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特表2023-531675ＨＩＦ－２α阻害剤とレンバチニブの組み合わせを使用して、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-25
(54)【発明の名称】ＨＩＦ－２α阻害剤とレンバチニブの組み合わせを使用して、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/47 20060101AFI20230718BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230718BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230718BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230718BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20230718BHJP
A61K 31/275 20060101ALI20230718BHJP
C07D 215/233 20060101ALN20230718BHJP
【ＦＩ】
A61K31/47
A61P35/00
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P35/04
A61K31/275
C07D215/233
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022578935
(86)(22)【出願日】2021-06-21
(85)【翻訳文提出日】2023-02-06
(86)【国際出願番号】 US2021038172
(87)【国際公開番号】W WO2021262563
(87)【国際公開日】2021-12-30
(31)【優先権主張番号】63/042,307
(32)【優先日】2020-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/146,915
(32)【優先日】2021-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522242018
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
(71)【出願人】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ペリーニ，ロドルフォ・フルーリー
(72)【発明者】
【氏名】ピネイロ，エレイン・エム
(72)【発明者】
【氏名】ウィルマン・ロジェリオ，ジャクリーン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZB26
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA07
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JA32
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA14
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZC75
(57)【要約】
癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法であって、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置することを必要とするヒト患者に、（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。このような作用物質を含有するキット、および癌またはフォンヒッペル・リンダウ病の処置のためのこのような作用物質の治療的組み合わせの使用も提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法であって、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記癌がＲＣＣである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＲＣＣが進行ＲＣＣである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記ＲＣＣが、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがあるヒト患者が、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ＲＣＣが転移性ＲＣＣである、請求項３に記載の方法。
【請求項8】
前記ＲＣＣがＶＨＬ欠損ＲＣＣである、請求項３に記載の方法。
【請求項9】
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備える、キット。
【請求項10】
前記ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩をヒト患者に投与するための説明書をさらに備える、請求項９に記載のキット。
【請求項11】
ヒト患者における癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、
またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用。
【請求項12】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
前記癌がＲＣＣである、請求項１２に記載の使用。
【請求項14】
前記ＲＣＣが進行ＲＣＣである、請求項１３に記載の使用。
【請求項15】
前記ＲＣＣが、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である、請求項１４に記載の使用。
【請求項16】
ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがあるヒト患者は、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する、請求項１５に記載の使用。
【請求項17】
前記ＲＣＣが転移性ＲＣＣである、請求項１３に記載の使用。
【請求項18】
前記ＲＣＣがＶＨＬ欠損ＲＣＣである、請求項１３に記載の使用。
【請求項19】
前記ＨＩＦ－２α阻害剤がベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
【請求項20】
前記ＨＩＦ－２α阻害剤がベルズチファンあり、前記ヒト患者が約４０ｍｇ～約１２０ｍｇのベルズチファンを投与され、ベルズチファンが１日１回投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ヒト患者が４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファンを投与され、ベルズチファンが１日１回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記ヒト患者が１２０ｍｇのベルズチファンを投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ヒト患者が８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブを投与され、レンバチニブが１日１回投与される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
ＲＣＣを処置する方法であって、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、（ａ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）２０ｍｇのレンバチニブ
を投与することを含む、方法。
【請求項25】
（ａ）および（ｂ）が１日１回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
（ａ）および（ｂ）が同じ日に投与され、（ａ）および（ｂ）が逐次にまたは同時に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記その薬学的に許容され得る塩がレンバチニブメシル酸塩である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法、キットまたは使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（ａ）低酸素誘導因子２α（ＨＩＦ－２α）阻害剤および（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ））またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための方法が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【0002】
腫瘍内の低酸素は、癌の進行の推進力であり、患者の予後不良ならびに化学療法および放射線処置に対する抵抗性と密接に関連している。低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１αおよびＨＩＦ－２α）は、低酸素応答経路において中心的な役割を果たす転写因子である。正常酸素条件下では、腫瘍抑制因子であるフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）タンパク質は、特定のヒドロキシル化プロリン残基に結合し、プロテアソーム分解のためにＨＩＦ－αタンパク質を標的とするＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を動員する。低酸素条件下では、ＨＩＦ－αタンパク質は蓄積して核に入り、嫌気性代謝、血管新生、細胞増殖、細胞生存、細胞外マトリックスリモデリング、ｐＨ恒常性、アミノ酸およびヌクレオチド代謝、ならびにゲノム不安定性を調節する遺伝子の発現を刺激する。ＶＨＬ欠損も、酸素負荷された条件（偽低酸素条件）下で蓄積されたＨＩＦ発現をもたらし得る。したがって、ＨＩＦ－αタンパク質を直接標的とすることは、多方面において腫瘍を攻撃するための絶好の機会を提供する（Ｋｅｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １２：９－２２，２０１２）。
具体的には、ＨＩＦ－２αは、淡明細胞型腎細胞癌腫（ｃｃＲＣＣ）における重要な発癌推進因子である（Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，１：２３７－２４６（２００２）；Ｍａｒａｎｃｈｉｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，１：２４７－２５５（２００２）；Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．，１：４３９－４４４（２００３））。マウスｃｃＲＣＣ腫瘍モデルにおいて、ｐＶＨＬ（フォンヒッペル・リンダウタンパク質）欠損細胞株におけるＨＩＦ－２α発現のノックダウンは、ｐＶＨＬの再導入と同等に腫瘍増殖を阻止した。さらに、ＨＩＦ－２αの安定化された変異型の発現は、ｐＶＨＬの腫瘍抑制的役割に打ち勝つことができた。優れたインビトロ効力、薬物動態学的プロファイルおよびマウスモデルにおけるインビボ有効性を有する新規ＨＩＦ－２α阻害剤であるベルズチファンは、進行腎細胞癌腫を有する患者において有望な結果を示している（Ｘｕ，Ｒｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６２：６８７６－６８９３（２０１９）。
具体的には、ＨＩＦ－２αは、淡明細胞型腎細胞癌腫（ｃｃＲＣＣ）における重要な発癌推進因子である（Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，１：２３７－２４６（２００２）；Ｍａｒａｎｃｈｉｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，１：２４７－２５５（２００２）；Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．，１：４３９－４４４（２００３））。マウスｃｃＲＣＣ腫瘍モデルにおいて、ｐＶＨＬ（フォンヒッペル・リンダウタンパク質）欠損細胞株におけるＨＩＦ－２α発現のノックダウンは、ｐＶＨＬの再導入と同等に腫瘍増殖を阻止した。さらに、ＨＩＦ－２αの安定化された変異型の発現は、ｐＶＨＬの腫瘍抑制的役割に打ち勝つことができた。優れたインビトロ効力、薬物動態学的プロファイルおよびマウスモデルにおけるインビボ有効性を有する新規ＨＩＦ－２α阻害剤であるベルズチファンは、進行腎細胞癌腫を有する患者において有望な結果を示している（Ｘｕ，Ｒｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６２：６８７６－６８９３（２０１９）。
【0003】
フォンヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ病）は、患者が腎臓癌になりやすいだけでなく（約７０％の生涯リスク）、血管芽細胞腫、褐色細胞腫および膵臓神経内分泌腫瘍にもなりやすい常染色体優性症候群である。ＶＨＬ病は、構成的に活性なＨＩＦ－αタンパク質を有する腫瘍をもたらし、これらの大部分はＨＩＦ－２α活性に依存する（Ｍａｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６１７－６２３，２０１１）。ＨＩＦ－２αは、ＶＨＬ疾患および活性化変異の両方を介して、網膜、副腎および膵臓の癌に関連している。近年、機能獲得型ＨＩＦ－２α変異が、赤血球増加症および赤血球増加を伴う傍神経節腫において同定されている（Ｚｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３６７：９２２－９３０，２０１２；Ｐｅｒｃｙ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３５８：１６２－１６８，２００８；およびＰｅｒｃｙ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７：４３９－４４２，２０１２）。注目すべきことに、いくつかの公知のＨＩＦ－２α－標的遺伝子産物（例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、およびサイクリンＤ１）は、腎臓、肝臓、結腸、肺および脳に由来する癌において極めて重要な役割を果たすことが示されている。実際、重要なＨＩＦ－２αによって調節される遺伝子産物の１つであるＶＥＧＦを標的とする治療法が、これらの癌の処置に関して承認されている。
【0004】
チロシンキナーゼは増殖因子シグナル伝達の調節に関与しており、したがって癌治療のための重要な標的である。レンバチニブは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４））ならびに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３および４の他、腫瘍増殖に関与する他の血管新生促進性および発癌性経路関連のＲＴＫ（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体ＰＤＧＦＲα；ＫＩＴおよびＲＥＴ癌原遺伝子（ＲＥＴ）を含む）のキナーゼ活性を選択的に阻害する多重ＲＴＫ（マルチＲＴＫ）阻害剤である。特に、レンバチニブは、Ｘ線結晶構造解析を通じて確認されたところ、ＶＥＧＦＲ２に対する新しい結合様式（Ｖ型）を有し、速度論的解析によれば、キナーゼ活性の迅速かつ強力な阻害を示す。
【0005】
低酸素応答は、血管新生および血管新生反応を促進して酸素送達を増加させる遺伝子の上方制御をもたらす。これには、活性化および増殖などのいくつかの内皮細胞応答を調節することができる血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の転写活性化が含まれる。ＶＥＧＦチロシンキナーゼはＶＥＧＦ受容体シグナル伝達を全身的に遮断することができ、一方、ＨＩＦ－２α阻害は腫瘍ＶＥＧＦＡの発現および分泌を遮断することができる。ＶＥＧＦ ＴＫＩとＨＩＦ－２α阻害剤の組み合わせは、毒性を重複させることなくＶＥＧＦＡ分泌およびシグナル伝達の独立した阻害を可能にする。さらに、ＨＩＦ－２α阻害は、ＶＥＧＦ ＴＫＩ誘導性ＨＩＦ－２α活性および抗血管新生耐性を抑制することができる。Ｄ．Ｓｈｗｅｉｋｉ，Ａ．Ｉｔｉｎ，Ｄ．Ｓｏｆｆｅｒ，Ｅ．Ｋｅｓｈｅｔ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ ｍａｙ ｍｅｄｉａｔｅ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｉｔｉａｔｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ，３５９（１９９２），ｐｐ．８４３－８４５；Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｓｙｔｈｅ，Ｂ．Ｈ．Ｊｉａｎｇ，Ｎ．Ｖ．Ｉｙｅｒ，Ｆ．Ａｇａｎｉ，Ｓ．Ｗ．Ｌｅｕｎｇ，Ｒ．Ｄ．Ｋｏｏｓ，Ｇ．Ｌ．Ｓｅｍｅｎｚａ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１６（１９９６），ｐｐ．４６０４－４６１３；Ｈｙｐｏｘｉｃ ｓｔｒｅｓｓ：ｏｂｓｔａｃｌｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｈｏｕａｉｂ Ｓ，Ｎｏｍａｎ ＭＺ，Ｋｏｓｍａｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｋ，Ｃｕｒｒａｎ ＭＡ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１７ Ｊａｎ ２６；３６（４）：４３９－４４５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１６．２２５．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｊｕｎ ２７を参照されたい。
【0006】
免疫調節薬および／または（１つまたは複数の）ＶＥＧＦ－ＴＫＩを組み合わせた一次（１Ｌ）進行ＲＣＣの処置には最近進歩が存在しており、現在、第二選択（２Ｌ）ＲＣＣ患者の処置に対しても複数の薬剤が利用可能である。しかしながら、既存のデータは、これらの薬剤で完全寛解を経験する患者はほとんど存在せず、ほぼ全員が進行することを示す。これらの著しい進歩はこれらの患者の処置パラダイムの変化をもたらしたが、１Ｌ進行ＲＣＣ集団と２Ｌ＋進行ＲＣＣ集団の両方に対して治療成績を改善するという満たされていない要求がなお存在している。現在、ＰＤ－（Ｌ）１阻害剤後／ＶＥＧＦ－ＴＫＩ後２Ｌ＋進行ＲＣＣに対する標準治療（ＳＯＣ）は存在せず、この状況では大規模な無作為化臨床試験は存在しない。
【0007】
エベロリムスと組み合わせたニボルマブ、カボザンチニブおよびレンバチニブを含む、進行ＲＣＣを有する患者における２Ｌ＋治療のために現在利用可能ないくつかの薬物が存在する。２００８年のＲＥＣＯＲＤ１試験以来、以前には進行ＲＣＣに対する標準的な２Ｌ処置であった単剤エベロリムスと比較して、これらの薬剤は、治療成績に関して有益性を示した。これらの研究はすべて、１Ｌ進行ｃｃＲＣＣに対するＳＯＣがＶＥＧＦ－ＴＫＩであった時点で実施されたことには注目すべきである。ＩＯ／ＶＥＧＦ－ＴＫＩを組み合わせてまたは順次に用いた１Ｌ処置後の後続の処置選択肢を調査するための臨床研究はこれまで行われてこなかった。その結果、２Ｌ＋のＰＤ－（Ｌ）１阻害剤後／ＶＥＧＦ－ＴＫＩ後の進行ＲＣＣを有する患者に対する標準治療（ＳＯＣ）は存在せず、この集団における処置成績を改善するという満たされていない要求がなお存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｋｅｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ １２：９－２２，２０１２
【非特許文献2】Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，１：２３７－２４６（２００２）
【非特許文献3】Ｍａｒａｎｃｈｉｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，１：２４７－２５５（２００２）
【非特許文献4】Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．，１：４３９－４４４（２００３）
【非特許文献5】Ｘｕ，Ｒｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６２：６８７６－６８９３（２０１９）
【非特許文献6】Ｍａｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６１７－６２３，２０１１
【非特許文献7】Ｚｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３６７：９２２－９３０，２０１２
【非特許文献8】Ｐｅｒｃｙ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３５８：１６２－１６８，２００８
【非特許文献9】Ｐｅｒｃｙ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７：４３９－４４２，２０１２
【非特許文献10】Ｄ．Ｓｈｗｅｉｋｉ，Ａ．Ｉｔｉｎ，Ｄ．Ｓｏｆｆｅｒ，Ｅ．Ｋｅｓｈｅｔ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ ｍａｙ ｍｅｄｉａｔｅ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｉｔｉａｔｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ，３５９（１９９２），ｐｐ．８４３－８４５
【非特許文献11】Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｓｙｔｈｅ，Ｂ．Ｈ．Ｊｉａｎｇ，Ｎ．Ｖ．Ｉｙｅｒ，Ｆ．Ａｇａｎｉ，Ｓ．Ｗ．Ｌｅｕｎｇ，Ｒ．Ｄ．Ｋｏｏｓ，Ｇ．Ｌ．Ｓｅｍｅｎｚａ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１６（１９９６），ｐｐ．４６０４－４６１３
【非特許文献12】Ｈｙｐｏｘｉｃ ｓｔｒｅｓｓ：ｏｂｓｔａｃｌｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｈｏｕａｉｂ Ｓ，Ｎｏｍａｎ ＭＺ，Ｋｏｓｍａｔｏｐｏｕｌｏｓ Ｋ，Ｃｕｒｒａｎ ＭＡ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１７ Ｊａｎ ２６；３６（４）：４３９－４４５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１６．２２５．Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｊｕｎ ２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本開示は、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法を提供する。
【0010】
本開示はさらに、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含むキットを提供する。
【0011】
癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、使用も本明細書において提供される。
【0012】
一局面において、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法であって、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0013】
いくつかの態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
【0014】
ある態様において、癌は転移性である。いくつかの態様において、癌は再発性である。他の態様において、癌は難治性である。さらに他の態様において、癌は再発性かつ難治性である。
【0015】
一態様において、癌は膀胱癌である。別の態様において、癌は乳癌である。さらに別の態様において、癌はＮＳＣＬＣである。さらに別の態様において、癌はＣＲＣである。一態様において、癌はＲＣＣである。別の態様において、癌はＨＣＣである。さらに別の態様において、癌は黒色腫である。
【0016】
一態様において、癌は進行ＲＣＣである。別の態様において、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性かつ難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌はＶＨＬ欠損ＲＣＣである。
【0017】
別の局面において、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備えるキットが本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備えるキットが本明細書において提供される。
【0018】
ある態様において、キットは、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩をヒト患者に投与するための説明書をさらに備える。
【0019】
さらに別の局面において、ヒト患者における癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0020】
いくつかの態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
【0021】
ある態様において、癌は転移性である。いくつかの態様において、癌は再発性である。他の態様において、癌は難治性である。さらに他の態様において、癌は再発性かつ難治性である。さらに別の態様において、癌はＶＨＬ欠損ＲＣＣである。
【0022】
一態様において、癌は膀胱癌である。別の態様において、癌は乳癌である。さらに別の態様において、癌はＮＳＣＬＣである。さらに別の態様において、癌はＣＲＣである。一態様において、癌はＲＣＣである。別の態様において、癌はＨＣＣである。さらに別の態様において、癌は黒色腫である。
【0023】
一態様において、癌は進行ＲＣＣである。別の態様において、ＲＣＣは、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である。さらに別の態様において、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性かつ難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌はＶＨＬ欠損ＲＣＣである。
【0024】
一態様において、ヒト患者は他の処置に失敗したことがある。別の態様において、ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがあるヒト患者は、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する。
【0025】
本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用のある態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【0026】
本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用のさらに別の態様において、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩はレンバチニブメシル酸塩である。経口投与用のカプセル剤は、４ｍｇまたは１０ｍｇのレンバチニブを含有し、それぞれ４．９０ｍｇまたは１２．２５ｍｇのレンバチニブメシル酸塩に相当する。別の態様において、レンバチニブメシル酸塩などのレンバチニブの薬学的に許容され得る塩が投与され、使用すべきレンバチニブの用量が４ｍｇであるとき、医療従事者は、４．９０ｍｇのレンバチニブメシル酸塩を投与することを知っているであろう。別の態様において、レンバチニブメシル酸塩などのレンバチニブの薬学的に許容され得る塩が投与され、使用すべきレンバチニブの用量が１０ｍｇであるとき、医療従事者は、１２．２５ｍｇのレンバチニブメシル酸塩を投与することを知っているであろう。本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、ヒト患者は、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブを１日１回投与される。
【0027】
本明細書に記載される様々な方法の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤はベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、ヒト患者は約４０ｍｇ～約１２０ｍｇのベルズチファンを毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファンを１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、４０ｍｇのベルズチファンを１日１回投与される。別の特定の態様において、ヒト患者は、８０ｍｇのベルズチファンを１日１回投与される。別の特定の態様において、ヒト患者は、１２０ｍｇのベルズチファンを１日１回投与される。
【0028】
したがって、いくつかの態様において、ヒト患者は、
（ａ）１日１回、４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１日１回、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ
を投与される。
（ａ）１日１回、４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１日１回、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ
を投与される。
【0029】
ある態様において、ヒト患者は、
（ａ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与される。
（ａ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与される。
【0030】
特定の態様において、ＲＣＣを処置する方法であって、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与することを含む方法が本明細書において提供される。
（ａ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【0031】
このような方法のある態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブは、同じ日に投与される。いくつかの態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブは逐次投与される。他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブは同時に投与される。
【0032】
本明細書に記載される様々な方法、キットまたは使用のいくつかの態様において、レンバチニブの薬学的に許容され得る塩－レンバチニブメシル酸塩－を使用することができる。レンバチニブメシル酸塩が使用される場合、レンバチニブメシル酸塩の投与量は、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブが提供するのと等しいモルのレンバチニブを提供するように適切に調整される。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【発明を実施するための形態】
【0034】
１．定義
ある特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
ある特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【0035】
数値的に定義されたパラメータ（例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤もしくはその抗原結合断片、もしくはレンバチニブの用量、または本明細書中に記載される併用療法による処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合の「約」は、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値または範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、またはそれ未満であることを意味し、適切な場合には、記載されたパラメータは、最も近い整数に丸められ得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。
【0036】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単語の単数形は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、それらの対応する複数の言及を含む。
【0037】
「投与」または「投与する」という用語は、物質が体外に存在する場合に（例えば、本明細書中に記載されるようなＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブ）、経口、粘膜、皮内、静脈内、皮下、筋肉内送達、および／または本明細書に記載されているもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法などによって、物質を患者に注射するか、またはその他物理的に送達する行為を指す。
【0038】
「ＨＩＦ－２α阻害剤」は、ＨＩＦ－２αの活性を阻害する任意の化学化合物または生物学的分子を意味する。ＨＩＦ－２αの別名または同義語には、低酸素誘導因子－２α、内皮ＰＡＳドメイン含有タンパク質１およびＥＰＡＳ１が含まれるが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの」項目または「１つまたは複数の」項目という用語はそれぞれ、リストから選択された単一の項目およびリストから選択された２つまたはそれより多くの項目の混合物を含む。
【0040】
本明細書で使用される場合、「免疫応答」という用語は、以下のもの：特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答と非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、およびサイトカイン発現の任意の１つまたは複数に関する。
【0041】
本明細書で使用される「対象」（あるいは「患者」）という用語は、処置、観察または実験の対象であった哺乳動物を指す。哺乳動物は、男性／雄または女性／雌であり得る。哺乳動物は、ヒト、ウシ類（例えば、乳牛）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ヤギ類（例えば、ヤギ）、ウマ類（例えば、ウマ）、イヌ類（例えば、飼育犬）、ネコ（例えば、飼育猫）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、げっ歯類（例えば、ラットまたはマウス）、プロキオン・ロトール（例えば、アライグマ）からなる群から選択される１つまたは複数であり得る。特定の態様において、対象はヒトである。
【0042】
本明細書で使用される「～を必要とする対象」という用語は、本明細書で定義される癌または感染性疾患と診断されたまたはそれを有すると疑われる対象を指す。
【0043】
本開示によって提供される治療薬および組成物は、任意の適切な経腸投与経路または非経口投与経路を介して投与することができる。「経腸経路」の投与という用語は、消化管の任意の部分を介した投与を指す。経腸経路の例としては、経口、粘膜、口腔および直腸経路、または胃内経路が挙げられる。「非経口経路」の投与は、経腸経路以外の投与経路を指す。非経口経路の投与の例としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、皮下または局所投与が挙げられる。本開示の治療薬および組成物は、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み型注入ポンプ、および浸透圧ポンプなどの任意の適切な方法を使用して投与することができる。適切な投与経路および投与方法は、使用されている具体的な治療薬、所望の吸収速度、使用されている具体的な製剤または剤形、処置されている障害のタイプまたは重症度、具体的な作用部位、および患者の状態などのいくつかの要因に応じて異なり得、当業者によって容易に選択され得る。
【0044】
本明細書で使用される「固形癌効果判定基準１．１応答基準」は、必要に応じて、応答が測定されている状況に基づいて、標的病変または非標的病変に関してＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に記載されている定義を意味する。
【0045】
「持続した応答」は、本明細書に記載される処置の停止後の持続した治療効果を意味する。いくつかの態様において、持続した応答は、処置期間と少なくとも同じであるか、または処置期間よりも少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍もしくは３倍長い期間を有する。
【0046】
本明細書で使用される癌を「処置する」または「処置すること」とは、例えば、低下した数の癌細胞、低下した腫瘍サイズ、末梢器官への癌細胞浸潤の低下した割合、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の低下した割合などの少なくとも１つのプラスの治療効果を達成するために、ＨＩＦ－２α阻害剤、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の治療的組み合わせを、癌を有するかまたは癌と診断された対象に投与することを意味する。このような「処置」は、本明細書に記載されるように癌の進行の減速、中断、抑止、制御または停止をもたらし得るが、必ずしも癌または癌の症候の完全な排除を示すものではない。癌におけるプラスの治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置されたものの腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの態様において、本開示の併用療法によって達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれでもある。ＰＦＳは、「腫瘍進行までの時間」とも呼ばれ、処置中および処置後に癌が増殖しない時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の長さの他、患者がＳＤを経験した時間の長さを含む。ＤＦＳは、患者が無疾患状態を保つ処置中および処置後の時間の長さを指す。ＯＳは、無処置または非処置の個体または患者と比較した平均余命の延長を指す。いくつかの態様において、本開示の併用療法に対する応答は、固形癌効果判定基準１．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳまたはＯＲのいずれでもある。癌患者を処置するのに有効な本開示の併用療法のための処置レジメンは、患者の病状、年齢および体重、ならびに対象において抗癌応答を誘発する療法の能力などの因子に応じて変化し得る。本開示の局面のいずれかの態様は、すべての対象においてプラスの治療効果を達成する上で有効ではないことがあり得るが、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ検定）、ヨンキー・テラプストラ検定およびウィルコクソン検定などの当技術分野で公知の任意の統計学的検定によって決定された場合に、統計的に有意な数の対象においてプラスの治療効果を達成すべきである。
【0047】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「併用療法」および「治療的組み合わせ」という用語は、少なくとも１つのＨＩＦ－２α阻害剤、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩、および追加してもよい治療薬がそれぞれ、重複する期間にわたって協調した様式で患者に投与される処置を指す。ＨＩＦ－２α阻害剤による処置（「ＨＩＦ－２α阻害剤処置」）の期間は、患者がＨＩＦ－２α阻害剤による処置を受ける期間である、すなわち、ＨＩＦ－２α阻害剤の最初の投与から処置サイクルの最終日までの期間である。レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置（「レンバチニブ処置」）の期間は、患者がレンバチニブによる処置を受ける期間、すなわち、レンバチニブの初回投与から処置サイクルの最終日までの期間である。本明細書に記載される方法および治療的組み合わせにおいて、ＨＩＦ－２α阻害剤処置は、レンバチニブ処置と少なくとも１日重複する。ある態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置とレンバチニブ処置は、同じ期間である。いくつかの態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置はレンバチニブ処置の前に始まる。他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置はレンバチニブ処置の後に始まる。ある態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置は、レンバチニブ処置の終了より前に終了する。ある態様において、レンバチニブ処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤処置の終了より前に終了する。
【0048】
「処置レジメン」、「投薬プロトコル」および「投薬レジメン」という用語は、本開示の併用療法における各治療薬の投与の用量およびタイミングを指すために互換的に使用される。
【0049】
「腫瘍」は、癌と診断された対象または癌を有すると疑われる対象に対して適用される場合、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。腫瘍の非限定的な例としては、固形腫瘍（例えば、肉腫（軟骨肉腫など）、癌腫（結腸癌腫など）、芽細胞腫（肝芽腫など）など）および血液腫瘍（例えば、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など）、リンパ腫（ＤＬＢＣＬなど）、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）が挙げられる。
【0050】
「腫瘍体積」または「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、例えばキャリパーを使用して、対象から除去したときの（１つまたは複数の）腫瘍の寸法を測定することによって、または画像化技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用して、体内に存在する間に（１つまたは複数の）腫瘍の寸法を測定することによって決定され得る。
【0051】
それとは反対の明示的な記載がなければ、本明細書に引用されるすべての範囲は包括的である、すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値、ならびにその間のすべての値を含む。一例として、本明細書に記載される温度範囲、パーセンテージ、等価物の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにそれらの間の連続したつながりの任意の値を含む。本明細書で提供される数値、および「約」という用語の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％および±２０％の変動およびそれらの数的等価物を含み得る。必ずしも明示的に記載されているわけではないが、すべての範囲は、含まれるすべての部分範囲を含むことも意図される。例えば、３～７日の範囲は、３、４、５、６および７日を含むことが意図される。さらに、本明細書で使用される「または」という用語は、適切な場合には組み合わされ得る選択肢を示す、すなわち、「または」という用語は、それぞれの列挙された選択肢を別々に含むのみならず、それらの組み合わせも含む。
【0052】
本開示の局面または態様がマーカッシュ群または選択肢のその他のグループ化の観点で記載されている場合、本開示は、全体として列挙された群全体のみならず、群の各メンバーを個別におよび主群のすべての可能な部分群も包含し、群メンバーの１つまたは複数が存在しない主群も包含する。本開示はまた、特許請求の範囲における任意の群メンバーの１つまたは複数の明示的な除外を想定する。
【0053】
別段の定義が為されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先する。本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数または整数の群を含むが、任意の他の整数または整数の群を除外しないことを意味すると理解される。文脈上によって別段の要求がなければ、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語に続く任意の（１つまたは複数の）例は、網羅的または限定的であることを意味しない。
【0054】
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料も、本開示の実施または試験において使用することができる。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
【0055】
２．ＨＩＦ－２α阻害剤
ＨＩＦ－２αの活性を阻害する任意の化学化合物または生物学的分子を含む、本明細書に開示される様々な方法、キットおよび使用において使用することができるＨＩＦ－２α阻害剤が本明細書において提供される。
ＨＩＦ－２αの活性を阻害する任意の化学化合物または生物学的分子を含む、本明細書に開示される様々な方法、キットおよび使用において使用することができるＨＩＦ－２α阻害剤が本明細書において提供される。
【0056】
いくつかの態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、ＭＫ－６４８２、ＰＴ２９７７、３－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－メチルスルホニル－インダン－４－イル］オキシ－５－フルオロ－ベンゾニトリル、および３－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インデン－４－イル］オキシ］－５－フルオロベンゾニトリルとしても知られるベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、以下の化学構造を有する。
【化1】
【0057】
ベルズチファンおよびその合成は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第９，９６９，６８９号に記載されている。淡明細胞型腎細胞癌腫に対する潜在的処置としてのベルズチファンは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＲｕｉ Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，６８７６－６８９３に記載されている。黒色腫、ＲＣＣまたはＣＲＣを処置するためのＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４阻害剤とＨＩＦ－２α阻害剤との組み合わせは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第１０，３３５，３８８号に記載されている。米国特許出願公開第２０１８－００４２８８４号は、ＨＩＦ－２α阻害剤による神経膠芽腫の処置を記載しており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。ベルズチファンの経口製剤は、２０１９年１０月２３日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／５７７２５号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【0058】
３．レンバチニブ
ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性を選択的に阻害する多重ＲＴＫ（マルチＲＴＫ）阻害剤であるレンバチニブも本明細書において提供される。
ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性を選択的に阻害する多重ＲＴＫ（マルチＲＴＫ）阻害剤であるレンバチニブも本明細書において提供される。
【0059】
レンバチニブは、ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｃｌｉｆｆ Ｌａｋｅ、ＮＪおよび４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドとしても知られており、以下の化学構造を有する。
【化2】
【0060】
レバチニブ、その合成および使用は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，２５３，２８６号；同第７，６１２，２０８号；同第９，００６，２５６号；同第１０，２５９，７９１号；同第１０，４０７，３９３号に記載されている。
【0061】
４．ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌を処置する方法
別の局面において、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたは記載されているその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌（例えば、ＲＣＣ）を処置する方法が本明細書において提供される。
別の局面において、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたは記載されているその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌（例えば、ＲＣＣ）を処置する方法が本明細書において提供される。
【0062】
ある態様において、癌を処置する方法は、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。
【0063】
いくつかの態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
【0064】
ある態様において、癌は転移性である。いくつかの態様において、癌は再発性である。他の態様において、癌は難治性である。さらに他の態様において、癌は再発性かつ難治性である。
【0065】
一態様において、癌は膀胱癌である。別の態様において、癌は乳癌である。さらに別の態様において、癌はＮＳＣＬＣである。さらに別の態様において、癌はＣＲＣである。一態様において、癌はＲＣＣである。別の態様において、癌はＨＣＣである。さらに別の態様において、癌は黒色腫である。
【0066】
一態様において、癌は進行ＲＣＣである。別の態様において、ＲＣＣは、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である。さらに別の態様において、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性かつ難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌はＶＨＬ欠損ＲＣＣである。
【0067】
一態様において、ヒト患者は他の処置に失敗したことがある。別の態様において、ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがあるヒト患者は、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する。
【0068】
ある態様において、ＲＣＣを処置する方法であって、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0069】
いくつかの態様において、進行ＲＣＣを処置する方法であって、進行ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0070】
いくつかの態様において、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣを処置する方法であって、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0071】
他の態様において、転移性ＲＣＣを処置する方法であって、転移性ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0072】
さらに他の態様において、再発性ＲＣＣを処置する方法であって、再発性ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0073】
さらに他の態様において、難治性ＲＣＣを処置する方法であって、難治性ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0074】
他の態様において、再発性かつ難治性ＲＣＣを処置する方法であって、再発性かつ難治性ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0075】
他の態様において、ＶＨＬ欠損ＲＣＣを処置する方法であって、ＶＨＬ欠損ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。
【0076】
ある態様において、癌を処置する方法は、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。
【0077】
本明細書で提供される様々な方法の１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための方法は、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。
【0078】
一態様において、ＲＣＣは進行ＲＣＣである。別の態様において、ＲＣＣは、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは再発性かつ難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは、ＶＨＬ欠損ＲＣＣである。
【0079】
一態様において、本発明は、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置する方法であって、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤（例えば、ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩）；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤（例えば、ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩）；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法を提供する。
【0080】
５．投薬および投与
ＨＩＦ－２α阻害剤およびマルチＲＴＫ阻害剤（例えば、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩）の組み合わせを使用して癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置するための投薬レジメンおよび投与経路が本明細書においてさらに提供される。
ＨＩＦ－２α阻害剤およびマルチＲＴＫ阻害剤（例えば、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩）の組み合わせを使用して癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置するための投薬レジメンおよび投与経路が本明細書においてさらに提供される。
【0081】
ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブもしくは本明細書に開示されるその薬学的に許容され得る塩は、例えば、毎日、１週間に１～７回、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月、３ヶ月ごと、半年ごと、毎年などに投与される用量によって投与され得る。用量は、例えば、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内、脊髄内、または吸入によって投与され得る。ある態様において、用量は静脈内投与される。ある態様において、用量は皮下投与される。ある態様において、用量は経口投与される。処置間隔についての総用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般的には少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇであるか、またはそれを超える。対象の血清中の抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体）またはその抗原結合断片の所定の標的濃度、例えば０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬまたはそれより多くを達成するための用量も提供され得る。
【0082】
本明細書に記載される様々な方法の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤はベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、ヒト患者は４０～１２０ｍｇを１日１回投与される。本明細書に記載される様々な方法のさらに他の態様において、４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファンは１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、４０ｍｇのベルズチファンを１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、８０ｍｇのベルズチファンを１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、１２０ｍｇのベルズチファンを１日１回投与される。
【0083】
ある態様において、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩は、経口投与される。いくつかの態様において、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩は、それぞれレンバチニブとして、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇの１日用量で投与される。
【0084】
したがって、本明細書で提供される様々な方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、
（ａ）４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
（ａ）４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
【0085】
本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）２０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
（ａ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）２０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
【0086】
本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１４ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
（ａ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１４ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
【0087】
本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
（ａ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
【0088】
本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）８０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
（ａ）８０ｍｇのベルズチファン；および
（ｂ）１０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）および（ｂ）は毎日投与される。
【0089】
ある態様において、ヒト患者は他の処置に失敗したことがある。別の態様において、ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがあるヒト患者は、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する。
【0090】
いくつかの態様において、併用療法における治療薬（例えば、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブ）の少なくとも１つは、その薬剤が同じ症状を処置するための単剤療法として使用されるときに典型的に用いられる同じ投与レジメン（処置の用量、頻度および期間）を用いて投与される。他の態様において、患者は、併用療法において、その薬剤が単剤療法として使用される場合よりも少ない総量の治療薬（例えば、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブ）の少なくとも１つ、例えば、より少ない用量、より少ない頻度の用量、および／またはより短い処置期間を受ける。
【0091】
本明細書に開示される併用療法は、腫瘍を除去するための手術の前または後に使用され得、放射線処置の前、間または後に使用され得る。
【0092】
いくつかの態様において、本明細書に開示される併用療法は、生物療法剤または化学療法剤で以前に処置されたことがない患者、すなわち処置未経験の患者に投与される。他の態様において、併用療法は、生物療法剤または化学療法剤による従前の治療後に持続した応答を達成することができなかった患者、すなわち、処置を経験した患者に投与される。
【0093】
本明細書に開示される治療的組み合わせは、特定の疾患または症状（癌）の予防、処置、調節、改善、またはリスクの軽減において使用される他の抗癌剤を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の他の活性作用物質と組み合わせて使用され得る。このような他の活性作用物質は、本明細書中に開示される組み合わせにおける治療薬の１つまたは複数と同時にまたは逐次に、そのために一般的に使用される経路および量で投与され得る。
【0094】
１つまたは複数の追加の活性作用物質は、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容され得る塩と同時投与され得る。（１つまたは複数の）追加の活性作用物質は、ＨＩＦ－２α阻害剤、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される１つまたは複数の同時投与される作用物質とともに単一の剤形で投与することができる。（１つまたは複数の）追加の活性作用物質はまた、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容され得る塩を含有する剤形とは別個の（１つまたは複数の）剤形で投与され得る。
【0095】
６．キット
さらに別の局面において、適切な包装材に包装された、本明細書に開示される治療薬（例えば、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブ）またはその薬学的組成物を備えるキットが本明細書で提供される。キットは、構成要素の説明またはキット中の構成要素のインビトロ、インビボまたはエクスビボでの使用のための説明書を含むラベルまたは添付文書を含んでもよい。
さらに別の局面において、適切な包装材に包装された、本明細書に開示される治療薬（例えば、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブ）またはその薬学的組成物を備えるキットが本明細書で提供される。キットは、構成要素の説明またはキット中の構成要素のインビトロ、インビボまたはエクスビボでの使用のための説明書を含むラベルまたは添付文書を含んでもよい。
【0096】
いくつかの態様において、キットは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備える。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備える。
【0097】
ある態様において、キットは、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩をヒト患者に投与するための説明書をさらに備える。
【0098】
一態様において、キットは、（ａ）１つまたは複数の薬用量のＨＩＦ－２α阻害剤；（ｂ）１つまたは複数の薬用量のレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩；ならびに（ｃ）ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩をヒト患者に投与するための説明書を備える。
【0099】
本明細書の様々なキットにおいては、ＨＩＦ－２α阻害剤またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容され得る塩のための薬用量を使用することができる。いくつかの態様において、キットは、ある期間の処置（例えば、３、６、１２または２４週間など）に十分な各成分の薬用量を含む。例えば、キットは、２１薬用量の１２０ｍｇのベルズチファンおよび２１薬用量の２０ｍｇのレンバチニブ（または等量の、レンバチニブの薬学的に許容され得る塩）を備えることができ、これらは３週間の処置に十分である。または、キットは、４２薬用量の１２０ｍｇのベルズチファンおよび４２薬用量の２０ｍｇのレンバチニブ（または等量の、レンバチニブの薬学的に許容され得る塩）を備えることもでき、これらは６週間の処置に十分である。
【0100】
いくつかの態様において、キットは、容器、分割された瓶または分割されたホイルの包みなどの、構成要素を別々に保持するための手段を備える。本開示のキットは、異なる剤形の投与、例えば経口および非経口のために、異なる投薬間隔での別個の組成物の投与のために、または別個の組成物の互いに対する用量設定のために使用することができる。
【0101】
７．癌またはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置するための治療的組み合わせの使用
さらに別の局面において、ヒト患者における癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ
、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
さらに別の局面において、ヒト患者における癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ
、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0102】
いくつかの態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。
【0103】
ある態様において、癌は転移性である。いくつかの態様において、癌は再発性である。他の態様において、癌は難治性である。さらに他の態様において、癌は再発性かつ難治性である。
【0104】
一態様において、癌は膀胱癌である。別の態様において、癌は乳癌である。さらに別の態様において、癌はＮＳＣＬＣである。さらに別の態様において、癌はＣＲＣである。一態様において、癌はＲＣＣである。別の態様において、癌はＨＣＣである。さらに別の態様において、癌は黒色腫である。
【0105】
一態様において、癌は進行ＲＣＣである。別の態様において、癌は、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性かつ難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは、ＶＨＬ欠損ＲＣＣである。
【0106】
一態様において、ヒト患者におけるＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0107】
いくつかの態様において、ヒト患者における進行ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0108】
いくつかの態様において、ヒト患者における淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0109】
他の態様において、ヒト患者における転移性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0110】
さらに他の態様において、ヒト患者における再発性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0111】
さらに他の態様において、ヒト患者における難治性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0112】
他の態様において、ヒト患者における再発性かつ難治性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0113】
他の態様において、ヒト患者におけるＶＨＬ欠損ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0114】
さらに他の態様において、癌またはフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0115】
１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
（ａ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。
【0116】
一態様において、ヒト患者は他の処置に失敗したことがある。別の態様において、ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがあるヒト患者は、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する。
【0117】
一態様において、ＲＣＣは進行ＲＣＣである。別の態様において、ＲＣＣは、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは再発性かつ難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは、ＶＨＬ欠損ＲＣＣである。
【0118】
本発明のいくつかの態様を説明してきた。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正が行われ得ることが理解されよう。そのような組み合わせがそれらの態様の説明と一致する程度まで、各態様は、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わされ得ることがさらに理解されよう。
【0119】
［実施例］
このセクション（セクションＶＩ）中の実施例は、限定ではなく例示として提供されている。
このセクション（セクションＶＩ）中の実施例は、限定ではなく例示として提供されている。
【0120】
［実施例１］
ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがある、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する患者にベルズチファン（ＭＫ－６４８２）およびレンバチニブを投与する臨床試験。
ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがある、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する患者にベルズチファン（ＭＫ－６４８２）およびレンバチニブを投与する臨床試験。
【0121】
２０１９年９月６日現在、合計３４名の健康な志願者および１８５名の患者が、５つの進行中の臨床試験においてＭＫ－６４８２で処置されていた。
【0122】
１６名の健康な女性成人志願者における進行中の無作為化、単回投与、２期、２群クロスオーバー第１相試験において、１２０ｍｇのＭＫ－６４８２の単回投与のＰＫに対する食物の影響を調査した。本研究は、高脂肪、高カロリー食はＭＫ－６４８２曝露の程度に影響を及ぼさないが、最大血漿ＭＫ－６４８２濃度を約３５％低下させ、ピークＭＫ－６４８２曝露までの時間を２時間の中央値差（摂食－絶食）で遅延させることを示した。これらのデータは、臨床的に意味があるとは考えられず、食物ありまたはなしでのＭＫ－６４８２の投薬を支持する。報告された最も一般的な有害事象（ＡＥ）は頭痛（１２．５％）であった。
【0123】
様々な進行固形腫瘍を有する参加者におけるＭＫ－６４８２の忍容性、安全性、ＰＫおよびＰＤ特性を評価するために設計されたＦＩＨ第１相試験が進行中である。２０１９年９月６日の時点で、２０から２４０ｍｇＱＤおよび１２０ｍｇＢＩＤまでの範囲の用量漸増部分（パート１Ａ）中の様々な進行固形腫瘍を有する４３名の参加者を含む、合計１０４名の参加者が登録されていた。ＭＴＤには到達せず、２つの処置関連ＤＬＴ：２４０ｍｇＱＤコホートにおける１つのグレード４の血小板減少症の事象、および１２０ｍｇＢＩＤコホートにおける１つのグレード３の低酸素症の事象が観察された。好ましいＰＫ、薬力学および安全性所見に基づいて、さらなる臨床開発のために１２０ｍｇＱＤ用量が選択された。１２０ｍｇＱＤの臨床用量で、進行ＲＣＣを有する５２名のさらなる参加者を拡大コホート（パート１Ｂ）において処置した。用量漸増と拡大コホートの組み合わせでは、最も一般的なＡＥ（参加者の２０％以上で発生）は、貧血、疲労、呼吸困難、吐き気および末梢浮腫であった。最も一般的なグレード３のＡＥは、貧血および低酸素症であった（参加者の５％以上）。ＭＫ－６４８２のｔｍａｘ中央値は１～２．８時間であり、曝露は用量とともに増加した。１５日目の１２０ｍｇＱＤ拡大コホート（パート１Ｂ）における平均定常状態ｔ１／２は１５．４時間であり、１日目から１５日目まで１．５倍の蓄積をもたらした。１５日目の１２０ｍｇＱＤ拡大コホート（パート１Ｂ）における平均定常状態Ｃｍａｘは、１．７９μｇ／ｍＬ（４．６７μＭ）であった。推定ＣＬ／Ｆは５．２２～１４．４Ｌ／ｈｒであった。推定Ｖｚ／Ｆは１０６～２６６Ｌであり、末梢組織への広範な分布を示唆している。ＣＶは、単回投与後のＣｍａｘについては３２～５９％およびＡＵＣについては２４～４８％であり、定常状態でのＣｍａｘについては２７～５６％およびＡＵＣについては３０～６４％であった。合計で、以前に処置された進行ＲＣＣを有する５５名の参加者が、本研究において１２０ｍｇＱＤでのＭＫ－６４８２で処置されている（本研究の用量漸増部分中の３名の患者および本研究の用量拡大部分中の５２名の参加者）。固形癌効果判定基準ｖ１．１によって評価された場合、これらの５５名の参加者の中で最も良好な応答には、ＰＲを有する１１名の参加者（２０％）およびＳＤを有する３２名の参加者（５８％）が含まれた。
【0124】
ＶＨＬ病関連ＲＣＣを有する参加者における第２相非盲検有効性および安全性試験が進行中である。２０１９年９月６日の時点で、６１名の参加者が１２０ｍｇＱＤの用量で登録されていた。有効性データはまだ入手できない。疲労は、グレード３以上の毒性の最も一般的なＡＥであった（参加者の５％以上によって報告された）。
【0125】
さらに、ｃｃＲＣＣを有する２０名の患者が第２相試験で評価されており、１８名の健康な成人志願者が第１相バイオアベイラビリティ試験で評価されている。
【0126】
これらの研究からのデータに基づいて、ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩによる進行した疾患に対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行（２Ｌ＋ＲＣＣ）を経験したことがある、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する患者（２Ｌ）において、１２０ｍｇのＭＫ－６４８２と２０ｍｇのレンバチニブの組み合わせを評価する。
【0127】
この下位研究の主要有効性目的は、進行ｃｃＲＣＣを有する参加者においてベルズチファンとレンバチニブの抗腫瘍効果を評価することである。具体的には、この研究には、２Ｌ＋のＰＤ－（Ｌ）１阻害剤後／ＶＥＧＦ－ＴＫＩ後の淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する少なくとも１８歳の男性および女性参加者が含まれる。この下位研究では、主要有効性評価項目としてＯＲＲを使用する。ＯＲＲは、ＢＩＣＲによって評価された場合に固形癌効果判定基準１．１による確認されたＣＲまたはＰＲを達成する参加者の割合として定義される。奏効は、最大１０個の標的病変および器官当たり最大５個の標的病変を追跡するように改変されている固形癌効果判定基準１．１を使用したＢＩＣＲに基づく。ＯＲＲは、参照群および実験群の抗腫瘍活性を評価するための適切な評価項目である。ＯＲＲによって測定される処置効果は、特定の疾患、使用の状況、効果の大きさ、ＣＲの数、奏効の持続性、疾患の状況、腫瘍の位置、利用可能な治療、およびリスクと利益の関係に基づいた直接的な臨床的利益を表すことができる。
【0128】
この下位研究では、ＤＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳおよびＣＢＲを副次的有効性評価項目として使用する。ＤＯＲは、ＣＲまたはＰＲの最初に文書に記録された証拠から、疾患進行または任意の原因による死亡のうちいずれか早い方までの時間として定義される。ＢＩＣＲによって評価される、最大１０個の標的病変および器官あたり最大５個の標的病変を追跡するように改変された固形癌効果判定基準１．１によるＤＯＲは、有効性のさらなる尺度としての役目を果たし、規制当局および腫瘍学団体の両方によって一般に認められている評価項目である。
【0129】
ＰＦＳは、無作為化の日付から、ＢＩＣＲによって固形癌効果判定基準１．１に従って最初に文書に記録されたＰＤまたは任意の原因による死亡のうちいずれか早い方までの時間として定義される。奏効評価におけるバイアスを最小限に抑えるために、画像はＢＩＣＲによって読み取られる。ＰＦＳ事象は、腫瘍増殖を反映することができ、生存利益の決定の前に評価され得る。その決定は、その後の治療によって狂わされることはない。ＰＦＳによって測定される処置効果は、特定の疾患、使用の状況、効果の大きさ、疾患状況、転移部位の位置、利用可能な治療、リスクと利益の関係、および重要な疾患部位における進行を遅延もしくは防止すること（例えば、脳または脊椎における新たな病変を遅延させること）またはより毒性の高い治療の投与を遅延させることの臨床的帰結に基づいた直接的な臨床的利益を表すための代用評価項目であり得る。
【0130】
ＯＳは、無作為化臨床試験において新しい抗新生物療法の優位性を実証するためのゴールドスタンダードとして認識されている。ＯＳは、無作為化の日付から任意の原因による死亡の日付までの時間として定義される。
【0131】
ＣＢＲは、多くの癌臨床試験で一般的に使用されている副次的評価項目であり｛０５９Ｍ４Ｐ｝、固形癌効果判定基準１．１に従うＢＩＣＲによる評価に基づいて、６ヶ月以上のＳＤまたはＣＲもしくはＰＲを達成した参加者の割合として定義される。
【0132】
腫瘍サイズ変化は、探索的有効性評価項目であり、初期抗腫瘍活性のシグナルを検出し得る提案された中間評価項目であり｛０５９ＭＲＪ｝、各ベースライン後評価での最長直径の標的病変の合計およびベースラインからの変化（および％変化）として定義される。
【0133】
少なくとも１８歳である、進行した淡明細胞型ＲＣＣの組織学的に確認された診断（肉腫様特徴を伴うまたは伴わない）を有する男性／女性参加者が、本研究に登録される。参加者が以下の場合、参加者は本研究に参加する資格を有する。
【0134】
１．局所的に進行した／転移性のｃｃＲＣＣの組織学的に確認された診断（肉腫様特徴を伴うまたは伴わない）、すなわち、ＡＪＣＣによるステージＩＶのＲＣＣを有さなければならない。
２．ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩの両方を順次にまたは組み合わせて用いて、局所的に進行したまたは転移性のＲＣＣに対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行を経験したことがある。
ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤処置の進行は、以下の基準のすべてを満たすことによって定義される。
・抗ＰＤ－（Ｌ）１ｍＡｂの少なくとも２用量を受けたこと。
・抗ＰＤ－（Ｌ）１ｍＡｂの間または後に、固形癌効果判定基準１．１によって定義されるＰＤが治験責任医師によって実証された。
・ＰＤは、抗ＰＤ－（Ｌ）１ｍＡｂの最後の用量から１２週間以内に文書で記録された。
ＶＥＧＦ－ＴＫＩ処置の進行は、以下の基準を満たすことによって定義される。
・ＶＥＧＦ－ＴＫＩによる処置中または処置後に、固形癌効果判定基準１．１によって定義されたＰＤが治験責任医師によって実証された。
３．ＢＩＣＲによって評価された場合に固形癌効果判定基準１．１による測定可能な疾患を有すること。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証されている場合、測定可能であると考えられる。
２．ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤およびＶＥＧＦ－ＴＫＩの両方を順次にまたは組み合わせて用いて、局所的に進行したまたは転移性のＲＣＣに対する全身処置を受けた時または受けた後に疾患進行を経験したことがある。
ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤処置の進行は、以下の基準のすべてを満たすことによって定義される。
・抗ＰＤ－（Ｌ）１ｍＡｂの少なくとも２用量を受けたこと。
・抗ＰＤ－（Ｌ）１ｍＡｂの間または後に、固形癌効果判定基準１．１によって定義されるＰＤが治験責任医師によって実証された。
・ＰＤは、抗ＰＤ－（Ｌ）１ｍＡｂの最後の用量から１２週間以内に文書で記録された。
ＶＥＧＦ－ＴＫＩ処置の進行は、以下の基準を満たすことによって定義される。
・ＶＥＧＦ－ＴＫＩによる処置中または処置後に、固形癌効果判定基準１．１によって定義されたＰＤが治験責任医師によって実証された。
３．ＢＩＣＲによって評価された場合に固形癌効果判定基準１．１による測定可能な疾患を有すること。以前に照射された領域に位置する病変は、このような病変において進行が実証されている場合、測定可能であると考えられる。
【0135】
本研究の参照群を以下に記載する。
【0136】
【表1】
【0137】
【表2】
【0138】
【表3】
【0139】
［実施例２］
ＨＩＦ－２α阻害剤（ＭＫ－６４８２）とＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤（レンバチニブ）を組み合わせたＶＨＬ欠損腎細胞癌腫異種移植腫瘍モデル。
ＨＩＦ－２α阻害剤（ＭＫ－６４８２）とＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤（レンバチニブ）を組み合わせたＶＨＬ欠損腎細胞癌腫異種移植腫瘍モデル。
【0140】
本実施例では、本発明者らは、ＨＩＦ－２α阻害剤（ＭＫ－６４８２）とＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤（レンバチニブ）とを組み合わせることによる抗腫瘍上の利益を実証するために、ヒトＶＨＬ欠損腎細胞癌腫異種移植腫瘍モデルを使用した前臨床データを提供する。
【0141】
処置開始前に、体重１８～２１グラムの７週齢の雌ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅマウスを麻酔し、０．１ｍＬの無血清ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中の約９５％生存対数期サブコンフルエントＵＭＲＣ２（５．０×１０６）細胞の単一細胞懸濁液を後側腹部に皮下接種して、腫瘍発育を開始させた。接種された動物の平均腫瘍体積が約２０５ｍｍ３に達したときに処置を開始した。群あたり１０匹のマウスからなる４つの処置群にマウスを対対応させた。処置群は以下からなった：１）０．５％メチルセルロース＋０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０（ビヒクル）；２）ＭＫ－６４８２；３）レンバチニブ；４）ＭＫ－６４８２＋レンバチニブ。ビヒクルおよびＭＫ－６４８２を、３ｍｇ／ｋｇ体重で１日２回（ＢＩＤ）経口胃管投与した。レンバチニブは、１０ｍｇ／ｋｇ体重で１日１回（ＱＤ）経口投与した。処置は、０日目に開始し、３４日目に完了した。腫瘍および体重のキャリパー測定を週に２回行った。統計解析は、研究の終了時、３４日目にテューキーの多重比較検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡによって実施した。
【0142】
図１Ａおよび図１Ｂに示されるように、ＭＫ－６４８２＋レンバチニブとの併用療法の平均抗腫瘍応答は、ＭＫ－６４８２単剤療法（ｐ＜０．０００１）またはレンバチニブ単剤療法（ｐ＝０．０１７）より大きかった。ＭＫ－６４８２単剤療法（ｐ＝０．００３）、レンバチニブ単剤療法（ｐ＜０．０００１）およびＭＫ－６４８２＋レンバチニブ（ｐ＜０．０００１）を含むすべての処置群は、ビヒクル対照群と比較して有意な抗腫瘍活性を示した。３４日目でのビヒクル処置された動物に対するそれぞれの処置群の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）および研究終了時の部分的腫瘍退縮（ＰＲ）または完全腫瘍退縮（ＣＲ）の観察の要約を以下の表に提供する。
【0143】
【表4】
【0144】
ＣＲは観察可能な腫瘍が存在しないと定義されたのに対して、ＰＲは処置を開始したときの元の腫瘍サイズよりその体積が小さな腫瘍であった。体重の変化または早期死亡率によって評価した場合、レンバチニブ＋ＭＫ－６４８２の組み合わせについての前臨床試験において、新たな安全性シグナルは観察されなかった。
【0145】
上に提供された結果に示されるように、レンバチニブ＋ＭＫ－６４８２の組み合わせによる処置は、単独で投与されたときの各薬剤による処置よりも有利である。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【国際調査報告】