特表 2023-531045 マイクロ流体液体送出装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-20

(54)【発明の名称】マイクロ流体液体送出装置

(51)【国際特許分類】

   G01F 11/28 20060101AFI20230712BHJP

   G01F 13/00 20060101ALI20230712BHJP

   G01F 22/02 20060101ALI20230712BHJP

   G01F 25/10 20220101ALI20230712BHJP

   G05D 16/04 20060101ALI20230712BHJP

【ＦＩ】

G01F11/28 A

G01F13/00 321Z

G01F22/02

G01F25/10 Q

G05D16/04 S

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022579926

(86)(22)【出願日】2021-06-22

(85)【翻訳文提出日】2023-02-17

(86)【国際出願番号】 EP2021067045

(87)【国際公開番号】W WO2021259956

(87)【国際公開日】2021-12-30

(31)【優先権主張番号】20305711.2

(32)【優先日】2020-06-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522244012

【氏名又は名称】アストラヴェウス

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ローレント，ジェレミー

(72)【発明者】

【氏名】ホウ，シュエ

【テーマコード（参考）】

5H316

【Ｆターム（参考）】

5H316AA13

5H316BB01

5H316DD01

5H316DD07

5H316EE04

5H316EE21

5H316EE33

5H316GG04

5H316GG06

(57)【要約】

本発明は、９ｍｍ^２未満の断面および５０ｍＬ未満の内部容積を有するチャネルと、ガス質量流量計と、圧力制御ユニットとを備える液体送出装置に関する。
【選択図】図４

【特許請求の範囲】

【請求項1】

液体送出装置（１）であって、
ｉ．送出される液体を収容するのに好適なチャネル（２）であって、前記チャネル（２）は、９ｍｍ^２未満の内部断面および５×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満の内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}を有し、前記チャネル（２）は、入口（２１）、出口（２２）および弁（２３）を有する、チャネル（２）と、
ｉｉ．前記チャネル（２）の入口（２１）に接続されたガス質量流量計（３）と、
ｉｉｉ．前記ガス質量流量計（３）にガスを通過させることによって前記チャネル（２）内の圧力を制御するのに好適な圧力制御ユニット（４）と、
を備える、液体送出装置（１）。

【請求項2】

前記ガス質量流量計（３）と前記チャネル（２）の入口（２１）との間に接続されたフィルタ（５）をさらに備える、請求項１に記載の液体送出装置（１）。

【請求項3】

前記ガス質量流量計（３）の内部および前記ガス質量流量計（３）と前記チャネル（２）の入口（２１）との間の接続部の内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}は、２×１０^－５ｍ^３未満であり、好ましくは１０^－５ｍ^３未満である、請求項１または２に記載の液体送出装置（１）。

【請求項4】

前記ガス質量流量計（３）は、較正液圧抵抗器（３２）と、前記較正液圧抵抗器（３２）の両端間の圧力差を測定する高分解能差圧センサ（３１）とを備える、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項5】

前記チャネル（２）は、０．１ｍｍと３．４ｍｍとの間の直径を有する、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項6】

前記チャネル（２）は、耐食材料、好ましくは親水性耐食材料、または親水性および／もしくは防汚フィルムでコーティングされた耐食材料で作製される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項7】

Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}およびＶ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}の合計の相対変動は、５００ミリバールの加圧下で１０％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは１％未満である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項8】

前記チャネル（２）および前記ガス質量流量計（３）は乾燥しており、周囲圧力を１００ミリバール上回るガスで加圧され、前記弁（２３）が閉じられているときのガス漏出率は、好ましくは１μＬ／ｓ未満、より好ましくは０．３μＬ／ｓ未満、さらにより好ましくは０．１μＬ／ｓ未満である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項9】

液体送出方法であって、
ａ）入口（２１）と、出口（２２）と、弁（２３）と、９ｍｍ^２未満の断面と、５×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満の内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}とを有するチャネル（２）を準備するステップであって、前記チャネル（２）の入口（２１）はガス質量流量計（３）に接続され、前記チャネル（２）は前記入口側にガスを、および前記出口側に送出される液体を収容するステップと、
ｂ）液体が前記出口（２２）を通して前記チャネル（２）から送出されるように、圧力制御ユニット（４）を用いて前記チャネル（２）内の圧力を設定するステップと、
ｃ）前記入口（２１）を通して前記チャネル（２）に導入されたガスの質量を前記ガス質量流量計（３）で測定するステップと、
ｄ）気体の状態方程式を使用して送出溶液の量を決定するステップと、
を含む、液体送出方法。

【請求項10】

ステップｂ）、ステップｃ）およびステップｄ）は繰り返される、請求項９に記載の液体送出方法。

【請求項11】

前記ガス質量流量計（３）内部および前記ガス質量流量計（３）と前記チャネル（２）の入口（２１）との間の接続部の容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}と、前記チャネル（２）内に収容されるガスの容積との合計である容積Ｖ_ｇａｓを測定する測定ステップをさらに含む、請求項９または１０に記載の液体送出方法。

【請求項12】

前記測定ステップは、少なくとも２回繰り返される、請求項１１に記載の液体送出方法。

【請求項13】

前記測定ステップは、
α．前記弁（２３）を閉じるサブステップと、
β．前記圧力制御ユニット（４）を用いて前記チャネル（２）内の圧力を設定するサブステップと、
γ．前記入口（２１）を通して前記チャネル（２）に導入されたガスの質量を前記ガス質量流量計（３）で測定するサブステップと、
δ．気体の状態方程式を使用して容積Ｖ_ｇａｓを決定するサブステップと、
を含む、請求項１１または１２に記載の液体送出方法。

【請求項14】

前記測定ステップは、
・ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、または
・ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、およびステップ（ｄ）の後の制御として、または
・ステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）およびステップ（ｄ）が繰り返される場合、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、およびステップ（ｄ）の後の中間制御として
行われる、請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の液体送出方法。

【請求項15】

液体吸引方法であって、
（ａ）入口（２１）と、出口（２２）と、弁（２３）と、９ｍｍ^２未満の断面と、５×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満の内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}とを有するチャネル（２）を準備するステップであって、前記チャネル（２）の入口（２１）はガス質量流量計（３）に接続され、前記チャネル（２）は前記入口側にガスを、および前記出口側に送出される液体を収容するステップと、
（ｂ）液体が前記出口（２２）を通して前記チャネル（２）内に吸引されるように、圧力制御ユニット（４）を用いて前記チャネル（２）内の圧力を設定するステップと、
（ｃ）前記入口（２１）を通して前記チャネル（２）から抜き出されたガスの質量を前記ガス質量流量計（３）で測定するステップと、
（ｄ）気体の状態方程式を使用して、吸引される液体の量を決定するステップと、
を含む、液体吸引方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、正確な量のマイクロ流体状態の液体、特に粒子懸濁液または細胞懸濁液を送出するための装置および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

正確な量の液体を送出することは、バイオ医薬品産業を含むバイオ産業において最も重要である。液体が薬物、細胞小器官または細胞などの高活性成分を含有する場合、適切な量を計量して送出しなければならない。有機体の応答が、投与される活性物質の用量に対して線形でない治療において、量の制御は、１０μＬ以下の精度で重要である。さらに、マイクロ流体システムは、このような貴重かつ活性の成分の取り扱いに関連するコストおよび精度の問題に対処するために、バイオ産業において使用されることが多くなっている。マイクロ流体システムが使用される場合、典型的には、約１０μＬ未満の量の精度、時にははるかに良好な精度を制御すること、および反応性が高く、かつ精密な流量制御を実現することが必要である。

【0003】

流体量の比較的正確な送出は、精密容積ポンプによって実現され得る。しかしながら、容積ポンプは、典型的には、流体およびその成分を機械的応力に曝し、機械的応力は、流体またはその成分の損傷をもたらし得る。さらに、精密容積ポンプは、一般に、ポンプの交換不可能な部品表面と、二次汚染源である流体との直接接触を伴う。
蠕動ポンプは、容積ポンプとして機能し、流体と接触するチューブの使い捨て部品の使用を可能にするが、精密なポンピングにはあまり適しておらず、扱われる流体にかかる高い機械的応力を引き起こし得る。これらのポンプは、典型的には、正確かつ反応性の高い流量制御を提供するものではなく、例えば、シリンジポンプは、典型的には、反応性が高くなく、蠕動ポンプまたは膜ポンプは、配置するのに不利であり、かつ典型的には、反応性を低減させる減衰システムの非存在下で、拍動流を生成する。

【0004】

結果として、当該技術分野では、特にマイクロ流体システムへの流体の正確な送出は、流体流量測定およびガス圧コントローラの閉ループ制御のために使用される下流側の流体流量センサと共に、送出流体を加圧するガス圧コントローラに基づいて行われることがより一般的である。ガス圧コントローラおよび流体流量センサは、実際に反応性が高く、それらを組み合わせて使用することにより、良好に制御された流量および迅速な応答時間で正確な流体投与を実現することができる。しかしながら、これらのシステムには不都合な問題がある。
・精密な流体流量センサは高価であり、特に、これらの用途で使用される流量範囲において高感度であるものは高価である。これらのセンサは、較正を必要とし、時間の経過とともに著しいドリフトの影響を受ける場合がある。
・主にコストのために、流体流量センサは使い捨て部品として使用することができず、十分に感度の高い流量センサは流体との直接接触を必要とする。このことにより、バイオ医薬品産業において典型的に許容できない程度の二次汚染が生じる。

【0005】

米国特許第６４９９５１５号は、マイクロポンプによって作動されて負圧または正圧を発生させる、マイクロリットルおよびサブマイクロリットル範囲の液体量を配分するガスクッション配分マイクロシステムを開示している。

【0006】

流量センサ情報を必要とせずに圧力コントローラで流れを制御するために、システム使用前の較正手順を使用して、一定の出力圧力および一定の液圧抵抗を有するシステムを使用することが可能である。しかしながら、特に流体中の反応、細胞増殖、時にはいくつかのマイクロチャネルの目詰まりなどにより、１ロットの生物由来製品の製造中に液圧抵抗が一定であることは稀である。

【0007】

さらに、生物由来製品を含有する貴重な流体を、成分回収に都合が良いように小断面容器内に貯蔵することが通常必要である。そのような小断面容器では、特に扱われる流体中に含有される物質の堆積による界面化学特性の粗さおよび変動性が、圧力および不規則なラプラス圧による不規則なメニスカス発達につながり、下流側の流量センサによるフィードバックループなしでの高精度制御の実現を実際に不可能にする。

【0008】

本発明は、ミリ流体チャネルまたはマイクロ流体チャネルに導入されるガスの質量およびこのガスの圧力を測定するための装置に関するこれらの問題のうちのいくつかを克服することを目的とする。次いで、気体の状態方程式を使用して、導入されたガスが占める容積を非常に正確に測定することが可能であり、これはチャネル内で変位した液体の容積に相当する。この装置では、１０μＬ未満の量の精度で液体を送出することができる。
本発明は、を目的とする。

【発明の概要】

【0009】

本発明は、
ｉ．送出される液体を収容するのに好適なチャネルであって、前記チャネルは、９ｍｍ^２未満の内部断面および５×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満の内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}を有し、前記チャネルは、入口、出口および弁を有するチャネルと、
ｉｉ．前記チャネルの入口に接続されたガス質量流量計と、
ｉｉｉ．前記ガス質量流量計にガスを通過させることによって前記チャネル内の圧力を制御するのに好適な圧力制御ユニット（４）と、
を備える液体送出装置に関する。

【0010】

一実施形態では、液体送出装置は、ガス質量流量計とチャネルの入口との間に接続されたフィルタを備える。

【0011】

一実施形態では、ガス質量流量計の内部およびガス質量流量計とチャネルの入口との間の接続部の内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}は、２×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満である。

【0012】

一実施形態では、ガス質量流量計は、較正液圧抵抗器と、較正液圧抵抗器の両端間の圧力差を測定する高分解能差圧センサとを備える。

【0013】

一実施形態では、チャネルは０．１ｍｍと３．４ｍｍとの間の直径を有する。

【0014】

一実施形態では、チャネルは、耐食材料、好ましくは親水性耐食材料、または親水性および／もしくは防汚フィルムでコーティングされた耐食材料で作製される。

【0015】

一実施形態では、液体送出装置（１）のＶ_{ｃｈａｎｎｅｌ}およびＶ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}の合計の相対変動は、５００ミリバールの加圧下で１０％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは１％未満である。

【0016】

一実施形態では、チャネルおよびガス質量流量計は乾燥しており、周囲圧力を１００ミリバール上回るガスで加圧され、弁が閉じられているときの液体送出装置のガス漏出率は、好ましくは１μＬ／ｓ未満、より好ましくは０．３μＬ／ｓ未満、さらにより好ましくは０．１μＬ／ｓ未満である。

【0017】

本発明はさらに、
ａ）入口と、出口と、弁と、９ｍｍ^２未満の断面と、５×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満の内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}とを有するチャネルを準備するステップであって、前記チャネルの入口はガス質量流量計に接続され、前記チャネルは入口側にガスを、および出口側に送出される液体を収容するステップと、
ｂ）液体が出口を通してチャネルから送出されるように、圧力制御ユニットを用いてチャネル内の圧力を設定するステップと、
ｃ）入口を通してチャネルに導入されたガスの質量をガス質量流量計で測定するステップと、
ｄ）気体の状態方程式を使用して送出溶液の量を決定するステップと、
を含む液体送出方法に関する。

【0018】

一実施形態では、液体送出方法のステップｂ）、ステップｃ）およびステップｄ）は繰り返される。

【0019】

一実施形態では、液体送出方法は、ガス質量流量計内およびガス質量流量計とチャネルの入口との間の接続部の容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}と、チャネル内に収容されるガスの容積との合計である容積Ｖ_ｇａｓを測定する測定ステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、測定ステップは、少なくとも２回繰り返される。

【0020】

一実施形態では、測定ステップは、
α．弁を閉じるサブステップと、
β．圧力制御ユニットを用いてチャネル内の圧力を設定するサブステップと、
γ．入口を通してチャネルに導入されたガスの質量をガス質量流量計で測定するサブステップと、
δ．気体の状態方程式を使用して容積Ｖ_ｇａｓを決定するサブステップと、
を含む。

【0021】

一実施形態では、測定ステップは、
・ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、または
・ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、およびステップ（ｄ）の後の制御として、または
・ステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）およびステップ（ｄ）が繰り返される場合、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、およびステップ（ｄ）の後の中間制御として
行われる。

【0022】

本発明はさらに、
ａ．入口と、出口と、弁と、９ｍｍ^２未満の断面と、５×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満の内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}とを有するチャネルを準備するステップであって、前記チャネルの入口はガス質量流量計に接続され、前記チャネルは入口側にガスを、および出口側に送出される液体を収容するステップと、
ｂ．液体が出口を通してチャネル内に吸引されるように、圧力制御ユニットを用いてチャネル内の圧力を設定するステップと、
ｃ．入口を通してチャネルから抜き出されたガスの質量をガス質量流量計で測定するサブステップと、
ｄ．気体の状態方程式を使用して、吸引される液体の量を決定するステップと、
を含む液体吸引方法に関する。
定義

【0023】

本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
・「気体の状態方程式」とは、質量、圧力、容積および温度の間の関係を定義する熱力学法則を指す。理想気体の法則は、特定の気体の状態方程式である。他の気体の状態方程式としては、特に、ビリアルモデル、ファンデルワールスモデルまたはクラウジウスモデルが挙げられる。
・「長手方向繊維」は、考慮される流体要素の中心長手方向軸を指すか、または流体要素の長手方向軸が明確でない場合、流動操作中の流体要素内の流れ方向を指す。
・「断面」は、考慮される流体要素の長手方向繊維に垂直な断面を指す。
・「圧力パターン」は、流量制御のために装置に加えられる圧力対時間の関数を指す。

【0024】

本発明の特徴および利点は、単なる例として添付図面を参照しながら示されている、本発明の装置の実施形態についての以下の説明から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】本発明の装置の一実施形態を示す概略図である。

【図2】本発明の装置の別の実施形態を示す概略図である。

【図3】本発明の方法の一実施形態における時間（ｓ）の関数として送出液体の量（μＬ）を示すグラフである。

【図4】Ｖ_ｇａｓを定義する図１の拡大図である。液体で満たされた容積は斜線で示され、ガスで満たされた容積Ｖ_ｇａｓは円で示され、ガスおよび液体は界面Ｉで分離される。

【発明を実施するための形態】

【0026】

液体送出装置：チャネル（図１）
本開示の装置１は、内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}およびその長手方向繊維の長さＬを有するチャネル２を備える。チャネル２の一端は入口２１で終端し、チャネル２の他端は出口２２で終端する。内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}および長さＬの限界は、図１において線Ｂ（入口２１）および線Ｃ（出口２２）で示されている。

【0027】

弁２３がチャネル２上に配置され、チャネル２の開閉を可能にする。弁２３は、閉じられたときに出口２２からの流体の流出を完全に遮断する。弁２３は、チャネル２上の任意の場所に、好ましくは出口２２（例えば、出口２２の下流側または出口２２の上流側）に位置し得る。複数の出口を備える変形形態では、適切な弁機構は、同様に、出口２２が閉じられたときに出口２２からの流体の流出を完全に遮断することを可能にするものでなければならない。弁２３は、例えば、ピンチ弁タイプの弁であり得る。この場合、チャネルはエラストマーチューブセグメントによって形成され得る。あるいは、弁２３は、圧力差によって作動される膜ベースの弁であり得、結局は、マイクロ流体タイプの弁であり得る。弁２３は、チャネル２の容易な交換を可能にすることが好ましい。

【0028】

チャネル２は、その長手方向繊維に沿った任意の所与の点において、９ｍｍ^２未満の表面積Ｓの内側断面と、同じ断面における２点間の最大距離に対応する内径Ｄと、Ｓ／Ｄとして計算される寸法Ｈとを有する。いくつかの実施形態では、チャネル２は、０．１ｍｍと３．４ｍｍとの間、好ましくは０．２ｍｍと２ｍｍとの間、より好ましくは０．４ｍｍと１ｍｍとの間の内径Ｄを有する円筒管である。

【0029】

内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}は、５×１０^－５ｍ^３未満、好ましくは１０^－５ｍ^３未満である。内部チャネルの低容積は、１０μＬ未満の送出精度を実現するための重要なパラメータである。

【0030】

図１に示されている実施形態では、装置のチャネル２は、圧縮されたコイル構造を呈し、そのため、その長さＬは、チャネルが占める容積の２点間の最大距離よりもはるかに大きい、すなわち、少なくとも２倍である。チャネルの圧縮は、人間工学のために必要である。実際、チャネル長Ｌは、典型的には、例えば、操作者の手の寸法と比較して大きい。チャネルの圧縮はまた、絡み合いまたは衝突のリスクを低減する。好ましくは、その長手方向に沿ったチャネル２の曲率半径は、チャネル２の内径Ｄの３倍より大きい。より好ましくは、その長手方向に沿ったチャネル２の曲率半径は、チャネル２の内径Ｄの５倍より大きい。

【0031】

いくつかの実施形態では、チャネル２は、周囲圧力を少なくとも５００ミリバール上回る水による加圧を維持する。このことは、５００ミリバールの加圧が通常動作で得られるので機能的に重要であり、そのため、このような加圧は、漏出のリスクおよび送出される液体の変化のリスクを回避するために、チャネル壁全体の破裂または重大な透過を生じるべきではない。特に、そのような加圧条件下では、弁２３が閉じられている場合、漏出または透過流量は、水で満たされた全チャネル容積の１ｍＬ当たり６０μｇ／ｍｉｎ未満である必要がある。

【0032】

チャネル２は、周囲圧力を最大５００ミリバール上回るガス加圧でごくわずかなガス漏出を示すのが好ましい。このことは、５００ミリバールの加圧が通常動作で得られるので機能的に重要であり、少量のガス漏出を識別して数値的に補正することは困難であり、送出される液体の量の誤差につながる。チャネル２は乾燥しており、周囲圧力を１００ミリバール上回るガスで加圧され、弁２３が閉じられている（すなわち、チャネル出口２２からの流体の流出がない）ときのガス漏出率は、好ましくは１μＬ／ｓ未満、より好ましくは０．３μＬ／ｓ未満、さらにより好ましくは０．１μＬ／ｓ未満である。

【0033】

さらに、液体またはガスによるそのような加圧は、ガス容積の増加を変位した液体容積として解釈して、液体送出の精度を低下させることを回避するために、内部チャネル容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}の１０％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは１％未満のＶ_{ｃｈａｎｎｅｌ}の変動をもたらすのが好ましい。５００ミリバールで数パーセントの容積変化にもかかわらず、約１％またはさらに１％未満の高い精度の液体送出を実現するために、様々な軽減戦略が可能であり、それらについては方法のセクションで説明する。

【0034】

作動圧力によるＶ_{ｃｈａｎｎｅｌ}容積変動を低減するために、チャネル２は、好ましくは、比較的硬質であり、少なくともその長さの半分にわたって、軟質エラストマーではなく剛性材料から作製される。最小限のエラストマー材料部分を弁の統合に使用して、システムの使いやすさおよび性能への影響を低減することができる。

【0035】

変位容積の測定における精度の著しい低下を回避するために、装置の使用中に塑性変形または疲労が生じないことが有利である。したがって、好ましい実施形態では、使用中の（すなわち、使用圧力での）管変形率は、材料の降伏変形率よりもはるかに小さい変形率である必要があり、材料は、非常に低い粘性を有する、理想的には粘性を有さない弾性挙動を有するように選択される必要がある。しかしながら、長期間にわたって生じる塑性変形は、定期的な補正較正によって補償され得る。

【0036】

より高い圧力に対する耐性、加圧下でのより少ない漏出または透過流量、および加圧中のチャネル容積のより小さい変動が、一般に好ましい。

【0037】

いくつかの実施形態では、チャネル２は、液体を扱うのに好適な耐食材料で作製される。好ましくは、耐食材料は親水性である。あるいは、耐食材料は、親水性および／または防汚フィルムでコーティングされる。これらの特性は、ラプラス圧を低下させるように、送出される液体とチャネル２との間の表面張力を低下させるのに非常に有用である。加えて、親水性表面は、細胞などの生物学的粒子の接着を阻害し、したがって、チャネル内部の細胞凝集体の蓄積などの問題を制限する。防汚フィルムは同じ利点をもたらす。

【0038】

実施形態では、圧縮されたチャネル部分を支持するために支持体（図示せず）が使用されることが一般に好ましく、例えば、剛性シリンダが使用され、チャネル（例えば、チューブから作製される）に接着され得る。チューブはまた、例えば、その形状を保持する接着剤を用いて、その圧縮された形状で接着され得る。チューブはさらに、円筒形または他の人間工学的外周縁を有する容器内でコイル状に巻かれ得る。チューブはまた、一定間隔のクランプによって支持体に固定され得る。他の実施形態では、チャネルは、１つまたはいくつかの剛性境界部分で形成され、場合によっては固定具の必要性をなくす。チャネルの形状を維持するそのような手段は、特にチャネルの偶発的な脱圧縮のリスクを回避することによって、装置の人間工学を改善する。さらに、圧縮されたチャネルの一部の配置を維持することは、流れが生じる幾何学形状を安定させ、したがって、液体送出に影響を及ぼす幾何学形状依存効果、例えば、流れパターン、チャネル配向に対する沈降力の向き（送出される液体が懸濁液である場合）もまた、安定する。
液体送出装置：ガス質量流量計（図１）

【0039】

本開示の装置１は、ガス質量流量計３（図１において点線で区切られている）を備える。

【0040】

ガス質量流量計３は、チャネル２の入口２１に接続されており、ガス質量流量計３に流れるガスの質量を正確に測定する。

【0041】

送出液体の量の精度に関して、ガス質量流量計３の内部およびガス質量流量計３からチャネル２への接続部におけるガスの内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}が重要である。内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}の限界は、図１において線Ｂ（入口２１）および線Ａ（ガス質量流量計の内側）で示されている。

【0042】

実際に、ガス質量流量計３によって測定された質量の変動は、ガス質量流量計３の内部およびガス質量流量計３とチャネル２の入口２１との間の接続部の容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}とチャネル２に収容されるガスの容積との合計である、全ガス容積（Ｖ_ｇａｓ）を決定するために使用される。通常の条件では（すなわち、装置の弾性を補償するために専用の較正が行われる場合を除いて）、チャネル２内の液体容積Ｖ_{ｌｉｑｕｉｄ}の変動は、Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}が一定である場合、ΔＶ_{ｌｉｑｕｉｄ}＝－ΔＶ_ｇａｓとなる。Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}が内部容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}と比較して小さい場合、送出液体の量の推定における誤差は最小限に抑えられる。好ましくは、ガス質量流量計３の内部およびガス質量流量計３とチャネル２の入口２１との間の接続部の内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}は、２×１０^－５ｍ^３未満であり、より好ましくは１０^－５ｍ^３未満である。

【0043】

ガス質量流量計３は、周囲圧力を最大５００ミリバール上回るガス加圧でごくわずかなガス漏出を示すのが好ましい。このことは、５００ミリバールの加圧が通常動作で得られるので機能的に重要であり、少量のガス漏出を識別して数値的に補正することは困難であり、送出される液体の量の誤差につながる。ガス質量流量計３は乾燥しており、周囲圧力を１００ミリバール上回るガスで加圧されるときのガス漏出率は、好ましくは１μＬ／ｓ未満、より好ましくは０．３μＬ／ｓ未満、さらにより好ましくは０．１μＬ／ｓ未満である。

【0044】

さらに、ガスによるそのような加圧は、ガス容積の増加を変位した液体容積として解釈して、液体送出の精度を低下させることを回避するために、内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}の１０％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは１％未満のＶ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}の変動をもたらすのが好ましい。

【0045】

当業界で知られている、任意のタイプのガス質量流量計３が使用され得る。ただし、精度が高く、応答時間が短いことを特徴とするものが好ましい。

【0046】

いくつかの実施形態では、ガス質量流量計３は、較正液圧抵抗器３２と、較正液圧抵抗器３２の両端間の圧力差を測定する較正高分解能差圧センサ３１とを備える。

【0047】

較正液圧抵抗器３２は、ガス流に応答して圧力差を生成することを目的としたガス流のための抵抗性導管を備える。抵抗性導管は、較正液圧抵抗器内を流れるガスが強制的に通される、小断面で比較的長い長さを有するチャネルまたは管であり得る。抵抗性導管は、例えば、十分に制御されたガス流、すなわち、高いガス純度、十分に制御された温度、圧力および流量の下で、その両端間の圧力差を測定することによって較正される。あるいは、両端におけるガスの温度、ガス純度および圧力が制御され、ガス流量が測定され得る。しかしながら、抵抗性導管の幾何学的形状に基づいて較正液圧抵抗器３２の液圧抵抗を決定することはより困難であり、推奨されない。実際に、約１パーセントの内径の製造または測定における誤差は、液圧抵抗がチャネル直径のマイナス４乗に依存するので、４パーセントより大きい液圧抵抗較正における誤差をもたらす。

【0048】

好ましくは、抵抗性導管は耐食材料で作製される。実際に、腐食は、管の内面の変化をもたらし、幾何学的変形および液圧抵抗値の変化を引き起こし、精度を低下させ、繰り返し較正する必要性を生じさせる。ステンレス鋼および ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）は、較正液圧抵抗器の抵抗性導管に好適な材料である。

【0049】

さらに、温度センサ３３が、較正液圧抵抗器に追加され得る。温度センサにより、質量流量測定のためにガス密度に対する温度の影響を考慮に入れることが可能になり、ひいては測定精度を高める。

【0050】

高分解能差圧センサ３１は、有利には、１００ｍｓより短い、好ましくは１０ｍｓより短い応答時間を有する。そのような短い応答時間により、ガス質量流量は、低ドリフトで連続的に監視され得、圧力および流量の迅速な変化は、正確に対処され得る。

【0051】

高分解能差圧センサ３１は、有利には、５μｇ／ｓ未満、好ましくは１μｇ／ｓ未満のガス質量流量測定値の再現性を有する。
液体送出装置：圧力制御ユニット（図１）

【0052】

本開示の装置１は、圧力制御ユニット４（図１において点線で区切られている）を備える。

【0053】

圧力制御ユニット４は、２つの機能を有する。第一に、圧力制御ユニット４は、チャネル２に加わる圧力を圧力センサ４１で測定する。ガス質量流量計３が較正液圧抵抗器３２を備える場合、ガスが流れている間、チャネル２内の圧力は、高分解能差圧センサ３１を用いて測定された、較正液圧抵抗器３２によって引き起こされる圧力損失を補正して推定される。第二に、圧力制御ユニット４は、圧力パターンに従って特定の圧力を加える。圧力源４２は、ガスをガス質量流量計３に通過させて、その後チャネル２内に流す。ディスパッチャ４３は、圧力制御ユニットを圧力センサ４１および較正ガス質量流量計３に接続する。
液体送出装置：変形形態（図２）

【0054】

液体送出の精度は、特にチャネル２およびガス質量流量計３について、装置の剛性および流体漏出によって影響される。

【0055】

チャネル２およびガス質量流量計３は、周囲圧力を最大５００ミリバール上回るガス加圧でごくわずかなガス漏出を示すのが好ましい。チャネル２およびガス質量流量計３は乾燥しており、周囲圧力を１００ミリバール上回るガスで加圧され、弁２３が閉じられている（すなわち、チャネル出口２２からの流体の流出がない）ときのガス漏出率は、好ましくは１μＬ／ｓ未満、より好ましくは０．３μＬ／ｓ未満、さらにより好ましくは０．１μＬ／ｓ未満である。

【0056】

さらに、ガスによる５００ミリバールのそのような加圧は、ガス容積の増加を変位した液体容積として解釈して、液体送出の精度を低下させることを回避するために、内部チャネル容積Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ}および内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}の合計の１０％未満（すなわち、１０％未満のＶｃｈａｎｎｅｌおよびＶｃｏｎｎｅｃｔの合計の相対変動）、好ましくは３％未満、より好ましくは１％未満のＶ_{ｃｈａｎｎｅｌ}およびＶ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}の合計の変動をもたらすのが好ましい。

【0057】

本開示の装置１は、図２に示すように、追加の要素を備え得る。

【0058】

ガス質量流量計３とチャネル２の入口２１との間に、フィルタまたは含有量センサなどの追加の要素が追加され得る。実際には、そのような要素の内部容積は、この内部容積が内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}（内部容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}は、液体送出精度のために可能な限り小さいままである）に含まれるので、可能な限り小さくする必要がある。

【0059】

フィルタ５を追加して、加圧ガスに含有される不純物（塵埃、油微小液滴など）がチャネル２に導入されるのを回避することができる。フィルタ５は疎水性フィルタであり、したがってフィルタ内部での蒸気の凝縮を回避することができる。フィルタ５は、典型的には０．２μｍ未満の細孔を有し、ガス質量流量計３内の扱われる液体の偶発的な流れを阻止するために疎水性材料で作製される。

【0060】

いくつかの変形形態では、ガス質量流量計３の汚染およびその精度への潜在的な影響を回避するために、小さい孔径の追加のフィルタを圧力源４２とディスパッチャ４３との間に追加することができる。さらに、圧力源４２は、好ましくは、周知の組成のクリーンなガスを供給し、ガスは、好ましくは、オイルミストや浮遊微小粒子を含まない。

【0061】

センサ６は、界面の移動を検出するように構成される。このセンサは、チャネルの出口２２へのガスの進入またはフィルタ５および／またはガス質量流量計３への液体の進入を防ぐ。つまり、チャネル２に沿って配置された２つのセンササブユニット間の信号差が、ガスと液体との間の界面を示す所定の閾値を超えるとすぐに、チャネル２内の流れが停止される。

【0062】

具体的には、一実施形態では、センサ６は感光性センサであり、チャネル２は透明材料で作製される。この実施形態では、センサ６は、チャネル２の第１の側に一組の光源を備える。チャネル２の第２の面において、センサ６は、一組の光検出器を備える。一組の光源は、一組の光検出器に面している。センサ６は、光源を制御し、光検出器信号を測定する電子機器をさらに備える。光源は一定の割合で発光するので、光検出器によって受け取られるパワーは、光源と光検出器との間の流体の有無によって変調される。このことにより、センサ６による流体検出が可能となる。光源は赤外または可視範囲で発光する電界発光ダイオードであり得、光検出器はフォトダイオードであり得る。より良い精度のために、センサ６は、２対の対向する光源および検出器を備え得る。このことにより、流体先端（すなわちメニスカスまたは界面）の位置が２対の光源および検出器間に位置する時点を検出することが可能になる。図２に示されているこのタイプのセンサにより、流体先端の位置を正確に知ることが可能になり、非常に正確かつ精密な方法で流体を流すことが可能になる。

【0063】

別の実施形態では、センサ６は、音響源および音響検出器、または高周波電磁波源およびアンテナを備え得る。

【0064】

パージライン８は、２回の連続する流体送出の間にチャネル２内に残っている流体の廃棄を可能にする。第１の送出の終わりに、いくらかの液体が入口２１とラインＣとの間に残り得る。残りの液体は、液体送出装置１によって送出される次の流体による汚染を回避するために、パージライン８を通して容易に押し流される。

【0065】

気泡トラップ９をチャネル２に沿って追加して、例えば残留液膜に起因するまたは液体メニスカスの激しい動きに起因する、液体メニスカスの後退に続いて形成され得る気泡を排除することができる。そのような気泡トラップは、システム機能の中断を回避するために著しいガス漏出を生じさせる必要はなく、したがって、気泡を保持し、それらの合体を誘発し、トラップを通したメニスカス後退後に気泡を主要ガス容積と合体させる、固定容積トラップであることが好ましい。

【0066】

あるいは、別のセンサ６を気泡トラップ９の代わりに追加して、能動的気泡トラップの役割を果たすことができる。この場合、センサ６によって検出された気泡は、パージライン８を通して前記気泡を除去するために、検出された気泡サイズに応じてパージライン８の作動をトリガし得る。

【0067】

熱バランサ４４は、チャネル２に注入されるガスの温度を制御するために追加され得る。実際に、容積推定の精度は、ガス密度に影響を及ぼす温度変動によって制限される。本発明の装置内部のガスの温度が一定であるほど、精度は良くなる。

【0068】

同じ目的のために、本明細書において開示される装置全体は、気体の状態方程式を使用するときの誤差につながり得る温度変動を回避するために、サーモスタット制御キャビネット７に含まれ得る。

【0069】

いくつかの実施形態では、いくつかの較正液圧抵抗器３２がガス質量流量計３において使用され得る。特に、較正液圧抵抗器は、差圧センサの圧力範囲で作動することによって高精度を維持しながら、異なる範囲での操作を可能にするために、異なる値の液圧抵抗を有し得る。したがって、同じガス質量流量計３は、較正液圧抵抗器３２を適切に選択することにより、異なる流量範囲において高い精度で作動するために使用され得る。この選択は、弁３５の開閉によって行われる。

【0070】

いくつかの較正液圧抵抗器３２が使用される場合、それらの温度均一性を高め、温度感知の精度の向上につながるように、熱ブリッジ３４が較正液圧抵抗器の周りに有利に追加される。
液体送出方法：連続または逐次測定

【0071】

送出液体の量を正確に測定するために、本発明の装置は、以下のように操作され得る。

【0072】

圧力制御ユニット４は、圧力パターンに応じてチャネル内の圧力を設定する。チャネル内の圧力は、圧力センサ４１によって連続的に測定される。ガス質量流量計３が抵抗式である場合、すなわち、著しい圧力降下を生じやすい場合、ガス質量流量計３における差圧測定値は、チャネル２内の圧力の値を補正するために使用される。

【0073】

また、ガス質量流量計３は、ディスパッチャ４３からチャネル内に導入されたガスの質量を連続的に測定する。

【0074】

時間に関する気体の状態方程式の微分形式を使用して、ガス質量流量計３内部およびガス質量流量計３とチャネル２の入口２１との間の接続部の容積Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}とチャネル２内に収容されるガスの容積との合計である容積Ｖ_ｇａｓを連続的に計算することができる。図４は、円で埋められた領域として装置内の容積Ｖ_ｇａｓを強調表示している。液体中に気泡が存在する場合、それらの容積はＶ_ｇａｓに含まれる。
理想気体の法則を用いると、

【数1】

となる。この場合、

【数2】

である。

【0075】

式（Ｉ）において、質量変動はガス質量流量計３によって連続的に測定され、温度変動は温度センサ３３によって監視され、圧力変動は圧力センサ４１によって測定される。経時的な式（Ｉ）の連続積分によって、Ｖ_ｇａｓおよび送出液体の容積を推定することが可能になる。

【0076】

この方法の精度は、一方では、圧力、容積および温度の初期値の認識によって制限され、他方では、ドリフト（測定誤差の蓄積）につながるセンサ（圧力およびガス質量）の精度によって制限される。

【0077】

通常、式（Ｉ）における温度の変動に関連する項が相殺されるように、装置はサーモスタット制御キャビネット７内に配置される。

【0078】

様々な圧力パターンが、圧力制御ユニット４によって加えられ得る。

【0079】

いくつかの実施形態において、圧力は、圧力を低下させることによって流れが停止されるまで一定に設定され、液体が連続的に送出される。圧力変動速度は、悪影響、特に気泡形成を回避するために意図的に制限され得る。図３は、一定の圧力について、送出された量（μＬ）対時間（秒）を示す。この流体送出のために、チャネル２内の流れを制御する弁２３が最初に閉じられ、次いで圧力制御ユニット４によって圧力が５０ミリバールに設定される。弁２３が開かれると（７秒）、流れ始め、経時的な式（Ｉ）の積分によって連続的に測定される。５００μＬの目標に達すると、弁２３が閉じられる。この実験では、送出された量を別の方法で別途に測定し、５０１μＬの量が得られた。５００μＬ（すなわち、約０．２％）の目標に対する約１μＬの誤差は、著しく小さく、非常に正確な量の流体を送出する装置の能力を実証している。

【0080】

他の実施形態では、ステップ圧が印加され、次いで、チャネル内の液体の変位によって圧力が緩和する。緩和した後、さらなるステップ圧が印加され、連続的な小さな圧力の印加によって液体が送出される。

【0081】

他の実施形態では、印加圧力および流量は、注入量の最大精度に達するように、送出の終わりに向かって低減される。実際に、送出の終わりに速い流れを急停止することにより、構成部材および制御モジュールの応答時間に起因して、より一層の不正確さが生じる。

【0082】

圧力パターンの任意の組み合わせが使用され得る。
液体送出方法：測定ステップ

【0083】

上記で説明したようにチャネル２内のガス容積の変動を測定するために、液体送出を制御するために考案された装置部分およびチャネルにおけるガス容積（すなわち、Ｖ_ｇａｓ）を正確に測定すること、特に、連続積分のドリフトを低減するために液体送出の前の初期Ｖ_ｇａｓを測定することが有利である。

【0084】

操作中はいつでも、チャネル２内の流れを制御する弁２３は閉じられ得る。次に、決定された圧力増加ΔＰが圧力制御ユニット４によって印加され、チャネル２へのガス質量Δｍの導入をもたらし、前記ガス質量はガス質量流量計３によって測定される。チャネルが弁２３によって閉鎖されているので、液体およびチューブが非圧縮性であると仮定すると、容積Ｖ_ｇａｓは変化しない。最後に、等温条件で気体の状態方程式を適用し、液体およびチューブが非圧縮性であると仮定することによって、容積

【数3】

を決定することができる。理想気体の法則に関して、

【数4】

であり、式中、Ｍは使用されるガスのモル質量を表す。

【0085】

最後に、圧力制御ユニット４は、過剰圧力ΔＰを緩和するように設定され、初期状態が回復される。

【0086】

この測定が液体送出前に行われる場合、初期Ｖ_ｇａｓは非常に正確に定義される。

【0087】

好ましい実施形態では、この測定は、印加圧力の段階的な変動ではなく、連続的な変動などの圧力パターンに基づいて行われる。例えば、三角波または正弦波の圧力変動が適用される。この改善は、Ｖ_ｇａｓを決定するためにセンサの同期を必要とするが、より大きな誤差の原因となるガス流バーストを回避することを可能にする。良好な同期化により、圧力によるＶ_{ｃｈａｎｎｅｌ}およびＶ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}変動を推定してこれらの変動を補正するために、またはそれらの変動が無視され得ることを検証するために、加圧中にＶ_ｇａｓの瞬時測定を行うことがさらに可能である。

【0088】

この方法は、異なる振幅を有する複数の圧力パターンと共に使用されてもよく、装置の較正につながる。したがって、圧力によるＶ_{ｃｈａｎｎｅｌ}容積変動の数値補正は、送出中に行われ得る。

【0089】

圧力パターンは、Ｖ_ｇａｓの測定の精度を高めるために平均化され得るＶ_ｇａｓの複数の測定値を生成するために少なくとも２回繰り返され得る。繰り返される場合、圧力パターンは同じであっても異なっていてもよい。
液体送出方法：Ｖ _ｇａｓ の連続測定による送出量を測定すること

【0090】

本発明の装置を用いた送出液体の正確な測定は、以下のステップで実現され得る。まず、上述したようにＶ_ｇａｓ１が測定される。次に、圧力制御部４がチャネル２内の圧力を設定する。結果として、チャネル２内に収容された液体が動き始め、出口を通して送出される。液体送出を停止するために、圧力制御ユニット４はチャネル２に加えられる圧力を低下させる。最後に、再びＶ_ｇａｓ２が測定される。Ｖ_ｇａｓ１とＶ_ｇａｓ２との差は、送出液体の量ΔＶとなる。

【0091】

しかしながら、この方法では、弁２３によって流れを中断させることなく送出液体の量を連続的に測定することはできない。
液体送出方法：連続測定および最終制御

【0092】

送出液体の量を測定する好ましい方法は、前述の方法の組み合わせである。

【0093】

まず、初期Ｖ_ｇａｓが非常に正確に測定される。その後、液体が送出され、上述したように連続測定が行われる。送出すべき量がほぼ送出されたときに、流れは減速され、その後停止され、最終Ｖ_ｇａｓが制御として非常に正確に測定される。この最終測定は、最終的には、連続測定の補正となる。

【0094】

任意に、Ｖ_ｇａｓは、連続積分のパラメータをリセットし、ドリフトを回避するために、液体送出の中間段階で非常に正確に測定されてもよい。

【0095】

任意に、測定された送出誤差を補正するために、より小さい大きさの補足的な補正流が実現されてもよい。
液体送出方法：閉ループ制御

【0096】

上記で開示した方法は、閉ループ制御を規定するために、センサ６および／または送出液体の量の連続測定と組み合わせられ得る。

【0097】

閉ループ制御を実現するために、様々な要素が使用され、組み合わせられ得る。

【0098】

圧力制御ユニット４によって加えられる圧力パターンは、特定の用量および流量を実現するように動的に調整され得る特定の圧力を加える。

【0099】

別の実施形態では、制御は流量によって行われてもよく、特定の流量送出プロファイルが経時的に決定され、所望のプロファイルに可能な限り近い液体送出流量に到達するように圧力制御ユニット４が使用される。

【0100】

別の実施形態では、（上記で定義されるような）装置の較正を使用して、流体送出の終了時に加えられる圧力を決定し、前記圧力におけるＶ_{ｃｈａｎｎｅｌ}容積変動の数値補正を考慮に入れることができる。

【0101】

閉ループ制御の精度は、高分解能差圧センサ３１またはガス質量流量計３、センサ６、および圧力制御ユニット４の応答時間に依存する。好ましくは、閉ループ制御の全体的な応答時間は、１００ｍｓより短く、より好ましくは１０ｍｓより短い。
液体吸引方法

【0102】

送出方法と同様に、制御された量の液体が本発明の装置によって吸引され得る。圧力制御ユニット４が減圧を適用する場合、液体は出口２２を通ってチャネル内を流れる。

【0103】

上述した全ての実施形態は、流れ方向の明確な適応を伴う吸引方法に適用され得る。

【0104】

様々な実施形態を説明および図示しているが、詳細な説明は、本明細書に限定されるものとして解釈されるべきではない。請求項によって定義される本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者によって実施形態に対して様々な修正を行うことができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【手続補正書】

【提出日】2023-03-01

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

液体送出装置（１）であって、
ｉ．送出される液体を収容するのに好適なチャネル（２）であって、前記チャネル（２）は、９ｍｍ^２未満の内部断面および５×１０^－５ｍ^３未満の内部容積（Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ} ）を有し、前記チャネル（２）は、入口（２１）、出口（２２）および弁（２３）を有する、チャネル（２）と、
ｉｉ．前記チャネル（２）の入口（２１）に接続されたガス質量流量計（３）と、
ｉｉｉ．前記ガス質量流量計（３）にガスを通過させることによって前記チャネル（２）内の圧力を制御するのに好適な圧力制御ユニット（４）と、
を備える、液体送出装置（１）。

【請求項2】

前記ガス質量流量計（３）と前記チャネル（２）の入口（２１）との間に接続されたフィルタ（５）をさらに備える、請求項１に記載の液体送出装置（１）。

【請求項3】

前記ガス質量流量計（３）の内部および前記ガス質量流量計（３）と前記チャネル（２）の入口（２１）との間の接続部の内部容積（Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ} ）は、２×１０^－５ｍ^３未満である、請求項１または２に記載の液体送出装置（１）。

【請求項4】

前記ガス質量流量計（３）は、較正液圧抵抗器（３２）と、前記較正液圧抵抗器（３２）の両端間の圧力差を測定する高分解能差圧センサ（３１）とを備える、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項5】

前記チャネル（２）は、０．１ｍｍと３．４ｍｍとの間の直径を有する、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項6】

前記チャネル（２）は、耐食材料で作製される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項7】

前記チャネル（２）の内部容積（Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ} ）および前記接続部の内部容積（Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ} ）の合計の相対変動は、５００ミリバールの加圧下で１０％未満である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項8】

前記チャネル（２）および前記ガス質量流量計（３）は乾燥しており、周囲圧力を１００ミリバール上回るガスで加圧され、前記弁（２３）が閉じられているときのガス漏出率は、１μＬ／ｓ未満である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の液体送出装置（１）。

【請求項9】

液体送出方法であって、
ａ）入口（２１）と、出口（２２）と、弁（２３）と、９ｍｍ^２未満の断面と、５×１０^－５ｍ^３未満の内部容積（Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ} ）とを有するチャネル（２）を準備するステップであって、前記チャネル（２）の入口（２１）はガス質量流量計（３）に接続され、前記チャネル（２）は前記入口側にガスを、および前記出口側に送出される液体を収容するステップと、
ｂ）液体が前記出口（２２）を通して前記チャネル（２）から送出されるように、圧力制御ユニット（４）を用いて前記チャネル（２）内の圧力を設定するステップと、
ｃ）前記入口（２１）を通して前記チャネル（２）に導入されたガスの質量を前記ガス質量流量計（３）で測定するステップと、
ｄ）気体の状態方程式を使用して送出溶液の量を決定するステップと、
を含む、液体送出方法。

【請求項10】

ステップｂ）、ステップｃ）およびステップｄ）は繰り返される、請求項９に記載の液体送出方法。

【請求項11】

前記ガス質量流量計（３）内部および前記ガス質量流量計（３）と前記チャネル（２）の入口（２１）との間の接続部の容積（Ｖ_{ｃｏｎｎｅｃｔ} ）と、前記チャネル（２）内に収容されるガスの容積との合計である容積（Ｖ_ｇａｓ ）を測定する測定ステップをさらに含む、請求項９または１０に記載の液体送出方法。

【請求項12】

前記測定ステップは、少なくとも２回繰り返される、請求項１１に記載の液体送出方法。

【請求項13】

前記測定ステップは、
α．前記弁（２３）を閉じるサブステップと、
β．前記圧力制御ユニット（４）を用いて前記チャネル（２）内の圧力を設定するサブステップと、
γ．前記入口（２１）を通して前記チャネル（２）に導入されたガスの質量を前記ガス質量流量計（３）で測定するサブステップと、
δ．気体の状態方程式を使用して前記容積（Ｖ_ｇａｓ ）を決定するサブステップと、
を含む、請求項１１または１２に記載の液体送出方法。

【請求項14】

前記測定ステップは、
・ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、または
・ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、およびステップ（ｄ）の後の制御として、または
・ステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）およびステップ（ｄ）が繰り返される場合、ステップ（ａ）とステップ（ｂ）との間の較正として、およびステップ（ｄ）の後の中間制御として
行われる、請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の液体送出方法。

【請求項15】

液体吸引方法であって、
（ａ）入口（２１）と、出口（２２）と、弁（２３）と、９ｍｍ^２未満の断面と、５×１０^－５ｍ^３未満の内部容積（Ｖ_{ｃｈａｎｎｅｌ} ）とを有するチャネル（２）を準備するステップであって、前記チャネル（２）の入口（２１）はガス質量流量計（３）に接続され、前記チャネル（２）は前記入口側にガスを、および前記出口側に送出される液体を収容するステップと、
（ｂ）液体が前記出口（２２）を通して前記チャネル（２）内に吸引されるように、圧力制御ユニット（４）を用いて前記チャネル（２）内の圧力を設定するステップと、
（ｃ）前記入口（２１）を通して前記チャネル（２）から抜き出されたガスの質量を前記ガス質量流量計（３）で測定するステップと、
（ｄ）気体の状態方程式を使用して、吸引される液体の量を決定するステップと、
を含む、液体吸引方法。

【国際調査報告】