ホーム > 特許ランキング > Ａｌｌｙｍａｂ， Ｉｎｃ．
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-25
(54)【発明の名称】結合モジュレーター
(51)【国際特許分類】
A61K 47/54 20170101AFI20230718BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230718BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20230718BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230718BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230718BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230718BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230718BHJP
C07K 16/00 20060101ALI20230718BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20230718BHJP
【ＦＩ】
A61K47/54
A61K45/00
A61K47/68
A61P35/00
A61P37/06
A61P29/00
A61K39/395 N
A61K39/395 Y
C07K16/00 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022580899
(86)(22)【出願日】2021-06-26
(85)【翻訳文提出日】2023-02-21
(86)【国際出願番号】 US2021039276
(87)【国際公開番号】W WO2021263221
(87)【国際公開日】2021-12-30
(31)【優先権主張番号】63/045,015
(32)【優先日】2020-06-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522501133
【氏名又は名称】アリマブ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ａｌｌｙｍａｂ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】バチュ，ジャヤント ベンカタ ナゲンドラ エス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC04
4C076CC07
4C076CC27
4C076DD66
4C076EE41
4C076EE59
4C084AA17
4C084MA05
4C084NA13
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085AA14
4C085BB31
4C085BB36
4C085BB41
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045BA72
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）システムを提供する。ＢＭＯＤは、標的分子および／または治療分子（ＴＯＡＴ）と結合し、ＢＭＯＤ－ＴＯＡＴ（ＢＭＯＤＴ）複合体を形成できる。ＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合すると、ＢＭＯＤはＴＯＡＴおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の様々な特性に影響を与え得る。最初のＢＭＯＤはＴＯＡＴに結合して、ＴＯＡＴの特性に影響を与えるＢＭＯＤＴ複合体を形成し、１以上の追加のＢＭＯＤがそのＢＭＯＤＴに結合してＢＭＯＤＴの特性をさらに変更できる。これを利用して、ＢＭＯＤＴ複合体の形成に用いたＴＯＡＴよりも高い効果および機能を有するＢＭＯＤＴ複合体を形成できる。この高い有効性は、ＢＭＯＤ（複数可）によってエフェクター細胞との結合が増した結果であり得る。また、ＢＭＯＤを抗体に結合させることにより、抗体バイオベターを作ることもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つの結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）；および少なくとも１つの標的化および治療用薬剤（ＴＯＡＴ）
を含み、ここで、少なくとも１つのＢＭＯＤは、少なくとも１つのＴＯＡＴに結合している、ＢＭＯＤ－ＴＯＡＴ（ＢＭＯＤＴ）複合体。
【請求項2】
ＢＭＯＤまたはトルゥモジュレーターが、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ、ナノボディ、抗体ベースの分子（複数可）、免疫グロブリンベースの分子（複数可）、ＢｉＴｅ、ＢｉＫｅ、免疫グロブリン、抗体、アフィマー、ヌクレオチド、合成レクチン、免疫グロブリン結合ペプチド、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミン結合ペプチド、Ｆｃ結合リガンド、非カノニカルアミノ酸を有するＦｃＩＩＩ－ｓｃＦｖ融合タンパク質、非カノニカルアミノ酸を有するＦｃＩＩＩベースの融合タンパク質、ｎｃＡＡ（複数可）とｓｃＦｖを融合したＦｃＩＩＩペプチド、免疫グロブリンベースの融合分子（複数可）、抗体フラグメント、免疫グロブリンフラグメント、抗体誘導体、免疫グロブリンフラグメント、ｎｃＡＡ（複数可）を有するペプチド、ｎｃＡＡ（複数可）を含む融合タンパク質、結合インターフェース、ｎｃＡＡ（複数可）を有する結合インターフェース、ｎｃＡＡ（複数可）を有する融合タンパク質、人工免疫グロブリンベースの融合分子（複数可）、プロテインＡ、配列番号１－４２の１以上を含むタンパク質、配列番号１－４２の１以上を含むペプチド、配列番号１－４２の１以上の配列を含むタンパク質、配列番号１－４２の１以上の配列を組み合わせたタンパク質、サイトカイン（複数可）、アルブミン、双性イオンアミノ酸、プロテインＧ、糖鎖結合分子および炭水化物からなるリストから選択される、請求項１記載のＢＭＯＤＴ複合体。
【請求項3】
ＴＯＡＴが、生物製剤、免疫グロブリン、抗体、アフィマー、Ｆａｂフラグメント、免疫グロブリン（複数可）、エピトープに結合できる分子、抗原に結合できる分子、自己抗原に結合できる分子、生物学的関連物質に特異的に結合できる分子、リガンド、ＩｇＧ、抗生物質、治療剤および治療の成分からなるリストから選択される、請求項１記載のＢＭＯＤＴ複合体。
【請求項4】
ＢＭＯＤがリンカーにより、またはリンカーなしでＴＯＡＴに結合している、請求項２記載のＢＭＯＤＴ複合体。
【請求項5】
請求項１記載のＢＭＯＤＴ複合体を提供するために、結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）を治療剤（ＴＯＡＴ）に結合させる方法であって、ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合する工程、および
混合工程からＢＭＯＤＴを生成する工程
を含む、方法。
【請求項6】
ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合することが、ＰＥＤＩＰ反応、化学反応、光反応、非放射線関与反応または近接型反応においてＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項7】
ＰＥＤＩＰ反応においてＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合することが、化学反応、光化学反応またはＦｃ結合ペプチドを用いることをさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項8】
ＰＥＤＩＰ反応を用いて、ｓｃＦｖ、アフィマー、アプタマー、ナノボディ、結合インターフェース、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、免疫グロブリン、免疫グロブリン誘導体、免疫グロブリンフラグメント、非トキシン、無毒結合インターフェース、非トキシン結合インターフェースおよびＢＭＯＤの少なくとも１つを、ＴＯＡＴまたは抗体に結合させることをさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項9】
請求項１記載の少なくとも１つのＢＭＯＤＴ複合体を含む療法剤を投与する方法であって、患者から生体情報を収集する工程；
生物学的データを解析し、バイオマーカー（複数可）を決定する工程；
バイオマーカーデータに基づき、ＢＭＯＤまたは人工ｓｃＦｖを選択する工程；
バイオマーカーデータに基づき、ＴＯＡＴまたは抗体を選択する工程；
ＢＭＯＤまたは人工ｓｃＦｖをＴＯＡＴ／抗体に結合させる工程；および
ＢＭＯＤＴ複合体を該患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項10】
ＢＭＯＤＴ複合体を含む療法剤が、癌、自己免疫疾患、希少疾患、炎症性疾患、内科疾患および内科病状のうちの少なくとも１つを診断または処置するために用いられる、請求項９記載の方法。
【請求項11】
該ＴＯＡＴ、トルゥモジュレーター、ＢＭＯＤＴおよびＢＭＯＤのうち少なくとも１つが、固体支持体、半固体支持体、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＩＬ－６、ＴＮＦ、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＶＥＧＦ、ＧＤ－２、ダビガトラン、ＣＤ２０、ＢＬＹＳ、ＢＡＦＦ、Ｆｃ、ＩｇＧ Ｆｃ領域、ＩＬ－５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＧＦＲ、C.difficile トキシンＢ、マクロファージ、免疫細胞、人工細胞、エフェクター細胞、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＦＩＸａ、ＦＸ、ＩＬ－５Ｒ ａサブユニット、ＣＤ４７、チェックポイント阻害剤、腫瘍関連抗原、腫瘍特異抗原、ウイルスタンパク質、自己抗原、微生物タンパク質、ヒトインビトロタンパク質、細菌タンパク質、ＩｇＥ、ＩＬ－１２／２３、Ｐ－セレクチン、病原体、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＲＳＶ、ＣＤ５２、ＩＴＧＡ４、ＶＥＧＦ－Ａ、Ｃ５、ＩＬ－１Ｂ、ＴＮＦａ、ＩＬ－６Ｒ ＲＡＮＫＬ、ＢＬｙＳ、ＣＤ３０、炭疽菌 ＰＡ, ＥＧＦＲ２、ａ４Ｂ７ インテグリン、ＩＬ－１７ａ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＩＬ－２３ ｐ１９、ＥｐＣＡＭ、ＢＡＦＦ、Ｔａｕ、βアミロイド、アミロイドβ、Ｆｃ受容体（複数可）、ＩＬ－４Ｒａ、第ＩＸａ因子、第Ｘ因子、ＦＧＦ２３、ＣＣＲ４、ＣＧＲＰ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、Ｆｃ領域、ＣＧＲＰＲ、フォン・ヴィレブランド因子に結合する、請求項２記載のＢＭＯＤＴ複合体。
【請求項12】
ＢＭＯＤＴ複合体が、スーパーブロッカーを含み、そこでＴＯＡＴが、ＴＯＡＴと同一または類似の標的化、結合性または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾されるか、またはそれと結合されている、請求項１記載のＢＭＯＤＴ複合体。
【請求項13】
ＢＭＯＤＴ複合体が、変動ブロッカーを含み、そこでＴＯＡＴが、ＴＯＡＴの標的と関連する、結合する、またはそれと同じクラスの標的に対する標的化、結合性または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾されているか、またはそれと結合されている、請求項１記載のＢＭＯＤＴ複合体。
【請求項14】
ＢＮＯＤＴ複合体が、コンボブロッカーを含み、そこでＴＯＡＴが、ＴＯＡＴの標的と一緒にまたは組み合わせて標的とされる標的に対する標的化、結合性または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾されているか、またはそれと結合されている、請求項１記載のＢＭＯＤＴ複合体。
【請求項15】
ＢＭＯＤが、ＴＯＡＴ結合剤、トルゥモジュレーター、抗ＨＡＭＡ、ライダー、吸着防止剤およびデイムナイザーを含む複数部分を含む、請求項１記載のＢＭＯＤ。
【請求項16】
ＢＭＯＤが、ＥＮシステムがＴＯＡＴに結合しているときにＴＯＡＴおよびＢＭＯＤＴ複合体の性能および効力を増大させるエンハンサー（ＥＮ）システムを含む、請求項１記載のＢＭＯＤ。
【請求項17】
免疫グロブリンに基づき、ＴＯＡＴに結合し、かつＩｇＧおよび抗体を含む、免疫グロブリンエンゲージャー（ＩｇＥＮＧ）システムをさらに含む、請求項１６記載のＥＮシステム。
【請求項18】
ＩｇＥＮＧが、抗体ベースの治療剤または免疫グロブリンベースのＴＯＡＴのＡＤＣＣ、ＴＤＣＣ、ＡＤＣＰ、ＣＤＣ、半減期、曝露、薬力学的特性、薬物動態学的特性、効力、機能および細胞毒性の少なくとも１つを増加または減少させるために用いられる、請求項１７記載のＩｇＥＮＧシステム。
【請求項19】
ＩｇＥＮＧシステムが、それが基づくＴＯＡＴと比較したとき、増加した特異性および価数でＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられる、請求項１８記載のＩｇＥＮＧシステム。
【請求項20】
ＢＭＯＤが、ＤＩＭシステムがＴＯＡＴに結合しているとき、ＴＯＡＴおよびＢＭＯＤＴ複合体の性能および有効性を低下させるように配置されたディミニッシャー（ＤＩＭ）システムを含む、請求項１記載のＢＭＯＤ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、免疫学、免疫療法およびタンパク質工学の分野に関し、具体的には、抗体、エンゲージャー、バイオベター（biobetter）、結合インターフェース、治療薬、治療用抗体、改良抗体、結合インターフェース、およびタンパク質工学に関する。
本発明は、免疫学、免疫療法およびタンパク質工学の分野に関し、具体的には、抗体、エンゲージャー、バイオベター（biobetter）、結合インターフェース、治療薬、治療用抗体、改良抗体、結合インターフェース、およびタンパク質工学に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
治療用抗体は、様々なヒト悪性腫瘍および自己免疫疾患において、全生存時間を延長し、または疾患の進行を抑制し得る有効な医薬品として認識されている。モノクローナル抗体の高い親和性および特異的結合は、標的免疫療法の開発の基礎となっており、ここで、治療用分子は、抗体によって特異的に結合される抗原を発現する細胞へ送達するために抗体に結合される。また、ヒト抗体定常領域のエフェクター機能を組み込んだ組換え抗体も作製されている。このように、治療用抗体は非標識型または非共役型で有効である。悪性腫瘍の処置には、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）誘導能および補体活性化能を含むエフェクター機能が有用である。ＩｇＥの阻害などのエフェクター機能は、自己免疫疾患またはアレルギーの処置に有用である。治療用抗体の例としては、抗ＣＤ２０抗体のリツキシマブ（RITUXAN(登録商標)）、抗ＣＤ８０抗体のガリキシマブ、抗ＣＤ２３抗体のルミリキシマブなどが挙げられる。ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)は、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびＢ細胞性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の低悪性度型および高悪性度型を含む、様々なリンパ系悪性腫瘍を有する患者に有効であることが証明されている。ガリキシマブおよびルミリキシマブは両方とも、Ｂ細胞悪性腫瘍および自己免疫／アレルギー疾患の処置のための臨床治験または前臨床治験で成功を収めている。
治療用抗体は、様々なヒト悪性腫瘍および自己免疫疾患において、全生存時間を延長し、または疾患の進行を抑制し得る有効な医薬品として認識されている。モノクローナル抗体の高い親和性および特異的結合は、標的免疫療法の開発の基礎となっており、ここで、治療用分子は、抗体によって特異的に結合される抗原を発現する細胞へ送達するために抗体に結合される。また、ヒト抗体定常領域のエフェクター機能を組み込んだ組換え抗体も作製されている。このように、治療用抗体は非標識型または非共役型で有効である。悪性腫瘍の処置には、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）誘導能および補体活性化能を含むエフェクター機能が有用である。ＩｇＥの阻害などのエフェクター機能は、自己免疫疾患またはアレルギーの処置に有用である。治療用抗体の例としては、抗ＣＤ２０抗体のリツキシマブ（RITUXAN(登録商標)）、抗ＣＤ８０抗体のガリキシマブ、抗ＣＤ２３抗体のルミリキシマブなどが挙げられる。ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)は、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびＢ細胞性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の低悪性度型および高悪性度型を含む、様々なリンパ系悪性腫瘍を有する患者に有効であることが証明されている。ガリキシマブおよびルミリキシマブは両方とも、Ｂ細胞悪性腫瘍および自己免疫／アレルギー疾患の処置のための臨床治験または前臨床治験で成功を収めている。
【0003】
オリゴ糖は、物理的安定性、プロテアーゼに対する耐性、免疫系との相互作用、薬物動態および特異的生物活性などの治療用糖タンパク質の有効性に関連する特性に大きな影響を与え得る。このような特性は、オリゴ糖の有無だけでなく、その特異的構造にも依存して変わり得る。オリゴ糖の構造と糖タンパク質の機能との間には、いくつかの一般論が可能である。例えば、ある種のオリゴ糖は、特定の糖鎖結合タンパク質との相互作用により、血流からの糖タンパク質の迅速なクリアランスを仲介する一方、他のオリゴ糖は、抗体と結合し、望ましくない免疫反応を引き起こし得る。最近の研究では、糖化が抗体エフェクター機能に寄与していることも示されている。
【0004】
特に再発または難治性の疾患において、持続的な寛解または疾患の完全回復を達成できるよう、抗体医薬およびその他の治療薬の有効性を改善させることが引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）システムを構築することにより、先行技術の欠点を克服する。ＢＭＯＤは、標的化および／または治療用分子（ＴＯＡＴ）と結合して、ＢＭＯＤ－ＴＡＯＴ（ＢＭＯＤＴ）複合体を形成できる。なお、本明細書中、ＢＭＯＤＴおよびＢＭＯＤＴ複合体という用語は互換的に用いられ、適切な使用法は当業者には明らかであり得る。ＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合すると、ＢＭＯＤはＴＯＡＴおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の様々な特性に影響を与え得る。ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴの結合は、ＢＭＯＤＴ複合体を作製し得る。ＢＭＯＤＴは、同じ標的または作用を有する既存の生物製剤の改良版であり得るバイオベターであり得る。バイオベターは、改善された安全性、有効性および／または製造容易性などを有し得る。ＢＭＯＤＴは、既存の生物薬剤および／または分子の改良版となり得る、改良された薬剤および／または抗体であり得る。改良された薬剤および／または抗体は、開発中であり得る、および／または改善された安全性、有効性および／または製造容易性などを有し得る。ＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴ複合体の様々な特性に影響を与え得る。換言すれば、最初のＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合してＢＭＯＤＴ複合体を作製し、ＴＯＡＴの特性に影響を与え、１以上の追加のＢＭＯＤがそのＢＭＯＤＴに結合してＢＭＯＤＴの特性をさらに変更できる。換言すれば、最初のＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合して、ＴＯＡＴの特性および／またはそれとは異なる特性を有するＢＭＯＤＴ複合体を作製し、１以上の追加のＢＭＯＤがそのＢＭＯＤＴに結合してＢＭＯＤＴの特性をさらに変更することができる。ＢＭＯＤＴに結合する後続のＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴの特性にさらに修飾的な影響を与え得る。これを利用して、ＢＭＯＤＴ複合体の作製に用いたＴＯＡＴよりも高い効果および／または機能を有するＢＭＯＤＴ複合体を作製できる。この高い有効性は、ＢＭＯＤによってエフェクター細胞との結合が高まった結果であり得る。例えば、現在の抗体医薬の多くは、フコシル化によって効き目が弱くなることがある。このフコシル化は、抗体とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）などのエフェクター細胞との相互作用の有効性を低下させ得る。ＢＭＯＤはこれらのエフェクター細胞にも結合でき、このＢＭＯＤに抗体などのＴＯＡＴを結合させると、ＢＭＯＤＴ複合体を形成し、このＢＭＯＤＴ複合体はＴＯＡＴおよびＢＭＯＤの両方を介してエフェクター細胞と相互作用でき、より効果的に相互作用を誘導し得る。このＢＭＯＤの技術は、新しい治療法の開発および古い治療法の救済につながる。ＢＭＯＤ技術は、細胞傷害能および結合可能性／結合能を含め、現在の治療薬および／またはＴＯＡＴの有効性および／または機能性を改善できる。
【0006】
例示的な態様において、ＢＭＯＤ－ＴＯＡＴ（ＢＭＯＤＴ）複合体を提供し、少なくとも１つの結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）および少なくとも１つの標的化および／または治療用薬剤（ＴＯＡＴ）を含み、ここで、少なくとも１つのＢＭＯＤは少なくとも１つのＴＯＡＴに結合している。ＢＭＯＤまたはトルゥモジュレーター（trumodulator）は、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ、ナノボディ、抗体ベースの分子（複数可）、免疫グロブリンベースの分子（複数可）、ＢｉＴｅ、ＢｉＫｅ、免疫グロブリン、抗体、アフィマー、ヌクレオチド、合成レクチン、免疫グロブリン結合ペプチド、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミン結合ペプチド、Ｆｃ結合リガンド、非天然型アミノ酸を有するＦｃＩＩＩ－ｓｃＦｖ融合タンパク質、非天然型アミノ酸を有するＦｃＩＩＩベースの融合タンパク質、ｎｃＡＡ（複数可）を有するＦｃＩＩＩペプチドとｓｃＦｖの融合分子、抗体フラグメント、免疫グロブリンフラグメント、抗体誘導体、免疫グロブリンフラグメント、ｎｃＡＡ（複数可）を有するペプチド、ｎｃＡＡ（複数可）を含む融合タンパク質、結合インターフェース、ｎｃＡＡ（複数可）を有する結合インターフェース、ｎｃＡＡ（複数可）を有する融合タンパク質、人工免疫グロブリンベースの融合分子（複数可）、プロテインＡ、配列番号１－４２(本明細書に添付の配列表より）の１以上の配列を含むタンパク質、配列番号１－４２の１以上の配列を含むペプチド、配列番号１－４２の１以上の配列を含むタンパク質、配列番号１－４２、配列番号１－４２の１以上の配列を組み合わせたタンパク質、サイトカイン（複数可）、アルブミン、双性イオンアミノ酸、プロテインＧ、糖鎖結合分子、および炭水化物からなるリストから選択され得る。例示的に、ＴＯＡＴは、生物製剤、免疫グロブリン、抗体、アフィマー、Ｆａｂフラグメント、免疫グロブリン（複数可）、エピトープに結合できる分子、抗原に結合できる分子、自己抗原に結合できる分子、生物学的に関連する物質に特異的に結合できる分子、リガンド、ＩｇＧ、抗生物質、治療剤および治療剤成分からなるリストより選択できる。ＢＭＯＤはリンカーにより、またはリンカーなしでＴＯＡＴに結合できる。
【0007】
一態様において、ＢＭＯＤＴ複合体を提供するように、上記で定義のＢＭＯＤをＴＯＡＴに結合させる方法は、ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合する工程、およびそれによって、混合工程からＢＭＯＤＴを作製する工程を含む。ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合する工程は、ＰＥＤＩＰ反応、化学反応、光反応、非放射線関与反応（non-radiation involved reaction）、または近接ベースの反応においてＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合することをさらに含み得る。また、ＰＥＤＩＰ反応におけるＢＭＯＤおよびＴＯＡＴの混合は、化学反応、光化学反応またはＦｃ結合ペプチドを用いることを含む。ＴＯＡＴまたは抗体に、ｓｃＦｖ、アフィマー、アプタマー、ナノボディ、結合インターフェース、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、免疫グロブリン、免疫グロブリン誘導体、免疫グロブリンフラグメント、非トキシン、無毒結合インターフェース、非トキシン結合インターフェースおよびＢＭＯＤのうち少なくとも１つを、ＰＥＤＩＰ反応を用いて結合させることができる。
【0008】
一態様では、少なくとも１つのＢＭＯＤＴ複合体を含み、（ａ）患者から生物学的データを収集し、（ｂ）生物学的データを分析してバイオマーカー（複数可）を決定し、（ｃ）バイオマーカーデータに応じてＢＭＯＤまたは人工ｓｃＦｖを選択し、（ｄ）バイオマーカーデータに応じてＴＯＡＴまたは抗体を選択し、（ｅ）ＢＭＯＤまたは人工ｓｃＦｖをＴＯＡＴ／抗体に結合させ、ＢＭＯＤＴ複合体を患者へ点滴／投与する方法を含む、治療剤投与法を提供する。ＢＭＯＤＴ複合体を含む療法は、癌、自己免疫疾患、希少疾患、炎症性疾患、内科的疾患および／または内科的状態の診断または治療に使用できる。
【0009】
一態様において、ＢＭＯＤＴ複合体は、ＴＯＡＴ、トルゥモジュレーター、ＢＭＯＤＴおよびＢＭＯＤの少なくとも１つが、固体支持体、半固体支持体、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ１、ＮＫＧ２ Ｄ、ＩＬ－６、ＴＮＦ、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＩＬ－１７ Ｒ、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＶＥＧＦ、ＧＤ－２、ダビガトラン、ＣＤ２０、ＢＬＹＳ、ＢＡＦＦ、Ｆｃ、ＩｇＧ Ｆｃ領域、ＩＬ－５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＧＦＲ、C.difficile トキシンＢ、マクロファージ、免疫細胞、人工細胞、エフェクター細胞、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＦＩＸａ、ＦＸ、ＩＬ－５ Ｒａサブユニット、ＣＤ４７、チェックポイント阻害剤、腫瘍関連抗原、腫瘍特異抗原、ウイルス性タンパク質、自己抗原、微生物性タンパク質、ヒトインビトロタンパク質、細菌性タンパク質、ＩｇＥ、ＩＬ－１２／２３、Ｐ－セレクチン、病原体、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＲＳＶ、ＣＤ５２、ＩＴＧＡ４、ＶＥＧＦ－Ａ、Ｃ５、ＩＬ－１Ｂ、ＴＮＦａ、ＩＬ－６Ｒ ＲＡＮＫＬ、ＢＬｙＳ、ＣＤ３０、炭疽菌由来ＰＡ、ＥＧＦＲ２、ａ４Ｂ７ インテグイン、ＩＬ－１７ａ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＩＬ－２３ ｐ１９、ＥｐＣＡＭ、ＢＡＦＦ、Ｔａｕ、βアミロイド、アミロイドβ、Ｆｃ受容体（複数可）、ＩＬ－４Ｒａ、第ＩＸａ因子、第Ｘ因子、ＦＧＦ２３、ＣＣＲ４、ＣＧＲＰ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、Ｆｃ領域、ＣＧＲＰＲおよびフォン・ヴィレブランド因子に結合するように、提供される。ＢＭＯＤＴは、スーパーブロッカーであってよく、そこでＴＯＡＴは、ＴＯＡＴと同一または類似の標的化、結合性または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾されているか、またはそれと結合されている。ＢＭＯＤＴ複合体は、変動ブロッカーであってよく、そこでＴＯＡＴは、ＴＯＡＴの標的と関連する、結合する、または同じクラスの標的に対する標的化、結合性または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾されているか、またはそれと結合されているＢＭＯＤＴ複合体であり得る。ＢＭＯＤＴ複合体は、コンボブロッカー（combo blocker）であってよく、そこでＴＯＡＴが、ＴＯＡＴの標的と一緒にまたは組み合わせて標的とされる標的に対して、標的化、結合性または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾されているか、またはそれと結合されているコンボブロッカーであり得る。ＢＭＯＤは、ＴＯＡＴ結合体、トルゥモジュレーター、抗ＨＡＭＡ、ライダー(rider)、吸着防止剤およびデイムナイザー（deimmunizer）などの複数部分から構成できる。ＢＭＯＤは、エンハンサー（ＥＮ）システムがＴＯＡＴに結合しているときに、ＴＯＡＴおよびＢＭＯＤＴ複合体の性能および効力を増加させるＥＮシステムを含み得る。免疫グロブリンエンゲージャー（ＩｇＥＮＧ）システムは、免疫グロブリンに基づいて、ＴＯＡＴに結合するＥＮシステムを提供でき、ＩｇＧおよび抗体を含む。ＩｇＥＮＧは、抗体ベースの治療薬または免疫グロブリンベースのＴＯＡＴのＡＤＣＣ、ＴＤＣＣ、ＡＤＣＰ、ＣＤＣ、半減期、曝露、薬力学的特性、薬物動態学的特性、効力、機能性および細胞毒性の少なくとも１つを増加または減少するために使用できる。ＩｇＥＮＧシステムは、そのベースとなるＴＯＡＴと比較して、特異性および価数が向上したＢＭＯＤＴ複合体を生成するために使用できる。ディミニッシャー（diminisher；ＤＩＭ）システムを提供でき、ＢＭＯＤを含む。ＤＩＭシステムがＴＯＡＴに結合されると、ＴＯＡＴおよびＢＭＯＤＴ複合体の性能および効力が低下するように配置されている。
【図面の簡単な説明】
【0010】
以下に、添付の図面を参照して本発明を説明する。
【図1】図１ａは、例示的な態様による、ＢＭＯＤＴ複合体およびその構成要素を示す模式図である。図１ｂは、例示的な態様による、ＢＭＯＤがリンカーでＴＯＡＴに結合されるＢＭＯＤＴ複合体を示す模式図である。図１ｃは、例示的な態様による、ＴＯＡＴを示す模式図である。図１ｄは、例示的な態様による、可能な部分を有するＢＭＯＤの模式図である。
【図2】図２ａは、例示的な態様による、リンカーを用いずに抗体のＦｃ領域に結合するＢＭＯＤを有する抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の模式図である。図２ｂは、例示的な態様による、リンカーを用いずに抗体のＦａｂ領域に結合するＢＭＯＤを有する抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の模式図である。図２ｃは、例示的な態様による、リンカーを用いた、抗体のＦａｂ領域の抗原結合部位の近くにＢＭＯＤが結合する抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の模式図である。図２ｄは、例示的な態様による、リンカーを用いた、抗体のＦａｂ領域の抗原結合部位から離れた位置にＢＭＯＤが結合した抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の模式図である。図２ｅは、例示的な態様による、リンカーを使用した、抗体のＦｃ領域にＢＭＯＤが結合した抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の態様を示す模式図である。図２ｆは、例示的な態様による、少なくとも１つのリンカーを用いて、抗体のＦｃ領域に結合するＢＭＯＤを有する抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の模式図である。図２ｇは、例示的な態様による、リンカーを用いて抗体のＦｃ領域の一部に結合するＢＭＯＤを有する抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【0011】
詳細な説明
本発明は、結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）システムを構築することにより、先行技術の欠点を克服する。ＢＭＯＤは、標的化および／または治療用薬剤（ＴＯＡＴ）と結合し、ＢＭＯＤ－ＴＡＯＴ（ＢＭＯＤＴ）複合体を形成できる。ＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合すると、ＢＭＯＤはＴＯＡＴおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の種々の特性に影響を与え得る。ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴの結合は、ＢＭＯＤＴ複合体を形成し得る。ＢＭＯＤＴは、同じ標的または作用を有する既存の生物製剤の改良版であり得るバイオベターであり得る。バイオベターは、安全性、有効性および／または製造の容易性などが改善されたものであり得る。ＢＭＯＤＴは、既存の生物薬剤および／または分子の改良版となり得る、改良された薬剤および／または抗体であり得る。改良された薬剤および／または抗体は、開発中であってよく、ならびに／あるいは安全性、有効性および／または製造容易性などが改善されていてもよい。ＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴ複合体の様々な特性に影響を与え得る。換言すれば、最初のＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合してＢＭＯＤＴ複合体を作製し、ＴＯＡＴの特性に影響を与え、１以上の追加のＢＭＯＤがＢＭＯＤＴに結合して該ＢＭＯＤＴの特性をさらに変更することができる。換言すれば、最初のＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合して、ＴＯＡＴの特性および／またはそれとは異なる特性を有するＢＭＯＤＴ複合体を作製し、１以上の追加のＢＭＯＤがそのＢＭＯＤＴに結合してＢＭＯＤＴの特性をさらに変更することができる。ＢＭＯＤＴに結合する後続のＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴの特性に対してさらなる修飾効果を与え得る。これを用いて、ＢＭＯＤＴ複合体（複数可）の作製に用いたＴＯＡＴよりも高い効果および／または機能を有するＢＭＯＤＴ複合体を作製できる。この高い有効性は、ＢＭＯＤ（複数可）によってエフェクター細胞との結合が増加した結果であり得る。例えば、現在の多くの抗体ベースの治療法は、フコシル化によって有効性が低下する可能性がある。このフコシル化は、抗体とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）などのエフェクター細胞との相互作用の有効性を低下させる可能性がある。ＢＭＯＤもこのエフェクター細胞に結合でき、このＢＭＯＤに抗体などのＴＯＡＴを結合させると、ＢＭＯＤＴ複合体を形成し、ＢＭＯＤＴ複合体はＴＯＡＴおよびＢＭＯＤの両方を介してエフェクター細胞と相互作用でき、より効果的に相互作用を導くことができる。このＢＭＯＤ技術は、新しい治療法の開発および古い治療法の救済につながる。ＢＭＯＤ技術は、細胞毒性能および関与の可能性（potential/ability）を含め、現在の治療薬および／またはＴＯＡＴの有効性および／または機能性を改善できる。
本発明は、結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）システムを構築することにより、先行技術の欠点を克服する。ＢＭＯＤは、標的化および／または治療用薬剤（ＴＯＡＴ）と結合し、ＢＭＯＤ－ＴＡＯＴ（ＢＭＯＤＴ）複合体を形成できる。ＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合すると、ＢＭＯＤはＴＯＡＴおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の種々の特性に影響を与え得る。ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴの結合は、ＢＭＯＤＴ複合体を形成し得る。ＢＭＯＤＴは、同じ標的または作用を有する既存の生物製剤の改良版であり得るバイオベターであり得る。バイオベターは、安全性、有効性および／または製造の容易性などが改善されたものであり得る。ＢＭＯＤＴは、既存の生物薬剤および／または分子の改良版となり得る、改良された薬剤および／または抗体であり得る。改良された薬剤および／または抗体は、開発中であってよく、ならびに／あるいは安全性、有効性および／または製造容易性などが改善されていてもよい。ＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴ複合体の様々な特性に影響を与え得る。換言すれば、最初のＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合してＢＭＯＤＴ複合体を作製し、ＴＯＡＴの特性に影響を与え、１以上の追加のＢＭＯＤがＢＭＯＤＴに結合して該ＢＭＯＤＴの特性をさらに変更することができる。換言すれば、最初のＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合して、ＴＯＡＴの特性および／またはそれとは異なる特性を有するＢＭＯＤＴ複合体を作製し、１以上の追加のＢＭＯＤがそのＢＭＯＤＴに結合してＢＭＯＤＴの特性をさらに変更することができる。ＢＭＯＤＴに結合する後続のＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴの特性に対してさらなる修飾効果を与え得る。これを用いて、ＢＭＯＤＴ複合体（複数可）の作製に用いたＴＯＡＴよりも高い効果および／または機能を有するＢＭＯＤＴ複合体を作製できる。この高い有効性は、ＢＭＯＤ（複数可）によってエフェクター細胞との結合が増加した結果であり得る。例えば、現在の多くの抗体ベースの治療法は、フコシル化によって有効性が低下する可能性がある。このフコシル化は、抗体とナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）などのエフェクター細胞との相互作用の有効性を低下させる可能性がある。ＢＭＯＤもこのエフェクター細胞に結合でき、このＢＭＯＤに抗体などのＴＯＡＴを結合させると、ＢＭＯＤＴ複合体を形成し、ＢＭＯＤＴ複合体はＴＯＡＴおよびＢＭＯＤの両方を介してエフェクター細胞と相互作用でき、より効果的に相互作用を導くことができる。このＢＭＯＤ技術は、新しい治療法の開発および古い治療法の救済につながる。ＢＭＯＤ技術は、細胞毒性能および関与の可能性（potential/ability）を含め、現在の治療薬および／またはＴＯＡＴの有効性および／または機能性を改善できる。
【実施例】
【0012】
図１ａは、ＢＭＯＤＴ複合体およびその構成要素を示す模式図である。標的化および／または治療用物質は、ＴＯＡＴ１００と称され得る。結合モジュレーター（ＢＭＯＤ）システムは、結合モジュレーター、ＢＭＯＤシステムまたはＢＭＯＤ１０１と称され得る。ＢＭＯＤ１０１は、標的化および／または治療用ＴＯＡＴ（複数可）に結合して、ＢＭＯＤ－ＴＡＯＴ（ＢＭＯＤＴ）複合体１０３を形成することができる。ＴＯＡＴ１００は、分子間相互作用、分子間力および／または親和性に基づく相互作用によりＢＭＯＤ１０１に結合し、ＢＭＯＤＴ複合体１０３を形成できる。１つのＴＯＡＴに複数のＢＭＯＤを結合させることができる。１つのＢＭＯＤに複数のＴＯＡＴを結合させることができる。複数のＴＯＡＴに複数のＢＭＯＤを結合させることができる。ＢＭＯＤＴ複合体１０３におけるＢＭＯＤ１０１とＴＯＡＴ１００との間の結合（複数可）は、化学結合、共有結合、光反応性結合、高親和性相互作用、生物物理的相互作用および／または生物物理的相互作用の組合せが挙げられ得る。ＢＭＯＤ１０１がＴＯＡＴ１００に結合されると、ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴの種々の特性に影響を与え得る。ＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴ複合体の一部でありながら、場合によっては外部環境と相互作用し、ＢＭＯＤＴ複合体全体の特性に影響を及ぼし得る。例えば、ＢＭＯＤが他の分子または原子と結合したり相互作用したりすると、ＢＭＯＤＴ複合体全体の立体構造が変化し得る。１以上の追加のＢＭＯＤが既存のＢＭＯＤＴ複合体に結合することもでき、追加のＢＭＯＤ（複数可）はＢＭＯＤＴ複合体の全体としての特性にさらに影響を与えることができる。影響を受ける様々な特性は、ＴＯＡＴ１００及び／又はＢＭＯＤＴ複合体１０３の特性を変更、変調、制御、又はその他の方法で影響を与えることを含むことができる。影響を受ける様々な特性は、結合特性、機能性、有効性、流体力学的直径、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の半減期、または他の様々な特性に影響を与えることを含み得る。ＢＭＯＤ１０１は、生体分子、タンパク質、ナノボディ、ｓｃＦｖ、抗体ベース分子（複数可）、免疫グロブリンベース分子（複数可）、ＢｉＴｅ、ＢｉＫｅ、免疫グロブリン、抗体、アフィマー、アフィボディ（affibody）、ナノ粒子、アプタマー、親和リガンド、シュピーゲルマー（spiegelmer）、ナノボディ、生体適合分子、分子、核酸、生物学的に関連のある物質と結合し得る分子、生物学的に関連する物質と結合できる分子構造、合成レクチン、タンパク質結合分子、生体分子結合生体分子、免疫グロブリン結合ペプチド、Ｆｃ結合ペプチド、Ｆｃ結合リガンド、プロテインＡ、プロテインＧ、トランスフェリン、ヒアルロン酸、ＦｃＩＩＩペプチド－ＳＣＦｖ融合タンパク質、融合タンパク質、糖鎖結合分子、および／または炭水化物であり得る。ＴＯＡＴ（記載されたＴＯＡＴ１００はその一例であることに留意されたい）は、薬剤、分子、分子構造、低分子、高分子、免疫グロブリン、抗体、アフィマー、結合剤、Ｆａｂフラグメント、細胞、免疫グロブリン（複数可）、エピトープに結合できる分子、抗原に結合できる分子、自己抗原に結合できる分子、生物学的関連物質に特異的に結合できる分子、抗体フラグメント、抗体誘導体、リガンド、ＩｇＧ、抗生物質、治療薬および／または治療薬の成分であり得る。ＢＭＯＤ１０１とＴＯＡＴ１００との間の結合力および／または分子力は、共有結合、イオン結合、光反応性結合、分子間力、双極子－双極子相互作用、水素結合、化学結合、分子間相互作用、ファンデルワールス力、分子間相互作用および／または親和力に基づく相互作用を用いて作成され得る。ＢＭＯＤ１０１とＴＯＡＴ１００との間の結合力および／または分子力は、共有結合、イオン結合、光反応性結合、分子間力、双極子－双極子相互作用、水素結合、化学結合、分子間相互作用、ファンデルワールス力、分子間相互作用および／または親和性に基づく相互作用であり得る（それらの組合せおよび複数を含む）。ＢＭＯＤＴ複合体および／またはＴＯＡＴの結合特性、効力、細胞毒性、流体力学的直径および／または半減期は、ＢＭＯＤがＴＯＡＴに結合した後に変化し得る。ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＴＯＡＴ１００の結合特性、流体力学的直径および／または半減期は、ＢＭＯＤ１０１がＴＯＡＴ１００に結合した後に変化し得る。ＴＯＡＴおよびまたはＢＭＯＤＴ複合体の結合特性の変化は、親和性の変化、アビディティの変化、ＴＯＡＴ１００が結合できる分子数の変化、ＴＯＡＴ１００が結合できる分子の変化、結合の強さ、親和性、結合親和性の強さ等を含み得る。半減期の変化には、半減期の増加、半減期の減少が含まれ得る。細胞毒性の変化には、細胞毒性の増加、細胞毒性の減少が含まれ得る。効力の変化には、効力の増加、効力の減少が含まれ得る。流体力学的直径の変化には、流体力学的直径の増加および減少が含まれ得る。ＢＭＯＤシステム１０１は、ＴＯＡＴ結合体１０９およびトルゥモジュレーター１１１を含み得る。ＴＯＡＴ結合体１０９は、ＢＭＯＤシステム１０１とＴＯＡＴ１００との間の結合を可能にし、および／または容易にできる。ＴＯＡＴ結合体１０９は、Ｆｃ結合ペプチド、ペプチド、抗薬物抗体、生物学的薬剤に結合できる分子、バイオインターフェース（biointerface）、親和性表面、親和性ペプチド、親和性分子、非古典的アミノ酸（複数可）を有するＦｃ結合ペプチド、アミノ酸、融合タンパク質、ＦｃＩＩＩ、Ｆｃ結合配列、非古典的アミノ酸（複数可）を有するＦｃＩＩＩペプチド、非古典的アミノ酸（複数可）を有するＦｃ結合配列、非古典的アミノ酸（複数可）を有するＦｃ結合アミノ酸配列、Ｆｃ結合アミノ酸配列、免疫グロブリン結合ペプチド、プロテインＡ、および／または結合性リガンドであり得る。トルゥモジュレーター１１１は、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の結合特性、機能性、効力、特異性、選択性、流体力学的直径および／または半減期を含む種々の特性に影響を及ぼし得る。ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ１０３の種々の特性に影響を与えることは、特性を変更、改変、制御および／またはその他の方法で影響を与えることを含み得る。ＴＯＡＴ結合体１０９は、トルゥモジュレーター１１１と化学的に結合できる。ＴＯＡＴ結合体１０９は、トルゥモジュレーター１１１に融合できる。ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ結合体１０９および／またはトルゥモジュレーター１１１を含む融合タンパク質および／または融合分子であり得る。ＢＭＯＤ１０１は、非古典的アミノ酸（複数可）を含み得るラベルおよび／またはタグを有するトルゥモジュレーター１１１を含み得る。ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ結合体１０９、トルゥモジュレーター１１１および／またはトルゥモジュレーター１１１の人工／改変されたバージョンを含み得る融合タンパク質および／または融合分子であり得る。ＢＭＯＤ１０１は、非古典的アミノ酸（複数可）を含み得るトルゥモジュレーター１１１および／またはＴＯＡＴ結合体１０９を含み得る。ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤ１０１は、ペプチド合成、タンパク質合成、遺伝子構築物の翻訳、および／または他の合成／構築手段で製造できる。ＢＭＯＤ１０１は、化学結合を用いず、および／または、２つの別個の分子構造を結合させることなく製造できる。一態様において、トルゥモジュレーター１１１は、共役されることなく、および／または共役化学を用いることなく、ＴＯＡＴ結合体１０９に結合され得る。ＴＯＡＴ結合体１０９を含むように設計されたトルゥモジュレーター１１１は、ＢＭＯＤ１０１と結合できる。ＢＭＯＤ１０１は、トルゥモジュレーター１１１および／またはＴＯＡＴ結合体１０９を含み得る。ＢＭＯＤ１０１は、トルゥモジュレーター１１１および／またはＴＯＡＴ結合体１０９を含む融合タンパク質または融合分子であり得る。一態様において、ＴＯＡＴ結合体１０９は、ペプチド結合でトルゥモジュレーター１１１に結合され得る。ＰＥｐｔｉｄｅ－ＤＩｒｅｃｔｅｄ Ｐｈｏｔｏ－ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ（ＰＥＤＩＰ）反応は、ＢＭＯＤ１０１をＴＯＡＴ１００に共役、結合、連結および／または接続するために用いられ得る。ＢＭＯＤおよびＴＯＡＴを混合し、放射線を照射することにより、両者を共役、結合、連結および／または接続して、ＢＭＯＤＴ複合体を作製することができる。以下でさらに詳細に説明するように、トルゥモジュレーター１１１は、生体分子、タンパク質、ナノボディ、ｓｃＦｖ、抗体ベース分子（複数可）、免疫グロブリンベース分子（複数可）、ＢｉＴｅ、ＢｉＫｅ、免疫グロブリン、抗体、アフィマー、アフィボディ、ナノ粒子、アプタマー、抗体誘導体、抗体フラグメント、結合インターフェース、親和性リガンド、シュピーゲルマー、ナノボディ、生体適合分子、分子、核酸、生物学的に関連する物質と結合できる分子、生物学的に関連する物質と結合できる分子構造、合成レクチン、タンパク質結合分子、生体分子結合生体分子、免疫グロブリン結合ペプチド、Ｆｃ結合ペプチド、Ｆｃ結合リガンド、プロテインＡ、プロテインＧ、トランスフェリン、ヒアルロン酸、ＦｃＩＩＩペプチド－ＳＣＦｖ融合タンパク質、融合タンパク質、糖鎖結合分子および／または炭水化物であり得る（それらの組合せおよび複数を含む）。
【0013】
エンハンサー（ＥＮ）システムは、ＥＮシステムがＴＯＡＴ１００に結合しているときに、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の性能および／または有効性を増大させ得るＢＭＯＤシステム１０１であり得る。エンハンサーシステムは、エンハンサーまたはＥＮシステムと称され得る。ＥＮシステムの一態様において、トルゥモジュレーター１１１は、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の有効性を高めるために用いられ得る。一態様において、ＥＮシステムのトルゥモジュレーター１１１は、性能および／または有効分子（ＰＥＲＦＥＦＦ）であり得る。一態様において、ＥＮシステムのトルゥモジュレーター１１１は、ＰＥＲＦＥＦＦを標的とし、および／またはＰＥＲＦＥＦＦに結合できる。ＰＥＲＦＥＦＦは、ＢＭＯＤシステム１０１、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の効力および／または性能を向上させることができる分子であり得る。ＰＥＲＦＥＦＦは、標的化および／または結合されたときに、ＢＭＯＤシステム１０１、ＴＯＡＴ１００、および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の効力および／または性能を増加させることができる分子であり得る。ＰＥＲＦＥＦＦとは、細胞傷害性反応を引き起こすことができる何らかの分子、細胞傷害性反応の誘発および／または調節に寄与できる何らかの物質、望ましい反応、誘発された反応、標的を示す生体分子、標的細胞を示す生体分子、および／または細胞傷害性反応に寄与できる何らかの物質であり得る。ＰＥＲＦＥＦＦの例としては、ＣＤ１６、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、およびＣＤ３を標的とする、および／またはＣＤ３に結合する分子を挙げることができる。一態様において、トルゥモジュレーター１１１は、分子またはその分子の誘導体であり得、この場合、分子は、ｓｃＦｖ、アフィマー、Ｆａｂ領域、免疫グロブリン、結合インターフェース、ナノボディ、エピトープに結合できる分子、分子、ＴＯＡＴ融合タンパク質、ＴＯＡＴ融合分子、生物学的に関連する物質に特異的に結合できる分子、アプタマー、アフィボディ、ＴＯＡＴ、薬剤、トランスフェリン、ヒアルロン酸、合成レクチン、ペプチド、ＦｃＩＩＩペプチド－ＳＣＦｖ融合タンパク質、非古典的アミノ酸によるＦｃＩＩＩペプチド－ＳＣＦｖ融合タンパク質、融合タンパク質、抗体、シュピーゲルマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などである。一態様において、トルゥモジュレーター１１１は、ＴＯＡＴであり得る。一態様において、ＴＯＡＴは、トルゥモジュレーター１１１であり得る。様々な態様において、ＴＯＡＴを作るために用いられ得る、または用いることができる薬剤は、トルゥモジュレーターを作成するために用い得る、または用いることができる。一態様において、ＥＮシステムは、ＴＯＡＴに結合して、ＴＯＡＴのそれら／それよりも大きな流体力学的直径および／または半減期を有するＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられ得る。一態様において、ＥＮシステムのトルゥモジュレーターは、ＰＥＲＦＥＦＦへの標的化および／または結合を増加または最大化できる。一態様において、ＥＮシステムのトルゥモジュレーターは、抗性能および／または効力分子（ＡＰＥＲＦＥＦＦ）に対する標的化および／または結合を最小化、低減または回避できる。ＡＰＥＲＦＥＦＦは、標的化および／または結合されたとき、ＴＯＡＴおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の効力および／または性能を低下させることができる。ＡＰＥＲＦＥＦＦは、回避すべき標的分子および／または標的分子であり得る。ＡＰＥＲＦＥＦＦは、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の態様におけるトルゥモジュレーター１１１とできる。
【0014】
ディミニシャー（ＤＩＭ）システムは、ＤＩＭシステムがＴＯＡＴ１００に結合されているときに、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の性能および／または効力を低下させることができるＢＭＯＤシステム１０１であり得る。ディミニシャーシステムは、ディミニシャーとも呼ばれ得る。ディミニシャーシステムは、アフコシル化抗体、抗体、免疫グロブリンなどを含む、ＴＯＡＴの毒性を緩和および／または低減するために用いられ得る。ディミニシャーシステムの一態様において、トルゥモジュレーター１１１は、ＴＯＡＴ１００および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０３の性能および／または効力を減少させるために用いられ得る。一態様において、ＤＩＭシステムのトルゥモジュレーター１１１は、ＡＰＥＲＦＥＦＦであり得る。一態様において、ＤＩＭシステムのトルゥモジュレーター１１１は、ＡＰＥＲＦＥＦＦを標的とし、および／またはＡＰＥＲＦＥＦＦに結合できる。一態様において、ＤＩＭシステムのトルゥモジュレーター１１１は、生物学的に関連する分子を何も標的としておらず、および／または何も結合していなくてよく、ならびに／あるいは生物学的に関連のない分子を標的とし、および／またはそれと結合し得る。一態様では、トルゥモジュレーターは、（その環境中の）他の分子と一応相互作用することがあっても、特に何かに結合することを意図していない。これを利用して、半減期特性の延長または影響を与えることができる。一態様において、ＤＩＭシステムのトルゥモジュレーター１１１は、ＰＥＲＦＥＦＦへの標的化および／または結合を最小化、低減または回避できる。一態様において、ＤＩＭシステムのトルゥモジュレーター１１１は、ＡＰＥＲＦＥＦＦ体への標的および／または結合を増加または最大化できる。一態様において、ＤＩＭシステムのトルゥモジュレーター１１１は、ＰＥＲＦＥＦＦへの標的化および／または結合を減少させるか、または最小化できる。配列番号１～４２と称される添付の配列表を参照のこと。種々の態様において、トルゥモジュレーター１１１は、ｓｃＦｖ、ナノボディ、アフィマー、Ｆａｂ領域、免疫グロブリン、エピトープに結合できる分子、生物学的に関連する物質に特異的に結合できる分子、アプタマー、シュピーゲルマー、アルブミン、ペプチド、アルブミン結合ペプチド（配列番号４０など）、ＦｃＲｎ結合ペプチド（配列番号３６－３９など）、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ（配列番号４２など）、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ（配列番号４１など）、抗体、自己抗原、自己抗原フラグメント、抗体、抗体フラグメント、抗体誘導体、免疫グロブリン、免疫グロブリンフラグメント、免疫グロブリン誘導体、アフィボディ、生物学的薬剤、ｓｃＦｖに融合されたＦｃＩＩＩペプチド、ｓｃＦｖ（配列番号１－２、４－１１、１６－２８および３５のような）に融合したｎｃＡＡ（複数可）を有するＦｃＩＩＩペプチド、ペプチド／タンパク質（配列番号３、１２－１５および２９－３４のような）に融合したｎｃＡＡ（複数可）を有するＦｃＩＩＩペプチド、アフィニティリガンド、アミノ酸、グリシン、セリン、Ｇｌｙ３Ｓｅｒリピート、グリシンおよびセリンの組合せ、Ｇｌｙ４Ｓｅｒリピート、ＰＥＧなど（の組合せおよびそれらの複数を含む）であり得る。種々の態様において、トルゥモジュレーター１１１は、ｓｃＦｖ、ナノボディ、アフィマー、Ｆａｂ領域、免疫グロブリン、エピトープに結合できる分子、生物学的に関連する物質に特異的に結合できる分子、アプタマー、シュピーゲルマー、アルブミン、結合インターフェース、アミノ酸、Ｇｌｙ４Ｓｅｒリピート、ＰＥＧなどを用いて作成できる。一態様において、ＤＩＭシステムは、ＴＯＡＴ１００に結合して、ＴＯＡＴ１００の流体力学的直径よりも大きいＢＭＯＤＴ複合体１０３を作成するために用いられ得る。一態様において、ＤＩＭシステムは、ＴＯＡＴ１００に結合して、ＴＯＡＴ１００の半減期よりも大きな半減期を有するＢＭＯＤＴ複合体１０３を作成するために用いられ得る。上記の化合物に適用できる様々な配列表を、限定されない例として本願に添付される。種々の態様において、ＢＭＯＤ １０１は、ｓｃＦｖ、ナノボディ、アフィマー、Ｆａｂ領域、免疫グロブリン、エピトープに結合できる分子、生物学的に関連する物質に特異的に結合できる分子、アプタマー、シュピーゲルマー、アルブミン、ペプチド、アルブミン結合ペプチド（配列番号４０など）、ＦｃＲｎ結合ペプチド（配列番号３６－３９など）、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ（配列番号４２など）、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ（配列番号４１など）、抗体、自己抗原、自己抗原フラグメント、抗体、抗体フラグメント、抗体誘導体、免疫グロブリン、免疫グロブリンフラグメント、免疫グロブリン誘導体、アフィボディ、生物学的薬剤、ｓｃＦｖに融合されたＦｃＩＩＩペプチド、ｎｃＡＡ（複数可）をｓｃＦｖに融合したＦｃＩＩＩペプチド（配列番号１－２、４－１１、１６－２８および３５のような）、ｎｃＡＡ（複数可）をペプチド／タンパク質に融合したＦｃＩＩＩペプチド（配列番号３、１２－１５および２９－３４のような）、アフィニティリガンド、アミノ酸、グリシン、セリン、Ｇｌｙ３Ｓｅｒリピート、グリシンおよびセリンの組合せ、Ｇｌｙ４Ｓｅｒリピート、ＰＥＧ等（の組合せおよびそれらの複数を含む）であり得る。
【0015】
一態様において、ＢＭＯＤシステム１０１におけるトルゥモジュレーター１１１は、センサーである分子、および／または、診断および／または連続モニタリングの目的に適用できる分子であり得る。
【0016】
図１ｂは、ＢＭＯＤがＴＯＡＴとリンカーを介して結合されたＢＭＯＤＴ複合体を示す模式図である。ＴＯＡＴ１００は、リンカー１０５でＢＭＯＤ１０１と結合し、ＢＭＯＤＴ複合体１０７を形成できる。リンカー１０５は、共有結合、イオン結合、光反応性結合、分子間力、双極子－双極子相互作用、水素結合、化学結合、共有結合、イオン結合、分子間相互作用、ナノ粒子（複数可）、ファンデルワールス力、分子間相互作用、グリシン、セリン、Ｇｌｙ３Ｓｅｒリピート、グリシンおよびセリンの組合せ、Ｇｌｙ４Ｓｅｒリピート、分子間力、セリン、グリシン、アミノ酸、PEptide-DIrected 光－クロスリンク（ＰＥＤＩＰ）反応、合成アミノ酸、非プロテイン性アミノ酸、親和性相互作用、架橋、水素結合、タンパク質－タンパク質インターフェース、分子インターフェース、および／または親和性ベースの相互作用(の組合せおよびその複数を含む)であり得る。リンカー１０５は、共有結合、イオン結合、光反応性結合、分子間力、双極子－双極子相互作用、水素結合、化学結合、共有結合、イオン結合、分子間相互作用、ナノ粒子(複数可)、ファンデルワールス力、分子間相互作用、分子間力、セリン、架橋剤、グリシン、アミノ酸、PEptide-DIrected 光－クロスリンク（ＰＥＤＩＰ）反応、合成アミノ酸、非プロテイン性アミノ酸、親和性相互作用、水素結合、タンパク質－タンパク質インターフェース、分子インターフェース、および／または親和性ベースの相互作用などを用いて作成することができる。ＢＭＯＤＴ複合体１０３は、ＢＭＯＤＴ複合体１０７ととても類似したおよび／または同じ特性を有し得る。１つのＴＯＡＴに複数のＢＭＯＤを結合させることができる。１つのＢＭＯＤに複数のＴＯＡＴを結合させることができる。複数のＴＯＡＴに複数のＢＭＯＤを結合させることができる。図１ａおよび１ｂに注目すると、ＢＭＯＤＴ複合体１０３は、ＢＭＯＤＴ複合体の一般形態（リンカーを有するまたは有しない）であり得、ＢＭＯＤＴ複合体１０７は、リンカーを有する一般形態の特定のバージョンまたは態様であり得る。リンカー１０５は、ＢＭＯＤＴ複合体の安定性を向上させ、全体的な性能を向上させ得る。リンカー１０５は、ＢＭＯＤＴ複合体の分解リスクを低減できる。リンカー１０５は、ＢＭＯＤＴ複合体の薬理作用、生体内分布、安定性、生体適合性を向上させることができる。分解のリスク低減は、ＢＭＯＤＴ複合体の保管、管理、安全性、性能において非常に重要な意味を有し得る。リンカー１０５は、少なくとも１つの結合長であり得る。ＢＭＯＤ１０１は、非古典的アミノ酸（複数可）を含むことができるトリモジュレータ１１１、リンカー１０５および／またはＴＯＡＴ結合体１０９を含み得る。ＢＭＯＤ１０１は、トルゥモジュレーター１１１、リンカー１０５、非古典的アミノ酸（複数可）、および／または非古典的アミノ酸（複数可）を含み得るＴＯＡＴ結合体１０９を含み得る。ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ１００の放射線誘起部位特異的複合体に用いることができる。ＢＭＯＤ１０１とＴＯＡＴ１００との結合には、放射線による部位特異的な複合体化を利用できる。ＴＯＡＴ１００には、ＢＭＯＤ１０１を架橋させることができる。一態様では、ＢＭＯＤＴ複合体を作成するために単一の複合体のみを使用できる。一態様において、ＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられる唯一の複合体は、ＢＭＯＤをＴＯＡＴに共役させることであり得る。一態様において、ＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられる唯一の複合体は、ＰＥＤＩＰ反応を用いてＢＭＯＤをＴＯＡＴに複合体化することであり得る。一態様において、近接誘導部位特異的複合体は、当業者にとって明らかであるべき方法で、ＢＭＯＤ１０１をＴＯＡＴ１００に結合させるために用いられ得る。一態様において、非放射線誘発部位特異的複合体は、当業者に明らかであるべき方法で、ＢＭＯＤ１０１をＴＯＡＴ１００に結合するために用いられ得る。リンカーなしでＴＯＡＴ１００に結合したＢＭＯＤ１０１は、ＢＭＯＤ１０１とＴＯＡＴ１００の間の結合強度に分子内力の寄与よりも分子間力の寄与が大きいＢＭＯＤＴ複合体を形成することができる。リンカー１０５などのリンカーでＴＯＡＴ１００に結合したＢＭＯＤ１０１は、分子内力が寄与するよりも分子間力がＢＭＯＤ１０１とＴＯＡＴ１００の間の結合強度に寄与しないＢＭＯＤＴ複合体を作成することができる。
【0017】
ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７は、低免疫原性、生体適合性および／または生分解性であり得る。ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７は、ヒト化でき、免疫原性が低下するように操作でき、および／または望ましい応答を生成するように操作できる。ＢＭＯＤ１０１の一態様は、免疫学的シナプスに適合および／または機能できる特定のサイズおよび／または流体力学的直径のＢＭＯＤＴ複合体を作成するために使用できる。ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７は、ＦｃＲｎ抗体リサイクル経路の対象とできる。ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７のＦｃＲｎに対する親和性および／または結合特性は、生物医薬および分子工学的アプローチによって改変および／または最適化することができる。この改変／修飾により、ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７は、血清中での半減期特性および／または時間量が変化し得る。ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７の溶出ｐＨを含むｐＨ特性は、ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７がその意図する機能を発揮できるように改変することができる。ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７の溶出ｐＨは、生理学的に適切なｐＨ（複数可）になり得ないように、またはＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７がＴＯＡＴ（例えばＴＯＡＴ１００など）、ＡＰＥＲＦＥＦＦ体、および／またはＰＥＲＦＥＦＦ体から分解または解離／溶出しないように、設計／改変され得る。ＢＭＯＤ１０１、ＢＭＯＤＴ複合体１０３、および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７を用いて、ＢＭＯＤまたはＢＭＯＤＴ複合体ベースの療法の１単位が、単なるＴＯＡＴベースの療法の１単位よりも有効であり得るため、療法のためのＴＯＡＴの用量を低くできるかまたは低用量をもたらし、および／または低用量のＴＯＡＴで多くの患者を処置するために用いられ得る。
【0018】
ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ１００に結合して、Ｔ細胞エンゲージャーのように作用することを含む、細胞エンゲージャーであり得るまたは細胞エンゲージャーのように作用し得る、ＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７を作成するために用いられ得る。例えば、ＴＯＡＴ１００が抗ＥｐＣＡＭ抗体であり、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖを含むＢＭＯＤ１０１が抗ＥｐＣＡＭ抗体と結合してＢＭＯＤＴ複合体１０３および／またはＢＭＯＤＴ複合体１０７を形成するために用いられたとき、カツマキソマブと機能的に類似する二特異性抗体を形成し得る。また、Ｔ細胞と結合したり、および／または連結したりし得る。
【0019】
図１ｃは、ＴＯＡＴを示す模式図である。抗体１０２は、ＴＯＡＴの一例である。Ｆａｂ領域１０４（本明細書中の抗体では薄い網掛けで描かれている）およびＦｃ領域１０６は、抗体１０２の一部である。ＴＯＡＴの他の例は、Ｆｃ領域、ペプチボディ、Ｆｃ－融合タンパク質、融合タンパク質などが挙げられる。ＴＯＡＴは、アバタセプト、ベンリスタ、リツキシマブ、トラスツズマブなどを含み得る。
【0020】
図１ｄは、ＢＭＯＤおよびＢＭＯＤに含まれ得る部分を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、抗ＨＡＭＡ１１７、ライダー１１９、吸着防止剤１１３、および／またはデイムナイザー１１５をさらに含み得る。抗ＨＡＭＡ１１７は、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）に結合する分子、および／またはＨＡＭＡがＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体に結合することを阻止／阻害する分子であり得る。ライダー１１９は、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の半減期を増加させるために、環境物質などの分子に結合できる分子であり得る。環境物質は、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体が存在する環境に存在する分子であり得る。環境物質の例としては、アルブミンが挙げられる。一態様において、ライダー１１９は、アルブミン結合ペプチドであり得る。一態様において、ライダー１１９は、アミノ酸の配列であり得る。吸着防止剤１１３は、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体に対するタンパク質コロナの形成を抑制／阻害し、ならびに／あるいはＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の流体力学的直径を減少／最小化できる分子、双性イオン性分子を含むアミノ酸（複数可）であり得る。一態様では、別の分子を吸着防止剤１１３に共役させることができる。一態様において、別の分子は、吸着防止剤１１３に結合され、ＴＯＡＴ結合体１０９に結合されないことが可能である。一態様において、トルゥモジュレーター１１１は、吸着防止剤１１３に複合体化され、ＴＯＡＴ結合体１０９に複合体化されないことが可能である。一態様において、ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ結合体１０９、吸着防止剤１１３、および／またはトリモジュレータ１１１を含んでいてよく、トリモジュレータ１１１は吸着防止剤１１３に共役され得る。一態様において、ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ結合体１０９、吸着防止剤１１３、および／またはトルゥモジュレーター１１１を含み得、トルゥモジュレーター１１１は、吸着防止剤１１３に結合され得、ＴＯＡＴ結合体１０９には結合されない。脱免疫剤１１５は、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体の免疫原性を低下させることができる分子であり得る。脱免疫剤１１５は、ＰＥＧ付着／コーティング、ＣＤ４７分子ベースの付着／コーティング、アミノ酸の配列、Ｇｌｙ３Ｓｅｒリピート、Ｇｌｙ４Ｓｅｒリピート、アミノ酸のリピート、および／またはＰＤ－Ｌ１分子ベースの付着／コーティングであり得る。ＢＭＯＤ１０１は、ＢＭＯＤを修飾し、ＢＭＯＤおよびＢＭＯＤＴ複合体の他の特性に影響を与え、ならびに／あるいはＢＭＯＤおよびＢＭＯＤＴ複合体の他の特性を同様に付与および／または減じることができる部分をさらに含み得る。
【0021】
ＢＭＯＤの一部は、ＢＭＯＤの他の部分として機能する可能性がある。一態様では、１つの部分が２以上の機能を有し得、他の部分の機能も充足し得る。一態様において、トルゥモジュレーターとしては、抗ＨＡＭＡ１１７、ライダー１１９、吸着防止剤１１３、および／またはデイムナイザー１１５が挙げられる。一態様では、トルゥモジュレーターは、複数の部分の特性を有し得る。
【0022】
図２ａは、リンカー１０５などのリンカーを用いずに、ＢＭＯＤが抗体のＦｃ領域に結合した抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の一態様を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、抗体のＦｃ領域１０６上で抗体１０２と結合している。ＢＭＯＤ１０１は、分子間力、親和性に基づく相互作用、水素結合、タンパク質－タンパク質インターフェース、および／または分子インターフェースを用いて、このような方法で抗体１０２と結合できる。一態様において、免疫グロブリンエンゲージャー（ＩｇＥＮＧ）システムは、ＩｇＧおよび抗体１０２を含む免疫グロブリンベースのＴＯＡＴに、リンカー１０５および／または共有結合を用いて、または用いずに結合するＥＮシステムであり得る。また、ＩｇＥＮＧシステムはＩｇＥＮＧと表記することもできる。ＩｇＥＮＧは、抗体ベースの療法剤のＡＤＣＣ、Ｔ細胞指向性細胞傷害（ＴＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、半減期、曝露、有効性、機能性、および／または細胞毒性を高めるために用いられ得る。ＩｇＥＮＧは、抗体ベースの療法剤のＡＤＣＣ、ＴＤＣＣ、ＡＤＣＰ、ＣＤＣ、半減期、曝露、有効性、機能性、および／または細胞毒性を低下させるために用いられ得る。ＩｇＥＮＧシステムは、免疫グロブリンベースの分子を二重特異性、三重特異性、四重特異性、二価、三価、四価、多価および／または多重特異性にするために用いられ得る。これにより、免疫グロブリンベースの療法剤の有効性を大幅に向上させ得る。
【0023】
図２ｂは、リンカーを用いることなく、ＢＭＯＤが抗体のＦａｂ領域に結合する抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の一態様を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、抗体のＦａｂ領域１０４上で抗体１０２と結合している。ＢＭＯＤがＦｃ領域および／またはＦａｂ領域に結合することで、異なる効果および性能を有するＢＭＯＤＴ複合体を形成できる。これは、抗体の特定の部分に結合すると、その結合インターフェースの親和性に影響を与え得るためである。ＢＭＯＤＴ複合体の全体的なアビディティも影響を受け得る。
【0024】
図２ｃは、リンカーを用いて抗体のＦａｂ領域の抗原結合部位付近にＢＭＯＤが結合した抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の一態様を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、リンカー１０５を用いて、抗体のＦａｂ領域１０４上で抗体１０２と結合している。リンカー１０５は、共有結合、イオン結合、光反応性結合、分子間力、双極子－双極子相互作用、水素結合、化学結合、共有結合、イオン結合、分子間相互作用、ファンデルワールス力、分子間相互作用、親和性ベースの相互作用、セリン、グリシン、アミノ酸、合成アミノ酸、非タンパク質性アミノ酸、ナノ粒子、PEptide-DIrected 光－クロスリンク（ＰＥＤＩＰ）反応、光反応、部位特異的修飾、部位特異的反応、水素結合、タンパク質－タンパク質インターフェース、分子インターフェース、および／または親和性ベースのインターフェースであり得るか、またはそれらを用いて作成され得る。一態様において、複数のリンカー１０５は、ＢＭＯＤ（複数可）およびＴＯＡＴ（複数可）を連結／結合できる。一態様において、リンカー１０５は、ＢＭＯＤ１０１をｎ末端でＦａｂ領域１０４に結合させる。ＢＭＯＤとＦｃ領域およびＦａｂ領域の結合は、リンカーの有無にかかわらず、異なる有効性および性能を有するＢＭＯＤＴ複合体をもたらし得る。これは、抗体の特定の部分に結合すると、その結合インターフェースの親和性に影響を与え得るためである。
【0025】
図２ｄは、リンカーを用いた抗体のＦａｂ領域の抗原結合部位付近にＢＭＯＤが結合していない抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の一態様を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、リンカー１０５を用いて、抗体のＦａｂ領域１０４上で抗体１０２と結合している。一態様において、リンカー１０５は、ＢＭＯＤ１０１をｃ末端でＦａｂ領域１０４に結合させる。ＢＭＯＤがＦｃ領域および／またはＦａｂ領域に結合することで、異なる効果および性能を有するＢＭＯＤＴ複合体を形成できる。これは、抗体の特定の部分に結合すると、その結合インターフェースの親和性に影響を与え得るためである。
【0026】
図２ｅは、リンカーを用いてＢＭＯＤが抗体のＦｃ領域に結合した抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の一態様を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、リンカー１０５を用いて、抗体のＦｃ領域１０６上で抗体１０２と結合している。一態様において、リンカー１０５は、ＢＭＯＤ１０１をｃ末端でＦｃ領域１０６に結合させている。一態様において、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体は、ＴＯＡＴであり得る。一態様において、ＴＯＡＴを作成するために用いられるまたは用い得る薬剤はまた、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられるまたは用いられ得る。一態様において、ＢＭＯＤおよび／またはＢＭＯＤＴ複合体は、操作されたおよび／または標識されたＴＯＡＴであり得る。ＢＭＯＤＴ複合体は、複数のＴＯＡＴを互いに結合させ得る。ＢＭＯＤがＦｃ領域および／またはＦａｂ領域に結合することで、異なる効果および性能を有するＢＭＯＤＴ複合体を形成できる。これは、抗体の特定の部分に結合すると、その結合インターフェースの親和性に影響を与え得るためである。ＢＭＯＤＴ複合体の全体的なアビディティも影響を受け得る。
【0027】
図２ｆは、少なくとも１つのリンカーを用いて抗体のＦｃ領域の一部に結合するＢＭＯＤを有する、またはＴＯＡＴ内にＢＭＯＤを有する、抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の一態様を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、複数のリンカー１０５を用いて、抗体のＦｃ領域１０６上で抗体１０２と結合している。各リンカーは、リンカー１０５の異なる態様であり得る。例えば、１つの単位は共有結合であり、別のリンカーは分子間力に基づく相互作用／結合であり得る。ＢＭＯＤ１０１は、複数の方法で抗体１０２に結合され得る。別の例は、ＢＭＯＤを二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーのリンカー領域に挿入して、ＢＭＯＤＴ複合体を作成することである。
【0028】
図２ｇは、リンカーを用いてＢＭＯＤが抗体のＦｃ領域の一部に結合した抗体ベースのＢＭＯＤＴ複合体の一態様を示す模式図である。ＢＭＯＤ１０１は、リンカー１０５を用いて、抗体のＦｃ領域１０６上で抗体１０２と結合している。一態様において、ＢＭＯＤ １０１は、ＣＤ１６、ＣＤ３および／またはＦｃ領域を活性化および／または結合する分子を含み得る。リンカー１０５は、Ｆｃ結合ペプチド（非古典的アミノ酸（複数可）を含むまたは含まない）および共有結合（光反応性の手段で作成されたものを含む）の組合せであり得る。化学反応性および／または光反応性であり得るものを含むＦｃ結合ペプチドであるリンカー部分は、抗体１０２のＦｃ領域１０６に結合し、次いで抗体１０２と化学的に反応しおよび／または光反応的に抗体１０２と相互作用して化学結合および／または共有結合のような結合を形成するために用いられ得る。一態様において、Ｆｃ結合ペプチドは、近接性に基づいて反応できる。一態様では、ＢＭＯＤがＦｃ領域の（機能的な）部分に結合して、Ｆｃ領域の機能を低下させるように、ＤＩＭシステムを使用できる。一態様では、これを用いて、ＴＯＡＴがカツマキソマブであり得るＤＩＭシステムを含み得るＢＭＯＤＴ複合体を作成できる。一態様において、カツマキソマブに基づくＢＭＯＤＴ複合体は、より低い副作用を有し、および／または治療上の利点を提供し得る。一態様では、これはクッパー細胞などの特定の白血球の相互作用の減少に起因し得る。一態様において、ＤＩＭシステムに基づくＢＭＯＤＴ複合体は、Ｆｃ領域を非機能性にするために用いられ得る。一態様において、免疫グロブリンエンゲージャー（ＩｇＥＮＧ）システムは、ＩｇＧおよび抗体１０２を含む免疫グロブリンベースのＴＯＡＴに、リンカー１０５および／または共有結合を用いて、または用いずに結合するＥＮシステムであり得る。また、ＩｇＥＮＧシステムはＩｇＥＮＧと表記され得る。ＩｇＥＮＧは、抗体ベースの療法剤のＡＤＣＣ、Ｔ細胞指向性細胞傷害性（ＴＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、半減期、曝露、有効性、機能性、および／または細胞毒性を高めるために用いられ得る。ＩｇＥＮＧは、抗体ベースの療法剤のＡＤＣＣ、ＴＤＣＣ、ＡＤＣＰ、ＣＤＣ、半減期、曝露、有効性、機能性、および／または細胞毒性を低下させるために用いられ得る。ＩｇＥＮＧシステムは、免疫グロブリンベースの分子を二重特異性、三重特異性、四重特異性、二価、三価、四価、多価、および／または多重特異性にするために用いられ得る。これにより、免疫グロブリンを用いた治療の効果を大幅に向上させ得る。
【0029】
ＰＥＤＩＰ反応により、抗体にｓｃＦｖを付加できる。ＰＥＤＩＰ反応を用いて抗体などのＴＯＡＴにｓｃＦｖなどのＢＭＯＤを付加することは、多くの利点がある。これにより、抗体を含むＢＭＯＤＴ複合体をより簡便な方法で製造できる。抗体にｓｃＦｖなどのＢＭＯＤを付加することにより、修飾された抗体は、ＮＫ細胞エンゲージャー、Ｔ細胞エンゲージャー、マクロファージエンゲージャー、単球エンゲージャーなどになり得る。ｓｃＦｖは、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球などに結合して、それらを連結させ得る。抗体にｓｃＦｖなどのＢＭＯＤを付加することで、修飾抗体は“スーパーブロッカー”になり得る。スーパーブロッカーは、ＴＯＡＴ、生物学的製剤、および／または抗体が、抗体／ＴＯＡＴと同一または類似の標的、結合性および／または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾／結合され得るＢＭＯＤＴ複合体であり得る。例えば、スーパーブロッカーは、ＰＤ－１にも結合できるＢＭＯＤ（複数可）で結合した抗ＰＤ－１抗体となり得る。ｓｃＦｖなどのＢＭＯＤを抗体に付加することで、修飾された抗体は“変動ブロッカー（vary blocker）”または“variblocker”となり得る。変動ブロッカーは、ＴＯＡＴ、生物学的製剤、および／または抗体が、抗体／ＴＯＡＴの標的と関連するまたは結合する（または同じクラスの）標的に対する標的化、結合性および／または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾／結合され得るＢＭＯＤＴ複合体であり得る。例えば、変動ブロッカーは、ＣＴＬＡ－４などの別のチェックポイント阻害剤に結合できるＢＭＯＤ（複数可）で結合された抗ＰＤ－１抗体であり得る。ｓｃＦｖなどのＢＭＯＤを抗体に付加することで、修飾抗体は“コンボターゲッター（combo targetter）”または“コンボブロッカー（combo blocker）”となり得る。コンボターゲッターまたはコンボブロッカーは、ＴＯＡＴ、生物学的製剤および／または抗体が、抗体／ＴＯＡＴの標的とともに、および／またはそれと組合せて標的とできる標的に対する標的化、結合性および／または特異性特性を有するＢＭＯＤで修飾／結合され得るＢＭＯＤＴ複合体であり得る。コンボブロッカーは、併用療法を単純化するため、および／または、コンボブロッカーが併用療法と同じ標的の組合せを標的とする（または共同標的とする）ために使用できる。併用療法の相乗効果をコンボブロッカーで実現できる。一態様では、ＢＭＯＤは、ＦｃフラグメントまたはＦｃ領域であり得る。一態様において、ＢＭＯＤは、アルブミン、アルブミン分子の一部、アルブミンに結合できる分子、および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。一態様では、ＢＭＯＤＴ複合体を作成するために、ＴＯＡＴに結合した１つまたは２つ以上のＢＭＯＤが存在し得る。
【0030】
図３Ａは、リンカーを有するＢＭＯＤＴ複合体の態様を形成するためにＢＭＯＤに結合された免疫グロブリンベースのＴＯＡＴの態様を示す模式図である。ＴＯＡＴ１００は、リンカー１０５を用いてＢＭＯＤ１０１に結合されている。ＴＯＡＴ１００としては、ｓｃＦｖ（複数可）、ＢｉＴｅ（複数可）、免疫グロブリンベースの分子、結合特性を有する分子等が挙げられる。
【0031】
図３ｂは、リンカーを用いることなくＢＭＯＤＴ複合体の態様を形成するためにＢＭＯＤに結合された免疫グロブリンベースのＴＯＡＴの態様を示す模式図である。ＴＯＡＴ１００は、ＢＭＯＤ１０１に結合されている。ＴＯＡＴ１００は、分子間力、タンパク質インターフェース、生体分子インターフェース、および／または高親和性相互作用を用いてＢＭＯＤ１０１に結合され得る。
【0032】
図３ｃは、少なくとも１つのリンカーを用いて複数のＴＯＡＴ体に結合するＢＭＯＤを有する、またはＴＯＡＴ内にＢＭＯＤを有する、ＢＭＯＤＴ複合体の態様を示す模式図である。ＢＭＯＤはＴＯＡＴまたは複数のＴＯＡＴ内に含まれ得る。一態様では、ＢＭＯＤ１０１は、リンカー１０５を用いてＴＯＡＴ１００に結合され、リンカー１０５を用いて別のＴＯＡＴ１００に結合される。一態様では、ＢＭＯＤ１０１は、リンカー１０５を用いてＴＯＡＴ１００と、リンカー１０５を用いて別のＴＯＡＴ１００とに、結合され得る。一態様において、ＢＭＯＤ１０１は、ＴＯＡＴ１００の部分間および／またはＴＯＡＴ１００内に組込まれ得、リンカー（複数可）１０５を用いて（ＴＯＡＴ１００の部分）へ結合することができる。一態様において、抗体のＦｃ領域は、ＢＭＯＤによって置換され得る。一態様では、ＢＭＯＤは複数のＦａｂ領域を結合できる。一態様では、ＢＭＯＤはＢｉＴｅの構成要素を結合および／または連結できる。
【0033】
ＢＭＯＤＴ複合体の配列および／または一般的な構造の例としては、ＴＯＡＴ配列／領域－リンカー配列／領域－ＢＭＯＤ配列／領域が挙げられる。具体的には、ＣＤ１６に対する光反応性部分－ｓｃＦｖを有するトラスツズマブ－Ｆｃ結合ペプチド、ＣＤ３に対する光反応性部分－ｓｃＦｖを有するトラスツズマブ－Ｆｃ結合ペプチドを挙げ得る。一態様において、非古典的アミノ酸またはｎｃＡＡ（複数可）は、光反応性アミノ酸およびｐ－ベンゾイルフェニルアラニン（ｐＢｐａ）を含む光反応性アミノ酸類縁体（複数可）を含む。一態様において、ＢＭＯＤまたはトルゥモジュレーターは、配列番号１～４２で示されるタンパク質、配列番号１～４２で示されるペプチド、配列番号１～４２で示される配列を有するタンパク質、配列番号１～４２で示される配列、および配列番号１～４２の何れかの組合せを有するタンパク質からなるリストより選択される。
【0034】
図４は、ＢＭＯＤＴ複合体の製造および／またはＢＭＯＤＴ複合体の投与に用いることができるプロセスの一態様を示す表である。４００において、要すれば、診断または情報収集の手順（複数可）および／または試験（複数可）を実施する。これにより、より文献情報をもとにその後の意思決定を行うことができ、精密医療、生産、および／またはエンジニアリングに役立てることができる。４０２で、（ａ）ＴＯＡＴ、ＢＭＯＤ、および何れかのリンカーを選択し、適切な方法でＢＭＯＤをＴＯＡＴに結合させることにより、ＢＭＯＤＴ複合体を作成する。ＢＭＯＤは、ＰＥＤＩＰ反応を用いて結合させることができる。４０４で、ＢＭＯＤＴ複合体ベースのアプローチが患者の癌の処置などの用途に適切であるかどうかを決定する。４０６で、用途に適した方法でＢＭＯＤＴ複合体ベースのアプローチを適用する。診断または情報収集の手順および／または検査に基づいて、ＴＯＡＴおよび／またはＢＭＯＤで標的とする分子を決定できる。例えば、患者がＨｅｒ２陽性乳癌であると（例えば、生検および／または液体生検によって）決定された場合、抗Ｈｅｒ２抗体などのＴＯＡＴを選択でき、ならびに／あるいはＣＤ１６、ＣＤ３および／またはＨｅｒ２に結合できるＢＭＯＤを選択して、ＢＭＯＤＴ複合体を作製できる。医療用途のバイオマーカーを決定またはその他の方法で特定し、その情報に基づいてＴＯＡＴおよびＢＭＯＤの適切な組合せを選択し、適切なＢＭＯＤＴ複合体を製造および／または投与できる。バイオマーカーはパターンであったり、分析であったりする。基礎科学研究、診断目的、治療目的など、さまざまな場面で活用される。ＰＥＤＩＰ反応を用いてＢＭＯＤＴ複合体を作製したり、ＢＭＯＤをＴＯＡＴに結合させることは、新規かつ非常に有用である。現在までに、ＰＥＤＩＰ反応は、ｓｃＦｖ、アフィマー、アプタマー、ナノボディ、結合インターフェース、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、免疫グロブリン、免疫グロブリン誘導体、免疫グロブリンフラグメント、非トキシン、無毒結合インターフェース、および／またはＢＭＯＤをＴＯＡＴまたは抗体に結合するためには使用されていない。ＰＥＤＩＰ反応を用いることで、ＢＭＯＤＴ複合体を短時間で効率的に作ることができる。ＰＥＤＩＰ反応を用いることで、ＢＭＯＤをＴＯＡＴおよび／またはＴＯＡＴの特定の部分に高度に標的化および／または特異化できる。ＰＥＤＩＰ反応を用いてＢＭＯＤＴ複合体を作成することは、ＴＯＡＴの製造／生産プロセスの最後または後段に加えることができる工程であり得る。ＢＭＯＤをＴＯＡＴに共役させることは、新規のプロセスであり得る。
【0035】
一態様において、ＢＭＯＤは、抗体を機能的にアフコシル化できるＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられ得る。これは、一態様において、ＢＭＯＤが、ＡＤＣＣを行う細胞などのエフェクター細胞に（強化された）方法で結合できれば、ＡＤＣＣを行う細胞などのエフェクター細胞への抗体の結合を強化するために用い得るためである。一態様において、ＢＭＯＤ配列は、配列番号１～４２を含み得る。
【0036】
一態様において、ＢＭＯＤは、それが基づくＴＯＡＴよりも高い（そして潜在的により多様な）細胞毒性能を有し得るＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられ得る。一態様において、ＢＭＯＤは、バイオシミラー医薬品（biosimilar drug）および／またはバイオベター医薬品（biobetter drug）となり得るＢＭＯＤＴ複合体を製造するために用いられ得る。
【0037】
一態様では、ＢＭＯＤを用いて、エンゲージャーのように動作できるＢＭＯＤＴ複合体を作成することができる。一態様では、ＢＭＯＤは、（複数の）細胞に機能的に結合できるＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられ得る。一態様において、ＢＭＯＤは、二重特異性Ｔ細胞エンジャーが達成し得る機能を機能的に達成し得るＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられ得る。一態様において、ＢＭＯＤは、多特異性細胞（複数可）エンジャーであり得るＢＭＯＤＴ複合体を作成するために用いられ得る。このＢＭＯＤＴ複合体は、複数の細胞に結合したり、活性化したりできる。このＢＭＯＤＴ複合体は、標的細胞、免疫細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、抗原提示細胞、および／またはＣＴＬに結合できる。例えば、ＣＤ１９に結合できるＴＯＡＴおよびＣＤ３に結合できるＢＭＯＤに基づくＢＭＯＤＴ複合体は、ブリナツモマブと同様の機能を達成でき、半減期の特性がより優れている。
【0038】
ＢＭＯＤＴ複合体は、流体力学的直径、表面電荷、双性イオン挙動の程度、他の分子との結合、結合特性などの違いにより、その基となったＴＯＡＴの半減期とは異なる半減期を血液などの液体および／または流体システム中で有し得る。
【0039】
以上、本発明の例示的な態様について詳細に説明した。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変および追加を行うことができる。上述した種々の態様の各々は、複数の特徴を提供するために、他の記載された態様と組み合わされてもよい。さらに、上記では、本発明の装置および方法の多数の別個の態様を説明したが、本明細書に記載されたものは、本発明の原理の適用を例示したものに過ぎない。例えば、種々の態様において、ＢＭＯＤＴ複合体としては、抗体に結合しているｓｃＦｖ、または免疫系の様々な他の構成要素に結合しているｓｃＦｖが挙げられる。例えば、種々の態様において、ＢＭＯＤは、ＢＭＯＤＴ複合体を作成するために、何れかの生物学的薬剤と結合できる。また、本明細書で用いる“垂直”、“水平”、“上昇”、“下降”、“下”、“上”、“横”、“前”、“後”、“左”、“右”、“前方”、“後方”等の各種方向・方位用語（およびその文法的変形）は、相対的慣用としてのみ用いられ、重力作用方向等の固定座標系に対する絶対方位として用いられることはないものとする。さらに、所定の測定値、値または特性に関して“実質的に”または“ほぼ”という用語が用いられる場合、それは所望の結果を得るための通常の動作範囲内にあるが、システムの許容誤差（例えば１～２％）内の固有の不正確さおよび誤差による多少の変動を含む量を意味する。また、本明細書で用いる用語“プロセス”および／または“プロセッサ”は、様々な電子ハードウェアおよび／またはソフトウェアベースの機能およびコンポーネントを含むように広義に解釈されるべきである。さらに、記載されたプロセスまたはプロセッサは、他のプロセスおよび／またはプロセッサと組み合わせたり、様々なサブプロセスおよび／またはプロセッサに分割したりできる。このようなサブプロセスおよび／またはサブプロセッサーは、本明細書の態様に従って、様々に組み合わせることができる。同様に、本明細書における何れかの機能、プロセスおよび／またはプロセッサは、電子ハードウェア、プログラム指示の非一時的コンピュータ可読媒体からなるソフトウェア、またはハードウェアおよびソフトウェアの組合せを用いて実装できることが明示的に企図されている。従って、本明細書は、あくまで例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図2-4】
【図3-1】
【図3-2】
【図4】
【配列表】
【国際調査報告】