特表 2023-532298 化合物、組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-27

(54)【発明の名称】化合物、組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 237/14 20060101AFI20230720BHJP

   A61K 31/50 20060101ALI20230720BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230720BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20230720BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20230720BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230720BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230720BHJP

   C07D 253/065 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230720BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20230720BHJP

【ＦＩ】

C07D237/14 CSP

A61K31/50

C07D401/12

A61K31/501

C07D403/12

A61K31/506

C07D403/14

A61P43/00 111

A61P25/28

A61P9/10

A61P11/06

A61P37/08

A61P11/00

A61P9/12

A61P9/00

A61P3/10

A61P3/04

A61P19/02

A61P37/06

C07D253/065

A61P19/06

A61P1/16

A61P3/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022580812

(86)(22)【出願日】2021-07-01

(85)【翻訳文提出日】2023-01-06

(86)【国際出願番号】 US2021040145

(87)【国際公開番号】W WO2022006433

(87)【国際公開日】2022-01-06

(31)【優先権主張番号】63/047,811

(32)【優先日】2020-07-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518086619

【氏名又は名称】デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｄｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ， ロバート エー． ザ セカンド

(72)【発明者】

【氏名】デ ビセンテ フィダルゴ， ハビエル

(72)【発明者】

【氏名】エストラーダ， アンソニー エー．

(72)【発明者】

【氏名】フォックス， ブライアン エム．

(72)【発明者】

【氏名】フー， チェン

(72)【発明者】

【氏名】レクサ， カトリーナ ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】ニレフスキ， リザン ジー．

(72)【発明者】

【氏名】オシポフ， マクシム

(72)【発明者】

【氏名】トートゥムカラ， アルン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC28

4C063CC29

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD28

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC41

4C086BC42

4C086BC64

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA61

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、一般に、ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）の小分子モジュレーターまたはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物もしくはプロドラッグ、それら及びその中間体の製造方法、ならびにその使用方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化50】

またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグであって、式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＮまたはＣＲ^１であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ^５であり、
Ｙ^１及びＹ^２のそれぞれは、独立して、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、任意の２つの隣接するＲ^１基は、結合してＣ_３－１０シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成することができ、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環は、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、－Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＳＲ^９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
または、Ｒ^３とＲ^４が結合してヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環は、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^７は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環は、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、または、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１１の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ａは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１２、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、または－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシＣ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１２の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｌ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、または－Ｌ－ヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｎ（アリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－であり、
ここで、Ｚ^１ｂ及びＬの各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１～５つのヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により更に置換され、
ただし、前記化合物は、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－［３－メチル－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－５－［（３－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－６－オキソ－４－フェニル－１（６Ｈ）－ピリダジンアセトアミド、４－［［２－［４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリダジニル］－４－メチル－１－オキソペンチル］アミノ］－安息香酸１，１－ジメチルエチルエステル、または４－［［２－［４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリダジニル］－４－メチル－１－オキソペンチル］アミノ］－安息香酸ではない、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項2】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれが、独立して、ＣＲ^１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項3】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つがＮであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５が独立して、ＣＲ^１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項4】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つがＮであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５が独立して、ＣＲ^１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項5】

ＸがＮである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項6】

ＸがＣＲ^５である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項7】

Ｒ^５が水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、請求項１～４または６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項8】

各Ｒ^１が、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を結合することができる、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項9】

各Ｒ^１が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項10】

Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項11】

Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項12】

Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項13】

Ｒ^３が、５－フルオロピリミジン－４－イル、１－シクロブチルピペリジン－３－イル、１－エチルピペリジン－３－イル、１－シクロプロピルピペリジン－３－イル、３－フルオロピリジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、または３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項14】

Ｒ^４が水素である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項15】

Ｒ^２が－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０であり、少なくとも１つのＲ^６が水素である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項16】

Ｒ^２が－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１０がハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項17】

Ｒ^２が－ＯＲ^９であり、Ｒ^９がＣ_１－６アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項18】

Ｒ^７が水素である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項19】

Ｒ^８が水素である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項20】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれが、独立して、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１が、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が、結合してアリール環またはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｘが、ＣＲ^５であり、
Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、
少なくとも１つのＲ^６が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が、結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^９が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１０が、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項21】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つが、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５が、独立して、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１が、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が、結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｘが、ＣＲ^５であり、
Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、
少なくとも１つのＲ^６が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が、結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^９が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１０が、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項22】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つが、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５が、独立して、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１が、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が、結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｘが、ＣＲ^５であり、
Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、
少なくとも１つのＲ^６が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素であり、
Ｒ^９が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１０が、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項23】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１が、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が、結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、
Ｒ^４が、水素であり、
少なくとも１つのＲ^６が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が、結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^９が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１０が、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項24】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つが、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５が、独立して、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１が、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が、結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、
Ｒ^４が、水素であり、
少なくとも１つのＲ^６が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が、結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^９が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１０が、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項25】

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つが、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５が、独立して、ＣＲ^１であり、
各Ｒ^１が、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が、結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３が、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、
Ｒ^４が、水素であり、
少なくとも１つのＲ^６が、水素であり、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が、結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^９が、Ｃ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１０が、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項26】

表１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項27】

表２から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項28】

先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項29】

少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項２８に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

前記疾患または状態が、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

前記疾患がアルツハイマー病である、請求項２９に記載の方法。

【請求項33】

少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用。

【請求項34】

前記疾患または状態が、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷である、請求項３３に記載の使用。

【請求項35】

治療法に使用するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項36】

アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項37】

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ。

【請求項38】

神経変性疾患を治療し、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２０年７月２日に出願された米国特許仮出願第６３／０４７，８１１号の優先権を主張するものであり、その全体は、参照により本明細書に援用される。

【0002】

本開示は、一般に、ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）の小分子モジュレーター、及び治療薬としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ＮＬＲＰ３活性化を阻害すると、炎症性疾患の動物モデルにおいて強力な治療効果をもたらすことが示されている。ＮＬＲＰ３のモジュレーター、特に阻害剤は、より良い治療選択肢を必要とするまたは適切な治療法が存在しない自己炎症性疾患及び慢性炎症性疾患において、幅広い治療可能性がある。ＮＬＲＰ３依存性サイトカインを標的とした治療法は、治療用途として既に承認されているが、直接的なＮＬＲＰ３アンタゴニストと比べて顕著な欠点がある。ＮＬＲＰ３に拮抗する分子の発見及び臨床開発への強い要望が依然として残っている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書で提供されるのは、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患の治療及び／または予防に有用である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【発明を実施するための形態】

【0005】

いくつかの実施形態において、提供されるのは、ＮＬＲＰ３の活性を調節する化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＮＬＲＰ３の活性化を阻害する。

【0006】

別の実施形態において、提供されるのは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。

【0007】

別の実施形態において、提供されるのは、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法である。

【0008】

別の実施形態において、提供されるのは、少なくとも部分的にはＴＮＦ－αによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、投与は、抗ＴＮＦ－α剤による治療に耐性がある対象になされる。いくつかの実施形態において、疾患は、腸の疾患または状態である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である。

【0009】

本開示はまた、医薬組成物を含む組成物；化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含むキット；化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、及びその中間体の使用（または投与）及び製造の方法を提供する。

【0010】

本開示は、更に、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患、障害、または状態を治療する方法に使用するための、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはその組成物を提供する。

【0011】

更に、本開示は、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患、障害、または状態の治療のための医薬品の製造における、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグ、またはその組成物の使用を提供する。

【0012】

本明細書の説明は、本技術の例示的な実施形態を示すものである。ただし、そのような説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されていることを認識されたい。

【0013】

１．定義
本明細書で使用される場合、以下の語、文言及び記号は、それらが使用される文脈で別途示される場合を除き、一般に以下に記載される意味を有することが意図される。

【0014】

２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前または後のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュをつけて、またはダッシュをつけずに表されてもよい。構造内の線を通って描かれた波線または破線は、基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に必要な場合を除き、化学基の表記または命名の順序によって、方向性または立体化学が示されたり、暗示されたりすることはない。

【0015】

「Ｃ_ｕ－ｖ」という接頭辞は、後に続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。

【0016】

本明細書において、「約」を付した値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び記載する）。ある特定の実施形態において、「約」という用語は、表示量の±１０％を含む。他の実施形態において、「約」という用語は、表示量の±５％を含む。ある特定の他の実施形態において、「約」という用語は、表示量の±１％を含む。また、「Ｘについて」という用語には、「Ｘ」の記載が含まれる。また、単数形の「ａ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、特に明確な指示のない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイ及び当業者に知られているその等価物への言及を含む。

【0017】

「アルキル」は、非分岐鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－６アルキル）または１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。特定の炭素数を有するアルキル残基が化学名で表記されるか、または分子式によって識別される場合、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を含む。

【0018】

一般的に使用されている特定の代替化学物質名が使用される場合もある。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基、二価のヘテロアリール基などの二価基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基（例えば、メチレニル、エチレニル、プロピレニル）、「アリーレン」基または「アリレニル」基（例えば、フェニルエニルもしくはナプチルエニル、またはヘテロアリーレンの場合はキノリニル）とも称される。また、明示的に別段の指示がない限り、本明細書において、基の組み合わせが１つの部分として、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルと称される場合、最後に言及された基は、その部分が分子の残りの部分に結合する原子を含有する。

【0019】

「アルケニル」は、少なくとも１つ（例えば、１～３または１つ）の炭素－炭素二重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－２０アルケニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１２アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－６アルケニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0020】

「アルキニル」は、少なくとも１つ（例えば、１～３または１つ）の炭素－炭素三重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－２０アルキニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１２アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－６アルキニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２－４アルキニル）を有する、アルキル基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する基を含む。

【0021】

「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。

【0022】

「アルコキシアルキル」は、「アルキル－Ｏ－アルキル」基を指す。

【0023】

「アルキルチオ」は、「アルキル－Ｓ－」基を指す。「アルキルスルフィニル」は、「アルキル－Ｓ（Ｏ）－」基を指す。「アルキルスルホニル」は、「アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－」基を指す。「アルキルスルホニルアルキル」は、－アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－アルキル基を指す。

【0024】

「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙ基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。アシルの例としては、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。

【0025】

「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｃ－アミド」基と、－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ基を指す「Ｎ－アミド」基の両方を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよく、または、Ｒ^ｙとＲ^ｚが一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0026】

「アミノ」は、－ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0027】

「アミジノ」は、－Ｃ（ＮＲ^ｙ）（ＮＲ^ｚ _２）を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0028】

「アリール」は、単環（例えば、単環式）または縮合系を含む多環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_６－２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６－１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６－１０アリール）を有する。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアンスリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールをいかなるものも包含せず、重複しない。１つ以上のアリール基とヘテロアリールが縮合した場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。１つ以上のアリール基とヘテロシクリルが縮合した場合、得られる環系は、ヘテロシクリルである。１つ以上のアリール基とシクロアルキルが縮合した場合、得られる環系は、シクロアルキルである。

【0029】

「アリールアルキル」または「アラルキル」は、「アリール－アルキル－」基を指す。

【0030】

「カルバモイル」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｏ－カルバモイル」基と、－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）ＯＲ^ｚ基を指す「Ｎ－カルバモイル」基の両方を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0031】

「カルボキシルエステル」または「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘと－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘの両方を指し、式中、Ｒ^ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0032】

「シアノアルキル」は、上に定義されるアルキル基であって、１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の水素原子がシアノ（－ＣＮ）基で置き換えられているものを指す。

【0033】

「シクロアルキル」は、単環、または縮合、架橋及びスピロ環系を含む多環を有する飽和または部分不飽和の環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）及び少なくとも１つのｓｐ^３炭素原子（すなわち、少なくとも１つの非芳香族環）を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－２０シクロアルキル）、３～１４個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－８シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－６シクロアルキル）を有する。単環式基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式基は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。更に、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合し得る任意の非芳香族環を包含することが意図される。なお更に、シクロアルキルは、同一炭素原子上に２つの置換位置がある場合、「スピロシクロアルキル」、例えば、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル、またはスピロ［５．５］ウンデカニルを含む。

【0034】

「シクロアルキルアルキル」は、「シクロアルキル－アルキル－」基を指す。

【0035】

「イミノ」は、－Ｃ（ＮＲ^ｙ）Ｒ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0036】

「イミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0037】

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどの周期表第ＶＩＩＡ族に属する原子を指す。

【0038】

「ハロアルキル」は、上に定義される非分岐鎖または分岐鎖のアルキル基であって、１つ以上（例えば、１～６または１～３）の水素原子がハロゲンで置き換えられているものを指す。例えば、残基が１を超えるハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指し、ハロ基は、同じハロゲンであり得るが、必ずしもそうである必要はない。ハロアルキルの例としては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。

【0039】

「ハロアルコキシ」は、上に定義されるアルコキシ基であって、１つ以上（例えば、１～６または１～３）の水素原子がハロゲンで置き換えられているものを指す。

【0040】

「ハロアルコキシアルキル」は、上に定義されるアルコキシアルキル基であって、１つ以上（例えば、１～６または１～３）の水素原子がハロゲンで置き換えられているものを指す。

【0041】

「ヒドロキシアルキル」は、上に定義されるアルキル基であって、１つ以上（例えば、１～６または１～３）の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているものを指す。

【0042】

「ヘテロアルキル」は、任意の末端炭素原子（複数可）を除く１つ以上の炭素原子（及び任意の結合水素原子）が、それぞれ独立して、同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられており、ただし、分子の残りの部分への結合点は、炭素原子を介している、アルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子及びヘテロ原子を有する非分岐状または分岐状の飽和鎖を含む。例として、１、２または３個の炭素原子が、独立して、同一または異なるヘテロ原子基で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子基には、－ＮＲ^ｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－などが含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、エーテル（例えば、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）、チオエーテル（例えば、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３など）、スルホン（例えば、－ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）、及びアミン（例えば、－ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＲ^ｙＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^ｙＣＨ_３など（式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換され得る））が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、２～１０個の炭素原子、２～８個の炭素原子、または２～４個のヘテロ原子；及び１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。

【0043】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、単環、多環または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_１－２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２ヘテロアリール）、または３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－８ヘテロアリール）と、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子とを含む。ある特定の場合には、ヘテロアリールは、５～１０員環系、５～７員環系、または５～６員環系を含み、それぞれ独立して、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、例えば、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単一または複数の縮合環を有する任意の芳香環は、分子の残りの部分への結合（すなわち、縮合環のいずれか１つを介する）に関係なく、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上に定義されるアリールを包含せず、重複しない。

【0044】

「ヘテロアリールアルキル」は、「ヘテロアリール－アルキル－」基を指す。

【0045】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、飽和または部分不飽和の環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環または多環であり得、ここで、多環は、縮合、架橋、またはスピロであってよく、１つ以上（例えば、１～３）のオキソ（＝Ｏ）またはＮ－オキシド（－Ｏ^－）部分を含み得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）。更に、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合し得る少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環を包含することが意図される。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－２０ヘテロシクリル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１２ヘテロシクリル）、２～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－１０ヘテロシクリル）、２～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２－８ヘテロシクリル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－１２ヘテロシクリル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－８ヘテロシクリル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３－６ヘテロシクリル）を有する。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキサラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニル．が挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は、同一炭素原子上に２つの置換位置がある「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例としては、例えば、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式及び三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。

【0046】

「ヘテロシクリルアルキル」は、「ヘテロシクリル－アルキル－」基を指す。

【0047】

「オキシム」は、－ＣＲ^ｙ（＝ＮＯＨ）基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0048】

「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｙ基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。

【0049】

「スルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｙ基を指し、式中、Ｒ^ｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、及びトルエンスルフィニルである。

【0050】

「スルホンアミド」は、－ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ基及び－ＮＲ^ｙＳＯ_２Ｒ^ｚ基を指し、式中、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、任意選択により置換されてもよい。

【0051】

「任意選択の」または「任意選択により」とは、後述される事象または状態が生じても生じなくてもよいこと、また、その記述が、当該事象または状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。また、「任意選択により置換される」という用語は、指定される原子上または基上の任意の１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が水素以外の部分によって置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。

【0052】

本明細書で使用される「置換される」という用語は、少なくとも１つ（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアナジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－ＮＨＮＨ_２、＝ＮＮＨ_２、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアナート、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ－オキシド、または－Ｓｉ（Ｒ^ｙ）_３（式中、各Ｒ^ｙは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）などの非水素原子への結合によって置き換えられている、上記の基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアルキル）のいずれかを意味する。

【0053】

ある特定の実施形態において、「置換される」は、１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、独立して、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＮＲ^ｇＣ（Ｏ）Ｒ^ｈ、－ＮＲ^ｇＣ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＮＲ^ｇＣ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、－ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｇ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｇ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^ｇ、－ＳＲ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^ｇ、－ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、＝ＮＳＯ_２Ｒ^ｇ、＝ＮＯＲ^ｇ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＳＦ_５、－ＳＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３で置き換えられている、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基のいずれかを含む。ある特定の実施形態において、「置換された」はまた、１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ^ｇ、または－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈで置き換えられている、上記の基のいずれかを意味する。前述において、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、同じであるか、異なっており、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルである。ある特定の実施形態において、「置換された」はまた、１つ以上（例えば、１～５または１～３）の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル，アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルへの結合によって置き換えられているか、あるいは、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈ及びＲ^ｉのうちの２つが、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロ、もしくはオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシもしくはアルコキシで任意選択により置換されたアルキルで任意選択により置換されたヘテロシクリル環を形成する、上記の基のいずれかを意味する。

【0054】

更なる置換基が際限なく付加された置換基（例えば、置換アリールが置換アルキルを有し、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基が更に置換ヘテロアルキル基で置換されているなど）を定義することによって到達される高分子または類似の無限の構造は、本明細書中に含まれることを意図していない。特に記載のない限り、本明細書に記載される化合物の一連の置換の最大数は、３である。例えば、２つの他の置換アリール基で置換されたアリール基の一連の置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチル、または２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図していない。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。化学基を修飾するために使用される場合、「置換される」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を記述し得る。

【0055】

ある特定の実施形態において、本明細書で使用される場合、「１つ以上」という文言は、１～５を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される場合、「１つ以上」という文言は、１～３を指す。

【0056】

本明細書で与えられる任意の化合物または構造はまた、その化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことが意図される。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮アナログ」とも称され得る。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子の質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で表される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技術、または患者の放射線治療において有用であり得る。

【0057】

「同位体濃縮アナログ」という用語は、炭素原子上の水素などの１つ以上の水素が重水素によって置き換えられている、本明細書に記載される化合物の「重水素化アナログ」を含む。そのような化合物は、哺乳動物、特にヒトに投与した場合、代謝への耐性が増加するため、任意の化合物の半減期を延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，” Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野においてよく知られている手段、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって、合成される。

【0058】

本開示の重水素標識されたまたは置換された治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）の特性が改善し得る。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、必要投与量の減少、及び／または治療指数の改善から生じる、いくつかの治療上の利点をもたらし得る。ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴまたは他のイメージング研究には、^１８Ｆ、^３Ｈ、^１１Ｃ標識化合物が有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、以下に記載されるスキームまたは実施例及び調製方法に開示される手順を実施し、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって、調製され得る。この文脈において、重水素は、本明細書に記載される化合物の置換基とみなされることが理解される。

【0059】

そのような重同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体が具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に指示のない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、水素をその天然存在度の同位体組成で有することが理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）と具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

【0060】

多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基もしくはそれに類似する基の存在により、酸性塩及び／または塩基性塩を形成することができる。

【0061】

また、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、重水素化アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、動物またはヒトの医薬用途に適した医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料を指す。

【0062】

所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」には、例えば、無機酸との塩、及び有機酸との塩が含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸性塩の溶液を塩基化することによって遊離塩基を得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって、生成することができる。当業者であれば、薬学的に許容される非毒性の付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸から誘導される塩には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基または有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が含まれる。有機塩基から誘導される塩には、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）_２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）_３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）_２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）_３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）_２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）_３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）_２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）_３、モノ、ジもしくはトリシクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）_２、Ｎ（シクロアルキル）_３）、モノ、ジ、もしくはトリアリールアミン（すなわち、ＮＨ_２（アリール）、ＨＮ（アリール）_２、Ｎ（アリール）_３）、または混合アミンなどの一級、二級、及び三級アミンの塩が含まれるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、例示にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミンエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0063】

一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸の互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されるかに関係なく、また、互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者に理解される。したがって、アミド含有化合物は、そのイミド酸互変異性体を含むことが理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、そのアミド互変異性体を含むことが理解される。

【0064】

本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、不斉中心を含み、そのため、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、またはアミノ酸の場合は（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－と定義さえ得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。本開示は、そのような全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性である（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、あるいは、従来技術、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別晶析を使用して分割することもできる。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。

【0065】

「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子からなるが、互換性はない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体、またはその混合物を企図し、分子を互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。

【0066】

「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。

【0067】

本明細書で表される化合物の相対中心は、「太い結合」スタイル（太線または平行線）を使用して図式的に示され、絶対立体化学は、くさび形結合（太線または平行線）を使用して表される。

【0068】

「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、本明細書に記載される構造による活性親薬物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本明細書に記載される化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され、その修飾は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断され、親化合物を放出することができるようなものである。プロドラッグは、慣用的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで、修飾が切断されて親化合物になるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、本明細書に記載される化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、またはスルフヒドリル基が、それぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基を再生するようにｉｎ ｖｉｖｏで切断され得る任意の基に結合している、本明細書に記載される化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載される化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記述されており、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0069】

２．化合物
本明細書で提供されるのは、ＮＬＲＰ３のモジュレーターである化合物である。ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＮまたはＣＲ^１であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ^５であり、
Ｙ^１及びＹ^２のそれぞれは、独立して、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、任意の２つの隣接するＲ^１基は、結合してＣ_３－１０シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成することができ、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環は、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、－Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＳＲ^９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
または、Ｒ^３とＲ^４が結合してヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^７は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環は、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、または、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１１の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ａは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１２、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、または－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシＣ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１２の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｌ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、または－Ｌ－ヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｎ（アリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－であり、
ここで、Ｚ^１ｂ及びＬの各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１～５つのヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により置換される。

【0070】

ある特定の実施形態において、化合物は、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－［３－メチル－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－５－［（３－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－６－オキソ－４－フェニル－１（６Ｈ）－ピリダジンアセトアミド、４－［［２－［４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリダジニル］－４－メチル－１－オキソペンチル］アミノ］－安息香酸１，１－ジメチルエチルエステル、または４－［［２－［４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリダジニル］－４－メチル－１－オキソペンチル］アミノ］－安息香酸ではない。

【0071】

ある特定の実施形態において、Ｙ^１は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｙ^１は、Ｓである。

【0072】

ある特定の実施形態において、Ｙ^２は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｙ^２は、Ｓである。

【0073】

ある特定の実施形態において、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＯである。ある特定の実施形態において、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＳである。

【0074】

ある特定の実施形態において、Ｙ^１はＳであり、Ｙ^２はＯである。ある特定の実施形態において、Ｙ^１はＳであり、Ｙ^２はＳである。

【0075】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＡの化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＮまたはＣＲ^１であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ^５であり、
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、任意の２つの隣接するＲ^１基は、結合してＣ_３－１０シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、－Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＳＲ^９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはハロであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
または、Ｒ^３とＲ^４が結合してヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_{１－６ハロ}アルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^７は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、または、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、上に列挙される置換基の各アルキル。アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択により置換される。

【0076】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式ＩＡの化合物：

【化3】

またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＮまたはＣＲ^１であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ^５であり、
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、任意の２つの隣接するＲ^１基は、結合してＣ_３－１０シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成することができ、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環は、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、－Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＳＲ^９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^９）、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
または、Ｒ^３とＲ^４が結合してヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環は、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^５は、水素、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^７は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
Ｒ^８は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり、
または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環は、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により更に置換されてもよく、
Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、または、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、
各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１１の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ａで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ａは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＯＲ^１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１２、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、または－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２であり、ここで、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシＣ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１２の各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１ｂで任意選択により置換され、
各Ｚ^１ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルケニル、－Ｌ－Ｃ_２－６アルキニル、－Ｌ－Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｌ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、または－Ｌ－ヘテロアリールであり、
各Ｌは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｎ（アリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルケニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_２－６アルキニル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６ハロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_３－１０シクロアルキル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ－であり、
ここで、Ｚ^１ｂ及びＬの各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１～５つのヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により置換される。

【0077】

ある特定の実施形態において、化合物は、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－［３－メチル－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミドではない：

【化4】

【0078】

ある特定の実施形態において、化合物は、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－５－［（３－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－６－オキソ－４－フェニル－１（６Ｈ）－ピリダジンアセトアミドではない：

【化5】

【0079】

ある特定の実施形態において、化合物は、４－［［２－［４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリダジニル］－４－メチル－１－オキソペンチル］アミノ］－安息香酸１，１－ジメチルエチルエステルではない：

【化6】

【0080】

ある特定の実施形態において、化合物は、４－［［２－［４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１（６Ｈ）－ピリダジニル］－４－メチル－１－オキソペンチル］アミノ］－安息香酸ではない：

【化7】

【0081】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１である。

【0082】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１である。ある特定の実施形態において、Ａ^１は、Ｎであり、残りのＡ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１である。ある特定の実施形態において、Ａ^２は、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１である。ある特定の実施形態において、Ａ^３は、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１である。

【0083】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１である。

【0084】

ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｎである。

【0085】

ある特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲ^５である。

【0086】

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0087】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により更に置換されてもよく、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができる。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのハロで任意選択により更に置換されてもよく、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができる。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0088】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、またはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３である。

【0089】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素であるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成することができる。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素であるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環を形成することができる。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素であるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してフェニル環を形成することができる。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素であるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してヘテロアリール環を形成することができる。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１は、独立して、水素であるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してピリジル環を形成することができる。

【0090】

ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ^１は、水素以外である。

【0091】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、ここで、少なくとも１つのＲ^１は、水素以外である。ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、ここで、少なくとも２つのＲ^１は、水素以外である。ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、少なくとも２つのＲ^１は、独立して、ハロである。

【0092】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのハロで任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのハロで任意選択により置換され、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0093】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９である。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０である。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－ＯＲ^９である。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_３－１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのハロで任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、ハロである。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、イソプロピルである。

【0094】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換される。

【0095】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換される。

【0096】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、５－フルオロピリミジン－４－イル、１－シクロブチルピペリジン－３－イル、１－エチルピペリジン－３－イル、１－シクロプロピルピペリジン－３－イル、３－フルオロピリジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、または３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、５－フルオロピリミジン－４－イル、１－シクロブチルピペリジン－３－イル、または３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチルである。

【0097】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

【0098】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０であり、１つのＲ^６は、水素である。

【0099】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０であり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0100】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－ＯＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、－ＯＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－２アルキルである。

【0101】

ある特定の実施形態において、Ｒ^７及びＲ^８は、結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ^７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ^８は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成する。

【0102】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＯＲ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^１１、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２－Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_０－２Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１である。

【0103】

ある特定の実施形態において、各Ｚ^１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルである。

【0104】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。

【0105】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素またはＣ_１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１１は、水素である。

【0106】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。

【0107】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、水素またはＣ_１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ^１２は、水素である。

【0108】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0109】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0110】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0111】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0112】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0113】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、もしくはＣ_３－１０シクロアルキルであるか、または、任意の２つの隣接するＲ^１基が結合してアリール環もしくはヘテロアリール環を形成し、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０、－ＯＲ^９、Ｃ_３－１０シクロアルキル、またはハロであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキルは、独立して、１～５つのＺ^１で任意選択により置換され、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であるか、または、Ｒ^７とＲ^８が結合してＣ_３－１０シクロアルキルを形成し、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６ハロアルキルである。

【0114】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0115】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0116】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0117】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0118】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0119】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、Ｘは、ＣＲ^５であり、Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0120】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0121】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のそれぞれは、独立して、ＣＲ^１であり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0122】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0123】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの１つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0124】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、またはＣ_１－６ハロアルキルであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0125】

ある特定の実施形態において、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５のうちの２つは、Ｎであり、残りのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、独立して、ＣＲ^１であり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ^１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、または－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｒ^１０または－ＯＲ^９であり、Ｒ^３は、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_３－１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立して、１～５つのハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_３－１０シクロアルキルで任意選択により置換され、Ｒ^４は、水素であり、少なくとも１つのＲ^６は、水素であり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素であり、Ｒ^９は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１－６アルキルである。

【0126】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【0127】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【0128】

３．方法
「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。有益または望ましい臨床結果は、次のうちの１つ以上を含み得る：ａ）疾患または状態の抑制（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つ以上の症状の軽減、及び／または疾患もしくは状態の程度の低減）；ｂ）疾患または状態に関連する１つ以上の臨床症状の発現の緩徐化または阻止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、及び／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、移転）の防止もしくは遅延）；及び／またはｃ）疾患の緩和、すなわち、臨床症状の退行の発生（例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的寛解の提供、別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、及び／または生存期間の延長。

【0129】

「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状を発現させないようにする疾患または状態の任意の治療を意味する。化合物は、いくつかの実施形態において、疾患または状態のリスクがあるまたは家族歴がある対象（ヒトを含む）に投与され得る。

【0130】

「対象」は、治療、観察または実験の対象となったまたは対象となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療法及び／または獣医学的用途に有用であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトである。

【0131】

本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの「治療上有効な量」または「有効量」という用語は、対象に投与されたときに、症状の緩和または疾患進行の遅延などの治療上の利益を提供する治療を効果的に行うのに十分な量を意味する。例えば、治療上有効な量は、本明細書に記載される疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療上有効な量は、対象、ならびに治療される疾患または状態、対象の体重及び年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与様式に応じて変わり得、当業者であれば容易に決定することができる。

【0132】

本明細書に記載される方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用され得る。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒトの内部のように、生きている個体の内部にあることを意味する。この文脈において、本明細書に記載される方法は、個体に治療的に使用され得る。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外部にあることを意味する。ｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団の例としては、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物及び個体から得られた体液または組織試料を含む生体試料が挙げられる。そのような試料は、当該技術分野においてよく知られている方法によって得ることができる。例示的な生体液試料には、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が含まれる。この文脈において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、治療目的及び実験目的を含む、様々な目的に使用され得る。例えば、本明細書に記載される化合物及び組成物は、所定の適応症、細胞型、個体、及び他のパラメータに対して、本開示の化合物の最適な投与スケジュール及び／または投与量を決定するために、ｅｘ ｖｉｖｏで使用され得る。そのような使用から得られた情報は、ｉｎ ｖｉｖｏ治療におけるプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用され得る。本明細書に記載される化合物及び組成物が好適であり得る他のｅｘ ｖｉｖｏでの使用は、以下に記載され、または、当業者には明らかであろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐性用量を試験するために、更に特性評価がなされ得る。そのような特性は、当業者に一般的に知られている方法を使用して試験され得る。

【0133】

ある特定の実施形態において、ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）の活性を調節する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグが提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグは、ＮＬＲＰ３の活性を阻害する。

【0134】

ＮＬＲタンパク質は、免疫系に関与し、損傷、毒素、または微生物による侵入に対する免疫系の応答を開始し、調節するのに役立つ。ＮＬＲＰ３（クリオピリン、ＮＡＬＰ３、ＬＲＲ及びＰＹＤドメイン含有タンパク質３としても知られる）は、ＮＬＲＰ３遺伝子（ＣＩＡＳ１としても知られる）によってコードされるタンパク質である。活性化されると、ＮＬＲＰ３分子は、他のタンパク質とともに、インフラマソームへと組み立てられる。細胞ストレスによるＮＬＲＰ３の活性化は、インフラマソームの活性化及び下流のタンパク質分解イベントを引き起こし、これには、インターロイキン（ＩＬ）－１β及びＩＬ－１８などの活性炎症促進性サイトカインの形成、それに続く、分泌が含まれる。他のサイトカインのなかでも、ＩＬ－１β及びＩＬ‐１８は、炎症、例えば、動脈壁の炎症、アテローム性動脈硬化症及び老化プロセスのメディエーターとして知られている。

【0135】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、インフラマソーム（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム）活性を阻害する方法である。阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏであり得る。

【0136】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、インフラマソーム（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム）活性の阻害（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0137】

ある特定の実施形態において、本開示は、インフラマソーム（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム）活性を阻害する（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）医薬品の製造における、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0138】

慢性的な炎症反応は、様々な種類のがんと関連している。悪性化時またはがん療法時に、インフラマソームは、特定のシグナルに反応して活性化することがあり、様々ながん（例えば、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、黒色腫など）においてはＩＬ－Ιβ発現が上昇し、ＩＬ－Ιβを産生する腫瘍のある患者は一般に予後が悪い。

【0139】

ある特定の実施形態において、少なくとも部分的にはＮＬＲＰ３によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法である。

【0140】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患またはがんから選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0141】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患またはがんを治療することを、それを必要とする対象に行う際に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0142】

ある特定の実施形態において、本開示は、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患またはがんを治療または予防することを、それを必要とする対象に行うための医薬品の製造における、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0143】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系疾患、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系の状態、精神障害、移植片対宿主病、アロディニア、または個体がＮＬＲＰ３における生殖細胞系列もしくは体細胞系列の非サイレント突然変異を有することが決定された任意の疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0144】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、免疫系、心臓血管系、内分泌系、消化管、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患もしく状態であり得、がんもしくは他の悪性腫瘍であり得、及び／または病原体に起因するものもしくは関連するものであり得る。疾患、障害及び状態の広範な分類に従って定義されたこれらの一般的な実施形態は、相互に排他的ではないことが理解される。

【0145】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、炎症性障害、例えば、自己炎症性疾患の結果として生じる炎症、非炎症性障害の症状として生じる炎症、感染の結果として生じる炎症、または外傷、損傷もしくは自己免疫に続発する炎症を含む炎症；急性播種性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）及び再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性結合組織障害である全身性硬化症、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑または外陰痛などの自己免疫疾患；肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍を含む癌；ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、αウイルス（チクングニア熱及びロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルス及びジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、及びＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラなど）及び粘液腫ウイルス）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、またはパピローマウイルスによるもの）、細菌感染症（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｉｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉまたはＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓによるもの）、真菌感染症（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種によるもの）、原虫感染症（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ、Ｇｉａｒｄｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ、ＬｅｉｓｈｍａｎｉａまたはＴｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓによるもの）、蠕虫感染症（例えば、住血吸虫、線虫、条虫または吸虫によるもの）及びプリオン感染症を含む感染症；パーキンソン病，アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌髄膜炎による脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、及び筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風、及び偽痛風などの代謝系疾患；高血圧、虚血、ＭＩ後虚血再灌流障害を含む再灌流障害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、鬱血性心不全及び駆出率の保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、及びドレスラー症候群を含む心膜炎などの心臓血管疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息及びステロイド抵抗性喘息などの喘息、アスベスト症、珪肺症、ナノ粒子誘発性炎症、嚢胞性線維症及び特発性肺線維症を含む呼吸器疾患；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（進行線維化ステージＦ３及びＦ４を含む）；アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含む肝臓疾患；慢性腎臓病、シュウ酸腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症を含む腎臓疾患；眼球上皮、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（ドライ及びウェット）、ぶどう膜炎、角膜感染症、糖尿病網膜症、視神経障害、ドライアイ、緑内障を含む眼科疾患；接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞性皮膚疾患、及び集簇性ざ瘡などの皮膚疾患；リンパ管炎及びキャッスルマン病などのリンパ系の状態；鬱病及び精神的ストレスなどの精神障害；移植片対宿主病；機械的アロディニアを含むアロディニア；ならびに個体がＮＬＲＰ３における生殖細胞系列もしくは体細胞系列の非サイレント突然変異を有することが決定された任意の疾患を含む。

【0146】

ある特定の実施形態において、疾患、障害または状態は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤ血症・周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、Ｍａｊｅｅｄ症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性動脈炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症・抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、または鉄芽球性貧血・Ｂ細胞免疫不全、周期性発熱・発達遅滞（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。

【0147】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ；例えば、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ））、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、慢性乳児神経皮膚関節（ＣＩＮＣＡ）症候群、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、痛風、リウマチ様関節炎、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、線維症、肥満症、２型糖尿病、及び多発性硬化症ならびにタンパク質のミスフォールディング疾患で生じる神経炎症（例えば、プリオン病）から選択される自己炎症性障害及び／または自己免疫障害から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0148】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤ血症・周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、及びＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0149】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー性気道炎症、クリオピリン関連周期性症候群、痛風、炎症性腸疾患及び関連障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高血圧、心筋梗塞、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳炎、シュウ酸誘発性腎症、インフルエンザ感染症後の過剰炎症、移植片対宿主病、脳卒中、珪肺症、１型糖尿病、肥満誘導性炎症もしくはインスリン抵抗性、リウマチ様関節炎、骨髄異形成症候群、接触過敏症、チクングニアウイルスによって惹起された関節炎症、または外傷性脳損傷から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの治療上有効な量を投与することを含む、方法である。

【0150】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、少なくとも部分的にはＴＮＦ－αによって媒介される疾患または状態を治療するための方法である。ある特定の実施形態において、疾患または状態は、抗ＴＮＦ－α剤による治療に耐性がある。いくつかの実施形態において、疾患は、腸の疾患または状態である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグは、抗ＴＮＦ－α剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抗ＴＮＦ－α剤は、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはアダリムマブである。

【0151】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである。

【0152】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、自己炎症性障害及び／または自己免疫障害である。

【0153】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、神経変性疾患である。

【0154】

ある特定の実施形態において、疾患または状態は、パーキンソン病またはアルツハイマー病である。

【0155】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、がんを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法である。

【0156】

ある特定の実施形態において、がんは、転移癌、胃腸癌、皮膚癌、非小細胞肺癌、または大腸腺癌である。

【0157】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）を治療することを、それを必要とする対象に行う際に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0158】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、がんを治療することを、それを必要とする対象に行う際に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグである。

【0159】

ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグは、単独療法として単独で投与されてもよいし、１つ以上の他の物質及び／または治療に追加して投与することもできる。このような併用治療は、治療の個々の構成要素を、同時、順次または別々に投与することによって達成することができる。

【0160】

例えば、アジュバントの投与によって治療効果が高まる場合がある（すなわち、アジュバントは、それ自体だけでは最小の治療上の利益しか得られないが、別の治療薬と組み合わせると、個体に対する全体的な治療上の利益が向上する）。あるいは、例示にすぎないが、個体が経験する利益は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、治療上の利益を同様に有する別の治療薬（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増大し得る。

【0161】

他の実施形態は、治療法における本開示の化合物の使用を含む。

【0162】

４．キット
本明細書では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、好適な包装を含む、キットも提供される。ある特定の実施形態において、キットは、使用説明書を更に含む。一態様において、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、本明細書に記載される疾患または状態を含む適応症の治療における化合物の使用に関するラベル及び／または説明書を含む。

【0163】

また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを適切な容器に含む製造品である。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注バッグであり得る。

【0164】

５．医薬組成物及び投与様式
本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書で提供されるのはまた、１つ以上の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグと、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとを含有する、医薬組成物である。好適な薬学的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントが含まれ得る。そのような組成物は、薬学分野においてよく知られている様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。

【0165】

医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮経路を含む様々な方法で投与することができる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤として投与され得る。

【0166】

投与の一様式は、非経口であり、例えば、注射による。注射による投与のために本明細書に記載される医薬組成物を組み込むことができる形態には、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油との乳濁液、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、ならびに類似の薬学的ビヒクルが含まれる。

【0167】

経口投与は、本明細書に記載される化合物の別の投与経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性コーティング錠剤によりなされ得る。少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物の製造において、活性成分は、通常、賦形剤によって薄められ、及び／またはカプセル剤、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に入れられる。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、固体、半固形、または液体材料の形態であり得、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体または液体媒体）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。

【0168】

好適な賦形剤のいくつかの例としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどの滑沢化剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチル及びプロピルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を追加で含み得る。

【0169】

少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物もしくはプロドラッグを含む組成物は、当該技術分野において知られている手順を採用することによって、対象への投与後に活性成分の迅速な持続性または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、浸透圧ポンプシステム及びポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含む溶解システムを含む。本明細書で開示される方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を利用するものである。そのような経皮パッチ剤は、本明細書に記載される化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入するために使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチ剤の作製及び使用は、当該技術分野においてよく知られている。そのようなパッチ剤は、薬剤の連続的なパルス送達またはオンデマンド送達用に作製することができる。

【0170】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的な賦形剤と混合して、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、同位体濃縮アナログ、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくはプロドラッグの均質な混合物を含有する固体前製剤組成物を形成してもよい。これらの前製剤組成物を均質と称する場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散しており、それにより、組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分けることができる。

【0171】

本明細書に記載される化合物の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングまたは他の方法で調製されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与構成成分及び外側の投与構成成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、腸溶層によって分離され得、これは、胃での崩壊に耐え、内側構成成分を無傷で十二指腸まで通過させることまたは遅延放出されることを可能にするように機能する。そのような腸溶層またはコーティングには、様々な材料を使用することができ、そのような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料の混合物が含まれる。

【0172】

吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含み得る。液体または固体組成物は、本明細書に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所または全身的効果のために、経口または経鼻による呼吸器経路によって投与される。他の実施形態において、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または、噴霧デバイスは、テント状顔用マスクもしくは間欠的陽圧呼吸器に付着されてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは、適切な方式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻により投与され得る。

【0173】

６．投与
任意の特定の対象に対する本出願の化合物の具体的な用量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時期、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療法を受ける対象の特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存する。例えば、用量は、対象の体重の１キログラムあたりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数として表すことができる（ｍｇ／ｋｇ）。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの用量が適切であり得る。いくつかの実施形態において、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態において、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの用量が適切であり得る。いくつかの実施形態において、１日あたり１ｋｇ体重あたり約０．０００１～約１００ｍｇ、１ｋｇ体重あたり約０．００１～約５０ｍｇの化合物、または１ｋｇ体重あたり約０．０１～約１０ｍｇの化合物の用量が適切であり得る。対象の体重による正規化は、人間の子どもと成人の両方に薬物を使用する場合、またはイヌなどのヒト以外の対象の有効用量をヒト対象に適した用量に変換する場合に生じるように、大きさが大きく異なる対象間で用量を調節する場合に特に有用である。

【0174】

７．化合物の合成
化合物は、本明細書で開示される方法及びその常用の変法を使用して調製することができるが、本明細書の開示及び当該技術分野においてよく知られている方法を考慮すれば明らかであろう。本明細書における教示に加えて、従来からよく知られている合成方法が使用されてもよい。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおりに達成され得る。入手可能であれば、試薬及び出発材料は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学サプライヤーから商業的に購入することができる。

【0175】

典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が示されているが、特に指示のない限り、他のプロセス条件も使用できることを理解されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒により変わり得るが、そのような条件は、当業者であれば、最適化の定法から決定することができる。

【0176】

更に、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることがないように、従来の保護基（「ＰＧ」）が必要な場合がある。様々な官能基に好適な保護基ならびに特定の官能基の保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６） Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ及び当該文献中に引用されている参考文献に多数の保護基が記載されている。例えば、ヒドロキシなどのアルコールの保護基には、シリルエーテル（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルを含む）が含まれ、これらは、酸またはフッ化物イオン、例えば、ＮａＦ、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム）、ＨＦ－Ｐｙ、もしくはＨＦ－ＮＥｔ_３によって除去することができる。アルコールの他の保護基には、酸または塩基により除去されるアセチル、酸または塩基により除去されるベンゾイル、水素化により除去されるベンジル、酸により除去されるメトキシエトキシメチルエーテル、酸により除去されるジメトキシトリチル、酸により除去されるメトキシメチルエーテル、酸により除去されるテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル、及び酸により除去されるトリチルが含まれる。アミンの保護基の例としては、水素化分解によって除去されるカル簿ベンジルオキシ、水素化分解によって除去されるｐ－メトキシベンジルカルボニル、濃強酸（ＨＣｌまたはＣＦ_３ＣＯＯＨなど）または約８０℃を超える加熱により除去されるｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ピペリジンなどの塩基によって除去される９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、塩基での処理によって除去されるアセチル、塩基での処理によって除去されるベンゾイル、水素化分解によって除去されるベンジル、酸及び穏やかな加熱によって除去されるカルバメート基、水素化分解によって除去されるｐ－メトキシベンジル、水素化分解によって除去される３，４－ジメトキシベンジル、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）によって除去されるｐ－メトキシフェニル、濃縮した酸（ＨＢｒまたはＨ_２ＳＯ_４など）及び強還元剤（液体アンモニア中のナトリウムまたはナフタレン化ナトリウム）によって除去されるトシル、酢酸の存在下でのＺｎの挿入によって除去されるｔｒｏｃ（クロロギ酸トリクロロエチル）、ならびにヨウ化サマリウムまたは水素化トリブチルスズによって除去されるスルホンアミド（Ｎｏｓｙｌ ＆ Ｎｐｓ）が挙げられる。

【0177】

更に、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得る。したがって、所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体の濃縮混合物として、調製または単離することができる。そのような全ての立体異性体（及び濃縮混合物）は、特に指定のない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該技術分野においてよく知られている光学的に活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分割することができる。

【0178】

以下の反応のための出発材料は、一般に知られている化合物であるか、または、既知の手順もしくはその明白な変法によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの市販業者から入手可能である。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５，ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考書に記載されている手順またはその明らかな変法によって調製され得る。

【0179】

一般的な合成方法
スキームＩは、本明細書に記載される化合物の合成に利用することができる一般的な方法を例示するものであり、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ａ^１～Ａ^５、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、及びＲ^８のそれぞれは、独立して、本明細書で定義されるとおりであり、各Ｒ^５０は、独立して、Ｃ_１－６アルキルであるか、または２つのＲ^５０がそれらが結合している原子と一緒になって環を形成し、各ＬＧは、脱離基（例えば、ハロ）である。化合物Ｉ－１、Ｉ－３、及びＩ－５のいずれか１つ以上、またはスキームＩで概説されるプロセスによって得られる任意の生成物の誘導体化を実施して、式Ｉの様々な化合物を提供することができることを理解されたい。

【化8】

【0180】

スキームＩにおいて、化合物Ｉ－１と化合物Ｉ－２のカップリングにより化合物Ｉ－３が得られ、これをアミド結合形成反応条件で適宜置換したアミンＩ－４と反応させると、化合物Ｉ－５が得られる。あるいは、化合物Ｉ－６とのカップリングにより、化合物Ｉ－１から化合物Ｉ－５を調製することができる。化合物Ｉ－５と適宜置換した化合物Ｉ－７を標準的な金属触媒カップリング条件下で接触させることによって、式Ｉの化合物が提供される。

【0181】

あるいは、スキームＩＩに示されるように、まず、化合物Ｉ－１と化合物Ｉ－７を標準的な金属触媒カップリング条件下でカップリングさせて化合物ＩＩ－１を得、続いて、これを、上記と同様の反応条件下で、化合物Ｉ－２次いでＩ－４または化合物Ｉ－６のいずれかとカップリングさせることによって、式Ｉの化合物を提供することができる。

【化9】

【0182】

適切な出発材料及び試薬は、当業者に知られている方法によって購入または調製することができる。中間体または最終化合物のそれぞれは、各反応終了時に、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などの従来技術によって回収され、任意選択により、精製され得る。

【0183】

いくつかの実施形態において、スキームＩ及びＩＩに使用される化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、及びＩＩ－１の様々な置換基は、式Ｉについて定義されるとおりである。しかしながら、化合物Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、及びＩＩ－１の誘導体化により、式Ｉの様々な化合物が提供される。

【0184】

例えば、Ｒ^２がハロである化合物ＩＩ－１から出発して、官能基の相互交換を介してＲ^２での誘導体化を実施して、上のスキームで使用するための様々な出発材料を得ることができる（例えば、スキームＩＩＩ参照）。そのような方法は、当業者に知られている。

【化10】

【0185】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－５の化合物を式Ｉ－７の化合物と接触させることを含む、プロセスである。

【0186】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、以下を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである：
式Ｉ－５の化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－３の化合物を式Ｉ－４の化合物と接触させること；及び
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－５の化合物を式Ｉ－７の化合物と接触させること。

【0187】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、以下を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである：
式Ｉ－３の化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－１の化合物を式Ｉ－２の化合物と接触させること；
式Ｉ－５の化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－３の化合物を式Ｉ－４の化合物と接触させること；及び
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－５の化合物を式Ｉ－７の化合物と接触させること。

【0188】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、以下を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである：
式Ｉ－５の化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－１の化合物を式Ｉ－６の化合物と接触させること；及び
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－５の化合物を式Ｉ－７の化合物と接触させること。

【0189】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式ＩＩ－１の化合物を式Ｉ－６の化合物と接触させることを含む、プロセスである。

【0190】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、以下を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである：
式ＩＩ－２の化合物を与えるのに適した条件下で、式ＩＩ－１の化合物を式Ｉ－２の化合物と接触させること；及び
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式ＩＩ－２の化合物を式Ｉ－４の化合物と接触させること。

【0191】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、以下を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである：
式ＩＩ－１の化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－１の化合物を式Ｉ－７の化合物と接触させること；及び
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式ＩＩ－１の化合物を式Ｉ－６の化合物と接触させること。

【0192】

ある特定の実施形態において、提供されるのは、以下を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである：
式ＩＩ－１の化合物を与えるのに適した条件下で、式Ｉ－１の化合物を式Ｉ－７の化合物と接触させること；
式ＩＩ－２の化合物を与えるのに適した条件下で、式ＩＩ－１の化合物を式Ｉ－２の化合物と接触させること；及び
式Ｉの化合物を与えるのに適した条件下で、式ＩＩ－２の化合物を式Ｉ－４の化合物と接触させること。

【実施例】

【0193】

以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を示すために含まれるものである。以下に続く実施例で開示される技術は、本発明の実施において良好に機能する技術を表すものであり、そのため、その実施の具体的な様式を構成するとみなされ得ることが当業者によって理解されるものである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に対して多くの変更をなすことができ、それでもなお同等または類似の結果を得ることができることを理解するべきである。

【0194】

一般的な実験方法
使用した溶媒は全て市販のものであり、更に精製することなく使用した。反応は、典型的に、窒素による不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実施した。

【0195】

ＮＭＲ分光法：^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、３００ＭＨｚで作動するＢＢＦＯ ３００ＭＨｚプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩまたは次の機器のうちの１つ：プローブＤＵＡＬ ４００ ＭＨｚ Ｓ１を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器、プローブ６ Ｓ１ ４００ＭＨｚ ５ｍｍ ^１Ｈ－^１３ＣＩＤを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器、プローブＢｒｏａｄｂａｎｄ ＢＢＦＯ ５ｍｍダイレクトを備えたナノベイ付きＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００機器、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ４００ＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ ＮＭＲ分光計を使用して実施した。全ての重水素化溶媒には，典型的に、０．０３％～０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランが含まれており、これを参照シグナルとして使用した（^１Ｈ及び^１３Ｃの両方でδ０．００に設定）。ある特定の場合、^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、特に指示のない限り、指定の溶媒を室温付近で使用し、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００機器を使用して実施した。全ての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致した。特徴的なケミカルシフト（δ）は、主要ピークを指定する従来の略語を使用して百万分率で与えられる：例えば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｒ、ブロード。

【0196】

薄層クロマトグラフィー：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用される場合、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒が移動した距離で割ったものである。カラムクロマトグラフィーは、自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用してシリカゲルカートリッジ上で、逆相クロマトグラフィーの場合はＣ１８カートリッジ上で実施した。あるいは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ社のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０ Ｆ２５４）上で実施し、スポットの可視化にはＵＶを典型的に使用した。ある場合には、追加の可視化法も採用した。これらの場合、ＴＬＣプレートは、ヨウ素（およそ１ｇのＩ_２を１０ｇのシリカゲルに加え、よく混合することによって生成）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）、またはＭａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ（２５ｇの（ＮＨ_４）_６Ｍｏ_７Ｏ_２４．４Ｈ_２Ｏ、５ｇの（ＮＨ_４）_２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ_３）_６を４５０ｍＬの水及び５０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４中で十分に混合することによって生成）で展開して、化合物を可視化した。

【0197】

液体クロマトグラフィー質量分析法及びＨＰＬＣ分析：ＨＰＬＣ分析は、フォトダイオードアレイ検出器及びＬｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍカラムを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ ＨＰＬＣシステムで、移動相Ａ（ＭＰＡ、Ｈ_２Ｏ＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＡＣＮ＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ；４分、８０％ＭＰＢ；４，９分、８０％ＭＰＢ；４．９２分、１０％ＭＰＢ；５．５分、１０％ＭＰＢ）のグラジエント溶媒を１．２ｍＬ／分の流速で用いて実施した。ＬＣＭＳは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで検出するか、または蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出及び正のエレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）を使用した。セミ分取ＨＰＬＣは、酸性条件または中性条件のいずれかによって実施した。酸性：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ；ＭＰＡ：ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ＝０．０４％、またはギ酸／Ｈ_２Ｏ＝０．２％（ｖ／ｖ）；ＭＰＢ：ＡＣＮ。中性：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５、５μｍ；ＭＰＡ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ；ＭＰＢ：ＡＣＮ。両条件のグラジエント：１０％のＭＰＢから８０％のＭＰＢへ流速２０ｍＬ／分で１２分、次いで、１００％ＭＰＢで２分、１０％ＭＰＢで２分、ＵＶ検出器。ＳＦＣ分析は、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器ならびにＡＤ、ＡＳ－Ｈ、ＯＪ、ＯＤ、ＡＹ及びＩＣ、４．６×１００ｍｍ、３μｍカラムを含む一連のキラルカラムを備えるＴｈａｒ分析ＳＦＣシステムで、移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ_２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＰＡｍ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ；３分、４０％ＭＰＢ；３．５分、４０％ＭＰＢ；３．５６－５分、１０％ＭＰＢ）のグラジエント溶媒を４ｍＬ／分の流速で用いて実施した。ＳＦＣ分取は、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器ならびにＡＤ－Ｈ、ＡＳ－Ｈ、ＯＪ－Ｈ、ＯＤ－Ｈ、ＡＹ－Ｈ及びＩＣ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを含む一連のキラル分取カラムを備えるＴｈａｒ８０分取ＳＦＣシステムで、移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ_２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ；５分、４０％ＭＰＢ；６分、４０％ＭＰＢ；６．１－１０分、１０％ＭＰＢ）のグラジエント溶媒を６５ｍＬ／分の流速で用いて実施した。また、ＬＣ－ＭＳデータを、ＰＤＡ検出器を備え、正と負のエレクトロスプレーイオン化モードで交互に作動するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計に連結されたＵＰＬＣ－ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムを使用して取得した。使用したカラムは、Ｃｏｒｔｅｃｓ ＵＰＬＣ Ｃ１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍであった。９５％Ａ（Ａ：０．１％ギ酸／水）で始まり、９５％Ｂ（Ｂ：０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ）で終わる２．０分の線形グラジエントを適用し、ランタイムは合計２．５分であった。カラム温度は４０℃、流速は０．８ｍＬ／分であった。

【0198】

中間体１

【化11】

２－クロロ－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド：ｃｉｓ－３－アミノ－１－メチルシクロブタノールＨＣｌ塩（１．１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液にＤＭＦ（２ｍＬ）及びＮ－メチルモルホリン（２．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に２－クロロアセチルクロリド（９０３ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１０－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0199】

中間体２

【化12】

２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：５，６－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（３７．８ｇ、２４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（７９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを更に精製することなく直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0200】

２－（３－クロロ－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（５８ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液にＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中５Ｍ、５３．８ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ、減圧下で濃縮した。残りの水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）でトリチュレートし、次いで、濾過して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0201】

２－（４－メトキシ－６－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（４７．６ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５１．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３３ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．４９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）．

【0202】

２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（４－メトキシ－６－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液にＰｄ（５ｇ、１０ｗｔ％炭素担持）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で３回パージした。反応混合物をＨ_２の雰囲気下３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0203】

２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（３－イソプロピル－４－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１８．８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液にＰＯＢｒ_３（４４．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８９．１， ２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0204】

中間体３

【化13】

２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸：ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）酢酸メチル（５．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．６８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層にＨＣｌ（２Ｎ）水溶液を加えてｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７５．２， ２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0205】

２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド：２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（２．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（４．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．７６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で０．５時間攪拌し、次いで、ｃｉｓ－３－アミノ－１－メチルシクロブタノールＨＣｌ塩（１．６５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５８．１， ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0206】

中間体４

【化14】

２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）酢酸メチル（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（３．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、１５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７０．０， ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0207】

中間体５

【化15】

（Ｒ）－２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－エチルピペリジン－３－イル）アセトアミド：２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（７００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン塩酸塩（５６３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８５．０， ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0208】

実施例１
Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド

【化16】

６－クロロ－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（８３８ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １２．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）．

【0209】

５－フェニル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２９３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４６－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）．

【0210】

６－イソプロピル－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン：５－フェニル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＰｄ（７０ｍｇ、１０ｗｔ％炭素担持）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で３回パージした。反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下１５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５１－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0211】

Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド：６－イソプロピル－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５５－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0212】

実施例２
以下の化合物は、上記と同様の手順を介して製造した。または、製造することができる。

【表3】

【0213】

実施例３
２－（３－エチル－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド

【化17】

５－フェニル－６－ビニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の６－クロロ－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びカリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（１．４９ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0214】

６－エチル－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン：５－フェニル－６－ビニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＰｄ（７０ｍｇ、１０ｗｔ％炭素担持）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で３回パージした。反応混合物をＨ_２の雰囲気（１５ｐｓｉ）下１５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0215】

２－（３－エチル－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド：６－エチル－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５６－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0216】

実施例４
２－（４－（２－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド

【化18】

２－（４－（２－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（２－クロロフェニル）ボロン酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、ＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相にＨＣｌ（３Ｎ）水溶液を加えてｐＨ＝３に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを２－（４－（２－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチルと２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸の混合物（１：１のモル比）として直接使用した。

【0217】

２－（４－（２－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（４－（２－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル及び２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１００ｍｇ、１：１のモル比）ならびにｃｉｓ－３－アミノ－１－メチル－シクロブタノールＨＣｌ塩（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0218】

実施例５～６
以下の化合物は、上記と同様の手順を介して製造され、または製造することができる。

【表4】

【0219】

実施例７
Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（３－イソプロピル－４－（３－メトキシフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド

【化19】

１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（３－メトキシフェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0220】

実施例８～１６
以下の化合物は、上記と同様の手順を介して製造され、または製造することができる。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【0221】

実施例１７
Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（３－イソプロピル－６－オキソ－４－（ピリジン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド

【化20】

２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（２－ピリジル）スタンナン（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７２－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５４－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0222】

実施例１８
２－（３－クロロ－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド

【化21】

ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の６－クロロ－５－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に２－クロロ－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５３－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１７－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0223】

実施例１９
Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（３－メトキシ－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド

【化22】

２－（３－クロロ－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液にＮａＯＭｅの溶液（０．０６ｍＬ、ＭｅＯＨ中５Ｍ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．５７－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0224】

実施例２０
Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（６－イソプロピル－３－オキソ－５－フェニル－１，２，４－トリアジン－２（３Ｈ）－イル）アセトアミド

【化23】

３－メチル－１－フェニルブタン－１，２－ジオン：３－メチル－１－フェニルブタン－２－オン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にＳｅＯ_２（６８４ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９７－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0225】

６－イソプロピル－５－フェニル－１，２，４－トリアジン－３（２Ｈ）－オン：３－メチル－１－フェニルブタン－１，２－ジオン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液にＮ－アミノウレアＨＣｌ塩（６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（５１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １２．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0226】

Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（６－イソプロピル－３－オキソ－５－フェニル－１，２，４－トリアジン－２（３Ｈ）－イル）アセトアミド：６－イソプロピル－５－フェニル－１，２，４－トリアジン－３（２Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６４－７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0227】

実施例２１～２８
以下の化合物は、上記と同様の手順を介して製造され、または製造することができる。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【0228】

実施例２９
Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－イル］－２－（４－ナフタレン－１－イル－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル）アセトアミド

【化24】

１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）－Ｎ－［ｒａｃ－（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アセトアミド（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１－ナフチルボロン酸（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に水（０．１４ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０－１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４－０．９６ （ｍ， ６Ｈ）．

【0229】

実施例３０～３２
以下の化合物は、適切な試薬を使用し、上記と同様の手順を介して製造され、または製造することができる。

【表7】

実施例３３
Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－（４－イソキノリン－８－イル－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル）アセトアミド

【化25】

１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び８－イソキノリルボロン酸（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に水（０．１３ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１９．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０－５．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0230】

実施例３４
２－（３－エトキシ－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド

【化26】

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＮａＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物を２０℃で１５分間攪拌した。この溶液に２－（３－クロロ－６－オキソ－４－フェニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６０－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）．

【0231】

実施例３５
２－［５－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化27】

２－（３－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸：１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、純度７０％）の溶液に（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１２．４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１２．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（３Ｍ）水溶液でｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８３．１， ２８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0232】

２－（４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸：１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１６ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４７ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（３Ｍ）水溶液でｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0233】

２－（４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（１６ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中溶液に（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ｎ－ヘキサン中２Ｍ、５５．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨに加えてｐＨ＝６に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0234】

２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下２０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0235】

２－（５－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：水（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（６ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８（９３６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（５５７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を５０℃で更に４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0236】

２－［５－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（５－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（１９４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．８６ｍＬ）を２０℃で一度に加えた。混合物を１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１－１．０１ （ｍ， ９Ｈ）．

【0237】

実施例３６
２－［４－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化28】

２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：水（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４．９３ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア；スルホオキシ硫酸水素塩（９３７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（５５８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0238】

２－［４－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（１１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0239】

実施例３７
２－［５－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化29】

２－（５－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：水（６ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロ酢酸（４４２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＴＦＡ（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（１１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５５℃で加えた。この混合物に水（６ｍＬ）中のアンモニア；スルホオキシ硫酸水素塩（１．２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0240】

２－［５－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２－（５－（ジフルオロメチル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．４２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0241】

実施例３８
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化30】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：水（３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．７９ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ）、（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８（５３１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（３１６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をブライン（８ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0242】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－４－アミン（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）をＮ_２下で加えた。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0243】

実施例３９
Ｎ－［（３Ｒ）－１－シクロプロピルピペリジン－３－イル］－２－［４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］アセトアミド

【化31】

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）酢酸（０．７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシラート（５５９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（３．０２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５７．１， ３５９．１ ［Ｍ－９９］^＋

【0244】

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（４２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７３．２ ［Ｍ－９９］^＋．

【0245】

（Ｒ）－２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）アセトアミドＨＣｌ塩：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシラート（３７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、５ｍＬ）中溶液を２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0246】

Ｎ－［（３Ｒ）－１－シクロプロピルピペリジン－３－イル］－２－［４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］アセトアミド：（Ｒ）－２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）アセトアミドＨＣｌ塩（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液にＥｔ_３Ｎ（１９．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で０．５時間攪拌し、続いて、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）－トリメチル－シラン（３４．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ_４（２３．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１２．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で更に１２時間攪拌した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０２－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３５－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．４８－０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３－０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．１９－０．０９ （ｍ， １Ｈ）．

【0247】

実施例４０
２－［３－シクロブチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－イル］アセトアミド

【化32】

２－（３－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸：１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の２－（３，４－ジクロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に（３－フルオロフェニル）ボロン酸（１２．４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１２．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（３Ｍ）水溶液でｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８３．１， ２８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0248】

２－（３－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（３－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（２．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液にジアゾメチル（トリメチル）シラン（ｎ－ヘキサン中２Ｍ７．０８ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物にＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９７．２， ２９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0249】

２－（３－シクロブチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸：シクロブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０．１ｍＬ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２－（３－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチルを加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0250】

２－［３－シクロブチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－イル］アセトアミド：２－（３－シクロブチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２－４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６－２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0251】

実施例４１
２－［４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（３－フルオロピリジン－２－イル）アセトアミド

【化33】

２－［４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（３－フルオロピリジン－２－イル）アセトアミド：トルエン（３ｍＬ）中の２－（４－（３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３－フルオロピリジン－２－アミン（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．４９ｍＬ）を加えた。混合物をＮ_２下１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0252】

実施例４２
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化34】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：水（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（８８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５７７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0253】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５－フルオロピリミジン－４－アミン（１０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．５ｍＬ）をＮ_２下２０℃で滴加した。混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0254】

実施例４３
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－ピリミジン－２－イル－アセトアミド

【化35】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－ピリミジン－２－イル－アセトアミド：トルエン（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びピリミジン－２－アミン（７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．３７ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で８時間攪拌した。反応混合物を氷冷した水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0255】

実施例４４
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化36】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－ピリミジン－２－イル－アセトアミド：トルエン（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（１０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．４７ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷した水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0256】

実施例４５
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アセトアミド

【化37】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－ピリミジン－２－イル－アセトアミド：２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び３，５－ジフルオロピリジン－２－アミン（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷した水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0257】

実施例４６
２－［４－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化38】

２－（４－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）ボロン酸（１３３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３９．１， ３４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0258】

２－［４－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：２－（４－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（５０．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．４５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２０．１， ４２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0259】

実施例４７
２－［４－［３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロフェニル］－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化39】

１－ブロモ－３－フルオロ－５－ビニルベンゼン：メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１２．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液にｔ－ＢｕＯＫ（２．８７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物０°Ｃまで冷却した。次いで、３－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を２０℃で更に１２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0260】

１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロベンゼン：１－ブロモ－３－フルオロ－５－ビニルベンゼン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）中溶液にＴＭＳＣＦ_３（３５４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。

【0261】

２－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン：４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロベンゼン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0262】

２－（４－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：水（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0263】

２－［４－［３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロフェニル］－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２－（４－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．０３９ｍＬ）を滴加した。反応混合物を１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0264】

実施例４８
２－［３－シクロプロピル－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化40】

２－（３－クロロ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中の２－（３，４－ジクロロ－６－オキソ－ピリダジン－１－イル）酢酸メチル（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１．１５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１５．１， ３１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0265】

２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）プロパンミド：１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１４４．８２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0266】

２－［３－シクロプロピル－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（５．０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）プロパンアミド（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．

【0267】

実施例４９
２－［３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化41】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（３－クロロ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液にカリウムビニルトリフルオロボラート（８．５１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．９０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．８９－６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0268】

２－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液にＴＭＳＣＦ_３（９２９ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。進行中の反応５バッチを並行して行い、ワークアップのために合わせた。合わせた反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0269】

２－［３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２－（３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（２５．３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９－８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．７７ （ｍ， １Ｈ）．

【0270】

実施例５０
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－ｔｒｉフルオロエチル）ピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化42】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－ホルミル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：－７８℃の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１．４５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液をオゾンで０．５時間バブリングし、続いて、Ｍｅ_２Ｓ（３．９７ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させ、２０℃で１５．５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0271】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－ホルミル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１．４０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＴＭＳＣＦ_３（３．２３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し、続いて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で更に４時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0272】

２－（３－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃のピリジン（１０５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯＣｌ_２（８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９７．１， ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0273】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（３－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、それを直接使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0274】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：トルエン（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－４－アミン（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0275】

実施例５１
１－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－ピリミジン－２－イル－シクロプロパンカルボキサミド

【化43】

１－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）シクロプロパン－カルボン酸メチル：５－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２，４－ジブロモ酪酸メチル（２０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（９３７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0276】

１－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］－Ｎ－ピリミジン－２－イル－シクロプロパンカルボキサミド：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）中の１－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びピリミジン－２－アミン（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．１１ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ９．９７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0277】

実施例５２
２－［３－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド

【化44】

２－（４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（３－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びカリウムビニルトリフルオロボラート（１．３５ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にＣｓＦ（３０７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0278】

２－（３－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソ－３－ビニルピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物を真空下で脱気し、Ｈ_２でパージした。反応混合物をＨ_２の雰囲気（１５ｐｓｉ）下２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、それを直接使用した。

【0279】

２－（３－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：水（５．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の２－（３－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．４５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア；スルホオキシ硫酸水素（２７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（１６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、５０℃で更に４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0280】

２－［３－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）中の２－（３－エチル－４－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－４－アミン（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２５－８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0281】

実施例５３
２－［３－（ジフルオロメチル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化45】

２－（３－（ジフルオロメチル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－ホルミル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１．３０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＢＡＳＴ（１３．１ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）中溶液を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．９８－６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．

【0282】

２－［３－（ジフルオロメチル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：トルエン（５．０ｍＬ）中の５－フルオロピリミジン－２－アミン（２０５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び２－（３－（ジフルオロメチル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物にトリメチル－（４－トリメチルアルマヌイジル－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アルマヌイド（１３９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣで精製し、続いて、分取ＳＦＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）．

【0283】

実施例５４
２－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化46】

２－（４－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（４－ブロモ－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２９２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0284】

２－［４－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－オキソ－３－プロパン－２－イルピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：トルエン（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２－（４－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に５－フルオロピリミジン－２－アミン（１１１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（トルエン中２Ｍ、０．４９ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0285】

実施例５５
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化47】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－（３－クロロ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．７ｇ、１５８．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液にＣｓＦ（７．２４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．１６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0286】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－イソプロペニル－６－オキソ－ピリダジン－１－イル］酢酸メチル（１．８０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に９－ＢＢＮ（０．５ＭｉｎＴＨＦ、３９．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６４時間攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えてｐＨ＝８に調整した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、続いて、Ｈ_２Ｏ_２（２．５５ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、３６％純度）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0287】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：０℃の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＢＡＳＴ（１．９６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0288】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－フルオロプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３．０ｍＬ）中溶液にトリメチル－（４－トリメチルアルマヌイジル－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アルマヌイド（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１３－８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２－８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５８－５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0289】

実施例５６
２－［３－シクロブチル－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化48】

１－シクロブチル－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エタノン：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－３，５－ジフルオロ－ベンゼン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（５９８ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物に１－シクロブチルエタノン（１．０２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0290】

（Ｚ）－エチル＝４－シクロブチル－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－オキソブタ－２－エノアート：トルエン（１０ｍＬ）中の１－シクロブチル－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及び２－オキソ酢酸エチル（９７１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ_３Ｎ（３．６４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0291】

６－シクロブチル－５－（３，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン：ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル＝（Ｚ）－４－シクロブチル－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－ブタ－２－エノアート（９００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（１．５６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0292】

２－（３－シクロブチル－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６－シクロブチル－５－（３，５－ジフルオロフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0293】

２－［３－シクロブチル－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（３－シクロブチル－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物にＡｌＭｅ_３（トルエン中２．０Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）．

【0294】

実施例５７
２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド

【化49】

２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＭｅ（１２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0295】

２－［４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１－イル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリミジン－２－アミン（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリメチル－（４－トリメチルアルマヌイジル－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アルマヌイド（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣ、続いて、分取ＳＦＣによって精製した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0296】

生物学的実施例１
化合物の生化学的アッセイ
本明細書で提供される化合物を以下のアッセイで試験した。ＲＰＭＩ１６４０培地（８９％）、ＦＢＳ（１０％）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１％）、及び２－メルカプトエタノール（０．０５ｍＭ）を含有する細胞培養培地を利用した。凍結培地は、９０％ＦＢＳ及び１０％ＤＭＳＯで構成された。ＴＨＰ－１細胞を液体窒素から取り出し、３７℃の水浴に入れ、氷の痕跡が消えるまで解凍した。次いで、細胞を温めた細胞培養培地９ｍＬに加え、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨て、細胞を新しい細胞培養培地に再懸濁させた。次いで、ＴＨＰ－１細胞を分割し、細胞培養培地中で培養し、２～３日ごとに継代した（５×１０^５細胞／ｍＬを２日ごとに継代、３×１０^５細胞／ｍＬを３日ごとに継代）。細胞密度は、５×１０^５～１．５×１０^６個の生細胞／ｍＬに維持した。

【0297】

凍結するために、細胞を新しい凍結培地に再懸濁し、細胞密度を３×１０^６～１０×１０^６細胞／ｍＬに調整した。細胞懸濁液をバイアルあたりアリコート１ｍＬに分注し、バイアルを－８０℃のフリーザーに移した。－８０℃で１日後、細胞バイアルを保管のための液体窒素フリーザーに移した。

【0298】

９６ウェルフォーマットプレートの手順
ＰＢＳＴ溶液を３６００ｍＬの水、４００ｍＬの１０Ｘ ＰＢＳ、及び４ｍＬのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を混合することによって調製した。ＩＦＮ－γ溶液を１００μＬの水で再構成して１ｍｇ／ｍＬの溶液を得、次いで、これを０．１％ＢＳＡで希釈して、１００μｇ／ｍＬの溶液を得た。ＩＦＮ－γ溶液を－２０℃で保存した。ＬＰＳを１ｍＬのＰＢＳ溶液で再構成して１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を得、これを更に無血清培地で５０ｎｇ／ｍＬに希釈した。ＬＰＳ溶液を４℃で保存した。

【0299】

１日目：ＴＨＰ－１細胞のＩＦＮ－γによる分化
細胞培養培地中に１．０×１０^６個のＴＨＰ－１細胞／ｍＬを含有する懸濁液に、ＩＦＮ－γ（最終濃度：２５ｎｇ／ｍＬ）を加えた。この懸濁液１００μＬを所望の９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。次いで、９６ウェルプレートを５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で２４時間インキュベートした。

【0300】

２日目：ＬＰＳ誘導及びＩＬ－１β検出キット
ＬＰＳ誘導：ＩＦＮ－γ処理が完了した時点で、上清を手で捨てた。無血清培地中のＬＰＳの１Ｘ溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）を１００μＬ加えた。プレートを３７℃のインキュベータで５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下４時間インキュベートした。試料化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを使用して化合物溶液をウェルに分注した。各ウェルのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。次いで、プレートを５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で１時間インキュベートした。ＡＴＰの６Ｘ溶液を２０μＬ加え（ウェルあたりの最終濃度：５ｍＭ）、プレートを５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で１時間インキュベートした。次いで、上清を回収し、ＩＬ－Ｉβ検出キットを使用して分析した。必要であれば、分析するまで試験試料を－２０℃で保存することもできる。

【0301】

化合物の希釈：化合物溶液のソースプレート（各化合物の１０ｍＭ溶液２０μＬを所定のウェルに供給し、試験まで窒素キャビネットで保存した。

【0302】

Ｅｌｉｓａプレートのコーティング：捕捉抗体（ｍＡｂ Ｍｔ１７５）をＰＢＳで２μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、次いで、これを使用してＥＬＩＳＡプレート（ＳＩＧＭＡ－Ｐ６３６６）を４℃で一晩コーティングした。

【0303】

３日目：ＩＬ－１β検出
抗体のコーティングを捨て、プレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むブロッキング緩衝液（ＬｉＣｏｒ－９２７－４００００）を２５μＬ／ウェルで加えることでプレートをブロッキングし、次いで、室温で１時間インキュベートした。次いで、ブロッキング緩衝液を捨て、プレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。

【0304】

試験試料を加える１時間前に、試料プレートを室温で解凍し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、３０秒間振盪した。２５μＬ／ウェルの試験試料をＥＬＩＳＡプレートに移し、プレートを室温で２時間インキュベートした。

【0305】

試験試料を捨て、ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液中の０．５μｇ／ｍＬ（１：１０００）のｍＡｂ７Ｐ１０－ビオチンを１５μＬ／ウェルでＥＬＩＳＡプレートに加え、室温で１時間インキュベートした。

【0306】

抗体を捨て、ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液で１：１０００に希釈したストレプトアビジン－ＨＲＰを１５μＬ／ウェルでＥＬＩＳＡプレートに加え、室温で１時間インキュベートした。

【0307】

ストレプトアビジン－ＨＲＰを捨て、プレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。次いで、ＨＲＰ基質を２５μＬ／ウェルでＥＬＩＳＡプレートに加えた。プレートを室温で１～２分間インキュベートすると、その間に溶液は青色に変化した。次いで、液体の反応停止溶液を２５μＬ／ウェルでプレートに加えると、溶液は黄色に変化した。次いで、マイクロプレートリーダーで、プレートを４５０ｎｍで読み取った。阻害率（％）は、以下のように算出した：
％阻害率＝（処理した試料－高コントロール）／（低コントロール－高コントロール）×１００

【0308】

試験した化合物の活性を以下の表３に提供する：＋＋＋＝ＩＣ_５０＜１０μＭ；＋＋＝ＩＣ_５０ １０～１５μＭ；＋＝ＩＣ_５０＞１５μＭ。

【表8】

【0309】

３８４－ウェルプレートでのＩＬ－１β分泌のアッセイ手順
ＰＭＡをＤＭＳＯ中に溶解して５ｍｇ／ｍＬのストック溶液を作製し、シングルユースのために１０μｌのアリコートで－２０℃で保存した。正常な増殖培地にＰＭＡを添加する。ＬＰＳを１ｍＬの水溶液で希釈して１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を得、シングルユースのために１５μｌのアリコートで－２０℃で保存した。ニゲリシンを氷冷１００％エタノールで５ｍｇ／ｍＬ（６．７ｍＭ）に希釈し、シングルユースのために７５μＬのアリコートで－２０℃で保存した。無血清培地は、ＲＰＭＩ１６４０培地（９９％）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１％）、及び２－メルカプトエタノール（０．０５ｍＭ）を含有する。試験化合物の用量反応曲線を定量及び正規化するために使用した２つのコントロール条件は次のとおりであった：高コントロール＝２５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ、５μＭのニゲリシン、０．５％ＤＭＳＯ、低コントロール＝２５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ、０．５％ＤＭＳＯ。

【0310】

１日目：ＰＭＡによる分化
ＴＨＰ－１細胞を希釈し、１．０×１０^６細胞／ｍＬの濃度の懸濁液を得、所望の数のアッセイプレートが可能となるのに必要な懸濁液の総量を準備した。増殖培地にＰＭＡ（最終濃度５ｎｇ／ｍＬ）を添加し、細胞を５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で４０時間インキュベートした。

【0311】

３日目：ＬＰＳ及びニゲリシンの順次刺激によるプレーティング
各培養フラスコから全ての培地を注意深く吸引した。細胞を１ｘ ＤＰＢＳで注意深く洗浄した。次いで、細胞をトリプシンＬＥにより２３℃で５分間手早く消化し、直ちに細胞増殖培地に再懸濁した。再懸濁後、細胞を１０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞をＤＰＢＳに再懸濁し、もう一度１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨て、細胞ペレットをＬＰＳ（最終濃度２５ｎｇ／ｍＬ）を添加した無血清培地に再懸濁することで、４５μＬの培地内の３０ＫのＴＨＰ－１細胞を３８４ウェルＰＤＬコートプレートの各ウェルに分注することが可能となった。次いで、３８４ウェルプレートを５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で２時間インキュベートした。その後、所望の濃度範囲にわたる試験化合物をＴｅｃａｎによって分注した。全てのウェルは、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度に正規化した。次いで、プレートを５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃で１時間インキュベートした。その後、５μＬの５ｍｇ／ｍＬニゲリシンストック溶液を適切なウェルのそれぞれに加え、プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。プレートを直ちに５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下３７℃のインキュベータに２時間戻した。この後、３５μＬ／ウェルの上清を採取し、ｖ底プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。これらの上清アリコートを、以下に記載されるようにＩＬ－Ｉβ検出キットを使用して分析した。必要であれば、試験試料を急速凍結し、分析するまで－８０℃で保存することもできる。

【0312】

ＩＬ－１β検出
各ＥＬＩＳＡプレートを調製するために、捕捉抗体（ｍＡｂ Ｍｔ１７５）をＰＢＳで最終濃度２μｇ／ｍＬに希釈し、次いで、この溶液の２０μＬをＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに加えた。各プレートを４℃で一晩インキュベートした。翌日、捕捉抗体溶液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄し、続いて、０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加したブロッキング緩衝液（Ｌｉｃｏｒ－９２７－４００１０）を２５μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で１時間インキュベートした。この後、ブロッキング緩衝液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。この間に、アッセイランから得た上清アリコートを含むｖ底プレートを３００ｇで５分間遠心分離した後、上清試料を１５μＬ／ウェルで各ＥＬＩＳＡプレートに移した。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で２時間インキュベートした。この後、上清試料を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。各ＥＬＩＳＡプレートに０．５μｇ／ｍＬのｍＡｂ ７Ｐ１０－ビオチン（ブロッキング緩衝液で１：１０００に希釈）を１５μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で１時間インキュベートした。この後、抗体溶液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。各ＥＬＩＳＡプレートにストレプトアビジン－ＨＲＰ（ブロッキング緩衝液で１：２０００に希釈）を２０μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で１時間インキュベートした。この後、緩衝液を除去し、捨てた。各ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。各ＥＬＩＳＡプレートにＨＲＰ基質を２０μＬ／ウェルで加えた。次いで、各ＥＬＩＳＡプレートを２３℃で２分間インキュベートした。この後、各ＥＬＩＳＡプレートに反応停止液を４０μＬ／ウェルで加えた。各ＥＬＩＳＡプレートを１２００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。

【0313】

次いで、マイクロプレートリーダーで、プレートを４５０ｎｍで読み取った。阻害率（％）は、以下のように算出した：
％阻害率＝（処理した試料－高コントロール）／（低コントロール－高コントロール）×１００

【0314】

試験した化合物の活性を以下の表４に提供する。

【表9】

【0315】

別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。

【0316】

本明細書に例示的に記載される本開示は、本明細書で具体的に開示されていない何らかの１つまたは複数の要素、１つまたは複数の制限がない場合でも好適に実施することができる。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、制限なく広範に解釈されるものとする。更に、本明細書で採用される用語及び表現は、説明のための用語として使用されており、限定するためのものではない。かかる用語及び表現の使用において、示される及び記載される特徴またはその部分の任意の等価物を除外することを意図するものではないが、本開示の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。

【0317】

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それぞれが参照により個別に援用されるのと同様に、その全体が参照により明示的に援用される。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先する。

【0318】

本開示を上記の実施形態に関連して説明してきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点及び変更は、本開示が関係する当業者には明らかであろう。

【国際調査報告】