA25
4B065CA44
4B065CA45
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB01
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG01
4H045AA11
4H045BA09
4H045BA51
4H045BA71
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA31
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体及びその抗原結合断片に関する。より具体的には、本発明は、抗体及び抗原結合断片に関し、前記抗体及び抗原結合断片はヒト起源の配列を含み、上記ヒト起源の配列は、マウス抗体と比較して免疫原性が低下している。本発明はさらに、ＣＤ３８及びＣＤ３への結合についての二重特異性抗体に関する。さらに、本発明は、ＣＤ３８及びキレーターへの結合についての二重特異性抗体に関する。本発明はさらに、がん及び自己免疫疾患の治療のための、抗体及び抗原結合断片に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号３４にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３５にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３６にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号３１にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３２にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３３にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つの配列を含み、前記抗体が、ヒト起源の配列を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。
【請求項2】
好ましくは請求項１に記載の、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１８、１９、６０及び６１のいずれかから選択される少なくとも１つの配列に対し少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％又は好ましくは少なくとも８５％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、抗体又はその抗原結合断片。
【請求項3】
ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号３１～３６から選択される少なくとも１つの配列を含み、及び前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号１８、１９、６０及び６１のいずれかに対し少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、前記抗体又はその抗原結合断片。
【請求項4】
好ましくは請求項１～３のいずれか１項に記載の、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の同一性を有する重鎖又は可変重鎖配列、及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖又は可変軽鎖配列を含む、抗体又はその抗原結合断片。
【請求項5】
好ましくは請求項１～４のいずれか１項に記載の、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列から選択される重鎖又は可変重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列から選択される軽鎖又は可変軽鎖配列を含む、抗体又はその抗原結合断片。
【請求項6】
好ましくは請求項１～５のいずれか１項に記載の、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２０～３０に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の同一性を有する配列を含む、抗体又はその抗原結合断片。
【請求項7】
好ましくは請求項１～６のいずれか１項に記載の、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２６～３０からなる群より選択される配列を含む、抗体又はその抗原結合断片。
【請求項8】
前記ヒト起源の配列が、マウス抗体と比較して免疫原性が低い、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項9】
前記抗体が、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３にしたがう配列を含む重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４にしたがう配列を含む軽鎖配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項10】
Ｆｃ、Ｆｃ２又はＮｕｌｌ－Ｆｃを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項11】
前記抗体が、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖配列を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項12】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列１８、１９、６０及び６１のいずれかから選択される少なくとも１つの配列に対し少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも７７．５％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％又は少なくとも９０％、少なくとも９２％又は少なくとも９４％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項13】
前記抗体又は抗原結合断片が、エピトープに結合し、及び前記エピトープが、ＣＤ３８のエピトープである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項14】
抗原結合断片の抗体が、配列番号５６及び５７にしたがう配列から選択される配列に結合する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項15】
前記抗原が、がん細胞上に存在する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項16】
前記がん細胞が、転移由来である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項17】
前記がん細胞が、成人がん由来である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項18】
前記がん細胞が、小児腫瘍由来である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項19】
前記がん細胞及び／又は転移が、固形腫瘍である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項20】
前記がん細胞及び／又は転移が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ＡＬアミロイドーシス、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、モノクローナル免疫沈着物を伴う増殖性糸球体腎炎、モノクローナルグロブリン血症に関連するＣ３糸球体症、扁平細胞癌腫、結腸がん、非小細胞肺がん、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＮＫ－／Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、固形がん、免疫調節活性を有するがん及びＣＤ３８を発現するがんから選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項21】
前記抗体又は抗原結合断片が、自己免疫疾患の治療における使用のためのものである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項22】
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、腫瘍随伴症候群、全身性エリテマトーデス、２型糖尿病、尋常性天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、アレルギー、及び移植片対宿主疾患から選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項23】
前記抗体又は抗原結合断片が、Ｆｃを含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項24】
Ｆｃガンマレセプターと相互作用しないＦｃ領域を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項25】
Ｆｃ領域をさらに含み、前記Ｆｃ領域が、反応性ではないか又はわずかな反応性しか示さない、請求項１～２４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項26】
前記抗体がｎｕｌｌ Ｆｃを含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項27】
前記Ｆｃ変異が、Ｎ２９７Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ及び／又はＬ２３５Ａ変異のいずれかを含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項28】
前記抗体又は抗原結合断片が、マウス抗体と比較して５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満又は約１０％の免疫原性を有する、請求項１～２７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項29】
前記抗体又は抗原結合断片が、マウス抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項30】
前記抗体又は抗原結合断片が、キメラ抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項31】
前記抗体又は抗原結合断片が、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項32】
前記抗体又は抗原結合断片が、放射性同位体で放射性標識されている、請求項１～３１のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項33】
前記放射性同位体が、２１１Ａｔ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６７Ｃｕ、１５２Ｅｕ、６７Ｇａ、３Ｈ、１１１Ｉｎ、５９Ｆｅ、２１２Ｐｂ、１７７Ｌｕ、３２Ｐ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８７Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７５Ｓｅ、３５Ｓ、９９ｍＴｃ、２２７Ｔｈ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ９４ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６６Ｇａ、７６Ｂｒ、８６Ｙ、８２Ｒｂ、１１０ｍＩｎ、１３Ｎ、１１Ｃ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、８９Ｚｒ、１９Ｆ及び１８Ｆから選択される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項34】
前記放射性同位体が、ＰＥＴ標識及び／又はＳＰＥＣＴ標識から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項35】
前記ＰＥＴ標識が、１２４Ｉ、２２５Ａｃ及び８９Ｚｒから選択される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項36】
前記ＳＰＥＣＴ標識が、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ及び８９Ｚｒから選択される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項37】
前記抗体又は抗原結合断片が、キレーター化合物にコンジュゲートしている、請求項１～３６のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項38】
前記キレーター化合物が、放射性同位体に結合する、請求項１～３７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項39】
前記放射性同位体が、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１３５Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、６４Ｃｕ、１８７Ｒｅ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１７７Ｌｕ及び８９Ｚｒから選択される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項40】
前記キレーター化合物が、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ及びＤＦＯから選択される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項41】
前記ＤＯＴＡが、ベンジル－ＤＯＴＡなどのＤＯＴＡのバリアントである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項42】
前記ＤＴＰＡが、ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡなどのＤＴＰＡのバリアントである、請求項１～４１のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項43】
前記放射性同位体が、アルファ、ベータ又は陽電子放出核種である、請求項１～４２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項44】
前記アルファ放出核種が、２０９Ｂｉ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１０Ｐｏ、２１１Ｐｏ、２１２Ｐｏ、２１４Ｐｏ、２１５Ｐｏ、２１６Ｐｏ、２１８Ｐｏ、２１１Ａｔ、２１５Ａｔ、２１７Ａｔ、２１８Ａｔ、２１８Ｒｎ、２１９Ｒｎ、２２０Ｒｎ、２２２Ｒｎ、２２６Ｒｎ、２２１Ｆｒ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２６Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ａｃ、２２７Ｔｈ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２３０Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３１Ｐａ、２３３Ｕ、２３４Ｕ、２３５Ｕ、２３６Ｕ、２３８Ｕ、２３７Ｎｐ、２３８Ｐｕ、２３９Ｐｕ、２４０Ｐｕ、２４４Ｐｕ、２４１Ａｍ、２４４Ｃｍ、２４５Ｃｍ、２４８Ｃｍ、２４９Ｃｆ、及び２５２Ｃｆから選択される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項45】
ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択される構造を含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項46】
ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択される構造を含む、請求項１～４５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項47】
請求項１～４６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片に結合する、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド。
【請求項48】
前記抗体又はその抗原結合断片が、二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項49】
前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号２０～３０から選択される配列のいずれかにしたがう配列を含む、請求項１～４８のいずれか１項に記載の二重特異性及び／もしくは三重特異性結合抗体又は抗原結合断片。
【請求項50】
前記抗体又は抗原結合断片が、シグナルペプチドを含む、請求項１～４９のいずれか１項に記載の二重特異性及び／もしくは三重特異性結合抗体又は抗原結合断片。
【請求項51】
前記二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体が、第１の抗原への結合のための第１の請求項１～５０のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片及び第２の抗原への結合のための第２の抗体又は抗原結合断片を含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載の二重特異性及び／もしくは三重特異性結合抗体又は抗原結合断片。
【請求項52】
前記第１の抗原が、ＣＤ３８である、請求項１～５１のいずれか１項に記載の二重特異性抗体又は抗原結合断片。
【請求項53】
前記第２の抗原が、ＣＤ３である、請求項１～５２のいずれか１項に記載の二重特異性抗体又は抗原結合断片。
【請求項54】
前記抗体が、配列番号５３及び／又は５４にしたがう配列を含む、請求項１～５３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体又は抗原結合断片。
【請求項55】
前記抗体が、Ｆｃ領域において変異を含み、前記変異が、Ｎ２９７Ａ及び／又はＫ３２２Ａである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の二重特異性抗体又は抗原結合断片。
【請求項56】
前記抗体が、少なくとも１つのリンカー又は少なくとも２つのリンカーを含む、請求項１～５５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項57】
前記抗体又は抗原結合断片が、第１のリンカーを含む、請求項１～５６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項58】
前記第１のリンカーが、配列番号４７にしたがう配列を含む、請求項１～５７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項59】
前記抗体又は抗原結合断片が、第２のリンカーを含む、請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項60】
前記第２のリンカーが、配列番号５５にしたがう配列を含む、請求項１～５９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項61】
前記リンカーが、配列番号４７及び５５から選択される、請求項１～６０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項62】
前記抗体が、ｓｃＦｖであり、及び前記ｓｃＦｖが、第２のｓｃＦｖに結合し、及び前記第２のｓｃＦｖが、ＤＯＴＡ及び／又はＤＴＰＡに結合可能である、請求項１～６１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項63】
前記抗体が、第１のｓｃＦｖであり、及び前記第１のｓｃＦｖが、第２のｓｃＦｖに結合し、及び前記第２のｓｃＦｖが、配列番号４５の配列を含む、請求項１～６２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項64】
前記第１のｓｃＦｖが、配列番号８にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号１にしたがう可変軽鎖領域を含む、請求項１～６３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項65】
前記第１のｓｃＦｖが、配列番号３９にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号３７にしたがう可変軽鎖領域を含む、請求項１～６４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項66】
前記第１のｓｃＦｖが、配列番号１６にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号６にしたがう可変軽鎖領域を含む、請求項１～６５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項67】
前記第１のｓｃＦｖが、配列番号４０にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号３８にしたがう可変軽鎖領域を含む、請求項１～６６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項68】
前記可変重鎖領域及び前記可変軽鎖領域が、Ｎ末端からＣ末端へＶＨ－ＶＬの順序である、請求項１～６７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項69】
前記可変重鎖領域及び前記可変軽鎖領域が、Ｎ末端からＣ末端へＶＬ－ＶＨの順序である、請求項１～６８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項70】
前記抗体が、少なくとも３つのリンカーを含む、請求項１～６９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項71】
前記抗体又は抗原結合断片が、第３のリンカーを含む、請求項１～７０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項72】
前記第３のリンカーは、配列番号４８にしたがう配列を含む、請求項１～７１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項73】
前記抗体又は抗原結合断片が、第４のリンカーを含む、請求項１～７２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項74】
前記第４のリンカーが、配列番号４９にしたがう配列を含む、請求項１～７３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項75】
前記抗体又は抗原結合断片が、第５のリンカーを含む、請求項１～７４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項76】
前記第５のリンカーが、配列番号４７にしたがう配列を含む、請求項１～７５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項77】
前記抗体又は抗原結合断片が、第６のリンカーを含む、請求項１～７６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項78】
前記第６のリンカーが、配列番号５５にしたがう配列を含む、請求項１～７７のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項79】
前記抗体が、配列番号４６にしたがう配列を含む、請求項１～７８のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項80】
前記抗体又は抗原結合断片が、Ｈｉｓタグを含み、及び前記Ｈｉｓタグが、配列番号５０にしたがう配列を含む、請求項１～７９のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項81】
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、ＤＯＴＡ及び／又はＤＴＰＡに結合する、請求項１～８０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項82】
前記抗体又は抗原結合断片が、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに結合する、請求項１～８１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項83】
前記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドが、ヒトのホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有し、及び１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられる、請求項１～８２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
【請求項84】
請求項１～８３のいずれか１項に記載の自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド、及び請求項１～８３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む、ポリペプチドコンジュゲート。
【請求項85】
自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドを含むポリペプチドコンジュゲートであって、前記コンジュゲートが、請求項１～８４のいずれか１項に記載の二重特異性抗体をさらに含み、前記第１の抗原がＣＤ３８であり及び前記第２の抗原がＤＯＴＡである、前記ポリペプチドコンジュゲート。
【請求項86】
自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドと、第１の標的に結合し及びＳＡＤＡポリペプチドに共有結合する少なくとも第１の結合ドメインとを含む、ポリペプチドコンジュゲート。
【請求項87】
前記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドが、ヒトのホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有しかつ１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられ；及び前記コンジュゲートが、第１の多量体化状態及び１つ以上のより高次の多量体化状態を取り入れるように構築及び編成され、ここで：第１の多量体化状態が、約７０ｋＤａ未満のサイズであり、より高次の多量体化状態の少なくとも１つが、１５０ｋＤａより大きいサイズのホモ四量体又はより高次のホモ多量体であり、前記より高次のホモ多量体化コンジュゲートがＳＡＤＡポリペプチドＫＤよりも高い濃度で存在する場合、コンジュゲートが水溶液中で安定であり、及びコンジュゲートの濃度がＳＡＤＡポリペプチドＫＤを下回る場合、コンジュゲートが生理的条件下でより高次の多量体化状態から第１の多量体化状態へと遷移する、請求項１～８６のいずれか１項に記載のポリペプチドコンジュゲート。
【請求項88】
前記コンジュゲートが、キレーターを含む、請求項１～８７のいずれか１項に記載のポリペプチドコンジュゲート。
【請求項89】
前記キレーターが、金属イオンを含む、請求項１～８８のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項90】
前記金属イオンが、放射性核種である、請求項１～８９のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
【請求項91】
請求項１～９０のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする、単離核酸分子。
【請求項92】
請求項１～９１のいずれか１項に記載の単離核酸分子を含む、組換えベクター。
【請求項93】
請求項１～９２のいずれか１項に記載の組換えベクターを含む、宿主細胞。
【請求項94】
請求項１～９３のいずれか１項に記載の宿主細胞を、培養培地中で、抗体又は断片の発現を可能にする条件下で培養し、及び抗体又は断片を、培養培地から分離する工程を含む、請求項１～９３のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片を生成する方法。
【請求項95】
請求項１～９４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）。
【請求項96】
請求項１～９５のいずれか１項に記載のＣＡＲを発現する、ＣＡＲ－Ｔ細胞。
【請求項97】
請求項１～９６のいずれか１項に記載のＣＡＲ－Ｔ細胞の、集団。
【請求項98】
請求項１～９７のいずれか１項に記載のＣＡＲ－Ｔ細胞の集団を含む、組成物。
【請求項99】
請求項１～９８のいずれか１項に記載のＣＡＲを発現する、ＣＡＲ－ＮＫ細胞。
【請求項100】
請求項１～９９のいずれか１項に記載のＣＡＲ－ＮＫ細胞の、集団。
【請求項101】
請求項１～１００のいずれか１項に記載のＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団を含む、組成物。
【請求項102】
請求項１～１０１のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む、医薬組成物。
【請求項103】
請求項１～１０２のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を備えた、Ｔ細胞。
【請求項104】
抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲを対象に投与する工程を含む、対象における健康状態の症状を治療、予防、緩和及び／又は診断する方法であって、前記健康状態が、ＣＤ３８抗原の発現によって特徴づけられる、前記方法。
【請求項105】
前記抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲが、請求項１～１０４のいずれか１項に記載の抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲである、請求項１～１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項106】
請求項１～１０５のいずれか１項に記載の方法における使用のための、がんの治療のための医薬の製造における、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項107】
がんの治療のための医薬の製造における、及び／又は請求項１～１０６のいずれか１項に記載の方法における使用のための、請求項１～１０６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片の使用。
【請求項108】
請求項１～１０７のいずれか１項に記載の抗体又はその抗原結合断片の、インビトロ使用。
【請求項109】
前記健康状態ががんである、請求項１～１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項110】
前記がん及び／又は前記腫瘍が転移である、請求項１～１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項111】
前記がん細胞が、成人がん由来である、請求項１～１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項112】
前記がん細胞が、小児腫瘍由来である、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項113】
前記がん細胞及び／又は転移が、固形腫瘍である、請求項１～１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項114】
前記がん細胞及び／又は転移が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ＡＬアミロイドーシス、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、モノクローナル免疫沈着物を伴う増殖性糸球体腎炎、モノクローナルグロブリン血症に関連するＣ３糸球体症、扁平細胞癌腫、結腸がん、非小細胞肺がん、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＮＫ－／Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、固形がん、免疫調節活性を有するがん及びＣＤ３８を発現するがんから選択される、請求項１～１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項115】
前記健康状態が、自己免疫疾患である、請求項１～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項116】
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、腫瘍随伴症候群、全身性エリテマトーデス、２型糖尿病、尋常性天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、アレルギー及び移植片対宿主疾患から選択される、請求項１～１１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体及びその抗原結合断片に関する。より具体的には、本発明は、抗体及び抗原結合断片に関し、この抗体又は抗原結合断片は、ヒト起源の配列を含み、及びこのヒト起源の配列は、マウス抗体と比較してヒト免疫原性を低減する。本発明はさらに、ＣＤ３８及びＣＤ３への結合についての二重特異性抗体に関する。さらに、本発明は、ＣＤ３８及びキレーターへの結合についての二重特異性抗体に関する。本発明はさらに、がん及び自己免疫疾患の治療のための、抗体及び抗原結合断片に関する。
【背景技術】
【0002】
技術背景
Ｌｅｅ ２００６及びｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ２０１８によると、ＣＤ３８は、造血性組織及び何らかの非造血性組織において低レベルで発現される、酵素機能、接着機能及びレセプター機能を有する膜貫通糖タンパク質である［１、２］。Ｍｏｒａｎｄｉ ２０１８は、形質細胞の新生物性増殖である多発性骨髄腫（ＭＭ）を、全てのヒトがんの１％にのぼる、２番目に一般的な血液のがんとして記載している［３］。Ｌｉｎ ２００４によると、ＣＤ３８は、ＭＭ細胞のほぼ１００％において、高レベルで発現される［４］。Ｃｈｉａｒｅｔｔｉ ２００９は、小児及び成人におけるＡＬＬの症例の１５～２５％に及ぶ、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）について記載している［５］。Ｒａｅｔｚ ２０１６によると、Ｔ－ＡＬＬ患者は、症例の２０％において再発し、２５％という低い生存率を有する［６］。ＣＤ３８はまた、Ｎａｉｋ ２０１９によっても、Ｔ－ＡＬＬ症例の多くにおいて過剰発現されることが記載されている［７］。
Ｌｅｅ ２００６及びｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ２０１８によると、ＣＤ３８は、造血性組織及び何らかの非造血性組織において低レベルで発現される、酵素機能、接着機能及びレセプター機能を有する膜貫通糖タンパク質である［１、２］。Ｍｏｒａｎｄｉ ２０１８は、形質細胞の新生物性増殖である多発性骨髄腫（ＭＭ）を、全てのヒトがんの１％にのぼる、２番目に一般的な血液のがんとして記載している［３］。Ｌｉｎ ２００４によると、ＣＤ３８は、ＭＭ細胞のほぼ１００％において、高レベルで発現される［４］。Ｃｈｉａｒｅｔｔｉ ２００９は、小児及び成人におけるＡＬＬの症例の１５～２５％に及ぶ、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）について記載している［５］。Ｒａｅｔｚ ２０１６によると、Ｔ－ＡＬＬ患者は、症例の２０％において再発し、２５％という低い生存率を有する［６］。ＣＤ３８はまた、Ｎａｉｋ ２０１９によっても、Ｔ－ＡＬＬ症例の多くにおいて過剰発現されることが記載されている［７］。
【0003】
ｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ２０１８、Ｆｅｎｇ ２０１７、Ｅｓｔｅｖｅ－Ｓｏｌｅ ２０１７及びＣｈｅｎ ２０１８によると、ＣＤ３８は、種々の腫瘍細胞における発現に加えて、調節性Ｔ細胞及び調節性Ｂ細胞（Ｔｒｅｇ及びＢｒｅｇ）においても、ならびに骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び疲弊したＴ細胞においても、発現されている［２、８－１０］。
【0004】
以下の抗体薬剤は、ＣＤ３８を標的することが記載されている：
【0005】
ダラツムマブ：本抗体は、現在唯一のＣＤ３８に対するＦＤＡ認可抗体である（ダラツムマブ、ＤＡＲＺＡＬＥＸ；Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）。ＦＤＡラベル［１］によると、ダラツムマブは、多発性骨髄腫の治療のためのＣＤ３８に対するヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。これは、ＭＭの治療のため、及びまた、免疫調節剤としても、使用されている。ダラツムマブは、ＦＤＡラベルに記載のとおり、ＭＭを患う患者のための単剤治療として使用されている。ＦＤＡラベル［１］によると、奏効率（ＯＲＲ）は、３１％であった；しかし、これらは部分奏功であり、及び完全奏功（ＣＲ）は確認されなかった［１６］。別の類似の研究において、ＦＤＡラベル［１］によると、ＯＲＲは３６％であり、ＣＲは２．３％のみであった［１６］。
【0006】
ＭＯＲ２０２（ＭＯＲ０３０８７）：Ｒａａｂ ２０１６によると、ＭＯＲ２０２は、ＭＭ治療のための臨床試験におけるヒトＩｇＧ１ ＣＤ３８モノクローナル抗体である。第ＩＩ相臨床試験において、これは、４０％の奏功（部分奏功又は不変）を誘導することが記載されているが、ＣＲは報告されていない［１３］。
【0007】
ＡＭＧ ４２４：Ｚｕｃｈ ｄｅ Ｚａｆｒａによると、ＡＭＧ ４２４は、ＣＤ３８に対するＦａｂ／ｓｃＦｖ－Ｆｃ Ｔ細胞係合二重特異性抗体である。この抗体に関する臨床データは報告されておらず、第Ｉ相臨床試験中である［１５］。
【0008】
ＧＢＲ １３４２：Ｇｌｅｎｍａｒｋ ｐｈａｒｍａによると、ＧＢＲ １３４２は、ＣＤ３８に対するＦａｂ／ｓｃＦｖ－ＦｃＴ細胞係合二重特異性抗体である［１８］。この抗体に関する臨床データは報告されておらず、第Ｉ相臨床試験中である。
【0009】
発明の要旨
いくつかのヒト腫瘍におけるＣＤ３８の過剰発現は、ＣＤ３８が免疫療法のための好適な標的であることを示している。
いくつかのヒト腫瘍におけるＣＤ３８の過剰発現は、ＣＤ３８が免疫療法のための好適な標的であることを示している。
【0010】
Ｔ細胞方法論は、白血病治療についての最も首尾よいアプローチの１つとして現れた。キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）及びＣＤ１９（＋）悪性病変に対する二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）を用いるＴ細胞のリダイレクションは、有望な臨床試験結果及びＹｅｓｃａｒｔａＴＭ、ＫｙｍｒｉａｈＴＭ、及びＢｌｉｎｃｙｔｏＴＭのＦＤＡ認可をもたらした［１９、２０、２１］。ＣＤ３８などの他の腫瘍関連抗原に対するＴ細胞係合二重特異性抗体の開発は、ＭＭ及び他のＣＤ３８関連悪性病変を有する患者のひどい転帰を軽減するために、非常に必要とされている。
【0011】
放射性同位体にコンジュゲートした抗体でがんを標的することは、がん薬物発見の活発な活動領域である。いくつかの放射免疫療法剤が、主に血液の悪性病変及びまた固形がんの治療のために、認可されているか又は臨床試験されている［１１］。抗ＣＤ３８抗体への結合の際にＣＤ３８が内在化するので、これは、放射免疫療法についてのよい標的である［１２］。
【0012】
ＣＤ３８を標的することは、ＭＭ及びＴ－ＡＬＬを含むＣＤ３８（＋）ヒト腫瘍を治療するための適切な戦略である。ＣＤ３８を標的することはまた、種々の固形がん又は血液のがんにおける免疫抑制性腫瘍微小環境を除去するための適切なアプローチでもある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Ｌｅｅ， Ｈ．Ｃ．， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＣＤ３８． Ｍｏｌ Ｍｅｄ， ２００６． １２（１１－１２）： ｐ． ３１７－２３．
【非特許文献2】ｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ， Ｎ．， Ｐ．Ｇ． Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， ａｎｄ Ｆ． Ｍａｌａｖａｓｉ， ＣＤ３８ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ： ｂａｃｋ ｔｏ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ． Ｂｌｏｏｄ， ２０１８． １３１（１）： ｐ． １３－２９．
【非特許文献3】Ｍｏｒａｎｄｉ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， ＣＤ３８： Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１８． ９： ｐ． ２７２２．
【非特許文献4】Ｌｉｎ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ３０６ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ， ２００４． １２１（４）： ｐ． ４８２－８．
【非特許文献5】Ｃｈｉａｒｅｔｔｉ， Ｓ． ａｎｄ Ｒ． Ｆｏａ， Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ， ２００９． ９４（２）： ｐ． １６０－２．
【非特許文献6】Ｒａｅｔｚ， Ｅ．Ａ． ａｎｄ Ｄ．Ｔ． Ｔｅａｃｈｅｙ， Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ， ２０１６． ２０１６（１）： ｐ． ５８０－５８８．
【非特許文献7】Ｎａｉｋ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， ＣＤ３８ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｄｕｌｔ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ， ２０１９． １０４（３）： ｐ． ｅ１００－ｅ１０３．
【非特許文献8】Ｆｅｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ３８ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｍｉｔｉｇａｔｅ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１７． ２３（１５）： ｐ． ４２９０－４３００．
【非特許文献9】Ｅｓｔｅｖｅ－Ｓｏｌｅ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｒｅｖａｌｅｎｔ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ＣＤ２４（ｈｉ）ＣＤ３８（ｈｉ） Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１７． ８： ｐ． ２０１．
【非特許文献10】Ｃｈｅｎ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， ＣＤ３８－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｅｓｃａｐｅ ｆｒｏｍ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ Ｂｌｏｃｋａｄｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ， ２０１８． ８（９）： ｐ． １１５６－１１７５．
【非特許文献11】Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ． ［ｌａｂｅｌ］ Ｄａｒｚａｌｅｘ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／７６１０３６ｓ０２０ｌｂｌ．ｐｄｆ Ａｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
【非特許文献12】Ｒａａｂ， Ｍ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， ＭＯＲ２０２ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｏｒ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ： ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｃｏｈｏｒｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩａ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１６． ３４（Ｓｕｐｐｌ）： ｐ． ａｂｓｔｒａｃｔ８０１２．
【非特許文献13】Ｚｕｃｈ ｄｅ Ｚａｆｒａ， ＣＬ ｅｒ ａｌ．， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｌｏｍａ ｗｉｔｈ ＡＭＧ ４２４， ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉ－ＣＤ３８／ＣＤ３ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ Ｃｅｌｌ－ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｊｕｌｙ ２０１９， ｖｏｌ． ２５， Ｎｏ． １３ ｐ． ３９２１－３９３３， ｄｏｉ： １０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１８－２７５２Ａｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
【非特許文献14】Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａ． ［Ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｆｏ］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｅｎｍａｒｋｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｇｂｒ－１３４２Ａｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
【非特許文献15】Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ［ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ］， Ｙｅｓｃａｒｔａｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／１０８３７７／ｄｏｗｎｌｏａｄＡｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
【非特許文献16】Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ［ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ］， Ｋｙｍｒｉａｈｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｆｉｌｅｓ／ｖａｃｃｉｎｅｓ％２Ｃ％２０ｂｌｏｏｄ％２０％２６％２０ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ／ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ／Ｐａｃｋａｇｅ－Ｉｎｓｅｒｔ－－－ＫＹＭＲＩＡＨ．ｐｄｆＡｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
【非特許文献17】Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ［ｌａｂｅｌ］， Ｂｌｉｎｃｙｔｏｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１７／１２５５５７ｓ００８ｌｂｌ．ｐｄｆＡｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
【非特許文献18】Ｌａｒｓｏｎ， Ｓ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｕｒｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１５． １５（６）： ｐ． ３４７－６０．
【非特許文献19】Ｇｈｏｓｅ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ ｉｎｄｕｃｅｓ ＣＤ３８ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ． Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１８． ７（１０）： ｐ． ｅ１４８６９４８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
わずかな抗ＣＤ３８抗体しか臨床的に開発されていないが、ＦＤＡ認可されている抗体が１つだけある。したがって、ヒト疾患のための新規な抗ＣＤ３８薬剤を開発する、満たされぬ需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0015】
ここで、本発明者らは、ＣＤ３８及びＣＤ３への二価結合を有するＩｇＧ－Ｌ－ｓｃＦｖ ＢｓＡｂの作製を報告する。さらに、ＣＤ３８特異的放射免疫療法薬剤もまた、ここで提示される。
【0016】
ＡＴ１３／５は、１９９５年に作成されたマウス抗ＣＤ３８抗体である［１４］。これは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって供給され得る［１７］。
【0017】
ＵＳ７８２９６７３Ｂ２は、ヒトＣＤ３８に結合する単離ヒトモノクローナル抗体及び関連する抗体ベースの組成物及び分子を記載する。ＵＳ７８２９６７３Ｂ２によると、この発明は、特異的な性質を有し及び特に多発性骨髄腫の治療のために有用である抗体に関する。
【0018】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＳＡＤＡ構築物を含む抗体又は抗原結合断片に関する。特定の実施形態において、ＳＡＤＡ抗体は、ＣＤ３８に対する単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）及びＤＯＴＡに対する第２のｓｃＦｖ（その全体が参考によって組み込まれる特許ＷＯ２０１６１３０５３９Ａ２からのヒト化Ｃ８２５抗体に基づく）を含む。このＳＡＤＡ構築物は、四量体に集合し、及びインビボで腫瘍標的に結合する。未結合の構築物は、予想どおりより小さな抗体断片に解離し、及び投与後数時間以内に除去剤を用いることなく腎臓を介して排泄される。この技術は、腫瘍におけるペイロードのより高い取り込み及びより低い毒性を有する有望な治療を、提供した。
【0019】
特定の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、国際特許公開番号ＷＯ２０１８２０４８７３（その全体が参考によって組み込まれる）に記載される自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに結合する。
【0020】
特定の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、米国特許番号ＵＳ８６４８１７６又は国際特許公開番号ＷＯ２０１００９９５３６（その全体が参考によって組み込まれる）に記載される、ＤＯＴＡキレートについて高い親和性を有する操作されたタンパク質を含む。
【0021】
一態様にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号３４にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３５にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３６にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号３１にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３２にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３３にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つの配列を含み、上記抗体は、ヒト起源の配列を含む。
【0022】
別の態様にしたがい、本発明は、好ましくは本発明にしたがう、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号１８、１９、６０及び６１のいずれかから選択される少なくとも１つの配列に対し少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％又は好ましくは少なくとも８５％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む。別の態様にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号３１～３６から選択される少なくとも１つの配列を含み、及び上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号１８、１９、６０及び６１のいずれかに対し少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む。
【0023】
別の態様にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の同一性を有する重鎖又は可変重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖又は可変軽鎖配列を含む。
【0024】
一態様にしたがい、本発明は、好ましくは本発明にしたがう、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列から選択される重鎖又は可変重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列から選択される軽鎖又は可変軽鎖配列を含む。
【0025】
別の態様にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号２０～３０に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の同一性を有する配列を含む。
【0026】
一態様にしたがい、本発明は、好ましくは本発明にしたがう、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号２６～３０からなる群より選択される配列を含む。
【0027】
別の態様にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに関し、上記ポリペプチドは、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に結合する。
【0028】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド及び本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含むポリペプチドコンジュゲートに関する。
【0029】
別の態様にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドを含むポリペプチドコンジュゲートに関し、及び上記コンジュゲートは、本発明にしたがう二重特異性抗体をさらに含み、上記第１の抗原は、ＣＤ３８であり及び上記第２の抗原は、ＤＯＴＡである。
【0030】
ＤＯＴＡ（ドデカンテトラ酢酸）は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸ともいい、式（ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ）４を有する。
【0031】
ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）は、ＩＵＰＡＣ名称で２－［ビス［２－［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］酢酸とも呼ばれる。ＤＴＰＡは、分子式Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ１０を有する。
【0032】
別の態様にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド、及び第１の標的に結合し及びＳＡＤＡポリペプチドに共有結合する少なくとも第１の結合ドメインを含む、ポリペプチドコンジュゲートに関する。
【0033】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片をコードする単離核酸分子に関する。
【0034】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片をコードする単離核酸分子に関する。
【0035】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう単離核酸分子を含む組換えベクターに関する。
【0036】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう組換えベクターを含む宿主細胞に関する。
【0037】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片を生成する方法に関し、上記方法は、本発明にしたがう宿主細胞を、培養培地中で、抗体又は断片の発現を可能にする条件下で培養し、及び抗体又は断片を、培養培地から分離する工程を含む。
【0038】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含む、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）に関する。
【0039】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲを発現する、ＣＡＲ－Ｔ細胞に関する。
【0040】
別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の集団に関する。
【0041】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲ－Ｔ細胞の集団を含む組成物に関する。
【0042】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲを発現するＣＡＲ－ＮＫ細胞に関する。
【0043】
別の態様にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団に関する。
【0044】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団を含む組成物に関する。
【0045】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物に関する。
【0046】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を備えたＴ細胞に関する。
【0047】
別の態様にしたがい、本発明は、抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲを対象に投与する工程を含む、対象における健康状態の症状を治療、予防、緩和及び／又は診断する方法に関し、上記健康状態は、ＣＤ３８抗原の発現によって特徴づけられる。
【0048】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう方法における使用のための、がんの治療のための医薬の製造における、本発明にしたがう組成物の使用に関する。
【0049】
別の態様にしたがい、本発明は、がんの治療のための医薬の製造における、及び／又は本発明にしたがう方法における使用のための、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片の使用に関する。
【0050】
別の態様にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片のインビトロ使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【0051】
【図2A】図２Ａ～Ｂは、種々の濃度の二重特異性抗体で染色し、その後その抗体をヤギ－抗ヒトＩｇＧ蛍光色素コンジュゲート化二次抗体を用いて検出した、ＣＤ３８（＋）がん細胞（ＲＰＭＩ、Ｒａｊｉ、及びＤａｕｄｉ）のフローサイトメトリーを示す。
【発明を実施するための形態】
【0052】
詳細な開示
一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号３４にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３５にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３６にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号３１にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３２にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３３にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つの配列を含み、上記抗体は、ヒト起源の配列を含む。
一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号３４にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３５にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号３６にしたがう重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号３１にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号３２にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ２及び配列番号３３にしたがう軽鎖可変領域ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つの配列を含み、上記抗体は、ヒト起源の配列を含む。
【0053】
免疫原性は、対象の身体において免疫応答を引き起こす物質の能力として定義され得る。
【0054】
一実施形態にしたがい、本発明は、好ましくは本発明にしたがう、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号１８、１９、６０及び６１のいずれかから選択される少なくとも１つの配列に対し少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％又は好ましくは少なくとも８５％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む。
【0055】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号３１～３６から選択される少なくとも１つの配列を含み、及び上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号１８、１９、６０及び６１のいずれかに対し少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８５％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む。
【0056】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の同一性を有する重鎖又は可変重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性を有する軽鎖又は可変軽鎖配列を含む。
【0057】
一実施形態にしたがい、本発明は、好ましくは本発明にしたがう、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列から選択される重鎖又は可変重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列から選択される軽鎖又は可変軽鎖配列を含む。
【0058】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号２０～３０に示される配列から選択される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の同一性を有する配列を含む。
【0059】
一実施形態にしたがい、本発明は、好ましくは本発明にしたがう、ＣＤ３８抗原に結合可能な抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号２６～３０からなる群より選択される配列を含む。
【0060】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記ヒト起源の配列は、マウス抗体と比較して免疫原性が低い。
【0061】
免疫原性は、対象の身体において免疫応答を引き起こす物質の能力として定義され得る。
【0062】
特定の実施形態において、上記マウス抗体は、ＡＴ１３／５抗ＣＤ３８抗体のマウス可変領域（ＶＬ及びＶＨ）を含む。
【0063】
特定の実施形態において、上記マウス抗体は、配列番号１にしたがう軽鎖配列及び配列番号８にしたがう重鎖配列を含む。
【0064】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３にしたがう配列を含む重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４にしたがう配列を含む軽鎖配列を含む。
【0065】
一実施形態にしたがい、本発明は、Ｆｃ、Ｆｃ２又はＮｕｌｌ－Ｆｃを含む、ヒト化抗体又はその抗原結合断片に関する。
【0066】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、配列番号８～１７、２１、２３、２５、３９、４０及び５３に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性である重鎖配列及び／又は配列番号１～７、２０、２２、２４、３７、３８及び５４に示される配列に対し少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の配列同一性である軽鎖配列を含む。
【0067】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列１８、１９、６０及び６１のいずれかから選択される少なくとも１つの配列に対し少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも７７．５％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％又は少なくとも９０％、少なくとも９２％又は少なくとも９４％の同一性を有する少なくとも１つの配列を含む。
【0068】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片はエピトープに結合し、及び上記エピトープは、ＣＤ３８のエピトープである。
【0069】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗原結合断片の抗体は、配列番号５６及び５７にしたがう配列から選択される配列に結合する。
【0070】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗原は、がん細胞上に存在する。
【0071】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記がん細胞は、転移由来である。
【0072】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記がん細胞は、成人がん由来である。
【0073】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記がん細胞は、小児腫瘍由来である。
【0074】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記がん細胞及び／又は転移は、固形腫瘍である。
【0075】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記がん細胞及び／又は転移は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ＡＬアミロイドーシス、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、モノクローナル免疫沈着物を伴う増殖性糸球体腎炎、モノクローナルグロブリン血症に関連するＣ３糸球体症、扁平細胞癌腫、結腸がん、非小細胞肺がん、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＮＫ－／Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、固形がん、免疫調節活性を有するがん及びＣＤ３８を発現するがんから選択される。
【0076】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、自己免疫疾患の治療における使用のためのものである。
【0077】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記自己免疫疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、腫瘍随伴症候群、全身性エリテマトーデス、２型糖尿病、尋常性天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、アレルギー、及び移植片対宿主疾患から選択される。
【0078】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、Ｆｃを含む。
【0079】
一実施形態にしたがい、本発明は、Ｆｃガンマレセプターと相互作用しないＦｃ領域を含む、抗体又は抗原結合断片に関する。
【0080】
一実施形態にしたがい、本発明は、Ｆｃ領域をさらに含む抗体又は抗原結合断片に関し、上記Ｆｃ領域は、反応性ではないか又はわずかな反応性しか示さない。
【0081】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、ｎｕｌｌ Ｆｃを含む。
【0082】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記Ｆｃ変異は、Ｎ２９７Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ及び／又はＬ２３５Ａ変異のいずれかを含む。
【0083】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、マウス抗体と比較して５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満又は約１０％の免疫原性を有する。
【0084】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、マウス抗体又はその抗原結合断片である。
【0085】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、キメラ抗体又はその抗原結合断片である。
【0086】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。
【0087】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、放射性同位体で放射性標識される。
【0088】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記放射性同位体は、２１１Ａｔ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６７Ｃｕ、１５２Ｅｕ、６７Ｇａ、３Ｈ、１１１Ｉｎ、５９Ｆｅ、２１２Ｐｂ、１７７Ｌｕ、３２Ｐ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８７Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７５Ｓｅ、３５Ｓ、９９ｍＴｃ、２２７Ｔｈ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ９４ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６６Ｇａ、７６Ｂｒ、８６Ｙ、８２Ｒｂ、１１０ｍＩｎ、１３Ｎ、１１Ｃ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、８９Ｚｒ、１９Ｆ及び１８Ｆから選択される。
【0089】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記放射性同位体は、ＰＥＴ標識及び又はＳＰＥＣＴ標識から選択される。
【0090】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＰＥＴ標識は、１２４Ｉ、２２５Ａｃ及び８９Ｚｒから選択される。
【0091】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＳＰＥＣＴ標識は、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、９９ｍＴｃ、６４Ｃｕ及び８９Ｚｒから選択される。
【0092】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、キレーター化合物にコンジュゲートしている。
【0093】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記キレーター化合物は、放射性同位体に結合する。
【0094】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記放射性同位体は、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１３５Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、６４Ｃｕ、１８７Ｒｅ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１７７Ｌｕ及び８９Ｚｒから選択される。
【0095】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記キレーター化合物は、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ及びＤＦＯから選択される。
【0096】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＤＯＴＡは、ベンジル－ＤＯＴＡなどのＤＯＴＡのバリアントである。
【0097】
ＤＯＴＡ（ドデカンテトラ酢酸）は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸とも呼ばれ、式（ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ）４を有する。
【0098】
ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）は、ＩＵＰＡＣ名称で２－［ビス［２－［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］酢酸とも呼ばれる。ＤＴＰＡは、分子式Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ１０を有する。
【0099】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又はその抗原結合断片に関し、上記ＤＴＰＡは、ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡなどのＤＴＰＡのバリアントである。
【0100】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記放射性同位体は、アルファ、ベータ又は陽電子放出核種である。
【0101】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記アルファ放出核種は、２０９Ｂｉ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１０Ｐｏ、２１１Ｐｏ、２１２Ｐｏ、２１４Ｐｏ、２１５Ｐｏ、２１６Ｐｏ、２１８Ｐｏ、２１１Ａｔ、２１５Ａｔ、２１７Ａｔ、２１８Ａｔ、２１８Ｒｎ、２１９Ｒｎ、２２０Ｒｎ、２２２Ｒｎ、２２６Ｒｎ、２２１Ｆｒ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２６Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ａｃ、２２７Ｔｈ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２３０Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３１Ｐａ、２３３Ｕ、２３４Ｕ、２３５Ｕ、２３６Ｕ、２３８Ｕ、２３７Ｎｐ、２３８Ｐｕ、２３９Ｐｕ、２４０Ｐｕ、２４４Ｐｕ、２４１Ａｍ、２４４Ｃｍ、２４５Ｃｍ、２４８Ｃｍ、２４９Ｃｆ、及び２５２Ｃｆから選択される。
【0102】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択される構造を含む抗体又は抗原結合断片に関する。
【0103】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択される構造を含む抗体又は抗原結合断片に関する。
【0104】
一実施形態にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに関し、上記ポリペプチドは、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片に結合する。
【0105】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又はその抗原結合断片は、二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体又はその抗原結合断片である。
【0106】
一実施形態にしたがい、本発明は、二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、配列番号２０～３０から選択される配列のいずれかにしたがう配列を含む。
【0107】
一実施形態にしたがい、本発明は、二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、シグナルペプチドを含む。
【0108】
一実施形態にしたがい、本発明は、二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体又は抗原結合断片に関し、上記二重特異性及び／又は三重特異性結合抗体は、第１の抗原への結合のための第１の本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片、及び第２の抗原への結合のための第２の抗体又は抗原結合断片を含む。
【0109】
一実施形態にしたがい、本発明は、二重特異性抗体又は抗原結合断片に関し、上記第１の抗原は、ＣＤ３８である。
【0110】
一実施形態にしたがい、本発明は、二重特異性抗体又は抗原結合断片に関し、上記第２の抗原は、ＣＤ３である。
【0111】
一実施形態にしたがい、本発明は、二重特異性抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、配列番号５３及び／又は５４にしたがう配列を含む。
【0112】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記抗体Ｆｃ領域において変異を含む二重特異性抗体又は抗原結合断片に関し、上記変異は、Ｎ２９７Ａ及び／又はＫ３２２Ａである。
【0113】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、少なくとも１つのリンカー又は少なくとも２つのリンカーを含む。
【0114】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、第１のリンカーを含む。
【0115】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第１のリンカーは、配列番号４７にしたがう配列を含む。
【0116】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、第２のリンカーを含む。
【0117】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第２のリンカーは、配列番号５５にしたがう配列を含む。
【0118】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記リンカーは、配列番号４７及び５５から選択される。
【0119】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、ｓｃＦｖであり、及び上記ｓｃＦｖは、第２のｓｃＦｖに結合し、及び上記第２のｓｃＦｖは、ＤＯＴＡ及び／又はＤＴＰＡに結合可能である。
【0120】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、第１のｓｃＦｖであり、及び上記第１のｓｃＦｖは、第２のｓｃＦｖに結合し、及び上記第２のｓｃＦｖは、配列番号４５の配列を含む。
【0121】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第１のｓｃＦｖは、配列番号８にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号１にしたがう可変軽鎖領域を含む。
【0122】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第１のｓｃＦｖは、配列番号３９にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号３７にしたがう可変軽鎖領域を含む。
【0123】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第１のｓｃＦｖは、配列番号１６にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号６にしたがう可変軽鎖領域を含む。
【0124】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第１のｓｃＦｖは、配列番号４０にしたがう可変重鎖領域及び／又は配列番号３８にしたがう可変軽鎖領域を含む。
【0125】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記可変重鎖領域及び上記可変軽鎖領域は、Ｎ末端からＣ末端へＶＨ－ＶＬの方向である。
【0126】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記可変重鎖領域及び上記可変軽鎖領域は、Ｎ末端からＣ末端へＶＬ－ＶＨの方向である。
【0127】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は、少なくとも３つのリンカーを含む。
【0128】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、第３のリンカーを含む。
【0129】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第３のリンカーは、配列番号４８にしたがう配列を含む。
【0130】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、第４のリンカーを含む。
【0131】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第４のリンカーは、配列番号４９にしたがう配列を含む。
【0132】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、第５のリンカーを含む。
【0133】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第５のリンカーは、配列番号４７にしたがう配列を含む。
【0134】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、第６のリンカーを含む。
【0135】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第６のリンカーは、配列番号５５にしたがう配列を含む。
【0136】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体は配列番号４６にしたがう配列を含む。
【0137】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、Ｈｉｓタグを含み、及び上記Ｈｉｓタグは、配列番号５０にしたがう配列を含む。
【0138】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記第２の抗体又はその抗原結合断片は、ＤＯＴＡ及び／又はＤＴＰＡに結合する。
【0139】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記抗体又は抗原結合断片は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドに結合する。
【0140】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体又は抗原結合断片に関し、上記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドは、ヒトのホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有し及び１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられる。
【0141】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチド及び本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含むポリペプチドコンジュゲートに関する。
【0142】
一実施形態にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドを含むポリペプチドコンジュゲートに関し、及び上記コンジュゲートは、本発明にしたがう二重特異性抗体をさらに含み、上記第１の抗原はＣＤ３８であり及び上記第２の抗原はＤＯＴＡである。
【0143】
一実施形態にしたがい、本発明は、自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドと、第１の標的に結合し及びＳＡＤＡポリペプチドに共有結合する少なくとも第１の結合ドメインとを含む、ポリペプチドコンジュゲートに関する。
【0144】
一実施形態にしたがい、本発明は、ポリペプチドコンジュゲートに関し、上記自己集合分解（ＳＡＤＡ）ポリペプチドは、ヒトのホモ多量体化ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を示すアミノ酸配列を有しかつ１以上の多量体化解離定数（ＫＤ）によって特徴づけられ；及び上記コンジュゲートは、第１の多量体化状態及び１つ以上のより高次の多量体化状態を取り入れるように構築及び編成され、ここで：第１の多量体化状態は、約７０ｋＤａ未満のサイズであり、より高次の多量体化状態の少なくとも１つは、１５０ｋＤａより大きいサイズのホモ四量体又はより高次のホモ多量体であり、上記より高次のホモ多量体化コンジュゲートがＳＡＤＡポリペプチドＫＤよりも高い濃度で存在する場合、コンジュゲートは水溶液中で安定であり、及びコンジュゲートの濃度がＳＡＤＡポリペプチドＫＤを下回る場合、コンジュゲートは生理的条件下でより高次の多量体化状態から第１の多量体化状態へと遷移する。
【0145】
一実施形態にしたがい、本発明は、ポリペプチドコンジュゲートに関し、上記コンジュゲートは、キレーターを含む。
【0146】
一実施形態にしたがい、本発明は、コンジュゲートに関し、上記キレーターは、金属イオンを含む。
【0147】
一実施形態にしたがい、本発明は、コンジュゲートに関し、上記金属イオンは、放射性核種である。
【0148】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片をコードする、単離核酸分子に関する。
【0149】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片をコードする、単離核酸分子に関する。
【0150】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう単離核酸分子を含む、組換えベクターに関する。
【0151】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう組換えベクターを含む、宿主細胞に関する。
【0152】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片を生成する方法に関し、上記方法は、本発明にしたがう宿主細胞を、培養培地中で、抗体又は断片の発現を可能にする条件下で培養し、及び抗体又は断片を、培養培地から分離する工程を含む。
【0153】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含む、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）に関する。
【0154】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲを発現する、ＣＡＲ－Ｔ細胞に関する。
【0155】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の集団に関する。
【0156】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲ－Ｔ細胞の集団を含む組成物に関する。
【0157】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲを発現する、ＣＡＲ－ＮＫ細胞に関する。
【0158】
一実施形態にしたがい、本発明は、ＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団に関する。
【0159】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがうＣＡＲ－ＮＫ細胞の集団を含む組成物に関する。
【0160】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物に関する。
【0161】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片を備えたＴ細胞に関する。
【0162】
一実施形態にしたがい、本発明は、抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲを対象に投与する工程を含む、対象における健康状態の症状を治療、予防、緩和及び／又は診断する方法に関し、上記健康状態は、ＣＤ３８抗原の発現によって特徴づけられる。
【0163】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲが、本発明にしたがう抗体、抗原結合断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、ポリペプチドコンジュゲート、組成物及び／又はＣＡＲである、方法に関する。
【0164】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう方法における使用のための、がんの治療のための医薬の製造における、本発明にしたがう組成物の使用に関する。
【0165】
一実施形態にしたがい、本発明は、がんの治療のための医薬の製造における及び／又は本発明にしたがう方法における使用のための、本発明にしたがう抗体又は抗原結合断片の使用に関する。
【0166】
一実施形態にしたがい、本発明は、本発明にしたがう抗体又はその抗原結合断片の、インビトロ使用に関する。
【0167】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記健康状態ががんである、上記方法に関する。
【0168】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記がん及び／又は上記腫瘍が転移である、上記方法に関する。
【0169】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記がん細胞が成人がん由来である、上記方法に関する。
【0170】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記がん細胞が小児腫瘍由来である、上記方法に関する。
【0171】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記がん細胞及び／又は転移が固形腫瘍である、上記方法に関する。
【0172】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記がん細胞及び／又は転移が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ＡＬアミロイドーシス、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、モノクローナル免疫沈着物を伴う増殖性糸球体腎炎、モノクローナルグロブリン血症に関連するＣ３糸球体症、扁平細胞癌腫、結腸がん、非小細胞肺がん、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＮＫ－／Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、固形がん、免疫調節活性を有するがん及びＣＤ３８を発現するがんから選択される、上記方法に関する。
【0173】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記健康状態が自己免疫疾患である、上記方法に関する。
【0174】
一実施形態にしたがい、本発明は、上記自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、腫瘍随伴症候群、全身性エリテマトーデス、２型糖尿病、尋常性天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、アレルギー及び移植片対宿主疾患から選択される、上記方法に関する。
【0175】
以下のような用語に与えられる範囲を含めて、明細書及び特許請求の範囲の明確かつ一貫した理解を提供するために、以下の定義を提示する。
【0176】
親和性：当該分野で公知であるとおり、「親和性」は、特定のリガンド（例えば、抗体）がそのパートナー（例えば、エピトープ）に結合する強さの尺度である。親和性は、種々の方法で測定され得る。
【0177】
抗体：用語「抗体」は、技術分野において認められている用語であり、分子又は既知の抗原に結合する分子の活性断片を含むことが意図される。既知の抗原に結合する分子の活性断片の例としては、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片が挙げられる。これらの活性断片は、本発明の抗体から、多くの技術によって誘導され得る。例えば、精製モノクローナル抗体が、ペプシンなどの酵素によって切断されて、ＨＰＬＣゲル濾過に供されてもよい。次いで、Ｆａｂ断片を含む適切な画分が、収集され及び膜濾過などによって濃縮されてもよい。用語「抗体」はまた、二重特異性抗体及びキメラ抗体ならびに他の利用可能な様式を含む。
【0178】
抗体断片：抗体断片は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖなどの、抗体の一部分である。構造にかかわりなく、抗体断片は、インタクトな抗体によって認識される抗原と同じ抗原に結合する。例えば、３Ｆ８モノクローナル抗体断片は、３Ｆ８によって認識されるエピトープに結合する。用語「抗体断片」はまた、特異的抗原に結合し複合体を形成することによって抗体のように作用する、任意の合成タンパク質又は遺伝子操作されたタンパク質を含む。例えば、抗体断片は、可変領域からなる単離断片、例えば重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片、軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーによって連結されている組換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）、及び超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位を含む。
【0179】
二重特異性抗体：二重特異性抗体は、異なる構造の２つの標的に同時に結合し得る抗体である。二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）及び二重特異性抗体断片（ｂｓＦａｂ）は、１つの抗原（例えば、ＧＤ２）に特異的に結合する少なくとも１つの腕と、別の抗原（例えば治療剤又は診断剤を担う標的可能コンジュゲート）に特異的に結合する少なくとも１つの他の腕とを有する。種々の二重特異性融合タンパク質が、分子操作を用いて生成され得る。１つの形態において、二重特異性融合タンパク質は、二価であり、例えば、１つの抗原についての１つの結合部位を有するｓｃＦｖ及び第２の抗原についての１つの結合部位を有するＦａｂ断片からなる。別の形態において、二重特異性融合タンパク質は、四価であり、例えば、１つの抗原についての２つの結合部位を有するＩｇＧ及び第２の抗原についての２つの同一のｓｃＦｖからなる。
【0180】
キメラ抗体：キメラ抗体は、１つの種、例えばげっ歯類抗体に由来する抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変ドメインを含む一方で、抗体分子の定常ドメインがヒト抗体の定常ドメインに由来する、組換えタンパク質である。キメラ抗体の定常ドメインはまた、ネコ又はイヌなどの他の種に由来してもよい。
【0181】
有効量：本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、所望の生物学的効果を実現するために必要な又は十分な、所定の化合物、コンジュゲート又は組成物の量をいう。本発明の方法にしたがう、所定の化合物、コンジュゲート又は組成物の有効量は、この選択された結果を達成する量であって、このような量は、過度の実験を必要とせずに、当業者によって慣用的な事項として決定され得る。
【0182】
ヒト化抗体：ヒト化抗体は、１つの種からの抗体（例えば、げっ歯類抗体）由来のＣＤＲが、げっ歯類抗体の重鎖及び軽鎖可変鎖からヒト重鎖及び軽鎖可変ドメイン内へ移動されている、組換えタンパク質である。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体の定常ドメイン由来に由来する。ヒト抗体は、抗原性チャレンジに応答して特異的ヒト抗体を産生するように「操作」されているトランスジェニックマウスから得られた抗体であってもよい。この技術において、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子座のエレメントが、内因性の重鎖及び軽鎖遺伝子座の標的された破断を含む胚性幹細胞株に由来するマウスの系統に導入される。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成し得、及びこのマウスは、ヒト抗体分泌性ハイブリドーマを産生するために使用され得る。
【0183】
予防：本明細書中で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、予防剤又は治療剤の投与の結果としての、対象における障害の１以上の症候の再発又は発症の予防をいう。
【0184】
放射性同位体：診断用又は治療用の使用のために、抗体にコンジュゲートし得る放射性同位体の例としては、２１１Ａｔ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６７Ｃｕ、１５２Ｅｕ、６７Ｇａ、３Ｈ、１１１Ｉｎ、５９Ｆｅ、２１２Ｐｂ、１７７Ｌｕ、３２Ｐ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７５Ｓｅ、３５Ｓ、９９ｍＴｃ、２２７Ｔｈ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９４ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６６Ｇａ、７６Ｂｒ、８６Ｙ、８２Ｒｂ、１１０ｍＩｎ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆ及びアルファ放出粒子が挙げられるが、これらに限定されない。アルファ放出粒子の非限定の例としては、２０９Ｂｉ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１０Ｐｏ、２１１Ｐｏ、２１２Ｐｏ、２１４Ｐｏ、２１５Ｐｏ、２１６Ｐｏ、２１８Ｐｏ、２１１Ａｔ、２１５Ａｔ、２１７Ａｔ、２１８Ａｔ、２１８Ｒｎ、２１９Ｒｎ、２２０Ｒｎ、２２２Ｒｎ、２２６Ｒｎ、２２１Ｆｒ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２６Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ａｃ、２２７Ｔｈ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２３０Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３１Ｐａ、２３３Ｕ、２３４Ｕ、２３５Ｕ、２３６Ｕ、２３８Ｕ、２３７Ｎｐ、２３８Ｐｕ、２３９Ｐｕ、２４０Ｐｕ、２４４Ｐｕ、２４１Ａｍ、２４４Ｃｍ、２４５Ｃｍ、２４８Ｃｍ、２４９Ｃｆ、及び２５２Ｃｆが挙げられる。
【0185】
対象：「対象」又は「個体」又は「動物」又は「患者」又は「哺乳動物」は、診断、予後推定又は治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象としては、ヒト及び他の霊長類、家庭用動物、農場用動物、及び動物園の動物、スポーツ用動物又はペット動物、例えばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、雌ウシなどが挙げられる。
【0186】
治療：本明細書中で使用される場合、用語「治療」、「治療する」、「治療された」又は「治療すること」は、予防及び／又は治療をいい、特に、望ましからざる生理学的変化又は障害、例えば多発性硬化症の進行を、予防するか又は遅延させる（減ずる）ことを目的とする、予防及び／又は治療をいう。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかを問わず、症候の緩和、疾患の程度の減弱、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は寛解、及び緩解（部分的又は全体的）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予測される生存を比較して延長された生存をも意味する。治療を必要とする者には、既に症状又は障害を有する者、及び症状又は障害に罹患しやすい者、又は、症状又は障害が予防されるべき者を含む。
【0187】
以下の用語は、同じ構築物をいうために相互交換可能に使用される：８ＤＣ１及び８ＤＣ－１；８ＤＣ２及び８ＤＣ－２；８ＤＣ３及び８ＤＣ－３；８ＤＣ４及び８ＤＣ－４；８ＤＣ５及び８ＤＣ－５。
【0188】
挙げられた引用文献の全ては、参考によって組み込まれる。
【0189】
添付の図面及び実施例は、本発明を限定するよりむしろ説明するために提示される。本発明の態様、実施形態及び特許請求の範囲及び任意の事項は、組み合わせられてもよいことが、当業者には明らかとなるであろう。
【0190】
別段に言及されない限り、全ての百分率は、重量／重量である。別段に言及されない限り、全ての測定は、標準条件（周囲温度及び周囲圧）の下で実施される。別段に言及されない限り、試験条件は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ８．０にしたがう。
【実施例】
【0191】
実施例１：ＩｇＧ様式。
ヒト化及び配列設計プロセス：ＡＴ１３／５抗ＣＤ３８抗体のマウス可変領域（ＶＬ及びＶＨ）を、以下のヒト生殖系列テンプレートを用い、ＣＤＲグラフティング法によってヒト化した：ＶＬ（ＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１及びＩＧＫＪ４＊０１）、ＶＨ（ＩＧＨＶ４－４＊０８及びＩＧＨＪ５＊０１）。４つのヒト化ＶＬバリアント及び７つのヒト化ＶＨバリアントを、それぞれ、配列番号２～５及び９～１５として設計した。ダラツムマブ抗体のＶＬ及びＶＨも、配列番号７及び配列番号１７に示す。全てのＶＬ及びＶＨ組み合わせを使用し２８の異なるヒト化ＩｇＧ抗体を作製した。ヒト化ＩｇＧバリアントの収量及び純度（ＨＰＬＣによって測定した）を、表１に示す。
ヒト化及び配列設計プロセス：ＡＴ１３／５抗ＣＤ３８抗体のマウス可変領域（ＶＬ及びＶＨ）を、以下のヒト生殖系列テンプレートを用い、ＣＤＲグラフティング法によってヒト化した：ＶＬ（ＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１及びＩＧＫＪ４＊０１）、ＶＨ（ＩＧＨＶ４－４＊０８及びＩＧＨＪ５＊０１）。４つのヒト化ＶＬバリアント及び７つのヒト化ＶＨバリアントを、それぞれ、配列番号２～５及び９～１５として設計した。ダラツムマブ抗体のＶＬ及びＶＨも、配列番号７及び配列番号１７に示す。全てのＶＬ及びＶＨ組み合わせを使用し２８の異なるヒト化ＩｇＧ抗体を作製した。ヒト化ＩｇＧバリアントの収量及び純度（ＨＰＬＣによって測定した）を、表１に示す。
【0192】
【表1】
【0193】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）：ヒト化ＩｇＧ抗体のその標的抗原に対する結合親和性を測定するために、抗ヒトＦｃ表面を、アミンカップリングによりＨＣ３０Ｍチップ上に作製した。ヒト化ＩｇＧ抗体を、１０μｇ／ｍｌ又は５μｇ／ｍｌのいずれかまで希釈し、及び抗ヒトＦｃ表面上に載せた。１０００ｎＭの開始濃度での異なる希釈のヒトＣＤ３８抗原を調製し、表面上に流した。係合を、５分間にわたって観察し、及び解離を、１５分間にわたって観察した。ヒト化抗体の結合速度論を、表２に示す。
【0194】
【表2】
【0195】
【表3】
【0196】
実施例２：クローンＡＴ１３／５のヒト化の第２ラウンド
実施例１で開発したヒト化ＡＴ１３／５ＩｇＧ構築物の最適以下の結合ゆえに、新たなヒト化構築物を、マウスクローンＡＴ１３／５のＦｖ断片のコンピューターによって導いたホモロジーモデルを用いた合理的設計原則に基づいて作製した。コンピューターモデリングを、Ｂｉｏｖｉａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を用いて行い、及び以下のタンパク質データバンクテンプレートの構造を用いてＡＴ１３／５Ｆｖのホモロジーモデルを構築した：３ＲＡＪ、５ＴＨ９、４ＺＸＢ、３ＫＪ４、及び３Ｕ９Ｐ。このさらなるモデリングに基づく新たなヒト化ＡＴ１３／５クローンを、ＶＬ５（配列番号６）及びＶＨ８（配列番号１６）に見出す。比較のために、Ｅｌｌｉｓらによって以前に公開されているヒト化ＡＴ１３／５［１４］に基づく構築物を作製し、及び配列ＶＬ７及びＶＨ１０に表す。
実施例１で開発したヒト化ＡＴ１３／５ＩｇＧ構築物の最適以下の結合ゆえに、新たなヒト化構築物を、マウスクローンＡＴ１３／５のＦｖ断片のコンピューターによって導いたホモロジーモデルを用いた合理的設計原則に基づいて作製した。コンピューターモデリングを、Ｂｉｏｖｉａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェア（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を用いて行い、及び以下のタンパク質データバンクテンプレートの構造を用いてＡＴ１３／５Ｆｖのホモロジーモデルを構築した：３ＲＡＪ、５ＴＨ９、４ＺＸＢ、３ＫＪ４、及び３Ｕ９Ｐ。このさらなるモデリングに基づく新たなヒト化ＡＴ１３／５クローンを、ＶＬ５（配列番号６）及びＶＨ８（配列番号１６）に見出す。比較のために、Ｅｌｌｉｓらによって以前に公開されているヒト化ＡＴ１３／５［１４］に基づく構築物を作製し、及び配列ＶＬ７及びＶＨ１０に表す。
【0197】
実施例３：Ｔ細胞二重特異性様式。
ヒト化及び配列設計プロセス：新たなヒト化ＶＬ５及びＶＨ８を用いて、ＩｇＧ－Ｌ－ｓｃＦｖを用い、ＣＤ３×ＣＤ３８二重特異性抗体を作製した。これらの二重特異性抗体の配列は、配列番号２０～２３を有する。類似の二重特異性抗体（ＤＲＴＯＫ）を、ダラツムマブＶＬ及びＶＨを用いて作製した。その配列は、配列番号２４及び２５を有する。
ヒト化及び配列設計プロセス：新たなヒト化ＶＬ５及びＶＨ８を用いて、ＩｇＧ－Ｌ－ｓｃＦｖを用い、ＣＤ３×ＣＤ３８二重特異性抗体を作製した。これらの二重特異性抗体の配列は、配列番号２０～２３を有する。類似の二重特異性抗体（ＤＲＴＯＫ）を、ダラツムマブＶＬ及びＶＨを用いて作製した。その配列は、配列番号２４及び２５を有する。
【0198】
配列番号２０～２５を有する抗体のＦｃ領域は、Ｎ２９７Ａ（Ｆｃグリコシル化を除くため）及びＫ３２２Ａ（相補的結合を除くため）を含む。
【0199】
タンパク質生成及び品質試験：ｅｘｐｉ２９３ＦＴＭ細胞の一時的トランスフェクションを使用してＢｓＡｂを生成し、次いでこれを、プロテインＡ樹脂によって精製した（図１Ａ～Ｄ）。Ｔ細胞ＢｓＡｂの純度を、サイズ排除クロマトグラフィーＨＰＬＣ技術を用いて評価した（図１Ａ～Ｄ）。さらに、ＢｓＡｂの熱安定性を、サイズ排除クロマトグラフィーＨＰＬＣ法を用い、時間経過にわたって４０℃で試験した。
【0200】
ＳＰＲ：ＢｓＡｂのその標的抗原に対する結合を、ＳＰＲ技術を用いて試験した。ＢｓＡｂを、抗ヒトＦｃチップ上に捕捉した。次いで、種々の濃度のヒトＣＤ３８タンパク質を、チップ上に流し、その後、緩衝液のみを流した。ヒトＣＤ３８に結合するＢｓＡｂの動力学を、表４に示す。構築物８ＤＣ１ＯＫ及び８ＤＣ３ＯＫは、ＤＲＴＯＫよりもＣＤ３８に対する優れた親和性を示した。
【0201】
【表4】
【0202】
ＦＡＣＳ：フローサイトメトリーのために、ＣＤ３８（＋）がん細胞（ＲＰＭＩ、Ｒａｊｉ、及びＤａｕｄｉ）を、種々の濃度の二重特異性抗体で染色し、その後、ヤギ－抗ヒトＩｇＧ蛍光色素コンジュゲート化二次抗体を用いて、抗体を検出した。図２Ａ～Ｂに示すとおり、全てのＢｓＡｂは、ＣＤ３８（＋）がん細胞に結合する。ＲＰＭＩ８２２６細胞において、ヒト化８ＤＣ３ＯＫのＥＣ５０は、キメラ抗体８ＤＣ１ＯＫよりも２倍弱いだけである（１６７対７６ｎｇ／ｍｌ）。
【0203】
ＴＤＣＣ：インビトロでのＢｓＡｂの強さを調べるために、ＣＤ３８（＋）Ｒａｊｉ細胞を、活性化ヒトＴ細胞と共に、種々の濃度のＢｓＡｂの存在下でインキュベートした。図３Ａ～Ｄに示すとおり、ＤＲＴＯＫ、８ＤＣ１ＯＫ及び８ＤＣ３ＯＫは、Ｔ細胞を強力にリダイレクトし、ＣＤ３８（＋）腫瘍細胞を溶解した。
【0204】
実施例４：放射免疫療法薬剤：
ヒト化及び配列設計プロセス：放射免疫療法製品の製造のための５つの抗体の配列を、配列番号２６～３０に示す。構築物における配列の概説を、表５に提供する。８ＤＣ－１は、マウスＡＴ１３／５配列を含む。８ＤＣ－２は、Ｅｌｌｉｓらからの以前に公開されたｈｕＡｔ１３／５クローンを含む。８ＤＣ－３は、ヒト化第２ラウンドからのＶＬ５及びＶＨ８を含む。８ＤＣ４及び８ＤＣ５は、余分なジスルフィドを操作し及びＶＬ／ＶＨ鎖方向を変えた、８ＤＣ３の変型である。
ヒト化及び配列設計プロセス：放射免疫療法製品の製造のための５つの抗体の配列を、配列番号２６～３０に示す。構築物における配列の概説を、表５に提供する。８ＤＣ－１は、マウスＡＴ１３／５配列を含む。８ＤＣ－２は、Ｅｌｌｉｓらからの以前に公開されたｈｕＡｔ１３／５クローンを含む。８ＤＣ－３は、ヒト化第２ラウンドからのＶＬ５及びＶＨ８を含む。８ＤＣ４及び８ＤＣ５は、余分なジスルフィドを操作し及びＶＬ／ＶＨ鎖方向を変えた、８ＤＣ３の変型である。
【0205】
【表5】
【0206】
タンパク質生成及び品質試験：ＨＥＫＳＵＳ細胞の一時的トランスフェクションを行ってＳＡＤＡ ＢｓＡｂを生成し、及びタンパク質－Ｌ樹脂を用いて精製を行った（図４Ａ～Ｃ）．放射免疫療法抗体の純度を、ＨＰＬＣ－ＳＥＣ技術（図４Ａ～Ｃ）を用いて評価した。さらに、ＢｓＡｂの熱安定性を、ＨＰＬＣ法を用い、４０℃にて時間経過にわたって試験した（図５）。
【0207】
ＳＰＲ：ＳＰＲ実験のために、タンパク質－Ｌを、ＨＣ３０Ｍチップ上に固定化した。抗体を、タンパク質－Ｌチップ上に捕捉し、その後、種々の濃度のヒトＣＤ３８抗原をチップ上に流した（係合段階）。次いで緩衝液をチップ上に流し、及び抗原解離を測定した（解離段階）。図６Ａ～Ｄにおいて示されるとおり、ヒト化８ＤＣ３抗体は、ヒト化後も、親和性のほとんどを維持していた（マウス抗体のＫＤ ７．４ｎＭと比較して、ＫＤ ３１ｎＭ）。
【0208】
ＦＡＣＳ：フローサイトメトリーアッセイのために、ＣＤ３８（＋）ＲＰＭＩ８２２６及びＲａｊｉ細胞を、ＢｓＡｂで３０分間にわたって染色し、その後、抗Ｈｉｓタグ抗体で洗浄及び染色した。図７Ａ～Ｂは、腫瘍細胞に結合するＢｓＡｂの平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。
【0209】
８ＤＣ２抗体を作製するために使用した公開されたヒト化配列よりも、８ＤＣ３構築物を優れたものとする、いくつかの特徴が存在する：８ＤＣ２（ＫＤ＝１６３ｎＭ）に対し、８ＤＣ３のＣＤ３８に対するより強い親和性（ＫＤ＝３１ｎＭ）（図６Ｂ～Ｃ）、より高い抗体収量：８ＤＣ３（３４３．６ｍｇ／Ｌ）、８ＤＣ２（０．８ｍｇ／Ｌ）（図４Ｃ）。これらは、８ＤＣ３について本来備わっているより高い安定性の指標である。
【0210】
実施例５：放射免疫療法薬剤
実施例４に記載の８ＤＣ３、８ＤＣ４及び８ＤＣ５を、さらなる実験のために選択した。
実施例４に記載の８ＤＣ３、８ＤＣ４及び８ＤＣ５を、さらなる実験のために選択した。
【0211】
タンパク質生成及び品質試験：ｅｘｐｉＣＨＯ細胞のトランスフェクションを行って８ＤＣ４及び８ＤＣ５を生成し、及びタンパク質－Ｌ樹脂を用いて精製を行った。８ＤＣ４及び８ＤＣ５の純度を、ＨＰＬＣ－ＳＥＣ技術を用いて評価した（図８Ａ～８Ｂ）。さらに、８ＤＣ４の熱安定性を、ＨＰＬＣ法を用い、時間経過にわたって４０℃にて試験した（図９）。８ＤＣ３を、実施例４に記載のように生成した。
【0212】
ＳＰＲ：ＳＰＲ実験のために、バイオセンサーＮｉＨＣ２００Ｍチップを用いて、Ｈｉｓタグ化ＳＡＤＡ分子を捕捉した。その後、組換えヒトＣＤ３８タンパク質を、チップ上に注入し、及びＣＤ３８タンパク質及び８ＤＣ４又は８ＤＣ５の結合速度論を測定した。図１０Ａ～１０Ｂ及び以下の表６に示すとおり、両構築物は、好ましい結合速度論を示した。
【0213】
【表6】
【0214】
熱シフトアッセイ：熱シフトアッセイは、熱変性温度（Ｔｍ）を測定することによって、タンパク質の安定性を評価する。このアッセイにおいて、８ＤＣ３、８ＤＣ４及び８ＤＣ５を、水の非存在下で蛍光を発する色素と混合した。次いで、この混合物を、ＰＣＲ機器内で加熱した。タンパク質が変性を始めるとき、疎水性表面が曝されて色素に結合し、その後蛍光を発する。図１１Ａ～１１Ｂ及び表７に示すとおり、８ＤＣ３構築物は、１つのＴｍを有するが、他方で、その抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖにおいて余分なジスルフィド結合を含む８ＤＣ４及び８ＤＣ５の両方が、２つのＴｍピークを有する。８ＤＣ４及び８ＤＣ５分子の第２のＴｍ（Ｔｍ２）は、８ＤＣ３のＴｍよりも有意に高く、余分なジスルフィド結合の導入によるＳＡＤＡタンパク質安定性の増大を示唆する。
【0215】
【表7】
【0216】
内在化アッセイ：８ＤＣ３及び８ＤＣ４の内在化を評価するために、内在化アッセイを行った。まず、抗体をＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８により、製造業者の指示に従って標識した。次いで、ＣＤ３８（＋）Ｒａｊｉ細胞を、抗体により３０分間にわたって染色し、その後、洗浄工程を行った。細胞を、４℃又は３７℃にて、４８時間までインキュベートした。事前に決定した時点で、細胞を二次抗体又はＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８クエンチャーのいずれかで染色した。表面結合抗体及び内在化抗体を、フローサイトメトリーによって測定した。図１２Ａ～１２Ｂにおいて示すとおり、２４時間後に５０％を超える８ＤＣ３及び８ＤＣ４が内在化し、その後減速して、その後の内在化の速度はプラトーになる。
【0217】
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ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｆｉｌｅｓ／ｖａｃｃｉｎｅｓ％２Ｃ％２０ｂｌｏｏｄ％２０％２６％２０ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ／ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ／Ｐａｃｋａｇｅ－Ｉｎｓｅｒｔ－－－ＫＹＭＲＩＡＨ．ｐｄｆ
Ａｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
２１． Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ［ｌａｂｅｌ］， Ｂｌｉｎｃｙｔｏ
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１７／１２５５５７ｓ００８ｌｂｌ．ｐｄｆ
Ａｃｃｅｓｓｅｄ ４ ｊｕｎｅ ２０２０
【0218】
配列表
配列番号１ キメラＶＬ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＦＳＶＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＮＡＰＲＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＳＩＴＳＬＱＴＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＲ
配列番号２ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ２
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号４ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ３
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号５ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ４
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＹＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号６ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ５
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号７ ダラツムマブＶＬ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号８ キメラＶＨ
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＨＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＮＩＴＫＤＮＳＫＲＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＤＤＴＡＩＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
配列番号９ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ１
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＲＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１０ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ２
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＲＱＦＳＬＫＭＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１１ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ３
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＬＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１２ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ４
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＲＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１３ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ５
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＦＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＩＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１４ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ６
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＭＷＲＧＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１５ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ７
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１６ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ８
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１７ ダラツムマブＶＨ
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１８ ＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＮＳＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＹＡＡＳＲＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰ
配列番号１９ ＩＧＫＪ４＊０１
ＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号２０ ８ＤＣ１ＯＫ軽鎖
抗ＣＤ３８ ＶＬ－ＣＬ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＯＫＴ３ ＶＨ－（Ｇ４Ｓ）６－ｈｕＯＫＴ３ ＶＬ）
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＦＳＶＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＮＡＰＲＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＳＩＴＳＬＱＴＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＲＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＣＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＡＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＲＹＹＤＤＨＹＳＬＤＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＣＧＴＫＬＱＩＴＲ
配列番号２１ ８ＤＣ１ＯＫ重鎖
抗ＣＤ３８ ＶＨ－ＣＨ１－３
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＨＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＮＩＴＫＤＮＳＫＲＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＤＤＴＡＩＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号２２ ８ＤＣ３ＯＫ軽鎖
抗ＣＤ３８ ＶＬ６－ＣＬ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＯＫＴ３ ＶＨ９－（Ｇ４Ｓ）６－ｈｕＯＫＴ３ ＶＬ）
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＣＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＡＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＲＹＹＤＤＨＹＳＬＤＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＣＧＴＫＬＱＩＴＲ
配列番号２３ ８ＤＣ３ＯＫ重鎖
抗ＣＤ３８ ＶＨ－ＣＨ１－３
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号２４ ＤＲＴＯＫ軽鎖
ダラツムマブＶＬ－ＣＬ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＯＫＴ３ ＶＨ－（Ｇ４Ｓ）６－ｈｕＯＫＴ３ ＶＬ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＣＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＡＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＲＹＹＤＤＨＹＳＬＤＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＣＧＴＫＬＱＩＴＲ
配列番号２５ ＤＲＴＯＫ重鎖
ダラツムマブＶＨ－ＣＨ１－３
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号２６ ８ＤＣ－１
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＨＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＮＩＴＫＤＮＳＫＲＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＤＤＴＡＩＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＦＳＶＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＮＡＰＲＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＳＩＴＳＬＱＴＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＲＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号２７ ８ＤＣ－２
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＲＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＴＦＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＶＴＭＬＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＲＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＳＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号２８ ８ＤＣ－３
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号２９ ８ＤＣ－４
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＣＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＣＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号３０ ８ＤＣ－５
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＣＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＣＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号３１ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＬ１ ＩＭＧＴ
ＥＤＩＹＮＲ
配列番号３２ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＬ２ ＩＭＧＴ
ＧＡ
配列番号３３ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＬ３ ＩＭＧＴ
ＱＱＹＷＳＮＰＹＴ
配列番号３４ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＨ１ ＩＭＧＴ
ＧＦＳＬＴＳＹＧ
配列番号３５ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＨ２ ＩＭＧＴ
ＭＷＲＧＧＳＴ
配列番号３６ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＨ３ ＩＭＧＴ
ＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳ
配列番号３７ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ７
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３８ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ８
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＣＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号３９ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ１０
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＲＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＴＦＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＶＴＭＬＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＲＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＳＬＶＴＶＳＳ
配列番号４０ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ１１
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＣＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４１ ＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１
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配列番号４２ ＩＧＫＪ４＊０１
ｇａｔｃｃｃｔｃａｃｔｇｔｇｇｃｔｃａｃｔｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇｇａｃｃａａｇｇｔｇｇａｇａｔｃａａａｃｇｔａａｇｔｇｃａｃｔｔｔｃｃｔａａｔｇｃｔｔｔｔｔｃｔｔａｔａａｇｇｔｔｔｔａａａｔｔｔｇｇａｇｃｇｔｔｔｔｔｇｔｇｔｔｔｇａｇａｔａｔｔａｇｃｔｃａｇｇｔｃａａｔｔｃｃａａａｇａｇｔａｃｃａｇａｔｔｃｔｔｔｃａａａａａｇｔｃａｇａｔｇａｇｔａａｇｇｇａｔａｇａａａａｔｔａｇｔｔｃａｔｃｔｔａａｇｇａａｃａｇｃｃａａｇｃｇｃｔａｇｃｃａｇｔｔａａｇｔｇａｇｇｃａｔｃｔｃａａｔｔｇｃａａｇａｔｔｔｔｃｔｃｔｇｃａｔｃｇｇｔｃａｇｇｔｔａｇｔｇａｔａｔｔａａｃａｇｃｇａａａａｇａｇａｔｔｔｔｔ
配列番号４３ ＩＧＨＶ４－４＊０８
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配列番号４４ ＩＧＨＪ５＊０１
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配列番号４５ ＨｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ
ＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
配列番号４６ Ｐ５３
ＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰ
配列番号４７ （Ｇ４Ｓ）４リンカー
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号４８ リンカー
ＴＰＬＧＤＴＴＨＴ
配列番号４９ リンカー
ＧＧＳＧＧＡＰ
配列番号５０ Ｈｉｓタグ
ＨＨＨＨＨＨ
配列番号５１ ＩＧＨＶ４－４＊０８
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＳＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＹＴＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲ
配列番号５２ ＩＧＨＪ５＊０１
ＮＷＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５３ ＨｕＯＫＴ３ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＣＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＡＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＲＹＹＤＤＨＹＳＬＤＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳ
配列番号５４ ＨｕＯＫＴ３ ＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＣＧＴＫＬＱＩＴＲ
配列番号５５ リンカー
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号５６ ＣＤ３８イソ型１
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配列番号５７ ＣＤ３８イソ型２
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配列番号１ キメラＶＬ
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配列番号２ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ１
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配列番号３ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ２
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配列番号４ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ３
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配列番号５ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ４
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＹＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号６ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ５
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配列番号７ ダラツムマブＶＬ
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配列番号８ キメラＶＨ
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配列番号９ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ１
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配列番号１０ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ２
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配列番号１１ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ３
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配列番号１２ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ４
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配列番号１３ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ５
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配列番号１４ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ６
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＭＷＲＧＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１５ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ７
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１６ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ８
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１７ ダラツムマブＶＨ
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配列番号１８ ＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１：
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配列番号１９ ＩＧＫＪ４＊０１
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配列番号２０ ８ＤＣ１ＯＫ軽鎖
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配列番号２１ ８ＤＣ１ＯＫ重鎖
抗ＣＤ３８ ＶＨ－ＣＨ１－３
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配列番号２２ ８ＤＣ３ＯＫ軽鎖
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配列番号２３ ８ＤＣ３ＯＫ重鎖
抗ＣＤ３８ ＶＨ－ＣＨ１－３
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配列番号２４ ＤＲＴＯＫ軽鎖
ダラツムマブＶＬ－ＣＬ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＯＫＴ３ ＶＨ－（Ｇ４Ｓ）６－ｈｕＯＫＴ３ ＶＬ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＣＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＡＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＲＹＹＤＤＨＹＳＬＤＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＣＧＴＫＬＱＩＴＲ
配列番号２５ ＤＲＴＯＫ重鎖
ダラツムマブＶＨ－ＣＨ１－３
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号２６ ８ＤＣ－１
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＨＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＮＩＴＫＤＮＳＫＲＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＤＤＴＡＩＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＦＳＶＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＮＡＰＲＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＳＩＴＳＬＱＴＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＲＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号２７ ８ＤＣ－２
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＲＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＴＦＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＶＴＭＬＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＲＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＳＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号２８ ８ＤＣ－３
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号２９ ８ＤＣ－４
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＣＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＣＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号３０ ８ＤＣ－５
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ－（Ｇ４Ｓ）４－ｈｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－リンカー－Ｐ５３－リンカー－Ｈｉｓタグ
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＣＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＣＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＴＰＬＧＤＴＴＨＴＳＧＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＧＧＡＰＨＨＨＨＨＨ
配列番号３１ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＬ１ ＩＭＧＴ
ＥＤＩＹＮＲ
配列番号３２ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＬ２ ＩＭＧＴ
ＧＡ
配列番号３３ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＬ３ ＩＭＧＴ
ＱＱＹＷＳＮＰＹＴ
配列番号３４ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＨ１ ＩＭＧＴ
ＧＦＳＬＴＳＹＧ
配列番号３５ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＨ２ ＩＭＧＴ
ＭＷＲＧＧＳＴ
配列番号３６ ＡＴ１３．５ ＣＤＲＨ３ ＩＭＧＴ
ＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳ
配列番号３７ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ７
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３８ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＬ８
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＮＰＹＴＦＧＣＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号３９ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ１０
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＲＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＴＦＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＶＴＭＬＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＲＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＳＬＶＴＶＳＳ
配列番号４０ Ｈｕ抗ＣＤ３８ ＶＨ１１
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＣＬＥＷＩＧＶＭＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＶＴＩＳＫＤＮＳＫＮＱＶＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＳＭＩＴＴＧＦＶＭＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４１ ＩＧＫＶ１－ＮＬ１＊０１
ｃｃａｇｔｇｃｔｇａｇｔｔａｃｔｇａｇａｔｇａａｃｃａｇｃｃｃｔｔｃａｇｃｔｇｔｇｃｃｃａｇｃａｔｇｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｇｃｔｃａｔｔｔｇｃａｔｇｔｔｃｃｔａｃａｇｃａｃａｔｃｃｔｃｔｔｇｃｃｃｔｇａａｃａｃｔｔａｔｔａａｔａｇｇｃｔｇｇｃｃａｃａｃｔｃｃｇｔｇｃａｔｇａｇｔｃａｇａｃｃｃｔｇｔｃａｇｇａｃａｃａｇｃａｔｇｇａｃａｔｇａｇｇｇｔｃｃｃｃｇｃｔｃａｇｃｔｃｃｔｇｇｇｇｃｔｃｃｔｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｃｔｃｃｃａｇｇｔａａｇｇａｔｇｇａｇａａｃａｃｔａｇｇａａｔｔｔａｃｔｃａｇｃｃａｇｔｇｔｇｃｔｃａｇｔａｃｔｇｔｃｔｇｃｃｔａｔｔｔａｇｇｇａａｇｔｔａｃｃｔｔａｃｔａｃａｔｇａｔｔａａｔｔｇｔｇｔａｇａｃａｔｔｔｇｔｔｔｔｔａｔｇｔｔｔｃｃａａｔｃｔｃａｇｇｔａｃｃａｇａｔｇｔｇａｃａｔｃｃａｇａｔｇａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃａｃｔｔｇｃｃｇｇｇｃｇａｇｔｃａｇｇｇｃａｔｔａｇｃａａｔｔｃｔｔｔａｇｃｃｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｃｃｃｃｔａａｇｃｔｃｃｔｇｃｔｃｔａｔｇｃｔｇｃａｔｃｃａｇａｔｔｇｇａａａｇｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｃａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃｇｇａｔｔａｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｔｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔｃａａｃａｇｔａｔｔａｔａｇｔａｃｃｃｃｔｃｃｃａｃａｇｔｇｔｔａｃａ
配列番号４２ ＩＧＫＪ４＊０１
ｇａｔｃｃｃｔｃａｃｔｇｔｇｇｃｔｃａｃｔｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇｇａｃｃａａｇｇｔｇｇａｇａｔｃａａａｃｇｔａａｇｔｇｃａｃｔｔｔｃｃｔａａｔｇｃｔｔｔｔｔｃｔｔａｔａａｇｇｔｔｔｔａａａｔｔｔｇｇａｇｃｇｔｔｔｔｔｇｔｇｔｔｔｇａｇａｔａｔｔａｇｃｔｃａｇｇｔｃａａｔｔｃｃａａａｇａｇｔａｃｃａｇａｔｔｃｔｔｔｃａａａａａｇｔｃａｇａｔｇａｇｔａａｇｇｇａｔａｇａａａａｔｔａｇｔｔｃａｔｃｔｔａａｇｇａａｃａｇｃｃａａｇｃｇｃｔａｇｃｃａｇｔｔａａｇｔｇａｇｇｃａｔｃｔｃａａｔｔｇｃａａｇａｔｔｔｔｃｔｃｔｇｃａｔｃｇｇｔｃａｇｇｔｔａｇｔｇａｔａｔｔａａｃａｇｃｇａａａａｇａｇａｔｔｔｔｔ
配列番号４３ ＩＧＨＶ４－４＊０８
ｇｇｇｃａｔｇｇｃｔａｇｔｔｇａｇｇｃｃｃｃａｇｇａａｇａｇａａｃｔｇａｇｔｔｃｔｃａａａｇｇｇｃａａａｇｃａａｇｃａｔｃｃｔｃａｔｃｃｃａｇｇｇｃｇａｇｃｃｔａａａａｇａｃｔｇｇｇｇｃｃｔｃｃｃｔｃａｔｃｃｃｔｔｔｔｃａｃｃｔｃｔｔｔａｔａｃａａａｇｇｃａｃｃａｃｃｔａｃａｔｇｃａａａｔｃｃｔｃａｃｔｔａｇｇｃａｃｃｃａｔａｇｇａａａｃｃａｃｃａｃａｃａｔｔｔｃｃｔｔａａａｔｔｃａｇｇｇｔｃｃａｇｃｔｃａｃａｔｇｇｇａａａｔａｃｔｔｔｃｔｇａｇａｇｔｃｃｔｇｇａｃｃｔｃｃｔｇｃａｃａａｇａａｃａｔｇａａａｃａｃｃｔｇｔｇｇｔｔｃｔｔｃｃｔｃｃｔｃｃｔｇｇｔｇｇｃａｇｃｔｃｃｃａｇａｔｇｔｇａｇｔｇｔｃｔｃａａｇｇｃｔｇｃａｇａｃａｔｇｇｇｇａｔａｔｇｇｇａｇｇｔｇｃｃｔｃｔｇａｔｃｃｃａｇｇｇｃｔｃａｃｔｇｔｇｇｇｔｃｔｃｔｃｔｇｔｔｃａｃａｇｇｇｇｔｃｃｔｇｔｃｃｃａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｃａｇｇａｇｔｃｇｇｇｃｃｃａｇｇａｃｔｇｇｔｇａａｇｃｃｔｔｃｇｇａｇａｃｃｃｔｇｔｃｃｃｔｃａｃｃｔｇｃａｃｔｇｔｃｔｃｔｇｇｔｇｇｃｔｃｃａｔｃａｇｔａｇｔｔａｃｔａｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａｇｃｃｃｃｃａｇｇｇａａｇｇｇａｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｔｇｇｇｔａｔａｔｃｔａｔａｃｃａｇｔｇｇｇａｇｃａｃｃａａｃｔａｃａａｃｃｃｃｔｃｃｃｔｃａａｇａｇｔｃｇａｇｔｃａｃｃａｔａｔｃｃｇｔａｇａｃａｃｇｔｃｃａａｇａａｃｃａｇｔｔｃｔｃｃｃｔｇａａｇｃｔｇａｇｃｔｃｔｇｔｇａｃｃｇｃｃｇｃａｇａｃａｃｇｇｃｃｇｔｇｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃｇａｇａｇａｃａｃａｇｔｇａｇｇｇｇａｇｇｔｇａｇｔｇｔｇａｇｃｃｃａｇａｃａｃａａａｃｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｇｇａｇｇｃｇｇａｇｇｇｇａｃｃｇｇｃｇｃａｇｇｔｇｃｔｇｃｔｃａｇｃｇｃｃａｇｃａｇｇｇｇｇｃｇｃｇｃｇｇｇｇｃｃｃａｃａｇａｇｃａａｇａｇｇｃｃｇｇｇｔｃｔｇｇａｇｃａｇｇｔｇｃａｇｇｇａｇｇｇｃｇｇｇｇｃｔｔｃｃｔｃａｔｃａｇｃｔｃａａｔｇｃｔｃｔｃｃｃｔｃｃｔｃｇｃｃａｇｇａｃｃｔｃａｇｃｔｇｔｃｃｃｃａｇｇｇｃｔｃｃｔｃｔｔｔｃｔｔｔａｔｔａｔｃｔｇｔｇｇｔｔｃｔｇｃｔｔｃｃｔｃａｃａｔ
配列番号４４ ＩＧＨＪ５＊０１
ｇａｃｃｃａｔｔｔｃｇａｇｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｇｇｇｃａｃａｇｇｔｔｔｇｔｇｔｃｔｇｇｇｔｃｔａｇｇａａｃｇｇａｃｔｇｔｇｔｃｃｃｔｇｔｇｔｇａｔｇｃｔｔｔｔｇａｔｇｔｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃａａｔｇｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｔｔｃａｇｇｔａａｇａｔｇｇｇｃｔｔｔｃｃｔｔｃｔｇｃｃｔｃｃｔｔｔｃｔｃｔｇｇｃｃｃｃａｇｃｇｔｃｃｔｃｔｇｔｃｃｔｇｇａｇｃｔｇｇｇａｇａｔａａｔｇｔｃｃｇｇｇｇｇｃｃｔｃｃｔｔｇｇｔｃｔｇｃｇｃｔｇｇｇｃｃａｔｇｔｇｇｇｇｃｃｔｃｃｇｇｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｃｃｇｇｃｔｇｔｔｔｇｇｇａｃｃａｃｇｔｔｃａｇｃａｇａａｇｇｃｃｔｔｔｃｔｔｔｇｇｇａａｃｔｇｇｇａｃｔｃｔｇｃｔｇｃｔｇｇｇｇｃａａａｇｇｇｔｇｇｇｃａｇａｇｔｃａｔｇｃｔｔｇｔｇｃｔｇｇｇｇａｃａａａａｔｇａｃｃｔｔｇｇｇａｃａｃｇｇｇｇｃｔｔｇｇｃｔｇｃｃａｃｇｇｃｃｇｇｃｃｃｇｇｇａｃａｇｔｃｇｇａｇａｇｔｃａｇｇｔｔｔｔｔｇｔｇｃａｃｃｃｃｔｔａａｔｇｇｇｇｃｃｔｃｃｃａｃａａｔｇｔｇｇｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｇｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａｇｇｔｇａｇｔｃｃｔｃａｃａａｃｃｔｃｔｃｔｃｃｔｃｃｔｔｔａａｃｔｃｔｇａａｇｇｇｔｔｔｔｇｔｔｇａｃｔｔｔｔｇｇｇｇｇａａｔａａｇｇｇｔｇｃｔｇｇｇｇｇｃｃｔｇｃｃａａｇａｇａｇｃｃｃｃｇｇａｇｃａｇｃｃｃｔｇｇｇｇｇｃｔｇｃａｇｇａｇｇｃｃｔｇａｇｇｃａａｃａｇｃｇｇｃａｃａｃａｃａｇａｃｇａｇｇｇｇｃａａｇｇｇｔｃｔｃｃａｇａｔｇｃｔｃｃｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｃａｇｃａｇｃａｃｇｇｇｔｔｃｇｔｃｔｃｇｇｃｇｃｃａｇｇｇｃｃａｃｃｃｔａｇｇｃｇｇａｇｇｔｔｃｇｔｇｔｃｔｔｃｔｃｔｇａｇｃｃａｇｇａｇｃａｃｇｇｇｔｔｃｔｃｔｃｇｃａｇｇｃａｃｃｃｔｇｔｇｃｃｔｃｔｇｇｇｇｔｃｃａａｔｇｃｃｃａａｃａａｃｃｃｃｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｇｇｇｃｔｃａｇｔｃｔｇａｇａｇｇｇｔｃｃｃａｇｇｇａｃｇｔｇｃｇｇｇｇｃｇｃｃｇｇｔｔｃｔｔｔｇｔｃｇｇｇｇｔｃｔｇｇｃａｔｔｇｔｔｇｔｃａｃａａｔｇｔｇａｃａａｃｔｇｇｔｔｃｇａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇａａｃｃｃｔｇｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａｇｇｔｇａｇｔｃｃｔｃａｃｃａｃｃｃｃｃｔｃｔｃｔｇａｇｔｃｃａｃｔｔａｇｇｇａｇａｃｔｃａｇｃｔｔｇｃａｇｇｇｔｃｔ
配列番号４５ ＨｕＣ８２５抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ
ＨＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＴＤＹＧＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＧＴＡＹＮＴＡＬＩＳＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＳＹＰＹＮＹＦＤＡＷＧＣＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＡＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＣＰＲＧＬＩＧＧＨＮＮＲＰＰＧＶＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＬＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＤＨＷＶＩＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ
配列番号４６ Ｐ５３
ＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰ
配列番号４７ （Ｇ４Ｓ）４リンカー
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号４８ リンカー
ＴＰＬＧＤＴＴＨＴ
配列番号４９ リンカー
ＧＧＳＧＧＡＰ
配列番号５０ Ｈｉｓタグ
ＨＨＨＨＨＨ
配列番号５１ ＩＧＨＶ４－４＊０８
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＳＳＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＹＴＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲ
配列番号５２ ＩＧＨＪ５＊０１
ＮＷＦＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５３ ＨｕＯＫＴ３ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＣＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＡＦＬＱＭＤＳＬＲＰＥＤＴＧＶＹＦＣＡＲＹＹＤＤＨＹＳＬＤＹＷＧＱＧＴＰＶＴＶＳＳ
配列番号５４ ＨｕＯＫＴ３ ＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＴＰＧＫＡＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＣＧＴＫＬＱＩＴＲ
配列番号５５ リンカー
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号５６ ＣＤ３８イソ型１
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ
配列番号５７ ＣＤ３８イソ型２
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＫ
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【配列表】
【国際調査報告】