特表2023-532217ＳＨＰ２阻害剤の結晶形、その組成物、その製造方法及び応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-27
(54)【発明の名称】ＳＨＰ２阻害剤の結晶形、その組成物、その製造方法及び応用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20230720BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230720BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230720BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230720BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022577746
(86)(22)【出願日】2021-06-17
(85)【翻訳文提出日】2023-01-06
(86)【国際出願番号】 CN2021100673
(87)【国際公開番号】W WO2021254449
(87)【国際公開日】2021-12-23
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/096778
(32)【優先日】2020-06-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520415959
【氏名又は名称】上海奕拓醫藥科技有限責任公司
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＥＲＮ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｆ３－Ｂ１， ＮＯ．４００ ＦＡＮＧＣＨＵＮ ＲＤ ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＰＩＬＯＴ ＦＲＥＥ ＴＲＡＤＥ ＺＯＮＥ ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０１２１０ ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】鄭 乾 剛
(72)【発明者】
【氏名】諸 葛 浩
(72)【発明者】
【氏名】趙 ▲イエ▼
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072MM02
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明が、式（Ｉ）で示される化合物1である（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン、その水和物又は溶媒和物の新規結晶形、及び前記の新規結晶形を含む医薬組成物に関わり、さらに前記の新規結晶形の製造方法及びその応用に関わる。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で示される化合物１の結晶形Ａであって、前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約６．４６°、約１２．６４°、および約１２．９３°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、結晶形Ａ。【化1】
【請求項2】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約６．４６°、約１２．６４°および約１２．９３°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項3】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、および約２３．０４°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項4】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、および約２３．０４°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形Ａ。
【請求項5】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、および２３．０４°２θからなる群から選択される３つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形Ａ。
【請求項6】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、および約２３．０４°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形Ａ。
【請求項7】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°、および約２７．８３°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項8】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°、および約２７．８３°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項9】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°、および約２７．８３°２θからなる群から選択される３つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項10】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°および約２７．８３°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項11】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、以下から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。【表1】
【請求項12】
前記の結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが図１に示されていることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項13】
前記の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが約２６２．０℃に吸熱ピークを含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項14】
前記の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが図２に示されていることを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形Ａ。
【請求項15】
式（Ｉ）で示される化合物１の結晶形Ｂであって、前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、約７．３６°、約１０．８２°、および約１１．１０°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、結晶形Ｂ。【化2】
【請求項16】
前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、約７．３６°、約１０．８２°、および約１１．１０°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形Ｂ。
【請求項17】
前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°、および約２３．７８°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形Ｂ。
【請求項18】
前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°、および約２３．７８°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形B。
【請求項19】
前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°、および約２３．７８°２θからなる群から選択される３つ以上のピークを有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形Ｂ。
【請求項20】
前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°、および約２３．７８°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形Ｂ。
【請求項21】
前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、以下から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形Ｂ。【表2】
【請求項22】
前記の結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが図３に示されていることを特徴とする、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項23】
前記の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが約１１３．５℃と約２６６．８℃に吸熱ピークを含むことを特徴とする、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項24】
前記の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが図４に示されていることを特徴とする、請求項２３に記載の結晶形Ｂ。
【請求項25】
前記の結晶形Ｂにおける水分子の前記化合物１に対するモル比は、約３．９：１であることを特徴とする、請求項１５から２４のいずれか一項に記載の結晶形B。
【請求項26】
式（Ｉ）で示される化合物１の水和物の結晶形Ｃであって、前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約７．３３°、約１１．０８°、および約１４．７０°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、結晶形Ｃ。【化3】
【請求項27】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約７．３３°、約１１．０８°、および約１４．７０°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項28】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°、及び約２４．３３°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項29】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°、及び約２４．３３°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項30】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°、及び約２４．３３°２θからなる群から選択される３つ以上のピークを有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項31】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°、及び約２４．３３°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形Ｃ。
【請求項32】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°、及び約２９．１３°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項33】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°、及び約２９．１３°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項34】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°、及び約２９．１３°２θからなる群から選択される３つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項35】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°、及び約２９．１３°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項２６から３４のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項36】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、以下から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項２６から３５のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。【表3】
【請求項37】
前記の結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが図５に示されていることを特徴とする、請求項２６から３６のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項38】
前記の結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが約１１７．２℃と約２６５．６℃に吸熱ピークを含むことを特徴とする、請求項２６から３７のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項39】
前記の結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが図６に示されていることを特徴とする、請求項３８に記載の結晶形Ｃ。
【請求項40】
前記の結晶形Ｃにおける水分子の前記化合物１に対するモル比は、約３．７：１であることを特徴とする、請求項２６から３９のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ。
【請求項41】
式（Ｉ）で示される化合物１のジクロロメタン溶媒和物の結晶形Ｄであって、前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約８．２４°、約１３．４６°、および約１５．３２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、結晶形Ｄ。【化4】
【請求項42】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約８．２４°、約１３．４６°、および約１５．３２°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項４１に記載の結晶形Ｄ。
【請求項43】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約１２．８９°、約１５．９０°、および約１６．８４°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項４１に記載の結晶形Ｄ。
【請求項44】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約１２．８９°、約１５．９０°、約１６．８４°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項４１に記載の結晶形Ｄ。
【請求項45】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約１２．８９°、約１５．９０°、約１６．８４°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項４１に記載の結晶形Ｄ。
【請求項46】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°、及び約２５．５９°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項４１から４５のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項47】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°、及び約２５．５９°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項48】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°、及び約２５．５９°２θからなる群から選択される３つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項４１から４７のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項49】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°、及び約２５．５９°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項４１から４８のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項50】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、以下から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項４１から４９のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。【表4】
【請求項51】
前記の結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが図７に示されていることを特徴とする、請求項４１から５０のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項52】
前記の結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが約１２４．１℃に吸熱ピークを含むことを特徴とする、請求項４１から５２のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項53】
前記の結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが図８に示されていることを特徴とする、請求項４１から５３のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項54】
前記の結晶形Ｄにおけるジクロロメタン分子の前記化合物１に対するモル比は、約０．８：１であることを特徴とする、請求項４１から５３のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ。
【請求項55】
式（Ｉ）で示される化合物1のイソプロパノール溶媒和物の結晶形Ｅであって、前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、約９．１０°、約１３．４９°、および約１８．２４°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、結晶形Ｅ。【化5】
【請求項56】
前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、約９．１０°、約１３．４９°、および約１８．２４°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項５５に記載の結晶形Ｅ。
【請求項57】
前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．０３°、約２０．１３°、約２２．６３°、約２３．３５°、約２５．０６°、約２７．５１°、及び約２９．４６°２θからなる群から選択される１つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項５５に記載の結晶形Ｅ。
【請求項58】
前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．０３°、約２０．１３°、約２２．６３°、約２３．３５°、約２５．０６°、約２７．５１°、及び約２９．４６°２θからなる群から選択される２つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項５５に記載の結晶形Ｅ。
【請求項59】
前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．０３°、約２０．１３°、約２２．６３°、約２３．３５°、約２５．０６°、約２７．５１°、及び約２９．４６°２θからなる群から選択される３つ以上のピークをさらに有することを特徴とする、請求項５５に記載の結晶形Ｅ。
【請求項60】
前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、約１３．０３°、約２０．１３°、約２２．６３°、約２３．３５°、約２５．０６°、約２７．５１°、及び約２９．４６°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有することを特徴とする、請求項５５に記載の結晶形Ｅ。
【請求項61】
前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、以下から選択されるすべてのピークを有することを特徴とする、請求項５５から６０のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ。【表5】
【請求項62】
前記の結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが図９に示されていることを特徴とする、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ。
【請求項63】
前記の結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが約１２３．６℃と約２６９．０℃に吸熱ピークを含むことを特徴とする、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ。
【請求項64】
前記の結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルが図１０に示されていることを特徴とする、請求項５５から６３のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ。
【請求項65】
前記の結晶形Ｅにおけるイソプロパノール分子の前記化合物１に対するモル比は、約１：１であることを特徴とする、請求項５５から６４のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ。
【請求項66】
前記の結晶形は、実質的に純粋な結晶形であり、「実質的に純粋な」とは、９０重量％超の純度を具備することを意味することを特徴とする、請求項１から６５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項67】
式（Ｉ）で示される化合物１と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記の化合物１が、請求項１から１４のいずれか一項に記載の結晶形Ａ、請求項１５から２５のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、請求項２６から４０のいずれか一項に記載の結晶形Ｃ、請求項４１から５４のいずれか一項に記載の結晶形Ｄ、及び請求項５５から６５のいずれか一項に記載の結晶形Ｅからなる群から選択される結晶形を有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項68】
少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物1が結晶形Ａを具備していることを特徴とする、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項69】
少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｂを具備していることを特徴とする、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項70】
少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｃを具備していることを特徴とする、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項71】
少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｄを具備していることを特徴とする、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項72】
少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｅを具備していることを特徴とする、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項73】
他の治療薬をさらに含むことを特徴とする、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項74】
請求項１から６６のいずれか一項に記載の結晶形を、薬学的に許容される担体と混合することを含むことを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
【請求項75】
請求項１から６６のいずれか一項に記載の結晶形または請求項６７から７３のいずれか一項に記載の医薬組成物の以下における応用：（ａ）ＳＨＰ２活性／レベル異常に関連する疾患または病気の予防または治療のための医薬品の製造;
（ｂ）ＳＨＰ２が介在する疾患または病気の予防または治療のための医薬品の製造；
（ｃ）ＳＨＰ２の活性／レベルを阻害する阻害剤薬物の調製；
（ｄ）インビトロでのＳＨＰ２活性／レベルの非治療的な阻害；
（ｅ）インビトロでの腫瘍細胞増殖の非治療的な阻害；または
（ｆ）異常なＳＨＰ２活性／レベルに関連する疾患または病気の治療。
【請求項76】
前記のＳＨＰ２活性／レベル異常に関連する疾患または病気、またはＳＨＰ２が介在する疾患または病気は、癌であり、前記の癌は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、頭頸部の扁平上皮癌、胃がん、未分化大細胞型リンパ腫、神経膠芽腫、肝細胞がん（HCC）、急性リンパ芽球性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、異型奇形/類腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹グリア形質腫瘍、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上皮細胞腫瘍、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、ヘアリー細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、髄芽腫、髄上皮腫、中皮腫、口腔がん、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣の低悪性度漿液性癌、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、松果体中分化型腫瘍、骨芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ病、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、喉頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、請求項75に記載の応用。
【請求項77】
有効量の請求項１から６６のいずれか一項に記載の結晶形を必要とする対象に投与する工程、または有効量の請求項６７から７３のいずれか一項に記載の医薬組成物を必要とする対象に投与する工程、を含むことを特徴とする、ＳＨＰ２の活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン、その水和物及び溶媒和物の新規結晶形、及び前記の新規結晶形を含む医薬組成物を提供した。また、前記の新規結晶形の製造方法及びその応用を公開した。
本発明は、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン、その水和物及び溶媒和物の新規結晶形、及び前記の新規結晶形を含む医薬組成物を提供した。また、前記の新規結晶形の製造方法及びその応用を公開した。
【背景技術】
【0002】
背景技術
ＳＨＰ２（ＳＨ２ドメインを含むプロテインチロシンホスファターゼ－２）は、細胞のシグナル伝達過程で非常に重要な位置を占め、糖尿病、自己免疫疾患、癌などの主要な疾患の治療方法の開発ターゲットである。
ＳＨＰ２（ＳＨ２ドメインを含むプロテインチロシンホスファターゼ－２）は、細胞のシグナル伝達過程で非常に重要な位置を占め、糖尿病、自己免疫疾患、癌などの主要な疾患の治療方法の開発ターゲットである。
【0003】
公開番号ＷＯ２０２００９４０１８のＰＣＴ特許出願の記載のように、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミン（以下、「化合物１」と示す）は、有効的なＳＨＰ２阻害剤であり、ＳＨＰ２に関連する疾患又は病気の予防又は治療に使用できる。前記のＰＣＴ出願の全文を本願に引用した。化合物１の構造が以下の式（Ｉ）のように示す。
【0004】
【化1】
【0005】
化合物は、一種または複種の結晶形で存在する場合があり、医薬品の有効成分として使用される結晶形は、異なる化学的および物理的特性、例えば、融点、溶解度、溶解速度、吸湿性、密度、流動性、安定性、バイオアベイラビリティなどを有してもよく、これら特性は、医薬品としての化合物の加工および/または製造能力に直接影響する。また、結晶化条件や保存条件が異なると、化合物の結晶構造が変化し、他の結晶形を生成する場合がある。医薬品の品質、安全性、有効性を確保するには、安定して再現可能に製造され、有利的な物理化学的特性を備える結晶形を選択することが重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、有利的な化学的および物理的特性を有する化合物 1 の安定的な結晶形が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
発明の内容
本願としては、化合物１、その水和物及び溶媒和物の多種の新規結晶形を提供することである。
本願としては、化合物１、その水和物及び溶媒和物の多種の新規結晶形を提供することである。
【0008】
一つの実施態様では、本願は、結晶形ＡのＸ線粉末回折スペクトルが、約６．４６°、約１２．６４°および約１２．９３°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、化合物１の結晶形Ａを提供する。
【0009】
一つの実施態様では、本願は、結晶形ＢのＸ線粉末回折スペクトルが、約７．３６°、約１０．８２°および約１１．１０°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、化合物１の結晶形Ｂを提供する。
【0010】
一つの実施態様では、本願は、結晶形ＣのＸ線粉末回折スペクトルが、約７．３３°、約１１．０８°および約１４．７０°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、化合物１の結晶形Ｃを提供する。
【0011】
一つの実施態様では、本願は、結晶形ＤのＸ線粉末回折スペクトルが、約８．２４°、約１３．４６°および約１５．３２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、化合物１のジクロロメタン溶媒和物の結晶形を提供する。
【0012】
一つの実施態様では、本願は、結晶形ＥのＸ線粉末回折スペクトルが、約９．１０°、約１３．４９°および約１８．２４°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有することを特徴とする、化合物１のイソプロパノール溶媒和物の結晶形Ｅを提供する。
【0013】
別の態様では、本願は、化合物１の新規結晶形を含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本願は、化合物１の新規結晶形、および新規結晶形を含む医薬組成物の調製方法を提供する。
さらに別の態様において、本願は、化合物１の新規結晶形、および新規結晶形を含む医薬組成物の調製方法を提供する。
【0014】
別の態様では、本願は、化合物１の新規結晶形、および新規結晶形を含む医薬組成物の応用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図11A】図１１Ａ～１１Ｅは、３つの安定性試験条件下（２５℃／６０％ＲＨ／１週間、４０℃／７５％ＲＨ／１週間、および６０℃／密閉／２４時間）での化合物１の結晶形Ａのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を示す。
【図11B】図１１Ａ～１１Ｅは、３つの安定性試験条件下（２５℃／６０％ＲＨ／１週間、４０℃／７５％ＲＨ／１週間、および６０℃／密閉／２４時間）での化合物１の結晶形Ａのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を示す。
【図11C】図１１Ａ～１１Ｅは、３つの安定性試験条件下（２５℃／６０％ＲＨ／１週間、４０℃／７５％ＲＨ／１週間、および６０℃／密閉／２４時間）での化合物１の結晶形Ａのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を示す。
【図11D】図１１Ａ～１１Ｅは、３つの安定性試験条件下（２５℃／６０％ＲＨ／１週間、４０℃／７５％ＲＨ／１週間、および６０℃／密閉／２４時間）での化合物１の結晶形Ａのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
発明の詳しい説明
本願に記載の化合物１は、公開番号ＷＯ２０２００９４０１８のＰＣＴ特許出願に記載の実施例六の化合物６であり、その合成はＰＣＴ特許出願の実施例六に詳細に記載されている。本願に記載の化合物１には、化合物１のすべての互変異性体および同位体置換体も包含されている。
本願に記載の化合物１は、公開番号ＷＯ２０２００９４０１８のＰＣＴ特許出願に記載の実施例六の化合物６であり、その合成はＰＣＴ特許出願の実施例六に詳細に記載されている。本願に記載の化合物１には、化合物１のすべての互変異性体および同位体置換体も包含されている。
【0017】
本願の説明および特許請求の範囲において、別段の指定がない限り、本願で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。しかし、本発明をよりよく理解するために、いくつかの関連用語の定義および説明を以下に提供する。さらに、本願で提供される用語の定義および説明が、当業者によって一般的に理解される意味と矛盾する場合、本願で提供される用語の定義および説明が優先するものとする。
【0018】
定義
本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む」または「含有する」という用語は、文脈上別段の指定がない限り、オープンな意味、すなわち「含むが、それに限定されない」と理解されるべきである。
本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む」または「含有する」という用語は、文脈上別段の指定がない限り、オープンな意味、すなわち「含むが、それに限定されない」と理解されるべきである。
【0019】
本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む、溶媒と化合物１を組み合わせることによって形成される複合体を指す。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物です。溶媒和物形成溶媒の例には、水、イソプロパノール、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0020】
本願で使用される「薬学的に許容される」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題または合併症なしにヒトや動物の組織と接触して使用するのに適した、且つ、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。
【0021】
本願で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指し、これが、治療薬（例えば、化合物１およびそのさまざまな結晶形）を１つの場所、体液、組織、臓器（内部または外部）または体の一部から、別の場所、体液、組織、臓器、または体の一部に、治療薬の構造や性質に干渉することなく運搬または輸送する。薬学的に許容される担体は、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、または過度の毒性または副作用なしに動物と接触する組織に使用できる他の物質である。このような特定の担体のいくつかは、治療薬（例えば、化合物１およびその様々な結晶形）を、投与対象への経口投与用の錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液およびロゼンジとして処方することを可能にする。このような特定の担体のいくつかは、治療剤（例えば、化合物１およびその様々な結晶形）を注射、注入、または局所投与用に処方することを可能にする。例示的な薬学的に許容される担体には、糖、デンプン、セルロース、麦芽、トラガカントゴム、ゼラチン、リンゲル液、アルギン酸、等張食塩水、緩衝液などが含まれる。本願で使用できる薬学的に許容される担体には、参照により本明細書に組み込まれる「Remington Pharmaceutical Sciences」Mack Pub. Co.、ニュージャージー州(1991)に開示されているものなど、当技術分野で一般的に知られているものが含まれる。
【0022】
本願で使用される「投与」という用語は、患者体内への治療薬（例えば、化合物１およびその様々な結晶形）の導入を指す。「投与」という用語は、化合物または医薬組成物と併せて使用される場合、直接的および／または間接的な投与を指し、直接的投与は、医療専門家による患者への投与または患者自身への投与を指し、間接的な投与は医薬品の処方の提供を指し。例えば、医師は、患者に医薬品を自己投与するように指示し、および／または患者に投与される医薬品の処方箋を提供する。いずれにせよ、投与には患者への医薬品の送達が必要である。
【0023】
本願で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象または患者の疾患または症状の抑制または改善を達成できるか、または疾患または症状の発生を予防できる医薬品の量を指す。治療有効量は、被験者または患者の１種または複種の疾患または症状をある程度緩和する医薬品の量；疾患または症状の原因に関連する１種または複種の生理学的または生化学的パラメータの部分又は全部を正常に戻す医薬品の量；および／または病気や症状の発生の可能性を減らしうる医薬品の量である。
【0024】
本願で使用される「対象」または「患者」という用語は、治療、観察、または実験の対象となった、または対象となるヒトおよびヒト以外の動物を含む動物を指す。非ヒト動物には、哺乳類および非哺乳類などのすべての脊椎動物が含まれる。「被験者」または「患者」は、牛、豚、羊、家禽、および馬などの家畜、またはラット、マウスなどのげっ歯類、類人猿、サルなどの霊長類、または犬や猫などの家畜であってもよい。いくつかの実施形態では、被験者または患者はヒトである。「治療を必要とする被験者」とは、特定の治療が有益となる疾患または障害を有する可能性がある、または有する疑いがある被験者を指す。
【0025】
化合物の特定の結晶形について、ある実施形態では、本願で使用される「実質的に純粋な」という用語は、結晶形を含む組成物が、９９％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満でその他の物質を含むことを指す。その他の物質が、他の結晶形および／または不純物を含む。不純物は、たとえば、副産物、反応開始物質、化学反応による試薬、汚染物質、分解生成物、水または溶媒などである。
本願で使用される「多結晶形」という用語は、化合物が結晶化できる異なる結晶構造（溶媒和または非溶媒和結晶形）を指す。例えば、本願における化合物１は、結晶化して異なる結晶構造を形成することができ、即ち多結晶形である。
本願で使用される「多結晶形」という用語は、化合物が結晶化できる異なる結晶構造（溶媒和または非溶媒和結晶形）を指す。例えば、本願における化合物１は、結晶化して異なる結晶構造を形成することができ、即ち多結晶形である。
【0026】
本願で使用される「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、１，２－ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
本願で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨなどの基を指す。
本願で使用する「エーテル系溶媒」とは、エーテル結合－Ｏ－を含み、炭素数１～１０の鎖状化合物または環状化合物を意味し、具体例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルまたは１，４－ジオキサン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本願で使用する「エーテル系溶媒」とは、エーテル結合－Ｏ－を含み、炭素数１～１０の鎖状化合物または環状化合物を意味し、具体例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルまたは１，４－ジオキサン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
本願で使用される「アルコール溶媒」という用語は、「Ｃ１－６アルキル基」上の1つまたは複数の水素原子を１つまたは複数の「ヒドロキシル基」で置換することから誘導される基を指す。それらの「ヒドロキシル基」と「Ｃ１－６アルキル基」は、前記の記載の通りである。具体的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、イソアミルアルコール、またはトリフルオロエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
本願において使用される「エステル溶媒」という用語は、炭素原子１～４個を有する低級有機酸と炭素原子１～６個を有する低級アルコールとの組み合わせを指し、具体的な例としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本願において「混合溶媒」とは、１種以上の異なる有機溶媒を一定の割合で混合した溶媒、または有機溶媒と水とを一定の割合で混合した溶媒をいう。混合溶媒は、アルコール類とエーテル類との混合溶媒であってもよい。アルコール類とエーテル類の混合溶媒としては、メタノールとジエチルエーテルの混合溶媒が挙げられる。
本願において「混合溶媒」とは、１種以上の異なる有機溶媒を一定の割合で混合した溶媒、または有機溶媒と水とを一定の割合で混合した溶媒をいう。混合溶媒は、アルコール類とエーテル類との混合溶媒であってもよい。アルコール類とエーテル類の混合溶媒としては、メタノールとジエチルエーテルの混合溶媒が挙げられる。
【0030】
本願で使用される「Ｘ線粉末回折スペクトル」または「ＸＲＰＤ」という用語は、ｘ軸に回折角（すなわち、°２θ）、ｙ軸に強度を有するｘ－ｙスペクトルである。このスペクトルのピークは、結晶性固体結晶形を特徴付けるために使用できる。いかなるデータ測定結果の場合でも、ＸＲＰＤデータには変動性がある。多くの場合、データはピークの回折角のみで表され、ピークの強度は含まれない。これは、ピークの強度がサンプルの調製に敏感するためである（例えば、粒子サイズ、水分含有量、溶媒含有量と配向効果などは感度に影響を与える）。異なる条件下で調製された同じ材料のサンプルは、わずかに異なるスペクトルを生成する可能性がある；この変動性は、通常、回折角の変動性よりも大きくなる。回折角の変動性は、サンプルの調製にも敏感する可能性がある。変動性のその他の原因は、機器のパラメーターや元のＸ線データの処理に由来する。異なるＸ線機器の操作では異なるパラメーターが使用され、これらは同じ固体結晶形からわずかに異なるＸＲＰＤスペクトルをもたらす可能性があり、同様に、異なるソフトウェアパッケージは異なる方式でＸ線データを処理し、これも変動性につながる。変動性のこれらおよび他の原因は、薬学分野の当業者に知られている。この変動性の原因により、通常、±０．３°２θの変動性がＸＲＰＤスペクトルの回折角に割り当てられる。たとえば、本願では、２θ角度を言うときに「約」を使用すると、言及された数値値に基づいて±０．３°の誤差があるのができることを意味します。±０．３°の誤差は、たとえば、－０．３０°、－０．２９°、－０．２８°、－０．２７°、－０．２６°、－０．２５°、－０．２４°、－０．２３°、－０．２２°、－０．２１°、－０．２０°、－０．１９°、－０．１８°、－０．１７°、－０．１６°、－０．１５°、－０．１４°、－０．１３°、－０．１２°、－０．１１°、－０．１０°、－０．０９°、－０．０８°、－０．０７°、－０．０６°、－０．０５°、－０．０４°、－０．０３°、－０．０２°、－０．０１°、０．００°、０．０１°、０．０２°、０．０３°、０．０４°、０．０５°、０．０６°、０．０７°、０．０８°、０．０９°、０．１０°、０．１１°、０．１２°、０．１３°、０．１４°、０．１５°、０．１６°、０．１７°、０．１８°、０．１９°、０．２０°、０．２１°、０．２２°、０．２３°、０．２４°、０．２５°、０．２６°、０．２７°、０．２８°、０．２９°、０．３０°であり、好ましいのは、±０．２°である。
【0031】
本願で使用される「面間間隔」または「ｄ値」という用語は、空間格子として２つの隣接する格子点を接続する３つの平行でない単位ベクトルａ、ｂ、ｃを選択し、それらにより格子点を並置された平行六面体単位と間隔し、それから面間間隔と呼ばれる。空間格子は、決定された平行六面体の単位接続に従って分割され、空間格子または結晶格子と呼ばれる一連の直線グリッドが取得される。空間格子や結晶格子は、幾何学的な点と線を使用して、結晶構造の周期性を反映し、異なる結晶面は、Å又はオングストロームの単位で異なる面間間隔を持つ。
【0032】
本願で使用される「示差走査熱量測定」または「ＤＳＣ」という用語は、サンプルの加熱中、または一定温度中のサンプルと参照品との間の温度差、熱流差を測定し、熱効果に関連するすべての物理的変化と化学変化を特徴付け、サンプルの相転移情報を取得するものを指す。
【0033】
本願で使用される「熱重量分析」または「ＴＧＡ」という用語は、プログラム制御された温度下で温度または時間の関数として物質の質量を測定する方法を指す。熱重量曲線を分析することにより、サンプルとその生成可能な中間生成物の組成、熱安定性、熱分解、生成された生成物等の品質に関連する情報を知ることができる。
【0034】
本願において、スペクトルを言及する場合（例えば、ＸＲＰＤスペクトル、ＤＳＣスペクトル、ＴＧＡスペクトル、ＨＰＬＣスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、ＤＶＳスペクトル等）、用語「実質的に類似している」または「実質的に示すように」とは、スペクトルの基本的な特徴情報または主な特徴情報（例えば、主ピーク位置、強度など）が、言及されたスペクトルでの描写の情報と一致することを意味するが、スペクトルのすべての特徴が、言及されたスペクトルによって表される情報と一致している必要はない。
【0035】
発明の内容
一態様では、本願が、式（Ｉ）に示す化合物1、即ち、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミンの結晶形Ａ、化合物１の水和物の結晶形Ｂと水和物の結晶形Ｃ、化合物１のジクロロメタン溶媒和物の結晶形Ｄ、及び化合物１のイソプロパノール溶媒和物の結晶形Ｅを提供する。
一態様では、本願が、式（Ｉ）に示す化合物1、即ち、（Ｓ）－１’－（８－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－アミンの結晶形Ａ、化合物１の水和物の結晶形Ｂと水和物の結晶形Ｃ、化合物１のジクロロメタン溶媒和物の結晶形Ｄ、及び化合物１のイソプロパノール溶媒和物の結晶形Ｅを提供する。
【0036】
【化2】
【0037】
結晶形Ａ
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ａを提供する。ある実施形態では、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ａを提供する。ある実施形態において、化合物１は、非溶媒和結晶形を有し、例えば、前記の結晶形Ａは、化合物１の無水結晶形である。
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ａを提供する。ある実施形態では、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ａを提供する。ある実施形態において、化合物１は、非溶媒和結晶形を有し、例えば、前記の結晶形Ａは、化合物１の無水結晶形である。
【0038】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約６．４６°、約１２．６４°、および約１２．９３°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３個）のピークを有する。たとえば、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約６．４６°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１２．６４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１２．９３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約６．４６°２θおよび約１２．６４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約６．４６°２θおよび約１２．９３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１２．６４°２θおよび約１２．９３°２θにピークがある。ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約６．４６°、約１２．６４°、および約１２．９３°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有する。
【0039】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、および約２３．０４°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５、６個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルはさらに約１３．５０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約１４．６０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約１６．４９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約１７．６６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約２３．０４°２θにピークがある。
【0040】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、および約２３．０４°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４、５、６個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．５０°２θと約１４．６０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θと約１６．４９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θと約１７．６６°２θにピークがある。別の例では、結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θおよび約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θと約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θと約１６．４９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θおよび約１７．６６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θと約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ａ型のＸＲＰＤスペクトルも約１４．６０°２θと約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．４９°２θと約１７．６６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．４９°２θと約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．４９°２θと約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１７．６６°２θと約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１７．６６°２θと約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．２７°２θと約２３．０４°２θにピークがある。
【0041】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、約２３．０４°２θからなる群から選択される３つ以上（例えば、４、５、６個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１４．６０°２θ、および約１６．４９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１４．６０°２θ、および約１７．６６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１４．６０°２θ、および約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１４．６０°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１６．４９°２θ、および約１７．６６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１６．４９°２θ、および約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１６．４９°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１７．６６°２θ、および約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１７．６６°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．５０°２θ、約１８．２７°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θ、約１６．４９°２θ、および約１７．６６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θ、約１６．４９°２θ、および約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θ、約１６．４９°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０±２θ、約１７．６６±２θ、および約１８．２７°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θ、約１７．６６°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．６０°２θ、約１８．２７°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．４９°２θ、約１７．６６°２θ、および約１８．２７°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．４９°２θ、約１７．６６°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１７．６６°２θ、約１８．２７°２θ、および約２３．０４°２θにもピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．４９°２θ、約１８．２７°２θ、および約２３．０４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１７．６６°２θ、約１８．２７°２θ、および約２３．０４°２θにもピークがある。
【0042】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．５０°、約１４．６０°、約１６．４９°、約１７．６６°、約１８．２７°、および約２３．０４°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0043】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°および約２７．８３°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約２３．６１°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約２５．４２°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約２５．７９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約２７．８３°２θにピークがある。
【0044】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°および約２７．８３°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．６１°２θと約２５．４２°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ａ型のＸＲＰＤスペクトルも約２３．６１°２θと約２５．７９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．６１°２θと約２７．８３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ａ型のＸＲＰＤスペクトルも約２５．４２°２θと約２５．７９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約２５．４２°２θと約２７．８３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも約２５．７９°２θと約２７．８３°２θにピークがある。
【0045】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°、および約２７．８３°２θからなる群から選択される３つ以上（例えば、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約２３．６１°２θ、約２５．４２°２θ、および約２５．７９°２θにもピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．６１°２θ、約２５．４２°２θ、および約２７．８３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約２５．４２°２θ、約２５．７９°２θ、および約２７．８３°２θにもピークがある。別の例として、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．６１°２θ、約２５．７９°２θ、および約２７．８３°２θにピークがある。
【0046】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、約２３．６１°、約２５．４２°、約２５．７９°、および約２７．８３°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0047】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、以下からなる群から選択されるすべてのピークを有する：
【0048】
【表1】
【0049】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルは、図１に示されるＸＲＰＤスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。ある実施形態では、前記結晶形Ａは、最大の強度で少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３個の２θ角度を示すＸＲＰＤスペクトルを有する。
【0050】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＤＳＣスペクトルは、約２６２．０℃（ピーク温度）に吸熱ピークを含む。ある実施形態では、前記結晶形ＡのＤＳＣスペクトルは、約１５３．７℃（ピーク温度）に発熱ピークをさらに含む。ある実施形態では、前記結晶形ＡのＤＳＣスペクトルは、図２に示されるＤＳＣスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＡのＤＳＣスペクトルを図２に示す。
【0051】
ある実施形態では、前記結晶形ＡのＴＧＡスペクトルは、約１２０℃に加熱した場合、サンプルの重量損失が約１．５％から２．０％、例えば、約１．５％、約１．６％、約１．６１％、約１．６２％、約１．６３％、約１．６４％、約１．６５％、約１．６６％、約１．６７％、約１．６８％、約１．６９％、約１．７０％、約１．７１％、約１．７２％、約１．８％、約１．９％、約２．０％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＡのＴＧＡスペクトルは、１２０℃に加熱した場合、試料の重量損失が約１．６９％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＡのＴＧＡスペクトルは、図２に示されるＴＧＡスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、結晶形ＡのＴＧＡスペクトルを図２に示す。
【0052】
ある実施形態では、前記結晶形Ａは、以下の（ａ）から（ｃ）の少なくとも１つ、２つまたは３つに適用可能である：
（ａ）前記結晶形Ａは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ａは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0053】
ある実施形態では、前記結晶形Ａは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ａは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ａは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ａは、実質的に図２に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0054】
ある実施形態では、前記結晶形Ａは実質的に純粋であり、例えば、結晶形Ａは、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、または９９重量％超の純度を有する。ある実施形態では、前記結晶形Ａの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。例えば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約５．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約３．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約１．５面積％以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約１．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；約０．６面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；ある実施形態では、約０．５面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含む。
【0055】
ある実施形態では、前記結晶形Ａの初期のＨＰＬＣ純度に対する、６０℃／密閉２４時間後の結晶形ＡのＨＰＬＣ純度の比は、９９％超であり、例えば９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％超であり、又はより高い。
【0056】
ある実施形態では、前記結晶形Ａの初期のＨＰＬＣ純度に対する、２５℃／６０％ＲＨで１週間開放放置した後の結晶形ＡのＨＰＬＣ純度の比は、９９％超であり、例えば、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％超であり、又はより高い。
【0057】
ある実施形態では、前記結晶形Ａの初期のＨＰＬＣ純度に対する、４０℃／７５％ＲＨで１週間開放放置した後の結晶形ＡのＨＰＬＣ純度の比は、９９％超であり、例えば、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％超であり、又はより高い。
【0058】
結晶形Ｂ
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｂを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｂを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｂは、化合物１の水和物の結晶形である。
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｂを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｂを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｂは、化合物１の水和物の結晶形である。
【0059】
ある実施形態では、前記結晶形BのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３６°、約１０．８２°、および約１１．１０°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３個）のピークを有する。たとえば、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３６°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、約１０．８２°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、約１１．１０°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３６°２θおよび約１０．８２°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３６°２θおよび約１１．１０°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、約１０．８２°２θおよび約１１．１０°２θにピークがある。ある実施形態では、前記結晶形BのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３６°、約１０．８２°、および約１１．１０°の２θからなる群から選択されるすべてのピークを有する。
【0060】
ある実施形態では、前記結晶形BのＸＲＰＤスペクトルは、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°および約２３．７８°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも約１４．７０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも約１５．９９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも約２０．９６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも約２３．７８°２θにピークがある。
【0061】
ある実施形態では、前記結晶形BのＸＲＰＤスペクトルは、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°および約２３．７８°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．７０°２θと約１５．９９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．７０°２θと約２０．９６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．７０°２θと約２３．７８°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルにも、約１５．９９°２θと約２０．９６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも約１５．９９°２θと約２３．７８°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも約２０．９６°２θと約２３．７８°２θにピークがある。
【0062】
ある実施形態では、前記結晶形BのＸＲＰＤスペクトルは、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°、および約２３．７８°２θからなる群から選択される３つ以上（例えば、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．７０°、約１５．９９°、および約２０．９６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．７０°２θ、約１５．９９°２θ、および約２３．７８°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも、約１４．７０°２θ、約２０．９６°２θ、および約２３．７８°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルも、約１５．９９°２θ、約２０．９６°２θ、および約２３．７８°２θにピークがある。
【0063】
ある実施形態では、前記結晶形BのＸＲＰＤスペクトルは、約１４．７０°、約１５．９９°、約２０．９６°、および約２３．７８°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0064】
ある実施形態では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、以下からなる群から選択されるすべてのピークを有する：
【0065】
【表2】
【0066】
ある実施形態では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルは、図３に示されるＸＲＰＤスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。ある実施形態では、前記結晶形Ｂは、最大の強度で少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３個の２θ角度を示すＸＲＰＤスペクトルを有する。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＤＳＣスペクトルは、約１１３．５℃（ピーク温度）および約２６６．８℃（ピーク温度）に吸熱ピークを含む。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＤＳＣスペクトルは、約１６１．８℃（ピーク温度）に発熱ピークをさらに含む。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＤＳＣスペクトルは、図４に示されるＤＳＣスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＤＳＣスペクトルを図４に示す。
【0067】
ある実施形態では、前記結晶形ＢのＴＧＡスペクトルは、１２０℃に加熱した場合、サンプルの重量損失が約１０％から１４％、例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１２．１％、約１２．２％、約１２．３％、約１２．４％、約１２．５％、約１２．６％、約１２．７％、約１２．７５％、約１２．８％、約１２．９％、約１３％、約１４％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＴＧＡスペクトルは、１２０℃に加熱した場合、試料の重量損失が約１２．７５％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＴＧＡスペクトルは、図４に示されるＴＧＡスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＢのＴＧＡスペクトルを図４に示す。ある実施形態では、前記結晶形Ｂにおける水分子の化合物１に対するモル比は、約３．９：１である、例えば、３：１、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６:１、３．７：１、３．８：１、３．９：１、４：１、４．１：１、４．２：１、４．３：１、４．４：１、４．５：１、４．６：１、４．７：１、４．８：１、４．９：１、または５：１、または上記の比率範囲のいずれかの任意の比率である。
【0068】
【0069】
ある実施形態では、前記結晶形Ｂは、以下の（ａ）から（ｄ）の少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つに適用可能である：
（ａ）前記結晶形Ｂは、実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｂは、実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0070】
（ｄ）前記結晶形Ｂは、実質的に図１６に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
【0071】
ある実施形態では、結晶形Ｂは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｂは、実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｂは、実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0072】
ある実施形態では、前記結晶形Ｂは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｂは、実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｂは、実質的に図３に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｂは、実質的に図４に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する。
【0073】
【0074】
ある実施形態では、前記結晶形Ｂは実質的に純粋であり、例えば、結晶形Bは、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、または９９重量％超の純度を有する。ある実施形態では、前記結晶形Ｂの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。例えば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約５．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約３．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約１．５面積％以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約１．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；約０．６面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；ある実施形態では、約０．５面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含む。
【0075】
結晶形Ｃ
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｃを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｃを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｃは、化合物１の水和物の結晶形である。
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｃを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｃを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｃは、化合物１の水和物の結晶形である。
【0076】
ある実施形態では、前記結晶形CのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３３°、約１１．０８°、および約１４．７０°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３個）のピークを有する。たとえば、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１１．０８°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１４．７０°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３３°２θおよび約１１．０８°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３３°２θおよび約１４．７０°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１１．０８°２θおよび約１４．７０°２θにピークがある。ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約７．３３°、約１１．０８°、および約１４．７０°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有する。
【0077】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°、および約２４．３３°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約１６．２３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約１８．８５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２１．２０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２２．０３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２４．３３°２θにピークがある。
【0078】
ある実施形態では、前記結晶形CのＸＲＰＤスペクトルは、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°、および約２４．３３°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４、５個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルにも、約１６．２３°２θと約１８．８５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｃ型のＸＲＰＤスペクトルも約１６．２３°２θと約２１．２０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．２３°２θと約２２．０３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｃ型のＸＲＰＤスペクトルも約１６．２３°２θと約２４．３３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約１８．８５°２θと約２１．２０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約１８．８５°２θと約２２．０３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｃ型のＸＲＰＤスペクトルも約１８．８５°２θと約２４．３３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２１．２０°２θおよび約２２．０３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２１．２０°２θと約２４．３３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｃ型のＸＲＰＤスペクトルも約２２．０３°２θと約２４．３３°２θにピークがある。
【0079】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°および約２４．３３°２θからなる群から選択される３つ以上（例えば、４、５個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．２３°２θ、約１８．８５°２θ、および約２１．２０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．２３°２θ、約１８．８５°２θ、および約２２．０３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．２３°２θ、約１８．８５°２θ、および約２４．３３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．２３°２θ、約２１．２０°２θ、および約２２．０３°２θにピークがある。別の例として前記、結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．２３°２θ、約２１．２０°２θ、および約２４．３３°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１６．２３°２θ、約２２．０３°２θ、および約２４．３３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．８５°２θ、約２１．２０°２θ、および約２２．０３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．８５°２θ、約２１．２０°２θ、および約２４．３３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約２１．２０°２θ、約２２．０３°２θ、および約２４．３３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．８５°２θ、約２２．０３°２θ、および約２４．３３°２θにピークがある。
【0080】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１６．２３°、約１８．８５°、約２１．２０°、約２２．０３°、および約２４．３３°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0081】
ある実施形態では、前記結晶形CのＸＲＰＤスペクトルは、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°および約２９．１３°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約１５．２０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２０．０５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２３．７０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２９．１３°２θにピークがある。
【0082】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°および約２９．１３°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１５．２０°２θと約２０．０５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１５．２０°２θと約２３．７０°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形Ｃ型のＸＲＰＤスペクトルも約１５．２０°２θと約２９．１３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも約２０．０５°2θと約２３．７０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約２０．０５°２θと約２９．１３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．７０°２θと約２９．１３°２θにピークがある。
【0083】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°、および約２９．１３°２θからなる群から選択される３つ以上（例えば、４個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１５．２０°２θ、約２０．０５°２θ、および約２３．７０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１５．２０°２θ、約２０．０５°２θ、および約２９．１３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約２０．０５°２θ、約２３．７０°２θ、および約２９．１３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルも、約１５．２０°２θ、約２３．７０°２θ、および約２９．１３°２θにピークがある。
【0084】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、約１５．２０°、約２０．０５°、約２３．７０°、および約２９．１３°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0085】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、以下からなる群から選択されるすべてのピークを有する：
【0086】
【表3】
【0087】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルは、図５に示されるＸＲＰＤスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形CのＸＲＰＤスペクトルを図５に示す。ある実施形態では、前記結晶形Cは、最大の強度で少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３個の２θ角度を示すＸＲＰＤスペクトルを有する。ある実施形態では、前記結晶形ＣのＤＳＣスペクトルは、約１１７．２℃（ピーク温度）および約２６５．６℃（ピーク温度）に吸熱ピークを含む。ある実施形態では、前記結晶形ＣのＤＳＣスペクトルは、約４６．４℃（ピーク温度）に吸熱ピークをさらに含む。ある実施形態では、前記結晶形ＣのＤＳＣスペクトルは、約１４７．０℃（ピーク温度）に発熱ピークをさらに含む。ある実施形態において、前記結晶形ＣのＤＳＣスペクトルは、図６に示されるＤＳＣスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＣのＤＳＣスペクトルを図６に示す。
【0088】
ある実施形態では、前記結晶形ＣのＴＧＡスペクトルは、１２０℃に加熱した場合、サンプルの重量損失が約１０％から１４％、例えば、約１０％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．１％、約１２．２％、約１２．３％、約１２．４％、約１２．５％、約１２．６％、約１２．７％、約１２．８％、約１２．９％、約１３％、約１３．５％、約１４％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形CのＴＧＡスペクトルは、１２０℃に加熱した場合、試料の重量損失が約１２．２３％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＣのＴＧＡスペクトルは、図６に示されるＴＧＡスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＣのＴＧＡスペクトルを図６に示す。ある実施形態において、前記結晶形Cにおける水分子の化合物１に対するモル比は、約３．７：１である、例えば、３：１、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６:１、３．７：１、３．８：１、３．９：１、４：１、４．１：１、４．２：１、４．３：１、４．４：１、４．５：１、４．６：１、４．７：１、４．８：１、４．９：１、または５：１である。
【0089】
【0090】
ある実施形態では、前記結晶形Ｃは、以下の（ａ）から（ｄ）の少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つに適用可能である：
（ａ）前記結晶形Ｃは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｃは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0091】
（ｄ）前記結晶形Ｃは、実質的に図１７に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
【0092】
ある実施形態では、前記結晶形Ｃは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｃは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｃは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0093】
ある実施形態では、前記結晶形Ｃは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｃは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形は、実質的に図６に示されるようなＴＧＡスペクトルを有し；および
（ｄ）前記結晶形Ｃは、実質的に図１７に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｃは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｃは、実質的に図６に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形は、実質的に図６に示されるようなＴＧＡスペクトルを有し；および
（ｄ）前記結晶形Ｃは、実質的に図１７に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
【0094】
ある実施形態では、前記結晶形Cは実質的に純粋であり、例えば、前記結晶形Cは、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、または９９重量％超の純度を有する。ある実施形態では、前記結晶形Ｃの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。例えば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約５．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約３．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約１．５面積％以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約１．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；約０．６面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；ある実施形態では、約０．５面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含む。
【0095】
結晶形Ｄ
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｄを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｄを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、化合物１の溶媒和物の結晶形である。ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、化合物１のジクロロメタン溶媒和物の結晶形である。
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｄを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｄを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、化合物１の溶媒和物の結晶形である。ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、化合物１のジクロロメタン溶媒和物の結晶形である。
【0096】
ある実施形態では、前記結晶形DのＸＲＰＤスペクトルは、約８．２４°、約１３．４６°、および約１５．３２°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３個）のピークを有する。たとえば、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約８．２４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．４６°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１５．３２°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約８．２４°２θおよび約１３．４６°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約８．２４°２θおよび約１５．３２°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．４６°２θおよび約１５．３２°２θにピークを持ちます。ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約８．２４°、約１３．４６°、および約１５．３２°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有する。
【0097】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１２．８９°、約１５．９０°、および約１６．８４°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約１２．８９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約１５．９０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約１６．８４°２θにピークがある。
【0098】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１２．８９°、約１５．９０°、および約１６．８４°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルにも、約１２．８９°２θと約１５．９０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約１２．８９°２θと約１６．８４°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約１５．９０°２θと約１６．８４°２θにピークがある。ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１２．８９°、約１５．９０°、および約１６．８４°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0099】
ある実施形態では、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルは、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°、および約２５．５９°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４、５個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約１８．４５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約２１．８３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約２３．０８°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約２３．８０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも約２５．５９°２θにピークがある。
【0100】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°、および約２５．５９°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４、５個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θと約２１．８３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも約１８．４５°２θと約２３．０８°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θと約２３．８０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θと約２５．５９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約２１．８３°２θと約２３．０８°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも約２１．８３°２θと約２３．８０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも約２１．８３°２θと約２５．５９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約２３．０８°２θと約２３．８０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも約２３．０８°２θと約２５．５９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．８０°２θおよび約 ２５．５９°２θにピークがある。
【0101】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°および約２５．５９°２θからなる群から選択される３つ以上（例えば、４、５個）のピークをさらに有する。例えば、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１８．４５°２θ、約２１．８３°２θ、および約２３．０８°２θにもピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２１．８３°２θ、および約２３．８０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２１．８３°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２３．０８°２θ、および約２３．８０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２３．０８°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２３．８０°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２３．８０°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約２１．８３°２θ、約２３．０８°２θ、および約２３．８０°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約２１．８３°２θ、約２３．０８°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約２１．８３°２θ、約２３．８０°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．０８°２θ、約２３．８０°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。
【0102】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°および約２５．５９°２θからなる群から選択される４つ以上（例えば、５個）のピークをさらに有する。例えば、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１８．４５°２θ、約２１．８３°２θ、約２３．０８°２θ、および約２３．８０°２θにもピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２１．８３°２θ、約２３．０８°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｄ型のＸＲＰＤスペクトルも、約１８．４５°２θ、約２１．８３°２θ、約２３．８０°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルも、約２１．８３°２θ、約２３．０８°２θ、約２３．８０°２θ、および約２５．５９°２θにピークがある。
【0103】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、約１８．４５°、約２１．８３°、約２３．０８°、約２３．８０°、および約２５．５９°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0104】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、以下からなる群から選択されるすべてのピークを有する：
【0105】
【表4】
【0106】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルは、図７に示されるＸＲＰＤスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルを図７に示す。ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、最大の強度で少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３個の２θ角度を示すＸＲＰＤスペクトルを有する。ある実施形態では、前記結晶形ＤのＤＳＣスペクトルは、約１２４．１℃（ピーク温度）に吸熱ピークを含む。ある実施形態では、結晶形ＤのＤＳＣスペクトルは、約５９．８℃（ピーク温度）に吸熱ピークをさらに含む。ある実施形態では、前記結晶形DのＤＳＣスペクトルは、約１２９．８℃（ピーク温度）に吸熱ピークをさらに含む。ある実施形態では、結晶形ＤのＤＳＣスペクトルは、図８に示されるＤＳＣスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、結晶形ＤのＤＳＣスペクトルを図８に示す。
【0107】
ある実施形態では、前記結晶形ＤのＴＧＡスペクトルは、１５０℃に加熱した場合、サンプルの重量損失が約１１％から１５％、例えば、約１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４％、１４．５％、１５％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＤのＴＧＡスペクトルは、１５０℃に加熱した場合、試料の重量損失が約１３．０８％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＤのＴＧＡスペクトルは、図８に示されるＴＧＡスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＤのＴＧＡスペクトルを図８に示す。ある実施形態において、前記結晶形Dにおけるジクロロメタン分子の化合物１に対するモル比は、約０．８：１である、例えば、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１または １．２：１である。
【0108】
【0109】
ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、以下の（ａ）から（ｄ）の少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つに適用可能である：
（ａ）前記結晶形Ｄは、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する；
（ｄ）前記結晶形Ｄは、実質的に図１８に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｄは、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する；
（ｄ）前記結晶形Ｄは、実質的に図１８に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
【0110】
ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｄは、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｄは、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0111】
ある実施形態では、前記結晶形Ｄは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｄは、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＴＧＡスペクトルを有し；および
（ｄ）前記結晶形Ｄは、実質的に図１８に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｄは、実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｄは、実質的に図８に示されるようなＴＧＡスペクトルを有し；および
（ｄ）前記結晶形Ｄは、実質的に図１８に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
【0112】
ある実施形態では、前記結晶形Dは実質的に純粋であり、例えば、前記結晶形Dは、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、または９９重量％超の純度を有する。ある実施形態では、前記結晶形Dの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。例えば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約５．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約３．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約１．５面積％以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約１．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；約０．６面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；ある実施形態では、約０．５面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含む。
【0113】
結晶形Ｅ
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｅを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｅを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｅは、化合物１の溶媒和物の結晶形である。ある実施形態では、結晶形Ｅは、化合物１のイソプロパノール溶媒和物の結晶形である。
一態様では、本願は、化合物１の結晶形Ｅを提供する。ある実施形態において、本願は、化合物１の実質的に純粋な結晶形Ｅを提供する。ある実施形態では、前記結晶形Ｅは、化合物１の溶媒和物の結晶形である。ある実施形態では、結晶形Ｅは、化合物１のイソプロパノール溶媒和物の結晶形である。
【0114】
ある実施形態では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約９．１０°、約１３．４９°、および約１８．２４°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３個）のピークを有する。たとえば、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約９．１０°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．４９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約１８．２４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約９．１０°２θおよび約１３．４９°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約９．１０°２θおよび約１８．２４°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．４９°２θおよび約１８．２４°２θにピークを有する。ある実施形態では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約９．１０°、約１３．４９°、および約１８．２４°２θからなる群から選択されるすべてのピークを有する。
【0115】
ある実施形態では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．０３°、約２０．１３°、約２２．６３°、約２３．３５°、約２５．０６°、約２７．５１°、および約２９．４６°２θからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約１３．０３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２０．１３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２２．６３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２３．３５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２５．０６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２７．５１°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２９．４６°２θにピークがある。
【0116】
ある実施形態では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．０３°、約２０．１３°、約２２．６３°、約２３．３５°、約２５．０６°、約２７．５１°、および約２９．４６°２θからなる群から選択される２つ以上（例えば、３、４、５、６、７個）のピークをさらに有する。たとえば、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．０３°２θと約２０．１３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約１３．０３°２θと約２２．６３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．０３°２θと約２３．３５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．０３°２θと約２５．０６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．０３°２θと約２７．５１°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約１３．０３°２θと約２９．４６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｅ型のＸＲＰＤスペクトルも約２０．１３°２θと約２２．６３°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｅ型のＸＲＰＤスペクトルも約２０．１３°２θと約２３．３５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｅ型のＸＲＰＤスペクトルも約２０．１３°２θと約２５．０６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｅ型のＸＲＰＤスペクトルも約２０．１３°２θと約２７．５１°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２０．１３°２θと約２９．４６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｅ型のＸＲＰＤスペクトルも約２２．６３°２θと約２３．３５°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｅ型のＸＲＰＤスペクトルも約２２．６３°２θと約２５．０６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２２．６３°２θと約２７．５１°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２２．６３°２θと約２９．４６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．３５°２θと約２５．０６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約２３．３５°２θと約２７．５１°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２３．３５°２θと約２９．４６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形Ｅ型のＸＲＰＤスペクトルも約２５．０６°２θと約２７．５１°２θにピークがある。別の例では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも約２５．０６°２θおよび約２９．４６°２θにピークがある。別の例として、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルも、約２７．５１°２θと約２９．４６°２θにピークがある。
【0117】
ある実施形態では、前記結晶形EのＸＲＰＤスペクトルは、約１３．０３°、約２０．１３°、約２２．６３°、約２３．３５°、約２５．０６°、約２７．５１°、および約２９．４６°２θからなる群から選択されるすべてのピークをさらに有する。
【0118】
ある実施形態では、前記結晶形EのＸＲＰＤスペクトルは、以下からなる群から選択されるすべてのピークを有する：
【0119】
【表5】
【0120】
ある実施形態では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルは、図９に示されるＸＲＰＤスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルを図９に示す。ある実施形態では、前記結晶形Eは、最大の強度で少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３個の２θ角度を示すＸＲＰＤスペクトルを有する。 ある実施形態では、前記結晶形EのＤＳＣスペクトルは、約２６９．０℃（ピーク温度）に吸熱ピークを含む。ある実施形態では、前記結晶形EのＤＳＣスペクトルは、約１２３．６℃（ピーク温度）に吸熱ピークをさらに含む。ある実施形態では、前記結晶形EのＤＳＣスペクトルは、図１０に示されるＤＳＣスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＥのＤＳＣスペクトルを図１０に示す。
【0121】
ある実施形態では、前記結晶形ＥのＴＧＡスペクトルは、１００℃前の重量損失が約４％から６％、例えば約４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約４．９６％、約５％、約５．５％、約６％であり；１００℃～１５０℃°の間で約１１％から１４％の重量損失、例えば、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．１％、約１２．２％、約１２．３％、約１２．４％、約１２．５％、約１２．５４％、約１２．６％、約１２．７％、約１２．８％、約１２．９％、約１３％、約１３．５％、約１４％であることを示す。ある実施形態では、前記結晶形ＥのＴＧＡスペクトルは、１００℃前で約４．９６％の重量損失、および１００℃～１５０℃の間で約１２．５４％の重量損失を示す。ある実施形態では、前記結晶形ＥのＴＧＡスペクトルは、図１０に示されるＴＧＡスペクトルと実質的に類似している。ある実施形態では、前記結晶形ＥのＴＧＡスペクトルを図１０に示す。ある実施形態において、前記結晶形Ｅにおけるイソプロパノール分子の化合物１に対するモル比は、約１：１である、例えば、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１である。
【0122】
【0123】
ある実施形態では、前記結晶形Ｅは、以下の（ａ）から（ｄ）の少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つに適用可能である：
（ａ）前記結晶形Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0124】
（ｄ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１９に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
【0125】
ある実施形態では、前記結晶形Ｅは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されているようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されているようなＤＳＣスペクトルを有し；および
（ｃ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡスペクトルを有する。
【0126】
ある実施形態では、結晶形Ｅは、実質的に以下の特徴を有する：
（ａ）前記結晶形Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡスペクトルを有し；および
（ｄ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１９に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
（ａ）前記結晶形Ｅは、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤスペクトルを有する；
（ｂ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＤＳＣスペクトルを有する；
（ｃ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１０に示されるようなＴＧＡスペクトルを有し；および
（ｄ）前記結晶形Ｅは、実質的に図１９に示されるような１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
【0127】
ある実施形態では、前記結晶形Eは実質的に純粋であり、例えば、前記結晶形Eは、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、または９９重量％超の純度を有する。ある実施形態では、前記結晶形Eの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。例えば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約５．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約３．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する；ある実施形態において、約１．５面積％以下のＨＰＬＣ全有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約１．０面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；約０．６面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含み；ある実施形態では、約０．５面積パーセント以下のＨＰＬＣ任意の単一の不純物を含む。
【0128】
結晶形Ａ～Ｅの調製方法
別の態様では、本願は、また、化合物１の結晶形Ａ～Ｅを調製するための方法も提供する。例示的な方法には、例えば、パルプ化法（室温または５０℃）、気固拡散法、温度サイクル法、低速蒸発法、気液拡散法、ポリマー誘導法、アンチソルベント法、研磨法などが含まれる。
別の態様では、本願は、また、化合物１の結晶形Ａ～Ｅを調製するための方法も提供する。例示的な方法には、例えば、パルプ化法（室温または５０℃）、気固拡散法、温度サイクル法、低速蒸発法、気液拡散法、ポリマー誘導法、アンチソルベント法、研磨法などが含まれる。
【0129】
本願に記載の結晶形を調製する方法で使用される出発物質は、アモルファス、任意の結晶形などの任意の形態の化合物１であってもいい。化合物１は、ＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ２０２００７２６５６Ａ１またはＷＯ２０２００９４０１８Ａ１に開示された方法によって調製することができ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0130】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａ～Ｄは、室温パルプ化法によって調製することができる。例えば、化合物１を第１の溶媒に溶解し、室温で懸濁攪拌した後、結晶化させ、結晶を濾取する。第１の溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドンなど）、スルホン（例えば、ジメチルスルホキシド）、アルカン（例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘプタンなどを含むＣ１－７アルカン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、アセトニトリル、水、およびこれらの任意の組み合わせによって形成される混合溶媒からなる群から選択できる。前記の混合溶媒中の少なくとも２つの溶媒の体積比は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、９５：１、または上記の任意の２つの比率範囲間の任意の比率などの任意の比であってもいい。混合溶媒は、酢酸イソプロピル／クロロホルム、２－メチルテトラヒドロフラン／メタノール、シクロペンチルメチルエーテル／エタノール、イソプロパノール／ジクロロメタン、アニソール／ブタノン、酢酸エチル／ジメチルスルホキシド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／メタノール、ｎ－ヘプタン／クロロホルム、アセトン／水、アセトニトリル／メタノール、メタノール／テトラヒドロフラン、２－ブタノール／アセトニトリル、ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン、１，４－ジオキサン／エタノール、アニソール／クロロホルム、酢酸メチル／メタノール、メチルイソブチルケトン／エタノールからなる群から選択できる。
【0131】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａ、Ｃ、およびアモルファス形態は、５０℃のパルプ化法によって調製することができる。例えば、化合物１を第２の溶媒に溶解し、室温で懸濁攪拌した後、結晶化させ、結晶を濾取する。第２の溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アルカン（例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘプタンなどを含むＣ１－７アルカンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、アセトニトリル、水、およびこれらの任意の組み合わせによって形成される混合溶媒からなる群から選択できる。前記の混合溶媒中の少なくとも２つの溶媒の体積比は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、９５：１、または上記の任意の２つの比率範囲間の任意の比率などの任意の比であってもいい。混合溶媒は、メタノール／テトラヒドロフラン、酢酸メチル／メタノール、２－ブタノール／アセトニトリル、ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン、メタノール／トルエン、１，４－ジオキサン／エタノール、テトラヒドロフラン／水、アニソール／クロロホルム、メチルイソブチルケトン／エタノール、アセトニトリル／メタノールまたはｎ－ヘプタン／クロロホルムからなる群から選択できる。
【0132】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａは、気固拡散法によって調製することができる。例えば、化合物１を第１の容器に入れ、次いで、第１の容器を開けて第３の溶媒を含む第２の容器に入れ、第２の容器は第１の容器より大きい容積を有する。次に、第２の容器を密閉し、室温で静置して、化合物１の結晶形を得る。第３の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドンなど)、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、アセトニトリル、水からなる群から選択できる。
【0133】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａおよび結晶形Ｃは、温度サイクル法によって調製することができる。例えば、化合物１を第４溶媒に添加し、得られた懸濁液を加熱冷却懸濁攪拌を繰り返す（例えば、４．５℃／分で５０℃まで昇温し、３０分間定温の後、０．１℃/分で５℃まで冷却、３０分間定温を１サイクルとする、３サイクルを実施する）、結晶化して化合物１の結晶形を得る。第４の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドンなど）、スルホン（例えば、ジメチルスルホキシド）、アルカン（例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘプタンなどを含むＣ１－７アルカン）、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、およびそれらの任意の組み合わせによって形成される混合溶媒からなる群から選択できる。混合溶媒中の少なくとも２つの溶媒の体積比は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、９５：１、または上記の任意の2つの比率範囲間の任意の比率などの任意の比であってもいい。混合溶媒は、水／ジメチルホルムアミド、ｎ－ヘキサン／ジメチルスルホキシド、アセトニトリル／Ｎ－メチルピロリドンからなる群から選択することができる。
【0134】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａ～Ｅおよびアモルファス形態は、低速蒸発法によって調製することができる。例えば、化合物１を第５の溶媒に添加して透明な溶液を得、ゆっくりと揮発させることによって化合物１の結晶形を得る。第５の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、アセトニトリル、水、およびそれらの任意の組み合わせによって形成される混合溶媒からなる群から選択できる。混合溶媒中の少なくとも２つの溶媒の体積比は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、９５：１、または上記の任意の２つの比率範囲間の任意の比率などの任意の比であってもいい。混合溶媒は、水／エタノール、酢酸エチル／メタノール、アセトニトリル／メタノール、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル／メタノール、アセトン／ジクロロメタン、イソプロパノール／クロロホルムからなる群から選択することができる。
【0135】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａおよび結晶形Ｃは、気液拡散法によっても調製することができる。例えば、化合物１を第３の容器に入れ、第６の溶媒に溶解させた後、ろ過し、ろ液を第４の容器に入れ、第４の容器を開けて第６の溶媒のアンチソルベントを含む第5の容器に入れた。第５の容器の容積が第４の容器の容積よりも大きく、次いで、第５の容器を密封し、室温で放置して、化合物１の結晶形を得る。第６の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、ケトン（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドンなど）、ジメチルホルムアミドからなる群から選択され得る。第６の溶媒のアンチソルベントは、アセトニトリル、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、アルカン（例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン（例えば、シクロヘキサン）、ｎ－ヘプタンなどを含むＣ１－７アルカン）からなる群から選択され得る。ある実施形態では、当該方法におけるアンチソルベント系は、エタノール／アセトニトリル、エタノール／ｎ－ヘプタン、エタノール／酢酸エチル、Ｎ－メチルピロリドン／酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド／アセトニトリル、ジメチルホルムアミド／シクロヘキサンからなる群から選択することができる。
【0136】
ある実施形態では、化合物１の結晶結晶形Ａ、Ｄおよびアモルファス形態は、ポリマー誘導法によって調製することができる。たとえば、化合物１を第７の溶媒に溶解して透明な溶液を得てから、混合高分子ポリマーを溶液に加え、室温に置いてゆっくりと揮発させ、化合物１の結晶形を得る。第７の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、アセトニトリルからなる群から選択され得る。混合高分子ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースの等量混合物、又はポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウムとヒドロキシエチルセルロースの等量混合物から選択することができる。
【0137】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａ～Ｃおよびアモルファス形態は、アンチソルベント法によって調製することができる。例えば、化合物１を第８溶媒に溶解させた後、攪拌しながら第８溶媒のアンチソルベントを滴下し、晶析により化合物１の結晶形を得る。第８の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、ケトン（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン等）、スルホン類（ジメチルスルホキシド等）からなる群から選択され得る。第八の溶媒のアンチソルベントは、トルエン、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドンなど）、水からなる群から選択され得る。ある実施形態では、アンチソルベント系は、クロロホルム／トルエン、クロロホルム／酢酸エチル、クロロホルム／シクロペンチルメチルエーテル、メタノール／水、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／アセトン、ジメチルスルホキシド／イソプロパノール、ジメチルスルホキシド／水からなる群から選択され得る。
【0138】
ある実施形態では、化合物１の結晶形Ａおよび結晶形Ｂは、研磨法によって調製することができる。例えば、化合物１を乳鉢に入れ、必要に応じて水を加えて研磨し、化合物１の結晶形を得る。
【0139】
ある実施形態において、本願における結晶形の調製方法は、濾過、洗浄または乾燥などの工程をさらに含む。
【0140】
医薬組成物
別の態様では、本願は、化合物１と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１が、結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅからなる群から選択される１種または複種の結晶形を有する医薬組成物を提供する。
別の態様では、本願は、化合物１と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、化合物１が、結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅからなる群から選択される１種または複種の結晶形を有する医薬組成物を提供する。
【0141】
本願の化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅ、または医薬組成物が、必要に応じて例えば、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末および注射用濃縮液を含む）、坐剤、吸入剤または噴霧剤に製剤化することができる。
【0142】
本願の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅまたは医薬組成物は、任意の適切な方法で患者または被験者に投与することができる。投与方法として、例えば、経口、非経口、直腸、肺または局所投与などが挙げられる。
【0143】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形では、本願の化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄまたはイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅが、少なくとも１種の通常の不活性賦形剤または担体と混合される、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、または以下の成分と混合される：（ａ）フィラーまたは増量剤、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；（ｅ）徐放性溶剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アミン化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン；（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物。カプセル、錠剤および丸剤では、剤形に緩衝剤が含まれていてもよい。
【0144】
固形剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤）は、ケーシングおよび当技術分野で周知の他の材料などのコーティングやシェル材料で調製することができる。それらは不透明剤を含んでいてもよく、そのような組成物中の活性成分は消化管の特定の部分で徐放することができる。使用できる埋め込み成分の例は、ポリマー物質およびワックス系物質である。必要に応じて、活性成分は、上記賦形剤の１種または複種と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【0145】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤が含まれ得る。活性成分に加えて、液体剤形には、本分野での通常に用いられる不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、可溶化剤、および乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油（特に綿実油、ピーナッツ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油））、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、スクロース）、保存料、風味増強剤、着色料、またはこれらの混合物が含まれる。
【0146】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または無水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液に再溶解するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオールリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液またはこれらの物質の混合物が含まれる。
【0147】
直腸投与用の組成物には、坐剤などが含まれる。
肺投与のための組成物には、吸入剤または噴霧剤などが含まれる。
肺投与のための組成物には、吸入剤または噴霧剤などが含まれる。
【0148】
局所投与のための組成物には、軟膏、散剤、パッチ、スプレーおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で薬学的に許容される担体（例えば、動物油、植物油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛など）、任意の防腐剤及び緩衝剤、又は必要に応じて必要となる推進剤と混合される。
【0149】
上記の代表的な剤形に加えて、当該技術分野で知られている薬学的に許容される担体も、本願に含まれてもよい。そのような担体は、例えば、“Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991), in “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Ed. University of the Sciences in Philadelphia, 21st Edition, LWW (2005)に記載された、その全体が本明細書に組み込まれる。
【0150】
ある実施形態では、本願の化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅが治療および／または予防有効量で医薬組成物または医薬品に存在する。ある実施形態では、本願の医薬組成物は、単位剤形で処方される。明確にするために、本明細書で言及される量は、含まれる溶媒（結晶形で存在する場合）から生じる追加の重量を除いて、遊離塩基形態の化合物１の当量を指す。
【0151】
例えば、単回または複数回投与の場合、本願の化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅの投与量は、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約９０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約７０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１～約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１から約３５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。場合によっては、上記範囲の下限よりも低い用量レベルでも十分である可能性があるが、他の場合には、上記範囲の上限よりも高い用量レベルでも副作用を伴わずに使用できる。場合によっては、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル）は、例えば、約１～１０００ｍｇ、約１～９００ｍｇ、約１～８００ｍｇ、約１～７００ｍｇ、約１～６００ｍｇ、約１～５００ｍｇ、約１～４００ｍｇ、約１～３００ｍｇ、約１～２００ｍｇ、または約１～１００ｍｇの本願の化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄまたはおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅを含有してもよい。
【0152】
医薬組成物中の本願の化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄおよびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅの含有量は、効力、生物学的半減期、疾患の種類およびその重症度、治療対象（例えば、年齢および体重）、特定の投与様式などの様々な要因によって異なることがある。当業者は、必要に応じて必要な量を日常的に決定することができる。
【0153】
同様に、本願化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄ、およびイソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅ、ならびにそれを含む医薬組成物は、治療期間および投与タイミング（投与間隔、投与時点（例えば、食事の前、後、食事中））が、治療対象、特定の結晶形およびその特性（例えば、薬物動態学の性質）、疾患の種類およびその重症度、使用される特定の組成物および方法にも依存し、当業者によって必要に応じて日常的に決定することができる。
【0154】
ある実施形態では、本願に記載の医薬組成物において、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ａを具備している。
【0155】
ある実施形態では、本願に記載の医薬組成物において、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｂを具備している。
【0156】
ある実施形態では、本願に記載の医薬組成物において、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｃを具備している。
【0157】
ある実施形態では、本願に記載の医薬組成物において、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｄを具備している。
【0158】
ある実施形態では、本願に記載の医薬組成物において、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．９％、または少なくとも約９９．９９％の化合物１が結晶形Ｅを具備している。
【0159】
ある実施形態では、本願に記載の医薬組成物は、他の治療薬をさらに含む。そのような他の治療薬には、抗癌剤が含まれる、例えば、アバレリックス(abarelix)、アルデスロイキン(aldesleukin)、アレムツズマブ(alemtuzumab)、アリトレチノイン(alitretinoin)、アロプリノール(allopurinol)、アルトレタミン(altretamine)、アミフォスチン(amifostine)、アナストロゾール(anastrozole)、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン(azacitidine)、BCG Live、ベバクジマブ(bevacuzimab)、フルオロウラシル、ベキサロテン(bexarotene)、ブレオマイシン(bleomycin)、ボルテゾミブ(bortezomib)、ブスルファン(busulfan)、カルステロン(calusterone)、カペシタビン(capecitabine)、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン(carmustine)、セレコキシブ(celecoxib)、セツキシマブ(cetuximab)、クロロマイセチン、クラドリビン(cladribine)、クロファラビン(clofarabine)、シクロホスフィンアミド、シタラビン(cytarabine)、アクチノマイシンD、ダルベポエチンアルファ(darbepoetin alfa)、ダウノマイシン、デニロイキン(denileukin)、デクスラゾキサン(dexrazoxane)、ドセタキセル、小さなクランベリー（中性）、クランベリー塩酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone propionate)、エピルビシン(epirubicin)、エポエチンアルファ(epoetin alfa)、エルロチニブ、エストラムスチン(estramustine)、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン(exemestane)、フィルグラスチム(filgrastim)、フロクスリジンフルダラビン(floxuridine fludarabine)、フルベストラント(fulvestrant)、ゲフィチニブ、ゲムシタビン(gemcitabine)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)、酢酸ゴセレリン(goserelin acetate)、酢酸ヒストレリン(histrelin acetate)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、イブリツモマブ(ibritumomab)、イダマイシン(idarubicin)、イソシクロホスファミド、メシル酸イマチニブ(imatinib mesylate)、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン(irinotecan)、レナリドミド(lenalidomide)、レトロゾール(letrozole)、ロイコボリン(leucovorin)、酢酸ロイプロリド(leuprolide acetate)、レバミゾール(levamisole)、ロムスチン(lomustine)、酢酸メゲストロール(megestrol acetate)、メルファラン(melphalan)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、6-MP、メスナ(mesna)、メトトレキセート、メトキサレン(methoxsalen)、マイトマイシンC(mitomycin C)、ミトタン(mitotane)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、ナンドロロン(nandrolone)、ネララビン(nelarabine)、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オプレルベキン(oprelvekin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、パクリタキセル、パリフェルミン(palifermin)、パミドロネート(pamidronate)、ペガデマーゼ(pegademase)、ペグアスパルガーゼ(pegaspargase)、ペグフィルグラスチム(pegfilgrastim)、ペメトレキセド二ナトリウム(pemetrexed disodium)、ペントスタチン(pentostatin)、ピポブロマン(pipobroman)、プリカマイシン(plicamycin)、ポルフィマーナトリウム(porfimer sodium)、プロカルバジン(procarbazine)、キナクリン(quinacrine)、ラスブリカーゼ(rasburicase)、リツキシマブ(rituximab)、サルグラモスチム(sargramostim)、ソラフェニブ(sorafenib)、ストレプトゾシン(streptozocin)、マレイン酸スニチニブ(sunitinib maleate)、タルク、タモキシフェン(tamoxifen)、テモゾロミド(temozolomide)、テンポシド、VM-26、テストラクトン(testolactone)、チオグアニン(thioguanine)、6-TG、チオテパ(thiotepa)、トポテカン、トレミフェン(toremifene)、トシツモマブ(tositumomab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、トレチノイン(tretinoin)、ATRA、ウラシルマスタード(uracil mustard)、バルルビシン(valrubicin)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン(vinorelbine)、ゾレドロネート(zoledronate)またはゾレドロン酸が挙げられる。
【0160】
別の態様では、本願は、化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄ、イソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅまたは前述の方法によって調製された化合物１の結晶形Ａ～Ｅを、薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供する。
【0161】
応用
別の態様では、本願はまた、本願に記載されている化合物１の結晶形Ａ～Ｅおよび医薬組成物の以下における応用を提供する：
（ａ）異常なＳＨＰ２活性／レベルに関連する疾患または病気の予防または治療のための医薬品の製造；
（ｂ）ＳＨＰ２が介在する疾患または病気の予防または治療のための医薬品の製造；
（ｃ）ＳＨＰ２の活性／レベルを阻害する阻害剤薬物の調製；
（ｄ）インビトロでのＳＨＰ２活性／レベルの非治療的な阻害；
（ｅ）インビトロでの腫瘍細胞増殖の非治療的な阻害；または
（ｆ）異常なＳＨＰ２活性／レベルに関連する疾患または病気の治療。
別の態様では、本願はまた、本願に記載されている化合物１の結晶形Ａ～Ｅおよび医薬組成物の以下における応用を提供する：
（ａ）異常なＳＨＰ２活性／レベルに関連する疾患または病気の予防または治療のための医薬品の製造；
（ｂ）ＳＨＰ２が介在する疾患または病気の予防または治療のための医薬品の製造；
（ｃ）ＳＨＰ２の活性／レベルを阻害する阻害剤薬物の調製；
（ｄ）インビトロでのＳＨＰ２活性／レベルの非治療的な阻害；
（ｅ）インビトロでの腫瘍細胞増殖の非治療的な阻害；または
（ｆ）異常なＳＨＰ２活性／レベルに関連する疾患または病気の治療。
【0162】
「ＳＨＰ２介在する疾患または病気」とは、被験者の体内におけるＳＨＰ２の異常な活性化または破壊によるＳＨＰ２活性／レベルの異常な上昇又は低下に起因する、異常なＳＨＰ２活性／レベルに関連する疾患または病気を指す。ある実施形態では、前記ＳＨＰ２介在する疾患または病気は、癌である。ある実施形態では、癌は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、頭頸部の扁平上皮癌、胃がん、未分化大細胞型リンパ腫、神経膠芽腫、肝細胞がん（HCC）、急性リンパ芽球性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、異型奇形/類腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹グリア形質腫瘍、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上皮細胞腫瘍、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（GIST）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、ヘアリー細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、髄芽腫、髄上皮腫、中皮腫、口腔がん、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣の低悪性度漿液性癌、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、松果体中分化型腫瘍、骨芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ病、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、喉頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【0163】
別の態様では、本願は、ＳＨＰ２介在する疾患または病気を治療または予防する方法も提供し、この方法は、本願の記載の化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形B、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄ、イソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅまたは本願の記載の医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む。
【0164】
別の態様において、本願はまた、ＳＨＰ２介在する疾患または病気の治療または予防に使用するための化合物１の結晶形Ａ、水和物結晶形Ｂ、水和物結晶形Ｃ、ジクロロメタン溶媒和物結晶形Ｄ、イソプロパノール溶媒和物結晶形Ｅ、または前記の結晶形のいずれか１種または複種を含む医薬組成物を提供する。
【0165】
別の態様では、本願は、ＳＨＰ２の活性を阻害する方法も提供し、この方法は、有効量の本願の記載の化合物１の結晶形Ａ～Ｅを必要とする対象に投与する工程、または有効量の本願の記載の医薬組成物を必要とする対象に投与する工程、を含む。
【0166】
発明を実施するための形態
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、本願の実施例は、本発明の技術的解決法を説明するためにのみ使用され、本発明の本質と範囲を限定するものではない。
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、本願の実施例は、本発明の技術的解決法を説明するためにのみ使用され、本発明の本質と範囲を限定するものではない。
【0167】
以下の実施例の説明で使用される略語は次のとおりです。
【0168】
【表6】
【0169】
実施例で使用される機器および実験条件
1. 示差走査熱量計 (DSC)
装置モデル: Mettler Toledo DSC3 + Stare e System
パージガス：窒素（50mL/min）
昇温速度：10.0℃/min
温度範囲：20～250℃
2. X 線粉末回折 (XRPD)
装置モデル：Rigaku UltimaIV X線粉末回折装置
光線: 単色Cu-Kα線 (λ=1.5418Å)
スキャンモード：θ/2θ、スキャン範囲：3～45°
電圧：40kV、電流：40mA
3. 熱重量分析 (TGA)
装置モデル: Mettler Toledo TGA2STAR eSystem
パージガス：窒素
昇温速度：10.0℃/min
温度範囲：20～250℃
4. 動的蒸気吸着 (DVS)
装置モデル：TAQ5000VSA
温度：25℃
溶剤：水
湿度変化：0-95-0-95-0%RH、ステップは10%、判定基準は10000min以内の質量変化が0.01%未満
4. HPLC法
装置モデル: VWD 検出器を備えた Agilent 1100
カラム: poroshell 120 EC C18、3.0 mm/50 mm/2.7 μm
移動相: A: 0.03% NH4OH (25%～28%) 水溶液
B: 0.03% NH4OH (25%～28%)アセトニトリル溶液
溶出勾配: 時間 (分) %B
0.0 5
7.0 95
8.0 95
8.1 5
10.0 5
移動相流量：1.0mL/min
実行時間: 10.0 分
注入体積: 2 μL
検出波長：UV、254nm
カラム温度：25℃
インジェクター温度: RT
希釈剤: アセトニトリル:水 = 1:1 (v:v)
実施例１：化合物１の結晶形Ａの調製、特徴付けおよび安定性調査
（i）化合物1の結晶形Aの調製(室温パルプ法)
実施例 1.1
化合物 1 (20 mg) をガラスバイアルに入れ、0.5 mL のメタノールを加え、得られた懸濁液を室温で約 4 日間磁気懸濁撹拌 (1000 rpm)した後、固体を遠心分離 した(10,000 rpm、2 分)。回収した固体をＸＲＰＤで特徴付け、得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
1. 示差走査熱量計 (DSC)
装置モデル: Mettler Toledo DSC3 + Stare e System
パージガス：窒素（50mL/min）
昇温速度：10.0℃/min
温度範囲：20～250℃
2. X 線粉末回折 (XRPD)
装置モデル：Rigaku UltimaIV X線粉末回折装置
光線: 単色Cu-Kα線 (λ=1.5418Å)
スキャンモード：θ/2θ、スキャン範囲：3～45°
電圧：40kV、電流：40mA
3. 熱重量分析 (TGA)
装置モデル: Mettler Toledo TGA2STAR eSystem
パージガス：窒素
昇温速度：10.0℃/min
温度範囲：20～250℃
4. 動的蒸気吸着 (DVS)
装置モデル：TAQ5000VSA
温度：25℃
溶剤：水
湿度変化：0-95-0-95-0%RH、ステップは10%、判定基準は10000min以内の質量変化が0.01%未満
4. HPLC法
装置モデル: VWD 検出器を備えた Agilent 1100
カラム: poroshell 120 EC C18、3.0 mm/50 mm/2.7 μm
移動相: A: 0.03% NH4OH (25%～28%) 水溶液
B: 0.03% NH4OH (25%～28%)アセトニトリル溶液
溶出勾配: 時間 (分) %B
0.0 5
7.0 95
8.0 95
8.1 5
10.0 5
移動相流量：1.0mL/min
実行時間: 10.0 分
注入体積: 2 μL
検出波長：UV、254nm
カラム温度：25℃
インジェクター温度: RT
希釈剤: アセトニトリル:水 = 1:1 (v:v)
実施例１：化合物１の結晶形Ａの調製、特徴付けおよび安定性調査
（i）化合物1の結晶形Aの調製(室温パルプ法)
実施例 1.1
化合物 1 (20 mg) をガラスバイアルに入れ、0.5 mL のメタノールを加え、得られた懸濁液を室温で約 4 日間磁気懸濁撹拌 (1000 rpm)した後、固体を遠心分離 した(10,000 rpm、2 分)。回収した固体をＸＲＰＤで特徴付け、得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0170】
実施例1.2～1.15
実施例１．１の方法を参考に、実施例１．１のメタノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表1に示される）、得られた固体はＸＲＰＤ検出により化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例１．１の方法を参考に、実施例１．１のメタノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表1に示される）、得られた固体はＸＲＰＤ検出により化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0171】
【表7】
【0172】
(ii)化合物 1 の結晶形 A の調製 (アンチソルベント法)
実施例 1.16
20 mg化合物 1を 20 mLバイアルに量り取り、クロロホルムに溶解し、0.45 μm PTFEフィルターを使用して別の 20 mL バイアルに濾過する。透明な溶液に、固形物が沈殿するまで、アンチソルベントとしてトルエンを攪拌し（７５０ｒｐｍ）ながら徐々に滴下した。アンチソルベントの総量が５ｍＬになった時点で、アンチソルベントの滴下を停止した。沈殿した固体を単離し、ＸＲＰＤによって検出した。得られた固体はＸＲＰＤ検出により化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例 1.16
20 mg化合物 1を 20 mLバイアルに量り取り、クロロホルムに溶解し、0.45 μm PTFEフィルターを使用して別の 20 mL バイアルに濾過する。透明な溶液に、固形物が沈殿するまで、アンチソルベントとしてトルエンを攪拌し（７５０ｒｐｍ）ながら徐々に滴下した。アンチソルベントの総量が５ｍＬになった時点で、アンチソルベントの滴下を停止した。沈殿した固体を単離し、ＸＲＰＤによって検出した。得られた固体はＸＲＰＤ検出により化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0173】
実施例1.17～1.19
実施例１．１６の製造方法を参照して、実施例１．１６のクロロホルム／トルエン アンチソルベント系の代わりに別の逆溶媒系を使用し（具体的には表２に示される）。得られた固体は、XRPD 検出により化合物の結晶形Ａであることを確認した。
実施例１．１６の製造方法を参照して、実施例１．１６のクロロホルム／トルエン アンチソルベント系の代わりに別の逆溶媒系を使用し（具体的には表２に示される）。得られた固体は、XRPD 検出により化合物の結晶形Ａであることを確認した。
【0174】
【表8】
【0175】
(iii)化合物 1 の結晶形 A の調製 (50°C でのパルプ法)
実施例 1.20
２０ｍｇ化合物１をガラスバイアルに入れ、イソプロパノール０．５ｍＬを加え、得られた懸濁液を５０℃で約１週間磁気懸濁攪拌し（７５０ｒｐｍ）、遠心分離(10,000 rpm、2分)し、固体を回収した。得られた固体が化合物1の結晶形AであることをXRPD検出により確認した。
実施例 1.20
２０ｍｇ化合物１をガラスバイアルに入れ、イソプロパノール０．５ｍＬを加え、得られた懸濁液を５０℃で約１週間磁気懸濁攪拌し（７５０ｒｐｍ）、遠心分離(10,000 rpm、2分)し、固体を回収した。得られた固体が化合物1の結晶形AであることをXRPD検出により確認した。
【0176】
実施例1.21～1.31
実施例１．２０の製造方法を参照して、実施例１．２０のイソプロパノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表3に示される）、得られた固体が化合物1の結晶形AであることをXRPD検出により確認した。
実施例１．２０の製造方法を参照して、実施例１．２０のイソプロパノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表3に示される）、得られた固体が化合物1の結晶形AであることをXRPD検出により確認した。
【0177】
【表9】
【0178】
(iv). 化合物 1 の結晶形 A の調製 (低速蒸発法)
実施例 1.37
20 mg化合物 1を 3 mL バイアルに入れ、0.2～3.0 mL のメタノールを加えて溶解し、0.45μm PTFEフィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、バイアルをパラフィルムで密閉し、ピンホールを開けて、室温放置しゆっくりと蒸発させた。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ分析により回収の固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例 1.37
20 mg化合物 1を 3 mL バイアルに入れ、0.2～3.0 mL のメタノールを加えて溶解し、0.45μm PTFEフィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、バイアルをパラフィルムで密閉し、ピンホールを開けて、室温放置しゆっくりと蒸発させた。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ分析により回収の固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0179】
実施例1.38～1.41
実施例１．３７の製造方法を参照して、実施例１．３７のメタノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表4に示される）、得られた固体が化合物１の結晶形ＡであることをＸＲＰＤ検出によって確認した。
実施例１．３７の製造方法を参照して、実施例１．３７のメタノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表4に示される）、得られた固体が化合物１の結晶形ＡであることをＸＲＰＤ検出によって確認した。
【0180】
【表10】
【0181】
(v). 化合物 1 の結晶形 A の調製 (温度サイクル法)
実施例 1.42
20 mg化合物 1をガラスバイアルに量り取り、エタノール 0.5 mL を加え、得られた懸濁液を温度サイクルし(50℃～5℃、0.1℃/分、4 サイクル)、そして、遠心分離(10000 rpm、2 分) にかける。 固体を収集し、XRPD によって得られた固体が化合物 1 の結晶形 A であるを確認した。
実施例 1.42
20 mg化合物 1をガラスバイアルに量り取り、エタノール 0.5 mL を加え、得られた懸濁液を温度サイクルし(50℃～5℃、0.1℃/分、4 サイクル)、そして、遠心分離(10000 rpm、2 分) にかける。 固体を収集し、XRPD によって得られた固体が化合物 1 の結晶形 A であるを確認した。
【0182】
実施例1.43～1.51
実施例１．４２の製造方法を参照して、実施例１．４２のエタノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表5に示される）、得られた固体が化合物１の結晶形ＡであることをＸＲＰＤ検出によって確認した。
実施例１．４２の製造方法を参照して、実施例１．４２のエタノールの代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表5に示される）、得られた固体が化合物１の結晶形ＡであることをＸＲＰＤ検出によって確認した。
【0183】
【表11】
【0184】
(vi)化合物 1 の結晶形 A の調製 (気固拡散法)
実施例 1.52
20 mg 化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、約 4 mL の水を別の 20 mL バイアルに加え、3 mL バイアルを開けて20 mL バイアルに入れ、20 mL バイアルを密封します。室温で約２週間静置した後、固体を採取し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例 1.52
20 mg 化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、約 4 mL の水を別の 20 mL バイアルに加え、3 mL バイアルを開けて20 mL バイアルに入れ、20 mL バイアルを密封します。室温で約２週間静置した後、固体を採取し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0185】
実施例 1.53～1.59
実施例１．５２の製造方法を参照して、実施例１．５２の水の代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表6に示される）、得られた固体が化合物１の結晶形ＡであることをＸＲＰＤ検出によって確認した。
実施例１．５２の製造方法を参照して、実施例１．５２の水の代わりに別の溶媒を使用し（具体的には表6に示される）、得られた固体が化合物１の結晶形ＡであることをＸＲＰＤ検出によって確認した。
【0186】
【表12】
【0187】
(vii)化合物1の結晶形Aの調製(気液拡散法)
実施例 1.60
20 mg化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、0.2 ～ 3.0 mL のエタノールを加えて溶解し、0.45 μm PTFE フィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、別の 20 mL バイアルを取り、アンチソルベントとしてのアセトニトリルを約 3 mL 加えた。上澄みを含む 3 mL バイアルを開けて20 mL バイアルに入れ、20 mL バイアルを密封し、室温で放置した。得られた固体を採取してＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例 1.60
20 mg化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、0.2 ～ 3.0 mL のエタノールを加えて溶解し、0.45 μm PTFE フィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、別の 20 mL バイアルを取り、アンチソルベントとしてのアセトニトリルを約 3 mL 加えた。上澄みを含む 3 mL バイアルを開けて20 mL バイアルに入れ、20 mL バイアルを密封し、室温で放置した。得られた固体を採取してＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0188】
実施例1.61～1.63
実施例１．６０の調製方法を参照して、実施例１．６０のエタノール／アセトニトリル逆溶媒系の代わりに別の溶媒系を使用し（具体的には表7に示される）、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例１．６０の調製方法を参照して、実施例１．６０のエタノール／アセトニトリル逆溶媒系の代わりに別の溶媒系を使用し（具体的には表7に示される）、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0189】
【表13】
【0190】
(viii)化合物 1 の結晶形 A の調製 (ポリマー誘導法)
実施例 1.64
20 mg 化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、0.2～5.0 mLのエタノールを加えて溶解し、0.45μm PTFEフィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、混合高分子ポリマーA を2 mg 加え、バイアルをパラフィルムで密閉し、ピンホールを開けて、室温放置しゆっくりと蒸発させた。混合高分子ポリマーＡの組成は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース（等質量混合）である。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ分析により回収の固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例 1.64
20 mg 化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、0.2～5.0 mLのエタノールを加えて溶解し、0.45μm PTFEフィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、混合高分子ポリマーA を2 mg 加え、バイアルをパラフィルムで密閉し、ピンホールを開けて、室温放置しゆっくりと蒸発させた。混合高分子ポリマーＡの組成は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース（等質量混合）である。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ分析により回収の固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0191】
実施例 1.65
20 mg化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、0.2～5.0 mL のクロロホルムを加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の 3 mLバイアルにろ過し、混合高分子ポリマーB を約 2 mg 加え、バイアルをパラフィルムで密閉し、ピンホールを開けて、室温放置しゆっくりと蒸発させた。混合高分子ポリマーＢの組成は、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（等質量混合）である。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ分析により回収の固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
20 mg化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、0.2～5.0 mL のクロロホルムを加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の 3 mLバイアルにろ過し、混合高分子ポリマーB を約 2 mg 加え、バイアルをパラフィルムで密閉し、ピンホールを開けて、室温放置しゆっくりと蒸発させた。混合高分子ポリマーＢの組成は、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（等質量混合）である。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ分析により回収の固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0192】
(ix)化合物 1 の結晶形 A の調製 (研磨法)
実施例 1.66
２０ｍｇ化合物１を乳鉢に量り取り、１５分間研磨した後、固体を採取し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
実施例 1.66
２０ｍｇ化合物１を乳鉢に量り取り、１５分間研磨した後、固体を採取し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ａであることを確認した。
【0193】
(x)化合物 1 の結晶形A の特性データ
XRPDデータ
化合物１の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表８に示す。
XRPDデータ
化合物１の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表８に示す。
【0194】
【表14-1】
【0195】
【表14-2】
【0196】
DSC および TGA データ
化合物１の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図２に示す。 DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 A が 153.7°C (ピーク温度) に非常に浅い発熱ピークを持ち、その後に約 262.0°C (ピーク温度) に鋭い吸熱ピークがあることを示し、この鋭い吸熱ピークは結晶形Ａの溶融に対応し。TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 A の 120°C の前に1.69%の重量損失を有することを示し、それは、化合物 1 の結晶形 A が無水結晶形であることを証明した。
化合物１の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図２に示す。 DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 A が 153.7°C (ピーク温度) に非常に浅い発熱ピークを持ち、その後に約 262.0°C (ピーク温度) に鋭い吸熱ピークがあることを示し、この鋭い吸熱ピークは結晶形Ａの溶融に対応し。TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 A の 120°C の前に1.69%の重量損失を有することを示し、それは、化合物 1 の結晶形 A が無水結晶形であることを証明した。
【0197】
DVS吸湿性データ
化合物１の結晶形Ａの吸湿性をＤＶＳ試験によって評価した。 DVSスペクトルを図 13 に示す。ＤＶＳ試験の結果は、化合物１の結晶形Ａの吸湿重量増加が８０．０％の相対湿度で１．８８％であることを示し、それがわずかに吸湿性であることを示した。ＤＶＳ試験前後の化合物１の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１４に示す。これは、結晶形Ａの結晶形がＤＶＳ試験の前後に結晶型が一致することを示した。
化合物１の結晶形Ａの吸湿性をＤＶＳ試験によって評価した。 DVSスペクトルを図 13 に示す。ＤＶＳ試験の結果は、化合物１の結晶形Ａの吸湿重量増加が８０．０％の相対湿度で１．８８％であることを示し、それがわずかに吸湿性であることを示した。ＤＶＳ試験前後の化合物１の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１４に示す。これは、結晶形Ａの結晶形がＤＶＳ試験の前後に結晶型が一致することを示した。
【0198】
(xi)化合物 1 の結晶形 A の安定性調査
実施例 1.67
化合物1の結晶形Aを60℃/密閉の条件下に放置24時間した後、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの条件下に1週間置き、サンプルの物理的および化学的安定性をXRPDおよびHPLCで検出した。結果を以下の表 9 にまとめる。
実施例 1.67
化合物1の結晶形Aを60℃/密閉の条件下に放置24時間した後、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの条件下に1週間置き、サンプルの物理的および化学的安定性をXRPDおよびHPLCで検出した。結果を以下の表 9 にまとめる。
【0199】
ＨＰＬＣ試験結果を図１１Ａから１１Ｅに示す。化合物 1 の結晶形A は、上記の 3 つの安定性試験条件下に置いた後、純度に明らかな変化がなく、非常に高い純度 (約 98%) を維持し、良好な化学的安定性を示すことが HPLC 試験の結果からわかる。ＸＲＰＤ検出結果を図１２に示す。化合物１の結晶形Ａは、６０℃／密閉の条件下に２４時間、及び２５℃／６０％ＲＨの条件下に１週間開放放置すると、結晶形変換を示さなかったが、４０℃／７５％ＲＨの条件下１週間開放放置すると、結晶形Ａの一部のみが水和物結晶形Ｂに変換された。
【0200】
【表15】
【0201】
実施例 1.68
化合物 1 の結晶形 A を窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 30°C、92°C、118°C、132°C、および 175°C) に加熱し、冷却後にXRPD検出を実施しました。温度変化 XRPDスペクトルを図15 に示します。結果は、化合物 1 の結晶形 A が加熱プロセス中に結晶変換しなかったことを示した (高温で観察されるわずかなシフトは、高温での結晶格子の伸縮によって引き起こされる)。
化合物 1 の結晶形 A を窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 30°C、92°C、118°C、132°C、および 175°C) に加熱し、冷却後にXRPD検出を実施しました。温度変化 XRPDスペクトルを図15 に示します。結果は、化合物 1 の結晶形 A が加熱プロセス中に結晶変換しなかったことを示した (高温で観察されるわずかなシフトは、高温での結晶格子の伸縮によって引き起こされる)。
【0202】
上記の安定性調査から、化合物１の結晶形Ａが優れた安定性を有することが分かる。
実施例２：化合物１の結晶形Ｂの調製、特徴付けおよび安定性調査
(i)化合物1の結晶形Bの調製(アンチソルベント法)
実施例 2.1
29.8 mg の化合物 1 を 20 mL ボトルに量り取り、メタノール 4.0 mL を加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の20 mL ボトルにろ過し、8.0 mL の水を加えて沈殿させ、沈殿物が析出しないまで2.0 mL水を追加した。室温で１時間撹拌した後、固体を遠心分離し（１０，０００ｒｐｍ、２分）、ＸＲＰＤ検出した。ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ｂであることを確認した。
実施例２：化合物１の結晶形Ｂの調製、特徴付けおよび安定性調査
(i)化合物1の結晶形Bの調製(アンチソルベント法)
実施例 2.1
29.8 mg の化合物 1 を 20 mL ボトルに量り取り、メタノール 4.0 mL を加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の20 mL ボトルにろ過し、8.0 mL の水を加えて沈殿させ、沈殿物が析出しないまで2.0 mL水を追加した。室温で１時間撹拌した後、固体を遠心分離し（１０，０００ｒｐｍ、２分）、ＸＲＰＤ検出した。ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ｂであることを確認した。
【0203】
実施例 2.2
実施例２．１の製造方法を参照して、実施例２．１のメタノール／水逆溶媒系の代わりにジメチルスルホキシド／水 アンチソルベント系を使用し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ｂであることを確認した。
実施例２．１の製造方法を参照して、実施例２．１のメタノール／水逆溶媒系の代わりにジメチルスルホキシド／水 アンチソルベント系を使用し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ｂであることを確認した。
【0204】
(ii)化合物 1 の結晶形 B の調製 (低速蒸発法)
20 mg化合物 1をガラスバイアルに入れ、メチル tert-ブチルエーテル/メタノール(9:1、v:v) 0.2～3.0 mL を加えて溶解し、0.45μm PTFEフィルターを使用して別の 3 mL バイアルにろ過し、バイアルをパラフィルムで密封し、ピンホールを開けて、室温に置いてゆっくりと蒸発させた。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ｂであることを確認した。
20 mg化合物 1をガラスバイアルに入れ、メチル tert-ブチルエーテル/メタノール(9:1、v:v) 0.2～3.0 mL を加えて溶解し、0.45μm PTFEフィルターを使用して別の 3 mL バイアルにろ過し、バイアルをパラフィルムで密封し、ピンホールを開けて、室温に置いてゆっくりと蒸発させた。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ検出により得られた固体が化合物１の結晶形Ｂであることを確認した。
【0205】
(iii)化合物 1 の結晶形B の特徴付けデータ
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１６に示す。1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 B は調製プロセス中に分解されず、明らかな水のシグナルが観察されることがわかる。
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１６に示す。1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 B は調製プロセス中に分解されず、明らかな水のシグナルが観察されることがわかる。
【0206】
XRPDデータ
化合物１の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルを図３に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１０に示す。
化合物１の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルを図３に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１０に示す。
【0207】
【表16】
【0208】
DSC および TGA データ
化合物１の結晶形ＢのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図４に示す。 DSCスペクトルは、化合物 1 の結晶形B が 113.5°C と 266.8°C (ピーク温度) に 2つの鋭い吸熱ピーク、および161.8°C (ピーク温度)に発熱ピークがあることを示した。 TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 B が 120°C の前に 12.75% の重量損失を有することを示す。
化合物１の結晶形ＢのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図４に示す。 DSCスペクトルは、化合物 1 の結晶形B が 113.5°C と 266.8°C (ピーク温度) に 2つの鋭い吸熱ピーク、および161.8°C (ピーク温度)に発熱ピークがあることを示した。 TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 B が 120°C の前に 12.75% の重量損失を有することを示す。
【0209】
(iv)化合物 1 の結晶形 B の安定性調査
実施例 2.2
化合物 1 の結晶形 B を、窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 130°C および 180°C) に加熱し、室温に冷却した後XRPD検出を実施した。温度変化XRPDスペクトルを図 20 に示す。結果は、結晶形Bを130°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形B がアモルファス形態に変換されたが、結晶形B を180°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形B が結晶形A に変換されたことを示す。
実施例 2.2
化合物 1 の結晶形 B を、窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 130°C および 180°C) に加熱し、室温に冷却した後XRPD検出を実施した。温度変化XRPDスペクトルを図 20 に示す。結果は、結晶形Bを130°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形B がアモルファス形態に変換されたが、結晶形B を180°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形B が結晶形A に変換されたことを示す。
【0210】
化合物１の結晶形Ｂの調製方法、熱分析データ、１Ｈ ＮＭＲ検出および温度変化ＸＲＰＤ検出の結果から、結晶形Ｂは水和物であると推測され、ここで、水分子の化合物１に対するモル比は、約 3.9:1です、加熱プロセス中に、最初に脱水されてアモルファス形態に変換され、次に高温で再結晶によって結晶形A に変換される。
【0211】
実施例３：化合物１の結晶形Ｃの調製、特徴付けおよび安定性調査
(i)化合物1の結晶形Cの調製(室温パルプ法)
実施例 3.1
化合物１（２０ｍｇ）をガラスバイアルに入れ、０．５ｍＬのアセトン／水（６：４、ｖ：ｖ）を加えて懸濁液を形成し、懸濁液を約７５０ｒｐｍで室温で約４８時間撹拌した。遠心分離 (10000 rpm、2 分間) して固体を収集します。回収した固体をＸＲＰＤで特徴付け、得られた固体が化合物１の結晶形Ｃであることを確認した。
(i)化合物1の結晶形Cの調製(室温パルプ法)
実施例 3.1
化合物１（２０ｍｇ）をガラスバイアルに入れ、０．５ｍＬのアセトン／水（６：４、ｖ：ｖ）を加えて懸濁液を形成し、懸濁液を約７５０ｒｐｍで室温で約４８時間撹拌した。遠心分離 (10000 rpm、2 分間) して固体を収集します。回収した固体をＸＲＰＤで特徴付け、得られた固体が化合物１の結晶形Ｃであることを確認した。
【0212】
実施例 3.2
実施例３．１の製造方法を参照して、実施例３．１のアセトン／水の代わりに１，４－ジオキサン／水（４：１、ｖ：ｖ）を使用し、得られた固体が化合物１の結晶形ＣであることをＸＲＰＤにより確認した。
実施例３．１の製造方法を参照して、実施例３．１のアセトン／水の代わりに１，４－ジオキサン／水（４：１、ｖ：ｖ）を使用し、得られた固体が化合物１の結晶形ＣであることをＸＲＰＤにより確認した。
【0213】
(ii)化合物 1 の結晶形 C の調製 (低速蒸発法)
実施例 3.3
20 mg 化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、3.0 mL の水/エタノール (4:1、v:v) を加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターを使用して別の 3 mL バイアルにろ過し、パラフィルムでバイアルを密封し、ピンホールを開けて、室温で放置しゆっくりと蒸発させた。得られた固体を採取し、得られた固体が化合物１の結晶形ＣであることをＸＲＰＤにより確認した。
実施例 3.3
20 mg 化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、3.0 mL の水/エタノール (4:1、v:v) を加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターを使用して別の 3 mL バイアルにろ過し、パラフィルムでバイアルを密封し、ピンホールを開けて、室温で放置しゆっくりと蒸発させた。得られた固体を採取し、得られた固体が化合物１の結晶形ＣであることをＸＲＰＤにより確認した。
【0214】
(iii)化合物 1 の結晶形 C の調製 (温度サイクル法)
実施例 3.4
20 mg化合物 1をガラスバイアルに量り取り、水 0.5 mL を加え、得られた懸濁液を温度サイクルした(50℃～5℃、0.1℃/分、4 サイクル)、その後、遠心分離(10000 rpm、 2min) し、固体を採取してXRPD 検出を行ったところ、得られた固体が化合物 1 の結晶形 C であることを確認した。
実施例 3.4
20 mg化合物 1をガラスバイアルに量り取り、水 0.5 mL を加え、得られた懸濁液を温度サイクルした(50℃～5℃、0.1℃/分、4 サイクル)、その後、遠心分離(10000 rpm、 2min) し、固体を採取してXRPD 検出を行ったところ、得られた固体が化合物 1 の結晶形 C であることを確認した。
【0215】
(iv)化合物1の結晶形Cの調製(気液拡散法)
実施例 3.5
20 mg化合物 1を 3 mL バイアルに量り取り、0.2～3.0 mLのエタノールを加えて溶かし、0.45μm PTFE フィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、別の 20 mL バイアルに約 3 mLアンチソルベントとしてのn-ヘプタンを加える。上澄みを含む 3 mL バイアルを開けて 20 mL バイアルに入れ、20 mL バイアルを密封して室温で静置した。得られた固体を採取してＸＲＰＤ検出を行ったところ、得られた固体が化合物１の結晶形Ｃであることを確認した。
実施例 3.5
20 mg化合物 1を 3 mL バイアルに量り取り、0.2～3.0 mLのエタノールを加えて溶かし、0.45μm PTFE フィルターで別の 3 mL バイアルにろ過し、別の 20 mL バイアルに約 3 mLアンチソルベントとしてのn-ヘプタンを加える。上澄みを含む 3 mL バイアルを開けて 20 mL バイアルに入れ、20 mL バイアルを密封して室温で静置した。得られた固体を採取してＸＲＰＤ検出を行ったところ、得られた固体が化合物１の結晶形Ｃであることを確認した。
【0216】
実施例 3.6
実施例３．５の調製方法を参照すると、実施例３．５のエタノール／ｎ－ヘプタン アンチソルベント系の代わりにエタノール／酢酸エチル アンチソルベント系を使用し、ＸＲＰＤ検出により、得られた固体が化合物1の水和物結晶形Ｃであることが確認された。
実施例３．５の調製方法を参照すると、実施例３．５のエタノール／ｎ－ヘプタン アンチソルベント系の代わりにエタノール／酢酸エチル アンチソルベント系を使用し、ＸＲＰＤ検出により、得られた固体が化合物1の水和物結晶形Ｃであることが確認された。
【0217】
(v)化合物 1 の結晶形 C の特徴付けデータ
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１７に示す。 1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 C は調製プロセス中に分解されず、明らかな水のシグナルが観察されたことがわかる。
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１７に示す。 1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 C は調製プロセス中に分解されず、明らかな水のシグナルが観察されたことがわかる。
【0218】
XRPDデータ
化合物１の結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルを図５に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークとそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１１に示す。
化合物１の結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルを図５に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークとそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１１に示す。
【0219】
【表17-1】
【0220】
【表17-2】
【0221】
DSC および TGA データ
化合物１の結晶形ＣのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図６に示す。DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 C が 46.4°C (ピーク温度) に非常に浅い吸熱ピークを持ち、その後に117.2°C と 265.6°C (ピーク温度) に 2つの鋭い吸熱ピークがあり、また、147.0°C (ピーク温度)にで発熱ピークがあることを示す。TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 C が 120°C の前に 12.23% の重量損失を有することを示す。
化合物１の結晶形ＣのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図６に示す。DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 C が 46.4°C (ピーク温度) に非常に浅い吸熱ピークを持ち、その後に117.2°C と 265.6°C (ピーク温度) に 2つの鋭い吸熱ピークがあり、また、147.0°C (ピーク温度)にで発熱ピークがあることを示す。TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 C が 120°C の前に 12.23% の重量損失を有することを示す。
【0222】
(vi)化合物 1 の結晶形 C の安定性調査
実施例 3.7
化合物 1 の結晶形 C を、窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 130°C および 160°C) に加熱し、室温に冷却した後、XRPD検出を実施した。温度変化 XRPD スペクトルを図 21 に示します。結果は、結晶形C を130°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形C がアモルファス形態に変換されたが、結晶形C を 160°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形 C は結晶形 A に変換されたことを示す。
実施例 3.7
化合物 1 の結晶形 C を、窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 130°C および 160°C) に加熱し、室温に冷却した後、XRPD検出を実施した。温度変化 XRPD スペクトルを図 21 に示します。結果は、結晶形C を130°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形C がアモルファス形態に変換されたが、結晶形C を 160°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形 C は結晶形 A に変換されたことを示す。
【0223】
化合物１の結晶形Ｃの調製方法、熱分析データ、１Ｈ ＮＭＲ検出および温度変化ＸＲＰＤ検出の結果から、結晶形Ｃは水和物であると推測され、ここで、水分子の化合物１に対するモル比は、約 3.7:1 です、加熱プロセス中に、最初に脱水されてアモルファス形態に変換され、次に高温で再結晶によって結晶形A に変換される。
【0224】
実施例４：化合物１の結晶形Ｄの調製、特徴付けおよび安定性調査
(i)化合物1の結晶形Dの調製(室温パルプ法)
実施例 4.1
化合物 1 (20 mg) をガラスバイアルに入れ、0.5 mL のジクロロメタンを加えて懸濁液を得られた。室温で約 750 rpm で約 1 週間懸濁攪拌した後、遠心分離した(10,000 rpm、2分）。回収した固体をＸＲＰＤで特徴付け、得られた固体が化合物１の結晶形Ｄであることを確認した。
(i)化合物1の結晶形Dの調製(室温パルプ法)
実施例 4.1
化合物 1 (20 mg) をガラスバイアルに入れ、0.5 mL のジクロロメタンを加えて懸濁液を得られた。室温で約 750 rpm で約 1 週間懸濁攪拌した後、遠心分離した(10,000 rpm、2分）。回収した固体をＸＲＰＤで特徴付け、得られた固体が化合物１の結晶形Ｄであることを確認した。
【0225】
(ii) 化合物 1 の結晶形 D の調製 (低速蒸発法)
実施例 4.2
20 mg の化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、3.0 mL のジクロロメタンを加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の3 mL バイアルにろ過し、バイアルをパラフィルムで密封し、ピンホールを開けて、室温に置き、ゆっくりと蒸発させた。得られた固体を採取し、ＸＲＰＤにより得られた固体が化合物１の結晶形Ｄであることが確認された。
実施例 4.2
20 mg の化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、3.0 mL のジクロロメタンを加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の3 mL バイアルにろ過し、バイアルをパラフィルムで密封し、ピンホールを開けて、室温に置き、ゆっくりと蒸発させた。得られた固体を採取し、ＸＲＰＤにより得られた固体が化合物１の結晶形Ｄであることが確認された。
【0226】
(iii)化合物 1 の結晶形 D の特徴付けデータ
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｄの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１８に示す。 1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 D が調製プロセス中に分解されず、明らかなジクロロメタンのシグナルが観察されたことがわかる。
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｄの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１８に示す。 1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 D が調製プロセス中に分解されず、明らかなジクロロメタンのシグナルが観察されたことがわかる。
【0227】
XRPDデータ
化合物１の結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルを図７に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１２に示す。
化合物１の結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルを図７に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１２に示す。
【0228】
【表18】
【0229】
DSC および TGA データ
化合物１の結晶形ＤのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図８に示す。DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 D が 59.8°C、124.1°C、および 129.8°C (ピーク温度) に 3 つの吸熱ピークを有することを示した。 TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 D が 150°C の前に 13.08%の重量損失を有することを示す。
化合物１の結晶形ＤのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図８に示す。DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 D が 59.8°C、124.1°C、および 129.8°C (ピーク温度) に 3 つの吸熱ピークを有することを示した。 TGA スペクトルは、化合物 1 の結晶形 D が 150°C の前に 13.08%の重量損失を有することを示す。
【0230】
(iv)化合物 1 の結晶形 D の安定性調査
化合物 1 の結晶形 D を、窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 100°C および 160°C) に加熱し、室温に冷却した後、XRPD検出を実施した。温度変化 XRPD スペクトルを図 22 に示す。 結果は、結晶形 D を100°C に加熱して室温に冷却すると、結晶化度が大幅に低下したが、 結晶形 D を 160°C に加熱して室温まで冷却すると、結晶形Aの回折シグナルは観察されたことを示す。
化合物 1 の結晶形 D を、窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 100°C および 160°C) に加熱し、室温に冷却した後、XRPD検出を実施した。温度変化 XRPD スペクトルを図 22 に示す。 結果は、結晶形 D を100°C に加熱して室温に冷却すると、結晶化度が大幅に低下したが、 結晶形 D を 160°C に加熱して室温まで冷却すると、結晶形Aの回折シグナルは観察されたことを示す。
【0231】
化合物 1 の結晶形 D の調製方法、熱分析データ、1H NMR 試験、および温度変化ＸＲＰＤ検出の結果から、結晶形 D はジクロロメタン溶媒和物であると推測され、ここで、ジクロロメタンの化合物 1 に対するモル比は約 0.8:1 であり、高温加熱中に脱溶媒され、高温で再結晶によって結晶形A に変換されたことを示す。
【0232】
実施例５：化合物１の結晶形Ｅの調製、特徴付けおよび安定性調査
(i)化合物 1 の結晶形 E の調製 (低速蒸発法)
実施例 5.1
20 mg の化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、3.0 mL イソプロパノール/クロロホルム (9:1、v:v) を加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の3 mL バイアルにろ過し、バイアルをバイアルで密封し、ピンホールを開け、室温でゆっくりと蒸発させた。得られた固体を採取してＸＲＰＤにより得られた固体が化合物１の結晶形Ｅであることを確認した。
(i)化合物 1 の結晶形 E の調製 (低速蒸発法)
実施例 5.1
20 mg の化合物 1 を 3 mL バイアルに量り取り、3.0 mL イソプロパノール/クロロホルム (9:1、v:v) を加えて溶解し、0.45μm PTFE フィルターで別の3 mL バイアルにろ過し、バイアルをバイアルで密封し、ピンホールを開け、室温でゆっくりと蒸発させた。得られた固体を採取してＸＲＰＤにより得られた固体が化合物１の結晶形Ｅであることを確認した。
【0233】
(ii)化合物 1 の結晶形E の特徴付けデータ
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１９に示す。1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 E は調製プロセス中に分解されず、明らかなイソプロパノールのシグナルが観察されたことがわかる。
1H NMRデータ
化合物１の結晶形Ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１９に示す。1H NMR スペクトルから、化合物 1 の結晶形 E は調製プロセス中に分解されず、明らかなイソプロパノールのシグナルが観察されたことがわかる。
【0234】
XRPDデータ
化合物１の結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルを図９に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１３に示す。
化合物１の結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルを図９に示し、ＸＲＰＤスペクトルにおけるピークおよびそれらに関連する強度および面間間隔のデータを表１３に示す。
【0235】
【表19-1】
【0236】
【表19-2】
【0237】
DSC および TGA データ
化合物１の結晶形ＥのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図１０に示す。DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 E が 123.6°C と 269.0°C (ピーク温度) に2つの吸熱ピークを有することを示す。TGAスペクトルは、化合物 1 の結晶形E が100°C の前に4.96% の重量損失、および100 ～150°C の間で 12.54% の重量損失を有することを示す。
化合物１の結晶形ＥのＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルを図１０に示す。DSC スペクトルは、化合物 1 の結晶形 E が 123.6°C と 269.0°C (ピーク温度) に2つの吸熱ピークを有することを示す。TGAスペクトルは、化合物 1 の結晶形E が100°C の前に4.96% の重量損失、および100 ～150°C の間で 12.54% の重量損失を有することを示す。
【0238】
(iii) 化合物 1 の結晶形 E の安定性調査
実施例 5.2
化合物 1 の結晶形 E を窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 96°C および 180°C) に加熱し、室温に冷却した後XRPD検出を実施した。温度変化 XRPD スペクトルを図 23 に示す。結果は、結晶形E を96°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形A の少量の回折シグナルが観察されたが、結晶形E を 180°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形E は完全に結晶形A に変換されたことを示す。
実施例 5.2
化合物 1 の結晶形 E を窒素保護下で異なる温度 (それぞれ 96°C および 180°C) に加熱し、室温に冷却した後XRPD検出を実施した。温度変化 XRPD スペクトルを図 23 に示す。結果は、結晶形E を96°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形A の少量の回折シグナルが観察されたが、結晶形E を 180°C に加熱して室温に冷却すると、結晶形E は完全に結晶形A に変換されたことを示す。
【0239】
化合物 1 の結晶形 E の製造方法、熱分析データ、1H NMR 試験、および温度変化 XRPD検出の結果から、結晶形 E はイソプロパノール溶媒和物であると推測され、ここで、イソプロパノール分子の化合物1に対するモル比は約1：1であり、高温加熱中で再結晶により結晶形Aに変化されたことを示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図11E】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【国際調査報告】