特表 2023-530733 免疫抑制剤、その製造方法及び応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-19

(54)【発明の名称】免疫抑制剤、その製造方法及び応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230711BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230711BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20230711BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230711BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 113

C07D519/00 311

C07D519/00 CSP

A61K31/4375

A61P31/10

A61P31/04

A61P31/18

A61P31/12

A61P37/06

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P13/12

A61P11/06

A61P17/06

A61P1/04

A61P1/16

A61P1/18

A61P37/08

A61P25/28

A61P9/04

A61P9/00

A61P19/10

A61P25/16

A61P31/16

A61P31/22

A61P31/20

A61P31/14

A61P3/10

A61P3/02 102

A61P43/00 111

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022577776

(86)(22)【出願日】2021-04-30

(85)【翻訳文提出日】2022-12-16

(86)【国際出願番号】 CN2021091383

(87)【国際公開番号】W WO2021254005

(87)【国際公開日】2021-12-23

(31)【優先権主張番号】202010553412.3

(32)【優先日】2020-06-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519166372

【氏名又は名称】アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ヂャン ミンミン

(72)【発明者】

【氏名】ザオ バオウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン フェイ

(72)【発明者】

【氏名】ヂャン ヨンシェン

(72)【発明者】

【氏名】ユ ホンピン

(72)【発明者】

【氏名】チェン チュイ

(72)【発明者】

【氏名】シュウ ヤオチャン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK03

4C065KK08

4C065LL01

4C065PP12

4C072MM02

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZA37

4C086ZA45

4C086ZA62

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZA97

4C086ZB08

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZC23

4C086ZC31

4C086ZC35

4C086ZC55

(57)【要約】

式（Ｉ）の構造免疫抑制剤、その製造方法と応用。本発明の一連の化合物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、伝染性疾患、感染症または代謝性疾患の予防及び／または治療薬の製造に幅広く利用でき、新世代ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤として開発されることが期待できる。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

ここで、ｍは、０、１、２、３または４であり、
Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ独立して、－ＣＲ_７＝ＣＲ_８－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ_９－Ｃ（Ｒ_１０Ｒ_１１）－、－ＮＲ_１２－または結合から選択され、
環Ａは、

【化2】

の基から選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基またはＣ_１－１０アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_１－１０アルコキシ基またはＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基もしくはＣ_１－１０アルコキシ基から選択されか、または、ｍ≧２の場合、その中の２つのＲ_５は、それに直接連結する炭素原子とともにカルボキシル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_６は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重
水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基またはＣ_３－１０シクロアルキル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_９およびＲ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基またはＣ_３－１０シクロアルキル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１０およびＲ_１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５あるいは－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択されか、または、Ｒ_１０およびＲ_１１は、それに直接連結する炭素原子とともに３－１２員シクロアルキル基または３－１２員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（
Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１または２であり、
各ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基もしくはＣ_１－１０アルコキシ基から選択されか、または、ｎ≧２の場合、その中の２つのＲ_１４はそれに直接連結する炭素原子とともにカルボキシル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１６およびＲ_１７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基またはＣ_１－１０アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_１－１０アルコキシ基またはＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環基Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールＣ_１－８アルキル基あるいは５－１０員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５
、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環基Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールＣ_１－８アルキル基あるいは５－１０員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それに直接連結する窒素原子とともに３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキシル、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキシル、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０
シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２４およびＲ_２５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
または、Ｒ_２４およびＲ_２５は、それに直接連結する窒素原子とともに４－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各ｒは、それぞれ独立して、０、１または２であることを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ独立して、－ＣＲ_７＝ＣＲ_８－、－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に記載された通りであることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

前記各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基もしくはＣ_１－４アルコキシ基から選択されか、または、ｍ≧２の場合、その中の２つのＲ_５はそれに直接連結する炭素原子とともにカルボニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基に
よってさらに置換されることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

前記Ｒ_６は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｒは、請求項１に記載された通りであることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

前記環Ａは、下記基から選択され、

【化3】

ここで、各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換
Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基もしくはＣ_１－４アルコキシ基から選択されか、または、ｎ≧２の場合、その中の２つのＲ_１４はそれに直接連結する炭素原子とともにカルボキシル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１６およびＲ_１７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールＣ_１－４アルキル基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールＣ_１－４アルキル基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アル
ケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｒ、ｎ、ｐ、ｑは、請求項１に記載された通りであることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式（Ｉ）の化合物は、式（IIａ）の化合物、式（IIｂ）の化合物、式（IIｃ）の化合物、式（IIｄ）の化合物または式（IIｅ）の化合物から選択され、

【化4】

ここで、Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ独立して、－ＣＲ_７＝ＣＲ_８－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、
各Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、
各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選択され、
各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_１６は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アル
コキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基あるいは３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールＣ_１－４アルキル基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、またはＲ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑは、請求項１に記載された通りであることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

式（Ｉ）の化合物は、式（IIIａ）の化合物、式（IIIｂ）の化合物、式（IIIｃ）の化合物、式（IIIｄ）の化合物または式（IIIｅ）の化合物から選択され、

【化5】

ここで、各Ｌ_１は、それぞれ独立して、－ＣＨ＝ＣＦ－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、
Ｒ_５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、
各Ｒ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複
素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_１８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基あるいは３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｐ、ｑは、請求項１に記載された通りであることを特徴とする
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

各Ｒ_２２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキシル、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４
アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２４およびＲ_２５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
または、Ｒ_２４およびＲ_２５は、それに直接連結する窒素原子とともに４－８員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換されることを特徴とする
請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

【化6】

から選択されることを特徴とする
請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
以下のような工程を含み、

【化7】

任意選択で、置換基の違いに従って、さらに反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、
ここで、環Ａ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｍは、請求項１に記載された通りであることを特徴とする、前記請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。

【請求項11】

薬物組成物であって、
請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含むことを特徴とする、前記薬物組成物。

【請求項12】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路によって媒介された疾患の予防及び／または治療用薬物の調製における、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の応用。

【請求項13】

前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路によって媒介された疾患は、癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、伝染性疾患、感染症または代謝性疾患から選択されることを特徴とする
請求項１２に記載の応用。

【請求項14】

前記感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症から選ばれ、前記癌または腫瘍は、リンパ腫（リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性中心リンパ腫、ホッジゴールドリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、肉腫（カポシ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫、またはリンパ管肉腫を含むがこれらに限定されない）、メラノーマ、神経膠芽細胞腫、滑膜腫瘍、髄膜腫、胆道腫瘍、胸腺腫瘍、神経腫瘍、精上皮腫、腎芽腫、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋肉腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、中枢神経系腫瘍、脊索腫、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群または中皮腫、前立腺癌、再発性または抵抗性前立腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肛門癌、精巣癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、尿管癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、副腎癌、メルケル細胞癌、胚癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない）、気管支癌、食道癌、鼻咽頭癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、胃腸管、骨癌、皮膚癌、小腸癌、内分泌系癌、腎骨盤癌、類表皮癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌または絨毛癌、および転移性腫瘍、特にＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍から選ばれ、
前記の免疫関連疾患及び障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰
瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症から選ばれ、
前記伝染性疾患または感染性疾患は、膿毒症、肝臓感染、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスまたはインフルエンザから選ばれ、
前記代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症候群、低血糖症、痛風、栄養失調、ビタミンＡ欠乏症、壊血病、ビタミンＤ欠乏症または骨粗鬆症から選択されることを特徴とする
請求項１３に記載の応用。

【請求項15】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、伝染性疾患、感染症または代謝性疾患の予防及び／または治療用薬物として使用される、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

技術分野
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、免疫抑制剤、その製造方法と応用に関する。

【0002】

背景技術
免疫系は、癌などの疾患を制御および除去する上で非常に重要な役割を果たしている。一方、腫瘍細胞は、免疫系の監視を回避または抑制することにより、自身の悪性増殖を促進することがよく見られる。重要なメカニズムの１つとして、免疫細胞における共刺激および共抑制の免疫チェックポイント分子の発現を改変することである。ＰＤ１などの免疫チェックポイント分子のシグナル伝達経路を阻害することは、非常に有望で効果的な治療法であることが確認されている。

【0003】

プログラム細胞死分子１（ＰＤ－１）はＣＤ２７９とも呼ばれ、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞及びマクロファージ表面に発現する受容体分子であり、その構造には、一つの細胞外の免疫グロブリン可変領域様領域、一つの膜貫通領域と一つの細胞内領域が含まれており、そのうち、細胞内領域に２つのリン酸化部位が含まれ、免疫受容体チロシンキナーゼに基づく阻害領域及び免疫受容体チロシンキナーゼに基づく転換領域に位置し、ＰＤ１がＴ細胞に媒介されたシグナル伝達経路を負に調節できることが示唆されている。

【0004】

ＰＤ１はＰＤ－Ｌ１とＰＤＬ２の２つのリガンドを持っており、その発現プロファイルが異なっている。ＰＤＬ１タンパク質はマクロファージと樹状細胞において、リポ多糖（ＬＰＳ）および顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）処理後にアップレギュレートされ、Ｔ細胞お帯びＢ細胞においてＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体シグナル伝達経路の刺激を受けてもアップレギュレートされます。また、同タンパク質は、ほとんど腫瘍細胞に高発現し、インターフェロン（ＩＦＮ）ガンマ刺激後に発現的にアップレギュレーションされる。実際、腫瘍ＰＤＬ１の発現状態は、複数の腫瘍タイプで予後のＰＤ－Ｌ２関連性発現と考えられるが、主に樹状細胞に集中的に発現している。

【0005】

ＰＤ－１発現のＴ細胞とそのリガンド発現の細胞と接触すると、細胞増殖、サイトカイン放出、細胞溶解活性など、抗原刺激後の機能的活性が阻害される。従って、ＰＤ１とそのリガンド間の相互作用は感染、免疫寛容、または腫瘍形成中のＴ細胞の過剰活性化を防ぎ、それによって自己免疫疾患を軽減し、自己免疫寛容を促進するための固有の負のフィードバック調節メカニズムとして機能する。腫瘍や長期感染症で発生するような長期抗原刺激は、Ｔ細胞にＰＤ－１を高発現させ、これらの長期抗原応答において不活性で機能しなくなり、つまり、Ｔ細胞機能の枯渇に繋がる。Ｂ細胞もＰＤ１及びそのリガンドによる阻害作用及び関連機能の枯渇が認められる。

【0006】

前臨床動物試験では、ＰＤ－１とそのリガンドが免疫応答を負に調節することが示唆されている。ＰＤ－１欠損マウスは、紅斑性狼瘡様の急性増殖性糸球体腎炎と拡張型心筋症を発症する。ＰＤＬ１抗体でＰＤ－１／ＰＤＬ１相互作用を阻害すると、多くの系統でＴ細胞の活性化が回復および増強されることが示されている。ＰＤＬ１のモノクローナル抗体も、進行がん患者の治療が期待できる。いくつかの前臨床動物腫瘍モデルでは、モノクローナル抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の遮断が免疫応答を増強し、組織学的に異なる一連の腫瘍に対する免疫応答を引き起こすことが示されている。慢性感染ＬＣＭＶモデルでは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用は、ウイルス特異的ＣＤ８ Ｔ細胞の
活性化、拡大及びエフェクター細胞機能の獲得を阻害することが確認されている。長期抗原に対する免疫応答を強化することに加えて、ＰＤ－１／ＰＤＬ１経路を阻害すると、慢性感染症での治療用ワクチンを含むワクチンに対する応答を強化することも確認されている。

【0007】

前記のように、既存のモノクローナル抗体に加えて、ＰＤ１－ＰＤＬ１タンパク質とタンパク質間の相互作用を阻害する化合物を開発できれば、ＰＤ－１／ＰＤＬ１を媒介した阻害性シグナル伝達経路を阻害することにより、Ｔ細胞の機能を強化または回復できる。したがって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を標的にして阻害する化合物は、さまざまな癌の免疫療法やその他の免疫関連疾患治療において良好な効果を果たせる。

【0008】

発明の概要
本発明の目的は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断する免疫抑制剤を提供することにより、新世代のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の開発に寄与することにある。

【0009】

本発明の第一の側面では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供し、

【0010】

【化1】

【0011】

ここで、ｍは０、１、２、３または４であり、
Ｌ_１、Ｌ_２は、それぞれ独立して、－ＣＲ_７＝ＣＲ_８－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ_９－Ｃ（Ｒ_１０Ｒ_１１）－、－ＮＲ_１２－または結合から選択され、
「Ｌ_１またはＬ_２」に定義される基の連結方向には、２つの方向が含まれている、例えば、「－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－」における「窒素原子」は環Ａまたはピリジン環に連結することができ、ベンゼン環に連結することもできる、
環Ａは、

【0012】

【化2】

【0013】

の基から選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基またはＣ
_１－１０アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_１－１０アルコキシ基またはＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基もしくはＣ_１－１０アルコキシ基から選択されか、または、ｍ≧２の場合、その中の２つのＲ_５はそれに直接連結する炭素原子とともにカルボキシル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_６は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基またはＣ_３－１０シクロアルキル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_９およびＲ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基またはＣ_３－１０シクロアルキル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１０およびＲ_１１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）
Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５あるいは－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択されか、または、Ｒ_１０およびＲ_１１は、それに直接連結する炭素原子とともに３－１２員シクロアルキル基または３－１２員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、３－１２員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１または２であり、
各ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基もしくはＣ_１－１０アルコキシ基から選択されか、または、ｎ≧２の場合、その中の２つのＲ_１４はそれに直接連結する炭素原子とともにカルボキシル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１６およびＲ_１７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基またはＣ_１－１０アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_１－１０アルコキシ基またはＣ_３－１０シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環基Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールＣ_１－８アルキル基あるいは５－１０員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－８アルキル基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環基Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールＣ_１－８アルキル基あるいは５－１０員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それに直接連結する窒素原子とともに３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択され、
前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキシル、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキシル、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２４およびＲ_２５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
あるいは、Ｒ_２４およびＲ_２５は、それに直接連結する窒素原子とともに４－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各ｒは、それぞれ独立して、０、１または２である。

【0014】

好適な形態として、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｌ_１、Ｌ_２は、それぞれ独立して、－ＣＲ_７＝ＣＲ_８－、－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ただし、Ｒ_７、Ｒ_８は式（Ｉ）の化合物に記載された通りである。

【0015】

好適な形態として、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基もしくはＣ_１－４アルコキシ基から選択されか、または、ｍ≧２の場合、その中の２つのＲ_５はそれに直接連結する炭素原子とともにカルボニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換される。

【0016】

好適な形態として、前記の式（Ｉ）、化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_６は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｒは式（Ｉ）の化合物に記載された通りである。

【0017】

好適な形態として、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、環Ａは下記基から選択され、

【0018】

【化3】

【0019】

ここで、各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基もしくはＣ_１－４アルコキシ基から選択されか、または、ｎ≧２の場合、その中の２つのＲ_１４はそれに直接連結する炭素原子とともにカルボキシル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１６およびＲ_１７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１８は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールＣ_１－４アルキル基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールＣ_１－４アルキル基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０は、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｒ、ｎ、ｐ、ｑは、式（Ｉ）の化合物に記載された通りである。

【0020】

好適な形態として、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物は式（IIａ）の化合物、式（IIｂ）の化合物、式（IIｃ）の化合物、式（IIｄ）の化合物または式（IIｅ）の化合物から選択され、

【0021】

【化4】

【0022】

ここで、Ｌ_１、Ｌ_２は、それぞれ独立して、－ＣＲ_７＝ＣＲ_８－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、
各Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、
各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_１－１４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選択され、
各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_１６は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基あるいは３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールＣ_１－４アルキル基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、
またはＲ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑは式（Ｉ）の化合物に記載された通りである。

【0023】

好適な形態として、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物は式式（IIIａ）の化合物、式（IIIｂ）の化合物、式（IIIｃ）の化合物、式（IIIｄ）の化合物または式（IIIｅ）、化合物から選択され

【0024】

【化5】

【0025】

ここで、各Ｌ_１は、それぞれ独立して、－ＣＨ＝ＣＦ－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
各Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、
Ｒ_５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選択され、
各Ｒ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってまたさらに置換され、
Ｒ_１５は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_１８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキルオキシ基から選択され、
Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、３－６員複素環基あるいは３－６員複素環基Ｃ_１－４アルキル基から選択されか、または、Ｒ_１９ａおよびＲ_２０ａは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基あるいは５－８員ヘテロアリール基から選択されか、または、Ｒ_１９ｂおよびＲ_２０ｂは、それに直接連結する窒素原子とともに３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４
アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、ｐ、ｑは式（Ｉ）の化合物に記載された通りである。

【0026】

好適な形態として、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、各Ｒ_２２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、オキシル、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２４Ｒ_２５から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各Ｒ_２４およびＲ_２５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
あるいは、Ｒ_２４およびＲ_２５は、それに直接連結する窒素原子とともに４－８員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_５－８アリール基、Ｃ_５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選択される１つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
最も好適な形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は、

【0027】

【化6】

【0028】

等の化合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の第二の側面では、以下のような工程段階を含む、前記式（Ｉ）の化合物、その
立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、

【0029】

【化7】

【0030】

任意選択で、選ばれた置換基の違いにしたがって、さらに反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得る工程を含み、
ここで、環Ａ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｍは式（Ｉ）の化合物に記載された通りである。

【0031】

本発明の第三の側面では、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第四の側面では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路によって媒介された疾患の予防及び／または治療用薬物の調製における前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の応用を提供する。

【0032】

好適な形態として、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路によって媒介された疾患は癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、伝染性疾患、感染症または代謝性疾患から選択される。

【0033】

さらに好適な形態として、前記感染症は細菌感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症から選ばれ、前記癌または腫瘍は、リンパ腫（リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性中心リンパ腫、ホッジゴールドリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、肉腫（カポシ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫、またはリンパ管肉腫を含むがこれらに限定されない）、メラノーマ、神経膠芽細胞腫、滑膜腫瘍、髄膜腫、胆道腫瘍、胸腺腫瘍、神経腫瘍、精上皮腫、腎芽腫、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋肉腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、中枢神経系腫瘍、脊索腫、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群または中皮腫、前立腺癌、再発性または抵抗性前立腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肛門癌、精巣癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、尿管癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、副腎癌、メルケル細胞癌、胚癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない）、気管支癌、食道癌、鼻咽頭癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、胃腸管、骨癌、皮膚癌、小腸癌、内分泌系癌、腎骨盤癌、類表皮癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌または絨毛癌、および転移性腫瘍、特にＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍から選ばれ、
前記免疫関連疾患及び障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍
性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症または多発性硬化症から選択される。

【0034】

前記伝染性疾患または感染性疾患は、膿毒症、肝臓感染、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスまたはインフルエンザから選択される。

【0035】

前記代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症候群、低血糖症、痛風、栄養失調、ビタミンＡ欠乏症、壊血病、ビタミンＤ欠乏症または骨粗鬆症から選択される。

【0036】

本発明の第五の側面では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、伝染性疾患、感染症または代謝性疾患の予防及び／または治療用薬物に使用される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0037】

本発明の第六の側面では、必要な患者に有効用量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩またはその薬物複合体投与する工程を含む、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、伝染性疾患、感染症または代謝性疾患の予防及び／または治療方法をさらに提供する。

【0038】

発明の実施形態
本出願の発明者は、広範囲にわたる詳細な研究を経て、初めて式（Ｉ）に示される構造の免疫抑制剤を開発した。本発明の一連の化合物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用に対し、強力な阻害効果を有し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患の予防及び／または治療薬の製造に幅広く利用でき、新世代ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤として開発されることが期待できる。これに基づき、本発明を完成させた。

【0039】

詳述：相反する陳述または特記事項がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となる。
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、から選択される１－１０個または１－６個または１－４個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいいであることが好ましい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシ
ル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。例えば、「Ｃ_１－１０アルキル基」とは、炭素原子を１－１０個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「Ｃ_１－４アルキル基」とは、炭素原子を１－４個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「Ｃ_１－２アルキル基」とは、炭素原子を１－２個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「Ｃ_０－８」とは、Ｃ_０－８アルキル基をいい、「Ｃ_０－４」とは、Ｃ_０－４アルキル基をいい、Ｃ_０とは、炭素原子が０個であることをいい、「Ｃ_１－４」とは、Ｃ_１－４アルキル基をいい、アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0040】

アルキル基は、任意選択で、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニルレン基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0041】

「シクロアルキル基」または「炭素環」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素の置換基をいい、一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。炭素原子を３－１０個、または３－８個、または３－６個含むシクロアルキル基が好ましい。例えば、「Ｃ_３－１２シクロアルキル基」とは、炭素原子を３－１２個含むシクロアルキル基をいい、「Ｃ_３－８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３－８個含むシクロアルキル基をいい、「Ｃ_３－６シクロアルキル基」とは、炭素原子を３－６個含むシクロアルキル基をいい、「Ｃ_５－８シクロアルキル基」とは、炭素原子を５－８個含むシクロアルキル基をいい、「Ｃ_５－１０シクロアルキル基」とは、炭素原子を５－１０個含むシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、ここで、単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0042】

多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0043】

【化8】

【0044】

「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0045】

【化9】

【0046】

「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0047】

【化10】

【0048】

前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ただし、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0049】

シクロアルキル基は、任意選択で、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニルレン基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロ
アルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0050】

「複素環基」または「複素環」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素の置換基をいい、一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｒ（ ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選択される複素原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、その他の環原子は炭素である。好ましくは、環原子を３－１２個、３－８個または３－６個の含む複素環基である。例えば、「３－６員複素環基」とは、環原子を３－６個含む環基をいい、「４－８員複素環基」とは、環原子を４－８個含む環基をいい、「４－１０員複素環基」とは、環原子を４－１０個含む環基をいい、「５－１０員複素環基」とは、環原子を５－１０個含む環基をいい、「５－８員複素環基」とは、環原子を５－８個含む環基をいい、「５－６員複素環基」とは、環原子を５－６個含む環基をいい、「３－１２員複素環基」とは、環原子を３－１２個含む環基をいう。

【0051】

単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選択されるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数（１、２または３個が望ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0052】

【化11】

【0053】

「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環は一つまたは複数（１、２または３個が望ましい）の二重結合を含んでもよ
いが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）_ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選択されるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0054】

【化12】

【0055】

「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数（１、２または３個が望ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素，またはＳ（Ｏ）_ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選択される複素原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0056】

【化13】

【0057】

前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ただし、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0058】

【化14】

【0059】

複素環基は、任意選択で、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニルレン基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0060】

「アリール基」または「アリール環」とは全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、好ましくは、６－１０個または６－８個の炭素を含む全炭素アリール基であり、たとえば、「Ｃ_６－１０アリール基」とは６－１０個の炭素を含む全炭素アリール基を、「Ｃ_６－８アリール基」とは６－８個の炭素を含む全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0061】

【化15】

【0062】

アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニルレン基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_{１－１
０}アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0063】

「ヘテロアリール基」または「ヘテロアリール環」とは、ヘテロ原子を１－４個を含むヘテロアリール族系をいい、前記ヘテロ原子は窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｒ （ここで、ｒは整数の０、１、２である）を含むヘテロ原子であり、好ましくは、環原子を５－１０個、または５－８個、または５－６個を含むヘテロアリール族系をいい、例えば、５－８員ヘテロアリール基とは、環原子を５－８個含むヘテロアリール族系をいい、５－１０員ヘテロアリール基とは、環原子を５－１０含むヘテロアリール族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾール基、テトラゾリル基等を含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール基の環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0064】

【化16】

【0065】

ヘテロアリール基は、任意選択で、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニルレン基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0066】

「アルケニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいい、例えば、Ｃ_２－１０アルケニル基とは、２－１０個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいい、Ｃ_２－４アルケニル基とは、２－４個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基や３－ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0067】

「アルケニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0068】

「アルキニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、好適な形態として、２－１０個または２－４個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいい、例えば、Ｃ_２－１０アルキニル基とは、２－１０個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいい、Ｃ_２－４アルキニル基とは、２－４個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基や３－ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0069】

「アルキニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0070】

「アルコキシ基」とは－Ｏ－アルキル基をいうが、そのアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ_１－１０アルコキシ基」とは、１－１０個の炭素を含むアルコキシ基をいい、「Ｃ_１－４アルコキシ基」とは１－４個の炭素を含むアルコキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0071】

アルコキシ基は、任意選択で、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニルレン基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0072】

「シクロアルキルオキシ基」または「シクロアルキル基オキシ基」とは、－Ｏ－（シクロアルキル基）をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基」とは、とは３－１０個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0073】

「シクロアルキルオキシ基」または「シクロアルキル基オキシ基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0074】

「複素環オキシ基」または「複素環基オキシ基」とは、－Ｏ－複素環をいうが、その複素環基の定義は前記の通りで、例えば、「Ｃ_３－１０複素環オキシ基」とは、３－１０個の炭素を含む複素環オキシ基をいい、アゼチジニルオキシ基、オキセタノキシ基、アザシクロペンチルオキシ基、窒素、オキヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。

【0075】

「複素環オキシ基」または「複素環基オキシ基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３から選択される１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0076】

「Ｃ_１－１０アルカノイル基」とはＣ_１－１０アルキル基酸からヒドロキシル基を除いて残った１価の原子団をいうが、通常、「Ｃ_０－９－Ｃ（Ｏ）－」とも表示され、たとえば、「Ｃ_１－Ｃ（Ｏ）－」とはアセチル基を、「Ｃ_２－Ｃ（Ｏ）－」とはプロピオニル基を、「Ｃ_３－Ｃ（Ｏ）－」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。

【0077】

「－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１」とは、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_２１における硫黄原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0078】

「－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２２」とは、－Ｏ－Ｒ_２２における酸素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0079】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２２におけるカルボニル基が
Ｃ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0080】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３におけるカルボニル基がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0081】

「－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３」とは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３における酸素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0082】

「－Ｃ_０－８－ＮＲ_２４Ｒ_２５」とは、－ＮＲ_２４Ｒ_２５における窒素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0083】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３」とは、－Ｃ（＝ＮＲ_２４）Ｒ_２３における炭素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0084】

「－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３」とは、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（＝ＮＲ_２５）Ｒ_２３における窒素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0085】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５」とは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５におけるカルボニル基がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ_０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0086】

「－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３」とは、－Ｎ（Ｒ_２４）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３における窒素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいい、ここで、Ｃ０アルキル基とは、炭素原子数が０であることをいい、Ｃ_１－８アルキル基の定義は前記に記載された通りである。

【0087】

「ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基」とは、アルキル基における水素が任意選択で、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素１－１０個のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0088】

「ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルコキシ基」とは、アルキル基における水素が任意選択で、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された、炭素１－１０個のアルコキシ基である。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0089】

「ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基」とは、アルキル基における水素が任意選択で、重水素原子で置換された、炭素１－１０個のアルコキシ基である。モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0090】

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ＰＥ」とは、石油エーテルをいい、「ＥｔＯＡｃ」／「ＥＡ」とは、酢酸エチルをいい、「ＭｅＯＨ」とは、メタノールをいい、「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをいい、「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランをいい、「ＬｉＨＭＤＳ」とは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドをいい、「Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬」とは、デス・マーチン試薬、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾドン－３－（１Ｈ）－オンをいい、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ」とは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体をいう。

【0091】

「任意の」または「任意選択で、」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含み、置換されたものまたは無置換のものも含む。たとえば、「任意選択で、アルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。

【0092】

「置換」とは基における１個または複素の「水素原子」が互いに独立に相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基は化学における原子価結合理論と一致し、これらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく（実験的にまたは理論的に）置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基は不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合する場合不安定な可能性がある。

【0093】

「立体異性体」の英語名はｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒで、空間内の分子内における原子の配列方式の違いによる異性体を指すもので、シス－トランス異性体と鏡像異性体に分けられ、鏡像異性体と鏡像異性体にも分けられる。単結合の回転による立体異性体は立体配置異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｔｅｒｅｏ－ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、ときには回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）とも言われる。結合長、結合角、分子内の二重結合、環などに起因する立体異性体は、立体配置異性体（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｓｔｅｒｅｏ－ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、立体配置異性体は二種類に分けられる。そのうち、自由に回転できない二重結合または環形成炭素原子の単結合に起因する異性体は幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒ）またはシス－トランス異性体（ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、Ｚ、Ｅ配置に分けられる。例えば、シス－２－ブチレンとトランス－２－ブチレンはペアとなった幾何異性体であり、分子に反軸対称性がないために旋光特性が異なる立体異性体は光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、Ｒ、Ｓ配置に分けられる。特別に明記しない限り、本発明に記載された「立体異性体」は上記鏡像異性体、立体配置異性体と立体配置異性体の一つから複数であると理解して良い。

【0094】

「プロドラッグ」は、薬物前駆体、前駆薬物などともいわれ、薬物が化学構造修飾によって得られた、インビトロで不活性または活性が低く、酵素的または非酵素的変換によって活性薬物を放出する薬物をいう。例えば、「エステル基」を含む化合物は酵素の作用下で「カルボキシル基」化合物または「ヒドロキシル基」化合物などに放出され得る。

【0095】

本発明では、「薬学的に許容される塩」は無機酸性塩および有機酸性塩を含む薬学的に許容される酸付加塩を指し、これらの塩は、当技術分野で知られている方法により調製することができる。

【0096】

「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理
学／薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たとえば、生理学／薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。

【0097】

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＨＮＭＲ）および／または液相質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって確認された。ＮＭＲの化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位で表示する。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００またはＡＶＡＮＣＥ－５００核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）、重水素化水（Ｄ_２Ｏ）および重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）で、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

【0098】

液相質量分析ＬＣ－ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析装置を使用した。ＨＰＬＣの測定はアジレントの１２００ＤＡＤ高圧液相クロマトグラフ （Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０ × ４．６ ｍｍカラム）およびＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液相クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０ × ４．６ ｍｍカラム）を使用した。

【0099】

薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または青島ＧＦ２５４のシリカゲル板が使用され、ＴＬＣに使用された規格は０．１５ ｍｍ～０．２０ ｍｍで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの２００～３００メッシュのシリカゲルが担体として使用された。

【0100】

本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって合成することができるものである。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度（℃）である。

【0101】

一、中間体の製造
中間体Ａ１： Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミドの製造

【0102】

【化17】

【0103】

工程１：２－（ｔ－ブチル）６－エチル３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２，６（１Ｈ）－ジカルボキシレートの合成

【0104】

【化18】

【0105】

エチル １－クロロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキシレート（３．１５ ｇ， １３．３ ｍｍｏｌ， 文献「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２０００， ６， ２５」を参照して調製）、パラジウム炭素（５００ ｍｇ）と無水酢酸ナトリウム（１．７５ ｇ， １９．５ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ ｍＬ）に溶かし、水素ガス雰囲気で室温で２４時間撹拌する。反応後、パラジウム炭素を濾出し、ろ液を濃縮した後に、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ酸無水物（３．２７ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌する。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル ～ 石油エーテル／酢酸エチル （１：１）］。２－（ｔ－ブチル）６－エチル３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２，６（１Ｈ）－ジカルボキシレート（２．８ ｇ， 収率７０．２％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ３０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0106】

工程２：ｔ－ブチル ６－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

【0107】

【化19】

【0108】

２－（ｔ－ブチル）６－エチル３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２，６（１Ｈ）－ジカルボキシレート （２．８ ｇ， ９．３ ｍｍｏｌ）と３－ブロモ－２－クロロアニリン（２ ｇ， ９．７７ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００
ｍＬ）に溶かし、氷浴下で１Ｍカリウムｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１４ ｍＬ， １４ ｍｍｏｌ）に滴下し、室温で１時間反応させる。反応液を水（２００
ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（１００ ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水と食塩水で２回洗浄し、有機相を乾燥、ろ過、濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル ～ 石油エーテル／酢酸エチル （１：１）］。ｔ－ブチル
６－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．６６ ｇ， 収率６１．５％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0109】

工程３：Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミドの合成

【0110】

【化20】

【0111】

ｔ－ブチル ６－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１６ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１
ｍＬ）を加える。反応液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶かし、順次トリエチルアミン（１ ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１３ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を加える。反応液をさらに２時間撹拌する。水（２０ ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル ～ 石油エーテル／酢酸エチル （１：１）］。Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド（８７ ｍｇ， 収率８５％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0112】

中間体Ａ２～Ａ２８の製造は中間体Ａ１の製造方法を参照することにより得る：

【0113】

【表1】

【0114】

中間体Ｂ： （Ｚ）－２－（２－（２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－フルオロビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの製造

【0115】

【化21】

【0116】

工程１：２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン（メチル）アルデヒドの合成

【0117】

【化22】

【0118】

２－クロロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ ｇ， ６４．１０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ ｇ， １２８．２０ ｍｍｏｌ）とブロモ－メトキシアルキルメタン（１７．９ ｇ， １２８．２０ ｍｍｏｌ）を加え、密閉し、８０℃に加温して一晩反応させる。冷却後、水（１５０ ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル＝１００％～酢酸エチル＝１０％］。２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン（メチル）アルデヒド（１２．７ ｇ， 収率１００ ％）を得る。

【0119】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．４５ （ｄ， Ｊ ＝
０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）．

【0120】

工程２：２－クロロ－１－（２，２－ジフルオロビニル）－３－（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成

【0121】

【化23】

【0122】

２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン（メチル）アルデヒド（１８．２ ｇ， ９１．０ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８２ ｍＬ）（即ち０．５Ｍのアルデヒド溶液）に溶かし、トリフェニルホスフィン（２８．６ ｇ， １０９．２ ｍｍｏｌ）を加え、１００^℃まで加温した後、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２０．８ ｇ， １３６．５ ｍｍｏｌ）の２ ＭのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液を滴下する。反応液をさらに１００℃で１時間撹拌する。水（２５０ ｍＬ）に入れ、石油エーテル（３００ ｍＬ ＊ ２）で抽出し、有機相を順次水（１００ ｍＬ）と飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル］。２－クロロ－１－（２，２－ジフルオロビニル）－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン（１３．３ ｇ， 収率６２ ％）を得る。

【0123】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４ - ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ －８１．３１ （ｄ， Ｊ
＝ ２４．９ Ｈｚ）， －８２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．０ Ｈｚ）．

【0124】

工程３：（Ｚ）－２－（２－（２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－フルオロビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成

【0125】

【化24】

【0126】

２－クロロ－１－（２，２－ジフルオロビニル）－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン（４．６ ｇ， １９．６５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ ｍＬ）に溶かし、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．０ ｇ， ２３．５９ ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（２０ ｍｇ， ０．１９６ ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１０ ｍｇ， ０．３９３ ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８ ｇ， ５８．９７ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を４０℃で１６時間撹拌し、水（１００ ｍＬ）に入れた後、酢酸エチル（１００ ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル＝１００％～酢酸エチル＝１０％］。（Ｚ）－２－（２－（２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－フルオロビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．７ ｇ， 収率５５ ％）を得る。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ －１２２．０１．

【0128】

中間体Ｃ１： （Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸の製造

【0129】

【化25】

【0130】

工程１：５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジンの合成

【0131】

【化26】

【0132】

１０００ ｍＬ単口フラスコに５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルピリジン（４０．０ ｇ， ０．２１ ｍｏｌ）、メタノール（２００ ｍＬ）を加え、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（７５．８ ｇ， ０．４２ ｍｏｌ）を滴下する。反応溶液を加熱して一晩還流させる。メタノールを減圧下で蒸発させ、水（５００ ｍＬ）、酢酸エチル（１０００ ｍＬ＊２）を加えて抽出する。有機相を飽和食塩水（５００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム硫酸で乾燥し、ろ過、濃縮後に５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（４１．１ ｇ， 収率９７％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ２０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0133】

工程２：６－メトキシ－４－メチルニコチンニトリルの合成

【0134】

【化27】

【0135】

５００ ｍＬ単口フラスコに５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（４１．１ ｇ， ０．２ ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４７．６ ｇ， ０．４ ｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ ｇ， ８．６５ ｍｍｏｌ）及びＮ，
Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ ｍＬ）を加え、１００℃で一晩反応させる。反応液を室温まで冷却した後、セライトを用いて濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで（３００
ｍＬ＊２）すすぐ。ろ液を層分けし、水相をさらに酢酸エチル（３００ ｍＬ）で抽出する。有機相をあわせ、水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃
縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離する（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）。６－メトキシ－４－メチルニコチンニトリル（２５ ｇ， 収率 ８４％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： １４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

工程３：２－メチル－（５－シアノ－２－メトキシピリジン－４－イル）アセテートの合成

【0137】

【化28】

【0138】

１０００ ｍＬ三口フラスコに６－メトキシ－４－メチルニコチンニトリル（２５ ｇ， ０．１７ ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３００ ｍＬ）を加え、氷浴下で１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（３４０ ｍＬ， ０．３４ ｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に戻し、１時間撹拌した後、炭酸ジエチル（３９．９ ｇ， ０．３４ ｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３時間撹拌し、希塩酸でｐＨを８－９に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮する。クルードをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）後、２－メチル－（５－シアノ－２－メトキシピリジン－４－イル）アセテート（２６．２ ｇ， 収率７０％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ２２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0139】

工程４：６－メトキシ－１，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３（２Ｈ）－オンの合成

【0140】

【化29】

【0141】

２－メチル－（５－シアノ－２－メトキシピリジン－４－イル）アセテート（１２．５
ｇ， ５６．８ ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（１７．５ ｇ）、アンモニア（３０ ｍＬ）を加える。反応液を５０℃水素ガス雰囲気で４８時間撹拌する。室温まで冷却し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、クルードの６－メトキシ－１，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３（２Ｈ）－オン（１０．５
ｇ， 収率１００％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： １７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0142】

工程５：６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレンの合成

【0143】

【化30】

【0144】

６－メトキシ－１，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３（２Ｈ）－オン（１０．５ ｇ， ６０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ ｍＬ）に溶かし、１Ｍボ
ランテトラヒドロフラン溶液（３００ ｍＬ， ３００ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を一晩還流撹拌し、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを示された後、反応液をメタノール、希塩酸でクエンチし、濃縮後に６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン（クルード）を得て、次工程に使われる。ＥＳＩ－ＭＳ： １６５．３
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0145】

工程６：ｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

【0146】

【化31】

【0147】

６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン（クルード）を臭化水素酸水溶液（５０ ｍＬ）に溶かし、１００℃で反応させ、一晩撹拌する。反応液を濃縮後にメタノール（１５０ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５８．６ ｇ， ５８ ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５．４ ｇ， ０．０７ ｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１時間撹拌する。メタノールを減圧下で蒸発させ、水（１００ ｍＬ）、酢酸エチル（１００ ｍＬ＊２）を加えて抽出する。有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮後にｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１６．５ ｇ， クルード）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ２５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

工程７：ｔ－ブチル ６－（（（ジフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

【0149】

【化32】

【0150】

ｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１６．５ｇ， ０．０６６ ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２０．０ ｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２４．２ ｇ， ０．０８６ ｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１時間撹拌する。水（１００ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ ｍＬ＊２）で抽出する。有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄、層分けし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮したクルードをシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより分離した（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）後に、ｔ－ブチル ６－（（（ジフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１．５ ｇ， 四工程収率 ５３％）を得る。

【0151】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ： ３８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0152】

工程８：ｔ－ブチル （Ｚ）－６－（２－（２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－フルオロビニル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

【0153】

【化33】

【0154】

ｔ－ブチル ６－（（（ジフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．５ ｇ， ３．９３
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）と水（２０ ｍＬ）に溶かし、（Ｚ）－２－（２－（２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－フルオロビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０ ｇ， ５．８９ ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－ｔ－ブチルホスフィン－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウムメタンスルホネート（ＩＩ）］（１５０ ｍｇ）およびリン酸カリウム（２．０
ｇ， ９．８２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガス保護下で４０℃で一晩撹拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル（１００％）～酢酸エチル （１６％）］。ｔ－ブチル （Ｚ）－６－（２－（２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－フルオロビニル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．２２ ｇ， 収率６９％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ４７９
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0155】

工程９：（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェノール塩酸塩の合成

【0156】

【化34】

【0157】

ｔ－ブチル （Ｚ）－６－（２－（２－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－フルオロビニル）－３，４－ジヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．２２ ｇ， ２．７２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶かし、４Ｍのジオキサン塩酸塩溶液（１０ ｍＬ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌後、濃縮により、（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェノール塩酸塩（クルード）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ３０５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

工程１０：（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェノールの合成

【0159】

【化35】

【0160】

（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェノール塩酸塩（７２０ ｍｇクルード， ２．１１ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１
ｍＬ）とアセトン（２ ｍＬ）を加える。反応液４０℃で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ酸ナトリウム（４００ ｍｇ， ６．３５ ｍｍｏｌ）を加える。反応液をさらに２時間撹拌した後に濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル（１００％）～酢酸エチル（５０％）］。（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェノール（３８６ ｍｇ， 収率５３％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0161】

工程１１：（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸の合成

【0162】

【化36】

【0163】

（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェノール（１００ ｍｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（８６ ｍｇ， ０．８７ ｍｍｏｌ）を加える。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０６ ｍｇ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１時間撹拌した後に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮後に（Ｚ）－２－クロロ－３－（２－フルオロ－２－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－イル）ビニル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸（クルード）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0164】

中間体Ｃ２～Ｃ９の製造は中間体Ｃ１の製造方法を参照することにより得る：

【0165】

【表2】

【0166】

中間体Ｄ： ４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルの製造

【0167】

【化37】

【0168】

工程１：４－（カルボメトキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の合成

【0169】

【化38】

【0170】

ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１，４－ジカルボキシレート（５．６ ｇ， ２６．４ ｍｍｏｌ）を含有する単口フラスコにテトラヒドロフラン（１８０ ｍＬ）を加え、定圧滴下漏斗を用いて水酸化ナトリウム（１．０６ ｇ， ２６．４ ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１１ ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌する。溶媒がスピン乾燥するまで反応液を濃縮し、固体を石油エーテルで洗浄して濾過し、ろ過ケーキを水（５０ｍＬ）に溶解する。水溶液は２Ｍ塩酸でｐＨ＝４に酸性化した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮で４－（カルボメトキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（４．１７ ｇ， 収率８０％）を得る。

【0171】

工程２：４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルの合成

【0172】

【化39】

【0173】

氷浴下で、４－（カルボメトキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（４．１７ ｇ， ２１．０３ ｍｍｏｌ）を含有する単口フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）を加え、シリンジでボランジメチルスルフィド錯体（２．７ ｍＬ， ２７．３５ ｍｍｏｌ， １０．０ Ｍ）をゆっくり滴下する。滴下後、室温で一晩撹拌する。反応液にメタノール（１０ ｍＬ）を滴下し、４時間還流してクエンチする。酢酸エチル／水で抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する（石油エーテル／酢酸エチル＝３：２）。４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（３．５３ ｇ， 収率９０％）を得る。

【0174】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．７０ （ｓ， ２Ｈ），
３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ - １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３
- １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ - １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ - １．３４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0175】

工程３：４－ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルの合成

【0176】

【化40】

【0177】

４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（４．７５ ｇ， ２５．７ ｍｍｏｌ）を含有する単口フラスコにジクロロメタン（１８０ ｍＬ）を加えて溶かし、溶液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１３．１ ｇ， ３０．９ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で攪拌し、原料がなくなるまでＴＬＣで反応を検出する。セライト濾過し、濾液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離する（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）。４－ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（３．３８ ｇ， 収率７２％）を得る。

【0178】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ），
３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ - ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６
- １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ - １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ - １．５２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0179】

工程４：メチル（Ｅ ／ Ｚ）－４－（２－メトキシビニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレートの合成

【0180】

【化41】

【0181】

窒素雰囲気で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．４ ｇ， ９．８７ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４５ ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔ－ブトキシド（１０ ｍＬ， １．０ Ｍ）を滴下する。滴下後、室温で３０分撹拌する。反応液に４－ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（１．２
ｇ， ６．５８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ ｍＬ）を滴下する。滴下後、室温で３時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を滴下してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）。メチル（Ｅ ／ Ｚ）－４－（２－メトキシビニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（０．７４ ｇ， 少量のトリフェニルホスフィンを含有する）を得る。

【0182】

工程５：メチル ４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレートの合成

【0183】

【化42】

【0184】

メチル（Ｅ／Ｚ）－４－（２－メトキシビニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１．０ ｇ， ４．７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ ｍＬ）に１Ｍ ＨＣｌ （４７ ｍＬ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）。４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（０．８５ ｇ）を得る。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ - １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ - １．５５ （ｍ， ８Ｈ）．
中間体Ｄ２～Ｄ５の製造は中間体Ｄ１の製造方法を参照することにより得る：

【0186】

【表3】

【0187】

中間体Ｅ：５－（ｔ－ブチル）２－メチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキシレートの製造

【0188】

【化43】

【0189】

工程１：Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミンの合成

【0190】

【化44】

【0191】

４－クロロ－３－ニトロピリジン（２５．０ ｇ， １５８．２２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶かし、氷浴下にメチルアミン水溶液（４０％， ７８ ｍＬ）を滴下する。反応液を室温で３時間撹拌し、有機相を分離する。水相をジクロロメタン（２００ ｍＬ＊３）で抽出し、合併有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にＮ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（２４ ｇ， 収率９６ ％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： １５４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

工程２：Ｎ^４－メチルピリジン－３，４－ジアミンの合成

【0193】

【化45】

【0194】

Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（２３．７ ｇ）をメタノール（６００
ｍＬ）に溶かし、湿式粉末パラジウム炭素（１０％ Ｐｄ， ４．０ ｇ）を加える。反応液を水素下、室温で一晩撹拌し、パラジウム炭素をろ過し、濾液を濃縮した後にＮ^４－メチルピリジン－３，４－ジアミン（クルード）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： １２４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0195】

工程３：１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの合成

【0196】

【化46】

【0197】

Ｎ^４－メチルピリジン－３，４－ジアミン（クルード）を９８％ギ酸（１５０ ｍＬ）に溶かし、１００℃まで加温し、４８時間反応させる。反応液を濃縮した後にジクロロメタン（２００ ｍＬ）を加え、１０％の水酸化ナトリウムでｐＨを８～１０に調節する。水相をジクロロメタン：メタノール＝１０：１で抽出し、合併有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： ジクロロメタン（１００％）～メタノール（１０％）］。１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１６ ｇ）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： １３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

工程４：５－（２－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カチオンブロミドの合成

【0199】

【化47】

【0200】

１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２９．７ ｇ， ２２３．３０
ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ ｍＬ）に溶かし、２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－オン（５６ ｇ， ２４５．６３ ｍｍｏｌ）のアセトン（３００
ｍＬ）溶液を滴下する。反応液を室温で３時間撹拌し、ろ過する。ろ過ケーキの乾燥後、５－（２－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カチオンブロミド（７８．５ ｇ， 収率９７％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0201】

工程５：１－（４－メトキシフェニル）－２－（１－メチル－１，４，６，７－テトラ
ヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オールの合成

【0202】

【化48】

【0203】

５－（２－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カチオンブロミド（７３．５ ｇ， ２０３．６０ ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ ｍＬ）に溶かし、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（２３．２ ｇ， ６１０．８０ ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり加え、反応液を室温で一晩撹拌する。濃縮後、水と酢酸エチルを加え、有機相を分留し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後に、１－（４－メトキシフェニル）－２－（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オール（６６ｇクルード）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ２８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

工程６：ｔ－ブチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成

【0205】

【化49】

【0206】

１－（４－メトキシフェニル）－２－（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オール（５５ｇクルード）をエタノール（１５０ ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（１００ ｍＬ）を加え、反応液を１１０℃で一晩撹拌する。濃縮後、水と酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相にアセトン（１５０ ｍＬ）を加え、炭酸カリウムでｐＨを８～９に調節し、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（４１．８ ｇ）を滴下する。反応液を室温で一晩撹拌し、アセトンをスピン乾燥し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： ジクロロメタン（１００％～メタノール（６％））］。ｔ－ブチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（２８ ｇ）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ２３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２７ （ｓ， １Ｈ），
４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．４０ （ｓ， ９Ｈ）．

【0208】

工程７：５－（ｔ－ブチル）２－メチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキシレートの合成

【0209】

【化50】

【0210】

ｔ－ブチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（３．５ ｇ， １４．７７ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に加え、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（７ ｍＬ， １７．７２ ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下後、－７８℃でさらに１０分撹拌する。次に反応液を素早くクロロギ酸メチル（１．７ ｍＬ， ２２．１５ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に滴下する。－７８℃でさらに３０分撹拌してから水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： ジクロロメタン（１００％～メタノール（６％））］。５－（ｔ－ブチル）２－メチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキシレート（２．６ ｇ， 収率９７％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

中間体Ｆ１：ｔ－ブチル２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロペナン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの製造

【0212】

【化51】

【0213】

２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５００ ｍｇ， １．９８ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、５－（ｔ－ブチル）２－メチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキシレート（７００ ｍｇ， ２．３７ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１０分撹拌し、１Ｍカリウムｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（４ ｍＬ， ３．９５ ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分撹拌後に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮後にクルードを得る。クルードをＰＥ：ＥＡ＝５０：１の溶液でスラリー化し、ろ過、乾燥後にｔ－ブチル２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロペナン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（５４０ ｍｇ）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

中間体Ｆ２～Ｆ１０の製造は中間体Ｆ１の製造方法を参照することにより得る：

【0215】

【表4】

【0216】

二、具体的な実施例の化合物の製造
実施例１：４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の製造

【0217】

【化52】

【0218】

工程１：ｔ－ブチル ２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成

【0219】

【化53】

【0220】

Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド（１６０ ｍｇ， ０．３９
ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、ｔ－ブチル ２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（２６４ ｍｇ， ０．５１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２０ ｍｇ）及び炭酸カリウム（１０９ ｍｇ， ０．７９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素ガス保護下で９５℃で一晩撹拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： 石油エーテル（１００％）～酢酸エチル （１００％）、そしてジクロロメタン（１００％）～メタノール（５％）］。ｔ－ブチル ２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１０８ ｍｇ）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ７１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

工程２：Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド塩酸塩の合成

【0222】

【化54】

【0223】

ｔ－ブチル ２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１０８ ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ ｍＬ）に溶かし、４Ｍのジオキサン塩酸塩溶液（２ ｍＬ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌し、濃縮後にＮ－（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド塩酸塩（クルード）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ３０９．７ ［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。

【0224】

工程３：メチル４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレートの合成

【0225】

【化55】

【0226】

Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド塩酸塩（クルード， ０．１５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．３ ｍＬ）とメチル ４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１００ ｍｇクルード）を加える。反応液を室温で３０分撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温でさらに３０分撹拌した後に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤： ジクロロメタン（１００％）～メタノール（５％）］。メチル４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１３５ ｍｇ）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ３９９．９ ［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。

【0227】

工程４：４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の合成

【0228】

【化56】

【0229】

メチル ４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２
．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１３５ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝１：１：１（３ ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（１００ ｍｇ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する。反応液をろ過した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：水（０．５％ギ酸）／アセトニトリル、アセトニトリル：０～２８％］。凍結乾燥後に、４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（７－イソプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ジアザナフタレン－３－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（５８ ｍｇ， 収率４４％）を得る。ＥＳＩ－ＭＳ： ３９２．８ ［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。

【0230】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．６， ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３ - １．６７ （ｍ，
４Ｈ）， １．５７ - １．３０ （ｍ， ８Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２～７８は実施例１の合成方法の全部または一部を参照し、対応の原料を選び、製造により得ることができる。

【0231】

【表5】

【0232】

前記実施例で製造することにより得た化合物の核磁気共鳴装置測定データは下記の通りである。

【0233】

【表6】

【0234】

生物学的測定・評価
一、ＰＤ１－ＰＤＬ１ ＨＴＲＦ結合活性試験
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質相互作用に対する本発明の実施例の影響について、ＣｉｓｂｉｏのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ ｋｉｔ によって測定した（＃６４ＩＣＰ０１ＰＥＧ或者６４ＩＣＰ０１ＰＥＨ）。具体的な試験方法は下記の通りである。

【0235】

１）３８４ウェルプレートに希釈した化合物、Ｔａｇ１－ＰＤ－Ｌ１タンパク質４μＬ及びＴａｇ２－ＰＤ１タンパク質４μＬを加える。
２）室温で１５分間インキュベートし、抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋抗体５μＬと抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５抗体５μＬを加える。

【0236】

３）室温で２時間または４℃で一晩インキュベートした後、Ｐｅｌｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取り値を読み取る。それぞれ６６５ｎｍでの読み取り値及び６２０ｎｍの読み取り値を読み取り、二者の比を各ウェルの読み取り値とする。

【0237】

４）化合物処理後に得られた各ウェルの読み取り値を、ＤＭＳＯ処理されたウェルの読み取り値と比較し、化合物阻害率を得る。
５）非線形回帰によって異なる化合物濃度での阻害率を分析することにより、本発明の実施例の化合物のＩＣ_５０値を測定する。具体的な試験結果は表１の通りである。

【0238】

二、Ｊｕｒｋａｔレポーター遺伝子細胞活性試験
細胞表面に発現したＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質の相互作用に対する本発明の実施例の化合物の影響およびこれに伴うＴ細胞機能に対する影響について、Ｊｕｒｋａｔレポーター遺伝子細胞活性試験によって測定した。

【0239】

つまり、ＮＦ－κＢ－ｌｕｃのレポーター遺伝子プラスミドとヒトＰＤ－１のプラスミドをＪｕｒｋａｔ細胞にトランスフェクトし、ＰＤ－１とＮＦ－κＢ－Ｌｕｃレポーター遺伝子を同時に安定的に発現する安定トランスフェクト細胞株を確立した。 ＰＤ－１の表面発現レベルはフローサイトメトリーにより特定され、レポーター遺伝子の発現レベルはＯＫＴ－３とＲａｉｊｉ細胞刺激後のレポーター遺伝子の応答によって特定された。

【0240】

また、ヒトＰＤ－Ｌ１の発現プラスミドをＲａｊｉ細胞にトランスフェクトし、ＰＤ－Ｌ１を安定的に発現する細胞株を得た。次に、ｕｒｋａｔ／ＮＦ－κＢ－ｌｕｃ／ＰＤ１細胞とＲａｊｉ－ＰＤ－Ｌ１細胞を共培養し、ＯＫＴ－３で刺激し、この上で化合物を添加し、レポーター遺伝子応答の読み取り数によりＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に対する化合物の阻害作用、及びＴ細胞活性化シグナル伝達経路の増強効果を反映した。具体的な試験方法は下記の通りである。

【0241】

１）白色９６ウェルプレート（ｃｏｒｎｉｎｇ， ３６１０）に異なる希釈濃度の化合物または抗体３０μＬを加え、さらにＯＫＴ３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ， ３１７３２６）（ＯＫＴ３の最終濃度は１μｇ／ｍＬである）１０μＬを加えた。

【0242】

２）５×１０^４ ｃｅｌｌｓ／ウェルとして、２０μＬのＲａｊｉ－ＰＤ－Ｌ１細胞懸濁液を各ウェルに加え、インキュベーターで２０分間インキュベートした。
３）５×１０^４ ｃｅｌｌｓ／ウェルとして、２０μＬのＪｕｒｋａｔ／ＮＦ－κｂ－ｌｕｃ／ＰＤ－１細胞懸濁液を各ウェルに加え、均一に混ぜ、６ｈ後にＢｒｉｇｈｔ－ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｅ２６２０）を測定した。

【0243】

４）化合物処理後に得られた各ウェルの読み取り値を、ＤＭＳＯ処理されたウェルの読み取り値と比較し、化合物作用の活性化倍数を得た。
５）非線形回帰によって異なる化合物濃度での活性化倍数を分析することにより、本発明の実施例の化合物のＥＣ_５０値を測定した。具体的な試験結果は表１の通りである。

【0244】

【表7】

【0245】

具体的な実施例における化合物の生物活性データによれば、本発明の一連の化合物は、ＰＤ－１ ／ ＰＤ－Ｌ１のタンパク質相互作用に対して強力な阻害効果を有し、この阻害効果は、細胞レベルでＴ細胞の活性化を増強または回復できることが示唆されている。

【0246】

三、マウスの薬物動態測定
１．研究目的
本試験の目的は本発明のいくつかの化合物の薬物動態的挙動を研究することで、投与方式は次に記載された通りである：ＩＣＲマウスへの単回経口投与（ＰＯ）、投与用量：１０ｍｇ／ｋｇ。

【0247】

２．試験計画
２．１試験薬
本試験用の化合物は本発明の具体的な実施例による化合物である。

【0248】

２．２試験動物
ＩＣＲマウス雄 Ｎ＝３ 提供元：上海西普爾－必凱実験動物有限公司。
２．３薬剤の準備と投与
化合物を秤量し、それぞれ０．５％ ＳＤＳ＋０．５％ＣＭＣＮａの溶媒に溶かし、振とう、超音波処理を経て、無色透明の溶液を調製した。一晩絶食させた後に９匹のマウスに対し、経口投与した。投与用量は１０ｍｇ／ｋｇであった。

【0249】

２．４サンプル採集：
１）約９０μＬ ／時点で下顎静脈から採血し、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理し、採取後に氷上に置き、１時間以内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：８０００ｒｐｍ、６分、２～８℃）。

【0250】

２）採血時点はそれぞれ０，０．２５，０．５，１，２，４，６，８，２４時間である。サンプルを－２０℃で冷蔵庫に保管した。
３）血漿サンプル４０μＬに１６０μＬの内部標準物質を含む氷冷アセトニトリルを加え、３分ボルテックスし、１１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。

【0251】

４）上清を１００μＬを１００μＬの水に入れ、５μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入し、分析を行った。
本発明の一部代表的な実施例における化合物を前記方法で投与及び試験した結果、そのプロトタイプ化合物を検出した。試験結果は表２に記載された通りである。

【0252】

【表8】

【0253】

各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の前記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

【国際調査報告】