特表 2023-531802 トリメタジジンの改変形態の調節放出製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-25

(54)【発明の名称】トリメタジジンの改変形態の調節放出製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20230718BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20230718BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20230718BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20230718BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61K47/38

A61P9/00

A61P9/10

A61P25/00

A61P3/10

A61P9/04

A61P9/12

A61K9/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022581463

(86)(22)【出願日】2021-06-28

(85)【翻訳文提出日】2023-02-27

(86)【国際出願番号】 US2021039303

(87)【国際公開番号】W WO2022005926

(87)【国際公開日】2022-01-06

(31)【優先権主張番号】63/183,294

(32)【優先日】2021-05-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/183,299

(32)【優先日】2021-05-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/046,115

(32)【優先日】2020-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/046,117

(32)【優先日】2020-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519453777

【氏名又は名称】インブリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】レビン， アンドリュー ディー．

(72)【発明者】

【氏名】パテル， ジャイクリシュナ

(72)【発明者】

【氏名】ムーニー， ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】ハービッグ， スコット

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA94

4C076BB01

4C076CC09

4C076CC11

4C076EE32G

4C076FF31

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA10

4C086BC50

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA28

4C086MA52

4C086NA12

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA45

4C086ZB15

(57)【要約】

本発明は、ＣＶ－８９７２などの、トリメタジジンの改変形態の調節放出製剤を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、身体におけるトリメタジジンの改変形態およびその代謝産物の持続放出を可能にする、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの浸食性ポリマーを含む。本発明はまた、このような組成物を使用する、狭心症および心不全を含む状態を処置する方法を提供する。本発明は、ＣＶ－８９７２などのトリメタジジンの改変形態、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの浸食性ポリマーからなる混合物を含有する医薬組成物を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｘ）の化合物：

【化8】

および
浸食性ポリマーを含む混合物を含む医薬組成物であって、前記浸食性ポリマーが、水性環境において、前記混合物の膨潤を促進する、医薬組成物。

【請求項2】

前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ＨＰＭＣが、第１の粘度を有する第１のポリマー形態、および前記第１の粘度よりも低い第２の粘度を有する第２のポリマー形態を含む、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記第１の粘度が、２０℃において、ＨＰＭＣの前記第１のポリマー形態の２％水溶液の場合、少なくとも７５，０００ｃＰである、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記第１のポリマー形態が、前記ＨＰＭＣを少なくとも５０重量％含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記第１のポリマー形態が、約１９％～約２４％のメトキシ置換度を有するＨＰＭＣを含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記第１のポリマー形態が、約７％～約１２％のヒドロキシプロポキシル置換度を有するＨＰＭＣを含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記混合物が、少なくとも１０重量％の前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

経口投与のために製剤化されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

約１０ｍｇ～約５００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む単位投与量である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

対象における、疾患、障害、状態を処置する方法であって、前記方法が、疾患、障害または状態を有する対象に、
式（Ｘ）の化合物：

【化9】

および
浸食性ポリマーを含む混合物であって、前記浸食性ポリマーが、水性環境において、前記混合物の膨潤を促進する、前記混合物を含む医薬組成物を提供するステップを含む、方法。

【請求項12】

前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＨＰＭＣが、第１の粘度を有する第１のポリマー形態、および前記第１の粘度よりも低い第２の粘度を有する第２のポリマー形態を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記第１の粘度が、２０℃において、ＨＰＭＣの前記第１のポリマー形態の２％水溶液の場合、少なくとも７５，０００ｃＰである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記第１のポリマー形態が、前記ＨＰＭＣを少なくとも５０重量％含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記混合物が、少なくとも１０重量％の前記式（Ｘ）の化合物を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

前記組成物が、前記対象に経口により投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項18】

前記組成物が前記対象に投与される第１の時間点と、前記対象の血漿中の前記式（Ｘ）の化合物の代謝産物の最大レベルが達成される第２の時間点との間の間隔が、少なくとも２時間である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記式（Ｘ）の化合物の前記代謝産物が、式（ＩＸ）の化合物：

【化10】

である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記疾患、障害または状態が、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠状動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、心臓発作、心臓疾患、心不全、高血圧（高血圧症）、虚血性心疾患、心膜疾患、末梢動脈疾患、難治性狭心症、リウマチ性心疾患、安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定狭心症または心臓弁膜症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項21】

式（Ｘ）の化合物：

【化11】

および
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
を含む混合物を含む、医薬組成物であって、
前記混合物が、約１：１０～約１０：１の重量比で、前記式（Ｘ）の化合物およびＨＰＭＣを含む、医薬組成物。

【請求項22】

前記混合物が、約１：５～約５：１の重量比で、前記式（Ｘ）の化合物および前記ポリマーを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記混合物が、約１：３～約２：１の重量比で、前記式（Ｘ）の化合物および前記ポリマーを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

約１０ｍｇ～約５００ｍｇの前記式（Ｘ）の化合物を含む単位投与量である、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記ＨＰＭＣが、第１の粘度を有する第１のポリマー形態、および前記第１の粘度よりも低い第２の粘度を有する第２のポリマー形態を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記第１の粘度が、２０℃において、ＨＰＭＣの前記第１のポリマー形態の２％水溶液の場合、少なくとも７５，０００ｃＰである、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記第１のポリマー形態が、前記ＨＰＭＣを少なくとも５０重量％含む、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記第１のポリマー形態が、約１９％～約２４％のメトキシ置換度を有するＨＰＭＣを含む、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記第１のポリマー形態が、約７％～約１２％のヒドロキシプロポキシル置換度を有するＨＰＭＣを含む、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項30】

経口投与のために製剤化されている、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項31】

対象における、疾患、障害、状態を処置する方法であって、前記方法が、疾患、障害または状態を有する対象に、
式（Ｘ）の化合物：

【化12】

および
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
を含む混合物を含む医薬組成物を提供するステップを含み、
前記混合物が、約１：１０～約１０：１の重量比で、前記式（Ｘ）の化合物およびＨＰＭＣを含む、方法。

【請求項32】

前記混合物が、約１：５～約５：１の重量比で、前記式（Ｘ）の化合物および前記ポリマーを含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記混合物が、約１：３～約２：１の重量比で、前記式（Ｘ）の化合物および前記ポリマーを含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＨＰＭＣが、第１の粘度を有する第１のポリマー形態、および前記第１の粘度よりも低い第２の粘度を有する第２のポリマー形態を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項35】

前記第１の粘度が、２０℃において、ＨＰＭＣの前記第１のポリマー形態の２％水溶液の場合、少なくとも７５，０００ｃＰである、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記第１のポリマー形態が、前記ＨＰＭＣを少なくとも５０重量％含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記組成物が、前記対象に経口により投与される、請求項３１に記載の方法。

【請求項38】

前記組成物が前記対象に投与される第１の時間点と、前記対象の血漿中の前記式（Ｘ）の化合物の代謝産物の最大レベルが達成される第２の時間点との間の間隔が、少なくとも２時間である、請求項３１に記載の方法。

【請求項39】

前記式（Ｘ）の化合物の前記代謝産物が、式（ＩＸ）の化合物：

【化13】

である、請求項３１に記載の方法。

【請求項40】

前記疾患、障害または状態が、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、心臓発作、心不全、高血圧、虚血性心疾患、心膜疾患、末梢動脈疾患、リウマチ性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、心臓弁膜症および心臓弁膜症からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、それらのそれぞれの内容が参照により組み込まれている、２０２０年６月３０日出願の米国仮特許出願第６３／０４６，１１５号、２０２０年６月３０日出願の米国仮特許出願第６３／０４６，１１７号、２０２１年５月３日出願の米国仮特許出願第６３／１８３，２９４号および２０２１年５月３日出願の米国仮特許出願第６３／１８３，２９９号に基づく利益ならびに優先権を主張する。

【0002】

発明の分野
本発明は、トリメタジジンの改変形態の調節放出製剤を含有する医薬組成物、ならびに狭心症および心不全を含めた医療状態を処置するためのこのような組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
心疾患は、世界的に主要な死因であり、２０１５年には全世界で１５００万の死亡数を数える。多くの形態の心疾患において、心臓の効率の低下は、ミトコンドリアのエネルギー代謝の変化から生じる。ミトコンドリアは、グルコースおよび脂肪酸から導かれた代謝産物が酸化されて高エネルギー分子が産生される細胞内区画である。心臓における脂肪酸酸化が増加していくと、グルコース酸化は減少し、逆もまた同様である。グルコース酸化は、より効率的なエネルギー源であるが、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症などのある特定のタイプの心疾患では、心臓ミトコンドリアにおいて脂肪酸酸化が優勢である。結果として、心臓の汲み出し能力は低下する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

要旨
ＣＶ－８９７２（その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第１０，５５６，０１３号）である、トリメタジジンの改変形態は、心血管状態の有望な治療剤候補として、最近、特定された。ＣＶ－８９７２は、ＩＵＰＡＣ名２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチルピリジン－３－カルボキシレート、および以下の構造：

【化1】

を有する。

【0005】

いかなる特定の理論または作用機序によっても限定されないが、ＣＶ－８９７２は、ヒトに投与されると、ＣＶ－８９７２は、数種の特定の生物活性な代謝産物に、逐次的に分解すると考えられる。ＣＶ－８９７２は、まず、ナイアシンおよびトリメタジジンの改変形態に分解され、トリメタジジンの改変形態は、以下の構造：

【化2】

を有する、ＣＶ－８８１４として、米国特許第１０，５５６，０１３号にやはり特定されている。

【0006】

続いて、ＣＶ－８８１４は、身体内でトリメタジジンに変換される。重大なことに、トリメタジジンおよびＣＶ－８８１４はどちらも、３－ケトアシル－ＣｏＡチオラーゼを遮断することによって、グルコース酸化を促進し、こうして、どちらも、医薬品有効成分（ＡＰＩ）となる。したがって、ＣＶ－８９７２は、身体内で個々の構成成分に代謝され、これらは、個別の生化学的作用を発揮して、グルコース酸化を促進し、心臓における総合的なミトコンドリア呼吸を改善する。ＣＶ－８９７２は、相乗的に作用する様々な代謝産物を生じるので、ＣＶ－８９７２は、脂肪酸酸化の増大を特徴とする心臓疾患を処置するための治療剤として有用である。ＣＶ－８９７２から生成するＣＶ－８８１４およびトリメタジジンは、心臓代謝を脂肪酸酸化からグルコース酸化へとシフトさせて、一層効率的なエネルギー源の使用が可能となる。ＣＶ－８９７２から生成するナイアシンは、グルコースと脂肪酸の両方の酸化に共通の代謝経路であって、心臓疾患を有する患者においてやはり損なわれていることがある代謝経路を刺激する。

【0007】

本発明は、ＣＶ－８９７２が、身体内で、ナイアシンおよびＣＶ－８８１４に迅速に分解されることを認識している。本発明はまた、身体内のナイアシンの量が多いと、顔面紅潮などのある特定の副作用を有する恐れがあることを認識している。本発明は、ＣＶ－８９７２のナイアシンおよびＣＶ－８８１４への分解を遅くするおよび／またはこれを制御する製剤は、単回用量のＣＶ－８９７２の効力をやはり延ばすと同時に、いかなるナイアシンの副作用（例えば、顔面紅潮）の低減または解消という有益な効果をもたらし、これによって、投与頻度が少なくなることをさらに認識する。

【0008】

このように、本発明は、消化管におけるＣＶ－８９７２の段階的な代謝を促進する、ＣＶ－８９７２の調節放出製剤を提供する。本発明の調節放出製剤は、血液循環中で、ＣＶ－８９７２の薬理学的活性生成物のそれほど急速ではなく、一層長期にわたる増加をもたらすので、治療特性を改善する。したがって、本明細書において提供される製剤は、このような有望な新規薬物候補の利用度をかなり高める。

【0009】

本発明の組成物は、ＣＶ－８９７２などのトリメタジジンの改変形態、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの浸食性ポリマーを含む混合物を含有する。このような組成物が対象に経口投与されると、上記の混合物は、消化管において水分を吸収して、ポリマーが徐々に分解する。したがって、対象の血漿中の医薬品有効成分の最大レベルは、該組成物を投与して２時間またはそれより長い時間の後に達成され、ピークレベルは、同じ用量の治療剤を含有する従来の製剤によって生じるピークレベルよりも約５０％低い。したがって、本発明の組成物は、ＣＶ－８９７２の代謝産物またはトリメタジジンの他の改変形態が、身体内において治療閾値よりも高く維持されながらも、高いピークレベルに起因する副作用を軽減する期間の長期化をもたらす。本発明は、本明細書に記載されている組成物を提供することによって、心臓状態を処置する方法をさらに提供する。

【0010】

本発明の医薬組成物は、心臓ミトコンドリア機能を改善することによって改善することができるあらゆる状態の処置に有用である。特に、本組成物は、狭心症および心不全などの心血管状態の処置に有用である。本組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤として、容易に経口投与することができる。さらに、本組成物は、治療剤の持続放出により、１日１回または１日２回の服用しか必要としない。

【0011】

態様では、本発明は、トリメタジジンの改変形態および浸食性ポリマーを含む混合物を含有する医薬組成物であって、上記の浸食性ポリマーが水性環境において該混合物の膨潤を促進する、医薬組成物を提供する。

【0012】

トリメタジジンの改変形態は、トリメタジジンに構造的に関連する、トリメタジジンと同様の生化学的機能を有する、または身体内で代謝されて、トリメタジジンを生成する、任意の化合物であってもよい。トリメタジジンの改変形態は、式（ＩＸ）および（Ｘ）のうちの１つの構造：

【化3】

＃１ および
を有することができる。

【0013】

浸食性ポリマーは、身体内で分解して、トリメタジジンの改変形態を含有する混合物の膨潤を促進する、任意の生体適合性ポリマーとすることができる。ポリマーは、生分解性であってもよい。ポリマーは、親水性であってもよい。ポリマーは、ヒドロゲルの形成を促進することがある。ポリマーは、セルロース誘導体であってもよい。ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであってもよい。

【0014】

混合物は、ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有してもよい。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、１つまたは複数の特性が異なることがある。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度および平均分子量のうちの１つまたは複数が異なることがある。

【0015】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定の粘度を独立して有することができる。粘度は、２０℃におけるポリマー形態の２％水溶液の場合、約２ｃＰ～約４ｃＰ、約４ｃＰ～約６ｃＰ、約５ｃＰ～約８ｃＰ、約１２ｃＰ～約１８ｃＰ、約４０ｃＰ～約６０ｃＰ、約８０ｃＰ～約１２０ｃＰ、約３００ｃＰ～約５００ｃＰ、約１２００ｃＰ～約２４００ｃＰ、約２５００ｃＰ～約５０００ｃＰ、約９０００ｃＰ～約１８，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約７５，０００ｃＰ～約１５０，０００ｃＰ、少なくとも約２ｃＰ、少なくとも約４ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１２ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約８０ｃＰ、少なくとも約３００ｃＰ、少なくとも約１２００ｃＰ、少なくとも約２５００ｃＰ、少なくとも約９０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約７５，０００ｃＰ、約４ｃＰ未満、約６ｃＰ未満、約８ｃＰ未満、約１８ｃＰ未満、約６０ｃＰ未満、約１２０ｃＰ未満、約５００ｃＰ未満、約２４００ｃＰ未満、約５０００ｃＰ未満、約１８，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満または約１５０，０００ｃＰ未満とすることができる。

【0016】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定のメトキシ置換度を独立して有することができる。メトキシ置換度は、約１９％～約２４％、約２２％～約２４％、約２７％～約３０％、約２７％～約３０％または約２８％～約３２％であってもよい。

【0017】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定のヒドロキシプロポキシル置換度を独立して有することができる。ヒドロキシプロポキシル置換度は、約４％～約８％、約７％～約１０％、約７％～約１２％、約８％～約１０％、約８％～約１１％または約９％～約１２％であってもよい。

【0018】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定の平均分子量を独立して有することができる。平均分子量は、約１０ｋＤａ、約１３ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２６ｋＤａ、約４１ｋＤａ、約６３ｋＤａ、約８６ｋＤａ、約１１０ｋＤａ、約１２０ｋＤａ、約１４０ｋＤａ、約１８０ｋＤａまたは約２２０ｋＤａとすることができる。

【0019】

ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有する混合物は、規定量で１種のポリマー形態を含有することができる。ＨＰＭＣは、１種のポリマー形態を、重量基準で、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％含有することができる。

【0020】

混合物は、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有することができる。混合物は、重量基準で、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％のトリメタジジンの改変形態を含有することができる。

【0021】

本医薬組成物は、特定の投与経路向けに製剤化され得る。本医薬品は、経口、経腸、静脈内または直腸投与向けに製剤化され得る。

【0022】

本医薬組成物は、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有する単位投与量として製剤化されてもよい。単位投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約５００ｍｇのトリメタジジンの改変形態を含有することができる。

【0023】

本医薬組成物は、対象に由来する試料中のトリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが、本医薬組成物が対象に投与された後の規定した間隔で達成されるように製剤化され得る。

【0024】

トリメタジジンの改変形態の代謝産物は、トリメタジジンの改変形態が身体内で代謝される場合に生成される任意の化合物であってもよい。トリメタジジンの改変形態の代謝産物は、式（ＩＸ）の化合物、トリメタジジン、ニコチン酸、ニコチンアミドまたはニコチンアミドリボシドであってもよい。

【0025】

本組成物が対象に投与される時間点と対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点との間の間隔は、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、約１時間～約８時間、約２時間～約８時間、約３時間～約８時間、約４時間～約８時間、約１時間～約７時間、約２時間～約７時間、約３時間～約７時間、約４時間～約７時間、約１時間～約６時間、約２時間～約６時間、約３時間～約６時間、約４時間～約６時間、約１時間～約５時間、約２時間～約５時間、約３時間～約５時間または約４時間～約５時間とすることができる。

【0026】

トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物が測定される試料は、対象に由来する流体を含有する試料であってもよい。試料は、血漿試料、血液試料、血清試料、唾液試料、尿試料、唾試料、痰試料、便試料または胃内試料であってもよい。

【0027】

本医薬組成物は、該組成物が対象に投与されると、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される第１の時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大半数レベルが達成される第２の時間点との間の間隔が規定されるように製剤化され得る。

【0028】

対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大半数レベルが達成される時間点との間の間隔は、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、約１時間～約８時間、約２時間～約８時間、約３時間～約８時間、約４時間～約８時間、約１時間～約７時間、約２時間～約７時間、約３時間～約７時間、約４時間～約７時間、約１時間～約６時間、約２時間～約６時間、約３時間～約６時間、約４時間～約６時間、約１時間～約５時間、約２時間～約５時間、約３時間～約５時間または約４時間～約５時間とすることができる。

【0029】

本医薬組成物は、該組成物が対象に投与されると、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが規定値を超えないように製剤化され得る。

【0030】

対象に由来する試料における、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルは、約６μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約４μｇ／ｍＬ未満、約３μｇ／ｍＬ未満、約２μｇ／ｍＬ未満または約１μｇ／ｍＬ未満とすることができる。

【0031】

別の態様では、本発明は、トリメタジジンの改変形態およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を規定重量比で含む混合物を含有する医薬組成物を提供する。

【0032】

混合物は、トリメタジジンの改変形態およびＨＰＭＣを、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約３：２、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１：１００～約１００：１、約１：１００～約５０：１、約１：１００～約２０：１、約１：１００～約１０：１、約１：１００～約５：１、約１：１００～約２：１、約１：５０～約１００：１、約１：５０～約５０：１、約１：５０～約２０：１、約１：５０～約１０：１、約１：５０～約５：１、約１：５０～約２：１、約１：２０～約１００：１、約１：２０～約５０：１、約１：２０～約２０：１、約１：２０～約１０：１、約１：２０～約５：１、約１：２０～約２：１、約１：１０～約１００：１、約１：１０～約５０：１、約１：１０～約２０：１、約１：１０～約１０：１、約１：１０～約５：１、約１：１０～約２：１、約１：５～約１００：１、約１：５～約５０：１、約１：５～約２０：１、約１：５～約１０：１、約１：５～約５：１、約１：５～約２：１、約１：３～約１００：１、約１：３～約５０：１、約１：３～約２０：１、約１：３～約１０：１、約１：３～約５：１または約１：３～約２：１の重量比で含有することができる。

【0033】

トリメタジジンの改変形態は、上記のもののいずれかなどの、トリメタジジンに構造的に関係する任意の化合物であってもよい。

【0034】

混合物は、ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有してもよい。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、１つまたは複数の特性が異なることがある。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度および平均分子量のうちの１つまたは複数が異なることがある。

【0035】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、上記のそのようなパラメーターに関する値のいずれかなどの、規定した粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度または平均分子量を独立して有することができる。

【0036】

ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有する混合物は、上記の量のいずれかなどの、規定量で１種のポリマー形態を含有することができる。

【0037】

混合物は、上記の量のいずれかなどの、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有することができる。

【0038】

本医薬組成物は、特定の投与経路向けに製剤化され得る。本医薬品は、経口、経腸、静脈内または直腸投与向けに製剤化され得る。

【0039】

本医薬組成物は、上記の量のいずれかなどの、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有する単位投与量として製剤化されてもよい。

【0040】

本医薬組成物は、対象に由来する試料中のトリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが、本医薬組成物が対象に投与された後の規定した間隔で達成されるように製剤化され得る。

【0041】

トリメタジジンの改変形態の代謝産物は、上記の化合物のいずれかであってもよい。

【0042】

本組成物が対象に投与される時間点と対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点との間の間隔は、上記の間隔のいずれかとすることができる。

【0043】

トリメタジジンの改変形態が測定される試料は、上記の試料のいずれかであってもよい。

【0044】

本医薬組成物は、該組成物が対象に投与されると、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される第１の時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大半数レベルが達成される第２の時間点との間の間隔が規定されるように製剤化され得る。

【0045】

対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大半数レベルが達成される時間点との間の間隔は、上記の間隔のいずれかとすることができる。

【0046】

本医薬組成物は、該組成物が対象に投与されると、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが規定値を超えないように製剤化され得る。

【0047】

対象に由来する試料における、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルは、上記の値のいずれかとすることができる。

【0048】

別の態様では、本発明は、対象に、トリメタジジンの改変形態および浸食性ポリマーを含む混合物を含有する医薬組成物であって、上記の浸食性ポリマーが水性環境において該混合物の膨潤を促進する、医薬組成物を提供することによって、対象における疾患、障害、状態を処置する方法を提供する。

【0049】

トリメタジジンの改変形態は、上記のもののいずれかなどの、トリメタジジンに構造的に関係する任意の化合物であってもよい。

【0050】

浸食性ポリマーは、トリメタジジンの改変形態を含有する混合物の膨潤を促進する、生体適合性ポリマーとすることができる。本ポリマーは、生分解性であってもよい。ポリマーは、親水性であってもよい。ポリマーは、ヒドロゲルの形成を促進することがある。ポリマーは、セルロース誘導体であってもよい。ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであってもよい。

【0051】

混合物は、ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有してもよい。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、１つまたは複数の特性が異なることがある。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度および平均分子量のうちの１つまたは複数が異なることがある。

【0052】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、上記のそのようなパラメーターに関する値のいずれかなどの、規定した粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度または平均分子量を独立して有することができる。

【0053】

ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有する混合物は、上記の量のいずれかなどの、規定量で１種のポリマー形態を含有することができる。

【0054】

混合物は、上記の量のいずれかなどの、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有してもよい。

【0055】

本医薬組成物は、特定の投与経路によって対象に投与されてもよい。本医薬品は、対象に、経口、腸内、静脈内または直腸に投与されてもよい。

【0056】

本方法は、本医薬組成物が対象に投与された後の規定した間隔で、対象に由来する試料中のトリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルを生じることができる。

【0057】

トリメタジジンの改変形態の代謝産物は、トリメタジジンの改変形態が身体内で代謝される場合に生成される任意の化合物であってもよい。トリメタジジンの改変形態の代謝産物は、式（ＩＸ）の化合物、トリメタジジン、ニコチン酸、ニコチンアミドまたはニコチンアミドリボシドであってもよい。

【0058】

本組成物が対象に投与される時間点と対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点との間の間隔は、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、約１時間～約８時間、約２時間～約８時間、約３時間～約８時間、約４時間～約８時間、約１時間～約７時間、約２時間～約７時間、約３時間～約７時間、約４時間～約７時間、約１時間～約６時間、約２時間～約６時間、約３時間～約６時間、約４時間～約６時間、約１時間～約５時間、約２時間～約５時間、約３時間～約５時間または約４時間～約５時間とすることができる。

【0059】

トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物が測定される試料は、対象に由来する流体を含有する試料であってもよい。試料は、血漿試料、血液試料、血清試料、唾液試料、尿試料、唾試料、痰試料、便試料または胃内試料であってもよい。

【0060】

本方法は、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される第１の時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大半数レベルが達成される第２の時間点との間の規定間隔をもたらすことができる。

【0061】

対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態の最大半数レベルが達成される時間点との間の間隔は、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、約１時間～約８時間、約２時間～約８時間、約３時間～約８時間、約４時間～約８時間、約１時間～約７時間、約２時間～約７時間、約３時間～約７時間、約４時間～約７時間、約１時間～約６時間、約２時間～約６時間、約３時間～約６時間、約４時間～約６時間、約１時間～約５時間、約２時間～約５時間、約３時間～約５時間または約４時間～約５時間とすることができる。

【0062】

本方法は、対象に由来する試料において、規定値を超えない、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルをもたらすことができる。

【0063】

対象に由来する試料における、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルは、約６μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約４μｇ／ｍＬ未満、約３μｇ／ｍＬ未満、約２μｇ／ｍＬ未満または約１μｇ／ｍＬ未満とすることができる。

【0064】

疾患、障害または状態は、心臓ミトコンドリア機能の改善により改善することができる、任意の状態であってもよい。疾患、障害または状態は、心血管状態であってもよい。疾患、障害または状態は、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠状動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、心臓発作、心臓疾患、心不全、高血圧（高血圧症）、虚血性心疾患、心膜疾患、末梢動脈疾患、難治性狭心症、リウマチ性心疾患、安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定狭心症または心臓弁膜症であってもよい。

【0065】

別の態様では、本発明は、対象に、トリメタジジンの改変形態およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物を含有する医薬組成物を提供することによって、対象における疾患、障害、状態を処置する方法であって、該混合物が、トリメタジジンの改変形態およびＨＰＭＣを規定重量比で含む、方法を提供する。

【0066】

混合物は、上記の比の１つでトリメタジジンの改変形態およびＨＰＭＣを含有することができる。

【0067】

トリメタジジンの改変形態は、上記のもののいずれかなどの、トリメタジジンに構造的に関係する任意の化合物であってもよい。

【0068】

混合物は、ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有してもよい。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、１つまたは複数の特性が異なることがある。ＨＰＭＣの異なるポリマー形態は、粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度および平均分子量のうちの１つまたは複数が異なることがある。

【0069】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、上記のそのようなパラメーターに関する値のいずれかなどの、規定した粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度または平均分子量を独立して有することができる。

【0070】

ＨＰＭＣの複数のポリマー形態を含有する混合物は、上記の量のいずれかなどの、規定量で１種のポリマー形態を含有することができる。

【0071】

混合物は、上記の量のいずれかなどの、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有してもよい。

【0072】

本医薬組成物は、特定の投与経路によって対象に投与されてもよい。本医薬品は、対象に、経口、腸内、静脈内または直腸に投与されてもよい。

【0073】

本方法は、本医薬組成物が対象に投与された後の規定した間隔で、対象に由来する試料中のトリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルを生じることができる。

【0074】

トリメタジジンの改変形態の代謝産物は、上記の化合物のいずれかであってもよい。

【0075】

本組成物が対象に投与される時間点と対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点との間の間隔は、上記の間隔のいずれかとすることができる。

【0076】

トリメタジジンの改変形態が測定される試料は、上記の試料のいずれかであってもよい。

【0077】

本方法は、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される第１の時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大半数レベルが達成される第２の時間点との間の規定間隔をもたらすことができる。

【0078】

対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大半数レベルが達成される時間点との間の間隔は、上記の間隔のいずれかとすることができる。

【0079】

本方法は、対象に由来する試料において、規定値を超えない、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルをもたらすことができる。

【0080】

対象に由来する試料における、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルは、上記の値のいずれかとすることができる。

【0081】

疾患、障害または状態は、上記のもののいずれかなどの、心臓ミトコンドリア機能の改善により改善することができる、任意の状態であってもよい。

【図面の簡単な説明】

【0082】

【図1】図１は、ＣＶ－８９７２の加水分解および代謝の経路の概略図である。

【0083】

【図2】図２は、不安定のために、動的方法によって生成した、ｐＨの関数としてのＣＶ－８９７２の水溶解度のグラフである。

【0084】

【図3】図３は、ＣＶ－８９７２のプロトタイプの乾燥圧縮ＭＲ錠剤製剤を製造するためのプロセス流れ図である。

【0085】

【図4】図４は、パイロットロットに使用した、２００ｍｇおよび５０ｍｇのＣＶ－８９７２の湿式造粒したＭＲ錠剤製剤を製造するためのプロセス流れ図である。

【0086】

【図5】図５は、３７℃における、０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）中での、５０ｍｇおよび２００ｍｇの４時間調節放出ヒドロゲル錠剤の溶出プロファイルを示すグラフである。

【0087】

【図6】図６は、３７℃における、０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）中での、５０ｍｇおよび２００ｍｇの８時間調節放出ヒドロゲル錠剤の溶出プロファイルを示すグラフである。

【0088】

【図7】図７は、表示条件下で保管した後の、３７℃における、０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）中での、２００ｍｇの８時間調節放出ヒドロゲル錠剤の溶出プロファイルを示すグラフである。

【0089】

【図8】図８は、空腹状態下、２００ｍｇ（遊離塩基当量）のＣＶ－８９７２を経口投与した後の、イヌにおけるＣＶ－８８１４の血漿中レベルを示すグラフである。

【0090】

【図9】図９は、ＭＡＤ投与（ＱＤおよびＢＩＤ）および摂食状態下、８時間の放出錠剤として、２００ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２ＭＲ錠剤を経口投与下した後の、ヒトにおいて推定した、ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンの血漿中レベルを一緒にしたシミュレーションを示すグラフである。

【0091】

【図10】図１０は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の対象の内訳の表である。

【0092】

【図11-1】図１１は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパートに関して与えられた評価の表である。

【図11-2】図１１は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパートに関して与えられた評価の表である。

【0093】

【図12-1】図１２は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパートに関して与えられた評価の表である。

【図12-2】図１２は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパートに関して与えられた評価の表である。

【0094】

【図13】図１３は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパートに関する分析データセットの表である。

【0095】

【図14】図１４は、ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパートに関する分析データセットの表である。

【0096】

【図15】図１５は、人工統計学的特徴の要約の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0097】

【図16】図１６は、人工統計学的特徴の要約の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0098】

【図17-1】図１７は、曝露の範囲の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【図17-2】図１７は、曝露の範囲の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0099】

【図18】図１８は、曝露の範囲の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0100】

【図19】図１９は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0101】

【図20】図２０は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0102】

【図21】図２１は、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0103】

【図22】図２２は、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0104】

【図23】図２３は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0105】

【図24】図２４は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0106】

【図25-1】図２５は、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中薬物動態パラメーターの要約統計幾何平均［範囲］の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【図25-2】図２５は、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中薬物動態パラメーターの要約統計幾何平均［範囲］の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0107】

【図26】図２６は、２００ｍｇの８時間ＭＲ ＩＭＢ－１０１８９７２の投与後のＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンに対する食物の影響の予備分析の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0108】

【図27】図２７は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0109】

【図28】図２８は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0110】

【図29】図２９は、１日目～５日目の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0111】

【図30】図３０は、１日目～５日目の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0112】

【図31】図３１は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0113】

【図32】図３２は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0114】

【図33】図３３は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0115】

【図34】図３４は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0116】

【図35】図３５は、１日目後から５日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0117】

【図36】図３６は、１日目後から５日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0118】

【図37】図３７は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0119】

【図38】図３８は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0120】

【図39】図３９は、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中薬物動態パラメーターの要約統計幾何平均［範囲］の表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0121】

【図40-1】図４０Ａおよび図４０Ｂは、器官別大分類、基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【図40-2】図４０Ａおよび図４０Ｂは、器官別大分類、基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【図40-3】図４０Ａおよび図４０Ｂは、器官別大分類、基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0122】

【図41-1】図４１は、器官別大分類、基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【図41-2】図４１は、器官別大分類、基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0123】

【図42】図４２は、処置、関連性および重症度によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0124】

【図43】図４３は、処置、関連性および重症度によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－ＩＭＢ－１０１８９７２のＦＩＨ検討の多回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【発明を実施するための形態】

【0125】

詳細な説明
本発明は、ＣＶ－８９７２などのトリメタジジンの改変形態、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの浸食性ポリマーからなる混合物を含有する医薬組成物を提供する。ポリマーは、組成物が胃腸（ＧＩ）管などの水性環境にあると、水分を吸収して混合物の膨潤を促進する。さらに、このポリマーは、水性環境で徐々に分解して、トリメタジジンの改変形態の制御放出を可能にし、トリメタジジンの改変形態は、次に、制御されてナイアシンおよびＣＶ－８８１４へと分解し、これによって、身体内にナイアシンの制御放出および調節放出が実現する。したがって、本組成物が、対象に経口投与されると、血液中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）のレベルは、同じ投与量の同じトリメタジジンの改変形態が、慣用的な製剤で投与される場合よりも、最小限の治療閾値を超える低いピークおよび長い持続期間のどちらも示し、ナイアシンに起因する副作用が最小限になる。

【0126】

本発明の調節放出製剤は、トリメタジジンの改変形態を経口送達するこれまでの製剤よりもいくつかの利点をもたらす。第１に、血液中の閾値よりも高いＡＰＩの維持が長いために、本発明の医薬組成物は、これまでの組成物よりも少ない頻度で投与することができる。例えば、本明細書において提供されるＣＶ－８９７２を含有する経口用製剤は、１日あたり１回、または１日あたり２回の投与レジメンに好適である。さらに、血液中のＡＰＩのピークレベルは、これまでの組成物を用いて達成されるレベルよりも５０％も低いので、本発明の製剤により、ナイアシンに起因する副作用、およびＡＰＩとｉｎ ｖｉｖｏでの意図しない標的との間の相互作用が低下する。最後に、上記の属性により、ＣＶ－８９７２などのトリメタジジンの改変形態の総合的な治療的効力が改善される。

【0127】

トリメタジジンの改変形態
本発明は、トリメタジジンの改変形態を含む混合物を含有する組成物を提供する。トリメタジジンは、以下の構造：

【化4】

を有する。

【0128】

トリメタジジンは、開発された最初の細胞保護性抗虚血剤と記されており、狭心症を処置するために長い間、使用されてきた。

【0129】

トリメタジジンは、脂肪酸酸化を阻害することによってグルコース酸化を促進する。グルコース酸化と脂肪酸酸化は、基質を巡って互いに競合する、エネルギー産生代謝経路である。グルコース酸化では、細胞の細胞質ゾルにおいて、グルコースが解糖によってピルベートに分解される。次いで、ピルベートは、ミトコンドリアに入り、そこで、アセチル補酵素Ａ（アセチルＣｏＡ）に変換される。ミトコンドリアにおいて起こる脂肪酸のベータ酸化では、長鎖脂肪酸からの２炭素の単位が、アセチルＣｏＡに順次変換される。グルコースまたは脂肪酸の酸化からのエネルギー産生における残りのステップは、２つの経路に共通している。手短に述べると、それらは、クエン酸回路による、アセチル－ＣｏＡの二酸化炭素への分解、一連の酸素依存性電子輸送反応による、ミトコンドリア内膜にかかるプロトン勾配の同時発生、およびＡＴＰ合成を推進するためのプロトン勾配におけるエネルギー電位の使用を含む。トリメタジジンは、長鎖３－ケトアシル－ＣｏＡチオラーゼを遮断することによって脂肪酸酸化を阻害し、こうして、細胞は、エネルギー生成を支援するグルコース酸化に依存する。

【0130】

心臓のミトコンドリアを、エネルギー源として脂肪酸よりもむしろグルコースの酸化に依存させることにより、心血管状態を有する多数の患者にとって治療利益がもたらされる。ある特定のタイプの心疾患では、部分的に、グルコース酸化より脂肪酸酸化への依拠が増しているため、心臓ミトコンドリアによるエネルギー産生の全体としての効率が低下している。グルコース酸化は、消費されるＯ_２分子あたりのＡＴＰ分子生成数によって測定されるとおり、脂肪酸酸化より効率のよい、エネルギー産生のための経路である。したがって、総合的な心臓効率は、トリメタジジンなどのグルコース酸化を促進する薬剤によって向上し得る。

【0131】

ＣＶ－８９７２は、薬理学的特性が改善したトリメタジジン誘導体として、最近、特定された。ＣＶ－８９７２は、ＩＵＰＡＣ名２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチルピリジン－３－カルボキシレート、および式（Ｘ）の構造：

【化5】

を有する。

【0132】

ＣＶ－８９７２が対象に投与されると、これはまず、ニコチン酸、ならびにＩＵＰＡＣ名２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エタノール、および式（ＩＸ）の構造：

【化6】

を有するＣＶ－８８１４に分解される。

【0133】

ＣＶ－８８１４は、トリメタジジンのヒドロキシエチル誘導体であり、ヒドロキシエチル基は、続いて、身体内で除去されて、トリメタジジンをもたらす。ＣＶ－８９７２およびその代謝産物は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第１０，５５６，０１３号に記載されている。

【0134】

ＣＶ－８９７２の治療特性の改善は、ニコチン酸の影響が一部、理由である。ニコチン酸は、ミトコンドリア電子輸送反応における必須補酵素の酸化形態である、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の合成前駆体として働く。ＮＡＤ^＋前駆体の供給により、グルコースまたは脂肪酸の酸化が、クエン酸回路への供給に使用されるかどうかに関わらず、ミトコンドリアレドックス反応が確実に起こり、ＡＴＰ合成を推進することが確実となる。したがって、ＣＶ－８９７２のニコチン酸生成物は、ミトコンドリアの呼吸を促進する。

【0135】

ＣＶ－８９７２からＣＶ－８８１４へ、次にトリメタジジンへの段階的な分解はまた、ＣＶ－８９７２の治療特性の改善に寄与する。トリメタジジンのように、ＣＶ－８８１４は、３－ケトアシル－ＣｏＡチオラーゼを阻害し、その結果、ＣＶ－８９７２は、２種の異なる医薬品有効成分（ＡＰＩ）をもたらす。しかし、ＣＶ－８８１４は、トリメタジジンと同じ望ましくない副作用を生じない。さらに、ＣＶ－８９７２の逐次的な代謝のために、ある用量のＣＶ－８９７２後のトリメタジジンの循環レベルは、同等の用量のトリメタジジン自体の後のレベルよりもずっと低い。したがって、純粋なトリメタジジンに比べると、ＣＶ－８９７２は、ＡＰＩの循環レベルの一層の持続をもたらし、副作用をほとんどもたらさない。

【0136】

本発明の組成物において使用することができるトリメタジジンの他の改変形態は、例えば、それらの各々の内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第４，１００，２８５号および同第４，５７４，１５６号に記載されている。

【0137】

ＨＰＭＣを含む浸食性ポリマー
本発明は、浸食性ポリマーを含む混合物を含有する組成物であって、上記の浸食性ポリマーが水性環境において該混合物の膨潤を促進する、組成物を提供する。浸食性ポリマーは、生理的に適切な時間枠内で、身体内部で分解する任意のポリマーである。浸食性ポリマーは、混合物からのトリメタジジンの改変形態の段階的な放出を促進する、他の特徴を有することができる。例えばおよび非限定的に、ポリマーは、以下：生体適合性、すなわち生存組織に有害ではないこと、親水性、吸湿性、ヒドロゲル形成傾向のうちの１つまたは複数とすることができる。

【0138】

理論によって拘泥されることを望むものではないが、ポリマー含有混合物は、１つまたは複数の機構による段階的な放出を促進することができる。例えば、水分の吸収による混合物の膨潤は、混合物からのトリメタジジンの改変形態の拡散を促進することができる。ポリマーの分解はまた、トリメタジジンの改変形態が混合物から放出されることを可能にすることができる。混合物の内側と外側の間の化合物の濃度の高い勾配による浸透圧はまた、混合物からのトリメタジジンの改変形態の拡散に寄与することができる。

【0139】

例えばおよび非限定的に、ポリマーは、セルロース誘導体、ゼラチン誘導体、例えば、架橋ゼラチン誘導体またはポリエステル誘導体であってもよい。

【0140】

セルロースの誘導体は、直鎖β（１→４）連結したＤ－グルコース単位であり、各グルコース単位のヒドロキシル基の１つまたは複数に置換を含むポリマーを含む。置換基は、有機性であってもよく、または無機性であってもよく、エステル連結基またはエーテル連結基を介して、通常、結合している。セルロースエステル誘導体としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびメチルセルロースが挙げられる。セルロースエーテル誘導体としては、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、硫酸セルロース、三酢酸セルロースおよびニトロセルロースが挙げられる。生分解性ヒドロゲルを形成するセルロースをベースとするポリマーの使用は、当分野で公知であり、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓａｎｎｉｎｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ｂａｓｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００９， ２， ３５３－３７３； ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍａ２０２０３５３に記載されている。

【0141】

混合物は、複数のポリマー、または同じポリマーからなる複数のポリマー形態を含有してもよい。例えば、ＨＰＭＣポリマー形態は、粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度または平均分子量を含めた、様々な物理特性が異なり得る。

【0142】

ＨＭＰＣポリマー形態の粘度は、溶液中のＨＭＰＣの濃度、および溶液の温度を含めた、標準条件下で試験することによって求めることができる。例えばおよび非限定的に、ＨＰＭＣ濃度は、１％、１．５％、２％、２．５％または３％とすることができる。例えばおよび非限定的に、溶液の温度は、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃とすることができる。

【0143】

ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体のポリマー形態は、規定粘度を有することができる。例えばおよび非限定的に、ＨＰＭＣのポリマー形態は、２０℃におけるポリマー形態の２％水溶液の場合、約２ｃＰ～約４ｃＰ、約４ｃＰ～約６ｃＰ、約５ｃＰ～約８ｃＰ、約１２ｃＰ～約１８ｃＰ、約４０ｃＰ～約６０ｃＰ、約８０ｃＰ～約１２０ｃＰ、約３００ｃＰ～約５００ｃＰ、約１２００ｃＰ～約２４００ｃＰ、約２５００ｃＰ～約５０００ｃＰ、約９０００ｃＰ～約１８，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約７５，０００ｃＰ～約１５０，０００ｃＰ、少なくとも約２ｃＰ、少なくとも約４ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１２ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約８０ｃＰ、少なくとも約３００ｃＰ、少なくとも約１２００ｃＰ、少なくとも約２５００ｃＰ、少なくとも約９０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約７５，０００ｃＰ、約４ｃＰ未満、約６ｃＰ未満、約８ｃＰ未満、約１８ｃＰ未満、約６０ｃＰ未満、約１２０ｃＰ未満、約５００ｃＰ未満、約２４００ｃＰ未満、約５０００ｃＰ未満、約１８，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満または約１５０，０００ｃＰ未満の粘度を有することができる。

【0144】

ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体のポリマー形態は、グルコース単位の置換度が様々となり得る。置換度は、置換基の重量百分率として、またはグルコース単位に対する置換基のモル比として表すことができる。ＨＰＭＣなどの、２つの異なる置換基を有するセルロース誘導体の場合、ポリマー形態は、各置換基に関する置換度によって記載されてもよい。

【0145】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定のメトキシ置換度を独立して有することができる。例えばおよび非限定的に、メトキシ置換度は、約１９％～約２４％、約２２％～約２４％、約２７％～約３０％、約２７％～約３０％または約２８％～約３２％であってもよい。

【0146】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定のヒドロキシプロポキシル置換度を独立して有することができる。例えばおよび非限定的に、ヒドロキシプロポキシル置換度は、約４％～約８％、約７％～約１０％、約７％～約１２％、約８％～約１０％、約８％～約１１％または約９％～約１２％であってもよい。

【0147】

ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定の平均分子量を独立して有することができる。平均分子量は、約１０ｋＤａ、約１３ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２６ｋＤａ、約４１ｋＤａ、約６３ｋＤａ、約８６ｋＤａ、約１１０ｋＤａ、約１２０ｋＤａ、約１４０ｋＤａ、約１８０ｋＤａまたは約２２０ｋＤａとすることができる。

【0148】

ＨＰＭＣなどのポリマーの複数の形態が存在する場合、１種または複数のポリマー形態は、規定量で存在することができる。例えばおよび非限定的に、ＨＰＭＣなどのポリマーは、１種のポリマー形態を、重量基準で、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％含有することができる。

【0149】

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、トリメタジジンの１種または複数の改変形態を含む、調節放出製剤を含む。本製剤は、トリメタジジンの１種または複数の改変形態および１種または複数の浸食性ポリマーを含む混合物であって、１種または複数の浸食性ポリマーが、水性環境において該混合物の膨潤を促進する、混合物を含有する。ポリマーの吸湿特性および浸食特性のために、上記の混合物は、対象の消化管中でゆっくりと分解するヒドロゲルを形成することが可能である。したがって、上記の混合物は、血液循環へのトリメタジジンの改変形態およびその代謝産物の安定した放出を促進する。

【0150】

混合物は、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有することができる。混合物は、重量基準で、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％のトリメタジジンの改変形態を含有することができる。

【0151】

混合物は、トリメタジジンの改変形態およびポリマーを規定の重量比で含有することができる。例えばおよび非限定的に、混合物は、トリメタジジンの改変形態およびポリマーを、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約３：２、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１：１００～約１００：１、約１：１００～約５０：１、約１：１００～約２０：１、約１：１００～約１０：１、約１：１００～約５：１、約１：１００～約２：１、約１：５０～約１００：１、約１：５０～約５０：１、約１：５０～約２０：１、約１：５０～約１０：１、約１：５０～約５：１、約１：５０～約２：１、約１：２０～約１００：１、約１：２０～約５０：１、約１：２０～約２０：１、約１：２０～約１０：１、約１：２０～約５：１、約１：２０～約２：１、約１：１０～約１００：１、約１：１０～約５０：１、約１：１０～約２０：１、約１：１０～約１０：１、約１：１０～約５：１、約１：１０～約２：１、約１：５～約１００：１、約１：５～約５０：１、約１：５～約２０：１、約１：５～約１０：１、約１：５～約５：１、約１：５～約２：１、約１：３～約１００：１、約１：３～約５０：１、約１：３～約２０：１、約１：３～約１０：１、約１：３～約５：１または約１：３～約２：１の重量比で含有することができる。

【0152】

本医薬組成物は、特定の投与経路向けに製剤化され得る。本医薬品は、経口、経腸、静脈内または直腸投与向けに製剤化され得る。

【0153】

本医薬組成物は、規定量のトリメタジジンの改変形態を含有する単位投与量として製剤化されてもよい。単位投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約５００ｍｇのトリメタジジンの改変形態を含有することができる。

【0154】

本医薬組成物は、本発明の方法に関して以下に記載されている、１つまたは複数のパラメーターに関して、規定値を生じるよう製剤化され得る。例えばおよび非限定的に、パラメーターは、Ｃ_ｍａｘ、投与とＣ_ｍａｘの達成との間の間隔、Ｔ_１／２またはＡＵＣとすることができる。

【0155】

本発明の医薬組成物は、賦形剤を含有してもよい。例えばおよび非限定的に、本組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤または保存剤を含んでもよい。本組成物は、マンニトール、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムのうちの１つまたは複数を含有してもよい。

【0156】

処置の方法
本発明は、上記の組成物のいずれかを提供することによって、対象における、疾患、障害、状態を処置する方法を提供する。本発明の調節放出製剤は、従来の製剤よりもトリメタジジンの改変形態の安定した放出を実現する。優れた放出プロファイルは、以下に記載されている１つまたは複数のパラメーターに反映され得る。

【0157】

本発明の製剤と同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する他の組成物とを区別するために使用することができるパラメーターの１つは、ある用量の薬物の投与後であるが、第２の用量の投与前の、試料中における薬物または薬物の代謝産物の最大レベルであるＣ_ｍａｘである。本発明の製剤は、同じ投与量を含有する従来の製剤によって生じるものよりも低いＣ_ｍａｘ値をもたらすことができる。本発明の方法では、より低いＣ_ｍａｘは、相対期間、例えば、別の製剤の投与から生じるＣ_ｍａｘとの比較によって、または絶対期間、例えば、規定閾値との比較によって表すことができる。Ｃ_ｍａｘは、トリメタジジンの改変形態またはこの化合物の代謝産物に関するものであってもよい。例えば、式（Ｘ）の化合物を含有する組成物の投与後に、式（Ｘ）の化合物のＣ_ｍａｘが決定されてもよく、または式（ＩＸ）の化合物、トリメタジジンまたはニコチン酸のＣ_ｍａｘが決定されてもよい。

【0158】

例えばおよび非限定的に、対象に由来する試料中のトリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルは、約２０μｇ／ｍＬ未満、約１５μｇ／ｍＬ未満、約１２μｇ／ｍＬ未満、約１０μｇ／ｍＬ未満、約８μｇ／ｍＬ未満、約６μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約４μｇ／ｍＬ未満、約３μｇ／ｍＬ未満、約２μｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．８μｇ／ｍＬ未満、約０．６μｇ／ｍＬ未満、約０．４μｇ／ｍＬ未満、約０．２μｇ／ｍＬ未満または約０．１μｇ／ｍＬ未満であってもよい。

【0159】

例えばおよび非限定的に、対象に由来する試料中のトリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルは、同じ量のトリメタジジンの改変形態を含有する異なる組成物の投与から生じる最大レベルの、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、約９０％未満となり得る。

【0160】

本発明の製剤と同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する他の組成物とを区別するために使用することができる別のパラメーターは、対象への組成物の投与と、対象に由来する試料中のトリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物がそのＣ_ｍａｘに到達する時間点との間の間隔である。本発明の調節放出製剤は、他の製剤よりも長いＣ_ｍａｘまでの間隔をもたらすことができる。Ｃ_ｍａｘまでの間隔は、相対期間、例えば、別の製剤の場合の間隔と比較することによって、または絶対期間、例えば、規定時間との比較によって表すことができる。

【0161】

例えばおよび非限定的に、本組成物が対象に投与される時間点と対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点との間の間隔は、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、約１時間～約８時間、約２時間～約８時間、約３時間～約８時間、約４時間～約８時間、約１時間～約７時間、約２時間～約７時間、約３時間～約７時間、約４時間～約７時間、約１時間～約６時間、約２時間～約６時間、約３時間～約６時間、約４時間～約６時間、約１時間～約５時間、約２時間～約５時間、約３時間～約５時間または約４時間～約５時間とすることができる。

【0162】

例えばおよび非限定的に、本組成物が対象に投与される時間点と対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点との間の間隔は、同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する別の組成物の投与後の間隔よりも、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％大きくなり得る。

【0163】

本発明の製剤と同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する他の組成物とを区別するために使用することができる別のパラメーターは、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物のＣ_ｍａｘが達成される時間点と、本化合物または代謝産物の濃度が、その半数最大値に到達する時間点との間の間隔である、Ｔ_１／２である。本発明の調節放出製剤は、より長いＴ_１／２値、すなわち同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する他の製剤によって生じるものよりも長い間隔をもたらすことができる。Ｔ_１／２は、相対期間、例えば、別の製剤の場合のＴ_１／２と比較することによって、または絶対期間、例えば、規定時間との比較によって表すことができる。

【0164】

例えばおよび非限定的に、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態の最大半数レベルが達成される時間点との間の間隔は、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、約１時間～約８時間、約２時間～約８時間、約３時間～約８時間、約４時間～約８時間、約１時間～約７時間、約２時間～約７時間、約３時間～約７時間、約４時間～約７時間、約１時間～約６時間、約２時間～約６時間、約３時間～約６時間、約４時間～約６時間、約１時間～約５時間、約２時間～約５時間、約３時間～約５時間または約４時間～約５時間とすることができる。

【0165】

例えばおよび非限定的に、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物の最大レベルが達成される時間点と、対象に由来する試料において、トリメタジジンの改変形態の最大半数レベルが達成される時間点との間の間隔は、同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する別の組成物の投与後の間隔よりも、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％大きくなり得る。

【0166】

本発明の製剤と同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する他の組成物とを区別するために使用することができる別のパラメーターは、本化合物または代謝産物の濃度の時間の関数としての定積分値である、曲線下面積（ＡＵＣ）である。本発明の調節放出製剤は、同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する他の製剤によって生じるものよりも高いＡＵＣ値を生じることができる。ＡＵＣは、相対期間、例えば、別の製剤の場合のＡＵＣと比較することによって、または絶対期間、例えば、規定閾値との比較によって表すことができる。

【0167】

例えばおよび非限定的に、トリメタジジンの改変形態またはトリメタジジンの改変形態の代謝産物のＡＵＣは、同じ投与量のトリメタジジンの改変形態を含有する別の組成物の投与後のＡＵＣよりも、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％大きくなり得る。

【0168】

トリメタジジンの改変形態が測定される試料は、対象に由来する流体を含有する試料であってもよい。試料は、血漿試料、血液試料、血清試料、唾液試料、尿試料、唾試料、痰試料、便試料または胃内試料であってもよい。

【0169】

本組成物は、特定の投与経路によって対象に投与されてもよい。本医薬品は、対象に、経口、腸内、静脈内または直腸に投与されてもよい。

【0170】

本組成物は、投与レジメンに準拠して投与されてもよい。投与レジメンは、投与量、投与頻度および期間のうちの１つまたは複数を含んでもよい。

【0171】

用量は、任意の好適な間隔で投与されてもよい。例えばおよび非限定的に、用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、４８時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、１２時間ごとに１回、８時間ごとに１回、６時間ごとに１回、４時間ごとに１回、３時間ごとに１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回または毎週５回で投与されてもよい。

【0172】

用量は、単回投与量で投与されてもよく、すなわち、用量は、単一錠剤、カプセル剤、丸剤などとして投与されてもよい。代替的に、用量は、分割投与量で投与されてもよく、すなわち、用量は、複数の錠剤、カプセル剤、丸剤などとして投与されてもよい。

【0173】

投与は、規定期間の間、継続されてもよい。例えばおよび非限定的に、用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間またはそれより長い間、投与されてもよい。

【0174】

疾患、障害および状態
本発明の方法は、対象における、疾患、障害または状態を処置するために使用されてもよい。疾患、障害または状態は、心臓ミトコンドリア機能の改善により改善することができる、任意の状態であってもよい。疾患、障害または状態は、心血管状態であってもよい。疾患、障害または状態は、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠状動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、心臓発作、心臓疾患、心不全、高血圧（高血圧症）、虚血性心疾患、心膜疾患、末梢動脈疾患、難治性狭心症、リウマチ性心疾患、安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定狭心症または心臓弁膜症であってもよい。

【0175】

狭心症（ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）（狭心症（ａｎｇｉｎａ））は、通常、心臓筋肉への血流が不十分であることが理由である、胸痛または圧力である。疼痛または不快感は、胸骨後部または左側にあり、左腕、首、顎または背中の方向に広がることがある。狭心症のいくつかの分類が公知である。

【0176】

労作性狭心症とも呼ばれる安定狭心症は、心筋虚血症に関連する。安定狭心症では、胸部不快感および関連症状は、ランニングまたはウォーキングなどの、ある身体活動が、通常、引き金となるが、患者が休むか、または舌下ニトログリセリンを服用すると、症状は最小限になるか、または消える。症状は、通常、活動後、数分間で弱まり、活動を再開すると再発する。症状はまた、寒い天候、胃にもたれる食事、および情動性ストレスによって誘発されることもある。

【0177】

不安定狭心症は、変化または悪化する狭心症である。不安定狭心症は、以下の特徴：（１）休息時に、または最小限の労作で起こり、通常、１０分を超えて続く、（２）重度であり、新たに、すなわち過去４～６週間以内に発症する、および（３）クレッシェンドパターンで、つまり、以前よりも明らかに重症で、長くまたは頻繁に発生する、のうちの少なくとも１つを有する。

【0178】

微小血管性狭心症とも呼ばれる心臓シンドロームＸは、血管造影時の正常な心外膜冠動脈の状況では、狭心症の様な胸部痛である。その一次原因は、未知であるが、明らかに関与している因子は、内皮機能不全であり、心臓のわずかな抵抗血管における流れを低下させることである。微小血管性狭心症は、虚血性心疾患の病態生理学の一部であり得る。

【0179】

難治性狭心症は、狭心症が、（１）冠動脈疾患（ＣＡＤ）の状況で起こる、（２）最適医療的治療、血管形成術またはバイパス手術を組み合わせることにより制御することができない、および（３）可逆的な心筋虚血症が症状の原因であることが臨床的に確立されている慢性状態（≧３か月の期間）である。

【実施例】

【0180】

（実施例１）
５０ｍｇまたは２００ｍｇの遊離塩基当量のＣＶ－８９７２を含有する湿式造粒製剤を、２００ｍｇの場合の表１に示されている組成に準拠して調製した。

【表1】

^１ ＣＶ－８９７２は、遊離塩基の３ＨＣｌ．１Ｈ_２Ｏ塩（分子量＝５４２．８６ｇ／モル）である；２６１．３０ｍｇの塩は、２００ｍｇの遊離塩基ＣＶ－８９７２と当量である。
^２ 遊離塩基（分子量＝４１５．４９ｇ／モル）として投与－分子量の比＝１．３０６６
^３ 各ＡＰＩロットの効力に合わせて調節
^４ 全錠剤充填重量は、±５％で変動し得る。

【0181】

これらの湿式造粒製剤は、これまでの直接圧縮に基づいており、ブレンドした散剤を手作業によって単発式打錠器に充填して、個々に圧縮する。２組の製剤は、規格および性能に関して同一であるが、湿式造粒に切り替えることが可能となるよう、組成が極わずかに異なる。

【0182】

錠剤中に存在する原薬（ＡＰＩ）の量が多いこと（ほぼ５０％）、および錠剤特徴へのその潜在的な影響が理由で、流動性、硬度および他の特徴をある程度良好に制御するよう、直接圧縮から湿式造粒への切り替えを慎重に検討した。製剤設計およびスケールアップ実験により、これは、ブレンド、粉末流動およびＡＰＩのバルク密度のばらつきが、好適な直接圧縮製剤をもたらす際の問題となることが判明したので、妥当な決定であることが確認された。（現行の湿式造粒プロセスを置き換えて、スケールアップおよびハイスループット製造を一層容易にするために、商業的開発向けの乾式造粒プロセスを評価するためのさらなる作業を計画する）。

【0183】

２００ｍｇのＭＲ ８時間の放出錠剤を、患者が１日２回（ＢＩＤ）を服用するよう設計する。
製剤に使用したＣＶ－８９７２の形態は、以下の構造および特性を有する：

【化7】

化学名：２－｛４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル｝エチルピリジン－３－カルボキシレート三塩酸塩一水和物
分子式：Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_５Ｃｌ_３．１Ｈ_２Ｏ
分子量：５４２．８６ｇ／モル（３ＨＣｌ．１Ｈ_２Ｏ）
関連分子量：５２４．８６ｇ／モル（３ＨＣｌ無水）；４１５．４９ｇ／モル（遊離塩基、無水）
ｐＫａ（推定値）：４．８５（ニコチン酸エステル）；約５．５０（ピペラジン）；約７．９９（ピペラジン）
ｃＬｏｇ Ｐ（遊離塩基）：１．２６～１．６３
融点：ロット２８９－ＭＢＡ－３３（毒性学用ロット）に関するＤＳＣ測定から：
・ ２０８℃から幅広いバンドがあり、その後に２２１℃においてシャープに融解する（ＤＳＣ）
・ １００～１２７℃の間で、一水和物の水の大部分が失われる
・ 融点の計算値＝２１８．４１℃
・ 溶融エンタルピー＝－２９８Ｊ／ｇ

【0184】

この分子は、経口により吸収されて、ＣＶ－８８１４、ニコチン酸、トリメタジジン（ＴＭＺ）および潜在的に他の代謝産物を全身的に生成するので、加水分解による開裂および代謝を受ける、ハイブリッドＮＣＥである。

【0185】

図１は、ＣＶ－８９７２の加水分解および代謝の経路の概略図である。ヒトにおいて、未だ評価されていない、他の潜在的な代謝経路が存在することに留意されたい。

【0186】

塩としてのＣＶ－８９７２は、大部分の有機溶媒に比較的不溶であるが、遊離塩基としてさらに一層不溶である。しかし、最も塩基性のｐＫａの推定値は、約７．９であるので、この分子は、１～８の生理的ｐＨ範囲では、荷電イオンとして、常に存在する。

【0187】

図２は、不安定のために、動的方法によって生成した、ｐＨの関数としてのＣＶ－８９７２の水溶解度のグラフである。ｐＨ６．１～９．２の間で、溶解度が急激に低下することから、溶解動力学は、胃（ｐＨ１～２）から腸液（ｐＨ６．５～８）への経路で劇的に変化し得ることが示唆される。しかし、塩基の飽和溶解度が５～１０ｍｇ／ｍＬであることを考慮すると、２００ｍｇの用量の塩基は、ＧＩ管全体の浸漬条件下では溶解する可能性が高い。

【0188】

２３℃におけるＣＶ－８９７２の１ｍｇ／ｍＬの溶液の場合のｐＨ安定性プロファイルを表２に要約して示す。

【表2】

【0189】

加水分解は、ニコチン酸およびＣＶ－８８１４が、生成した唯一の分解生成物であるので、図１に示されている第１の工程を経由して進む。溶液安定性に関する最適ｐＨは、１ｍｇ／ｍＬの溶液の場合、約ｐＨ５～５．１であるように思われ、酸触媒加水分解は、５．０未満のｐＨの値で増大し、塩基触媒加水分解は、ｐＨ５．０超で増大する。

【0190】

製剤に使用される賦形剤は、調節放出製品を生成するための浸食性ヒドロゲル錠剤向けの標準品である。ＣＶ－１０１８９７２塩は溶解性が非常に高いので、様々な分子量および架橋度のヒプロメロースポリマーを使用してゲルを水和し、可溶性薬物をゆっくりと放出させる。水の製剤への進入を均衡させる可溶性糖として、マンニトールを含ませて、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として使用する。プロトタイプの賦形剤ブレンドおよび製剤における薬物の詳細な安定性評価に加え、非常に多数の賦形剤を用いた薬物安定性の広範囲にわたるスクリーニングが以前に行われた。

【0191】

（実施例２）
ＩＣＵ薬局部において、第１相ＳＡＤ／ＭＡＤ試験を支援するため、パイロットおよび臨床用錠剤ロットを、手作業による直接ブレンドおよび圧縮によって製造した。これらの評価に使用した製剤を表３に示す。

【表3】

^１ ＣＶ－８９７２は、遊離塩基の３ＨＣｌ．１Ｈ_２Ｏ塩（分子量＝５４２．８６ｇ／モル）である；
^２ 遊離塩基（分子量＝４１５．４９ｇ／モル）として投与－分子量の比＝１．３０６６
^３ 各ＡＰＩロットの効力に合わせて調節
^４ 全錠剤充填重量は、±５％で変動し得る。

【0192】

検討に使用した製剤は直接圧縮物であり、ブレンドした散剤を、表３に示されている組成に従い、手作業によって単発式打錠器に充填して、５０ｍｇおよび２００ｍｇの遊離塩基当量のＣＶ－８９７２で個々に圧縮した。

【0193】

図３は、ＣＶ－８９７２のプロトタイプの乾燥圧縮ＭＲ錠剤製剤を製造するためのプロセス流れ図である。

【0194】

８時間のＭＲ放出錠剤、および２００ｍｇの用量のみ、およびプラセボをさらなる検討に選択した。組成を表４に示す。

【表4】

^１合計で５５０ｍｇの錠剤重量、およびＡＰＩ純度１００％に基づく
^２ ＣＶ－８９７２およびマンニトールＥＺの量は、使用されるＡＰＩロットの効力に合わせて調節する

【0195】

パイロット実証ロットを、５ｋｇレベルの全回分サイズで製造し、今後のＧＭＰロットに関するスケールアップおよび設備トレイン適合性を含めた成績を評価した。

【0196】

図４は、パイロットロットに使用した、２００ｍｇおよび５０ｍｇのＣＶ－８９７２の湿式造粒したＭＲ錠剤製剤を製造するためのプロセス流れ図である。表１に記載されている組成をわずかに変更して、湿式造粒を採用し、ほぼ４３，０００錠または全回分サイズ約２４ｋｇの各臨床供給ロットを製造するためスケールアップした。

【0197】

臨床用供給品の製造に使用される湿式造粒プロセスの概要をここに提示する。
・ ＡＰＩを２０メッシュのスクリーンに通して、ふるいにかける。
・ ＡＰＩ、マンニトールおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５を、造粒サブロットを構成する４つの等しい区域で、ＨＰＤＥ広口ドラムに分配する。
・ 乾式ブレンドの各サブロットを２５Ｌの高せん断造粒器に投入し、インペラー速度１５０ｒｐｍ、チョッパー速度３６０ｒｐｍで１分間、混合する。
・ ４０５ｇの純水ＵＳＰをペリスタティックポンプによりミキサーに噴霧し、インペラー１５０ＲＰＭ／チョッパー１５００ＲＰＭを使用して造粒する。
・ インペラー６５ＲＰＭ／チョッパー８００ＲＰＭで乾燥粉末がなくなり、顆粒が形成され始めるまで継続して造粒する。
・ ＣｏＭｉｌｌ（スクリーン－２５０；インペラー円形；ミル速度２５００ｒｐｍ）を介して高せん断造粒器から湿潤造粒物を取り出して、１２Ｌの流動床乾燥器ボウルに入れ、乾燥し、適度な流動化およびＮＬＴ４０℃の目標製品温度を維持する（入口６０℃；１１０Ｎｍ^３／時の体積スループット）。
・ スケールアップの間に、プロセス実験に基づいた設定時間で％ＬＯＤを決定する。ＬＯＤの目標は、８５℃の目標ＬＯＤ温度において、ＮＭＴ２．０％である。
・ 乾式造粒物とＣｏＭｉｌｌ（スクリーン－５０；インペラー正方形；２５００ｒｐｍ）を取り出す。
・ 上記の工程を他のサブロットでさらに３回繰り返し、これらの造粒物を一緒にして、最終的な重量を求める；２０メッシュスクリーンのふるいにかける；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＤＣ２およびステアリン酸マグネシウムの量を計算してふるいにかけ、工程１５～１８に言及されている方法で顆粒物に加える。
・ ８０Ｌのビンに、１５ｒｐｍで５分間、ブレンドし、２５錠の錠剤を使用して、錠剤重量および硬度に関して、事前に較正した設定を使用して、直接打錠する。
・ 理論重量＝５５０ｍｇ（塩としてのＡＰＩ力価－ファクターの調節）
・ ２５錠の錠剤の平均重量＝理論値の９５～１０５％
・ 個々の重量範囲＝理論値の９０～１１０％
・ 錠剤硬度＝１５ｋｐ（目標）；ＮＬＴ １１ｋｐ
・ ポリバッグおよび２０Ｌ ＨＤＰＥドラムにアッセイおよび保管バルク錠剤をサンプリングする。
・ 品質の全公開および審査後に、バルク錠剤ドラムから患者のボトルに包装する。チャイルドレジスタントキャップ付きの６０ｃｃ ＨＤＰＥ容器に室温で包装し、添加した乾燥剤を使用して、５℃、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨの安定保管条件に置く。
錠剤の放出に以下の試験を適用する：
・ 錠剤の外観
・ ＣＶ－８８１４であることの特定、アッセイ、純度、未知不純物および不純物の合計
・ 含有物の均質性
・ 溶出放出試験
・ 残留水分
・ 錠剤硬度
・ 微生物試験

【0198】

ＳＡＤ／ＭＡＤ試験において評価した５０ｍｇおよび２００ｍｇ ＭＲ錠剤のロット、ならびに他のパイロットロットに関する溶出プロファイルを、０．１Ｎ ＨＣｌ中で収集した。それらは、製剤に応じて、４時間または８時間のどちらか一方で、＞８０％の溶解を達成する。

【0199】

図５は、３７℃における、０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）中での、５０ｍｇおよび２００ｍｇの４時間調節放出ヒドロゲル錠剤の溶出プロファイルを示すグラフである。

【0200】

図６は、３７℃における、０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）中での、５０ｍｇおよび２００ｍｇの８時間調節放出ヒドロゲル錠剤の溶出プロファイルを示すグラフである。

【0201】

これらのデータおよび得られたＰＫプロファイルに基づいて、暫定的な溶出規格および検証済み溶出アッセイを確立し、これらに対して、試料の放出および安定性を評価した。

【0202】

２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの両方において使用される２００ｍｇの８時間ＭＲ錠剤の広範囲の安定性評価により、容器中で乾燥剤の使用または不使用のどちらか一方で保管した場合、並外れた一貫性のある放出が実証された。

【0203】

図７は、表示条件下で保管した後の、３７℃における、０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）中での、２００ｍｇの８時間調節放出ヒドロゲル錠剤の溶出プロファイルを示すグラフである。錠剤を、乾燥剤を使用して、または使用しないで、１週間、２週間、６週間、３か月間または６か月間、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのどちらか一方で保管した。

【0204】

規格は、放出の初期表面バーストとマトリックス侵食による一層長い期間の放出との組合せを制御して、一貫した経口送達を確実にするように設計される。表５は、提案した溶出試験の規格、および進行中の６か月にわたるパイロットロットの安定性試験で得られた平均値の範囲を示す。

【表5】

【0205】

さらに、ｃＧＭＰ条件下で作製した３つの臨床ロットについて、Ｔ＝０における溶出データを表６に示す。

【表6】

【0206】

２００ｍｇの８時間ＭＲ溶出検討からの総合的な結論は、以下の通りである：
・ 放出製剤は、かなり一貫しており、ロバストである
・ 安定性の観点から、加速条件下でさえもほとんど変化が見られない
・ スケールアップして複数回、実施した場合、製剤の性能が再現可能である。

【0207】

（実施例３）
先の実施例から分かる通り、ＣＶ－８９７２は、塩および遊離塩基として非常に溶解性が高く、遊離塩基として約１０ｍｇ／ｍＬ、および塩として＞１００ｍｇ／ｍＬの最小溶解度を有する。したがって、中性ｐＨ水溶液の２５０ｍＬの分量は、最大で２．５ｇのＣＶ－８９７２を溶解することができ、これは、２５０～５００ｍｇの潜在的な最大１日用量の５～１０×とかなり高い。

【0208】

ＣＶ－８９７２の場合のｃＬｏｇ Ｐの計算値は約１．５であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣａＣｏ２実験は、約２．９×１０^－５ｃｍ／秒において、１×１０^－６ｃｍ／ｓよりもかなり大きい透過性（Ｐ_ａｐｐ）を示し、流出の証拠はほとんどなかった。比較によって、同じ検討では、ＣＶ－８８１４は、類似挙動となることを実証した。

【0209】

したがって、ＣＶ－８９７２は、それ自体がＢＣＳクラス１と見なすことができるが、ＣＶ－８８１４および恐らく他の代謝産物への全身前代謝は、ヒトにおいて観察される実際の生物医薬品吸収プロファイルを複雑にしてこれに影響を及ぼし得る。イヌにおけるＣＶ－８９７２は、溶液として投与した場合、ＩＶ ＣＶ－８８１４よりも、＞５０％の生体利用率を有すると推定される。

【0210】

ＣＶ－８９７２の溶液安定性を、ＧＩ管の様々な区域における溶出および安定条件をシミュレートするために現在、使用されている複数の媒体で評価した。ＣＶ－８９７２は、ＧＩ管中で溶解するにつれて、加水分解を受けるので、即時放出製剤および制御放出製剤の設計に関するこれらの動力学を理解することが重要である。ＨＰＬＣ法をこれらの評価を行うために使用した。３７℃および０．２ｍｇ／ｍＬにおけるＣＶ－８９７２に関する分解速度対媒体の要約を表７に示す。

【表7】

^１ Ｊａｎｔｒａｔｉｄ＆Ｄｒｅｓｓｍａｎにより規定；
^２炭酸水素ナトリウム溶液で中和した、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液（＞１Ｍ）；
^３ 界面活性剤構成成分タウロコール酸ナトリウム（ＮａＴ）；レシチン（Ｌｅｃ）；モノオレイン酸グリセリル（ＧＭＯ）；オレイン酸ナトリウム（ＮａＯ）；酵素は存在せず。
^４ Ｋ_ｏｂｓは、ＣＶ－８９７２の加水分解に関する一次速度定数の計算値である。

【0211】

表７におけるデータに関する留意すべき点は、以下である：
・ ＣＶ－８９７２と、ＦａＳＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの構成成分とに、明らかに一層複雑な挙動／相互作用があり、これらはすべて、ｐＨの差異によって説明することができない。
・ 胆汁酸、レシチンまたはモノ－オレイン酸グリセリルなどの界面活性剤が存在すると、ＣＶ－８９７２を「保護する」、または恐らくは、複合体形成により、その加水分解速度を減速するように思われる。
・ 上記のことは、ｉｎ ｖｉｖｏでの潜在的に有益な食事の影響を示唆する可能性があるが、ヒトでは、２００ｍｇの８時間ＭＲ錠剤の場合、空腹に対する摂食の影響は、実際に、ほとんど観察されなかった（以下の項目５．１．２を参照されたい）。

【0212】

要約すると、特に、ｐＨ６～８の０．１Ｎ ＨＣｌまたは炭酸水素またはリン酸緩衝液中での安定性に比べると、ＦａＳＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの構成成分のいくらかの保護作用がある可能性がある。肯定的な側面では、最も早い分解速度は依然として、１．５時間のＴ_１／２を有しており、これは、上部ＧＩ管における放出および吸収にとって十分な滞留時間をもたらすはずである。

【0213】

３７℃における０．１Ｎ ＨＣｌ中の安定性は、低いように思われるが、溶出試験に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出および加水分解への耐性の最も厳しい試験を間違いなく提供する。ＣＶ－８９７２は、親およびＣＶ－８８１４の場合に説明される、ｐＨ安定化および迅速なアッセイにより、このような条件を使用するのに十分に安定であると考えられる。０．１Ｎ ＨＣｌ、水およびｐＨ６．８リン酸緩衝液の間で溶解速度に差がないことが判明した。ｐＨ５の酢酸緩衝液、ＦａＳＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦへの溶解は、放出およびＨＰＬＣによる分析測定による妨害のため、分析面で複雑になることが判明した。ＩＶＩＶＣ／ＩＶＩＶＲデータの進行中の進歩と並行して、これを解決するための分析方法論が開発されるであろう。

【0214】

様々な生物学的媒体中でのＣＶ－８９７２のｉｎ ｖｉｔｒｏクリアランスによって測定される、半減期に及ぼすＧＩ管、肝臓組織および血漿の影響を評価するために、化学種全体に追加の広範なｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性検討を実施した。ＣＶ－８９７２は、ＧＩ管内では比較的不安定である可能性が高いが（その設計による）、腸の刷子縁およびその中に存在する酵素では、無傷形態で十分な吸収が起こることが可能となるほど十分に安定となり得ることを示唆する。

【0215】

ヒトにおけるＭＲ製剤の評価および選択を可能にすることを目的として、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの放出プロファイルがどのように良好に相関しているかを判定するために、空腹状態下でイヌでのＰＫ研究を実施した。

【0216】

図８は、空腹状態下、２００ｍｇ（遊離塩基当量）のＣＶ－８９７２を経口投与した後の、イヌにおけるＣＶ－８８１４の血漿中レベルを示すグラフである。ＣＶ－８９７２を、カプセル剤中の即時放出散剤、（ｂ）４時間の放出速度調節放出錠剤または８時間の放出速度調節放出錠剤として得た。

【0217】

表８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出速度定数の計算値（Ｋ_ｄ時間^－１）および９０％を放出する時間（Ｔ_９０％時間）と、対応するｉｎ ｖｉｖｏでの吸収速度定数（Ｋ_ａ時間^－１）およびＷａｇｎｅｒ－Ｎｅｌｓｏｎ法^２によって計算した用量の９０％を吸収する時間（Ｔ_９０％時間）との比較を要約する。

【表8】

【0218】

一般に、４時間および８時間の放出錠剤の場合、ｉｎ ｖｉｖｏでのデータは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのデータによって予測されるよりも、約２×倍速い吸収を示すように思われる。イヌとヒトとの間の代謝の差異のために、ヒトに対するこれらのデータの予測値は限定的となり得るが、吸収動態パラメーターの推定は、このような開発段階では有用と思われる。この手法は、吸収ＰＫ曲線をデコンボリュートして、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出速度を相関付けるため、ヒトにおいて同様に使用される。

【0219】

摂食／空腹を含めた、ＳＡＤ／ＭＡＤ試験においてヒトから得られた最近のデータが、現在、評価されている最中である。予備的な評価により、５０ｍｇおよび２００ｍｇの４時間ならびに８時間の放出錠剤の挙動は、イヌにおいて観察されるものと類似することが示されるが、有効な比較を行うためには、一層の徹底分析を必要とする。ヒトＰＫに及ぼす食物の影響はほとんどまたはまったく観察されないように思われ、これは、患者への投与に関して、このような検討の有益な転帰となるように思われる。

【0220】

２００ｍｇの８時間ＭＲ錠剤投与後の、定常状態におけるＣ_ｍｉｎ対Ｃ_ｍａｘレベルの推定に関する、あるモデル化が既に行われている。この製剤について、ＱＤ投与に対するＢＩＤの影響および利益は、ＣＶ－８８１４の場合にはっきりと観察され、ＱＤ投与に対してＢＩＤ投与のＣ_ｍａｘ／Ｃ_ｍｉｎ比が１０分の１に低下したことを示している。この比較は、ＴＭＺ（約２分の１の比の低下）および一緒にしたレベル（約３分の１の比の低下）の場合、それほどではない。やはり、これは、この製剤の場合、ＢＩＤ投与が有益であることを支持し、これが裏付けられる。

【0221】

活性種ＣＶ－８８１４およびトリメタジジン（ＴＭＺ）の両方の範囲に及ぶ、ヒトにおいて読み取られた初期のＩＶ／ＩＶＣを評価するための、さらなる評価が現在、着手されている。

【0222】

図９は、ＭＡＤ投与（ＱＤおよびＢＩＤ）および摂食状態下、８時間の放出錠剤として、２００ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２ＭＲ錠剤を経口投与下した後の、ヒトにおいて推定した、ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンの血漿中レベルを一緒にしたシミュレーションを示すグラフである。

【0223】

表９は、ヒトにおける、ＭＡＤ投与（ＱＤおよびＢＩＤ）および摂食状態下、８時間の放出錠剤として、２００ｍｇのＩＭＢ－１０１８９７２ＭＲ錠剤の経口投与後の、ＣＶ－８８１４、トリメタジジン、およびそれらの両方に関する、推定したＣ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎおよびＣ_ｍａｘ／Ｃ_ｍｉｎ比を示している。

【表9】

【0224】

（実施例４）
検討設計
健常な対象における、ＩＭＢ－１０１８９７２の安全性、耐容性および薬物動態（食物の影響を含む）を検討するための、第１相のファーストインヒューマンの無作為化二重盲検検討。

【0225】

目的
一次目的は、健常な対象における、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の調節放出（ＭＲ）製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の安全性ならびに耐容性を評価することである。

【0226】

二次目的は、以下を含む：健常な対象における、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量のＭＲ製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価すること；健常な対象における、食物と共に服用する、多回経口用量後の、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の吸収およびＰＫプロファイルを評価すること；および健常な対象における、食物と共に服用する多回経口用量後の、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の安全性および耐容性を評価すること。

【0227】

設計および処置
これは、トリメタジジンのＭＲ製剤の単回経口用量、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量のＭＲ製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の安全性、耐容性およびＰＫを評価するための、単回用量および多回用量ＭＲのパートからなる、二重盲検の無作為化検討であった。

【0228】

単回用量ＭＲのパート
単回用量ＭＲのパートでは、１２名の健常な対象からなる１つの群（全員が活性薬を服用）が含まれた。対象は、すべての対象に対して同じ固定順序で、１、４、７および１０日目に、空腹状態下（少なくとも１０時間の一晩の絶食）、ＩＭＢ－１０１８９７２の４種のＭＲ製剤の１種の単回経口用量の投与を受けた。摂食状態下、１３日目に投与されるＩＭＢ－１０１８９７２のＭＲ製剤は、空腹状態下、１、４、７および１０日目に投与される４種のＭＲ製剤の１種とした。１３日目の投与に選択した製剤は、４種のＭＲ製剤の入手可能な安全性、耐容性およびＰＫの結果に基づいて治験依頼者によって決定された、２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤とした。

【0229】

以下の処置を、単回用量ＭＲのパートにおいて行った：
１日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の５０ｍｇ ８時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
４日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の５０ｍｇ ４時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
７日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
１０日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ４時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
１３日目：摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）

【0230】

多回用量ＭＲのパート
多回用量ＭＲのパートでは、１２名の健常な対象からなる１つの群（全員が活性薬を服用）が含まれた。対象は、５日間、連続して、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤（ｑ１２ｈ）の投与を受けた；５日目には、朝の分の用量を１回だけ投与した。

【0231】

検討スケジュール
スクリーニング：－３５日目～－１日目（入院）の間
拘束期間：単回用量ＭＲのパート：－１日目（入院）から１３日目に治験薬を投与後のほぼ７２時間まで（１６日目）、クリニックにおいて１期間 多回用量ＭＲのパート：－１日目（入院）から５日目に治験薬を投与後のほぼ４８時間まで（７日目）、クリニックにおいて１期間
経過観察：単回用量ＭＲのパート：最後のＰＫ血液サンプリング後、７～１４日間（２３日目～３０日目の間）；多回用量ＭＲのパート：最後のＰＫ血液サンプリング後、６～８日間（１４日目±１日間）；

【0232】

対象
単回用量ＭＲのパート：１２名の健常な男性対象または女性対象；この群に関すると、男性対象および女性対象が５０：５０の比を有するよう全面的に努力したが、各性別の最小でも少なくとも４名の対象に投与した。
多回用量ＭＲのパート：１２名の健常な男性対象または女性対象；この群に関すると、男性対象および女性対象が５０：５０の比を有するよう全面的に努力したが、各性別の最小でも少なくとも４名の対象に投与した。
組み入れに関する主な基準
年齢：スクリーニング時に１８歳～６５歳（これを含む）
肥満度指数（ＢＭＩ）：１８．０ｋｇ／ｍ^２～３２．０ｋｇ／ｍ^２（これを含む）
状態：健常な対象

【0233】

治験薬
活性薬
薬物製品：ＩＭＢ－１０１８９７２
活性：脂肪酸酸化の阻害剤
開発目的：虚血性心血管疾患
強度：４時間および８時間溶出プロファイルを有する、５０ｍｇ ＭＲ製剤および２００ｍｇ ＭＲ製剤（遊離塩基基準）
剤形：ＭＲパートに使用される経口ＭＲ錠剤
製造業者：ＰＲＡにおける薬局部
回分番号：２４７９－１８１０－００４４１（原薬）
活性薬
薬物製品：Ｖａｓｔａｒｅｌ ＭＲ（トリメタジジン二塩酸塩）
活性：脂肪酸酸化の阻害剤
開発目的：狭心症
強度：３５ｍｇ
剤形：経口調節放出錠剤
製造業者：Ｓｅｒｖｉｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｋｉｓｔａｎ）（Ｐｖｔ．）Ｌｔｄ．
回分番号：２７３７８２（薬物製品）

【0234】

変数
安全性：有害事象、臨床検査、バイタルサイン、１２誘導心電図、連続心臓モニタリング（遠隔測定法）および身体検査
薬物動態：ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの血漿中濃度 ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの尿中濃度 単回用量ＭＲのパート：Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、％ＡＵＣ_{ｅｘｔｒａ}、ｋ_ｅｌ、ｔ_１／２、ＣＬ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４のみ）およびＶ_ｚ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４のみ）。多回用量ＭＲのパートの１日目：Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０－тおよび多回用量ＭＲのパートの５日目：Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ、ｋ_ｅｌ、ｔ_１／２、ＡＵＣ_０－т、ＣＬ_ｓｓ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４のみ）、Ｖ_ｚ／Ｆ（ＩＭＢ－１０２８８１４のみ）、および適宜、非区画解析を使用して推定したＲ_ａｃ尿のＰＫパラメーター：Ａｅ_尿、Ｆｅ_尿およびＣＬ_Ｒ

【0235】

統計学的方法
サンプルサイズの計算：このＦＩＨ検討の場合、統計学的検出力の予測計算を行わなかった。サンプルサイズは、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量のＭＲ製剤およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の安全性、耐容性およびＰＫに関する情報が得られるように選別し、ＦＩＨ検討に典型的なものである。統計解析計画に準拠して計算したｐ値のいずれも、この検討の探索的特徴の視点で解釈した。
安全性パラメーター：記述統計学
ＰＫパラメーター：すべての関連するＰＫパラメーターに関する記述統計学：ｎ、平均値、標準偏差、最小値、メジアン、最大値、幾何平均および変動係数；用量比例性およびＦＥを決定するためのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣパラメーターに関する分散分析

【0236】

結果
対象の内訳
単回用量ＭＲのパートの１名の対象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の上昇という中度の処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）のために（恐らく、関連性がある；１１日目に最大で１４９ＩＵ／Ｌ）、この検討から離脱し、１３日目の摂食状態下での、ＩＭＢ－１０１８９７２の最後の単回経口用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を受けなかった。このような中止した対象の入れ替えはしなかった。８８名の対象の全員が、ＰＫおよび安全性設定に含まれた。

【表10】

【0237】

人口統計
単回用量ＭＲのパート
１２名の対象を含み、その６名が女性であり、６名が男性であった。平均年齢は、３２歳であり、平均ＢＭＩは、２５．８ｋｇ／ｍ２であった。個々の年齢は、１９～６２歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは、２１．５～３１．０ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。１１名の対象は、白人であり、１名の対象は、黒人またはアフリカ系アメリカ人であった。

【0238】

多回用量ＭＲのパート
１２名の対象を含み、その６名が女性であり、６名が男性であった。平均年齢は、４５歳であり、平均ＢＭＩは、２５．１ｋｇ／ｍ２であった。個々の年齢は、２４～６４歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは、２０．０～２９．２ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。１１名の対象は、白人であり、１名の対象は、アジア人であった。

【0239】

安全性
単回用量ＭＲのパートでは、空腹状態下、４時間および８時間溶出プロファイルを有する、５０ｍｇ ＭＲ製剤および２００ｍｇ ＭＲ製剤、続いて、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤による処置は、２個の単回用量の５０ｍｇ ＭＲ製剤および２個の用量の２００ｍｇ ＭＲ製剤の後にＡＬＴが上昇した（１４９ＩＵ／Ｌまで）１名の対象を除き、健常な男性および女性対象によって十分に耐容された。顔面紅潮というＴＥＡＥは、単回用量ＭＲのパートでは報告されなかった。

【0240】

多回用量ＭＲのパートでは、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤（ｑ１２ｈ）による５日間の処置は、健常な男性および女性対象によって十分に耐容された。軽度の重症度である顔面紅潮が、２名の対象によって報告され、これらの対象は、閉経後の女性であり、そのうちの１名が、医療歴の部分として、現在「一過性熱感」があると報告した。脱落した対象はなく、顔面紅潮というＴＥＡＥのために、用量の変更は必要なかった。

【0241】

全体として、本検討の間の死亡は報告されなかった。報告されたＴＥＡＥの大部分は、一過性であり、経過観察によって、後遺症なく解決された。大部分のＴＥＡＥは、軽度の重症度であり、重度のＴＥＡＥは、本検討中に報告されなかった。中度の重症度のＴＥＡＥは、上記の顔面紅潮という５件のＴＥＡＥであり、１件のＴＥＡＥがそれぞれ、情緒不安、背痛、吐き気、扁桃炎、手技後の出血、ＡＬＴの上昇およびインフルエンザ様疾病であった。ＡＬＴの上昇という中度のＴＥＡＥは、単回用量ＭＲのパートの対象によって報告された。この対象は、このＴＥＡＥの結果として、この検討から離脱した。ＡＬＴの上昇（１１日目に最大で１４９ＩＵ／Ｌ）というＴＥＡＥは、治験薬に関連している可能性があると治験責任医師は考えた。

【0242】

単回用量ＭＲのパートでは、ＴＥＡＥの数および出現率に関して、空腹時と摂食時のＩＭＢ－１０１８９７２投与間に明確な差異はなかった。

【0243】

検討中に報告のあった最も頻度の高いＴＥＡＥは、器官別大分類の血管障害（主に、顔面紅潮というＴＥＡＥ）、一般障害、ならびに投与部位の状態、神経系障害、胃腸障害および筋骨格障害および結合組織障害であった。

【0244】

検討中に報告されたＴＥＡＥの大部分は、治験薬と関連性がないと治験責任医師は考えた。

【0245】

臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、連続心臓モニタリング（遠隔測定法）または身体検査に関して、臨床的関連性の所見はなかった。

【0246】

薬物動態
この検討においてＩＭＢ－１０１８９７２の投与を受けた対象のすべての血液試料の血漿中ＩＭＢ－１０１８９７２を分析したが、ＩＭＢ－１０１８９７２は、わずか数個の血漿試料中にしか測定することができなかった。したがって、ＩＭＢ－１０１８９７２濃度しか列挙されておらず、記述統計学または濃度－時間プロファイルは、この治験総括報告書に提示されていない。さらに、血漿中ＩＭＢ－１０１８９７２に関するＰＫパラメーターは、計算していない。その結果、尿試料のＩＭＢ－１０１８９７２濃度は、分析しなかった。

【0247】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの薬力学効果は同じであるので、データには、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンを個別に、およびＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン濃度の合計が提示されている。

【0248】

単回用量ＭＲのパート
ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇと２００ｍｇの空腹時単回経口用量のどちらを投与した後も、ＩＭＢ－１０２８８１４のｔ_ｍａｘは、４時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、３時間）の場合よりも８時間ＭＲ製剤（５０ｍｇおよび２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、２時間）場合の方が早かった。ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇと２００ｍｇの空腹時単回経口用量のどちらを投与した後も、トリメタジジンのｔ_ｍａｘは、４時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、６時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、３時間）の場合よりも８時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、８時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間）の場合の方が遅かった。ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇと２００ｍｇの空腹時単回経口用量のどちらを投与した後も、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのｔ_ｍａｘは、８時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、２．５時間）および４時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、３時間）では類似した。

【0249】

ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇおよび２００ｍｇの空腹時単回経口用量の投与後、８時間ＭＲ製剤の場合、４時間ＭＲ製剤に比べて、ＩＭＢ－１０２８８１４のＣ_ｍａｘは、それぞれ、３５％および３２％低く、トリメタジジンのＣ_ｍａｘは、それぞれ、２０％および２４％低く、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのＣ_ｍａｘは、それぞれ、２１％および３４％低かった。

【0250】

ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇの空腹時単回経口用量の投与後では、４時間ＭＲ製剤後よりも８時間ＭＲ製剤後の方が、ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_０－ｔは、２６％低く、トリメタジジンのＡＵＣ_０－ｔは、１２％低く、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのＡＵＣ_０－ｔは、１８％低かった。ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇの空腹時単回経口用量後では、４時間ＭＲ製剤後よりも８時間ＭＲ製剤後の方が、ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_０－ｔは、６％高く、トリメタジジンのＡＵＣ_０－ｔは、４％高く、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのＡＵＣ_０－ｔは、５％高かった。

【0251】

空腹状態下で、４時間および８時間溶出プロファイルを有する５０ｍｇ ＭＲ製剤および２００ｍｇ ＭＲ製剤の投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、幾何平均ｔ１／２は、３．３５時間～４．２７時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、８．１１時間～９．３５時間の間の範囲となり、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの場合、６．９５時間～７．９６時間の間の範囲となった。したがって、分析対象の各々について、４種の空腹時処置間で、ｔ１／２に差異は観察されなかった。
食物の影響

【0252】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫに及ぼす食物の影響の可能性を、ＦＤＡにより規定された高脂肪朝食の後と空腹状態下での、８時間の溶出プロファイルを有するＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ＭＲ製剤の投与を比較することによって探索した。

【0253】

両方の条件下で、投与後の３時間時に、ＩＭＢ－１０２８８１４ｔ_ｍａｘのメジアンに到達した。トリメタジジンｔ_ｍａｘのメジアンは、空腹状態下、投与後の３時間に対し、投与後５時間で到達した。

【0254】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの食物の影響を、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に関して探索した。ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対する食物の影響に関する証拠は観察されなかった（どちらも、１．１６の推定値、および１．０５～１．２８の範囲の９０％ＣＩであった）。しかし、Ｃ_ｍａｘは、空腹状態下で投与した場合に比べて、ＦＤＡにより規定された高脂肪朝食後では、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後、ほぼ４２％高かった（１．４２の推定値：９０％ＣＩは、１．２４～１．６３の範囲）。

【0255】

ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後の、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ（推定値１．１０；９０％ＣＩは、０．９９～１．２１の範囲）、ＡＵＣ_０－ｔ（推定値０．９９；９０％ＣＩは、０．９１～１．０９の範囲）およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（推定値０．９７；９０％ＣＩは、０．８８～１．０７の範囲）に食物が影響したことを示す証拠は観察されなかった。

【0256】

多回用量ＭＲのパート
ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇの８時間ＭＲ用量の投与後、メジアンＩＭＢ－１０２８８１４のｔ_ｍａｘは、１日目および５日目には２時間となり、トリメタジジンの場合、メジアンｔ_ｍａｘは、１日目および５日目にそれぞれ、５．５時間および５時間となった。

【0257】

幾何平均血漿中濃度－時間プロファイルおよび幾何平均トラフ濃度の目で見た検査に基づくと、２００ｍｇ ８時間ＭＲ ＩＭＢ－１０１８９７２の多回用量の投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４濃度とトリメタジジン濃度のどちらの定常状態も５日目までに到達したと結論付けることができる。

【0258】

ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの場合の幾何平均Ｒ_ａｃは、５日目には１日目に比べ、１．２２、２．２８および１．６６となった。これは、血漿中のＩＭＢ－１０２８８１４は最低の蓄積量、血漿中のトリメタジジンは、中度の蓄積量、および血漿中のＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンは、中度の蓄積量であることを示している。ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの場合の、２００ｍｇ ８時間ＭＲ用量のＩＭＢ－１０１８９７２の幾何平均半減期は、それぞれ、３．８５時間、９．５２時間および８．６４時間であった。

【0259】

結論
安全性
・ 全体として、単回用量および多回用量のＭＲ製剤は、健常な男性および女性対象によって、一般に十分に耐容された。臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、連続心臓モニタリング（遠隔測定法）または身体検査に関して、臨床的関連性の所見はなかった。ＭＲ製剤としてＩＭＢ－１０１８９７２を投与した後に、血行動態変化の所見もなく、ＱＴｃ間隔の変化もなかったことが留意される。
・ 本検討中に死亡の報告はなかった。大部分のＴＥＡＥは、軽度の重症度であり、重度のＴＥＡＥは、本検討中に報告されなかった。全体として、合計で１８１件のＴＥＡＥのうちの１２件が、中度の重症度であった。
・ ２名の対象：インフルエンザ様疾病という中度のＳＡＥのため（恐らく、無関係）に１名の対象、およびＡＬＴの上昇（恐らく、関係がある）という中度のＴＥＡＥのために１名が、本検討から離脱した。
・ 全体として、ＴＥＡＥの数および出現率の明確な用量依存性はなかった。
・ 摂食状態下での投与では、単回用量ＭＲのパートには、ＴＥＡＥの数および出現率に関して、空腹時および摂食時ＩＭＢ－１０１８９７２投与の間に明確な差異は観察されなかった。

【0260】

薬物動態
・ この検討の間に採取したわずか数個の血漿試料中でしか、ＩＭＢ－１０１８９７２は測定することができなかった。
・ 空腹および摂食状態下での、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量と多回用量のＭＲ製剤の結果を合わせると、ＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への最初の加水分解と、その後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身性生体利用は、比較的、速やかであり、メジアンｔｍａｘは、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、投与後、０．５時間～５時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、投与後、１．５時間～８時間の間の範囲であった。メジアンｔ_ｍａｘは、ＩＭＢ－１０１８９７２用量が増加するにつれて、増大しなかった。
・ 単回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対して、食物が影響する証拠は観察されなかった。しかし、Ｃ_ｍａｘは、空腹状態下で投与した場合に比べて、摂食状態下、単回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後では、ほぼ４２％高かった。
・ 単回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対して、食物が影響する証拠は観察されなかった。
・ 空腹および摂食状態下での、単回用量と多回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の結果を合わせると、幾何平均ｔ１／２は、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、２．５時間～４．５時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、６．５時間～９．５時間の間の範囲であった。幾何平均ｔ_１／２は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量が増加するにつれて、増大しなかった。
・ 単回経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にわたり投与した後の４８時間以内に、平均で、３．９９％～５．７４％の間の用量が、ＩＭＢ－１０２８８１４として尿中に排出され、平均で、２３．１１％～３２．５５％の間の用量が、トリメタジジンとして排出された。
・ 単回経口用量の３５ｍｇのトリメタジジンの投与後の４８時間以内に、平均で５４．４７％の用量が、トリメタジジンとして尿中に排出された。
・ 摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲを１日２回で５日間、投与した後、ＩＭＢ－１０２８８１４の関連蓄積は観察されなかった（Ｒａｃ１．２２）一方、トリメタジジンの蓄積量は中程度であった（Ｒａｃ２．２８）。

【0261】

全体
このＦＩＨ検討において、ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４の代謝産物およびトリメタジジンのポジティブリスク／利益プロファイルならびに観察されたＰＫ特徴を鑑みると、ＩＭＢ－１０１８９７２のさらなる臨床開発は当然である。

【0262】

概論
ＩＭＢ－１０１８９７２は、虚血性心血管疾患および関連する細胞エナジェティクスの異常に対する処置として開発中の経口投与される低分子である。潜在的な適応症としては、狭心症、心不全および末梢血管疾患が挙げられる。ＩＭＢ－１０１８９７２は、低酸素または虚血に晒された細胞におけるエネルギー代謝を保存または増強するよう作用する、部分脂肪酸酸化（ｐＦＯＸ）阻害剤の薬物クラスの新規化学物質（ＮＣＥ）である。他のｐＦＯＸ阻害剤としては、ラノラジン（Ｒａｎｅｘａ）、ペルヘキシリンおよびトリメタジジンが挙げられる。グルコース酸化は、脂肪酸酸化に比べると、消費される酸素分子あたりの効率が一層高い、アデノシン三リン酸の生成体である。

【0263】

ＩＭＢ－１０１８９７２は、投与後に加水分解を受け、加水分解生成物は、ニコチン酸（ナイアシンまたはビタミンＢ３としても公知である）、およびＩＭＢ－１０２８８１４と命名される３－ケトアシルＣｏＡチオラーゼ（３－ＫＡＴ）の阻害剤である。ＩＭＢ－１０１８９７２に加えて、ＩＭＢ－１０２８８１４が検討されており、非臨床検討において、広範囲に特徴付けられている。ＩＭＢ－１０２８８１４は、さらに代謝を受け、代謝産物の１つは、狭心症の処置のために、１９８７年以来、欧州で上市されている薬物であるトリメタジジンである。

【0264】

ＩＭＢ－１０２８８１４の一次作用機序は、心筋における、脂肪酸酸化からグルコース酸化への基質利用のシフトをもたらす、３－ＫＡＴの競合的阻害と考えられる。ニコチン酸の送達は、細胞エナジェティクスをさらに増強するよう働くことができる。

【0265】

ＣＳＰを終了したときに収集した非臨床的な薬理学的および毒物学的データにより、ヒトにおいて、その安全性、耐容性、ＰＫおよび薬力学を評価するため、最大で４週間、ＩＭＢ－１０１８９７２を投与する臨床検討の実施が支援された。

【0266】

この検討において投与されるトリメタジジンは、狭心症の処置のために、１９７８年以来、欧州で上市されている薬物である。

【0267】

検討の論理的根拠
ＩＭＢ－１０１８９７２を用いた臨床検討は、このＣＳＲにおいて記載されている検討以前には行われてこなかった。したがって、このファーストインヒューマン検討（ＦＩＨ）は、調節放出（ＭＲ）製剤としてのＩＭＢ－１０１８９７２の安全性、耐容性およびＰＫを評価するために行った。

【0268】

検討中に、単回用量ＭＲのパートを追加して、単回経口用量の新規に開発したＩＭＢ－１０１８９７２のＭＲ製剤の安全性、耐容性およびＰＫプロファイルを評価した。これらは、以下の４種のＭＲ製剤：各々が、４時間溶出プロファイルおよび８時間溶出プロファイルを有する、ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇおよび２００ｍｇの用量強度に関するものであった。これらのＭＲ製剤の目的は、２点であった：第１の目的は、ＩＭＢ－１０１８９７２およびその後の代謝産物のＣ_ｍａｘを低くすることであり、第２の目的は、吸収時間を延ばすこと、およびＡＵＣによって測定される全曝露を維持することであった。期待することは、より低いＣ_ｍａｘは、総合的な耐容性を改善すること、および維持されたＡＵＣによる吸収時間の延長は、ＩＲ製剤の曝露において観察されるばらつきを低下させることが期待されることであった。単回用量ＭＲのパートにおいて、空腹状態下で投与された４種のＭＲ製剤の入手可能な安全性、耐容性およびＰＫの結果に基づくと、単回用量ＭＲのパートにおいて、摂食状態下で投与するための、治験依頼者によって選別された製剤は、２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤とした。２０２０年に開始される予定の第２相概念実証研究において、この製剤を使用することが計画されているので、このＭＲ製剤の試験は重要であった。

【0269】

最終部分（多回用量ＭＲのパート）を追加して、食物と共に服用する、２００ｍｇの用量強度および８時間の溶出プロファイルを有する、多回用量のＭＲ製剤（２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤）の安全性、耐容性およびＰＫプロファイルを評価した（５日間、連続して１２時間ごと、［ｑ１２ｈ］）。この用量および製剤は、単回用量ＭＲのパートでは、空腹状態および摂食状態で試験した。この用量および製剤は、後の検討における患者集団に使用することを目的とし、この最終パートにおける対象コホートから収集したデータは、その決定に情報を提供すると思われる。

【0270】

検討目的
一次
健常な対象における、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量のＭＲ製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の安全性および耐容性を評価すること。
二次
・ 健常な対象における、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量のＭＲ製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤のＰＫプロファイルを評価すること
・ 健常な対象における、食物と共に服用する、多回経口用量後の、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の吸収およびＰＫプロファイルを評価すること
・ 健常な対象における、食物と共に服用する、多回経口用量後の、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の安全性および耐容性を評価すること

【0271】

検討計画
検討設計および計画の全体
検討のタイプ
これは、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量のＭＲ製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の安全性、耐容性およびＰＫを評価するための、単回用量のＭＲのパートおよび多回用量ＭＲのパートからなる、二重盲検の無作為化検討とした。本検討はＳＡＤパートから始めた。

【0272】

単回用量ＭＲのパート
単回用量ＭＲのパートでは、１２名の健常な対象からなる１つの群（全員が活性薬を服用）が含まれた。対象は、すべての対象に対して同じ固定順序で、１、４、７および１０日目に、空腹状態下（少なくとも１０時間の一晩の絶食）、ＩＭＢ－１０１８９７２の４種のＭＲ製剤の１種の単回経口用量の投与を受けた。４種のＭＲ製剤の入手可能な安全性、耐容性およびＰＫ結果に基づいて、治験依頼者によって決定された、摂食状態下、１３日目に投与されるＩＭＢ－１０１８９７２のＭＲ製剤は、空腹状態下、１、４、７および１０日目に投与される４種のＭＲ製剤の１種とした。
単回用量ＭＲのパートは、以下からなった：
・ 最大で３５日間の適格性スクリーニング期間
・ １、４、７、１０および１３日目における単回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の投与を含む１検討期間
・ １日目の投与前から最後の薬物投与後の最大で４８時間まで、ＰＫ目的のための安全性評価および血液サンプリング
・ 最後の治験薬投与後、７２時間時に退院
・ 最後のＰＫ血液試料後の７～１４日間の経過観察のための訪問

【0273】

多回用量ＭＲのパート
多回用量ＭＲのパートでは、１２名の健常な対象からなる１つの群（全員が活性薬を服用）が含まれた。対象は、５日間、連続して、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量のＭＲ製剤（ｑ１２ｈ）の投与を受けた；５日目には、朝の分の用量を１回だけ投与した。投与したＩＭＢ－１０１８９７２のＭＲ製剤は、空腹状態と摂食状態下の両方で、単回用量ＭＲのパートにおいて投与したＭＲ製剤と同じであった。
多回用量ＭＲのパートは、以下からなる：
・ 最大で３５日間の適格性スクリーニング期間
・ １日目～５日目の、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を含む、１検討期間
・ １日目の投与前から最後の薬物投与後の最大で４８時間まで、ＰＫ目的のための安全性評価および血液サンプリング
・ 最後の薬物投与後、４８時間時に退院
・ 最後のＰＫ血液試料後の６～８日間の経過観察のための訪問

【0274】

スクリーニング期間
対象は、（最初の）治験薬投与前の５週間以内の適格性スクリーニングを医療スクリーニング施設に報告した。
対象は、いずれの検討指定のスクリーニング手順が行われる前に、検討指定ＩＣＦに署名した。検討に適格性があるかに関わらず、すべての対象に関する書面のインフォームドコンセントを得た。署名されたＩＣＦは保管され、ＰＲＡにアーカイブし、コピーを対象に提出した。

【0275】

処置期間
対象は、１処置期間、クリニックにいた。対象は、－１日目の午後に臨床研究施設に入院した。１日目は、（最初の）薬物を投与した日とした。

【0276】

単回用量ＭＲのパートの対象は、評価の完了後、１６日目（１３日目に最後の治験薬投与をして７２時間後）に退院した。多回用量ＭＲのパートの対象は、評価の完了後、７日目（５日目に最後の治験薬投与をして４８時間後）に退院した。

【0277】

経過観察
単回用量ＭＲのパートに関すると、経過観察評価は、最後のＰＫ血液試料（２３日目～３０日目の間）後、７～１４日間、行った。多回用量ＭＲのパートに関すると、経過観察評価は、最後のＰＫ血液試料（１４日目±１日間）後、６～８日間行った。

【0278】

検討設計の議論
食物の影響
単回用量ＭＲのパートでは、１２名の健常な対象（全員が活性薬を服用）は、すべての対象に対して同じ固定順序で、１、４、７および１０日目に、空腹状態下（少なくとも１０時間の一晩の絶食）、ＩＭＢ－１０１８９７２の４種のＭＲ製剤の１種の単回経口用量の投与を受けた。１３日目に、これら４種の製剤の１種を、摂食状態下（投与前に、ＦＤＡにより規定された高脂肪朝食）、同一対象に投与するよう選択し、ＩＭＢ－１０１８９７２のＰＫに及ぼす食物の影響の可能性を評価した。これによって、対象間で、空腹状態および摂食状態における、このＭＲ製剤の投与後の血漿中のＩＭＢ－１０１８９７２のＰＫおよび耐容性の比較が可能となる。

【0279】

多回用量ＭＲのパートでは、１２名の健常な対象が、５日間、連続して、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量のＭＲ製剤（ｑ１２ｈ）の投与を受けた；５日目には、朝の分の用量を１回だけ投与した。投与したＩＭＢ－１０１８９７２のＭＲ製剤は、単回用量ＭＲのパートにおいて投与したＭＲ製剤と同じであった。食物と共に服用する、多回用量のこのＭＲ製剤の安全性、耐容性およびＰＫを評価した。

【0280】

その他
計画した拘束期間、退院日、および経過観察期間は、発生した検討結果に応じて適応することができた。同様に、安全性およびＰＫ評価の時期、タイプおよび数は、本検討の間に変更することができた。

【0281】

経口避妊薬との相互作用に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ検討（シトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］３Ａ４／ＧＴ１Ａ１／ＣＹＰ２Ｃ１９／ＣＹＰ２Ｃ９）から示すものはなかった。適正な避妊を使用していた妊娠可能な女性は、女性の標的患者集団に適したこのようなＦＩＨ検討の転帰をもたらすため、本検討に含ませた。

【0282】

疾患状態および／または併用薬の変化に起因する交絡因子はなかったので、患者ではなく健常な対象を使用して、一層明確な検討結果の解釈が可能になった。

【0283】

本検討は、試験する用量の数、およびこれらのセッションに関連するすべての評価が、繰り返し参加する対象の単一群で実施するには範囲が広すぎると考えられたので、異なる対象の群で実施した。
治験責任医師は、新規薬物開発の初期に研究に必要な通常の予防措置のすべてを講じた。

【0284】

検討集団の選択
検討集団の全体は、８８名の対象からなった。

【0285】

単回用量および多回用量ＭＲのパートでは、合計で２４名の健常な男性対象または女性対象（各パートに１２名）が含まれた。男性対象および女性対象が５０：５０の比を有するよう全面的に努力したが、各パートにおいて、各性別の最小でも少なくとも４名の対象に投与した。

【0286】

組み入れ基準
対象が、以下の組み入れ基準のすべてを満たした場合、対象を本検討の組み入れに適格性があった。
１．性別：男性または女性。
２．年齢：スクリーニング時に１８歳～６５歳（これを含む）。
３．肥満度指数（ＢＭＩ）：１８．０ｋｇ／ｍ２～３２．０ｋｇ／ｍ２（これを含む）。
４．状態：健常な対象
５．スクリーニング時には、女性は、妊娠可能である（しかし、妊娠はしていないか、または授乳していない）、または妊娠が可能ではない（外科的に不妊処置を受けているか、または生理的に妊娠することができないか、または閉経後、少なくとも１年間［１２か月間、連続の無月経期間］であるかのいずれか）とすることができる。妊娠していないことは、スクリーニング時および各入院時に行われる、血清妊娠検査によって、全女性について確認した。
６．生殖能のある男性の性交渉パートナーを有した妊娠可能な女性対象は、スクリーニングから経過観察のための訪問後の９０日間まで、適正な避妊を使用することに同意しなければならなかった。適正な避妊は、以下の避妊の形態の少なくとも１つ：ペッサリー、子宮頸管キャップまたはコンドームを組み合わせて、ホルモン避妊薬または子宮内デバイスを使用することと定義した。対象のライフスタイルによる完全な禁欲も許可された。
７．男性対象は、外科的に不妊処置されていない場合、適正な避妊の使用、および臨床研究施設への（最初の）入院から経過観察のための訪問後の９０日間まで、精子を提供しないことに同意しなければならなかった。男性対象（およびその女性パートナー）の適正な避妊は、以下の避妊の形態の少なくとも１つ：ペッサリー、子宮頸管キャップまたはコンドームを組み合わせて、ホルモン避妊薬または子宮内デバイスを使用することと定義した。対象のライフスタイルによる完全な禁欲も許可された。
８．すべての処方薬は、臨床研究施設への（最初の）入院の少なくとも３０日前に、止めなければならなかった。ホルモン避妊薬は例外にされ、これは、本検討全体を通して、使用することができた。
９．店頭薬、ビタミン調製物および他の栄養補助食品またはハーブ薬（例えば、セントジョンズワート）のすべてを、臨床研究施設に（最初に）入院する少なくとも１４日前に止めなければならない。パラセタモールが除外され、これは、臨床研究施設への入院まで許可された。
１０．臨床研究施設への（各）入院前の４８時間から、アルコール、メチルキサンチン含有飲料または食物（コーヒー、茶、コーラ、チョコレート、エネルギー飲料）、グレープフルーツ（ジュース）およびタバコ製品を進んで控える。
１１．治験責任医師によって判断される、医療歴、身体検査、臨床検査およびバイタルサインに基づいた、良好な身体的および精神的健康。
１２．スクリーニング時に、臨床的に重要な１２誘導ＥＣＧの異常（不完全右脚ブロックは許容された）を有さなかった：男性および女性の場合、ＰＲ間隔＜２１０ｍｓ、ＱＲＳ期間＜１２０ｍｓおよびＱＴｃ－間隔（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）≦４５０ｍ秒。
１３．ＩＣＦに進んで署名し、そうすることができる。

【0287】

除外基準
対象は、以下の除外基準のいずれかが該当する場合、参加から除外した。
１．本検討に以前に参加した。
２．ＰＲＡまたは治験依頼者の被雇用者。
３．関連する薬物および／または食物アレルギー歴がある。
４．（最初の）薬物投与前の３か月以内にタバコ製品を使用している。
５．アルコール乱用または薬物依存（大麻製品のようなソフトドラッグを含む）歴がある。
６．スクリーニング時および臨床研究施設への（各）入院時に、薬物およびアルコール（アヘン剤、メタドン、コカイン、アンフェタミン［エクスタシーを含む］、カンナビノイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ剤およびアルコール）のスクリーニングに陽性である。
７．１週間あたり２４単位を超えるアルコールを平均して摂取している（アルコール１単位は、ビール約２５０ｍＬ、ワイン１００ｍＬまたは蒸留酒３５ｍＬに相当する）。
８．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体または抗ＨＩＶ１および２抗体に関するスクリーニングに陽性であること。
９．本検討において、（最初の）薬物投与前の６０日以内に、治験に参加したこと。本検討において、（最初の）薬物投与前の１２か月間に、４件を超える他の治験に参加したこと。
１０．（最初の）薬物投与前の６０日以内に、１００ｍＬを超える血液を献血または喪失した。本検討の（最初の）薬物投与前の１０か月間で、１．５リットルを超える血液（男性対象の場合）／１．０リットルを超える血液（女性対象の場合）を献血または喪失した。
１１．治験責任医師の意見で、安全性評価に影響し得る（最初の）薬物投与前の５日以内に、深刻なおよび／または急性の疾病があった。
１２．静脈が、注入または血液サンプリングに適していない。

【0288】

対象は、偽陽性の薬物スクリーニング結果を回避するため、臨床研究施設へのスクリーニング前の４８時間（２日間）以内に、ケシの実を含むいかなる食物の摂取も控えたことに留意されたい。さらに、激しい運動は、臨床検査値の異常をもたらす恐れがあるので、スクリーニング前の９６時間（４日間）以内に、激しい運動を控えた。

【0289】

評価からの対象の除外
検討への参加は、厳格に任意とした。対象は、いかなる理由のためでも、任意の時に本検討から離脱する権利を有した。

【0290】

治験責任医師は、以下の理由：血液試料の採取が困難、プロトコルの違反行為、重度のＡＥもしくはＳＡＥのうちのいずれかのため、または対象の安全性もしくは検討データの完全性に関連するいかなる他の理由のために、対象の参加を終了する権利を有した。

【0291】

対象が、本検討から離脱した場合、治験依頼者に、速やかに情報提供された。離脱に医療的理由があった場合、その対象は、満足な健康が戻るまで、治験責任医師の管理下に留まった。

【0292】

すべてのスクリーニング評価を首尾よく完了することなく、何らかの理由のために脱落した、または離脱した対象は、スクリーニングに不合格と見なした。

【0293】

治験薬に関連するか否かに関わらず、対象番号を受け取った後に、何らかの理由のために、本検討から離脱した対象または自発的に離脱した対象は、早期中止対象と見なした。対象が、治験責任医師の判断に従い、治験薬に関係する理由のための離脱した場合、早期中止対象を交代しなかった。対象が、治験薬に関係しない理由のために検討を完了しなかった場合、早期中止対象は、治験依頼者とＰＲＡとの間で相互に同意した後に、交代することができた。

【0294】

対象の交代に関する決定は、文書化した。

【0295】

ＰＲＡは、治験薬の投与を受けた早期中止対象が安全性経過観察評価を完了したことを確実とするためにあらゆる努力をした。

【0296】

個々の対象に関する停止規則
対象への投与は、以下のいずれかの状況が起きた場合、検討中のいかなる時点でも停止した：
・ 重篤な有害反応（すなわち、治験薬投与に少なくとも関係している可能性があると考えられるＳＡＥ）。
・ 安全性懸念とまとめて表される、個々の事象に関するが、治験依頼者または治験責任医師の意見では、軽微と思われるいずれかの安全性パラメーターの臨床的に重要な変化（例えば、＞１名の対象における、中度または重度のＡＥ）の総合的なパターンがある。
・ 治験責任医師および／または治験依頼者の医療モニターの自由裁量において、さらなる投与を停止すべきであることが示された他の所見。

【0297】

処置
単回用量ＭＲのパート
１３日目の投与に選択した製剤は、空腹状態下、１、４、７および１０日目に投与された４種のＭＲ製剤の入手可能な安全性、耐容性およびＰＫ結果に基づいて、治験依頼者によって決定された、２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤とした。

【0298】

以下の処置を、単回用量ＭＲのパートにおいて行った：
１日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の５０ｍｇ ８時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
４日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の５０ｍｇ ４時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
７日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
１０日目：空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ４時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）
１３日目：摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤（ｎ＝１２）

【0299】

多回用量ＭＲのパート
１２名の対象は、５日間、連続して、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤（ｑ１２ｈ）の投与を受けた；５日目には、朝の分の用量を１回だけ投与した。

【0300】

検討製品の特定
活性薬
薬物製品：ＩＭＢ－１０１８９７２
活性：脂肪酸酸化の阻害剤
開発目的：虚血性心血管疾患
強度：４時間および８時間溶出プロファイルを有する、５０ｍｇ ＭＲ製剤および２００ｍｇ ＭＲ製剤（遊離塩基基準）
剤形：ＭＲパートに使用される経口ＭＲ錠剤
製造業者：ＰＲＡにおける薬局部
回分番号：２４７９－１８１０－００４４１（原薬）

【0301】

活性薬
薬物製品：Ｖａｓｔａｒｅｌ ＭＲ（トリメタジジン二塩酸塩）
活性：脂肪酸酸化の阻害剤
開発目的：狭心症
強度：３５ｍｇ
剤形：経口ＭＲ錠剤
製造業者：Ｓｅｒｖｉｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｋｉｓｔａｎ）（Ｐｖｔ．）Ｌｔｄ．
回分番号：２７３７８２（薬物製品）

【0302】

治験薬は、連続的にモニタリングしながら、必要な保管条件下で、鍵をかけた施設中における、ＰＲＡの薬局部において保管した。治験薬は、薬剤師によって治験責任医師または正式な被指名人に配られた。

【0303】

処置群への対象の割り当て方法
インフォームドコンセントを得た後に、対象は、組み入れ基準および除外基準に準拠してスクリーニングされた。すべての適格基準を満たした対象は、本検討への組み入れ時に対象番号を受け取った。対象者らは、ＰＲＡのＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって生成された無作為コードに従い、投与直前に対象番号を受け取った。対象番号により、本検討全体を通して、特定が確実になった。

【0304】

対象番号は、単回用量ＭＲのパートの場合、５０１～５１２であり、多回用量ＭＲのパートの場合、５１３～５２４である。

【0305】

いずれの交代対象も、交代した対象の２００だけ増えた番号を受け取り、同じ処置を行われることにした。対象は、その利用可能性に基づいた検討パートおよび群に割り当てた。ある群内の処置は、ＰＲＡのＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって生成された無作為コードに従い、割り当てた。

【0306】

どちらのＭＲパートでも、全員で１２名の対象が、ＩＭＢ－１０１８９７２の投与を受けた。

【0307】

すべてのスクリーニング評価を首尾よく完了することなく、何らかの理由のために脱落した、または離脱した対象は、スクリーニングに不合格と見なした。このような対象、およびやはり本検討への組み入れに適格であったが、治験薬の投与を受けなかった対象は、対象番号を受け取らず、適用可能なデータのみをｅＣＲＦに入力した。

【0308】

本検討における用量の選択
非臨床的毒物学データに基づいて、この臨床検討における対象は、有害作用の不合理なリスクにはないと考えた。２８日間のイヌ無毒性量（ＮＯＡＥＬ）が２００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）であることに基づくと、ヒト等価用量（ＨＥＤ）の計算値は、１０８ｍｇ／ｋｇ／日となる。６０ｋｇの個体の場合、ＮＯＡＥＬ用量は、６４８０ｍｇと思われる。１０倍の安全係数を適用した場合、これによって、最大推奨開始用量（ＭＲＳＤ）が６４８ｍｇ／日とすることができる。７、８。現行の第１相試験における計画開始用量は、６０ｋｇの対象の場合、０．８３ｍｇ／ｋｇ／日当量の５０ｍｇになった。この開始用量は、イヌＮＯＡＥＬから求めたＭＲＳＤの１０％未満、およびイヌＮＯＡＥＬの１％未満である。

【0309】

健常な志願者では、この検討における１６００ｍｇという最大計画用量は、６４８０ｍｇであるＨＥＤ ＮＯＡＥＬ用量の２５％であり、ＭＲＳＤよりもわずか２．５倍しか高くはなかった。従来的な投与マージンは、例えば、腎障害もしくは肝障害を有する患者、またはＩＭＢ－１０１８９７２と薬物相互作用の可能性がある場合に、潜在的な超治療曝露を包含することが期待された。これらの曝露レベルにおける健康な志願者のこのようなリスクは、センチネル安全バイオマーカーを使用しないで、非可逆的な毒性または深刻な毒性がないことに基づいて、許容されると判定した。

【0310】

関連する動物の検討は、ＩＭＢ－１０１８９７２の場合のＮＯＡＥＬが２００ｍｇ／ｋｇ／日であった、２８日間のイヌの検討とした。この用量での２６日目のＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_{０－８ｘ２}は、男性および女性の場合、それぞれ、４１７，７３３および６５２，８４９ｎｇ^＊時／ｍＬであった。この用量での２６日目のトリメタジジンのＡＵＣ_{０－８ｘ２}は、男性および女性の場合、それぞれ、１５，０４２および１３，８３４ｎｇ^＊時／ｍＬであった。

【0311】

コホートは、トリメタジジン（Ｖａｓｔａｒｅｌ）の単回用量の３５ｍｇ ＭＲを試験する、治験依頼者によって追加された。狭心症を処置する際に最も一般に使用されるトリメタジジンの用量であり、したがって、有効なＰＫプロファイルを有することが公知であるので、この用量を選択した。

【0312】

本検討における用量の時期
治験薬は、直立位の対象に２４０ｍＬの水道水と一緒に投与した。必要な場合、快適にカプセル剤／錠剤を服用することができるよう、さらなる量の水も許可された。この追加量をｅＣＲＦに文書化した。用量は、午後／夜の用量に、０８：００ｈ～１１：００ｈの間、および２０：００ｈ～２３：００ｈの間に投与した。個々の対象のそれぞれへの投与は、各投与日に、ほぼ同一時間（±１５分間）とした。治験薬を噛み砕かなかった。

【0313】

治験薬の投与は、治験責任医師または正式な被指名人によって管理された。薬物投与の後、口および手の検査を行った。

【0314】

空腹状態下での投与
単回用量ＭＲのパート
投与前（単回用量ＭＲのパートにおいて、１、４、７および１０日目）に、対象は、夕方前の軽い食事後、少なくとも１０時間、一晩、絶食した。投与後、昼食までの４時間、対象は絶食した。絶食の間、水以外の液体も許可されなかった。しかし、水は、投与前の２時間から投与後１時間まで（用量を服用する水は別である）許されなかった。

【0315】

単回用量ＭＲのパートの対象は、実施することが必要な評価を行うことが必要な場合を除き、投与後４時間、横になることは許可されなかった。

【0316】

摂食状態下での投与
単回用量ＭＲのパート
１３日目の投与前に、対象は、夕方前のスナック後、少なくとも１０時間、一晩、絶食した。１３日目に、対象は、２０分以内に消費しなければならないＦＤＡにより規定された高脂肪朝食を取った。朝食を開始して３０分後に、投与を行った。投与後、昼食まで、４時間、対象は絶食した。絶食中に、水以外の液体は許可されなかった。対象は、実施することが必要な評価を行うことが必要な場合を除き、投与後４時間、横になることは許されなかった。

【0317】

多回用量ＭＲのパート
朝の用量
各朝の用量の前に、対象は、夕方前のスナック後、少なくとも１０時間、一晩、絶食した。１日目および５日目に、対象は、２０分以内に消費しなければならない標準朝食を取った。朝食を開始して３０分後に、投与を行った。投与後、昼食まで、４時間、対象は絶食した。絶食中に、水以外の液体は許されなかった。２～４日目は、朝食を標準化せず、投与前の１時間以内に最大限、与えられ、投与前に消費された。対象は、これらの日には、投与後に絶食しなかった。

【0318】

夕方の用量
１日目から４日目まで、夜のスナックが、投与前の１時間以内に最大限、与えられて、投与前に消費された。対象は、スナックを消費後、少なくとも１０時間、一晩絶食した。

【0319】

対象は、実施することが必要な評価を行うことが必要な場合を除き、朝または夕方の投与後の４時間、横になることは許可されなかった。

【0320】

検討中の食事
臨床検査用試料を得る前に、少なくとも４時間の絶食期間が、すべての時間点において必要であった。

【0321】

絶食しない場合、ＰＲＡ標準操作手順（ＳＯＰ）に準拠して、食事およびスナック（カフェイン抜きのコーヒー、ハーブティー、フルーツおよびビスケットなど）が提供された。昼食時間まで絶食を必要とする（空腹状態）日の前の夕方に軽食が提供された。ＦＤＡにより規定された高脂肪朝食または朝食（摂食状態）まで絶食を必要とする日の前の夕方に、スナックが提供された。

【0322】

単回用量ＭＲのパートの１３日目の間、９１８ｋｃａｌのＦＤＡにより規定された高脂肪朝食は、以下からなった：
・ ２個の目玉焼き（１５ｇのバター／マーガリン中）（ほぼ１００ｇ）
・ ベーコン１人前（４０ｇ）（または、ベジタリアンの場合、ブリチーズ６０＋）
・ フライドポテト１人前（１１５ｇ）
・ １５ｇのマーガリン付きの２枚の（トーストした）（小麦）パン（ほぼ、７０ｇ）
・ コップ１杯の全乳（２４０ｍＬ）
合計で９１８ｋｃａｌ（菜食主義者のバージョンは９１５ｋｃａｌ）は、以下の通り分類することができる。
・ ３９ｇタンパク質＝１５６ｋｃａｌ
・ ５９ｇ脂肪＝５２７ｋｃａｌ
・ ５９ｇ炭水化物＝２３５ｋｃａｌ

【0323】

盲検化
どちらのＭＲパートでも、全員で１２名の対象が、ＩＭＢ－１０１８９７２の投与を受けた。

【0324】

ＰＫ試料が分析されるＰＲＡの生物学的分析実験室は、活性薬ＩＭＢ－１０１８９７２の投与を受けた対象の試料しか分析しなかったので、薬局部によって無作為コードのコピーの提供を受けた。

【0325】

以前の治療法および同時治療法、ならびに検討中の他の制限
すべての処方薬品の使用は、（最初の）臨床研究施設への入院から経過観察まで許可されなかった。ホルモン避妊薬は例外にされ、これは、本検討全体を通して許された。店頭薬、ビタミン調製物および他の栄養補助食品またはハーブ薬（例えば、セントジョンズワート）のすべての使用は、（最初の）臨床研究施設への入院から経過観察まで許可されなかった。パラセタモールは例外にされた。（最初の）入院以降、治験責任医師は、頭痛または任意の他の疼痛の処置に、限定量のパラセタモールを許可することができた。治験責任医師によって必要であると考えられた場合、ＡＥを処置する他の薬物だけ処方することができた。医薬が使用される場合、薬物の名称、用量および投与レジメンは、ｅＣＲＦに記録した。

【0326】

臨床研究施設に滞在中、アルコール、メチルキサンチン含有飲料、または食物（コーヒー、茶、コーラ、チョコレート、エネルギー飲料）、グレープフルーツ（ジュース）およびタバコ製品の使用は許可されなかった。

【0327】

激しい運動は、（各）入院前の９６時間（４日間）以内、および臨床研究施設での滞在中には許可されなかった。

【0328】

ケシの実を含むいかなる食物も、偽陽性の薬物スクリーニング結果を引き起こす恐れがあるので、対象は、臨床研究施設への（各）入院前の４８時間（２日間）以内に、これを摂取することは許可されなかった。

【0329】

生殖能のある男性性交渉パートナーを有する妊娠可能な女性対象は、スクリーニングから経過観察のための訪問後の９０日間まで、適正な避妊（以下の説明を参照されたい）を使用することが必要であった。

【0330】

男性対象は、外科的に不妊処置されていない場合、適正な避妊（以下の説明を参照されたい）の使用、および臨床研究施設への（最初の）入院から経過観察のための訪問後の９０日間まで、精子を提供しないことが要求された。

【0331】

適正な避妊は、以下の避妊の形態の少なくとも１つ：ペッサリー、子宮頸管キャップまたはコンドームを組み合わせて、ホルモン避妊薬または子宮内デバイスを使用することと定義した。対象のライフスタイルによる完全な禁欲も許可された。

【0332】

対象は、経過観察のための訪問まで、検討中に献血（この検討のために計画した血液サンプリング以外）することは許可されなかった。

【0333】

処置服薬遵守
治験薬は、臨床研究施設において投与された。処置服薬遵守を確実にするため、治験薬の投与は、治験責任医師または正式な被指名人によって管理された。服薬遵守は、血漿試料および尿試料中の、ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの生物学的分析評価によってさらに確認した。

【0334】

治験薬投与の正確な時間および投与した単位数は、ｅＣＲＦに記録した。ＣＳＰにおいて指定される治験薬管理手順に従った。

【0335】

安全性および薬物動態測定および変数
本検討は、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量のＭＲ製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の後の安全性、耐容性およびＰＫを評価するために行った。この検討は、効力または薬力学評価を含まなかった。

【0336】

有害事象
ＡＥは、（最初の）入院から経過観察のための訪問の完了までを記録した。臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、バイタルサインまたは身体検査の結果におけるいずれの臨床的に重要な観察は、ＡＥとして記録した。

【0337】

処置により発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）は、治験薬の（最初の）投与前には現れなかったあらゆる事象、または既に現れているあらゆる事象であって、治験薬への曝露後に、重症度または頻度の一方が悪化したあらゆる事象と定義した。

【0338】

治験薬の（最初の）投与前に発生したＡＥは、事前処置ＡＥと見なした。

【0339】

薬物投与前およびその後のいくつかの時間点において、対象に非誘導質問を行い、ＡＥの発生を判定した。対象は、検討中、定期的に何らかのＡＥに関する一般用語で質問を受けた。さらに、検討過程の間に自発的に報告されたすべてのＡＥを記録した。詳細には、事象の説明、発生日時、終了日時、全期間、重症度、治験薬との関係、介入、深刻度および転帰が含まれた。回答はすべて、治験責任医師によって解釈され、ｅＣＲＦに記録された。ＡＥはすべて、ＡＥに関する医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ；バージョン２２．０）に従って分類した。

【0340】

ＡＥの重症度は、軽度、中度または重度と等級付けした。ＡＥと治験薬との間の関係は、ない、可能性が低い、可能性がある、可能性が高い、または確実と表示した。可能性がある、可能性が高い、または確実と評価した有害事象は、治験薬に関係があると考えた。ない、または可能性が低いと評価したＡＥは、治験薬に関係がないと考えられた。

【0341】

いかなるＡＥの場合でも必要な併用薬または他の治療法を記録した。併用薬は、世界保健機関医薬品辞書（バージョン２２．０）に従って分類した。

【0342】

ＡＥはすべて、その解決または安定化まで経過観察した。

【0343】

臨床検査
臨床検査評価用の血液試料および尿試料は、ＰＲＡ ＳＯＰに準拠して採集した。

【0344】

以下のパラメーターを測定した：
・ 臨床化学（血清定量）：総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、乳酸デヒドロゲナーゼ、クレアチニン、ウレア、総タンパク質、グルコース、無機リン酸塩、ナトリウム、カリウム
・ カルシウムおよび塩化物
・ 血液学（血液定量）：白血球、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、部分自動分化（リンパ球、単球、好酸球、好塩基球および好中球）、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビンおよび平均赤血球ヘモグロビン濃度
・ 凝固（血液定量）：プロトロンビン時間（秒単位で、国際標準化比として報告）、活性化部分トロンボプラスチン時間およびフィブリノゲン
・ 尿検査（尿、質）：ヘモグロビン、ウロビリノーゲン、ケトン、グルコースおよびタンパク質
・ 血清学：ＨＢｓＡｇ、抗ＨＣＶおよび抗ＨＩＶ１および２
・ 薬物およびアルコールのスクリーニング：アヘン剤、メタドン、コカイン、アンフェタミン（エクスタシーを含む）、カンナビノイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ剤およびアルコール
・ 妊娠検査（女性のみ）：血清中のβ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン

【0345】

尿検査用の尿は、採集間隔の終了時に、ＰＫ尿採集容器から採取した。

【0346】

臨床検査の値が説明できないか、または予想外の場合、できる限り速やかにこの検査を繰り返し、結果が正常範囲に戻るまで、および／または異常の適切な説明が判明するまで経過観察を行った。臨床検査は、正常範囲外のすべての臨床検査値をはっきりと記し、治験責任医師は、これらの偏差のいずれが臨床的に重要であるかを示した。臨床的に重要な臨床検査結果の逸脱は、ＡＥとして記録し、処置との関係を示した。

【0347】

バイタルサイン
対象が、仰臥位で少なくとも５分間、休んだ後に、収縮期および拡張期血圧、ならびに脈拍を記録した。これらの評価は、自動化デバイスを使用して行った。続いて、体温および呼吸速度を測定した。

【0348】

心電図
対象が、仰臥位で少なくとも５分間、休んだ後に、標準１２誘導ＥＣＧを記録した。ＥＣＧは、コンピュータを装備したＥＣＧ機器をベースとする区間測定を使用して記録した（手順による乱れはない／最小限である）。以下のＥＣＧパラメーターを記録した：心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ期間、ＱＴ間隔、ＱＴｃＦ間隔、および治験責任医師によるＥＣＧプロファイルの解釈。

【0349】

連続心臓モニタリング（遠隔測定法）
単回用量および多回用量ＭＲのパートでは、遠隔測定法は行われなかった。

【0350】

すべての適切な、または顕著な不整脈事象をリズムストリップ（１０秒）で記録した。ＥＣＧは、臨床的に重要な事象に関して治験責任医師によって評価された。

【0351】

身体検査
身体検査は、ＰＲＡ ＳＯＰに準拠して行った。さらに、体重および身長は、ＰＲＡ ＳＯＰに準拠して測定した。

【0352】

薬物動態測定
血液サンプリング
血漿試料中のＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンを分析するため、評価のスケジュールに規定した時間点に、時間点あたり３ｍＬの血液試料を採取した。血液試料は、静脈内カテーテルの留置により、または直接静脈穿刺によって採取した。血液サンプリングの正確な時間をｅＣＲＦに記録した。

【0353】

遠隔測定法を使用している日の間には、対象は、ＰＫサンプリングの直前に計画された各ＥＣＧ評価のため、１０分間、次いで、最大で５分間、静かに仰臥位の状態をとった（手順による乱れはない／最小限である）。１５分間の開始時間および停止時間（合計）を記録した。

【0354】

試料採取、試料の等量分割、試料の取り扱い、試料の保管および試料の輸送に関する詳細は、ＰＲＡによって用意された実験室マニュアルに見出すことができる。

【0355】

血漿試料はまた、ＩＭＢ－１０１８９７２およびトリメタジジンの活性の評価、活性を予測する探索的バイオマーカーの特定、シトクロムＰ４５０のプロファイリング、またはＩＭＢ－１０１８９７２およびトリメタジジンの分子機構を特徴付ける一助となり得る他の探索的評価などの研究目的に（将来）使用されてもよい。試料は、この目的のため、最大で１５年間、保管される。

【0356】

尿採集
ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンを分析するため、評価のスケジュールに規定した間隔の間に、尿を採取した。対象は、治験薬投与前および各採取間隔の終了時に膀胱を完全に空にするよう指示された。ブランク尿試料は、治験薬投与前の１２時間以内に採取した。間隔全体（使用される場合、尿安定剤のいずれかの添加前および添加後）の尿採取の正確な時間および尿重量をｅＣＲＦに記録した。

【0357】

試料採取、試料の等量分割、試料の取り扱い、試料の保管および試料の輸送に関する詳細は、ＰＲＡによって用意された実験室マニュアルに見出すことができる。

【0358】

尿試料は、未知の代謝産物が血漿中に発見されることに備え、尿中の代謝産物をさらに分析するため、最大で１年間、保持することができる。

【0359】

遺伝子型決定
ＰＫデータに及ぼすＣＹＰアレルなどの遺伝子型の影響を良好に理解するため、評価のスケジュールに規定されている時間点に、遺伝子型決定用に最大で７ｍＬの血液試料を採取した。この血液試料は、プロトコルバージョン３．０（２０１９年３月２５日）のＩＥＣ承認前に既にスクリーニングした対象の場合、任意である一方、プロトコルバージョン３．０（２０１９年３月２５日）のＩＥＣ承認後にスクリーニングしたこの検討に参加した対象の場合、必須であった。

【0360】

血液試料は、二連でコード化し（ＰＲＡに１つコードし、治験依頼者において１つコードした）、試料は、検討を完了して１５年後まで保持した。

【0361】

血液試料は、静脈内カテーテルの留置により、または直接静脈穿刺によって採取した。血液サンプリングの正確な時間をｅＣＲＦに記録した。

【0362】

試料採取、試料の等量分割、試料の取り扱い、試料の保管および試料の輸送に関する詳細は、ＰＲＡによって用意された実験室マニュアルに見出すことができる。

【0363】

安全性および薬物動態変数
測定する安全性変数は以下を含んだ：
・ ＡＥ
・ 臨床検査
・ バイタルサイン
・ １２誘導ＥＣＧ
・ 連続心臓モニタリング（遠隔測定法）
・ 身体検査
薬物動態変数
薬物動態変数は、ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの血漿中濃度および尿中濃度、ならびにそれらのＰＫパラメーターとした。非区画解析を使用して求めた、または計算したＰＫパラメーターを表に示す。

【表11-1】

【表11-2】

【表11-3】

【0364】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジン濃度の和、およびＰＫパラメーターは、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、３１０ｋＤａの分子量、およびトリメタジジンの場合、２６６ｋＤａの分子量に補正して計算した。

【0365】

ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの血漿のトラフレベルも求めた（ＭＡＤパートのみ）。

【0366】

ＡＵＣは、濃度×時間の単位で表される、線形アップ／対数ダウン台形法則を使用して計算した。

【表12】

【0367】

薬物濃度測定
検証済み液体クロマトグラフィー－質量分析法／質量分析法を使用して、ＰＲＡの生物学的分析実験室において、血漿試料および尿試料中のＩＭＢ１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの分析を行った。較正試料および品質管理試料に由来する結果は、実験期間全体を通じて、本方法の性能が許容されることを実証した。本方法および安定性の性能に関するデータは、報告された試料結果には信頼性があることを示す。

【0368】

安全性および薬物動態進化（Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）の統計学的計画および分析計画
安全性設定
ＩＭＢ１０１８９７またはトリメタジジンの少なくとも１用量の投与を受けたすべての対象

【0369】

薬物動態設定
ＩＭＢ－１０１８９７２またはトリメタジジンの少なくとも１用量の投与を受け、ＰＫパラメーターの信頼性のある推定値を計算するために十分な生物学的分析評価結果をもたらしたすべての対象。

【0370】

安全性および薬物動態評価の統計学的計画および分析計画
一覧表および要約表および図面の調製に関する詳細は、ＳＡＰに見出すことができ、ＰＲＡのＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって生成した。ＳＡＰは、データベースロックの前にファイナライズした（および、検討処置コードの非盲検化）。

【0371】

安全性およびＰＫデータのすべてを列挙した。さらに、データのすべてを表形式および／またはグラフ形式で要約し、適宜、記述統計学を提示した。

【0372】

安全性および耐容性の進化
安全性および耐容性は、ＡＥ、臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、連続心臓モニタリング（遠隔測定法）および身体検査の所見、および安全性評価に適切な任意の他のパラメーターにより評価した。

【0373】

個々の安全性結果のすべてを列挙し、ベースラインからの変化を含めた記述統計学を必要に応じて計算した。

【0374】

薬物動態評価
記述統計学（数、算術平均、標準偏差、変動係数、最小値、最大値、メジアンおよび幾何平均）は、必要に応じて、ＰＫ集団において、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの血漿および尿のＰＫパラメーターに関して計算した。

【0375】

単一経口投与後のＩＭＢ－１０１８９７２の相対経口生体利用率に及ぼす食物の影響を調査した。これは、対象が、最初に空腹状態下で、次に摂食状態下で、同じ用量の投与を受けた、単回用量ＭＲのパートにおいて行った。評価は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}について対数変換したデータに基づいた、幾何平均の比に関する９０％ＣＩに基づいた。

【0376】

試料サイズの決定
このＦＩＨ検討の場合、統計学的検出力の予測計算は行われなかった。サンプルサイズは、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量のＭＲ製剤およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤後の安全性、耐容性およびＰＫに関する情報が得られるように選別し、ＦＩＨ検討に典型的なものである。ＳＡＰに準拠して計算されるｐ値のいずれも、この検討の探索的特徴の視点で解釈した。

【0377】

検討対象
単回用量ＭＲのパートの対象５０５は、ＡＬＴの上昇という中度のＴＥＡＥのために（恐らく、関連性がある；１１日目に最大で１４９ＩＵ／Ｌ）、この検討から離脱し、１３日目の摂食状態下での、最後のＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を受けなかった。このような中止した対象の入れ替えは行わなかった。８８名の対象の全員が、ＰＫおよび安全性設定に含まれた。
図１０は、対象の内訳の表である。

【0378】

遺伝子型決定
対象はすべて、遺伝子型決定用の血液試料を提供した。ＰＫデータの差異をよりよく理解するため、ＣＹＰ２Ｄ６に関する特に関心のある対象の遺伝子型を調査するために血液試料を使用した。遺伝子型とＰＫデータとの間の関係の解析結果のいずれも、このＣＳＲから個別に提示する。

【0379】

処置服薬遵守の測定
治験薬は、臨床研究施設において投与された。処置服薬遵守を確実にするため、治験薬の投与は、治験責任医師または正式な被指名人によって管理された。治験薬投与中に、観察に基づく服薬不遵守を示すものはなかった。さらに、血漿試料および尿試料中の、ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの生物学的分析評価により、処置服薬遵守が確認された。

【0380】

臨床検査評価
経時的な検査値
ベースラインからのいくつかの個々の変化が、臨床検査値に観察されたが、臨床的に重要な傾向は見られなかった。

【0381】

個々の対象の変化
対象の大部分は、本検討の間の様々な時間における、臨床検査の１つまたは複数の範囲外の値を有した。これらの大部分は、些細なものであり、治験責任医師によって、臨床的関連性がないと考えられた。１名の対象に対して測定したＡＬＴレベルのいくつかは、正常範囲より高く、臨床的に重要な異常と考えられた。

【0382】

バイタルサイン、ＥＣＧ、身体所見、および安全性に関連する他の観察
バイタルサイン
ベースラインからのいくつかの個々の変化を観察したが、血圧、脈拍、体温および呼吸速度は、検討パートのいずれかの間に、傾向または臨床的に関連性のある変化を示さなかった。

【0383】

心電図
本検討パートのいずれの間でも、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ期間、ＱＴ間隔またはＱＴｃＦ間隔に、臨床的有意性の変化または傾向は観察されなかった。１２誘導ＥＣＧ評価はすべて、正常として記録されるか、または異常な記録がある場合、これらは、臨床的に重要であると見なされなかった。

【0384】

連続心臓モニタリング（遠隔測定法）
ＳＡＤおよびＭＡＤのパートにおいて得られた遠隔測定方式のＥＣＧ評価はすべて、正常として記録されるか、または異常な記録がある場合、これらは、臨床的に重要であると見なされなかった。

【0385】

身体検査
スクリーニング時に観察されたすべての異常および身体検査のためのスクリーニング後に観察されたすべての変化に、臨床的重要性はないと考えられた。

【0386】

調節放出製剤に関する表
図１１は、以下の注記を伴う、単回用量ＭＲのパートに関して与えられた評価の表である：
ａ． 身体検査：スクリーニング時、－１日目（入院；これは、治験責任医師の自由裁量でのみ行われた指示された検査であった）および経過観察時。他の日に、身体検査は、治験責任医師の自由裁量でのみ指示に基づいて行うことができた。
ｂ． 臨床検査（臨床化学、血液学、凝固および尿検査を含む）：スクリーニング時、－１日目（入院）、各用量後の２４時間時、および経過観察時。
ｃ． １２誘導ＥＣＧ：スクリーニング時、－１日目（入院）、各用量前、ならびに各用量後の１、４、６、１２、２４および４８時間の時間点でのＰＫサンプリング直前、ならびに経過観察時。
ｄ． バイタルサイン（仰臥位収縮期および拡張期血圧、脈拍、体温および呼吸速度）：スクリーニング時、－１日目（入院）、各用量前、ならびに各用量後の１、４、６、１２、２４および４８時間時、ならびに経過観察時。
ｅ． 対象は、すべての対象に対して同じ固定順序で、１、４、７および１０日目に、空腹状態下（少なくとも１０時間の一晩の絶食）、ＩＭＢ－１０１８９７２の４種のＭＲ製剤の１種の単回経口用量の投与を受けた。摂食状態下、１３日目に投与されるＩＭＢ－１０１８９７２のＭＲ製剤は、空腹状態下、１、４、７および１０日目に投与される４種のＭＲ製剤の１種とした。
ｆ． 血漿中のＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫのための血液サンプリング：各用量前、ならびに各用量後の０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６および４８時間時（および、１３日目の投与後の７２時間時）。
ｇ． ＡＥは、入院から経過観察のための訪問の完了まで記録した。
ｈ． 遺伝子型決定のための血液サンプリングは、必須であった。

【0387】

図１２は、以下の注記を伴う、多回用量ＭＲのパートに関して与えられた評価の表である：
ａ． 身体検査：スクリーニング時、－１日目（入院；これは、治験責任医師の自由裁量でのみ行われた指示された検査であった）および経過観察時。他の日に、身体検査は、治験責任医師の自由裁量でのみ指示に基づいて行うことができた。
ｂ． 臨床検査（臨床化学、血液学、凝固および尿検査を含む）：スクリーニング時、－１日目（入院）、最後の用量後の２４時間時、および経過観察時。
ｃ． １２誘導ＥＣＧ：スクリーニング時、－１日目（入院）、１日目の最初の用量後の１、４、６、１２、２４および４８時間の時間点の直前、および５日目の最後の用量後、および経過観察時。
ｄ． バイタルサイン（仰臥位収縮期および拡張期血圧、脈拍、体温および呼吸速度）：スクリーニング時、－１日目（入院）、最後の用量前、最後の用量後の１、４、６、１２、２４および４８時間時、ならびに経過観察時。
ｅ． 治験薬（２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤）を５日間、１日２回、投与した。５日目には、朝の分の用量を１回だけ投与した。治験薬投与は、摂食状態下で行った。
ｆ． １日目における、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫのための血液サンプリングは、投与前、ならびに投与後の０．５、１、２、４、５、６、８、１０および１２時間とした。夕方の用量の前に、１２時間時の試料を採取した。５日目に、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫのための血液サンプリングは、投与前、ならびに投与後の０．５、１、２、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６および４８時間とした。２日目、３日目および４日目に、朝の投与前試料も採取した。
ｇ． ＡＥは、入院から経過観察のための訪問の完了まで記録した。
ｈ． 遺伝子型決定のための血液サンプリングは、必須であった。
図１３は、単回用量ＭＲのパートに関する分析データセットの表である。
図１４は、多回用量ＭＲのパートに関する分析データセットの表である。

【0388】

人口統計学的特徴および他のベースライン特徴
単回用量ＭＲのパート
１２名の対象を含み、その６名が女性であり、６名が男性であった。平均年齢は、３２歳であり、平均ＢＭＩは、２５．８ｋｇ／ｍ２であった。個々の年齢は、１９～６２歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは、２１．５～３１．０ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。１１名の対象は、白人であり、１名の対象は、黒人またはアフリカ系アメリカ人であった。１１名の対象は、ヒスパニック系またはラテン系民族ではなかった一方、１名の対象が、ヒスパニック系またはラテン系民族であった。ＰＫ設定の要約は、安全性設定の要約と同じであった。

【0389】

図１５は、人工統計学的特徴の要約の表である－単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0390】

多回用量ＭＲのパート
１２名の対象を含み、その６名が女性であり、６名が男性であった。平均年齢は、４５歳であり、平均ＢＭＩは、２５．１ｋｇ／ｍ２であった。個々の年齢は、２４～６４歳の間の範囲であり、個々のＢＭＩは、２０．０～２９．２ｋｇ／ｍ２の間の範囲であった。１１名の対象は、白人であり、１名の対象は、アジア人であった。１２名の対象の誰も、ヒスパニック系でもラテン系民族でもなかった。ＰＫ設定の要約は、安全性設定の要約と同じであった。

【0391】

図１６は、人工統計学的特徴の要約の表である－多回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0392】

他のベースライン特徴
対象はすべて、組み入れ基準および除外基準に適合した。医療歴またはこれまでの投薬に関して、臨床的に重要な所見はなかった。スクリーニング時および（各）入院時の薬物およびアルコールのスクリーニング結果は、すべての対象について陰性であった。血清学パラメーターに関する結果は、すべての対象に関して、スクリーニング時に陰性であった。この検討に参加したすべての女性の妊娠検査の結果は、スクリーニング時、（各）入院時、および経過観察時に陰性であった。

【0393】

曝露の範囲
合計で８８名の対象：単回用量ＭＲのパートでは、１２名の対象、および多回用量ＭＲのパートでは、１２名の対象が、この検討で投与を受けた。

【0394】

単回用量ＭＲのパートでは、１２名の対象はすべて、空腹状態下、４種のＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量のＭＲ製剤：１日目に５０ｍｇ ８時間ＭＲ製剤、４日目に５０ｍｇ ４時間ＭＲ製剤、７日目に２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤、および１０日目に２００ｍｇ ４時間ＭＲ製剤の投与を受けた。１３日目に、１２名の対象のうちの１１名全員が、摂食状態下で、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を受けた。対象５０５は、ＡＬＴの上昇という中度のＴＥＡＥのために（恐らく、関連性がある；１１日目に最大で１４９ＩＵ／Ｌ）、この検討から離脱し、１３日目の摂食状態下での、ＩＭＢ－１０１８９７２の最後の単回経口用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を受けなかった。
図１７は、曝露の範囲の表である－単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0395】

多回用量ＭＲのパートでは、１２名の対象の全員が、１日目～４日目まで、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤（ｑ１２ｈ）、次いで、５日目に朝の１用量分の投与を受けた。
図１８は、曝露の範囲の表である－多回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0396】

単回用量ＭＲのパート
ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇと２００ｍｇの空腹時単回経口用量のどちらを投与した後も、ＩＭＢ－１０２８８１４のｔ_ｍａｘは、４時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、３時間）の場合よりも８時間ＭＲ製剤（５０ｍｇおよび２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、２時間）の場合の方が早かった。ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇと２００ｍｇの空腹時単回経口用量のどちらを投与した後も、トリメタジジンのｔｍａｘは、４時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、６時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、３時間）の場合よりも８時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、８時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間）の場合の方が遅かった。ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇと２００ｍｇの空腹時単回経口用量のどちらを投与した後も、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのｔｍａｘは、８時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、２．５時間）および４時間ＭＲ製剤（５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、５時間、および２００ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の場合、３時間）の場合は類似した。

【0397】

ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇおよび２００ｍｇ 空腹時単回経口用量の投与後、８時間ＭＲ製剤の場合、４時間ＭＲ製剤に比べて、ＩＭＢ－１０２８８１４のＣｍａｘは、それぞれ、３５％および３２％低く、トリメタジジンのＣｍａｘは、それぞれ、２０％および２４％低く、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのＣｍａｘは、それぞれ、２１％および３４％低かった（表２８）。

【0398】

ＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇ空腹時単回経口用量の投与後では、４時間ＭＲ製剤後よりも８時間ＭＲ製剤後の方が、ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ_０－ｔは、２６％低く、トリメタジジンのＣ_ｍａｘは、１２％低く、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのＣ_ｍａｘは、１８％低かった。ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ空腹時単回経口用量後では、４時間ＭＲ製剤後よりも８時間ＭＲ製剤後の方が、ＩＭＢ－１０２８８１４のＡＵＣ０－ｔは、６％高く、トリメタジジンのＣ_ｍａｘは、４％高く、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンのＣ_ｍａｘは、５％高かった。

【0399】

空腹状態下で、４時間および８時間溶出プロファイルを有する５０ｍｇ ＭＲ製剤および２００ｍｇ ＭＲ製剤の投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、幾何平均ｔ_１／２は、３．３５時間～４．２７時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、８．１１時間～９．３５時間の間の範囲となり、ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの場合、６．９５時間～７．９６時間の間の範囲となった。したがって、分析対象の各々について、４種の空腹時処置間で、ｔ１／２に差異は観察されなかった。

【0400】

食物の影響
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンのＰＫに及ぼす食物の影響の可能性を、ＦＤＡにより規定された高脂肪朝食の後と空腹状態下での、８時間の溶出プロファイルを有するＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量の２００ｍｇ ＭＲ製剤の投与を比較することによって探索した。

【0401】

摂食状態下で治験薬投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度の幾何平均は、最初は、空腹状態下、治験薬投与後ほど迅速に増大しなかった。しかし、両方の条件下で、投与後３時間時に、メジアンｔ_ｍａｘに到達した。

【0402】

摂食状態下でのトリメタジジン血漿中濃度は、空腹状態下、治験薬投与後ほど迅速に向上しなかった。ｔ_ｍａｘのメジアンは、空腹状態下、投与後の３時間に対し、投与後５時間で到達した。

【0403】

ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの食物の影響を、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に関して探索した。ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対する食物の影響に関する証拠は観察されなかった（どちらも、１．１６の推定値、および１．０５～１．２８の範囲の９０％ＣＩであった）。しかし、Ｃ_ｍａｘは、空腹状態下で投与した場合に比べて、ＦＤＡにより規定された高脂肪朝食後では、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後、ほぼ４２％高かった（１．４２の推定値：９０％ＣＩは、１．２４～１．６３の範囲）。

【0404】

ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後の、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ（推定値１．１０；９０％ＣＩは、０．９９～１．２１の範囲）、ＡＵＣ_０－ｔ（推定値０．９９；９０％ＣＩは、０．９１～１．０９の範囲）およびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（推定値０．９７；９０％ＣＩは、０．８８～１．０７の範囲）に食物が影響したことを示す証拠は観察されなかった。
図１９は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２０は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２１は、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２２は、幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２３は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２４は、幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２５は、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中薬物動態パラメーターの要約統計幾何平均［範囲］の表である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２６は、２００ｍｇの８時間ＭＲ ＩＭＢ－１０１８９７２の投与後のＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンに対する食物の影響の予備分析の表である－単回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0405】

多回用量ＭＲのパート
ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンの血漿中濃度に関すると、１日目の投与前試料のすべてが、ＬＬＯＱ未満であった。

【0406】

ＳＡＤおよびＭＡＤのパートと同様に、１日目および５日目の、ＩＭＢ－１０１８９７２のＩＭＢ－１０２８８１４への初期加水分解と、その後の２００ｍｇ ８時間ＭＲ ＩＭＢ－１０１８９７２用量のＩＭＢ－１０２８８１４の全身性生体利用は、比較的迅速であった。メジアンＩＭＢ－１０２８８１４のｔｍａｘは、１日目および５日目には２時間となり、トリメタジジンの場合、メジアンｔｍａｘは、１日目および５日目にそれぞれ、５．５時間および５時間であった。

【0407】

幾何平均血漿中濃度－時間プロファイルおよび幾何平均トラフ濃度の目で見た検査に基づくと、２００ｍｇ ８時間ＭＲ ＩＭＢ－１０１８９７２の多回用量の投与後、ＩＭＢ－１０２８８１４濃度とトリメタジジン濃度のどちらの定常状態も５日目までに到達したと結論付けることができる。

【0408】

ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの場合の幾何平均Ｒａｃは、５日目には１日目に比べ、１．２２、２．２８および１．６６となった。これは、血漿中のＩＭＢ－１０２８８１４は最低の蓄積量、血漿中のトリメタジジンは、中度の蓄積量、および血漿中のＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンは、中度の蓄積量であることを示している。

【0409】

ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジンの場合の、２００ｍｇ ８時間ＭＲ用量のＩＭＢ－１０１８９７２の幾何平均半減期は、それぞれ、３．８５時間、９．５２時間および８．６４時間であった。
図２７は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２８は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図２９は、１日目～５日目の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３０は、１日目～５日目の幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３１は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３２は、１日目～５日目の幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３３は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３４は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３５は、１日目後から５日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３６は、１日目後から５日目までの幾何平均トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３７は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（線形）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３８は、１日目後から５日目までの幾何平均ＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中濃度－時間プロファイルのグラフ（半対数尺度）である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。
図３９は、ＩＭＢ－１０２８８１４、トリメタジジンおよびＩＭＢ－１０２８８１４＋トリメタジジン血漿中薬物動態パラメーターの要約統計幾何平均［範囲］の表である－多回用量ＭＲのパート（ＰＫ設定）。

【0410】

薬物動態に関する結論
・ この検討の間に採取したわずか数個の血漿試料中でしか、ＩＭＢ－１０１８９７２は測定することができなかった。
・ 空腹および摂食状態下での、ＭＲ製剤の結果を含めた、単回用量と多回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の結果を合わせると、ＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への最初の加水分解と、その後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身性生体利用は、比較的、速やかであり、メジアンｔ_ｍａｘは、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、投与後、０．５時間～５時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、投与後、１．５時間～８時間の間の範囲であった。メジアンｔ_ｍａｘは、ＩＭＢ－１０１８９７２用量が増加するにつれて、増大しなかった。
・ それぞれ、男性および女性の場合の４１７，７３３ｎｇ^＊時／ｍＬおよび６５２，８４９ｎｇ^＊時／ｍＬとなるＩＭＢ－１０２８８１４の血漿中曝露に関する予め規定された停止基準は、ＳＡＤパートまたはＭＡＤパートの間、対象のいずれによっても到達されなかった。
・ 空腹状態下、５０～４００ｍｇの範囲の単回経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２の後、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンへの全身性曝露は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に関して、用量比例した。
・ 単回用量の１５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の投与後に、ＩＭＢ－１０２８８１４の曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対する食物の影響に関する証拠は、観察されなかった。しかし、Ｃ_ｍａｘは、空腹状態下で投与した場合に比べて、摂食状態下、単回用量の１５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の投与後では、ほぼ３６％低かった。
・ 単回用量の１５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２の投与後、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対して、食物が影響する証拠は観察されなかった。
・ ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後に、ＩＭＢ－１０２８８１４曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に食物が影響する証拠は観察されなかった。しかし、Ｃｍａｘは、空腹状態下で投与した場合に比べて、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後では、ほぼ４２％高かった。
・ 単回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対して、食物が影響する証拠は観察されなかった。
・ 空腹および摂食状態下での、ＭＲ製剤の結果を含めた、単回用量と多回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の結果を合わせると、幾何平均ｔ_１／２は、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、２．５時間～４．５時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、６．５時間～９．５時間の間の範囲であった。幾何平均ｔ１／２は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量が増加するにつれて、増大しなかった。
・ 単回経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２を５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にわたり投与した後の４８時間以内に、平均で、３．９９％～５．７４％の間の用量が、ＩＭＢ－１０２８８１４として尿中に排出され、平均で、２３．１１％～３２．５５％の間の用量が、尿中にトリメタジジンとして排出された。
・ 単回経口用量の３５ｍｇのトリメタジジンの投与後の４８時間以内に、平均で５４．４７％の用量が、トリメタジジンとして尿中に排出された。□摂食状態下、１５０ｍｇおよび５０ｍｇ ＩＭＢ－１０１８９７２を１日２回、１４日間投与した後に、ＩＭＢ－１０２８８１４の関連する蓄積は、観察されず（Ｒ_ａｃは、１５０ｍｇおよび５０ｍｇの場合、それぞれ、１．１８および１．１０である）、トリメタジジンの適度な蓄積（Ｒ_ａｃは、１５０ｍｇおよび５０ｍｇの場合、それぞれ、１．６３および１．８９である）が観察された。摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲを１日２回で５日間、投与した後、ＩＭＢ－１０２８８１４の関連蓄積は観察されなかった（Ｒ_ａｃ１．２２）一方、トリメタジジンの蓄積量は中程度であった（Ｒ_ａｃ２．２８）。

【0411】

有害事象の要約
単回用量ＭＲのパート
合計で３７件のＴＥＡＥが、ＩＭＢ－１０１８９７２の投与を受けた１２名の対象のうちの１０名（８３．３％）によって報告された。死亡は報告されなかった。単回用量ＭＲのパートの対象５０５は、ＡＬＴの上昇という中度のＴＥＡＥのために、本検討から離脱した。このＴＥＡＥを、以下の項目１２．２．２に一層、広範囲に記載する。ＴＥＡＥの大部分は、一過性であり、経過観察による後遺症なく、解決された。３件のＴＥＡＥ：アフタ性潰瘍、カテーテル部位の血腫およびカテーテル部位に関連する反応が、依然として経過観察時に進行中であった。３７件のＴＥＡＥのうちの３６件が、軽度の重症度であり、１件のＴＥＡＥが、中度の重症度であった。重度のＴＥＡＥは、報告されなかった。中度のＴＥＡＥは、治験薬に関連していないと治験責任医師によって考えられたＡＬＴ上昇（１１日目に最大で１４９ＩＵ／Ｌ）という事象であった。対象（対象５０５）は、このＴＥＡＥのためにこの検討から離脱し、１３日目の摂食状態下での、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の最後の単回経口用量の投与を受けなかった。

【0412】

３７件のＴＥＡＥのうち、６件が、空腹状態下でＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を受けた４名の対象（３３．３％）によって報告され、９件が、空腹状態下でＩＭＢ－１０１８９７２の５０ｍｇ ４時間ＭＲ製剤の投与を受けた６名の対象（５０％）によって報告され、６件が、空腹状態下でＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を受けた５名の対象（４１．７％）によって報告され、１１件が、空腹状態下でＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ４時間ＭＲ製剤の投与を受けた８名の対象（６６．７％）によって報告され、５件が、摂食状態下でＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の投与を受けた２名の対象（１８．２％）によって報告された。ＴＥＡＥの数および出現率の明白な用量依存性または溶出時間依存性はなかった。ＴＥＡＥの数および出現率に関して、空腹時と摂食時との間で、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤のＩＭＢ－１０１８９７２投与にも何らかの明確な差異はなかった。

【0413】

ＳＯＣによって報告のあった最も頻度の高いＴＥＡＥ（すなわち、対象の≧２０％によって報告）は、以下であった：
・ ７名の対象（５８．３％）によって報告された１１名のＴＥＡＥを含む、一般障害および投与部位の状態（５件のカテーテル部位に関連する反応のＴＥＡＥ、２件のカテーテル部位の血腫のＴＥＡＥ、ならびにカテーテル部位の疼痛、不快感、医療用装具部位の乾燥および医療用装具部位の刺激のＴＥＡＥが１件ずつ）。
・ ７名の対象（５８．３％）によって報告された８件のＴＥＡＥを含む神経系障害（頭痛のＴＥＡＥが６件、目眩のＴＥＡＥが２件）。
・ ４名の対象（３３．３％）によって報告された５件のＴＥＡＥを含む胃腸障害（腹痛のＴＥＡＥが２件、および上腹部痛、アフタ性潰瘍および下痢のＴＥＡＥが１件ずつ）。
○ 報告された３７件のＴＥＡＥうち、１２名の対象のうちの４名（３３．３％）によって報告された７件のＴＥＡＥは、治験薬に関連すると治験責任医師によって考えられ、１２名の対象のうちの１０名（８３．３％）によって報告された３０件のＴＥＡＥは、治験薬に関連しないと治験責任医師によって考えられた。薬物に関連しないＴＥＡＥは、摂食状態下で、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤後に報告された。報告された薬物関連ＴＥＡＥは、以下であった：
・ ２名の対象（１６．７％）において、頻尿という５件のＴＥＡＥを含む腎障害および尿障害。
・ ＡＬＴの上昇という１件のＴＥＡＥを伴う調査。
・ 頭痛という１件のＴＥＡＥを含む神経系障害。

【0414】

総合的な耐容性
空腹状態下、４時間および８時間溶出プロファイルを有する、５０ｍｇ ＭＲ製剤および２００ｍｇ ＭＲ製剤、続いて、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤による処置は、２個の単回用量の５０ｍｇ ＭＲ製剤および２個の用量の２００ｍｇ ＭＲ製剤の後にＡＬＴが上昇した（１４９ＩＵ／Ｌまで）１名の対象を除き、健常な男性および女性対象によって十分に耐容された。

【0415】

多回用量ＭＲのパート
合計で４０件のＴＥＡＥが、ＩＭＢ－１０１８９７２の投与を受けた１２名の対象のうちの１２名（１００％）によって報告された。ＴＥＡＥはすべて、軽度の重症度であり、死亡の報告はなかった。ＴＥＡＥの大部分は一過性であり、経過観察による後遺症なく、解決された。４件のＴＥＡＥは、経過観察時に依然として発生中であった：接触性皮膚炎、紅斑、インフルエンザ様疾病、口腔咽頭痛および医療用装具部位の刺激。

【0416】

ＳＯＣによって報告のあった最も頻度の高いＴＥＡＥ（すなわち、対象の≧３０％によって報告）は、以下であった：
・ ７名（５８．３％）の対象によって報告された９件のＴＥＡＥを含む神経系障害（頭痛のＴＥＡＥが６件、目眩のＴＥＡＥが２件、および体位性目眩のＴＥＡＥが１件）。
・ ５名の対象（４１．７％）によって報告された９件のＴＥＡＥを含む胃腸障害（腹痛のＴＥＡＥが２件、ならびに下痢、消化不良、白色便、鼓腸、歯肉痛、口腔の不快感および歯痛のＴＥＡＥが１件ずつ）。
・ ４名の対象（３３．３％）によって報告された４件のＴＥＡＥを含む一般障害および投与部位の状態（カテーテル部位疼痛、インフルエンザ様疾病、医療用装具部位の刺激および渇きというＴＥＡＥが１件ずつ）。
・ ４名の対象（３３．３％）によって報告された４件のＴＥＡＥを含む筋骨格障害および結合組織障害（筋肉痛のＴＥＡＥが２件、および頭頚部痛および末梢部疼痛のＴＥＡＥが１件ずつ）。
・ ４名の対象（３３．３％）において、頻尿という４件のＴＥＡＥを含む腎障害および尿障害。

【0417】

報告された４０件のＴＥＡＥのうち、１２名の対象のうちの７名（５８．３％）によって報告された１０件のＴＥＡＥは、治験薬に関連すると治験責任医師によって考えられ、１２名の対象のうちの９名（７５％）によって報告された３０件のＴＥＡＥは、治験薬に関連しないと治験責任医師によって考えられた。ＳＯＣによって最も頻度が高く報告された薬物関連ＴＥＡＥ（すなわち、対象の≧１５％によって報告）は、以下であった：
・ ４名の対象（３３．３％）において、頻尿という４件のＴＥＡＥを含む腎障害および尿障害。
・ ２名の対象（１６．７％）によって報告された２件のＴＥＡＥを含む神経系障害（目眩および頭痛のＴＥＡＥが１件ずつ）。
・ ２名の対象（１６．７％）によって報告された、顔面紅潮という２件のＴＥＡＥを含む血管障害。

【0418】

総合的な耐容性
摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤（ｑ１２ｈ）による５日間の処置は、健常な男性および女性対象によって十分に耐容された。軽度の重症度である顔面紅潮の２例が、２名の対象、すなわち対象５１３および５１７によって報告され、これらの対象は、閉経後の女性であり、そのうちの１名が、医療歴の部分として、現在「一過性熱感」があると報告したことに留意されたい。脱落した対象はなく、顔面紅潮というＴＥＡＥのために、用量の変更は必要ではなかった。
図４０Ａおよび図４０Ｂは、器官別大分類、基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。
図４１は、器官別大分類、基本語および処置によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。
図４２は、処置、関連性および重症度によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－単回用量ＭＲのパート（安全性設定）。
図４３は、処置、関連性および重症度によるすべてのＴＥＡＥの要約表である－多回用量ＭＲのパート（安全性設定）。

【0419】

死亡、他の重症な有害事象、および他の重要な有害事象
１名の対象が、検討中に離脱した。

【0420】

対象５０５は、ＢＭＩ２１．５ｋｇ／ｍ２を有する、２１歳の白人男性であった。対象は、単回用量ＭＲのパートに参加し、１日目に、空腹状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の、５０ｍｇの８時間ＭＲ製剤、４日目に、空腹状態下、５０ｍｇの４時間ＭＲ製剤、７日目に、空腹状態下、２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤、１０日目に、空腹状態下、２００ｍｇの４時間ＭＲ製剤、および１３日目に、摂食状態下、２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の投与を受けるよう計画された。この対象は、関連する医療歴を報告しておらず、ベースライン時に併用薬の投与を受けなかった。この対象の場合に、４日目に４時間ＭＲ製剤５０ｍｇを投与して１日後の５日目に始まったＡＬＴの上昇というＴＥＡＥが報告された。このＴＥＡＥは、中度の重症度であり、治験薬に関連している可能性が高いと治験責任医師によって考えられた。この対象はまた、７日目に、空腹状態下で、２００ｍｇの用量の８時間ＭＲ製剤、および１０日目に、空腹状態下で、２００ｍｇの４時間ＭＲ製剤の投与も受けた。この対象の場合のＡＬＴ値は、スクリーニング時（２９ＩＵ／Ｌ）、－１日目（３４ＩＵ／Ｌ）および２日目（３１ＩＵ／Ｌ）には、正常範囲（０～６８ＩＵ／Ｌ）内にあった。ＡＬＴレベルは、５日目に７２ＩＵ／Ｌ、８日目に９７ＩＵ／Ｌ、および１１日目に１４９ＩＵ／Ｌという正常上限（６８ＩＵ／Ｌ）より高い値まで上昇し、次に、１４日目に、１０２ＩＵ／Ｌ、および１６日目に８４ＩＵ／Ｌへと再度、低下した。２４日目の経過観察までに、ＡＬＴレベルは４２ＩＵ／Ｌまで戻り、これは、正常範囲内にあった。これはまた、このＴＥＡＥは、回復したと記録された日でもあった。１１日目の１４９ＩＵ／Ｌという高いＡＬＴレベルは、臨床的に重要な異常であると治験責任医師によって考えられ、これに基づいて治験責任医師が、本検討から対象を離脱させる（さらなる用量の投与を受けない）と決断した。この全期間を通じて、ＡＳＴレベルは、正常範囲内にあった。離脱の結果として、この対象は、１３日目の摂食状態下での、計画されたＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤の最後の単回経口用量の投与を受けなかった。この対象は、１１日目に離脱後、計画通りに行う安全性評価を含む経過観察のため、２４日目に戻ってきた。この対象はまた、１日目に接触性皮膚炎（無関係）という軽度のＴＥＡＥ、３日目～６日目に皮膚剥離（無関係）、および１３日目～１４日目に腹痛（無関係）を報告した。

【0421】

本検討からの対象５０５の離脱をもたらしたＡＬＴの上昇というＴＥＡＥは、治験薬投与との時間関係のために治験薬に関連している可能性が高いと治験責任医師によって考えられた。

【0422】

単回用量ＭＲのパートの対象５０５は、ＡＬＴの上昇という中度のＴＥＡＥのために、本検討から離脱した。４日目に５０ｍｇの４時間ＭＲ製剤を投与して１日後の５日目に、ＴＥＡＥが始まった。この対象の場合のＡＬＴ値は、スクリーニング時（２９ＩＵ／Ｌ）、－１日目（３４ＩＵ／Ｌ）および２日目（３１ＩＵ／Ｌ）には、正常範囲（０～６８ＩＵ／Ｌ）にあった。ＡＬＴレベルは、５日目に７２ＩＵ／Ｌ、８日目に９７ＩＵ／Ｌ、および１１日目に１４９ＩＵ／Ｌという正常上限（６８ＩＵ／Ｌ）より高い値まで上昇し、次に、１４日目に、１０２ＩＵ／Ｌ、および１６日目に８４ＩＵ／Ｌへと再度、低下した。２４日目の経過観察までに、ＡＬＴレベルは４２ＩＵ／Ｌまで戻り、これは、正常範囲内にあった。これはまた、このＴＥＡＥは、回復したと記録された日でもあった。１１日目の１４９ＩＵ／Ｌという高いＡＬＴレベルは、臨床的に重要な異常であると治験責任医師によって考えられ、これに基づいて治験責任医師が、本検討から対象を離脱させると決断した。この全期間を通じて、対象５０５のＡＳＴレベルは、正常範囲内にあった。この検討の間のいずれの時点でも、臨床的に重要な検査パラメーターの異常の他の症例は記録されなかった。

【0423】

付随する処置
単回用量ＭＲのパート
単回用量ＭＲのパートにおける７名の対象は、併用薬の投与を受けたか、またはこれを服用した。この検討の間、５名の女性対象が避妊を使用した。さらに、４名の対象が、以下の併用薬の投与を受けた。
・ １名の対象（対象５０１）が、頭痛のために、１０００ｍｇのパラセタモールの投与を１回受けた。
・ １名の対象（対象５０９）が、断続的な頭痛（基本語：頭痛）のために、１０００ｍｇのパラセタモールの投与を１回受けた。
・ １名の対象（対象５１０）が、頭痛のために、５００ｍｇのパラセタモールを２回および１０００ｍｇのパラセタモールの投与を１回受けた。
・ １名の対象（対象５１１）が、風邪（基本語：鼻咽頭炎）のために、１０００ｍｇのパラセタモールの投与を１回受けた。

【0424】

これらの医薬は、本検討の転帰に影響を及ぼすとは見なされなかった。

【0425】

多回用量ＭＲのパート
多回用量ＭＲのパートにおける５名の対象は、併用薬の投与を受けたか、またはこれを服用した。この検討の間、３名の女性対象が、避妊を使用した。さらに、３名の対象が、以下の併用薬の投与を受けた。
・ １名の対象（対象５１４）が、頭痛のために、１０００ｍｇのパラセタモールの投与を２回受けた。
・ １名の対象（対象５１９）が、インフルエンザ様症状（基本語：インフルエンザ様疾病）のために、２日間、１日３回、ｇｅｌｏｍｙｒｔｏｌ、および２日間、１日３回、５００ｍｇのパラセタモールの投与を受けた。
・ １名の対象（対象５２４）が、頭痛のために、５００ｍｇのパラセタモールの投与を１回受けた。これらの医薬は、本検討の転帰に影響を及ぼすとは見なされなかった。

【0426】

議論および総合的な結論
これは、トリメタジジンのＭＲ製剤の単回経口用量、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回経口用量のＭＲ製剤、およびＩＭＢ－１０１８９７２の多回経口用量の２００ｍｇの８時間ＭＲ製剤の安全性、耐容性およびＰＫを評価するための、単回用量のＭＲのパートおよび多回用量ＭＲのパートからなる、二重盲検の無作為化検討であった。

【0427】

安全性議論
全体として、単回用量および多回用量のＭＲ製剤は、健常な男性および女性対象によって、一般に十分に耐容された。臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、連続心臓モニタリング（遠隔測定法）または身体検査に関して、臨床的関連性の所見はなかった。ＭＲ製剤としてＩＭＢ－１０１８９７２を投与した後に、血行動態変化の所見もなく、ＱＴｃ間隔の変化もなかったことが留意される。

【0428】

ニコチン酸（ナイアシン）は、ＩＭＢ－１０１８９７２の即時加水分解生成物であり、ＩＭＢ－１０１８９７２の分子質量のほぼ３０％を構成する。この検討では、その特徴が、ナイアシンを投与した場合に見られる顔面紅潮と一致した、顔面紅潮というＴＥＡＥが報告された。事象のすべてが一過性であり、介入なしに解決した。脱落した対象はなく、顔面紅潮というＴＥＡＥのために、用量の変更は必要ではなかった。

【0429】

多回用量ＭＲのパートでは、軽度の重症度である顔面紅潮の２件の例が、２名の対象によって報告され、これらの対象は、閉経後の女性であり、そのうちの１名は、医療歴の部分として、現在「一過性熱感」があると報告した。脱落した対象はなく、ＴＥＡＥのために、用量の変更は必要ではなかった。ＭＲ製剤における散発性、一過性、自己限定的であり、軽度の重症度であるこれらのＴＥＡＥの性質は、２００ｍｇ ８時間ＭＲ製剤におけるＩＭＢ－１０１８９７２の許容される耐容性プロファイルであることを示している。

【0430】

単回用量ＭＲのパートの１名の対象は、ＡＬＴの上昇という中度のＴＥＡＥのために、本検討から離脱した。ＡＬＴ上昇（１１日目に最大で１４９ＩＵ／Ｌ）というＴＥＡＥは、治験薬に関連している可能性があると治験責任医師によって考えられ、介入なしに解決した。検討中に報告のあった最も頻度の高いＴＥＡＥは、ＳＯＣ血管障害（主に、顔面紅潮というＴＥＡＥ）、一般障害、ならびに投与部位の状態、神経系障害、胃腸障害および筋骨格障害および結合組織障害であった。検討中に報告されたＴＥＡＥの大部分は、治験薬と関連性がないと治験責任医師によって考えられた。

【0431】

薬物動態
２００ｍｇの８時間ＭＲ ＩＭＢ－１０１８９７２製剤は、第２相概念実証検討において使用するのに最適となるよう選択される。

【0432】

安全性－結論
・ 全体として、単回用量および多回用量のＭＲ製剤は、健常な男性および女性対象によって、一般に十分に耐容された。臨床検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、連続心臓モニタリング（遠隔測定法）または身体検査に関して、臨床的関連性の所見はなかった。ＩＲまたはＭＲ製剤のどちらかとしてＩＭＢ－１０１８９７２を投与した後に、血行動態変化の所見もなく、ＱＴｃ間隔の変化もなかったことが留意される。
・ 本検討中に死亡の報告はなかった。大部分のＴＥＡＥは、軽度の重症度であり、重度のＴＥＡＥは、本検討中に報告されなかった。全体として、合計で１８１件のＴＥＡＥのうちの１２件が、中度の重症度であった。
・ ２名の対象が、本検討から離脱した：インフルエンザ様疾病という中度のＳＡＥのため（恐らく、無関係）に１名の対象、およびＡＬＴの上昇（恐らく、関係がある）という中度のＴＥＡＥのために１名。
・ 全体として、ＴＥＡＥの数および出現率の明確な用量依存性はなかった。
・ 摂食状態下での投与では、単回用量ＭＲのパートには、ＴＥＡＥの数および出現率に関して、空腹時と摂食時のＩＭＢ－１０１８９７２投与の間には明確な差異は観察されなかった。

【0433】

薬物動態－結論
この検討の間に採取したわずか数個の血漿試料中でしか、ＩＭＢ－１０１８９７２は測定することができなかった。
・ 空腹および摂食状態下での、単回用量と多回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の結果を合わせると、ＩＭＢ－１０１８９７２からＩＭＢ－１０２８８１４への最初の加水分解と、その後のＩＭＢ－１０２８８１４の全身性生体利用は、比較的、速やかであり、メジアンｔ_ｍａｘは、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、投与後、０．５時間～５時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、投与後、１．５時間～８時間の間の範囲であった。メジアンｔ_ｍａｘは、ＩＭＢ－１０１８９７２用量が増加するにつれて、増大しなかった。
・ 空腹状態下、５０～４００ｍｇの範囲の単回経口用量のＩＭＢ－１０１８９７２の後、ＩＭＢ－１０２８８１４およびトリメタジジンへの全身性曝露は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に関して、用量比例した。
・ 単回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後に、ＩＭＢ－１０２８８１４の曝露パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に食物が影響する証拠は観察されなかった。しかし、Ｃ_ｍａｘは、空腹状態下での投与に比べて、摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後では、ほぼ４２％高かった。
・ ＩＭＢ－１０１８９７２の単回用量の２００ｍｇ ８時間ＭＲの投与後の、トリメタジジン曝露パラメーターＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔおよびＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に対して、食物が影響する証拠は観察されなかった。
・ 空腹および摂食状態下での、ＭＲ製剤の結果を含めた、単回用量と多回用量のＩＭＢ－１０１８９７２の結果を合わせると、幾何平均ｔ_１／２は、ＩＭＢ－１０２８８１４の場合、２．５時間～４．５時間の間の範囲となり、トリメタジジンの場合、６．５時間～９．５時間の間の範囲であった。幾何平均ｔ_１／２は、ＩＭＢ－１０１８９７２用量が増加するにつれて、増大しなかった。
・ 摂食状態下、ＩＭＢ－１０１８９７２の２００ｍｇ ８時間ＭＲを１日２回で５日間、投与した後、ＩＭＢ－１０２８８１４の関連蓄積は観察されなかった（Ｒ_ａｃ１．２２）一方、トリメタジジンの蓄積量は中程度であった（Ｒ_ａｃ２．２８）。

【0434】

全体
この単回用量および多回用量のＦＩＨ検討において、ＩＭＢ－１０１８９７２、ＩＭＢ－１０２８８１４の代謝産物およびトリメタジジンの陽性リスク／利益プロファイルならびに観察されるＰＫ特徴を鑑みると、ＩＭＢ－１０１８９７２のさらなる臨床開発は当然である。

【0435】

参照による援用
本開示全体を通して、特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書の参照および引用がなされている。そのような文書はすべて、すべての目的で、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0436】

均等物
本明細書で引用した科学および特許文献の参照を含む本文書の完全な内容から、当業者には、本明細書において示し、記載したものに加えて、本発明の種々の変更形態および多数のそのさらなる実施形態が明白となる。本明細書における主題は、本発明の種々の実施形態およびその均等物の中に、本発明の実施に適合させることのできる重要な情報、例証、およびガイダンスを含んでいる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11-1】

【図11-2】

【図12-1】

【図12-2】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17-1】

【図17-2】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25-1】

【図25-2】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40-1】

【図40-2】

【図40-3】

【図41-1】

【図41-2】

【図42】

【図43】

【国際調査報告】