ホーム > 特許ランキング > メディンセル エスアー
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-28
(54)【発明の名称】医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/34 20170101AFI20230721BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230721BHJP
A61K 47/08 20060101ALI20230721BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230721BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230721BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230721BHJP
A61K 31/5415 20060101ALI20230721BHJP
A61K 31/18 20060101ALI20230721BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230721BHJP
C08G 63/66 20060101ALI20230721BHJP
C08G 65/28 20060101ALI20230721BHJP
【ＦＩ】
A61K47/34
A61K47/10
A61K47/08
A61K47/20
A61K47/22
A61K47/14
A61K31/5415
A61K31/18
A61K9/08
C08G63/66 ZBP
C08G65/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023500342
(86)(22)【出願日】2021-07-02
(85)【翻訳文提出日】2023-02-08
(86)【国際出願番号】 EP2021068376
(87)【国際公開番号】W WO2022008382
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】2010340.4
(32)【優先日】2020-07-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520017823
【氏名又は名称】メディンセル エスアー
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100214259
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 睦也
(72)【発明者】
【氏名】ジュリエット スランドゥ
(72)【発明者】
【氏名】アドルフォ ロペス ノリエガ
(72)【発明者】
【氏名】フェイフェイ ング
(72)【発明者】
【氏名】マリー エメレンティエンヌ キャニョン
(72)【発明者】
【氏名】ヴィクトール ニコラン
(72)【発明者】
【氏名】シルビオ クーリア
(72)【発明者】
【氏名】ジャン マヌエル クロス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
4J005
4J029
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA94
4C076BB11
4C076BB32
4C076CC05
4C076CC17
4C076DD37
4C076DD40
4C076DD45
4C076DD55
4C076DD60
4C076EE23
4C076EE24
4C076FF12
4C076FF17
4C076FF32
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC89
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA66
4C086MA67
4C086NA12
4C086ZA08
4C086ZB11
4C206AA01
4C206AA02
4C206JA13
4C206KA01
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA36
4C206MA86
4C206MA87
4C206NA12
4C206ZA81
4J005AA02
4J005AA21
4J005BC00
4J029AA01
4J029AB07
4J029AC03
4J029AD01
4J029AE06
4J029EG09
4J029EH01
4J029JE182
(57)【要約】
少なくとも３つのポリエステルアームを含む多分岐コポリマーであって、前記ポリエステルは、ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）であり、ポリエーテルを含む中心コアに結合していて、前記多分岐コポリマーは水溶液に実質的に不溶性である、多分岐コポリマーを含む医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的活性成分、および前記組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒を更に含む、医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも３つのポリエステルアームを含む多分岐コポリマーであって、前記ポリエステルは、ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）であり、ポリエーテルを含む中心コアに結合していて、前記多分岐コポリマーは水溶液に実質的に不溶性である、多分岐コポリマーを含む医薬組成物であって、
少なくとも１つの薬学的活性成分、および前記組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒
を更に含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記ポリエーテルの分子量は、１０ｋＤａ以下、５ｋＤａ以下、好ましくは４ｋＤａ以下、好ましくは３ｋＤａ以下、好ましくは２ｋＤａ以下、好ましくは１ｋＤａ以下、または好ましくは０．５ｋＤａ以下、任意に少なくとも０．２ｋＤａである、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
少なくとも３つのポリエステルアームを含む多分岐コポリマーであって、前記ポリエステルは、ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）であり、ポリエーテルを含む中心コアに結合していて、前記ポリエーテルの分子量は、１０ｋＤａ以下、５ｋＤａ以下、好ましくは４ｋＤａ以下、３ｋＤａ以下、または２ｋＤａ以下、または１ｋＤａ以下、または０．５ｋＤａ以下である、多分岐コポリマーを含む医薬組成物であって、
少なくとも１つの薬学的活性成分、および前記組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒
を更に含む、医薬組成物。
【請求項4】
前記多分岐コポリマーは、水溶液に実質的に不溶性である、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記多分岐コポリマーは、水溶液中、任意に水中で、１５ｍｇ／ｍＬ未満、任意に１０ｍｇ／ｍＬ未満、５ｇ／ｍＬ未満、２ｍｇ／ｍＬ未満、または１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項6】
水性溶解度は３７℃で測定される、請求項５に記載の組成物。
【請求項7】
ｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成するのに適している、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項8】
前記多分岐コポリマーは式Ａ（Ｂ）ｎのものであり、式中、Ａは前記中心コアを表し、Ｂは前記ポリエステルアームを表し、ｎはアームの数を表し、少なくとも３の整数であり、ｎは３、４、５、６または８であり、好ましくは３または４である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項9】
前記中心コアは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）およびポリオールから誘導可能な多分岐ポリエーテルである、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項10】
前記ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシル基を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
前記ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシル基、任意に３、４、５、６または８つのヒドロキシル基で置換された炭化水素である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
前記ポリオールは、１つ以上のエーテル基を更に含む、請求項９～１１の何れかに記載の組成物。
【請求項13】
前記ポリオールは、ペンタエリスリトール（ＰＥ）、ジペンタエリスリトール（ＤＰＥ）、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）、トリメチロールメタン、グリセロール、ヘキサグリセロール、エリスリトール、キシリトール、ジ（トリメチロールプロパン）（ｄｉＴＭＰ）、ソルビトール、またはイノシトールである、請求項９～１２の何れかに記載の組成物。
【請求項14】
前記多分岐ポリエーテルの各枝は、ポリエステルまたはそのモノマーもしくは前駆体と反応することができる末端反応性基を有する、請求項９～１３の何れかに記載の組成物。
【請求項15】
前記末端反応性基はヒドロキシル基である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
前記多分岐ポリエーテルは、式１～４の何れかを有する、請求項９～１５の何れかに記載の組成物：式１
【化1】
（式中、Ｒ１は
【化2】
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数である。）
式２
【化3】
（式中、ｍは５と４０の間の整数である。）
式３
【化4】
（式中、ｍは５と４０の間の整数である。）
式４
【化5】
（式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｖは６である。）。
【請求項17】
前記多分岐ポリエーテルは式１を有し、ｘは１であり、Ｒ１はアルキル、任意にエチルである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
前記多分岐ポリエーテルは式１を有し、ｘは１であり、Ｒ１は【化6】
である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項19】
前記多分岐ポリエーテルは式１を有し、ｘは０であり、Ｒ１はＨである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項20】
前記多分岐コポリマーは、請求項９～１９の何れかに記載の多分岐ポリエーテルと、Ｄ，Ｌ－ラクチドおよびε－カプロラクトンとを反応させることによって得ることができる、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項21】
前記多分岐コポリマーは、前記多分岐ポリエーテルによって開始される、前記Ｄ，Ｌ－ラクチドおよびε－カプロラクトンの開環重合によって得ることができる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
各アームにおけるエステル繰り返し単位の数は、独立して、５～２３０、任意に１０～１１５、任意に１０～９０の範囲であり、ヘキサノエート繰り返し単位に対する乳酸繰り返し単位の比は２５／７５～９９／１の範囲である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項23】
前記多分岐コポリマーは、式５～８の何れかを有する、何れかの先行する請求項に記載の組成物：式５
【化7】
（式中、Ｒ３は
【化8】
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式６
【化9】
（式中、ｍは５と４０の間の整数であり、ｎは１０と１１５の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式７
【化10】
（式中、ｍは５と４０の間の整数であり、ｎは１０と１１５の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式８
【化11】
（式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｎは１０と９０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間であり、ｖは６である。）。
【請求項24】
前記多分岐コポリマーは式５を有し、ｘは１であり、Ｒ３はアルキル、任意にエチルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項25】
前記多分岐コポリマーは式５を有し、ｘは１であり、Ｒ３は【化12】
であり、式中、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項26】
前記多分岐コポリマーは式５を有し、ｘは０であり、Ｒ３はＨである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項27】
前記多分岐コポリマーは式５を有し、前記ポリエーテルコアは２ｋＤａの分子量を有し、前記エステル繰り返し単位とエチレンオキシドのモル比は４または６である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項28】
前記少なくとも１つの薬学的活性成分は、１０℃と３７℃の間の温度で懸濁液の形態である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項29】
前記ポリエーテルの分子量は、０．５ｋＤａ～１０ｋＤａ、任意に１ｋＤａ～１０ｋＤａ、好ましくは２ｋＤａ～１０ｋＤａ、好ましくは２ｋＤａ～５ｋＤａ、または最も好ましくは０．５ｋＤａ～２ｋＤａの範囲である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項30】
前記多分岐コポリマーのエチレンオキシドに対する前記エステル繰り返し単位のモル比は、１～１０、好ましくは２～６である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項31】
前記薬学的に許容される有機溶媒は生体適合性有機溶媒であり、任意に、前記溶媒の量は、前記組成物全体の少なくとも２５％、または少なくとも３５％（ｗ／ｗ％）である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項32】
前記薬学的に許容される有機溶媒は、以下の群から選択される、請求項３１に記載の組成物：ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、ピロリドン－２、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン、グリコフロール、およびそれらの混合物。
【請求項33】
前記薬学的活性成分は疎水性である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項34】
前記薬学的活性成分は、メロキシカム、タムスロシン、またはそれらの組み合わせである、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項35】
前記少なくとも１つの薬学的活性成分は、前記組成物全体の、０．０５％～６０％、任意に０．０５％～４０％、任意に５％～３０％、任意に５％～２５％、任意に５％～２０％、任意に１０％～２０％（ｗ／ｗ％）の量で存在する、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項36】
注入可能な液体である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項37】
前記多分岐コポリマーは、前記組成物全体の、２０％～７０％、任意に２０％～６０％、任意に３０％～６０％、任意に３０％～５０％（ｗ／ｗ％）の量で存在する、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項38】
表２に規定される組成物である、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項39】
少なくとも１日間、任意に少なくとも３日間、任意に少なくとも７日間、任意に少なくとも３０日間、任意に少なくとも９０日間、任意に少なくとも１８０日間、任意に少なくとも１年間、対象に薬学的活性成分を送達するのに適している、何れかの先行する請求項に記載の組成物。
【請求項40】
請求項１～３９の何れか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、請求項１～３９の何れかに記載の多分岐コポリマーを薬学的に許容される有機溶媒に溶解することと、続いて薬学的活性成分を前記組成物に添加することを含む、方法。
【請求項41】
請求項１～３９の何れかに記載の組成物を、水性媒体、水または体液と接触させることにより、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕで生成される、生体吸収性デポー。
【請求項42】
請求項１～３９の何れか一項に記載の組成物を対象に投与することと、ｉｎ ｓｉｔｕデポーをｉｎ ｖｉｖｏで形成させることを含む、薬学的活性成分の制御放出方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、制御放出薬物送達または医薬組成物、特に、ｉｎ ｓｉｔｕデポーを生成するのに適した医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ポリエーテルを含む中心コアに結合した少なくとも３つのポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）アームを含み且つ水溶液に実質的に不溶性の多分岐コポリマーを含み、さらに少なくとも１つの薬学的活性成分、および前記組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒を含む、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ＷＯ２０１２／０９００７０Ａは、生体適合性有機溶媒に溶解した線状（ｍ）ＰＥＧ－ポリエステルの混合物を含む、溶媒交換ｉｎ ｓｉｔｕ形成デポー（ｓｏｌｖｅｎｔ－ｅｘｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｄｅｐｏｔ（ＩＳＦＤ））技術を記載している。注入すると、溶媒が拡散し、水に不溶なポリマーが析出して、活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＡＰＩ））を閉じ込めることができるデポーを形成する。原薬は、このデポーから、長期間にわたって放出される。
【0003】
徐放のための改善された技術を提供する必要性が依然として存在する。分岐ＰＥＧ－ポリエステルコポリマーの使用は、高粘度、高注入性値（ｈｉｇｈ ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ ｖａｌｕｅ）、および比較的遅い分解速度などの欠点に悩まされている現在使用されている技術を改善する潜在的な方法として特定されている。
【0004】
星型ＰＥＧ－ポリエステルコポリマーは、中心コアに接続されたいくつかの（３つ以上の）直鎖からなる分岐構造である。星型コポリマーは、星型ホモポリマーまたは星型コポリマーの２つのカテゴリーに分類することができる。（Ｓ．Ｊ． Ｂｕｗａｌｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ａｍｉｄｅ ｖｅｒｓｕｓ ｅｓｔｅｒ ｌｉｎｋａｇｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｅｉｇｈｔ－ａｒｍｅｄ ＰＥＧ－ＰＬＡ ｓｔａｒ ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １１（２０１０年）２２４－２３２頁）。星型ホモポリマーは、同一の化学構成成分および類似の分子量を有する放射アームを含む対称構造からなる。星型コポリマーは、類似の分子量を有するが、少なくとも２つの異なるモノマーから構成される放射アームを含む対称構造からなる。
【0005】
星型（マルチアームまたは多分岐としても知られる）コポリマーは、Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４０，１７６１，２０１１年、およびＢｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１８，７２８，２０１７年に記載されている。
【0006】
Ｈｉｅｍｓｔｒａ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，７，２７９０頁，２００６年；Ｂｕｗａｌｄａ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１１，２２４頁，２０１０年；Ｃａｌｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ， Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２６，１２８９０頁，２０１０年；Ｍａｙａｄｕｎｎｅ ｅｔ ａｌ，ＵＳ２０１６／００５８６９８Ａ１，２０１６年は、熱ゲル化水性システム（ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｌｉｎｇ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ）を記載している。
【0007】
ＥＰ１４０４２９４Ｂ１は、溶媒交換によってｉｎ ｓｉｔｕ形成デポー（ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｄｅｐｏｔ（ＩＳＦＤ））を形成するための分岐（コ）ポリマーの利用を記載している。
【0008】
したがって、より低い粘度、改善された注入性、改善されたまたは異なるＡＰＩの放出特性またはデポー分解速度を有する、星型コポリマーに基づく、新しい溶媒交換ＩＳＦＤ製剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、少なくとも３つのポリエステルアームを含む多分岐コポリマーであって、前記ポリエステルは、ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）であり、ポリエーテルを含む中心コアに結合していて、前記多分岐コポリマーは水溶液に実質的に不溶性である、多分岐コポリマーを含む医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的活性成分、および前記組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒を更に含む、医薬組成物を提供する。
【0010】
典型的には、前記ポリエーテルの分子量は、１０ｋＤａ以下、５ｋＤａ以下、４ｋＤａ以下、３ｋＤａ以下、または２ｋＤａ以下、または１ｋＤａ以下、または０．５ｋＤａ以下、任意に少なくとも０．２ｋＤａである。
【0011】
本発明はまた、少なくとも３つのポリエステルアームを含む多分岐コポリマーであって、前記ポリエステルは、ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）であり、ポリエーテルを含む中心コアに結合していて、前記ポリエーテルの分子量は、１０ｋＤａ以下、５ｋＤａ以下、好ましくは４ｋＤａ以下、３ｋＤａ以下、または２ｋＤａ以下、または１ｋＤａ以下、または０．５ｋＤａ以下である、多分岐コポリマーを含む医薬組成物であって、少なくとも１つの薬学的活性成分、および前記組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒を更に含む、医薬組成物を提供する。
【0012】
上記組成物は、ｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成するのに適している。
【0013】
驚くべきことに、多分岐または星型コポリマーベースの製剤は、線状コポリマー類似体のみを含む製剤と比較して、より低い粘度および改善された注入性を有すると同時に、薬学的活性成分の改善されたまたは異なる放出プロファイルをもたらすことが見出された。
【0014】
典型的には、前記多分岐コポリマーは、水溶液、任意に水に実質的に不溶性である。
【0015】
好ましい実施形態では、前記多分岐コポリマーは、水溶液中、任意に水中で、１５ｍｇ／ｍＬ未満、任意に１０ｍｇ／ｍＬ未満、５ｇ／ｍＬ未満、２ｍｇ／ｍＬ未満、または１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。典型的には、前記溶解度は３７℃で測定される。
【0016】
典型的には、前記多分岐コポリマーは式Ａ（Ｂ）ｎのものであり、式中、Ａは前記中心コアを表し、Ｂは前記ポリエステルアームを表し、ｎは少なくとも３の整数である。本発明の実施形態では、ｎは、少なくとも４、または少なくとも６、または少なくとも８である。ｎは３、４、６または８であり得る。好ましくは、ｎは３または４である。
【0017】
一実施形態では、前記中心コアは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）およびポリオールから誘導可能な多分岐ポリエーテルである。典型的には、前記ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシル基を含む。前記ポリオールは、典型的には、少なくとも３つのヒドロキシル基、任意に３、４、５、６または８つのヒドロキシル基で官能化された炭化水素である。いくつかの実施形態では、前記ポリオールは、１つ以上のエーテル基を更に含む。好ましくは、前記ポリオールは、ペンタエリスリトール（ＰＥ）、ジペンタエリスリトール（ＤＰＥ）、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）、グリセロール、ヘキサグリセロール、エリスリトール、キシリトール、ジ（トリメチロールプロパン）（ｄｉＴＭＰ）、ソルビトール、またはイノシトールである。
【0018】
好ましい実施形態では、前記多分岐ポリエーテルは、式１～４の何れかを有する：
式１
（式中、Ｒ１は
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数である。）
式２
（式中、ｍは５と４０の間の整数である。）
式３
（式中、ｍは５と４０の間の整数である。）
式４
（式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｖは６である。）。
式１
【化1】
（式中、Ｒ１は
【化2】
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数である。）
式２
【化3】
（式中、ｍは５と４０の間の整数である。）
式３
【化4】
（式中、ｍは５と４０の間の整数である。）
式４
【化5】
（式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｖは６である。）。
【0019】
一実施形態では、前記多分岐ポリエーテルは式１を有し、ｘは１であり、Ｒ１はアルキル、任意にエチルである。
【0020】
一実施形態では、前記多分岐ポリエーテルは式１を有し、ｘは１であり、Ｒ１は
である。
【化6】
である。
【0021】
一実施形態では、前記多分岐ポリエーテルは式１を有し、ｘは０であり、Ｒ１はＨである。
【0022】
前記ポリエステルアームは、典型的には、前記ポリエステルの前駆体またはモノマーを前記ポリエーテルコアと反応させることによって形成される。例えば、前記ポリエーテルを、D，L－ラクチドおよびε－カプロラクトンと反応させる。
【0023】
好ましい実施形態では、前記多分岐ポリエーテルの各枝は、ポリエステルまたはそのモノマーもしくは前駆体と反応することができる末端反応性基を有する。典型的には、前記末端反応性基はヒドロキシル基またはアミン基であるが、好ましくはヒドロキシル基である。
【0024】
一実施形態では、前記多分岐コポリマーは、上記の多分岐ポリエーテルと、Ｄ，Ｌ－ラクチドおよびε－カプロラクトンとを反応させることによって得ることができる。前記多分岐コポリマーは、前記多分岐ポリエーテルによって開始される、前記Ｄ，Ｌ－ラクチドおよびε－カプロラクトンの開環重合によって得ることができる。
【0025】
一実施形態では、各アームにおけるエステル繰り返し単位の数は、独立して、５～２３０、任意に１０～１１５、任意に１０～９０の範囲であり、ヘキサノエート繰り返し単位に対する乳酸繰り返し単位の比は２５／７５～９９／１の範囲である。
【0026】
一実施形態では、前記多分岐コポリマーは、式５または式６または式７または式８を有する：
式５
（式中、Ｒ３は
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式６
（式中、ｍは５と４０の間の整数であり、ｎは１０と１１５の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式７
（式中、ｍは５と４０の間の整数であり、ｎは１０と１１５の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式８
（式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｎは１０と９０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間であり、ｖは６である。）。
式５
【化7】
（式中、Ｒ３は
【化8】
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式６
【化9】
（式中、ｍは５と４０の間の整数であり、ｎは１０と１１５の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式７
【化10】
（式中、ｍは５と４０の間の整数であり、ｎは１０と１１５の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）
式８
【化11】
（式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｎは１０と９０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間であり、ｖは６である。）。
【0027】
一実施形態では、前記多分岐コポリマーは式５を有し、ｘは１であり、Ｒ３はアルキル、任意にエチルである。
【0028】
一実施形態では、前記多分岐コポリマーは式５を有し、ｘは１であり、Ｒ３は
であり、式中、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。
【化12】
であり、式中、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。
【0029】
一実施形態では、前記多分岐コポリマーは式５を有し、ｘは０であり、Ｒ３はＨである。
【0030】
一実施形態では、前記多分岐コポリマーは式５を有し、前記ポリエーテルコアは２ｋＤａの分子量を有し、前記エステル繰り返し単位とエチレンオキシドのモル比は４または６である。
【0031】
一実施形態では、前記多分岐コポリマーは式５を有し、前記ポリエーテルコアは０．４５ｋＤａの分子量を有し、前記エステル繰り返し単位とエチレンオキシドのモル比は６である。
【0032】
好ましい実施形態では、前記ポリエーテルの分子量は、０．５ｋＤａ～１０ｋＤａ、任意に１ｋＤａ～１０ｋＤａ、好ましくは２ｋＤａ～１０ｋＤａ、好ましくは２ｋＤａ～５ｋＤａ、または最も好ましくは０．５ｋＤａ～２ｋＤａの範囲である。
【0033】
好ましい実施形態では、前記組成物中の前記多分岐コポリマーのエチレンオキシドに対する前記エステル繰り返し単位のモル比は、１～１０、好ましくは２～６である。
【0034】
本発明の組成物は、前記組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒を含む。典型的には、前記有機溶媒は生体適合性有機溶媒であり、任意に、前記ビヒクルの量は、前記組成物全体の少なくとも２５％、または少なくとも３５％（ｗ／ｗ％）である。好ましくは、前記薬学的に許容されるビヒクルは、以下の群から選択される：ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、ピロリドン－２、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン、グリコフロール、およびそれらの混合物。
【0035】
一実施形態では、前記薬学的活性成分は疎水性である。これは、正のｌｏｇＰまたはｌｏｇＤ値と、１ｍｇ／ｍＬ未満の生理学的ｐＨ（ｐＨ７．０～７．４）における水性溶解度とを有する薬学的活性成分を意味する。
【0036】
好ましい実施形態では、前記薬学的活性成分は、メロキシカム、タムスロシン、またはそれらの組み合わせである。
【0037】
一実施形態では、前記少なくとも１つの薬学的活性成分は、前記組成物全体の、０．０５％～６０％、任意に０．０５％～４０％、任意に５％～３０％、任意に５％～２５％、任意に５％～２０％、任意に１０％～２０％（ｗ／ｗ％）の量で存在する。
【0038】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１つの薬学的活性成分は、１０℃と３７℃の間の温度で懸濁液の形態である。
【0039】
好ましい実施形態では、前記組成物は注入可能な液体である。
【0040】
好ましい実施形態では、前記多分岐コポリマーは、前記組成物全体の、２０％～７０％、任意に２０％～６０％、任意に３０％～６０％、任意に３０％～５０％（ｗ／ｗ％）の量で存在する。
【0041】
一実施形態では、前記組成物は、表２に規定される通りである。
【0042】
典型的には、前記少なくとも１つの薬学的活性成分の放出は、前記組成物によって調節され得る。
【0043】
一実施形態では、前記組成物は、少なくとも１日間、任意に少なくとも３日間、任意に少なくとも７日間、任意に少なくとも３０日間、任意に少なくとも９０日間、任意に少なくとも１８０日間、任意に少なくとも１年間、対象に薬学的活性成分を送達するのに適している。
【0044】
さらなる態様では、本発明は、上記の医薬組成物を製造する方法であって、上記の多分岐コポリマーを薬学的に許容されるビヒクル、例えば、溶媒に溶解することと、続いて薬学的活性成分を前記組成物に添加することを含む、方法を提供する。
【0045】
さらなる態様では、本発明は、上記の組成物を、水性媒体、水または体液と接触させることにより、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕで生成される、生体吸収性デポーを提供する。前記デポーは、ＰＣＬＡ部分がｉｎ ｖｉｖｏで分解し、ＰＥＧが身体によって同化され、排泄されるという意味で生体吸収性である。
【0046】
最後の態様では、上記の組成物を投与することと、溶媒交換ｉｎ ｓｉｔｕデポー（ｓｏｌｖｅｎｔ－ｅｘｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｄｅｐｏｔ）をｉｎ ｖｉｖｏで形成させることを含む、薬学的活性成分の制御放出方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【0047】
本明細書で使用される「生体吸収性」または「生分解性」という用語は、ブロックコポリマーがｉｎ ｖｉｖｏで加水分解を受けて、その構成要素である（ｍ）ＰＥＧおよびポリエステルブロックに由来するオリゴマーまたはモノマーまたは繰り返し単位を形成することを意味する。例えば、ＰＣＬＡは加水分解を受けて、６－ヒドロキシカプロン酸（６－ヒドロキシヘキサン酸）と乳酸を形成する。加水分解プロセスの結果、デポーの質量が徐々に減少し、最終的には消失する。
【0048】
「多分岐コポリマー」という用語は、ポリエーテルを含む中心コアに結合した少なくとも３つのポリエステルアームを有するポリマーを意味する。ポリエステルアームは、「枝」、「アーム」または「鎖」と呼ばれることがある。「多分岐コポリマー」という用語は、「星コポリマー」または「星型コポリマー」または「マルチアームコポリマー」という用語と同じ意味を有し、これらの用語は全体を通して交換可能に使用される。
【0049】
典型的には、ポリエーテルの分子量は、１０ｋＤａ以下、５ｋＤａ以下、４ｋＤａ以下、３ｋＤａ以下、または２ｋＤａ以下、または１ｋＤａ以下、または０．５ｋＤａ以下である。好ましくは、ポリエーテルは、少なくとも０．２ｋＤａの分子量を有する。分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化－飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）によって測定される数平均分子量（Ｍｎ）である。ポリスチレン標準から得られた検量線を使用するＧＰＣが、Ｍｎを測定するための好ましい方法である。
【0050】
典型的には、多分岐コポリマーは式Ａ（Ｂ）ｎのものであり、式中、Ａは中心コアを表し、Ｂはポリエステルアームを表し、ｎは少なくとも３の整数である。本発明の実施形態では、ｎは少なくとも４、または少なくとも６、または少なくとも８である。好ましくは、ｎは４である。ｎ＝３またはｎ＝４の多分岐ＰＥＧ－ＰＣＬＡブロックコポリマーの構造の例を以下に示す。
式５
（式中、Ｒ３は
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）。
式５
【化13】
（式中、Ｒ３は
【化14】
、Ｈまたはアルキルであり、ｘは０または１であり、ｍは２と７６の間の整数であり、ｎは５と２３０の間の整数であり、ｑは０．２５と０．９９の間である。）。
【0051】
ポリオールは、複数のヒドロキシル基を含む有機化合物である。典型的には、ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシル基を有する。典型的には、ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシル基、例えば、３、４、５、６または８つのヒドロキシル基で官能化された炭化水素である。ポリオールはまた、１つ以上のエーテル基を含み得る。典型的には、ポリオールは、ペンタエリスリトール（ＰＥ）、ジペンタエリスリトール（ＤＰＥ）、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）、グリセロール、ヘキサグリセロール、エリスリトール，キシリトール，ジ（トリメチロールプロパン）（ｄｉＴＭＰ）、ソルビトール、またはイノシトールである。
【0052】
ポリエーテルは、複数のエーテル基を含む有機化合物である。
【0053】
好ましい実施形態では、中心コアは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）およびポリオールから誘導可能な（得ることができる）多分岐ポリエーテルである。例えば、多分岐ポリエーテルは、エチレンオキシドとポリオールとの反応によって形成され得る。多分岐ポリエーテルは、エチレンオキシドとポリオールとの反応によって得ることができる。多分岐ポリエーテルは、星型ＰＥＧと呼ばれることがある。エチレンオキシドは、ポリオールのヒドロキシル基と反応してＰＥＧアームを形成する。例えば、ペンタエリスリトールは、エチレンオキシドと反応して、以下の式１に示す４アームまたは４分岐ポリエーテルを形成し得る：
式１
式中、ｘは１であり、Ｒ１は
であり、ｍは２と７６の間の整数である。
式１
【化15】
式中、ｘは１であり、Ｒ１は
【化16】
であり、ｍは２と７６の間の整数である。
【0054】
ｘが１であり、Ｒ１がＨまたはアルキルである３アームポリエーテルは、エチレンオキシドとトリメチロールメタンまたはトリメチロールプロパンとの反応によってそれぞれ形成される。
【0055】
ｘが０であり、Ｒ１がＨである３アームポリエーテルは、エチレンオキシドとグリセロールとの反応によって形成される。
【0056】
別の実施形態では、多分岐ポリエーテルは、以下の式２および式３に示すような６アームまたは６分岐ポリエーテルである：
式２
式中、ｍは５と４０の間の整数である。
式３
式中、ｍは５と４０の間の整数である。
式２
【化17】
式中、ｍは５と４０の間の整数である。
式３
【化18】
式中、ｍは５と４０の間の整数である。
【0057】
別の実施形態では、多分岐ポリエーテルは、以下の式４に示すような８アームまたは８分岐ポリエーテル（ｖ＝６）である：
式４
式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｖは６である。
式４
【化19】
式中、ｍは２５と３０の間の整数であり、ｖは６である。
【0058】
典型的には、多分岐ポリエーテルの各枝は末端ヒドロキシル基を有するが、ポリエステルまたはそのモノマーもしくは前駆体と反応することができる他の末端反応性基も考えられる。ポリエステルは、ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）（ＰＣＬＡ）である。典型的には、多分岐ポリエーテルの各枝の末端ヒドロキシル基が、ポリエステルのモノマーまたは前駆体と反応してポリエステルアームを形成する。例えば、Ｄ－Ｌ－ラクチドおよびε－カプロラクトンは、多分岐ポリエーテルと反応してＰＣＬＡアームを形成し得る。
【0059】
一実施形態では、各アームにおけるエステル繰り返し単位の数は、独立して、５～２３０、任意に１０～１１５、任意に１０～９０の範囲であり、ヘキサノエート繰り返し単位に対する乳酸繰り返し単位の比は２５／７５～９９／１の範囲である。ポリマーが３つまたは４つのエステルアームを有する場合、好ましくは、各アームにおけるエステル繰り返し単位の数は独立して５～２３０の範囲である。ポリマーが６つのポリエステルアームを有する場合、好ましくは、各アームにおけるエステル繰り返し単位の数は独立して１０～１１５の範囲である。ポリマーが８つのポリエステルアームを有する場合、好ましくは、各アームにおけるエステル繰り返し単位の数は独立して１０～９０の範囲である。
【0060】
好ましい実施形態では、ポリエーテルの分子量は、０．５ｋＤａ～１０ｋＤａ、任意に１ｋＤａ～１０ｋＤａ、好ましくは２ｋＤａ～１０ｋＤａ、好ましくは２ｋＤａ～５ｋＤａ、または最も好ましくは０．５ｋＤａ～２ｋＤａの範囲である。
【0061】
「デポー注入」という用語は、「デポー」と呼ばれる固形塊などの局在化した塊に薬物を沈着させる、通常は皮下、皮内または筋肉内への流動性医薬組成物の注入を意味する。本明細書で定義されるデポーは、注入によりｉｎ ｓｉｔｕで形成される。したがって、製剤は溶液または懸濁液として調製することができ、体内に注入することができる。
【0062】
「ｉｎ ｓｉｔｕデポー」は、対象への組成物の注入後に医薬組成物の析出によって形成される固形の局在化した塊である。医薬組成物は、水溶液に実質的に不溶性の多分岐コポリマーを含む。したがって、医薬組成物が人体または動物の体の水性環境と接触すると、転相が起こり、組成物が液体から固体に変化する、すなわち組成物の析出が起こり、「ｉｎ ｓｉｔｕデポー」が形成される。
【0063】
「ｉｎ ｓｉｔｕデポー」は、先行技術に記載されているヒドロゲル医薬製剤と明確に区別され得る。
【0064】
ヒドロゲルは、ポリエーテルコアおよびＰＣＬＡ枝を含む星ポリマーから形成することができる。ポリエーテルコアおよびＰＣＬＡ枝を含む特定の星ポリマーは、水溶液中でミセルを形成することができる。疎水性ＰＣＬＡ外側ブロックは隣接するミセルと会合して、連結したミセルまたは大きな凝集体のネットワークを形成し、特定の温度および濃度範囲でゲルを生じる。ヒドロゲルは、大量の水分を吸収することができる三次元ネットワークを有する。ヒドロゲルを構成するポリマーは、水溶液に可溶性である。対照的に、本発明で使用される多分岐ポリマーは、水溶液に実質的に不溶性である。本発明の医薬組成物は、水を含まないか、または実質的に水を含まない。例えば、本発明の医薬組成物は、０．５％ｗ／ｗ未満の水を含む。
【0065】
典型的には、前記多分岐コポリマーは、水溶液に実質的に不溶性である。典型的には、これは、前記多分岐コポリマーが、水溶液中、任意に水中で、１５ｍｇ／ｍＬ未満、任意に１０ｍｇ／ｍＬ未満、５ｇ／ｍＬ未満、２ｍｇ／ｍＬ未満、任意に１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有することを意味する。典型的には、前記溶解度は３７℃で測定される。
【0066】
好ましい実施形態では、水中の前記多分岐コポリマーの溶解度は、以下のように決定された。
コポリマー５００ｍｇを空の２０ｍＬバイアルに入れた。５ｍＬの超純水を加え、バイアルを３７℃で２時間連続ボルテックスにかけた。次いで、バイアルを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を既知の重量の別のバイアルに移し、－８０℃で一晩置いた後、２４時間凍結乾燥した。可溶化されたコポリマーの量は、空のバイアルと凍結乾燥されたバイアルの重量の差として決定された。
コポリマー５００ｍｇを空の２０ｍＬバイアルに入れた。５ｍＬの超純水を加え、バイアルを３７℃で２時間連続ボルテックスにかけた。次いで、バイアルを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を既知の重量の別のバイアルに移し、－８０℃で一晩置いた後、２４時間凍結乾燥した。可溶化されたコポリマーの量は、空のバイアルと凍結乾燥されたバイアルの重量の差として決定された。
【0067】
先行技術に記載されている温度感受性ヒドロゲル、またはサーモゲル（ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｓ）は、典型的には、特定の狭い温度範囲、例えば３０～３５℃で固体であり、この固化は可逆的である。対照的に、本発明で形成されるｉｎ ｓｉｔｕデポーは、はるかに広い温度範囲、例えば２０～３７℃の水性媒体中に注入された場合、固体である。
【0068】
さらに、ＰＥＧおよびＰＣＬＡに基づくヒドロゲルは、典型的には、本発明の組成物によって形成されるデポーよりも短い期間、ＡＰＩの放出を可能にする。
【0069】
本発明の組成物は、当該組成物全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の量の薬学的に許容される有機溶媒を含む。溶媒は、典型的には、生体適合性溶媒である。好ましくは、薬学的に許容されるビヒクルは、以下の群から選択される：ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、ピロリドン－２、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン、グリコフロール、およびそれらの混合物。前記溶媒の量は、典型的には、組成物全体の少なくとも２５％、または少なくとも３５％（ｗ／ｗ％）である。溶媒の量は、組成物全体の２０％～６０％、任意に３０％～６０％、好ましくは４０％～６０％（ｗ／ｗ％）であり得る。溶媒の量は、多分岐コポリマー、薬学的活性成分および任意の他の賦形剤の存在に留意して、１００ｗ／ｗ％までのバランスを提供する。
【0070】
前記組成物は、少なくとも1つの薬学的活性成分を含む。
【0071】
一実施形態では、前記薬学的活性成分は疎水性である。
【0072】
好ましい実施形態では、前記薬学的活性成分は、メロキシカム、タムスロシン、またはそれらの組み合わせである。
【0073】
一実施形態では、前記少なくとも１つの薬学的活性成分は、前記組成物全体の、０．０５％～６０％、任意に０．０５％～４０％、任意に５％～３０％、任意に５％～２５％、任意に５％～２０％、任意に１０％～２０％（ｗ／ｗ％）の量で存在する。
【0074】
本発明の組成物は、薬学的活性成分の懸濁液を製剤化するのに特に適している。懸濁液は、溶質粒子（例えばＡＰＩ）が溶媒中に溶解または完全に溶解せず、溶媒全体に懸濁する不均一な混合物である。ＡＰＩの溶媒への溶解度が低い場合、またはＡＰＩが高濃度で配合されている場合に、懸濁液が形成され得る。可溶性フラクションは、ＡＰＩの総量に対する可溶化ＡＰＩのパーセンテージとして定義される。この量は、適切なＵＰＬＣ法を用いて測定することができる。
【0075】
好ましい実施形態では、前記少なくとも１つの薬学的活性成分は、１０℃と３７℃の間の温度で、懸濁液の形態である。
【0076】
星型ＰＥＧ－ＰＣＬＡコポリマーは、ＰＥＧおよびＰＣＬＡを含む線状ブロックコポリマーと比較して、または、ＷＯ２０１２／０９００７０ＡもしくはＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０５０３３３に開示されているようなポリ（乳酸）（ＰＬＡ）またはポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む星または線状ブロックコポリマーと比較して、より低い粘度および注入性を有することが実証されている。この特徴により、本発明の星型ＰＥＧ－ＰＣＬＡコポリマー組成物は、懸濁液の形態の少なくとも１つの薬学的活性成分と共に使用するのに特に適している。
【0077】
好ましい実施形態では、前記化合物は注入可能な液体である。
【0078】
前記多分岐コポリマーは、好ましくは、前記組成物全体の、２０％～７０％、任意に２０％～６０％、任意に３０％～６０％（ｗ／ｗ％）、任意に３０％～５０％（ｗ／ｗ％）の量で存在する。
【0079】
典型的には、前記組成物における前記エステル繰り返し単位とエチレンオキシドのモル比は１～１０、好ましくは２～６である。
【0080】
典型的には、少なくとも1つの薬学的活性成分の放出が、前記組成物によって調節され得る。
【0081】
一実施形態では、前記組成物は、少なくとも１日間、任意に少なくとも３日間、任意に少なくとも７日間、任意に少なくとも３０日間、任意に少なくとも９０日間、任意に少なくとも１８０日間、任意に少なくとも１年間、対象に薬学的活性成分を送達するのに適している。
【0082】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的活性成分の放出速度を調節するための、上記の医薬組成物の使用を提供する。
【0083】
さらなる態様では、本発明は、上記の医薬組成物を製造する方法であって、上記の多分岐コポリマーを薬学的に許容されるビヒクルに溶解することと、続いて薬学的活性成分を前記組成物に添加することを含む、方法を提供する。
【0084】
さらなる態様では、本発明は、上記の組成物を、水性媒体、水または体液と接触させることにより、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕで生成される、生体吸収性デポーを提供する。
【0085】
最後の態様では、上記の組成物を対象に投与することと、ｉｎ ｓｉｔｕデポーをｉｎ ｖｉｖｏで形成させることを含む、薬学的活性成分の制御放出方法が提供される。
【0086】
医薬組成物は、好ましくは非経口投与に適している。「非経口投与」という用語は、筋肉内、腹腔内、腹腔内、皮下、静脈内、および動脈内を包含する。それはまた、皮内、海綿体内、硝子体内、脳内、くも膜下腔内、硬膜外、関節内、および骨内投与を包含する。
【0087】
対象は、動物であっても植物であってもよい。「動物」という用語は、動物界のすべてのメンバーを包含する。動物は、ヒトであってもヒト以外の動物であってもよい。
【0088】
本明細書で使用される「植物」という用語は、植物界のすべてのメンバーを包含する。
【0089】
「薬学的活性成分（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」とは、さまざまな医学的疾患を治療または予防するための薬物または医薬品を意味する。本出願の目的のために、用語「活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）」は「活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」と同じ意味を有する。したがって、活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）、薬物または医薬品という用語は、交換可能に使用される。「活性医薬成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」、すなわち「ＡＰＩ」という用語も使用される。本明細書で使用される薬物または活性成分という用語は、限定されるものではないが、動物または植物の体内で局所的または全身的に作用する生理学的または薬理学的に活性な物質を含む。
【0090】
本明細書で使用される「疾患」は、感染、食事、またはプロセスの機能不全によって引き起こされる、ヒト、動物または植物における任意の障害を意味する。
【0091】
「空間製剤（ｓｐａｔｉａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」という用語は、動物または植物の体上または体内に適用することができ、必ずしもシリンジを通して投与する必要がない任意の製剤を包含する。
【0092】
本明細書で使用される「繰り返し単位」は、ポリマーの基本的な繰り返し単位である。
【0093】
本明細書で使用される「ポリエチレングリコール」は、本出願を通してＰＥＧと略記され、ポリ（エチレンオキシド）またはポリ（オキシエチレン）と呼ばれることがあり、これらの用語は本発明で交換可能に使用される。
【0094】
略語「ＰＣＬＡ」は、ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）を指す。
【0095】
略語「ＰＥＧ」は、ポリ（エチレングリコール）を指す。
【0096】
略語「ＣＬ」は、ε－カプロラクトンまたはヘキサノエート繰り返し単位を指す。カプロラクトンは、ポリエステル合成の反応物として使用される閉環を指す。開環すると反応し、ヘキサノエート繰り返し単位が形成される。
【0097】
コポリマーは以下のように命名されている：
【0098】
ＤＬｋＣ－ｓｚＰｘＲｐは、Ｄ，Ｌ－ラクチド（ＤＬ）およびε－カプロラクトン（Ｃ）から構成される星型ＰＥＧ－ＰＣＬＡコポリマーを表し、ここで、ｋはＣＬに対するＬＡのモル比であり、ｚはアームの数を表し、ｘはポリオールとＰＥＧ（しばしば「星型ＰＥＧ」と呼ばれる）の反応から形成されるポリエーテルコアの数平均分子量（ｋＤａ）であり、ｐは［（乳酸＋ヘキサノエート）／エチレンオキシド］［（ＬＡ＋ＣＬ）／ＥＯ］モル比であり、コポリマー内のＰＣＬＡ鎖長の計算を可能にする。
【0099】
例えば、ＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ６は、２ｋＤａの星型ＰＥＧブロックを有する４アーム星型ＰＥＧ－ＰＣＬＡコポリマーで、全体の［（ＬＡ＋ＣＬ）／ＥＯ］モル比が６である。各ポリエステルアームは８０％ＬＡで構成されている。
【0100】
ＤＬｋＣ－ＰｘＲｐは、Ｄ，Ｌ－ラクチド（ＤＬ）およびε－カプロラクトン（Ｃ）から構成される線状ＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡトリブロックポリマーを表し、ここで、ｋ、ｘおよびｐはＰＥＧ－ＰＣＬＡ星型コポリマーと同じ情報を提供する、すなわち、ｋはＣＬに対するＬＡのモル比を表し、ｘはＰＥＧ鎖の分子量（ｋＤａ）であり、ｐは［（ＬＡ＋ＣＬ）／ＥＯ］モル比である。
【0101】
ＤＬｋＣ－ｄＰｘＲｐは、Ｄ，Ｌ－ラクチド（ＤＬ）およびε－カプロラクトン（Ｃ）から構成される線状ｍＰＥＧ－ＰＣＬＡジブロックポリマーを表し、ここで、ｋ、ｘおよびｐはＰＥＧ－ＰＣＬＡ星型コポリマーと同じ情報を提供する、すなわち、ｋはＣＬに対するＬＡのモル比を表し、ｘはＰＥＧ鎖の分子量（ｋＤａ）であり、ｐは［（ＬＡ＋ＣＬ）／ＥＯ］モル比である。
【0102】
本明細書で使用される製剤の「注入性」は、所定のパラメータを使用して製剤を注入するために必要とされる力（ニュートン（Ｎ）単位）によって定義される。これらのパラメータには、注入速度、注入量、注入時間、シリンジの種類または針の種類などが含まれる。これらのパラメータは、使用される少なくとも１つの薬学的活性成分、または皮下、眼内、関節内などの所望の投与方法に基づいて変化し得る。それらは、製剤間の差異および変動を観察できるように、製剤内に存在する少なくとも１つの薬学的活性成分に基づいて調整され得る。資格を有する医療従事者が許容される時間内に製剤を容易に投与できるように、注入性は低く保たなければならない。許容される注入性値は、後述の測定方法で０．１Ｎ～２０Ｎとすることができ、０．１Ｎ～１０Ｎの注入性が最も好ましい。最適でない注入性は、２０Ｎ～３０Ｎを超える場合がある。製剤は、３０～４０Ｎではほとんど注入できず、４０Ｎを超えると注入できない。注入性は、以下の分析条件を用いて、テクスチュロメーター、好ましくはＬｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＦＴ ｐｌｕｓテクスチュロメーターを使用して測定することができる：実施例４に記載されているように、５００μＬの製剤を、１ｍＬシリンジ、２３Ｇ １インチテルモ針、１ｍＬ／分の流速で注入する。
【0103】
「粘度」は、定義上および本明細書で使用される場合、流動に対する流体の抵抗、および剪断応力または引張強度による漸進的な変形の尺度である。それは、可動流体の内部摩擦を表す。液体の場合、それは「厚さ（ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）」という非公式な概念に対応する。「動粘度」とは、力が加えられた状態での流体の流れに対する抵抗の尺度を意味する。動的速度は、１ｍＰａ．ｓ～３０００ｍＰａ．ｓまたは５ｍＰａ．ｓ～２５００ｍＰａ．ｓまたは１０ｍＰａ．ｓ～２０００ｍＰａ．ｓまたは２０ｍＰａ．ｓ～１０００ｍＰａ．ｓの範囲であり得る。動粘度は、円錐プレート測定システムを備えたアントンパール（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）社のレオメーターを用いて測定される。典型的には、７００μＬの試験製剤を測定プレート上に置く。温度は＋２５℃に制御する。使用する測定システムは、直径５０ｍｍ、円錐角１度の円錐プレート（ＣＰ５０）である。ＣＰ５０は、低粘度を示す製剤の正確な値を取得するのにより適している。動作範囲は１０～１０００秒－１である。１０秒間ボルテックスした後、スパチュラを使用して、製剤を温度調節された測定プレートの中央に配置する。測定システムを下げ、測定システムと測定プレートの間に０．１０４ｍｍの隙間をあける。１０～１０００秒－１の剪断速度範囲にわたって２１の粘度測定点が決定される。懸濁液については、分析前に測定位置で６０秒の静止時間を設定し、続いて１０００秒－１で３０秒－１の予備剪断を行った。示した値は、１００秒－１で得られたものである。
【0104】
本発明で使用される代表的な薬物および生物学的に活性な薬剤には、限定されるものではないが、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体のフラグメント、減感作剤（ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、抗原、ワクチン、ワクチン抗原、抗感染薬、抗うつ薬、興奮剤、アヘン剤、抗精神病薬、非定型抗精神病薬、緑内障治療薬、抗不安薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、制吐薬、抗真菌薬、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗菌薬、抗アレルギー薬、抗糖尿病薬、ステロイド性抗炎症剤、うっ血除去剤、縮瞳薬、抗コリン薬、交感神経刺激薬、鎮静薬、催眠薬、サイキックエナジャイザー、トランキライザー、ホルモン、アンドロゲンステロイド、エストロゲン、プロゲステロン剤、体液剤（ｈｕｍｏｒａｌ ａｇｅｎｔ）、プロスタグランジン、鎮痛剤、コルチコステロイド、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、降圧薬、ベータアドレナリン遮断薬、栄養剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、殺虫剤、駆虫剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【0105】
薬学的活性成分は、メロキシカム、タムスロシン、またはそれらの組み合わせであり得る。
【0106】
薬物の組み合わせが、本発明の生分解性薬物送達組成物において使用され得る。例えば、エリテマトーデスを治療する必要がある場合、本発明では非ステロイド性抗炎症剤とコルチコステロイドを一緒に投与することができる。
【0107】
ワーム（ｗｏｒｍｓ）の治療用の医薬品や動物用ワクチンなどの獣医薬もまた本発明の一部である。
【0108】
また、ポティウイルス科、ジェミニウイルス科、ブニヤウイルス科トスポウイルス属に由来するウイルス、およびバナナストリークウイルスなどの植物用ウイルス薬も本発明に包含される。また、タバコモザイクウイルス、カブクリンクル、大麦黄萎凋病、リングスポット西瓜およびキュウリモザイクウイルスに対する薬剤を、本発明の生分解性薬物送達組成物に使用することができる。
【0109】
当業者には、水性環境で放出され得る他の薬物または生物学的に活性な薬剤が、記載された送達システムにおいて利用され得る。また、さまざまな形態の薬物または生物学的に活性な薬剤を使用することができる。これらには、限定されるものではないが、非荷電分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミドなどの形態が含まれ、これらは、動物もしくは植物に注入されると、または動物もしくは植物の体上もしくは体内に適用できるような空間製剤としてまたはロッドインプラントとして使用されると、生物学的に活性化される。
【0110】
薬学的活性成分の薬学的有効量は、薬学的活性成分、動物または植物の医学的状態の程度、および薬学的活性成分を送達するのに必要な時間に応じて変化し得る。溶液または懸濁液がシリンジ針を介して注入するのに許容可能な粘度を有し、かつ、動物または植物に過剰摂取させることなく医学的状態を効果的に治療できる限り、ポリマー溶液に組み込まれる薬学的活性成分の量に臨界上限はない。送達システムに組み込まれる薬学的活性成分の下限は、薬学的活性成分の活性と治療に必要な時間の長さに単純に依存する。
【0111】
本発明の生分解性薬物送達組成物では、薬学的有効量は、長期間にわたって徐々に放出され得る。この徐放は、連続的または不連続的、線形または非線形であってもよく、多分岐コポリマーの組成に起因して変化し得る。
【0112】
薬学的活性成分は、必要な治療の種類および使用される生分解性薬物送達組成物に応じて、１日間～１年間またはそれ以上の期間にわたって放出され得る。一実施形態では、生分解性薬物送達組成物は、薬学的活性成分を少なくとも１日間、任意に少なくとも３日間、任意に少なくとも７日間送達することができる。別の実施形態では、生分解性薬物送達組成物は、薬学的活性成分を少なくとも３０日間送達することができる。一実施形態では、生分解性薬物送達組成物は、薬学的活性成分を少なくとも９０日間送達することができる。さらに別の実施形態では、生分解性薬物送達組成物は、薬学的活性成分を１年間以上送達することができる。
【0113】
生分解性薬物送達組成物は、好ましくは室温で、注入可能な液体であり得、過剰な力を加えることなくシリンジを通して注入することができる。これらの生分解性薬物送達組成物は、ｉｎ ｓｉｔｕ形成および生分解性であり、動物または植物に注入されると固体デポーに変わる。
【0114】
該組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含むことができる。
【0115】
本発明の組成物は、組成物の全体の少なくとも２０％（ｗ／ｗ％）の有機溶媒を含む。有機溶媒は、以下の群から選択され得る：ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、安息香酸エチル、乳酸エチル、グリセロールホルマール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、２－ピロリドン、テトラグリコール、トリアセチン、トリブチリン、トリプロピオニン、グリコフロール、およびそれらの混合物。一実施形態では、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、トリプロピオニンまたはそれらの混合物が溶媒として使用され得る。
【0116】
略語一覧：
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＣＬ ε－カプロラクトンまたはヘキサノエート
分散度
ＤＭＩ ジメチルイソソルビド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＥ ジペンタエリスリトール
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｄｉＴＭＰ ジ（トリメチロールプロパン）
ＥＯ エチレンオキシド
ＧＡ グリコール酸
ＧＰＣ ゲル浸透クロマトグラフィー
ＧＰＣ－ＴＤＡ ゲル浸透クロマトグラフィー－三重検出器アレイ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＳＦＤ ｉｎ ｓｉｔｕ形成デポー
ＩＶＲ ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出
ＫＲＴ Ｋｒｅｂｓ－Ｒｉｎｇｅｒ－Ｔｒｉｓ緩衝液
ＬＡ 乳酸
ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ マトリックス支援レーザー脱離イオン化－飛行時間
ｍＰＥＧ メトキシ－ポリ（エチレングリコール）
ｍＰＥＧ－ＰＣＬＡ メトキシ－ポリ（エチレングリコール）－ｂ－ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）
ＮＡ 該当なし
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリジノン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＬ ポリ（ε－カプロラクトン）
ＰＣＬＡ ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）
ＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡ ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）－ｂ－ポリ（エチレングリコール）－ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）
ＰＥ ペンタエリスリトール
ＰＥＡ ポリ（エチレンアジペート）
ＰＥＧ ポリ（エチレングリコール）
ＰＧＡ ポリ（グリコール酸）
ＰＨＡ ポリ（ヒドロキシアルカノエート）
ＰＬＡ ポリ（乳酸）
ＰＬＧＡ ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）
ＲＴ 室温
ＳＤ 標準偏差
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＰ トリメチロールプロパン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＣＬ ε－カプロラクトンまたはヘキサノエート
【化20】
ＤＭＩ ジメチルイソソルビド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＥ ジペンタエリスリトール
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｄｉＴＭＰ ジ（トリメチロールプロパン）
ＥＯ エチレンオキシド
ＧＡ グリコール酸
ＧＰＣ ゲル浸透クロマトグラフィー
ＧＰＣ－ＴＤＡ ゲル浸透クロマトグラフィー－三重検出器アレイ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＳＦＤ ｉｎ ｓｉｔｕ形成デポー
ＩＶＲ ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出
ＫＲＴ Ｋｒｅｂｓ－Ｒｉｎｇｅｒ－Ｔｒｉｓ緩衝液
ＬＡ 乳酸
ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ マトリックス支援レーザー脱離イオン化－飛行時間
ｍＰＥＧ メトキシ－ポリ（エチレングリコール）
ｍＰＥＧ－ＰＣＬＡ メトキシ－ポリ（エチレングリコール）－ｂ－ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）
ＮＡ 該当なし
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリジノン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＬ ポリ（ε－カプロラクトン）
ＰＣＬＡ ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）
ＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡ ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）－ｂ－ポリ（エチレングリコール）－ポリ（ε－カプロラクトン－コ－乳酸）
ＰＥ ペンタエリスリトール
ＰＥＡ ポリ（エチレンアジペート）
ＰＥＧ ポリ（エチレングリコール）
ＰＧＡ ポリ（グリコール酸）
ＰＨＡ ポリ（ヒドロキシアルカノエート）
ＰＬＡ ポリ（乳酸）
ＰＬＧＡ ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）
ＲＴ 室温
ＳＤ 標準偏差
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＰ トリメチロールプロパン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
【図面の簡単な説明】
【0117】
【図1】図１は、３つの異なる製剤からの経時的なメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す：４０．００％のＤＬ９０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを２．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５８．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７１（〇）；４０．００％のＤＬ９０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７５（□）；および、４０．００％のＤＬ９０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを２０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ６２（△）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３中、Ｆ７１についてはセットアップ１、Ｆ７５およびＦ６３についてはセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を以下の表２に示す。結果は、星型コポリマーベースの製剤が、３つの異なるＡＰＩローディングで徐放を可能にすることを示している。特に、データは、懸濁液の形態の製剤（Ｆ７５およびＦ６２）からのＡＰＩ放出が、溶液の形態の製剤（Ｆ７１）からのＡＰＩ放出よりも実質的に遅いことを示している。
【図2】図２は、Ｆ６４からの経時的なメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示すグラフである。製剤Ｆ６４（□）は、４０．００％のＤＬ３０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを、２０．００％の活性医薬成分（ＡＰＩ）および４０．００％のＤＭＳＯと共に含有する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を以下の表２に示す。結果は、本発明による星型コポリマーベースの製剤が、少なくとも１７２日間まで薬物の徐放をもたらすことを示している。
【図3】図３は、２つの異なる製剤からの経時的なメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す：４０．００％のＤＬ８０Ｃ－Ｐ２Ｒ４トリブロックコポリマーを２０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７９（□）、ならびに、４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを２０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ６３（〇）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を表２に示す。結果は、星型コポリマーベースの製剤が、同等の分子量および同一の総コポリマー含有量を有する線状コポリマーベースの製剤と比較して、より遅い放出速度を示すことを示している。実際、製剤Ｆ６３は、製剤Ｆ７９よりも遅い放出速度を示す。
【図4】図４は、製剤Ｆ６３およびＦ７９の注入性値を示す。データは、コポリマーのローディングが同じで、分子量が同等の場合、星型コポリマーベースの製剤は線状コポリマーベースの製剤よりも低い注入性を有することを示している。実際、製剤Ｆ６３の注入性値は、Ｆ７９の注入性値を下回っている。表４に注入性データの詳細を示す。
【図5】図５は、Ｆ８８からの経時的なメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示すグラフである。製剤Ｆ８８（□）は、５０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ３Ｐ０．４５Ｒ６星型コポリマーを、１０．００％の活性医薬成分（ＡＰＩ）および４０．００％のＤＭＳＯと共に含有する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を以下の表１に示す。結果は、星型コポリマーベースの製剤が、少なくとも９１日間まで薬物の徐放をもたらすことを示している。
【図6】図６は、３つの異なる製剤からの経時的なメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す。３０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および６０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ８５（〇）、４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７４（□）、ならびに５０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ８６（△）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を以下の表１に示す。結果は、星型コポリマー含有量の増加が放出速度の低下をもたらすことを示している。実際、製剤Ｆ８６は、Ｆ７４およびＦ８５と比較してより遅い放出速度を示す。同様に、製剤Ｆ７４は、Ｆ８５と比較してより遅い放出速度を示す。
【図7】図７は、２つの異なる製剤からの経時的なメロキシカムの総ｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す。４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７４（□）；ならびに４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ６星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７６（▽）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を表２に示す。データは、星型コポリマー内のＰＣＬＡ鎖の長さ（分子量）の増加が、同じコポリマー含有量の製剤における放出速度の調節をもたらすことを示している。製剤Ｆ７６は、Ｆ７４よりも遅い放出速度を示す。
【図8】図８は、Ｆ８９からの経時的なメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示すグラフである。製剤Ｆ８９[化２１]は、４４．４０％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ５Ｒ４星型コポリマーを、１０．００％の活性医薬成分（ＡＰＩ）および４５．６０％のＤＭＳＯと共に含有する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を以下の表２に示す。結果は、星型コポリマーベースの製剤が、少なくとも２１日間まで薬物の徐放をもたらすことを示している。
【図9】図９は、２つの異なる製剤からの経時的なメロキシカムの総ｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す。４０．００％のＤＬ５０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７３（〇）、ならびに、４０．００％のＤＬ９０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ７５（△）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を表２に示す。データは、星型コポリマー内のＬＡ／ＣＬモル比の変更が、同じコポリマー含有量の製剤における放出速度の調節をもたらすことを示している。製剤Ｆ７５は、Ｆ７３よりも遅い放出速度を示す。
【図10】図１０は、２つの異なる製剤からの経時的なメロキシカムのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す：４０．００％のＤＬ８０Ｃ－Ｐ２Ｒ４トリブロックコポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＮＭＰと共に含有する製剤Ｆ９１（△）、ならびに、４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１０．００％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および５０．００％のＮＭＰと共に含有する製剤Ｆ９０（▽）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ２に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を表２に示す。結果は、星型コポリマーベースの製剤が、同じコポリマー含有量で同等の分子量の線状コポリマーベースの製剤と比較して、より遅い放出速度をもたらすことを示している。実際、製剤Ｆ９０は、Ｆ９１と比較してより遅い放出速度を示す。
【図11】図１１は、２つの異なる製剤からの経時的なタムスロシンのｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す：４０．００％のＤＬ８０Ｃ－Ｐ２Ｒ４トリブロックコポリマーを１４．４０％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４５．６０％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ９４（〇）、ならびに、４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１４．４０％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４５．６０％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ９２（□）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ１に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を表２に示す。結果は、星型コポリマーベースの製剤が、同等の分子量および同一の総コポリマー含有量において、線状コポリマーベースの製剤と比較して、より遅い放出速度を示すことを示している。実際、製剤Ｆ９２は、製剤Ｆ９４よりも遅い放出速度を示す。
【図12】図１２は、２つの異なる製剤からの経時的なタムスロシンの総ｉｎ ｖｉｔｒｏ累積放出パーセンテージを示す。４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４星型コポリマーを１４．４０％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４５．６０％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ９２（〇）；および、４０．００％のＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ６星型コポリマーを１４．４０％の活性医薬品成分（ＡＰＩ）および４５．６０％のＤＭＳＯと共に含有する製剤Ｆ９３（□）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験は、実施例３の表３のセットアップ１に従って行った。具体的なブロックコポリマー製剤を表２に示す。データは、星型コポリマー内のＰＣＬＡ鎖の長さ（分子量）の増加が、同じコポリマー含有量の製剤における放出速度の調節をもたらすことを示している。製剤Ｆ９３は、Ｆ９２よりも遅い放出速度を示す。
【0118】
【実施例】
【0119】
実施例１：材料
星型ブロックコポリマー
以下に、本発明の医薬組成物で使用される多分岐ＰＥＧ－ＰＣＬＡコポリマーを得るための一般的な反応スキームを示す。文字ｍおよびｎは、それぞれ、ＰＥＧブロックおよびポリエステルブロックの繰り返し単位の数を表す。文字ｑは、相対的なＬＡ／ＣＬモル含有量を表す。合成経路と実験条件を考慮すると、マルチアームポリマーは対称的であり、各アームは同じ構造と組成を示すと想定される。以下のスキーム１では３アームＰＥＧ誘導体が用いられているが、異なる数のＰＥＧアームを有する多分岐ＰＥＧを用いて、類似の反応スキームを使用できることが理解されるであろう。
星型ブロックコポリマー
以下に、本発明の医薬組成物で使用される多分岐ＰＥＧ－ＰＣＬＡコポリマーを得るための一般的な反応スキームを示す。文字ｍおよびｎは、それぞれ、ＰＥＧブロックおよびポリエステルブロックの繰り返し単位の数を表す。文字ｑは、相対的なＬＡ／ＣＬモル含有量を表す。合成経路と実験条件を考慮すると、マルチアームポリマーは対称的であり、各アームは同じ構造と組成を示すと想定される。以下のスキーム１では３アームＰＥＧ誘導体が用いられているが、異なる数のＰＥＧアームを有する多分岐ＰＥＧを用いて、類似の反応スキームを使用できることが理解されるであろう。
【化23】
【0120】
多分岐ブロックコポリマーは、多分岐ＰＥＧまたは星ＰＥＧと呼ばれる多分岐ポリエーテルによって開始されるＤ，Ｌ－ラクチドおよびε－カプロラクトンの開環重合によって合成される。Ｄ，Ｌラクチドおよびε－カプロラクトンモノマーは、多数のサプライヤーから入手でき、通常、Ｃｏｒｂｉｏｎ社（Ｄｉｅｍｅｎ、オランダ）およびＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社（ウォードヒル、マサチューセッツ州、米国）からそれぞれ購入することができる。ラクトンの開環重合は、窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気で、通常の加熱またはマイクロ波照射によって行われる。さまざまな分子量および構造の星ＰＥＧマクロ開始剤、すなわちスキーム１に示すような３アーム、４アームＰＥＧ－ＯＨは、Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ社（ダーハム、ノースカロライナ州、米国）、Ｊｅｎｋｅｍ社（プレイノ、テキサス州、米国）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（セントルイス、ミズーリ州、米国）などのいくつかのサプライヤーから市販されている。あるいは、多分岐ＰＥＧは、エチレンオキシドとポリオールとの反応によって形成することができる。
【0121】
通常の加熱の一般的な手順では、多分岐ＰＥＧと１５０～２５０ｐｐｍの触媒（ヒドロキシル基あたり０．１５～６．５０ｍｏｌ％に相当する）を、不活性雰囲気中で丸底フラスコ中に導入する。続いて、目標とするＲおよびモノマー比に基づく適量のラクトンを、８０℃で混合物に添加する。反応混合物を不活性雰囲気／真空の１サイクルに供し、次いで１３０℃で一晩加熱する。
マイクロ波支援重合の一般的な手順では、適量のすべての反応物、すなわち、多分岐ＰＥＧ、触媒およびラクトンを同時に容器に添加し、２００℃で２５分間加熱する。
マイクロ波支援重合の一般的な手順では、適量のすべての反応物、すなわち、多分岐ＰＥＧ、触媒およびラクトンを同時に容器に添加し、２００℃で２５分間加熱する。
【0122】
加熱の種類とは無関係に、得られたコポリマーを室温で冷却する。粗ポリマーを可溶化し、活性炭を通して濾過して触媒を除去し、沈殿させて未反応のモノマーおよびオリゴマーを除去する。次いで、純粋なポリマーを真空下で一晩乾燥させる。
【0123】
星型ブロックコポリマーは、１Ｈ－ＮＭＲ、ＤＳＣおよびＧＰＣによって反応および精製後に特性評価され、目的のポリマー特性が達成されていることを確認する。
【0124】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚスペクトロメーターにより、適切な重水素化溶媒、例えば重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中で、標準的な手順に従って、外部企業によって記録される。モノマー変換率、モノマー比、Ｒ比などの特性は、特徴的なピークの積分から算出される。
【0125】
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ社製のゲル浸透クロマトグラフィー－三重検出器アレイ（ＧＰＣ－ＴＤＡ）装置で実施される。ポリマー１５ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ溶液２ｍＬを調製し、濾過して、分析用のスクリューキャップ付き１．５ｍＬバイアルに入れる。各ポリマーのｄｎ／ｄｃ値を決定した後、１００μＬのポリマー溶液をＧＰＣシステムに注入する。Ｍｎおよび分散度
、固有粘度などの特性が考慮され、注入から得られた平均値が以下の表１にまとめられている。
【化24】
、固有粘度などの特性が考慮され、注入から得られた平均値が以下の表１にまとめられている。
【0126】
ＤＳＣアッセイは、インジウム標準で校正されたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋を用いて実施される。典型的な実験では、サンプル（通常は５～１０ｍｇ、秤量して４０μＬのアルミニウム製るつぼに密封）を－８０℃に冷却し、最初に１００℃まで昇温してその熱履歴を消去した。次いで、ポリマーを－８０℃に冷却し、２００℃までの２回目の加熱走査を実行して、熱転移を測定した。全ての走査は１０℃／分の昇温速度で行われ、実験はＮ２フロー（５０ｍＬ／分）下で行われた。すべての加熱および冷却ランプに続いて、１０分間の等温ステップを行い、サンプルを平衡化した。Ｔｇは、熱流変化の半値高さの点（ｈａｌｆ－ｈｅｉｇｈｔ ｐｏｉｎｔ）における温度とした。各実験はデータの信頼性を高めるために重複して行われた。測定されたＴｇの誤差は通常０．２～０．５℃であり、その平均値（最も近い整数に丸められた値）を報告する。
【0127】
【表1】
【0128】
線状ブロックコポリマー（比較）
本発明の多分岐コポリマーを線状ジブロックおよびトリブロックコポリマーと比較した。
本発明の多分岐コポリマーを線状ジブロックおよびトリブロックコポリマーと比較した。
【0129】
比較トリブロックコポリマーは以下の式を有する：
Ａｖ－Ｂｗ－Ａｘ
式中、ＡはＰＣＬＡであり、Ｂはポリエチレングリコールであり、ｖおよびｘは１～３，０００の範囲の繰り返し単位の数であり、ｗは３～３００の範囲の繰り返し単位の数であり、ｖ＝ｘまたはｖ≠ｘである。
Ａｖ－Ｂｗ－Ａｘ
式中、ＡはＰＣＬＡであり、Ｂはポリエチレングリコールであり、ｖおよびｘは１～３，０００の範囲の繰り返し単位の数であり、ｗは３～３００の範囲の繰り返し単位の数であり、ｖ＝ｘまたはｖ≠ｘである。
【0130】
比較ジブロックコポリマーは以下の式を有する：
Ｃｙ－Ａｚ
式中、ＡはＰＣＬＡであり、ＣはメトキシＰＥＧであり、ｙおよびｚは繰り返し単位の数であり、ｙは２～２５０の範囲であり、ｚは１～３，０００の範囲である。
Ｃｙ－Ａｚ
式中、ＡはＰＣＬＡであり、ＣはメトキシＰＥＧであり、ｙおよびｚは繰り返し単位の数であり、ｙは２～２５０の範囲であり、ｚは１～３，０００の範囲である。
【0131】
比較例として使用される線状トリブロックおよびジブロックコポリマーのさらなる説明は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０９００７０Ａ１、ＷＯ２０１９０１６２３３Ａ１、ＷＯ２０１９０１６２３４Ａ１およびＷＯ２０１９０１６２３６Ａ１に見出すことができる。
【0132】
線状ブロックコポリマーは、ＰＥＧ（トリブロックコポリマー）またはメトキシ－ＰＥＧ（ジブロックコポリマー）によって開始されるＤ，Ｌ－ラクチドとε－カプロラクトン混合物の開環重合によって合成される。ラクトンの開環重合は、窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気中で、通常の加熱またはマイクロ波照射により行われる。
【0133】
通常の加熱の一般的な手順では、ＰＥＧまたはメトキシ－ＰＥＧと１５０～２５０ｐｐｍの触媒（ヒドロキシル基あたり０．１５～６．５０ｍｏｌ％に相当する）を、不活性雰囲気中で丸底フラスコに導入する。続いて、目標とするＲおよびモノマー比に基づく適量のラクトンを、８０℃で混合物に添加する。反応混合物を不活性雰囲気／真空の１サイクルに供し、次いで１３０℃で一晩加熱する。
【0134】
マイクロ波支援重合の一般的な手順では、適量のすべての反応物、すなわち、ＰＥＧまたはメトキシ－ＰＥＧ、触媒およびラクトンを同時に容器に添加し、２００℃で２５分間加熱する。
【0135】
加熱の種類とは無関係に、得られたコポリマーを室温で冷却する。粗ポリマーを可溶化し、活性炭を通して濾過して触媒を除去し、沈殿させて未反応のモノマーおよびオリゴマーを除去する。次いで、純粋なポリマーを真空下で一晩乾燥させる。
【0136】
線状ブロックコポリマーは、１Ｈ－ＮＭＲ、ＧＰＣおよびＤＳＣによって反応および精製後に特性評価され、目的のポリマー特性が達成されていることを確認する。星型ブロックコポリマーと同じ方法を特性評価に用いた。
【0137】
実施例２：水中における星型コポリマーの可溶性フラクションの分析
水溶解度試験を実施して、水中における星型コポリマーの可溶性フラクションを決定した。
水溶解度試験を実施して、水中における星型コポリマーの可溶性フラクションを決定した。
【0138】
水溶解度分析は、以下のステップで構成されていた：
【0139】
空の２０ｍＬバイアルを秤量した（１）。コポリマー５００ｍｇを秤量し、対応するバイアルに加えた。５ｍＬの超純水を各バイアルに添加した。バイアルをボルテックスしながら３７℃で２時間インキュベートした。目視観察を行い、写真を撮影した。次いで、バイアル（１）を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１０ｍＬガラスバイアル（２）を秤量した。（１）の上清を（２）に移し、質量を記録した。バイアル（２）を－８０℃に一晩置いた後、凍結乾燥機に２２時間置いた。水溶解度は、乾燥およびバイアル（２）中の残りの乾燥コポリマーを秤量した後に決定した。溶解したコポリマーの量を、空のバイアルと凍結乾燥したバイアルの重量の差異として決定した。水溶解度の分析は、１回の分析で行った。
【0140】
結果は、ＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ２Ｒ４およびＤＬ８０Ｃ－ｓ４Ｐ５Ｒ４の水溶解度値が、それぞれ、０．１３ｍｇ／ｍＬおよび０．３４ｍｇ／ｍＬであることを示す。
【0141】
実施例３：ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験
メロキシカムのセットアップ１の詳細手順：
メロキシカムのセットアップ１の詳細手順：
【0142】
製剤調製
風袋を測定した空の３ｍＬのガラスバイアルで、必要なコポリマーの量を秤量した。ガラスバイアルの風袋を再度測定した。パスツールピペットを用いて、正確なＤＭＳＯ質量を添加した。次いで、ビヒクル（コポリマー＋溶媒）を、コポリマーが完全に溶解するまで、室温（ＲＴ）で６～７時間ローラーミキサー上に置いた。次いで、ガラスバイアルの風袋を測定し、必要なＡＰＩ量を秤量した。次いで、製剤をローラーミキサー上に室温で一晩置いた。
風袋を測定した空の３ｍＬのガラスバイアルで、必要なコポリマーの量を秤量した。ガラスバイアルの風袋を再度測定した。パスツールピペットを用いて、正確なＤＭＳＯ質量を添加した。次いで、ビヒクル（コポリマー＋溶媒）を、コポリマーが完全に溶解するまで、室温（ＲＴ）で６～７時間ローラーミキサー上に置いた。次いで、ガラスバイアルの風袋を測定し、必要なＡＰＩ量を秤量した。次いで、製剤をローラーミキサー上に室温で一晩置いた。
【0143】
懸濁液製剤中のＡＰＩの可溶性フラクション（ＳＦ）の測定
可溶性フラクション測定試験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出（ＩＶＲ）と並行して実施され、懸濁液製剤中に可溶化された正確なＡＰＩパーセンテージを決定した。この試験は３連で行った。５００μＬの製剤を、事前にボルテックスした対応するガラスバイアルから０．５ｍＬＣｏｄａｎシリンジに抜き取った。製剤を１．５ｍＬフィルター付きエッペンドルフチューブに注入し、室温にて１３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後、５０μＬの上清を０．５ｍＬのＣｏｄａｎシリンジに吸引した。シリンジを洗浄し、風袋を測定し、製剤を無針シリンジから、５０ｍＬの空のファルコンチューブに直接注入した。空のシリンジを秤量し、ファルコンチューブに注入された正確な上清の質量を記録した。上清を１５ｍＬのＨＰＬＣグレードアセトニトリルに溶解し、溶液をボルテックスした。完全に溶解した後、超純水５ｍＬを加えて、溶液をボルテックスした。サンプル１ｍＬを０．４５μｍのＰＴＦＥ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘフィルターで濾過し、１．５ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れた。ＡＰＩ可溶性フラクションは、ＵＰＬＣを用いて決定した。メロキシカムの濃度範囲が０～１６０μｇ／ｍｌの検量線から、溶液中のメロキシカムの量を算出した。
可溶性フラクション測定試験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出（ＩＶＲ）と並行して実施され、懸濁液製剤中に可溶化された正確なＡＰＩパーセンテージを決定した。この試験は３連で行った。５００μＬの製剤を、事前にボルテックスした対応するガラスバイアルから０．５ｍＬＣｏｄａｎシリンジに抜き取った。製剤を１．５ｍＬフィルター付きエッペンドルフチューブに注入し、室温にて１３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後、５０μＬの上清を０．５ｍＬのＣｏｄａｎシリンジに吸引した。シリンジを洗浄し、風袋を測定し、製剤を無針シリンジから、５０ｍＬの空のファルコンチューブに直接注入した。空のシリンジを秤量し、ファルコンチューブに注入された正確な上清の質量を記録した。上清を１５ｍＬのＨＰＬＣグレードアセトニトリルに溶解し、溶液をボルテックスした。完全に溶解した後、超純水５ｍＬを加えて、溶液をボルテックスした。サンプル１ｍＬを０．４５μｍのＰＴＦＥ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘフィルターで濾過し、１．５ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れた。ＡＰＩ可溶性フラクションは、ＵＰＬＣを用いて決定した。メロキシカムの濃度範囲が０～１６０μｇ／ｍｌの検量線から、溶液中のメロキシカムの量を算出した。
【0144】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出セットアップ
５０μＬの製剤を、事前にボルテックスした対応するガラスバイアルから０．５ｍＬ Ｃｏｄａｎシリンジに抜き取った。シリンジを洗浄し、風袋を測定し、製剤を無針シリンジから２０ｍＬの放出緩衝液を含む５０ｍＬのプレフィルドガラスバイアルに直接注入した。使用した緩衝液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４で、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２．７ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭリン酸二ナトリウム、１．８ｍＭリン酸一カリウムおよび０．１％アジ化ナトリウムであった。注入すると、溶媒が製剤から拡散し、残りのポリマーが水性環境内でｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成する。析出およびデポー形成が起こったら、ハサミを用いてシリンジからデポーを切り取った。正確なデポー質量を決定するために、シリンジを再び秤量した。
５０μＬの製剤を、事前にボルテックスした対応するガラスバイアルから０．５ｍＬ Ｃｏｄａｎシリンジに抜き取った。シリンジを洗浄し、風袋を測定し、製剤を無針シリンジから２０ｍＬの放出緩衝液を含む５０ｍＬのプレフィルドガラスバイアルに直接注入した。使用した緩衝液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４で、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、２．７ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭリン酸二ナトリウム、１．８ｍＭリン酸一カリウムおよび０．１％アジ化ナトリウムであった。注入すると、溶媒が製剤から拡散し、残りのポリマーが水性環境内でｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成する。析出およびデポー形成が起こったら、ハサミを用いてシリンジからデポーを切り取った。正確なデポー質量を決定するために、シリンジを再び秤量した。
【0145】
ポリマー溶液に組み込まれたメロキシカムは、固化することにつれてポリマーマトリクス内に封入された。
【0146】
すべてのデポーが形成されたら、ガラスバイアルを３７℃で１８０ｒｐｍ（Ｕｎｉｍａｘ １０１０機器、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ社）で一定に振盪しながら維持した。
【0147】
ＩＶＲは、以下に詳述するステップに従って分析された：
【0148】
ＡＰＩ定量化のためのＩＶＲサンプリングとＩＶＲサンプルの調製
所望の各時点で、分析用に十分な量の緩衝液を５０ｍＬガラスバイアルから抜き取って、その後、全緩衝液をリフレッシュした。各サンプル１ｍＬを、０．２μｍ親水性フィルターを通して１ｍＬのＨＰＬＣガラスバイアルに濾過した。残りの媒体を捨て、２０ｍＬの新しい緩衝液をガラスバイアルに加えた。シンク条件は試験の全期間中維持された。放出された緩衝液中のＡＰＩ含有量を、ＵＰＬＣを用いて測定した。製剤から放出されたメロキシカムの量は、メロキシカムの濃度が０～１６０μｇ／ｍｌの範囲の検量線から算出した。
所望の各時点で、分析用に十分な量の緩衝液を５０ｍＬガラスバイアルから抜き取って、その後、全緩衝液をリフレッシュした。各サンプル１ｍＬを、０．２μｍ親水性フィルターを通して１ｍＬのＨＰＬＣガラスバイアルに濾過した。残りの媒体を捨て、２０ｍＬの新しい緩衝液をガラスバイアルに加えた。シンク条件は試験の全期間中維持された。放出された緩衝液中のＡＰＩ含有量を、ＵＰＬＣを用いて測定した。製剤から放出されたメロキシカムの量は、メロキシカムの濃度が０～１６０μｇ／ｍｌの範囲の検量線から算出した。
【0149】
いくつかのパラメータ、例えば、製剤の質量、緩衝液の量は、試験対象のＡＰＩ、その緩衝液への溶解度、ならびにその目標用量および放出期間に応じて調整され得る。異なるパラメータを用いたセットアップを以下の表３に示す。
【0150】
試験したすべての製剤を以下の表２に示す。
【0151】
【表2-1】
【表2-2】
【0152】
【表3】
【0153】
実施例４：注入性
本試験の目的は、ビヒクルおよび／または製剤の注入性に対する星型コポリマーの使用の潜在的な影響を、これらのビヒクルおよび／または製剤の値を相互に、ならびに類似の線状ポリマーと比較することにより評価することであった。
本試験の目的は、ビヒクルおよび／または製剤の注入性に対する星型コポリマーの使用の潜在的な影響を、これらのビヒクルおよび／または製剤の値を相互に、ならびに類似の線状ポリマーと比較することにより評価することであった。
【0154】
注入性分析は、Ｌｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＦＴ ｐｌｕｓテクスチュロメーターを用いて、以下に述べる手順に従って実施した：
【0155】
製剤またはビヒクルを１５秒間ボルテックスした。無針の１ｍＬ Ｃｏｄａｎシリンジを使用して、５００μＬの製剤を抜き取った。注入性測定中の干渉を避けるために、気泡を取り除いた。次いで、２３Ｇ １インチのテルモ針を、ビヒクルまたは製剤用にそれぞれシリンジに取り付けた。シリンジをテクスチュロメーター上に置いた。流量は１ｍＬ／分に固定した。速度は５６．３ｍｍ／分に固定した。固定速度で製剤の注入を開始した。注入デバイス（すなわち、シリンジ＋針）は、レプリケートごとに変更した。
【0156】
各レプリケートを注入するのに必要なニュートン（Ｎ）単位の平均力を、テクスチュロメーターソフトウェアを用いて計算した。上記のセットアップを用いて、本発明者は、手で容易に注入できる製剤の最大値として２０Ｎを定義した。
【0157】
【表4-1】
【表4-2】
【0158】
実施例５：動粘度分析
動粘度分析は、円錐プレート測定システムを備えたアントンパール（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）社のレオメーターを用いて、以下の分析条件下で行われた：
・測定システム：直径５０ｍｍ、円錐角１度の円錐プレート（ＣＰ５０）。ＣＰ５０は、低粘度を示す製剤の正確な値を取得するのにより適している。
・動作範囲：１０～１０００ｍＰａ．ｓ。
・温度は２５℃に制御される。
・ビヒクル量：０．７ｍＬ。
動粘度分析は、円錐プレート測定システムを備えたアントンパール（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）社のレオメーターを用いて、以下の分析条件下で行われた：
・測定システム：直径５０ｍｍ、円錐角１度の円錐プレート（ＣＰ５０）。ＣＰ５０は、低粘度を示す製剤の正確な値を取得するのにより適している。
・動作範囲：１０～１０００ｍＰａ．ｓ。
・温度は２５℃に制御される。
・ビヒクル量：０．７ｍＬ。
【0159】
分析前に、製剤またはビヒクルを１０秒間ボルテックスした。スパチュラを用いて適量のサンプルを温度調節された測定プレートの中央に配置した。測定システムを下げ、測定システムと測定プレートの間に０．１０４ｍｍの隙間をあけた。１０～１０００秒－１の剪断速度にわたって２１の粘度測定点が決定された（１０点／ディケード）。懸濁液については、分析前に測定位置で６０秒の静止時間を設定し、続いて１０００秒－１で３０秒の予備剪断を行った。粘度データは、曲線プラトーの平均値である１００秒－１の剪断速度で計算されたものに対応する。動粘度分析は、十分な量が利用可能な場合には二重に行われた。
【0160】
【表5-1】
【表5-2】
【0161】
実施例６：薬物動態試験
Ｉｎ ｖｉｖｏ詳細セットアップ手順：
メロキシカム製剤は、体重２００～２５０ｇの成体雄ラットにおける薬物動態試験で試験された。メロキシカム１８．６ｍｇを含む製剤を、１ｍＬのＳｏｆｔ Ｊｅｃｔ（登録商標）シリンジと２３Ｇ（１インチ ０．６×２５ｍｍ）テルモ（登録商標）針を用いて、ラットの肩甲骨間領域に皮下投与した。注入する製剤の量は１６０μＬに固定した。血液サンプルをさまざまな時点でＥＤＴＡチューブに収集した：Ｔ０．５ｈ、Ｔ１ｈ、Ｔ３ｈ、Ｔ８ｈ、Ｔ２４ｈ（１日目）、Ｔ４８ｈ（２日目）、Ｔ９６ｈ（４日目）、Ｔ１６８ｈ（７日目）、Ｔ２４０ｈ（１０日目）、Ｔ３３６ｈ（１４日目）、Ｔ５０４ｈ（２１日目）、Ｔ６７２ｈ（２８日目）。血液サンプルを遠心分離し、各時点からの血漿を保持した。血漿サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、メロキシカム含有量を定量化した。
Ｉｎ ｖｉｖｏ詳細セットアップ手順：
メロキシカム製剤は、体重２００～２５０ｇの成体雄ラットにおける薬物動態試験で試験された。メロキシカム１８．６ｍｇを含む製剤を、１ｍＬのＳｏｆｔ Ｊｅｃｔ（登録商標）シリンジと２３Ｇ（１インチ ０．６×２５ｍｍ）テルモ（登録商標）針を用いて、ラットの肩甲骨間領域に皮下投与した。注入する製剤の量は１６０μＬに固定した。血液サンプルをさまざまな時点でＥＤＴＡチューブに収集した：Ｔ０．５ｈ、Ｔ１ｈ、Ｔ３ｈ、Ｔ８ｈ、Ｔ２４ｈ（１日目）、Ｔ４８ｈ（２日目）、Ｔ９６ｈ（４日目）、Ｔ１６８ｈ（７日目）、Ｔ２４０ｈ（１０日目）、Ｔ３３６ｈ（１４日目）、Ｔ５０４ｈ（２１日目）、Ｔ６７２ｈ（２８日目）。血液サンプルを遠心分離し、各時点からの血漿を保持した。血漿サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、メロキシカム含有量を定量化した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】