(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-21
(54)【発明の名称】ピリミジン誘導体及びその製造方法並びにその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20230713BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230713BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230713BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230713BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230713BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230713BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230713BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230713BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230713BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230713BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20230713BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20230713BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230713BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230713BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230713BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230713BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230713BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14
A61K31/506
A61P3/10
A61P7/00
A61P9/00
A61P9/10
A61P19/02
A61P25/00
A61P25/16
A61P25/28
A61P31/00
A61P31/10
A61P31/12
A61P35/00
A61P37/02
A61P37/06
A61K45/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022579075
(86)(22)【出願日】2021-07-02
(85)【翻訳文提出日】2023-01-10
(86)【国際出願番号】 CN2021104379
(87)【国際公開番号】W WO2022002270
(87)【国際公開日】2022-01-06
(31)【優先権主張番号】202010629992.X
(32)【優先日】2020-07-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520001383
【氏名又は名称】盛世泰科生物医薬技術（蘇州）有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100166729
【弁理士】
【氏名又は名称】武田 幸子
(74)【代理人】
【識別番号】100190621
【弁理士】
【氏名又は名称】崎間 伸洋
(72)【発明者】
【氏名】ユー チアン
(72)【発明者】
【氏名】ディン ジューピン
(72)【発明者】
【氏名】タン ムーリン
(72)【発明者】
【氏名】ハオ ヤン
(72)【発明者】
【氏名】ルー チン
(72)【発明者】
【氏名】チャン シェン
(72)【発明者】
【氏名】ティアン シューシェン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063AA05
4C063BB09
4C063CC29
4C063DD12
4C063EE01
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA011
4C084ZA012
4C084ZA161
4C084ZA162
4C084ZA221
4C084ZA222
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZA451
4C084ZA452
4C084ZA511
4C084ZA512
4C084ZA961
4C084ZA962
4C084ZB071
4C084ZB072
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB151
4C084ZB152
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB311
4C084ZB312
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZB351
4C084ZB352
4C084ZC351
4C084ZC352
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC42
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA16
4C086ZA22
4C086ZA36
4C086ZA45
4C086ZA51
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB31
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC20
4C086ZC35
(57)【要約】
本願は、ピリミジン誘導体及びその製造方法並びに使用に関し、前記ピリミジン誘導体は、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソマー、ラセミ体、若しくはそれらの混合物の形態、又は薬学的に許容されるその塩、又はそのプロドラッグから選ばれる。当該ピリミジン誘導体は、優れたＣＤＫ阻害効果と機能を示している。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソマー、ラセミ体、若しくはそれらの混合物の形態、又は薬学的に許容されるその塩、又はそのプロドラッグから選ばれるピリミジン誘導体であって、【化1】
Ｒ３は、水素、フッ素、又はヒドロキシ基から選ばれ、
Ａは、メチレン基、又は共有結合から選ばれ、
Ｑは、炭素原子、又は窒素原子から選ばれ、ただし、
Ｑが炭素原子である場合に、Ｘは、－ＮＲ４Ｒ６であり、
Ｑが窒素原子であり且つＲ３が水素である場合に、Ｘは、－Ｒ５であり、
Ｑが窒素原子であり且つＲ３がフッ素又はヒドロキシ基である場合に、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基又はＲ５であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、
【化2】
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基又はＲ５であることを特徴とするピリミジン誘導体。
【請求項2】
一般式（Ｉ）で示される化合物では、Ｑが窒素原子であり且つＲ３が水素である場合に、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、メチル基から選ばれ、
Ｑが窒素原子であり且つＲ３がフッ素又はヒドロキシ基である場合に、Ｘは、エチル基又はＲ５であり、ただし、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、メチル基から選ばれ、
又は、
Ｑが炭素原子である場合に、Ｒ４は、水素又はメチル基であり、Ｒ６はメチル基、エチル基又はＲ５であり、ただし、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、メチル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載のピリミジン誘導体。
【請求項3】
一般式（Ｉ）で示される化合物では、Ｒ１とＲ２は、いずれもフッ素であり、Ｒ３は、水素であり、Ａは、メチレン基、共有結合から選ばれ、Ｑは、窒素原子であり、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、メチル基から選ばれ、
又は、Ｒ１とＲ２は、いずれもフッ素であり、Ｒ３は、フッ素であり、Ａは、メチレン基、共有結合から選ばれ、Ｑは、窒素原子であり、Ｘは、エチル基であり、
又は、Ｒ１とＲ２は、いずれもフッ素であり、Ｒ３は、水素又はフッ素であり、Ａは、メチレン基、共有結合から選ばれ、Ｑは、炭素原子であり、Ｒ４は、水素又はメチル基であり、Ｒ６は、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であることを特徴とする請求項１に記載のピリミジン誘導体。
【請求項4】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の構造を有する化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載のピリミジン誘導体。【化3A】
【化3B】
【化3C】
【請求項5】
既存の化合物Ｉ－ＡとＩ－Ｂを環化させてベンゾイミダゾールＩ－Ｃを生成し、Ｉ－Ｃをボロン酸ピナコールエステルに変換した後、ＳｕｚｕｋｉカップリングによってＩ－Ｄと反応してＩ－Ｅを生成し、最後にＩ－Ｅと相応の２－アミノピリジンをＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングによって反応させて一般式Ｉの構造を生成する方法（１）、【化4】
【化5】
【化6】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｑ、Ｘは、請求項１～４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体の対応する基団と同じものであり、Ｙは、ハロゲン元素であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項6】
医薬組成物の製造における請求項１～４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体の活性成分としての使用。
【請求項7】
前記医薬組成物は、細胞増殖異常疾患、感染症（例えば、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス、ＨＩＶ）、真菌感染症など）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、骨関節炎など）、自己免疫疾患（例えば、乾癬、ループス、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎など）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化、術後血管狭窄、再狭窄など）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、放射線によって引き起こされる血液毒性疾患（例えば、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血）を治療する薬物であり、任意選択で、前記細胞増殖異常疾患を治療することは、がんを治療することであり、さらに、任意選択で、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、悪性の星細胞腫と乏突起神経膠腫成分を有する神経膠腫など）、食道がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、結腸・直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性若しくは転移性扁平上皮がんなど）、腎がん、皮膚がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮内膜がんなど）、頭頸部腫瘍（例えば、上顎骨がん、喉頭癌、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性多血症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、又は小児がん（例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児性精巣腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽腫など）から選ばれ、さらに、任意選択で、前記がんは、乳がん又は卵巣がんであり、さらに、任意選択で、前記乳がんは、トリプルネガティブ乳がんであることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項8】
請求項１～４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体を活性成分として含み、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を１種又は複数種含む医薬組成物であって、任意選択で、さらに別の１種又は複数種の抗がん剤を活性成分として含み、前記抗がん剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、窒素マスタード、ジブロモマンニトールなど）、白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、カペシタビン、フルベストラント、ペメトレキセドなど）、植物由来アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンフルニン、トポテカンなど）、抗体医薬品（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブなど）、抗腫瘍性ホルモン薬（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、デュタステリド、デキサメタゾン、タモキシフェンなど）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、レナリドミドなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾールなど）、ＶＥＧＦＲ若しくはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブなど）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムスなど）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＫＭ－１２０、ＸＬ－１４７、ＢＥＺ－２３５など）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ＧＳＫ－２１１８４３６など）、又はＡＫＴ阻害剤（例えば、ペリホシン、ＭＫ－２２０６など）などから選ばれ、別の１種又は複数種の抗がん剤として好ましくは、アロマターゼ阻害剤であり、より好ましくは、レトロゾール又はアナストロゾールであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項9】
請求項１～４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体を含むＣＤＫ阻害剤であって、任意選択で、ＣＤＫは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６を含むことを特徴とするＣＤＫ阻害剤。
【請求項10】
請求項５に記載の製造方法を用いて請求項１～４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体を製造するステップを含むことを特徴とする請求項９に記載のＣＤＫ阻害剤の製造方法。
【請求項11】
医薬組成物の製造における請求項９に記載のＣＤＫ阻害剤を活性成分としての使用。
【請求項12】
前記医薬組成物は、細胞増殖異常疾患、感染症（例えば、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス、ＨＩＶ）、真菌感染症など）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、骨関節炎など）、自己免疫疾患（例えば、乾癬、ループス、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎など）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化、術後血管狭窄、再狭窄など）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、放射線によって引き起こされる血液毒性疾患（例えば、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血）を治療する薬物であり、任意選択で、前記細胞増殖異常疾患を治療することは、がんを治療することであり、さらに、任意選択で、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、悪性の星細胞腫と乏突起神経膠腫成分を有する神経膠腫など）、食道がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、結腸・直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性若しくは転移性扁平上皮がんなど）、腎がん、皮膚がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮内膜がんなど）、頭頸部腫瘍（例えば、上顎骨がん、喉頭癌、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性多血症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、又は小児がん（例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児性精巣腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽腫など）から選ばれ、さらに、任意選択で、前記がんは、乳がん又は卵巣がんであり、さらに、任意選択で、前記乳がんは、トリプルネガティブ乳がんであることを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
請求項９に記載のＣＤＫ阻害剤を活性成分として含み、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を１種又は複数種含む医薬組成物であって、任意選択で、さらに別の１種又は複数種の抗がん剤を活性成分として含み、前記抗がん剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、窒素マスタード、ジブロモマンニトールなど）、白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、カペシタビン、フルベストラント、ペメトレキセドなど）、植物由来アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンフルニン、トポテカンなど）、抗体医薬品（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブなど）、抗腫瘍性ホルモン薬（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、デュタステリド、デキサメタゾン、タモキシフェンなど）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、レナリドミドなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾールなど）、ＶＥＧＦＲ若しくはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブなど）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムスなど）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＫＭ－１２０、ＸＬ－１４７、ＢＥＺ－２３５など）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ＧＳＫ－２１１８４３６など）、又はＡＫＴ阻害剤（例えば、ペリホシン、ＭＫ－２２０６など）などから選ばれ；別の１種又は複数種の抗がん剤として好ましくは、アロマターゼ阻害剤であり、より好ましくは、レトロゾール又はアナストロゾールであることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
〔関連出願の相互参照〕
本願は、２０２０年７月３日に中国国家知識産権局へ提出された、出願番号が２０２０１０６２９９９２．Ｘで、発明の名称が「ピリミジン誘導体及びその製造方法並びに使用」である中国特許出願の優先権を主張し、当該出願が全体として参照により本願に組み込まれる。
本願は、２０２０年７月３日に中国国家知識産権局へ提出された、出願番号が２０２０１０６２９９９２．Ｘで、発明の名称が「ピリミジン誘導体及びその製造方法並びに使用」である中国特許出願の優先権を主張し、当該出願が全体として参照により本願に組み込まれる。
【0002】
本願は、化合物に関し、より詳しく言えば、ピリミジン誘導体及びその製造方法並びに使用に関する。
【背景技術】
【0003】
腫瘍が細胞周期の異常に関係しており、腫瘍細胞の殆どには有糸分裂に関わるシグナル伝達タンパク質の多くの変異と抗有糸分裂に関わるシグナル伝達タンパク質の欠陥と、腫瘍細胞のゲノム不安定性（ＧＩＮ）と染色体不安定性（ＣＩＮ）があり、この３種類の基本的な細胞周期の欠陥がいずれも直接的に又は間接的にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の制御喪失によって引き起こされることが多くの検討によって見つけ出された。ＣＤＫはその調節サブユニット・サイクリン（ｃｙｃｌｉｎｓ）と結合することによって役割を発揮し、４つの主要なクラスのサイクリン（Ａ－，Ｂ－，Ｄ－，Ｅ－型サイクリン）は細胞周期全体の異なる段階で異なる役割を発揮し、少なくとも１６種類の哺乳類サイクリンが同定されている。サイクリンＣｙｃｌｉｎ Ｂ／ＣＤＫ１、Ｃｙｃｌｉｎ Ａ／ＣＤＫ２、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ／ＣＤＫ２、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ／ＣＤＫ４、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ／ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ Ｔ１／ＣＤＫ９及び他のヘテロ二量体（ＣＤＫ３とＣＤＫ７を含む）は細胞周期が進行する上での重要な調節因子である。Ｃｙｃｌｉｎ／ＣＤＫヘテロ二量体の他の機能としては、転写、ＤＮＡ修復、分化及びプログラム細胞死に対する調節がある（Ｍｏｒｇａｎ ＤＯ．Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ：ｅｎｇｉｎｅｓ，ｃｌｏｃｋｓ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１３：２６１－２９１）。
【0004】
関連の検討からサイクリン依存性キナーゼの活性増加又は異常な活性化がヒト腫瘍の形成につながることが示されている。実際には、ヒト腫瘍の形成は一般にＣＤＫタンパク質自体又はその調節因子の変動に関係している。ＣＤＫ４とＣＤＫ６は相同性が高く、ＣＤＫ４単一遺伝子ノックアウトネズミには糖尿病の症状と細胞欠陥があり、ＣＤＫ６単一遺伝子ノックアウトネズミには造血細胞の増殖欠陥により軽度の貧血症状が発生し、ＣＤＫ４とＣＤＫ６（ＣＤＫ４／６）二重遺伝子ノックアウトには造血前駆細胞の増殖能力が損われるため、二重ノックアウトネズミの後期胚死滅がもたらされるという検討から見つけ出された。腫瘍細胞では、ＣＤＫ４／６－Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ／Ｒｂ（リン酸化網膜芽細胞腫遺伝子）シグナル伝達経路の過剰活性化が一般的に発見される。様々な細胞内及び細胞外の有糸分裂シグナルの刺激で、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄが高度に発現されて、ＣＤＫ４／６タンパク質とＣｙｃｌｉｎ Ｄの相互作用が調節され、ＣＤＫ４／６の局在化とキナーゼ活性が促進される。活性化されたＣＤＫ４／６はＲｂをリン酸化することによって、Ｒｂ－Ｅ２Ｆ複合体を解離させて、遊離Ｅ２Ｆを核内に放出して、タンパク質の転写を調節し、細胞周期の進行を開始させる。上皮細胞悪性腫瘍では、ＣＤＫ４の過剰活性化が一般的に発見され、肉腫、血液がんなどの間葉系細胞腫瘍では、ＣＤＫ６の過剰活性化が一般的に発見される。乳がん担がんマウスモデルを構築して行った実験では、野生型ヌードマウスの全てに腫瘍が形成されていたが、ＣＤＫ４ノックアウトヌードマウスには全く腫瘍が形成されていない。抗ＣＤＫ４ ｓｉＲＮＡでＣＤＫ４の発現を妨害すると、ヌードマウスにおける腫瘍の増殖が明らかに阻害されていることが分かった。
【0005】
インビトロ実験では、例えば、ｐ１６、ｐ２７などの天然に存在するＣＤＫのタンパク質阻害剤が肺がん細胞株の増殖を阻害できることが見つけ出された。また、がんではサイクリンＥ（ＣＤＫ２の調節サイクリン）が常に過剰発現されることも検討で見つけ出された。これまでに、サイクリンＥの増幅又は過剰発現が乳がんの予後不良に関係していると認識されている（Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２００２）３４７：１５６６－７５）。サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の過剰発現は乳がん細胞の内分泌抵抗性に関係しており、関連の報告によると、ＣＤＫ２を阻害するとタモキシフェン抵抗性とＣＣＮＥ２過剰発現細胞においてタモキシフェン又はＣＤＫ４阻害剤に対する感受性を回復できる（Ｃａｌｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２０１２）１１：１４８８－９９；Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅａｒｌｙ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６：２３０１－２３１３）。関連の報告によると、サイクリンＥの増幅はＨＥＲ２＋乳がんでトラスツズマブへの抵抗性に寄与している（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＥＲ２＋ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（２０１１）１０８：３７６１－６）。また、関連の報告によると、サイクリンＥの過剰発現は基底様（ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ）乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）及び炎症性乳がんでも機能を発揮している（Ｅｌｓａｗａｆ＆Ｓｉｎｎ，Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｅ（２０１１）６：２７３－２７８ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４８９７－１４９１１）。サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅又は過剰発現も、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん及び他のがんの予後不良に関係している（Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＣＮＥ１ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）１１６：２６２１－３４；Ｅｔｅｍａｄｍｏｇｈａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｐｌｏｉｄ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＣＣＮＥ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１３）１９：５９６０－７１；Ａｕ－Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｈｉｇｈ－Ｇｒａｄｅ Ｓｅｒｏｕｓ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ ＡＫＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１７）２３：１８６２－１８７４；Ａｙｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＣＮＥ１ ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒ ｇａｉｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｏｖａｒｉａｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２０１７）３０：２９７－３０３；Ｏｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１，ＣＣＮＤ１，ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１７）６１：５８－６７；Ｎｏｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲＩ（１９ｑ１２）ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４７９４－１４８０５）。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５及びＣＤＫ９を阻害するために使用される低分子阻害剤ディナシクリブ（Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ、ＭＫ－７９６５）については、現在、乳がんと血液がんに関する臨床開発が行われている。ＣＤＫ２、ＣＤＫ７及びＣＤＫ９を阻害するセリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ又はＣＹＣ２０２）と化学療法の組み合わせによる晩期固形腫瘍の治療も行われている。
【0006】
腫瘍の増殖を阻害するための他にも、ＣＤＫ阻害剤は、心血管障害（例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化と異常な細胞増殖によって引き起こされる他の血管障害）の治療、様々な感染因子（例えば、真菌、原生動物寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫）、ＤＮＡ・ＲＮＡウイルス）によって引き起こされる疾患の治療、様々な自己免疫疾患の改善にも用いられる。また、関節炎ラットモデルでは、関節の腫れがｐ１６発現アデノウイルスによって殆ど抑制されており、ＣＤＫ阻害剤が他の細胞増殖障害（例えば、ケラチノサイトの過剰増殖を特徴とする乾癬、糸球体腎炎、ループス）にも有効であることが検討で見つけ出された。
【0007】
また、細胞周期のうち、Ｇ１期からＳ期へ移行する細胞及びＧ２期からＭ期へ移行する細胞はＤＮＡ損傷因子（例えば、電離放射線（ＩＲ））に極めて敏感であり、細胞がＧ１期からＳ期に移行する過程では少なくとも３種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）及びその調節サブユニット・サイクリンが共同でＲｂファミリータンパク質をリン酸化して調節する必要があるということも研究で見つけ出された。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は細胞Ｇ１期の停止を誘導して、造血幹細胞／前駆細胞のＤＮＡ損傷因子（例えば、ＩＲ）に対する耐性を高め、放射線によって引き起こされる様々な血液毒性（例えば、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血など）を効果的に軽減できる。
【0008】
また、ＣＤＫ２の過剰発現は細胞周期の異常な調節に関係していることが検討で見つけ出された。サイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体はＧ１期からＳ期への移行、ヒストン生合成及び中心体複製に対する調節で重要な役割を果たす。サイクリンＤ／ＣＤＫ４／６及びサイクリンＥ／ＣＤＫ２はＲｂの漸進的リン酸化に対してＧ１転写因子Ｅ２Ｆを放出し、Ｓ期への移行を促進する。Ｓ期の初期のサイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性化が内因性基質のリン酸化を促進し、ＤＮＡの複製とＥ２Ｆの不活性化が許可されるため、Ｓ期が完了する（Ａｓｇｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５；１４（２）：１３０－１４６）。
【0009】
ＣＤＫ４とＣＤＫ６を選択的に阻害する阻害剤を開示している特許出願としては、ＷＯ２００３０６２２３６、ＷＯ２００６００８８７４、ＷＯ２００９１２６５８４などが挙げられる。巨大な努力が払われていたにもかかわらず、ＣＤＫ２を標的とする薬剤がどれも承認されていないため、新しい活性プロファイルを有するＣＤＫ阻害剤、特にＣＤＫ２を標的とするＣＤＫ阻害剤を見つけ出す必要がある。
【0010】
当該背景技術の部分で開示される内容は、本願の背景についての全体的な理解を深めるためのもので、当該内容が当業者に知られている先行技術を構成すると承認するか又は何らかの形でそれを示唆するものと見なすべきではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本願の目的は、新規な構造を有するピリミジン誘導体及びその製造方法並びに使用を提供することにある。当該ピリミジン誘導体は、優れたＣＤＫ阻害効果と機能を示している。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本願は、上記の目的を達成するためになされ、一般式（Ｉ）で示される化合物若しくはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソマー、ラセミ体、若しくはそれらの混合物の形態、又は薬学的に許容されるその塩、又はそのプロドラッグから選ばれる、ピリミジン誘導体を提供する。
式中、Ｒ１とＲ２は、互いに独立してフッ素、又は塩素から選ばれ、
Ｒ３は、水素、フッ素、又はヒドロキシ基から選ばれ、
Ａは、メチレン基、又は共有結合から選ばれ、
Ｑは、炭素原子、窒素原子から選ばれ、ただし、
Ｑが炭素原子である場合に、Ｘは、－ＮＲ４Ｒ６であり、
Ｑが窒素原子であり且つＲ３が水素である場合に、Ｘは、－Ｒ５であり、
Ｑが窒素原子であり且つＲ３がフッ素又はヒドロキシ基である場合に、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基又はＲ５であり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、
であり、Ｒ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基又はＲ５である。
【化1】
Ｒ３は、水素、フッ素、又はヒドロキシ基から選ばれ、
Ａは、メチレン基、又は共有結合から選ばれ、
Ｑは、炭素原子、窒素原子から選ばれ、ただし、
Ｑが炭素原子である場合に、Ｘは、－ＮＲ４Ｒ６であり、
Ｑが窒素原子であり且つＲ３が水素である場合に、Ｘは、－Ｒ５であり、
Ｑが窒素原子であり且つＲ３がフッ素又はヒドロキシ基である場合に、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基又はＲ５であり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、
【化2】
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基又はＲ５である。
【0013】
可能な一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される化合物で、Ｑが窒素原子であり且つＲ３が水素である場合に、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、メチル基から選ばれる。
【0014】
可能な一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される化合物で、Ｑが窒素原子であり且つＲ３がフッ素又はヒドロキシ基である場合に、Ｘは、エチル基又はＲ５であり、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、メチル基から選ばれる。
【0015】
可能な一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される化合物で、Ｑが炭素原子である場合に、Ｒ４は、水素又はメチル基であり、Ｒ６は、メチル基、エチル基又はＲ５であり、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素、メチル基から選ばれる。
【0016】
可能な一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される化合物で、Ｒ１とＲ２は、いずれもフッ素であり、Ｒ３は、水素であり、Ａは、メチレン基、又は共有結合から選ばれ、Ｑは、窒素原子であり、Ｒ５におけるＲ、Ｒ’とＲ”は、互いに独立して水素又はメチル基から選ばれる。
【0017】
可能な一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される化合物で、Ｒ１とＲ２は、いずれもフッ素であり、Ｒ３は、フッ素であり、Ａは、メチレン基又は共有結合から選ばれ、Ｑは、窒素原子であり、Ｘは、エチル基である。
【0018】
可能な一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される化合物で、Ｒ１とＲ２は、いずれもフッ素であり、Ｒ３は、水素又はフッ素であり、Ａは、メチレン基、共有結合から選ばれ、Ｑは、炭素原子であり、Ｒ４は、水素又はメチル基であり、Ｒ６は、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基である。
【0019】
可能な一実施形態では、一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の構造を有する化合物から選ばれる。
【化3A】
【化3B】
【化3C】
【0020】
本願は、さらに、ピリミジン誘導体の製造方法を提供する。前記製造方法は、下記の方法からいずれか１つ選ばれる。
（１）既存の化合物Ｉ－ＡとＩ－Ｂを環化させてベンゾイミダゾールＩ－Ｃを生成し、Ｉ－Ｃをボロン酸ピナコールエステルに変換した後、ＳｕｚｕｋｉカップリングによってＩ－Ｄと反応してＩ－Ｅを生成し、最後にＩ－Ｅと相応の２－アミノピリジンをＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応（バックワルド・ハートウィッグアミノ化）によって反応させて代表的な構造Ｉを生成する。
（２）
（３）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｑ、Ｘは、前記ピリミジン誘導体の対応する基と同じものであり、Ｙは、ハロゲン元素である。
（１）既存の化合物Ｉ－ＡとＩ－Ｂを環化させてベンゾイミダゾールＩ－Ｃを生成し、Ｉ－Ｃをボロン酸ピナコールエステルに変換した後、ＳｕｚｕｋｉカップリングによってＩ－Ｄと反応してＩ－Ｅを生成し、最後にＩ－Ｅと相応の２－アミノピリジンをＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応（バックワルド・ハートウィッグアミノ化）によって反応させて代表的な構造Ｉを生成する。
【化4】
【化5】
【化6】
【0021】
本願は、さらに、医薬組成物の製造における前記ピリミジン誘導体の活性成分としての使用を提供する。
【0022】
可能な一実施形態では、前記医薬組成物は、細胞増殖異常疾患、感染症（例えば、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス、ＨＩＶ）、真菌感染症など）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、骨関節炎など）、自己免疫疾患（例えば、乾癬、ループス、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎など）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化、術後血管狭窄、再狭窄など）又は神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、放射線によって引き起こされる血液毒性疾患（例えば、骨髄抑制（ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）、好中球減少症、白血球減少症、貧血）を治療する薬物である。
【0023】
可能な一実施形態では、前記細胞増殖異常疾患を治療することは、がんを治療することであり、任意選択に、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、悪性の星細胞腫と乏突起神経膠腫成分を有する神経膠腫など）、食道がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、結腸・直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性若しくは転移性扁平上皮がんなど）、腎がん、皮膚がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮内膜がんなど）、頭頸部腫瘍（例えば、上顎骨がん、喉頭癌、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性多血症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、又は小児がんなど（例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児性精巣腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽腫など）から選ばれる。
【0024】
可能な一実施形態では、前記がんは、乳がん又は卵巣がんである。
【0025】
本願は、さらに、前記ピリミジン誘導体を活性成分として含み、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を１種又は複数種含む医薬組成物を提供する。
【0026】
可能な一実施形態では、前記医薬組成物は、さらに別の１種又は複数種の抗がん剤を活性成分として含み、前記抗がん剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、窒素マスタード、ジブロモマンニトールなど）、白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、カペシタビン、フルベストラント、ペメトレキセドなど）、植物由来アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンフルニン、トポテカンなど）、抗体医薬品（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブなど）、抗腫瘍性ホルモン薬（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、デュタステリド、デキサメタゾン、タモキシフェンなど）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、レナリドミドなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾールなど）、ＶＥＧＦＲ若しくはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブなど）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムスなど）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＫＭ－１２０、ＸＬ－１４７、ＢＥＺ－２３５など）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ＧＳＫ－２１１８４３６など）、又はＡＫＴ阻害剤（例えば、ペリホシン、ＭＫ－２２０６など）などから選ばれ、好ましくは、アロマターゼ阻害剤であり、より好ましくは、レトロゾール又はアナストロゾールである。
【0027】
本願は、さらに、疾患の治療方法を提供する。前記方法は、疾患の治療を必要とする対象に有効量の前記ピリミジン誘導体を投与するステップを含み、前記疾患は、細胞増殖異常疾患、感染症（例えば、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス、ＨＩＶ）、真菌感染症など）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、骨関節炎など）、自己免疫疾患（例えば、乾癬、ループス、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎など）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化、術後血管狭窄、再狭窄など）又は神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、放射線によって引き起こされる血液毒性疾患（例えば、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血）である。
【0028】
可能な一実施形態では、前記細胞増殖異常疾患は、がんであり、任意選択で、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、星細胞腫と乏突起神経膠腫を含む神経膠腫など）、食道がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、結腸・直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性若しくは転移性扁平上皮がんなど）、腎がん、皮膚がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮内膜がんなど）、頭頸部腫瘍（例えば、上顎骨がん、喉頭癌、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性多血症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、又は小児がんなど（例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児性精巣腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽腫など）から選ばれる。
【0029】
可能な一実施形態では、前記がんは、乳がん又は卵巣がんである。
【0030】
可能な一実施形態では、前記乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
【0031】
可能な一実施形態では、前記方法は、別の１種又は複数種の抗がん剤を活性成分として併用することをさらに含み、前記抗がん剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、窒素マスタード、ジブロモマンニトールなど）、白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、カペシタビン、フルベストラント、ペメトレキセドなど）、植物由来アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンフルニン、トポテカンなど）、抗体医薬品（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブなど）、抗腫瘍性ホルモン薬（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、デュタステリド、デキサメタゾン、タモキシフェンなど）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、レナリドミドなど）、アロマターゼ阻害剤（ａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（例えば、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾールなど）、ＶＥＧＦＲ若しくはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブなど）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムスなど）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＫＭ－１２０、ＸＬ－１４７、ＢＥＺ－２３５など）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ＧＳＫ－２１１８４３６など）、又はＡＫＴ阻害剤（例えば、ペリホシン、ＭＫ－２２０６など）などから選ばれる。好ましくは、アロマターゼ阻害剤であり、より好ましくは、レトロゾール又はアナストロゾールである。
【0032】
本願は、さらに、前記ピリミジン誘導体を含むＣＤＫ阻害剤を提供する。
【0033】
可能な一実施形態では、ＣＤＫは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６を含む。
【0034】
本願は、さらに、前記製造方法を用いて請求項１～４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体を製造するステップを含む前記ＣＤＫ阻害剤の製造方法を提供する。
【0035】
本願は、さらに、医薬組成物の製造における前記ＣＤＫ阻害剤の活性成分としての使用を提供する。
【0036】
可能な一実施形態では、前記医薬組成物は、細胞増殖異常疾患、感染症（例えば、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、ＨＩＶ）、真菌感染症など）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、骨関節炎など）、自己免疫疾患（例えば、乾癬、ループス、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎など）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化、術後血管狭窄、再狭窄など）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、放射線によって引き起こされる血液毒性疾患（例えば、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血）を治療する薬物である。
【0037】
可能な一実施形態では、前記細胞増殖異常疾患を治療することは、がんを治療することである。
【0038】
可能な一実施形態では、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、悪性の星細胞腫と乏突起神経膠腫成分を有する神経膠腫など）、食道がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、結腸・直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性若しくは転移性扁平上皮がんなど）、腎がん、皮膚がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮内膜がんなど）、頭頸部腫瘍（例えば、上顎骨がん、喉頭癌、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性多血症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、又は小児がん（例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児性精巣腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽腫など）から選ばれる。
【0039】
可能な一実施形態では、前記がんは、乳がん又は卵巣がんである。
【0040】
可能な一実施形態では、前記乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
【0041】
前記ＣＤＫ阻害剤を活性成分として含み、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を１種又は複数種含む医薬組成物である。
【0042】
可能な一実施形態では、前記医薬組成物は、さらに別の１種又は複数種の抗がん剤を活性成分として含み、前記抗がん剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、窒素マスタード、ジブロモマンニトールなど）、白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、カペシタビン、フルベストラント、ペメトレキセドなど）、植物由来アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、ビノレルビン、ミトキサントロン、ビンフルニン、トポテカンなど）、抗体医薬品（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブなど）、抗腫瘍性ホルモン薬（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、デュタステリド、デキサメタゾン、タモキシフェンなど）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、レナリドミドなど）、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾールなど）、ＶＥＧＦＲ若しくはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、ラパチニブなど）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、シロリムス、ゾタロリムスなど）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＫＭ－１２０、ＸＬ－１４７、ＢＥＺ－２３５など）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ＧＳＫ－２１１８４３６など）、又はＡＫＴ阻害剤（例えば、ペリホシン、ＭＫ－２２０６など）などから選ばれ、別の１種又は複数種の抗がん剤として好ましくは、アロマターゼ阻害剤であり、より好ましくは、レトロゾール又はアナストロゾールである。
【0043】
本願は、さらに、ＣＤＫ活性の阻害を必要とする対象に有効量の前記ピリミジン誘導体を投与するステップを含むＣＤＫ活性阻害方法を提供する。
【発明の効果】
【0044】
本願のピリミジン誘導体は、優れたＣＤＫ阻害効果と機能を示しており、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６を阻害する。アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）よりも低いＩＣ５０値を示している。
【発明を実施するための形態】
【0045】
次に、本願の目的、技術的解決手段及び利点がより明瞭になるよう、実施例を用いて本願に係る技術的解決手段を明瞭かつ完全に説明する。言うまでもないが、説明される実施例は本願の実施例の一部に過ぎず、実施例の全てではない。当業者が本願の実施例に基づいて新規性のある作業を行うことなく他の実施例を得た場合、そのいずれも本願の保護範囲に属する。
【0046】
また、本願をより一層に説明するために、以下の実施形態では多くの詳細が示されている。当業者は、たとえ一部の詳細がなくても、本願が同様に実施され得ることを理解できる。一部の実施例では、本願の趣旨を引き立てるために、当業者に知られる原料、構成要素、方法、手段などを詳しく説明していない。
【0047】
特に明記しない限り、明細書と特許請求の範囲の全体において、用語「含む」又はその同等な形態（例えば、「含有する」又は「含有している」など）は記載されている構成要素又は構成部分を含んでいるが、他の構成要素又は他の構成部分が排除されていないように理解される。
【0048】
用語「アルキル基」は、１から２０個の炭素原子の直鎖基と分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、１から１０個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、１から６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル基であり、中でも最も好ましくは、メチル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその様々な分岐異性体などを含む。より好ましくは、１から６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されてもよいし置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、任意の利用可能な接続部位で置換されてもよく、前記置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
【0049】
用語「シクロアルキル基」は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル基の環は、３から２０個の炭素原子を含み、好ましくは３から１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３から１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは３から６個の炭素原子を含み、中でも最も好ましくは、シクロプロピル基又はシクロペンチル基である。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基である。多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環又は架橋環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は任意選択で置換されてもよいし置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
【0050】
用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－（アルキル）基と－Ｏ－（非置換のシクロアルキル）基を指し、前記アルキル基、シクロアルキル基は上記で定義したとおりである。非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含む。アルコキシ基は任意選択で置換されてもよいし置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基から独立して選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
【0051】
「ハロアルキル基」は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンによって置換されたものを指し、アルキル基は、上記で定義したとおりである。
【0052】
「ヒドロキシ基」は、－ＯＨ基を指す。
【0053】
「ヒドロキシアルキル基」は、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指し、前記アルキル基は、上記で定義したとおりである。
【0054】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し、好ましくは、フッ素又はヨウ素である。
【0055】
「アミノ基」は、－ＮＨ２を指す。
【0056】
「シアノ基」は、－ＣＮを指す。
【0057】
「ニトロ基」は、－ＮＯ２を指す。
【0058】
「オキソ基」は、＝Ｏを指す。
【0059】
「カルボキシ基」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【0060】
「カルボン酸エステル基」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基又は（シクロアルキル）基を指し、前記アルキル基、シクロアルキル基は、上記で定義したとおりである。
【0061】
「任意選択」又は「任意選択で」は、続いて説明される事項又は状況が発生してもよいが、必ずしもそうとは限らないことを意味し、当該記述には、当該事項又は状況が発生する場合と発生しない場合が含まれる。例えば、「任意選択でアルキル基によって置換されるヘテロシクロアルキル基」は、アルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうとは限らないことを意味し、当該記述には、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基によって置換される場合とヘテロシクロアルキル基がアルキル基によって置換されない場合が含まれる。
【0062】
「置換された」は、基団の１つ又は複数の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１から３個の水素原子が互いに独立して対応する数目の置換基によって置換されることを指す。言うまでもないが、置換基が化学的に可能なサイトにのみ位置し、当業者は特段の作業をしなくても（実験又は理論から）可能な又は不可能な置換を決定できる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン性）結合を有する炭素原子と結合する時は非安定な可能性がある。
【0063】
実施例１：化合物１９７９の合成
【化7】
【0064】
化合物２の合成：
化合物１（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、化合物Ａ（５．０３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温下でＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、３滴の酢酸を加えて、３０分間撹拌した後、数回に分けてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加え、完了したら室温下で一晩撹拌した。５０ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過、濃縮して化合物２の粗生成物（７．８ｇ）を得た。
化合物１（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、化合物Ａ（５．０３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温下でＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、３滴の酢酸を加えて、３０分間撹拌した後、数回に分けてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加え、完了したら室温下で一晩撹拌した。５０ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過、濃縮して化合物２の粗生成物（７．８ｇ）を得た。
【0065】
化合物４の合成：
化合物２の粗生成物（７．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、化合物３（７．１７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を室温下で１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素置換を４回行った後に加熱して５時間還流させた。５００ｍＬの水を加えて、ジクロロメタンで４回抽出した後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過、濃縮して化合物４の粗生成物を得、さらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３０分間スラリー化した後、濾過、乾燥して化合物４（１３ｇ）を得た。
化合物２の粗生成物（７．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、化合物３（７．１７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を室温下で１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素置換を４回行った後に加熱して５時間還流させた。５００ｍＬの水を加えて、ジクロロメタンで４回抽出した後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過、濃縮して化合物４の粗生成物を得、さらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３０分間スラリー化した後、濾過、乾燥して化合物４（１３ｇ）を得た。
【0066】
化合物５の合成：
化合物４（１３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を室温下でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温下で一晩撹拌した。濃縮した後、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調整し、ジクロロメタンで５回抽出した後に有機相を合わせ、乾燥濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけてメタノール／ジクロロメタンでグラジエント溶出して化合物５（６ｇ）を得、ただし、メタノールの体積比を０～１０％に調整した。
化合物４（１３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を室温下でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温下で一晩撹拌した。濃縮した後、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調整し、ジクロロメタンで５回抽出した後に有機相を合わせ、乾燥濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけてメタノール／ジクロロメタンでグラジエント溶出して化合物５（６ｇ）を得、ただし、メタノールの体積比を０～１０％に調整した。
【0067】
１９７９の合成：
化合物５（６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（１．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を室温下でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（触媒量）を加えた後、８０℃に加熱して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、ＤＭＦを濃縮除去した後、そのままカラムクロマトグラフィーにかけてメタノール／ジクロロメタンでグラジエント溶出して化合物１９７９の粗生成物（３．５ｇ）を得、ただし、メタノールの体積比を０～１０％に調整し、さらに１００ｍＬの酢酸エチルで３０分間スラリー化し、濾過して１９７９（３．０ｇ）を得た（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１：５２３）。
化合物５（６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（１．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を室温下でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（触媒量）を加えた後、８０℃に加熱して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、ＤＭＦを濃縮除去した後、そのままカラムクロマトグラフィーにかけてメタノール／ジクロロメタンでグラジエント溶出して化合物１９７９の粗生成物（３．５ｇ）を得、ただし、メタノールの体積比を０～１０％に調整し、さらに１００ｍＬの酢酸エチルで３０分間スラリー化し、濾過して１９７９（３．０ｇ）を得た（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１：５２３）。
【0068】
実施例２：化合物１９６３の合成
【化8】
【0069】
化合物１の合成：
化合物Ａ（７．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を室温下でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えて、１２０～１２５℃に加熱して５時間反応させた。室温に冷却し、２００ｍＬの水を加えて３０分間撹拌した後、濾過し、乾燥した後、酢酸エチルと石油エーテルの混合溶媒で３０分間スラリー化した後、濾過して化合物１の粗生成物（８．３ｇ）を得た。
化合物Ａ（７．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を室温下でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えて、１２０～１２５℃に加熱して５時間反応させた。室温に冷却し、２００ｍＬの水を加えて３０分間撹拌した後、濾過し、乾燥した後、酢酸エチルと石油エーテルの混合溶媒で３０分間スラリー化した後、濾過して化合物１の粗生成物（８．３ｇ）を得た。
【0070】
化合物２の合成：
化合物１の粗生成物（８．３ｇ）を室温下でメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を加えて、水素置換を３回行った後に室温下で一晩撹拌した。濾過し、母液を濃縮して粗生成物を得、さらに酢酸エチルと石油エーテルの混合溶媒で３０分間スラリー化した後、濾過して化合物２（５．３ｇ）を得た。
化合物１の粗生成物（８．３ｇ）を室温下でメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を加えて、水素置換を３回行った後に室温下で一晩撹拌した。濾過し、母液を濃縮して粗生成物を得、さらに酢酸エチルと石油エーテルの混合溶媒で３０分間スラリー化した後、濾過して化合物２（５．３ｇ）を得た。
【0071】
化合物４の合成：
化合物２（５．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、化合物３（５．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温下で１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素置換を４回行った後に加熱して５時間還流させ、１００ｍＬの水を加えて、濾過し、さらに固体をエタノール（１５０ｍＬ）で３０分間スラリー化した後、濾過、乾燥して化合物４（８．４ｇ）を得た。
化合物２（５．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、化合物３（５．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温下で１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素置換を４回行った後に加熱して５時間還流させ、１００ｍＬの水を加えて、濾過し、さらに固体をエタノール（１５０ｍＬ）で３０分間スラリー化した後、濾過、乾燥して化合物４（８．４ｇ）を得た。
【0072】
化合物５の合成：
化合物４（８．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温下でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温下で一晩撹拌した。濃縮した後、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調整し、ジクロロメタンで５回抽出した後に有機相を合わせ、乾燥濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけて０～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して化合物５（５ｇ）を得た。
化合物４（８．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温下でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、室温下で一晩撹拌した。濃縮した後、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調整し、ジクロロメタンで５回抽出した後に有機相を合わせ、乾燥濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけて０～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して化合物５（５ｇ）を得た。
【0073】
１９６３の合成：
化合物５（３．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（０．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を室温下でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（触媒量）を加えた後、８０℃に加熱して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、ＤＭＦを濃縮除去して、そのままカラムクロマトグラフィーにかけて０～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して化合物１９６３（１．６ｇ）の粗生成物を得、さらに１００ｍＬの酢酸エチルで３０分間スラリー化し、濾過して１９６３（１．３ｇ）を得た（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１：５３７）。
化合物５（３．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（０．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を室温下でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（触媒量）を加えた後、８０℃に加熱して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、ＤＭＦを濃縮除去して、そのままカラムクロマトグラフィーにかけて０～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して化合物１９６３（１．６ｇ）の粗生成物を得、さらに１００ｍＬの酢酸エチルで３０分間スラリー化し、濾過して１９６３（１．３ｇ）を得た（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１：５３７）。
【0074】
実施例３：化合物１９８４の合成
【化9】
【0075】
化合物２の合成：
化合物１（１８ｇ、７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）を室温下でＴＨＦ（９０ｇ）に加え、温度を０～５℃に下げて、温度を１０℃未満に制御してイソプロピルアミン（４．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を滴下し、完了したら室温下で５時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、濾過、濃縮して２２ｇの赤褐色の固体を得た。前記赤褐色の固体（２２ｇ、７９ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に加えて、塩化アンモニウム（７．９４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、そして鉄粉（２５．３ｇ、４５４ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで温度を上げて１時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、水とＥＡを加えて撹拌し、濾過して、水相をＥＡで抽出し、乾燥濃縮して、カラムクロマトグラフィーにかけてＰＥで溶出して化合物２（茶色の液体１２．１ｇ）を得た。
化合物１（１８ｇ、７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）を室温下でＴＨＦ（９０ｇ）に加え、温度を０～５℃に下げて、温度を１０℃未満に制御してイソプロピルアミン（４．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を滴下し、完了したら室温下で５時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、濾過、濃縮して２２ｇの赤褐色の固体を得た。前記赤褐色の固体（２２ｇ、７９ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に加えて、塩化アンモニウム（７．９４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、そして鉄粉（２５．３ｇ、４５４ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで温度を上げて１時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、水とＥＡを加えて撹拌し、濾過して、水相をＥＡで抽出し、乾燥濃縮して、カラムクロマトグラフィーにかけてＰＥで溶出して化合物２（茶色の液体１２．１ｇ）を得た。
【0076】
化合物３の合成：
化合物２（３ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）と濃塩酸（６ｍＬ）の混合物に加え、ヒドロキシ酢酸（４．６ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えて、還流するまで加熱して３時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、温度を下げて炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８～９に調整して、ＥＡで抽出し、乾燥濃縮して黄色の固体化合物３（３．１ｇ）を得た。
化合物２（３ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）と濃塩酸（６ｍＬ）の混合物に加え、ヒドロキシ酢酸（４．６ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えて、還流するまで加熱して３時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、温度を下げて炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８～９に調整して、ＥＡで抽出し、乾燥濃縮して黄色の固体化合物３（３．１ｇ）を得た。
【0077】
化合物４の合成：
化合物３（３ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加え、温度を０～５℃に下げて、１０℃未満に限定してＤａｓｔ試薬（２．０２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で反応させた後、還流下反応させ、Ｄａｓｔ試薬（０．６ｇ）を追加して、引き続き還流下２４時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで殆どの原料が転化していることを検出したら、温度を下げて、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整して、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィーにかけて０～５％ＥＡで溶出して黄色の固体化合物４（０．９ｇ）を得た。
化合物３（３ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加え、温度を０～５℃に下げて、１０℃未満に限定してＤａｓｔ試薬（２．０２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で反応させた後、還流下反応させ、Ｄａｓｔ試薬（０．６ｇ）を追加して、引き続き還流下２４時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで殆どの原料が転化していることを検出したら、温度を下げて、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整して、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィーにかけて０～５％ＥＡで溶出して黄色の固体化合物４（０．９ｇ）を得た。
【0078】
化合物５と化合物６のワンポット合成：
化合物４（０．９２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をこの順にジオキサン（３０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、温度を上げて還流下２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応の完了を検出したら、温度を下げて、炭酸ナトリウム（０．６７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を化合物５の反応系に加えて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、そして水（７ｍＬ）を加えて、窒素の保護下で、温度を８０～９０℃に上げ２時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで反応の完了を検出したら、温度を下げて水を加え、ＥＡで抽出して、乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて０～１５％ＥＡで溶出して、黄色の固体化合物６（０．６２ｇ）を得た。
化合物４（０．９２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をこの順にジオキサン（３０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で、温度を上げて還流下２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応の完了を検出したら、温度を下げて、炭酸ナトリウム（０．６７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を化合物５の反応系に加えて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、そして水（７ｍＬ）を加えて、窒素の保護下で、温度を８０～９０℃に上げ２時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで反応の完了を検出したら、温度を下げて水を加え、ＥＡで抽出して、乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて０～１５％ＥＡで溶出して、黄色の固体化合物６（０．６２ｇ）を得た。
【0079】
化合物１９８４の合成：
化合物６（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物７（０．１１ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をジオキサンに加え、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素の保護下で、温度を上げて還流下反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、温度を下げて、水を加え、ＤＣＭで抽出し、プレートから黄色の固体化合物１９８４（９８ｍｇ）をかき取った（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１：５２５）。
化合物６（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物７（０．１１ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をジオキサンに加え、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素の保護下で、温度を上げて還流下反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応の終了を検出したら、温度を下げて、水を加え、ＤＣＭで抽出し、プレートから黄色の固体化合物１９８４（９８ｍｇ）をかき取った（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１：５２５）。
【0080】
実施例４：他の製造例
他の化合物製造例は、次のとおりである。
他の化合物製造例は、次のとおりである。
【化10A】
【化10B】
【化10C】
【0081】
実施例５：ＣＤＫ２キナーゼ活性の測定
インビトロＣＤＫ２キナーゼ活性を下記の方法によりテストした。
最終反応バッファー：
１００ｍＭ ４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ ７．５、
０．１％ウシ血清アルブミン、
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、
１ｍＭ ジチオトレイトール、
５ｍＭ 塩化マグネシウム、
１０μＭ オルトバナジン酸ナトリウム、
１０μＭ β－グリセロリン酸ナトリウム、
１０μＭ ＡＴＰ、
１％ＤＭＳＯ（テスト化合物からのもの）、
基質ペプチド：１μＭ ＦＡＭ－ＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ－ＯＨ、ＦＡＭは５－カルボキシフルオレセイン、
０．１ｎＭ ＣＤＫ２／ヒトサイクリンＡ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号１４－４４８－２３９８４）。
インビトロＣＤＫ２キナーゼ活性を下記の方法によりテストした。
最終反応バッファー：
１００ｍＭ ４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ ７．５、
０．１％ウシ血清アルブミン、
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、
１ｍＭ ジチオトレイトール、
５ｍＭ 塩化マグネシウム、
１０μＭ オルトバナジン酸ナトリウム、
１０μＭ β－グリセロリン酸ナトリウム、
１０μＭ ＡＴＰ、
１％ＤＭＳＯ（テスト化合物からのもの）、
基質ペプチド：１μＭ ＦＡＭ－ＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ－ＯＨ、ＦＡＭは５－カルボキシフルオレセイン、
０．１ｎＭ ＣＤＫ２／ヒトサイクリンＡ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号１４－４４８－２３９８４）。
【0082】
３８４ウェルプレートに５μＬのバッファーを加え、０．１μＬのテスト化合物（ＤＭＳＯ、最高濃度の１００倍）、そして５μＬの基質ペプチドバッファーを加えた。２５℃下で６時間培養して、ＥＤＴＡで反応を停止した。電気泳動解析装置を起動した（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、青色レーザー（４８０ｎｍ）励起、緑色ＣＣＤ（５２０ｎｍ）でＣＣＤ２検出）。ＣＤＫ２キナーゼ活性に対するテスト化合物の阻害効果の詳細は表１に示されるとおりである。
【0083】
実施例６：ＣＤＫ４キナーゼ活性の測定
インビトロＣＤＫ４キナーゼ活性を下記の方法でテストした。
最終反応バッファー：
１００ｍＭ ４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ７．５、
０．１％ウシ血清アルブミン、
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、
１ｍＭ ジチオトレイトール、
５ｍＭ 塩化マグネシウム、
１０μＭ オルトバナジン酸ナトリウム、
１０μＭ β－グリセロリン酸ナトリウム、
２５μＭ ＡＴＰ、
１％ＤＭＳＯ（テスト化合物からのもの）、
基質ペプチド：１μＭ ＦＡＭ－ＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ－ＮＨ２フラグメント、ＦＡＭは５－カルボキシフルオレセイン、
５ｎＭ ＣＤＫ４／ヒトサイクリンＤ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ、カタログ番号ＰＶ４４００－１７５４３８９Ｆ）。
インビトロＣＤＫ４キナーゼ活性を下記の方法でテストした。
最終反応バッファー：
１００ｍＭ ４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ７．５、
０．１％ウシ血清アルブミン、
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、
１ｍＭ ジチオトレイトール、
５ｍＭ 塩化マグネシウム、
１０μＭ オルトバナジン酸ナトリウム、
１０μＭ β－グリセロリン酸ナトリウム、
２５μＭ ＡＴＰ、
１％ＤＭＳＯ（テスト化合物からのもの）、
基質ペプチド：１μＭ ＦＡＭ－ＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ－ＮＨ２フラグメント、ＦＡＭは５－カルボキシフルオレセイン、
５ｎＭ ＣＤＫ４／ヒトサイクリンＤ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ、カタログ番号ＰＶ４４００－１７５４３８９Ｆ）。
【0084】
３８４ウェルプレートに５μＬのバッファーを加え、０．１μＬのテスト化合物（ＤＭＳＯ、最高濃度の１００倍）、そして５μＬの基質ペプチドバッファーを加えた。２５℃下で６時間培養して、ＥＤＴＡで反応を停止した。電気泳動解析装置を起動した（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、青色レーザー（４８０ｎｍ）励起、緑色ＣＣＤ（５２０ｎｍ）でＣＣＤ２検出）。ＣＤＫ４キナーゼ活性に対するテスト化合物の阻害効果の詳細は表１に示されるとおりである。
【0085】
実施例７：ＣＤＫ６キナーゼ活性の測定
インビトロＣＤＫ６キナーゼ活性を下記の方法でテストした。
２ｎＭ ＣＤＫ６／ヒトサイクリンＤ３（Ｃａｒｎａ、カタログ番号０４－１０７）
最終反応バッファー：
１００ｍＭ ４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ ７．５、
０．１％ウシ血清アルブミン、
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、
１ｍＭ ジチオトレイトール、
５ｍＭ 塩化マグネシウム、
１０μＭ オルトバナジン酸ナトリウム、
１０μＭ β－グリセロリン酸ナトリウム、
３００μＭ ＡＴＰ、
１％ＤＭＳＯ（テスト化合物からのもの）、
基質ペプチド：Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、
３８４ウェルプレートに５μＬのバッファーを加え、０．１μＬのテスト化合物（ＤＭＳＯ、最高濃度の１００倍）、そして５μＬの基質ペプチドバッファーを加えた。２５℃下で３時間培養して、ＥＤＴＡで反応を停止した。電気泳動解析装置を起動した（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、青色レーザー（４８０ｎｍ）励起、緑色ＣＣＤ（５２０ｎｍ）でＣＣＤ２検出）。ＣＤＫ６キナーゼ活性に対するテスト化合物の阻害効果の詳細は表１に示されるとおりである。
インビトロＣＤＫ６キナーゼ活性を下記の方法でテストした。
２ｎＭ ＣＤＫ６／ヒトサイクリンＤ３（Ｃａｒｎａ、カタログ番号０４－１０７）
最終反応バッファー：
１００ｍＭ ４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ ７．５、
０．１％ウシ血清アルブミン、
０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、
１ｍＭ ジチオトレイトール、
５ｍＭ 塩化マグネシウム、
１０μＭ オルトバナジン酸ナトリウム、
１０μＭ β－グリセロリン酸ナトリウム、
３００μＭ ＡＴＰ、
１％ＤＭＳＯ（テスト化合物からのもの）、
基質ペプチド：Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、
３８４ウェルプレートに５μＬのバッファーを加え、０．１μＬのテスト化合物（ＤＭＳＯ、最高濃度の１００倍）、そして５μＬの基質ペプチドバッファーを加えた。２５℃下で３時間培養して、ＥＤＴＡで反応を停止した。電気泳動解析装置を起動した（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、青色レーザー（４８０ｎｍ）励起、緑色ＣＣＤ（５２０ｎｍ）でＣＣＤ２検出）。ＣＤＫ６キナーゼ活性に対するテスト化合物の阻害効果の詳細は表１に示されるとおりである。
【0086】
実施例８：ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞活性の測定
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ－１３２）、
ＲＰＭＩ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２２４０００８９）、
ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００８７．０３）、
Ｐｅｎ Ｓｔｒｅｐ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００１０）、
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）、
培地：８９％ＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ Ｓｔｒｅｐ。
３００個のＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞と５０μＬの培地をプレートに加え、１００μＬのＰＢＳバッファーを加えて、３７℃／５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養し、１０個のテストポイントでテスト化合物のサンプルを採取して、当該サンプルをそれぞれ４重のＤＭＳＯで希釈して、２５０ｎＬをプレートに加え、３７℃／５％ＣＯ２の条件下で５日間培養して、各プレートに２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを加えて、１５秒回転させて遠心分離し（１０００ｒｐｍ）、１０分間振盪して混合させ（４００ｒｐｍ）、マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎを起動して結果を読み取った。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞活性に対するテスト化合物の阻害効果の結果詳細は表１に示されるとおりである。
［表１］
ＣＤＫ２キナーゼ活性、ＣＤＫ４キナーゼ活性、ＣＤＫ６キナーゼ活性及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞活性に対する実施例化合物のＩＣ５０データ
＊：Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２０１４）３２，８２５－８３７。
＊＊：アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）に測定されたことは、ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ１の活性を阻害するＣＤＫ６／ＣｙｃＤ１である。
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ－１３２）、
ＲＰＭＩ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２２４０００８９）、
ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００８７．０３）、
Ｐｅｎ Ｓｔｒｅｐ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００１０）、
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）、
培地：８９％ＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ Ｓｔｒｅｐ。
３００個のＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞と５０μＬの培地をプレートに加え、１００μＬのＰＢＳバッファーを加えて、３７℃／５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養し、１０個のテストポイントでテスト化合物のサンプルを採取して、当該サンプルをそれぞれ４重のＤＭＳＯで希釈して、２５０ｎＬをプレートに加え、３７℃／５％ＣＯ２の条件下で５日間培養して、各プレートに２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを加えて、１５秒回転させて遠心分離し（１０００ｒｐｍ）、１０分間振盪して混合させ（４００ｒｐｍ）、マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎを起動して結果を読み取った。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞活性に対するテスト化合物の阻害効果の結果詳細は表１に示されるとおりである。
［表１］
ＣＤＫ２キナーゼ活性、ＣＤＫ４キナーゼ活性、ＣＤＫ６キナーゼ活性及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞活性に対する実施例化合物のＩＣ５０データ
【表1】
＊＊：アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）に測定されたことは、ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ１の活性を阻害するＣＤＫ６／ＣｙｃＤ１である。
【0087】
以上から分かるように、本願のピリミジン誘導体は、優れたＣＤＫ阻害効果と機能を示しており、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６を阻害する。アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）よりも低いＩＣ５０値を示している。また、Ｘがメトキシ基、ヒドロキシ基又はイミノ基を含む場合、非常に優れた効果を有する。
【0088】
なお、上記の実施例は、本願の技術的解決手段を説明するためのもので、限定を加えるためではない。前記実施例を参照して本願を詳しく説明しているが、当業者が理解しているように、依然として前記各実施例で記載されている技術的解決手段に対して修正を、又はその一部の技術的特徴に対して同等な置換を行うことができ、これらの修正又は置換は、対応する技術的解決手段の趣旨が本願の趣旨と範囲から逸脱することはない。
【産業上の利用可能性】
【0089】
本願に係るピリミジン誘導体は、優れたＣＤＫ阻害効果と機能を示しており、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６を阻害する。アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）よりも低いＩＣ５０値を示しているため、活性成分として様々な疾患（例えば、細胞増殖異常疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患又は神経変性疾患、放射線によって引き起こされる血液毒性疾患など）の治療に用いることができる。
【国際調査報告】