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特表2023-531097テトラヒドロイソキノリン類誘導体の塩、その製造方法及びその医薬学的応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-20
(54)【発明の名称】テトラヒドロイソキノリン類誘導体の塩、その製造方法及びその医薬学的応用
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20230712BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20230712BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230712BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20230712BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230712BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230712BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61K31/4725
A61P25/00
A61P31/22
A61P3/10
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023521813
(86)(22)【出願日】2021-06-25
(85)【翻訳文提出日】2022-12-21
(86)【国際出願番号】 CN2021102261
(87)【国際公開番号】W WO2022001847
(87)【国際公開日】2022-01-06
(31)【優先権主張番号】202010625224.7
(32)【優先日】2020-07-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510116819
【氏名又は名称】浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．４６ Ｗａｉｓｈａ Ｒｏａｄ，Ｊｉａｏｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｔａｉｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１８０００，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】521508896
【氏名又は名称】上海昂睿医薬技術有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｒｙｌ Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ３， ３０１ Ｍｉｎｑｉａｎｇ Ｒｏａｄ， Ｓｏｎｇｊｉａｎｇ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ２０１６１２， Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】クオ、ヤンホイ
(72)【発明者】
【氏名】モン、リーチェン
(72)【発明者】
【氏名】ホアン、シアンコイ
(72)【発明者】
【氏名】リャオ、ウェイウェイ
(72)【発明者】
【氏名】コン、ヨンシアン
(72)【発明者】
【氏名】シュイ、タイワン
(72)【発明者】
【氏名】フー、タイシャン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、レイ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB02
4C063CC52
4C063DD15
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC70
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZB33
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明は、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の薬学的に許容される塩、その製造方法、この薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び治療剤として、特にアンギオテンシンＩＩ２型受容体の拮抗剤としてのその使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸と有機塩基又は無機塩基と形成したアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩である、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記アルカリ金属塩は、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩から選択され、好ましくはナトリウム塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項3】
【化1】
である、請求項１又は２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩の製造方法であって、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸を金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシドと反応させる工程を含む、方法。
【請求項5】
前記金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムから選択され、好ましくは水酸化ナトリウムであり、前記アルカリ金属炭酸塩が炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選択され、
前記アルカリ金属重炭酸塩が重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択され、
前記アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、及びカリウム－ｔ－ブトキシドから選択され、好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
治療有効量の請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項7】
一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、又は関連する神経疾患を治療又は予防するための薬物の作製における、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項8】
アンギオテンシンＩＩ２型受容体の拮抗剤の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項9】
一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、又は関連する神経疾患を治療するための薬剤として用いられる、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項10】
アンギオテンシンＩＩ２型受容体を阻害するための薬剤として用いられる、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的に許容される塩又は請求項６に記載の医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年７月１日に中国特許庁に出願された発明の名称「テトラヒドロイソキノリン類誘導体の塩、その製造方法及びその医薬応用」である中国特許出願２０２０１０６２５２２４．７の優先権を主張し、その内容は援用により全体として本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の薬学的に許容される塩形態、その製造方法、その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び治療剤として、特にアンギオテンシンＩＩ２型受容体の拮抗剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
神経因性疼痛は、神経系に発生した一次性損傷又は機能障害による慢性疼痛疾患であり、病変の部位によって末梢神経因性疼痛と中枢神経因性疼痛に分けられ、外傷や、炎症、感染、圧迫などの様々な原因に起因し、例えば、糖尿病性神経痛（ＤＮＰ）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害などに起因する可能性がある。現在、神経因性疼痛の臨床治療に用いられている薬物としては、主に抗てんかん薬、抗うつ薬及び麻酔性鎮痛薬があり、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が挙げられる。しかし、これらの薬物は、特異性なし、治療効果が不十分であるし、認知の変化や、過鎮静、吐き気、耐性、依存性などの重篤な副作用を有するし、臨床薬のニーズをまだまだ満たしていない。そこで、神経因性疼痛の病因を研究し、薬効作用の明確な標的を見つけ、神経因性疼痛を効果的に治療可能なかつ副作用が少ない新型の薬物を開発する必要がある。
【0004】
アンギオテンシンＩＩ受容体は、アンギオテンシンＩＩをリガンドとするＧタンパク質共役受容体であり、レニン－アンギオテンシン系に重要な構成部分である。アンギオテンシンＩＩ受容体の主要なサブタイプには、１型受容体（ＡＴ１Ｒ）と２型受容体（ＡＴ２Ｒ）が含まれる。アンギオテンシンＩＩは、約３０％のアミノ酸配列だけを共有するＡＴ１ＲとＡＴ２Ｒの主要なリガンドとして、両者と同様の親和力を持っている。
【0005】
ＡＴ２Ｒは様々な胚性組織で豊富に発現され、成体の正常組織にはあまり分布していないが、組織損傷後に発現が増加することがある。ＡＴ２Ｒは血圧調節、神経成長、疼痛管理、心筋再生に関連しているので、ＡＴ２Ｒを標的とする薬物によって心血管機能を改善、神経因性疼痛を緩和する可能性がある。オーストラリアのＳｐｉｎｉｆｅｘ社が開発した化合物ｏｌｏｄａｎｒｉｇａｎ（ＥＭＡ４０１）は、現在臨床第II相にある、高選択性のＡＴ２Ｒ拮抗剤の候補薬であり、糖尿病性神経痛、帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛に良好な治療効果を有する。また、Ｓｐｉｎｉｆｅｘ社はＡＴ２Ｒ拮抗剤ＥＭＡ－４００も開発している。ＷＯ９３／２３３７８には、その構造を有するＯｌｏｄａｎｒｉｇａｎ及びＥＭＡ－４００の製造方法が記載されている：
【0006】
【化1】
【0007】
現在、ＡＴ２Ｒ拮抗剤に関しては、ＷＯ２０１６１１３６６８、ＷＯ２０１５００３２２３及びＷＯ２０１３１１０１３５などの一連の特許出願が開示されており、ＡＴ２Ｒ拮抗剤の研究と応用がよく進んでいるが、臨床薬のニーズを満たすにはまだ程遠く、まだ改善の余地があり、新しいＡＴ２Ｒ拮抗剤、特に新しい選択的ＡＴ２Ｒ拮抗剤の研究と開発を継続する必要がある。
【0008】
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（化合物１ｍ）は、アンギオテンシンＩＩ２型受容体の拮抗剤であり、その作製と生物活性がＷＯ２０１９２４２５９９に開示されている。しかし、この化合物は、水溶解性が不十分で、薬物動態特性も理想的ではなく、その適用が大幅に制限されている。このように、その溶解性及び薬物動態特性をどのように改善するかは、先行技術の課題となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明者らは、この化合物の塩、特にそのナトリウム塩が特に有利な水溶性及び著しく改善された薬物動態特性を有することを意外に見出した。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、上記の知見に基づいてなされたものであり、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（化合物１ｍ）の薬学的に許容される塩、その製造方法、及びこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびに治療剤として、特にアンギオテンシンＩＩ２型受容体の拮抗剤としてのその使用を提供する。ここで、前記薬学的に許容される塩は、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸と有機塩基又は無機塩基と形成したアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり、そのナトリウム塩が特に好ましい。
【0011】
この塩形成形態は、一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛又は関連する神経疾患の治療に優れた活性を有し、溶解度が明らかに改善され、動物における薬物動態特性が良好であり、毒性が低く、神経疾患の治療用製剤の作製に適している。
【0012】
【化2】
【0013】
本発明に係るアルカリ金属塩は、ナトリウム塩、カリウム塩及びリチウム塩から選択され、好ましくはナトリウム塩である。
【0014】
本発明の式（１ｍ）の化合物の典型的な薬学的に許容される塩としては、以下のものが挙がられるが、これらに限定されない：
【0015】
【表1】
【0016】
また、本発明は、式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩の製造方法に関する。該製造方法は、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸を金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシドと反応させる工程を含む。前記金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムから選択され、好ましくは水酸化ナトリウムであり、前記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選択され、前記アルカリ金属重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択され、前記アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、及びカリウム－ｔ－ブトキシドから選択され、好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである。
【0017】
通常、上記の作製プロセスは、冷却、常温又は加熱条件下で行うことができる。ただし、当業者に知られているように、異なる塩形成反応は反応温度に影響されるが、本発明の塩形成反応の温度は常温から用いられる溶剤の沸点までの温度範囲にあり、当業者なら、当技術分野における従来の技術的手段により、特定の塩形成反応に対する最好の反応温度を容易に決定することができる。
【0018】
また、本発明は、治療有効量の式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛又は関連する神経疾患を治療するための医薬品の製造におけるこの医薬組成物の使用を提供する。
【0019】
また、本発明は、一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛又は関連する神経疾患を治療するための医薬品の製造における、式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0020】
また、本発明は、アンギオテンシンＩＩ２型受容体の拮抗剤の製造における、式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0021】
また、本発明は、一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛又は関連する神経疾患を治療する方法にも関し、前記方法は、治療を必要とする患者に有效治療量の式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0022】
また、本発明は、アンギオテンシンＩＩ２型受容体を式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその医薬組成物と接触させることを含むアンギオテンシンＩＩ２型受容体の阻害方法にも関する。
【0023】
また、本発明は、一次性神経障害、二次性神経障害、末梢神経障害、機械的神経損傷若しくは生化学的神経損傷による神経障害、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛又は関連する神経疾患を治療するための薬剤として使用される、式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその医薬組成物にも関する。
【0024】
また、本発明は、アンギオテンシンＩＩ２型受容体を阻害するための薬剤として用いられる、式（１ｍ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその医薬組成物にも関する。
【発明を実施するための形態】
【0025】
＜発明の詳細な説明＞
反対の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲における用語は、以下の意味を有する。
反対の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲における用語は、以下の意味を有する。
【0026】
「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグを他の化学成分とともに含む混合物を意味し、薬学的有効成分に加えて、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤などの他の成分も含む。医薬組成物は、生体への投与を促進し、有効成分の吸収、ひいては生物活性の発揮を促進するためのものである。
【0027】
＜本発明に係る化合物の合成方法＞
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術案を提供する。
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術案を提供する。
【0028】
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の塩基付加塩は以下の方法：
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸を、水と混和した有機溶剤中で金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシドと反応させること、により作製することができる。
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸を、水と混和した有機溶剤中で金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシドと反応させること、により作製することができる。
【0029】
ここでは、前記金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムから選択され、好ましくは水酸化ナトリウムであり、
前記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選択され、
前記アルカリ金属重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択され、
前記アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウム－ｔ－ブトキシドから選択され、好ましくはナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドである。
前記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選択され、
前記アルカリ金属重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから選択され、
前記アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウム－ｔ－ブトキシドから選択され、好ましくはナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドである。
【0030】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために使用されるが、本発明の範囲及び精神を限定するものではない。
【0031】
＜実施例＞
実施例においては、式（１ｍ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩（例えば化合物１）の作製及び関連する構造同定データが記載されている。なお、以下の実施例は、本発明を限定するのではなく、本発明を説明するために用いられている。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルカー装置（４００ＭＨｚ）で測定したものであり、化学シフトがｐｐｍで表される。テトラメチルシランを内部標準（０．００ｐｐｍ）として使用した。１Ｈ ＮＭＲの表示方法：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。結合定数が提供される場合、その単位はＨｚである。
実施例においては、式（１ｍ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩（例えば化合物１）の作製及び関連する構造同定データが記載されている。なお、以下の実施例は、本発明を限定するのではなく、本発明を説明するために用いられている。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルカー装置（４００ＭＨｚ）で測定したものであり、化学シフトがｐｐｍで表される。テトラメチルシランを内部標準（０．００ｐｐｍ）として使用した。１Ｈ ＮＭＲの表示方法：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。結合定数が提供される場合、その単位はＨｚである。
【0032】
マススペクトルはＬＣ／ＭＳ機器で測定したものであり、イオン化モードがＥＳＩ又はＡＰＣＩであった。
【0033】
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートとしては煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍ、薄層クロマトグラフィー分離精製物の規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
【0034】
カラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用した。
【0035】
別段の指定がない限り、以下の実施例では、すべての温度は摂氏温度であり、出発原料及び試薬としては、市販されているか又は既知の方法に従って合成したものを使用した。ただし、市販の原料及び試薬をさらに精製せずにそのまま使用した。別段の指定がない限り、市販のメーカーには、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＡＢＣＲｇｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、アクロス オーガニクス、広賛化工科技有限公司、及び景顔化工科技有限公司などが含まれるが、これらに限定されない。
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
【0036】
特に断りのない限り、実施例において反応の溶液は水溶液を指す。
【0037】
化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーで精製した。溶離剤系は、Ａ：石油エーテルと酢酸エチルとの溶剤系、Ｂ：ジクロロメタンとメタノールとの溶剤系、Ｃ：ジクロロメタンと酢酸エチルとの溶剤系から選択された。溶剤系における溶剤の体積比は化合物の極性によって異なるが、酢酸などの酸性試薬又はトリエチルアミンなどの塩基性試薬を少量加えて調整してもよい。
【0038】
＜実施例１＞
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸ナトリウム
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸ナトリウム
【0039】
【化3】
【0040】
【化4】
【0041】
ステップ１
（Ｚ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル
（±）－ＢＯＣ－Ａ－ホスホノグリシントリメチルエステル１ｂ（９．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）とテトラメチルグアニジン（４．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、反応液を０℃に下げ、２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシベンズアルデヒド１ａ（７．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて残留物を溶解させ、１０％クエン酸溶液（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（Ｚ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル１ｃ（９．５ｇ、白色固体）を収率８０％で得た。
MS m/z(ESI):314.0 [M-100]
（Ｚ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル
（±）－ＢＯＣ－Ａ－ホスホノグリシントリメチルエステル１ｂ（９．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）とテトラメチルグアニジン（４．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、反応液を０℃に下げ、２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシベンズアルデヒド１ａ（７．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え、室温下で一晩反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて残留物を溶解させ、１０％クエン酸溶液（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（Ｚ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル１ｃ（９．５ｇ、白色固体）を収率８０％で得た。
MS m/z(ESI):314.0 [M-100]
【0042】
ステップ２
（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル
（Ｚ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル１ｃ（５．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－ジフェニルホスフィン－Ｎ－メチル－（Ｓ）－２－（ジフェニルホスフィン）フェロセニルエチルアミン（９０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（１００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、水素置換を３回行い、水素を入れた風船を取り付け、室温下で一晩反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル１ｄ（３．２ｇ、無色油）を収率６４％で得た。
MS m/z(ESI):316.0 [M-100]
（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル
（Ｚ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル１ｃ（５．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－ジフェニルホスフィン－Ｎ－メチル－（Ｓ）－２－（ジフェニルホスフィン）フェロセニルエチルアミン（９０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（１００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、水素置換を３回行い、水素を入れた風船を取り付け、室温下で一晩反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル１ｄ（３．２ｇ、無色油）を収率６４％で得た。
MS m/z(ESI):316.0 [M-100]
【0043】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48- 7.32 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
【0044】
ステップ３
（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩
（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル１ｄ（３．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解し、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（９．６ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、室温下で２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩１ｅ（２．７ｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):316.0 [M+1]
（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩
（Ｓ）－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸メチル１ｄ（３．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解し、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（９．６ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、室温下で２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩１ｅ（２．７ｇ、白色固体）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):316.0 [M+1]
【0045】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 3H), 7.47 -7.32 (m, 5H), 7.03-7.02 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 4.94 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【0046】
ステップ４
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩
（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩１ｅ（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を２Ｎ希塩酸（２６ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換を３回行い、室温下で３０分間攪拌し、ホルムアルデヒド水溶液（２．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ、３７ｗｔ．％）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を順次加え、さらにアルゴン置換を３回行い、室温下で一晩反応させた。反応終了後、反応液にアセトニトリルを加え、減圧下で濃縮させることを複数回繰り返し、（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩１ｆ（４００ｍｇ、白色固体）を収率３０％で得た。
MS m/z(ESI):328.0 [M+1]
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩
（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩１ｅ（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を２Ｎ希塩酸（２６ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換を３回行い、室温下で３０分間攪拌し、ホルムアルデヒド水溶液（２．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ、３７ｗｔ．％）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を順次加え、さらにアルゴン置換を３回行い、室温下で一晩反応させた。反応終了後、反応液にアセトニトリルを加え、減圧下で濃縮させることを複数回繰り返し、（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩１ｆ（４００ｍｇ、白色固体）を収率３０％で得た。
MS m/z(ESI):328.0 [M+1]
【0047】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 17.2, 5.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H).
【0048】
ステップ５
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩１ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール１ｇ（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、５０～６０℃で５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：Ａ系）で精製し、（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｈ（６０ｍｇ）を収率５９％で得た。
MS m/z(ESI):462.9 [M+1]
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル塩酸塩１ｆ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール１ｇ（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、５０～６０℃で５時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：Ａ系）で精製し、（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｈ（６０ｍｇ）を収率５９％で得た。
MS m/z(ESI):462.9 [M+1]
【0049】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.29 (m, 6H), 7.06 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 3H), 5.19 (dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 4H), 2.94 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H).
【0050】
ステップ６
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｈ（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ、５０％ｗ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、水素を入れた風船を取り付け、水素置換を４回行い、室温下で一晩反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、珪藻土酢酸エチルとメタノール（Ｖ：Ｖ＝１：１）の混合溶剤（１００ｍＬ×３）、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で順次洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させ、粗生成物（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｉ（５００ｍｇ）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):372.9 [M+1]
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｈ（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ、５０％ｗ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、水素を入れた風船を取り付け、水素置換を４回行い、室温下で一晩反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、珪藻土酢酸エチルとメタノール（Ｖ：Ｖ＝１：１）の混合溶剤（１００ｍＬ×３）、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で順次洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させ、粗生成物（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｉ（５００ｍｇ）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):372.9 [M+1]
【0051】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 16.2, 1.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H).
【0052】
ステップ７
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
２－（クロロメチル）－５－メトキシピリジン塩酸塩１ｊ（１１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｉ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに順次溶解し、７０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え、分液し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させ、粗生成物（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｋ（１３３ｍｇ）を収率１００％で得た。キャラクタリゼーションのために、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によりさらに分離及び精製した。
MS m/z(ESI):493.9 [M+1]
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル
２－（クロロメチル）－５－メトキシピリジン塩酸塩１ｊ（１１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｉ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬに順次溶解し、７０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え、分液し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させ、粗生成物（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｋ（１３３ｍｇ）を収率１００％で得た。キャラクタリゼーションのために、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）によりさらに分離及び精製した。
MS m/z(ESI):493.9 [M+1]
【0053】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.96- 6.86 (m, 3H), 5.21 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 16.4, 2.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H).
【0054】
ステップ８
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｋ（１３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、塩化カルシウム（４８１．７４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノールと水（Ｖ：Ｖ＝２：１）の混合溶液３ｍＬを加え、さらに水酸化ナトリウム溶液（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）３ｍＬを加え、室温下で一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル８０ｍＬと水１００ｍＬを加え、反応液の酸塩基度を１Ｍ希塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、分液し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物を分取カラムで単離し、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸１ｍ（１５ｍｇ）を収率１２％で得た。
MS m/z(ESI):479.9 [M+1]
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル１ｋ（１３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、塩化カルシウム（４８１．７４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノールと水（Ｖ：Ｖ＝２：１）の混合溶液３ｍＬを加え、さらに水酸化ナトリウム溶液（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）３ｍＬを加え、室温下で一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル８０ｍＬと水１００ｍＬを加え、反応液の酸塩基度を１Ｍ希塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、分液し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物を分取カラムで単離し、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸１ｍ（１５ｍｇ）を収率１２％で得た。
MS m/z(ESI):479.9 [M+1]
【0055】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 5.07 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 16.0, 2.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1H).
【0056】
ステップ９
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸ナトリウム
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸１ｍ（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍＬに加え、氷水浴で攪拌しながらＮａＯＨ／エタノール溶液（０．０５ｇ／ｍＬ、０．６６８ｍＬ）を加え、ｐＨを７～８にした。溶液を濃縮乾固させ、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸ナトリウム１（０．４２ｇ）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸ナトリウム
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸１ｍ（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍＬに加え、氷水浴で攪拌しながらＮａＯＨ／エタノール溶液（０．０５ｇ／ｍＬ、０．６６８ｍＬ）を加え、ｐＨを７～８にした。溶液を濃縮乾固させ、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸ナトリウム１（０．４２ｇ）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
【0057】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.66 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J= 16.1, 6.4 Hz, 1H).
【0058】
＜実施例２＞
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸リチウム
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸リチウム
【0059】
【化5】
【0060】
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸１ｍ（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍＬに加え、氷水浴で攪拌しながらＬｉＯＨ／エタノール溶液（０．２Ｍ、２．１ｍＬ）を加え、ｐＨを７～８にした。溶液を濃縮乾固させ、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸リチウム２（０．２０５ｇ）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
【0061】
＜実施例３＞
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸カリウム
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸カリウム
【0062】
【化6】
【0063】
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸１ｍ（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６ｍＬに加え、氷水浴で攪拌しながらＫＯＨ／エタノール溶液（０．２Ｍ、２．１ｍＬ）を加え、ｐＨを７～８にした。溶液を濃縮乾固させ、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸カリウム３（０．２１５ｇ）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
【0064】
＜実施例４＞
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸カルシウム
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸カルシウム
【0065】
【化7】
【0066】
（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸１ｍ（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに加え、氷水浴で攪拌しながら水酸化カルシウム／水溶液（０．０１Ｍ、２１ｍＬ）を加え、ｐＨを７～８にした。溶液を濃縮して凍結乾燥させ、（Ｓ）－２－（６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－６－メトキシ－５－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸カルシウム４（０．２０８ｇ）を収率１００％で得た。
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
MS m/z(ESI):480.2 [M+1]
【0067】
試験例：
＜溶解度実験＞
従来の溶解度の測定方法に従って、リン酸塩緩衝液ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、メタノール、０．１％ＨＣｌ及び水の４つの異なる系における本発明に係る化合物の溶解度を測定した。結果を次の表に示す：
＜溶解度実験＞
従来の溶解度の測定方法に従って、リン酸塩緩衝液ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、メタノール、０．１％ＨＣｌ及び水の４つの異なる系における本発明に係る化合物の溶解度を測定した。結果を次の表に示す：
【0068】
【表2】
【0069】
結論：本発明に係る化合物のナトリウム塩（化合物１）はその遊離酸（化合物１ｍ）に比べて溶解度が明らかに改善された。
【0070】
上記の表の結果から、ナトリウム塩化合物１は化合物１ｍに比べて水への溶解度が２００倍以上増加したことが分かっており、これは予想外であった。
【0071】
＜生物学的評価＞
試験例１：本発明に係る化合物によるヒトＡＴ２Ｒリガンド結合拮抗活性の試験
アンギオテンシンＩＩタイプ２受容体（ＡＴ２Ｒ）は、神経細胞の分化と再生、細胞増殖と血管新生、及び骨量の維持に関与している。ＡＴ２Ｒ阻害剤は、疼痛及び異常な神経再生疾患の治療に使用し、腫瘍細胞の増殖を抑制し、骨量を増加させることが可能である。以下の方法では、ＡＴ２リガンドへの結合の試験により、ＡＴ２Ｒに対する本発明に係る化合物の拮抗度を検討した。
試験例１：本発明に係る化合物によるヒトＡＴ２Ｒリガンド結合拮抗活性の試験
アンギオテンシンＩＩタイプ２受容体（ＡＴ２Ｒ）は、神経細胞の分化と再生、細胞増殖と血管新生、及び骨量の維持に関与している。ＡＴ２Ｒ阻害剤は、疼痛及び異常な神経再生疾患の治療に使用し、腫瘍細胞の増殖を抑制し、骨量を増加させることが可能である。以下の方法では、ＡＴ２リガンドへの結合の試験により、ＡＴ２Ｒに対する本発明に係る化合物の拮抗度を検討した。
【0072】
【表3】
【0073】
【表4】
【0074】
２．試薬調製
（１）１０ｍＭヒトアンギオテンシンＩＩ（アンギオテンシンＩＩヒト）：１０ｍｇのアンギオテンシンＩＩヒト（純度９９．０９％）を０．９４７ｍＬの脱イオン水に溶解し、分注後、－８０℃で保存した。
（１）１０ｍＭヒトアンギオテンシンＩＩ（アンギオテンシンＩＩヒト）：１０ｍｇのアンギオテンシンＩＩヒト（純度９９．０９％）を０．９４７ｍＬの脱イオン水に溶解し、分注後、－８０℃で保存した。
【0075】
（２）化合物原液の作製
標準方法に従って、試験化合物（化合物１ｍ及び化合物１～４）をジメチルスルホキシドに溶解し、それぞれ１０ｍＭの原液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）として作製した。
標準方法に従って、試験化合物（化合物１ｍ及び化合物１～４）をジメチルスルホキシドに溶解し、それぞれ１０ｍＭの原液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）として作製した。
【0076】
（３）Ｔａｇ－ｌｉｔｅアンギオテンシン受容体赤色アゴニスト：８６００ｎＭの原液を調製し、分注後、－８０℃で保存した。
【0077】
（４）１Ｘ Ｔａｇ－Ｌｉｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ＴＬＢ）：５Ｘ ＴＬＢを脱イオン水で１Ｘに希釈した。
【0078】
３．実験手順
（１）適量の１Ｘ ＴＬＢを調製し、十分に混合した。
（１）適量の１Ｘ ＴＬＢを調製し、十分に混合した。
【0079】
（２）試験化合物を５倍希釈し、合計１０個の濃度の勾配を作成した。
【0080】
（３）ステップ（２）で希釈した化合物をそれぞれ１６０ｎＬ／ウェルで作業プレート（３６５７、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、２００ｇ、室温、１分間にした。
【0081】
（４）４０μｌの１Ｘ ＴＬＢを上記作業プレートに加え、室温条件下で２００ｇで１分間遠心分離し、シェーカーで１５分間振動してよく混合した後、室温条件下で２００ｇで１分間遠心分離しておいた（化合物の作業濃度は４Ｘであった）。
【0082】
（５）Ｔａｇ－ｌｉｔｅアンギオテンシン受容体赤色アゴニスト（８６００ｎＭ原液）を１Ｘ ＴＬＢで１２ｎＭに希釈しておいた。
【0083】
（６）５ｍＬの１Ｘ ＴＬＢを１５ｍＬ遠心管に入れた。
【0084】
（７）３７℃の水浴中で１本のＴｂ標識付けＡＴ２Ｒ細胞を、氷が完全に溶けるまで解凍した（１～２分間）。
【0085】
（８）解凍された細胞を工程（６）における１Ｘ ＴＬＢに素早く移し、穏やかに混合した後、室温下で１２００ｇで５分間遠心分離した。
【0086】
（９）上澄みを徐々に吸引して廃棄し、１ｍＬの１Ｘ ＴＬＢで細胞を再懸濁してよく混合した後、再びに１．７ｍＬの１Ｘ ＴＬＢを加えてよく混合した後、室温下で放置しておいた。
【0087】
（１０）１０μＬの細胞を各試験ウェルに加え、室温下で２００ｇで３秒間遠心分離し、そして５μＬの工程（４）における化合物作業液４Ｘを対応するウェルに加え、さらに、５μＬのステップ（５）で希釈した４Ｘ Ｔａｇ－ｌｉｔｅアンギオテンシン受容体赤色アゴニストを各試験ウェルに加えた。
【0088】
（１１）反応プレートを室温下で２００ｇで１分間遠心分離し、２５℃室温下で１時間静置した後、室温下で２００ｇで１分間遠心分離した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＲＦマイクロプレートリーダーを使用してデータを収集し、非線形フィッティング式を使用してＩＣ５０を算出した。
【0089】
（１２）ＡＴ１Ｒに対する本発明に係る化合物の拮抗活性のＩＣ５０測定方法は、Ｔｂ標識付けＡＴ２Ｒの代わりにＴｂ標識付けＡＴ１Ｒ細胞を用いた以外には、以上の方法と同様に行った。
【0090】
４. 実験結果
ＡＴ２Ｒ拮抗活性について測定した本発明に係る化合物のＩＣ５０値を以下の表に示す。
ＡＴ２Ｒ拮抗活性について測定した本発明に係る化合物のＩＣ５０値を以下の表に示す。
【0091】
【表6】
【0092】
結論：（１）本発明に係る化合物のナトリウム塩（化合物１）は、その遊離酸（化合物１ｍ）に比べてＡＴ２Ｒに対して有意な拮抗活性を有したことが認められた。
【0093】
（２）本発明に係る化合物のナトリウム塩（化合物１）及びその遊離酸（化合物１ｍ）は、ＡＴ１Ｒに対する拮抗のＩＣ５０値＞１０μＭであり、ＡＴ１Ｒに対して拮抗活性が見られなかった。
【0094】
このように、ＡＴ２Ｒに対する本発明に係る化合物の拮抗作用は高度に選択的であったことが分かった。
【0095】
＜薬物動態試験＞
１．実験の目的
ＳＤラットを被試動物とし、本発明に係る化合物をラットに静脈内注射又は胃内投与し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定し、ラット体内における本発明に係る化合物の薬物動態特性を考察した。
１．実験の目的
ＳＤラットを被試動物とし、本発明に係る化合物をラットに静脈内注射又は胃内投与し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定し、ラット体内における本発明に係る化合物の薬物動態特性を考察した。
【0096】
２．実験方案
２．１．実験薬品と動物
化合物１ｍ及び化合物１～４
維通利華実験動物技術有限公司から購入した６匹の健康な成体Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラット
２．１．実験薬品と動物
化合物１ｍ及び化合物１～４
維通利華実験動物技術有限公司から購入した６匹の健康な成体Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラット
【0097】
２．２ 薬剤の調製と投与
（１）薬剤の調製
化合物１ｍを７６．３２ｍｇ秤量し、１２．７２ｍＬの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）に溶解し、化合物が完全に懸濁されるまで１分間ボルテックスし、最終濃度が６ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。
（１）薬剤の調製
化合物１ｍを７６．３２ｍｇ秤量し、１２．７２ｍＬの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）に溶解し、化合物が完全に懸濁されるまで１分間ボルテックスし、最終濃度が６ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。
【0098】
化合物１を７６．６１ｍｇ秤量し、１２．７６８ｍＬの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）に溶解し、化合物が完全に懸濁されるまで１分間ボルテックスし、最終濃度が６ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。
【0099】
化合物２～４を秤量し、適量の．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）に溶解し、化合物が完全に懸濁されるまで１分間ボルテックスし、最終濃度が６ｍｇ／ｍＬでとなるように調製した。
【0100】
（２）投与
半分が雄で半分が雌の６匹の健康な成体ＳＤラットを各群３匹ずつに２群に分けた。一晩絶食させた後、本発明に係る化合物１ｍ又は化合物１～４を投与量６０ｍｇ／ｋｇで胃内投与（ｐｏ）により投与した。
半分が雄で半分が雌の６匹の健康な成体ＳＤラットを各群３匹ずつに２群に分けた。一晩絶食させた後、本発明に係る化合物１ｍ又は化合物１～４を投与量６０ｍｇ／ｋｇで胃内投与（ｐｏ）により投与した。
【0101】
２．３ サンプルの採取
投与前と投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間に頸静脈から約０．２５ｍＬの血液を採取し、抗凝固用ヘパリンナトリウムを加えた。採取した血液サンプルを氷の上に置き、（遠心条件：７０００回転／分、５分間）遠心分離で血漿を収集した。この血漿を分析まで－７０℃以下で保存した。
投与前と投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間に頸静脈から約０．２５ｍＬの血液を採取し、抗凝固用ヘパリンナトリウムを加えた。採取した血液サンプルを氷の上に置き、（遠心条件：７０００回転／分、５分間）遠心分離で血漿を収集した。この血漿を分析まで－７０℃以下で保存した。
【0102】
２．４ サンプルの前処理
血漿サンプルを１００μＬ採取し、そこに３００μＬのメタノール（内部標準作業液としてロラタジンを８００ｎｇ／ｍＬ含む）を加え、５分間ボルテックスし、１００００回転／分で１０分間遠心分離し、１μＬの混合液を採取してＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入して、分析を行った。
血漿サンプルを１００μＬ採取し、そこに３００μＬのメタノール（内部標準作業液としてロラタジンを８００ｎｇ／ｍＬ含む）を加え、５分間ボルテックスし、１００００回転／分で１０分間遠心分離し、１μＬの混合液を採取してＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入して、分析を行った。
【0103】
３．薬物動態パラメータの結果
本発明に係る塩化合物及び陽性対照化合物（化合物１ｍ）の薬物動態パラメータを以下の表に示す。
本発明に係る塩化合物及び陽性対照化合物（化合物１ｍ）の薬物動態パラメータを以下の表に示す。
【0104】
【表7】
【0105】
結論：本発明に係る化合物のナトリウム塩（化合物１）は、その遊離酸（化合物１ｍ）と比較して、血中薬物濃度および曲線下面積が明らかに改善され、血中薬物濃度が５０倍以上向上し、曲線下面積が１４倍以上向上した。驚くべきことに、本発明のナトリウム塩は、他の塩（例えばリチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩）に対して有意な薬物動態特性を有し、血中薬物濃度及び曲線下面積の両方ともが明らかに改善され、予想外の技術効果を有することが見られた。
【国際調査報告】