特表2023-531087 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニーの特許一覧

特表2023-531087製剤

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-20

(54)【発明の名称】製剤

(51)【国際特許分類】

A61K 31/5365 20060101AFI20230712BHJP

A61P 31/18 20060101ALI20230712BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230712BHJP

A61K 31/52 20060101ALI20230712BHJP

A61K 31/513 20060101ALI20230712BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20230712BHJP

A61K 47/22 20060101ALI20230712BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20230712BHJP

A61K 9/28 20060101ALI20230712BHJP

【ＦＩ】

A61K31/5365

A61P31/18

A61P43/00 121

A61K31/52

A61K31/513

A61K9/20

A61K47/22

A61K47/26

A61K9/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022580248

(86)(22)【出願日】2021-06-23

(85)【翻訳文提出日】2023-02-24

(86)【国際出願番号】 IB2021055535

(87)【国際公開番号】W WO2021260569

(87)【国際公開日】2021-12-30

(31)【優先権主張番号】2009685.5

(32)【優先日】2020-06-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521396042

【氏名又は名称】ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＶＩＩＶＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野真理

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木啓靖

(72)【発明者】

【氏名】イアン、ポール、コン

(72)【発明者】

【氏名】マーク、ロバート、デイビーズ

(72)【発明者】

【氏名】ホセ、マリア、フェジョ

(72)【発明者】

【氏名】ジョアン、ヒーフィールド

(72)【発明者】

【氏名】トレバー、マーティン、シュリーブズ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC35

4C076DD41C

4C076DD61T

4C076DD67

4C076DD67T

4C076EE16

4C076EE31

4C076EE38

4C076FF02

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF33

4C076FF34

4C076FF52

4C076GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086CB07

4C086CB22

4C086GA05

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA05

4C086NA09

4C086NA11

4C086ZB33

4C086ZC51

4C086ZC55

(57)【要約】

本発明は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンとを含む製剤、そのような製剤を製造する方法、及びＨＩＶ感染症の処置、特に小児患者のＨＩＶ感染症の処置におけるそのような製剤の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤。

【請求項2】

多層状の分散性錠剤製剤である、請求項１に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項3】

二層状の分散性錠剤製剤である、請求項２に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項4】

前記ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩が、前記アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩とは別個の層内に存在する、請求項２又は３に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項5】

前記ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩及び前記ラミブジンが、前記アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩とは別個の層内に存在する、請求項２又は３に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項6】

前記少なくとも１種の味覚マスキング剤が、少なくとも１種の甘味料を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項7】

２種の甘味料を含む、請求項６に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項8】

前記甘味料が、アセスルファムカリウム及びスクラロースである、請求項７に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項9】

前記少なくとも１種の味覚マスキング剤が、２種の甘味料と、香味剤とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項10】

コーティングを備える、請求項１～９のいずれか一項に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれか一項に記載の分散性錠剤製剤を製造する方法であって、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを混合することを含む、前記方法。

【請求項12】

療法に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項13】

ＨＩＶ感染症の処置に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の分散性錠剤製剤。

【請求項14】

請求項１～９のいずれか一項に記載の分散性錠剤製剤を患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）感染症及び関連疾患は、世界中の主要な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（「ＨＩＶ－１」）は、ウイルスの複製に必要な３つの酵素：逆転写酵素、プロテアーゼ及びインテグラーゼをコードするレトロウイルスである。逆転写酵素、プロテアーゼ及びインテグラーゼを標的とする薬物は、広く使用されており、有効性、特に組み合わせて使用した場合の有効性が示されている。

【0003】

しかしながら、ＨＩＶ感染症は依然として主要な医学的問題であり、世界中で数千万人の人々が感染している。世界保健機関は、２０１４年に、１５歳未満の２６０万人の子供がＨＩＶ－１を抱えて生きていることを報告した。この患者集団のための治療選択肢は改善されたが、追加の抗レトロウイルス剤の小児用製剤が必要である。

【0004】

ドルテグラビルは、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）である。ドルテグラビルは、インテグラーゼ活性部位に結合し、ＨＩＶ複製サイクルに不可欠なレトロウイルスＤＮＡインテグレーションの鎖転移ステップをブロックすることにより、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。

【0005】

ドルテグラビルの化学名は、（４Ｒ，１２ａＳ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－７－ヒドロキシ－４－メチル－６，８－ジオキソ－３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［５，６］ピラジノ［２，６－ｂ］［１，３］オキサジン－９－カルボキサミド（ＣＡＳ登録番号１０５１３７５－１６－６）である。ドルテグラビルの構造式は以下のとおりである。

【0006】

【化1】

【0007】

ドルテグラビルナトリウム（ＴＩＶＩＣＡＹ）は、ＨＩＶ感染患者の幅広い集団での使用に承認されている。その効力、耐性に対する高い障壁、及び忍容性のためにＨＩＶ－１に感染した成人の第一選択処置として推奨されている。６歳～１８歳までの子供にもまた、承認されている。

【0008】

アバカビルはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）である。アバカビルヘミ硫酸塩（実験式Ｃ_１４Ｈ_Ｉ８Ｎ_６Ｏ．０．５Ｈ_２ＳＯ_４）は、その他のＨＩＶ薬と組み合わせてＨＩＶ感染患者の処置における使用に承認されている。

【0009】

アバカビルヘミ硫酸塩の化学名は、（１Ｓ，４Ｒ－４－［２－アミノ－６－シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールヘミ硫酸塩（ＣＡＳ登録番号１８８０６２－５０－２）である。アバカビルヘミ硫酸塩の構造式は以下のとおりである。

【0010】

【化2】

【0011】

ラミブジンもまた、ＨＩＶ感染症患者の処置における使用に承認されているＮＲＴＩである。

【0012】

ラミブジンの化学名は、２’，３’－ジデオキシ－３’－チアシチジン（ＣＡＳ登録番号１３４６７８－１７－４）である。ラミブジンの構造式は以下のとおりである。

【0013】

【化3】

【0014】

トリーメク（登録商標）は、ＨＩＶ感染患者の処置に承認されているドルテグラビルナトリウム、アバカビルヘミ硫酸塩、ラミブジンの固定用量配合剤である。トリーメク（登録商標）の成人用剤形は、５０ｍｇ（遊離酸当量）のドルテグラビルナトリウム、６００ｍｇ（遊離塩基当量）のアバカビルヘミ硫酸塩及び３００ｍｇのラミブジンを含む錠剤である。しかしながら、一部の患者、特に小児患者は、錠剤を飲み込むのが困難であり、通常、異なる経口薬物送達システムを必要とする。特定の患者、特に小児患者におけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩、及びラミブジンの代替製剤の必要性が残っている。

【発明の概要】

【0015】

第１の態様において、本発明は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を提供する。

【0016】

第２の態様において、本発明は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を製造する方法であって、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを混合することを含む、方法を提供する。

【0017】

第３の態様において、本発明は、療法に使用するための、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を提供する。

【0018】

第４の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染症、特に小児患者におけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を提供する。

【0019】

第５の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染症、特に小児患者におけるＨＩＶ感染症を処置する方法であって、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0020】

第６の態様において、本発明は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を、ＨＩＶ感染症の処置のためのそれらの使用説明書とともに含むキットを提供する。

【0021】

第７の態様において、本発明は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を、別の治療剤とともに含む組合せを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１は、高剪断湿式造粒プロセス後にドルテグラビルナトリウム顆粒を調整する製造プロセスを示すフロー図である。ドルテグラビルは、顆粒内賦形剤と混合され、次いで、核形成を可能にするための水の制御添加、解凝集させる湿式粉砕プロセス（deagglomerating wet milling process）、顆粒を乾燥させるための流動床乾燥プロセス、及び最終的な顆粒サイズの製品を形成するための乾式共粉砕工程（dry comilling step）を行う。顆粒バッチをブレンドし、その一部を使用して錠剤製剤を製造する。

【図2】図２は、多層状の錠剤製剤を調製するための製造プロセスを示すフロー図である。二層状錠剤の第１層は、ラミブジンを甘味料、充填剤及び崩壊剤と事前にブレンドして得られる圧縮ブレンドを使用する。次いで、この混合物を共粉砕し（comill）、次いで、ドルテグラビル顆粒（湿式造粒プロセスによって供給）及び滑沢剤との追加の混合工程を行う。二層状錠剤は、第１層の圧縮ブレンドと、アバカビルを含む直接圧縮された第２層とで形成され、コアの総重量は３８０ｍｇである。次いで、コアを水性フィルムコーティングする。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本明細書で使用される場合、用語「含む（comprise）」及びその変形、例えば、「含む（comprises）」又は「含む（comprising）」は、「含むが、それに限定されない」というオープンで包括的な意味で解釈されるべきである。

【0024】

本明細書で使用される場合、「分散性錠剤製剤（dispersible tablet formulation）」という用語は、典型的には投与前に、水相、例えば、水に分散される錠剤を指す。一実施形態において、本発明の錠剤は、口に直接投与した後に分散し得る。典型的には、分散性錠剤製剤は、水中での崩壊速度及び崩壊した粒子の分散の均一性によって定義される固体の医薬形態である。分散性錠剤製剤は、「経口懸濁液用の錠剤」を指す場合もある。

【0025】

本発明の製剤は、すべての患者、例えば、小児患者、青年患者及び成人患者を処置するために使用され得る。一実施形態において、本発明の製剤は、小児患者を処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「小児患者」という用語は、０歳～１２歳、例えば、４週間～６か月、６か月～２歳又は２歳～６歳の子供を指す。

【0026】

本明細書で使用される場合、物質に関して「薬学的に許容可能な」という用語は、安全であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく合理的な利益／リスク比に見合った使用に適していると一般に見なされる物質を指す。賦形剤に関する「薬学的に許容可能な」には、米国食品医薬品局によってヒト又は家畜への使用が許容されると承認されている、補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれる。

【0027】

「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（又は有する形態に変換可能な）化合物の塩を指す。このような塩には、以下に限定されないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成される酸付加塩；有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等により形成される酸付加塩；及び親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンのいずれかによって置換された場合、或いは、有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等に配位する場合に形成される塩が含まれる。この定義にはまた、アンモニウム及び置換又は四級化アンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容可能な塩の代表的な非限定的なリストは、S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5（両方とも参照により本明細書に組み込まれる）に見出し得る。

【0028】

本明細書で使用される場合、「塩」という用語には、共結晶（co-crystal）が含まれる。「共結晶」という用語は、２種又は３種以上の分子成分を含む結晶性化合物を指し、例えば、ここで、分子成分間のプロトン移動は部分的又は不完全である。

【0029】

本明細書で使用される場合、「％ｗ／ｗ」という用語は、総重量、例えば、その成分が存在する顆粒又は錠剤コアの総重量のパーセンテージとしての成分の重量を意味する。

【0030】

本発明による分散性錠剤製剤は、安定であり、投与前に水に分散可能であり、改善された嗜好性（palatability）を有し、したがって、コンプライアンスが向上する。一実施形態では、本発明による分散性錠剤製剤を口に直接投与することが可能であると考えられる。

【0031】

【0032】

一実施形態において、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、ドルテグラビルナトリウムである。

【0033】

別の実施形態において、錠剤製剤は、約５ｍｇのドルテグラビル遊離酸当量を含む。

【0034】

別の実施形態において、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩は、アバカビルヘミ硫酸塩である。

【0035】

別の実施形態において、錠剤製剤は、約６０ｍｇのアバカビル遊離塩基当量を含む。

【0036】

別の実施形態において、錠剤製剤は、約３０ｍｇのラミブジンを含む。

【0037】

味覚マスキング剤は、有効成分の不快な苦味をマスキング可能な化学物質である。適切な味覚マスキング剤には、甘味料及び香味剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0038】

一実施形態において、味覚マスキング剤は、錠剤製剤中に約２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量で存在する。別の実施形態において、味覚マスキング剤は、錠剤製剤中に約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在する。さらなる実施形態において、味覚マスキング剤は、錠剤製剤中に約５％ｗ／ｗの量で存在する。

【0039】

一実施形態において、本発明の分散性錠剤製剤は、味覚マスキング剤として少なくとも１種の甘味料を含む。さらなる実施形態において、本発明の分散性錠剤製剤は、味覚マスキング剤として２種の甘味料を含む。

【0040】

一実施形態において、本発明の分散性錠剤製剤は、味覚マスキング剤として２種の甘味料を含み、第１の甘味料は甘味の初期バースト（initial burst）を提供し、第２の甘味料はより持続的な甘味を提供する。

【0041】

適切な甘味料には、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ－Ｋ）、スクラロース、スクロース、サッカリン及びポリオール（例えば、マンニトール及びソルビトール）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、一実施形態において、本発明の分散性錠剤製剤は、アセスルファムカリウム（Ａｃｅ－Ｋ）及びスクラロースである２種の甘味料を含む。Ａｃｅ－Ｋは、甘味の初期バーストを提供して、最初に服用した際のまずい風味をマスキングし得るが、スクラロースは、より持続的な甘味を提供して、苦味をブロックし得る。

【0042】

一実施形態において、甘味料は、錠剤製剤中に約１％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗの量で存在する。別の実施形態において、甘味料は、錠剤製剤中に約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する。さらなる実施形態において、甘味料は、錠剤製剤中に約４％ｗ／ｗで存在する。

【0043】

別の実施形態において、本発明の分散性錠剤製剤は、味覚マスキング剤として、２種の甘味料と、香味剤とを含む。

【0044】

香味剤の例としては、イチゴ、オレンジ、バナナ、ラズベリー、桃、パッションフルーツ、ゴールデンシロップ又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。香料は、商業的供給源、例えば、香料企業から容易に入手され得るか、又は当業者によって開発され得る。好ましい香料は、製剤の有効成分の味をマスキングするのに役立つことが理解されるであろう。一実施形態において、香味剤はイチゴである。代表的なイチゴ香料は、天然香料、その合成等価物、人工香料又はそれらの混合物を含み得る。別の実施形態において、イチゴ香料はイチゴクリーム香料、例えば香料企業ジボダンから入手可能なＰＨＳ－１３２９６３である。

【0045】

一実施形態において、本発明は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、Ａｃｅ－Ｋと、スクラロースと、ストロベリークリーム香料とを含む分散性錠剤製剤を提供する。

【0046】

一実施形態において、香味剤は、錠剤製剤中に最大約２％ｗ／ｗの量で存在する。別の実施形態において、香味剤は、錠剤製剤中に約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗの量で存在する。別の実施形態において、香味剤は、錠剤製剤中に約０．１％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗの量で存在する。さらなる実施形態において、香味剤は、錠剤製剤中に約０．１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0047】

別の実施形態において、本発明の分散性錠剤製剤は、錠剤製剤中に約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量の２種の甘味料と、錠剤製剤中に約０．１％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗの量の香味剤とを含む。

【0048】

水の存在下では、ドルテグラビルナトリウム及びアバカビルヘミ硫酸塩の間の固体相互作用（不均化）が起こる場合がある。したがって、一実施形態において、分散性錠剤製剤は、乾燥剤、例えば、シリカゲルのパケットとともに包装される。或いは、別の実施形態において、有効成分間の接触を最小限にするために、分散性錠剤製剤は多層状の分散性錠剤製剤である。例えば、一実施形態において、多層状の分散性錠剤製剤は二層状の分散性錠剤製剤である。

【0049】

好ましくは、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩は、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩に対して、多層状の分散性錠剤製剤のうちの別個の層内に存在する。

【0050】

別の実施形態において、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩及びラミブジンは、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩に対して、多層状の分散性錠剤製剤のうちの別個の層内に存在する。

【0051】

別の実施形態において、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩及びラミブジンの層は、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩の層と直接接触している。

【0052】

本発明の錠剤製剤は、典型的には、１種又は２種以上の追加の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性があり、その受容者に生理学的に無害である必要がある。適切な賦形剤の例は、錠剤製剤の当業者に周知であり、とりわけ、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第７版、２０１２年に見出すことができる。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、とりわけ、加工助剤、塩基性化剤、可溶化剤、流動促進剤、希釈剤（増量剤又は充填剤としても知られる）、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、崩壊剤等を指すことを意図している。この用語はまた、着色剤、防腐剤及びコーティング剤等の薬剤も含まれる。このような賦形剤は、一般に、錠剤内に混合して存在する。

【0053】

加工助剤の例としては、微結晶性セルロース及びケイ化微結晶性セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

可溶化剤の例としては、イオン性界面活性剤（イオン性及び非イオン性界面活性剤の両方を含む）、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０又は８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８又は２０７）及びマクロゴールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

滑沢剤、流動促進剤及び流動助剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤中の滑沢剤の量は、一般に約０．５～５％ｗ／ｗである。一実施形態において、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。

【0056】

崩壊剤の例としては、デンプン、セルロース、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）（タイプＡ又はタイプＢ）、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ又はタイプＢ）、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）である。さらなる実施形態において、崩壊剤はクロスポビドン（タイプＢ）である。

【0057】

希釈剤（増量剤又は充填剤としても知られる）の例としては、デンプン、マルトデキストリン、ポリオール（例えば、ラクトース）及びセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、希釈剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース及びラクトース一水和物から選択され得る。一実施形態において、希釈剤はマンニトールである。

【0058】

結合剤の例としては、架橋ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、スクロース、デンプン等が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、結合剤はポビドンである。さらなる実施形態において、結合剤はポビドンＫ２９／３２である。

【0059】

一実施形態において、本明細書で提供される錠剤製剤はコーティングされていない。さらなる実施形態において、本明細書で提供される錠剤製剤はコーティングされている。コーティングされていない錠剤を使用することもできるが、臨床環境ではコーティングされた錠剤を提供することがより一般的であり、この場合、従来のコーティングを使用することができる。

【0060】

フィルムコーティングは当技術分野で知られている。それらは、親水性ポリマー材料から構成され得、多糖類材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール－ｃｏ－エチレングリコール）；及びその他の水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本明細書に記載される実施形態のフィルムコーティングに含まれる水溶性材料は、単一のポリマー材料を含むが、特定のその他の実施形態において、それは、２種以上のポリマーの混合物を使用して形成される。一実施形態において、コーティングは黄色である。

【0061】

適切なコーティングには、ポリマーフィルムコーティング、例えば、ポリビニルアルコールを含むポリマーフィルムコーティング、例えば、ＯｐａｄｒｙＩＩ黄色フィルムコートが含まれるが、これらに限定されない。コーティングの量は、一般に錠剤の約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、コーティングは錠剤の約４．５％ｗ／ｗである。

【0062】

【0063】

一実施形態において、最初に、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩の顆粒は、顆粒外成分、例えば、ラミブジン及び少なくとも１種の味覚マスキング剤を含む顆粒外成分とブレンドする前に、別個に調製される。

【0064】

ドルテグラビル顆粒を作製するために、最初に有効成分を、適切なブレンダー内で１種又は２種以上の上記の賦形剤と混合して材料をブレンドする。一実施形態において、ドルテグラビル（ドルテグラビルナトリウムとして）は、高剪断造粒によって第１の量の賦形剤と混合される。この混合物を湿式造粒及び湿式粉砕し、次いで、顆粒を乾燥させ、乾式粉砕する。次いで、第２の量の賦形剤を顆粒に添加し、さらにブレンドする。最終的なドルテグラビル顆粒を適切な容器に回収する。ドルテグラビルナトリウム顆粒の製造のフロー図及びその後の多層状錠剤を形成するためのブレンドのフロー図を、図１及び２に示す。

【0065】

一実施形態において、ドルテグラビルナトリウム顆粒は、ラミブジン、加工助剤、崩壊剤、２種の甘味料及び滑沢剤とブレンドされて、二層状錠剤製剤の第１層を形成する。別の実施形態において、ドルテグラビルナトリウム顆粒は、ラミブジン、ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、アセスルファムカリウム、スクラロース及びフマル酸ステアリルナトリウムとブレンドされて、二層状錠剤製剤の第１層を形成する。二層状錠剤製剤の第２層を形成するために、一実施形態において、アバカビルヘミ硫酸塩を加工助剤、崩壊剤、香味剤及び滑沢剤とブレンドする。別の実施形態において、アバカビルヘミ硫酸塩は、ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、ストロベリークリーム香料及びフマル酸ステアリルナトリウムとブレンドされる。

【0066】

第１層及び第２層は、別個に圧縮され、次いで、組み合わされてもよい。しかしながら、より典型的には、第１層を圧縮によって形成し、次いで、第２層を第１層上に直接圧縮する。一実施形態において、多層状錠剤の打錠における層の順序の選択は、錠剤の特性（例えば、錠剤内の層の接着）に影響を与える可能性がある。

【0067】

一実施形態において、本方法は、圧縮後に錠剤コアをコーティングする、例えば、上記のフィルムコーティングによってコーティングする工程を含む。

【0068】

打錠方法は、薬学の分野で周知である。技術及び調合は、一般に、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に記載されている。錠剤は、圧縮又は湿製成形（moulding）によって作製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械において、自由流動形態、例えば、粉末又は顆粒形態にある有効成分及び１種又は２種以上の賦形剤を圧縮することによって調製され得る。

【0069】

別の実施形態において、圧縮錠剤はフィルムコーティングされている。

【0070】

一実施形態において、本発明の分散性錠剤はコーティングされており、それぞれ約３９７ｍｇの重量である。

【0071】

【0072】

【0073】

【0074】

本発明の分散性錠剤製剤は、典型的には１日１回投与される。

【0075】

本発明の分散性錠剤製剤は、典型的には、所望の治療効果を維持するために無期限に投与される。適切な投薬レジメンは、別個の患者に対する調整を必要とする場合があることは、当業者にはさらに理解される。

【0076】

本発明の分散性錠剤製剤は、典型的には、遊離酸形態において５ｍｇであるドルテグラビル、遊離塩基形態において６０ｍｇであるアバカビル及び３０ｍｇのラミブジンを含む。当業者が理解するように、用量あたりに必要な錠剤の数は、患者の年齢及び体格に依存し得る。

【0077】

【0078】

一実施形態において、キットは、９０個の錠剤、例えば、チャイルド・レジスタント・クロージャー（child-resistant closure）を備えた６０ｃｃのボトルに入った９０個の錠剤を含む。別の実施形態において、キットは、投薬用カップ（dosing cup）、例えば６０ｍＬの投薬用カップと、シリンジ、例えば２５ｍＬのシリンジとを含む。さらなる実施形態において、キットは、錠剤を分散させる水の量に関する説明書を含む。例えば、３錠の用量の場合、錠剤は通常、約１５ｍＬの水に分散される。４～６錠の用量の場合、錠剤は通常、約２０ｍＬの水に分散される。追加量の水、例えば、約１５ｍＬの水を使用して、投薬用カップをすすぐことができる。

【0079】

第７の態様において、本発明は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容可能な塩と、アバカビル又はその薬学的に許容可能な塩と、ラミブジンと、少なくとも１種の味覚マスキング剤とを含む分散性錠剤製剤を、１種又は２種以上の別の治療剤とともに含む組合せを提供する。

【0080】

一実施形態において、その他の治療剤は、核酸系逆転写酵素阻害剤、例えば、ジダノシン、エムトリシタビン、スタブジン、フマル酸テノルホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はジドブジン；非核酸系逆転写酵素阻害剤、例えば、デラビルジン、ドラビン（doravine）、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン又はリルピビリン；プロテアーゼ阻害剤、例えば、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル又はチプラナビル；融合阻害剤、エンフビルチド；ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、マラビロク；シトクロムＰ４５０３Ａ阻害剤、例えば、リトナビル又はコビシスタット；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ドルテグラビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ビクテグラビル又はカボテグラビル；又は、ポストアタッチメント阻害剤（post attachment-inhibitor）、例えば、イバリズマブ－ｕｉｙｋである。

【0081】

そのような組合せの個別の成分は、別個の又は組み合わせられた製剤で、順次又は同時に投与されてもよい。

【実施例】

【0082】

トリーメクの分散性二層状錠剤

【0083】

【表1】

【0084】

トリーメクの分散性二層状錠剤の仕様

【0085】

【表2】

【0086】

薬物動態
相対的バイオアベイラビリティ

【0087】

【表3】

【0088】

結果

【0089】

【表4】

【0090】

・ドルテグラビルの分散液投与時の曝露量は、成人用の即放性錠剤に対して約１．６倍（Ｔｉｖｉｃａｙ５ｍｇの分散液と同様の結果）。
・ドルテグラビルを直接経口投与した場合の曝露量は、成人用の即放性錠剤に対して約１．２５倍（分散液と直接経口投与との場合の曝露量が同じであるＴｉｖｉｃａｙ５ｍｇによる曝露量より低い）。
・ラミブジン及びアバカビルについては、散剤及び直接経口投与の場合、ＩＲ錠との曝露量に差はない。

【0091】

嗜好性データ
この試験では、嗜好性データもまた収集され、被験者の８８％（１７人中１５人）が嗜好性を「どちらでもない／許容可能」と評価し、１１％（１７人中２人）が「許容不可」と評価した。

【0092】

初期の相対バイオアベイラビリティＰＫ試験
これは、ＤＴＧ溶解度のレベルが、血漿中の全体的なＤＴＧレベルに影響を与えないことを示した。

【0093】

処置：
処置（ＴＲＴ）Ａ：参照４×１０ｍｇＤＴＧ錠剤＋キベクサ（ＡＢＣ６００ｍｇ／３ＴＣ３００ｍｇ）
処置Ｂ－Ｅ：トリーメクの二層状錠剤－高ミネラル含有水（コントレックス）^＊又は精製水に分散された４錠（１０ｍｇＤＴＧ／ＡＢＣ１５０ｍｇ／３ＴＣ７５ｍｇ）。この製剤には香料又は甘味料が含まれていないため、これらを即座に追加した。
^＊コントレックス水は、非常に高レベルのミネラル（例えば、カルシウム）を含み、精製水は、ミネラルを含まない。

【0094】

【表5】