ホーム > 特許ランキング > デルシテック オサケユイチア
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-31
(54)【発明の名称】シリカハイドロゲルコンポジットおよびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 9/10 20060101AFI20230724BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230724BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230724BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230724BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230724BHJP
【ＦＩ】
A61K9/10
A61K9/16
A61K47/02
A61K31/519
A61P7/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023501146
(86)(22)【出願日】2021-07-07
(85)【翻訳文提出日】2023-03-02
(86)【国際出願番号】 FI2021050531
(87)【国際公開番号】W WO2022008804
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】20205732
(32)【優先日】2020-07-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507167907
【氏名又は名称】デルシテック オサケユイチア
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100174001
【弁理士】
【氏名又は名称】結城 仁美
(72)【発明者】
【氏名】ミンナ ヴァーティオ
(72)【発明者】
【氏名】ミカ カイマイネン
(72)【発明者】
【氏名】アリ－ペッカ フォルスバック
(72)【発明者】
【氏名】ミカ ヨキネン
(72)【発明者】
【氏名】ラッセ レイノ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA32
4C076AA95
4C076BB11
4C076BB16
4C076CC14
4C076DD29
4C076FF31
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086GA13
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA21
4C086MA41
4C086MA55
4C086MA66
4C086NA10
4C086NA12
4C086NA13
4C086ZA51
(57)【要約】
本発明は、非活性シリカ粒子および一種又は複数種の活性医薬成分の固体粒子を含むシリカハイドロゲルコンポジットに関する。シリカハイドロゲルコンポジットは、活性医薬成分の制御され且つ持続的なデリバリーのために実現可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つの活性医薬成分を含むシリカハイドロゲルコンポジットであって、前記シリカハイドロゲルコンポジットがa.直径１００μm以下の非活性シリカ粒子、
b.固形分量が３重量％未満であるシリカゾル、及び
c. 好ましくは直径３００μm以下である、少なくとも１つの活性医薬成分（API）の固体粒子、
を混合することによって得ることができ、
前記シリカハイドロゲルコンポジットが７５重量％以下の前記非活性シリカ粒子を含み、さらに、
前記シリカハイドロゲルコンポジットが静止状態で保管されたときに非流動性且つ構造的に安定であり、ずり応力が注射によって印加されるときにずり流動化性である、
シリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項2】
前記シリカゾルの固形分量が０．５～３重量％、好ましくは０．５～２重量％である、請求項１に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項3】
前記非活性シリカ粒子の直径が、１μm～１００μm、好ましくは１μm～３０μm、より好ましくは１μm～２０μmの範囲である、請求項１または２に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項4】
前記シリカゾルが、直径１００nm以下のシリカゾル粒子を含む、請求項１、２または３に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項5】
前記シリカハイドロゲルコンポジットの固形分量が、２０重量％～８０重量％、好ましくは３０重量％～６０重量％、さらにより好ましくは３５重量％～５５重量％である、請求項１～４のいずれかに記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項6】
前記シリカハイドロゲルコンポジットが、０．１～７０重量％、好ましくは０．３～５０重量％、最も好ましくは１～２０重量％の活性医薬品を含む活性シリカ粒子をさらに含む、請求項１～５のいずれかに記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項7】
シリカがアルコキシシラン誘導シリカ、好ましくはテトラエトキシシラン誘導シリカである、請求項１～６のいずれかに記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項8】
前記非活性シリカ粒子が、噴霧乾燥されたシリカ粒子；シリカ繊維断片；および、モールドまたはキャストされたシリカモノリスそのもの若しくは破砕物、からなる群より選択される、請求項１～７のいずれかに記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項9】
前記活性医薬成分の前記固体粒子が、直接合成および／または沈殿；超臨界溶液の膨張を制御するなどの、小粒子の結晶化方法または超臨界流体技術；溶解－沈殿／結晶化サイクル；噴霧乾燥または凍結乾燥、乳鉢および乳棒による粉砕、湿式粉砕、空気圧粉砕などの固体物質小粒化のために使用される粉砕、バッシング、および粉砕などの機械的方法；サブミクロン粒子から出発する造粒方法によって製造される粒子からなる群から選択される、請求項１～８のいずれかに記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項10】
活性医薬成分投与用である、請求項１～９のいずれかに記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項11】
前記活性医薬成分が、アナグレリドまたはその薬学的に許容される塩のいずれかであり、前記塩が塩酸塩を含む、請求項１０に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項12】
前記投与が非経口である、請求項１０または１１に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項13】
前記投与が注射によるものである、請求項１２に記載のシリカハイドロゲルコンポジット。
【請求項14】
活性医薬成分の制御されたデリバリーのための、請求項１～９のいずれかに記載のシリカハイドロゲルコンポジットの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シリカハイドロゲルコンポジットに関する。より具体的には、本発明が固体粒子として少なくとも１種の活性医薬成分を含むハイドロゲルコンポジットに関する。ハイドロゲルコンポジットは、活性医薬成分の制御され且つ持続的なデリバリーに適したものである。
【背景技術】
【0002】
活性医薬成分（API：active pharmaceutical ingredients）の低い溶解性は、新薬の開発における一般的な課題である。一態様は、体循環または種々の体液において所望の濃度を達成するためのAPIの水溶性、ならびに良好な吸収および透過性に関する。別の態様は制御されたドラッグデリバリーにおいてマトリックス材料として使用される、シリカまたは乳酸-グリルコール酸共重合体（PLGA：poly(lactic-co-glycolic acid)）などの異なる種類の医療用生体材料の製造に使用される、例えば、水または他の溶媒／液体中のAPIの溶解度に対する、制御放出用の異なる剤形の製剤化および開発に関する。APIは多くの場合、マトリックス材料として使用される生体材料中に組み込まれ、添加され、カプセル化され、または埋め込まれ、またはAPIはマトリックス材料の処理液中に可溶状態で添加されて、システム全体および最終マトリックス材料中での均質な分散を確実にする。
【0003】
従来、制御放出用の種々の製剤、マトリックス材料および剤形の開発のために、APIは、水またはエタノールなどの他の溶媒／液体に溶解され、次いで、シリカなどの異なる種類のマトリックス材料の製造に使用される。例えば、APIがゾル－ゲル誘導シリカに基づく剤形にカプセル化される場合、APIは水中、アルコール中（例えば、シリカの前駆体としてテトラエチルオルトシリケート（TEOS）などのアルコキシドを使用する場合、エタノール中）、または水－アルコール混合物中に溶解され得ることが好ましく、これは、溶解した分子形態が反応液中（例えば、シリカゾル中）でのAPIの均質な分散を保証し、これもまた、例えば、APIが溶解したAPIを含むシリカゾルの噴霧乾燥によって製造されたシリカマイクロ粒子中にカプセル化されるように、最終マトリックス材料中でのAPIの均質な分散の可能性を増加させるからである。しかしながら、溶媒の使用はまた、製造中のマトリックス材料の特性の発現に適合する必要がある。例えば、APIが水に溶解しないが、エタノールには十分に高い濃度で溶解する場合、この溶解が起こるpHが、処理中のシリカ種またはシリカマイクロ粒子特性の発現に適しておらず、適切な制御された放出マトリックスを製造することができない場合がある。
【0004】
APIがマトリックス材料の処理液中に溶解される場合、それはマトリックス材料のための処理液中の分子として分子形態で均質に分散する。マトリックス材料は、固形インプラント、固体粒子、ハイドロゲル、またはいくつかの他の材料もしくは剤形などの制御されたデリバリー装置として使用されるべき最終剤形にさらに処理されるか、または変化する場合、固相がマトリックス材料特性において支配的である場合、APIは固相であってもよいが、固相のサイズは小さい（活性医薬成分の分子種が系中に均一に分布して形成されるため）、またはAPIは依然として、分子形態で（例えば、ハイドロゲルの液相中で）部分的に溶解されていてもよい。
【0005】
異なる種類のゲル、例えば、手の中のハイドロゲルは典型的には固形分量が低いために、しばしば比較的緩い構造である。ハイドロゲルの固相が一般に、架橋ポリマーネットワーク、或いは、ゾル－ゲル法により得られたシリカにおける凝集ナノ粒子などの他の高分子種から構成されるため、ハイドロゲルにおいて低固形分であることが、可能である。ポリマーネットワーク骨格またはナノ粒子凝集体は分子サイズまたはナノスケールサイズのため、低固形分であっても、ハイドロゲルの構造全体にわたって固相が分散するのに十分である。実際には、ハイドロゲルは細孔が水溶液で充填された多孔質構造であることを意味する。制御された放出特性は、ハイドロゲルの型およびハイドロゲルの最終固形分に依存する。いくつかのハイドロゲルは、適切な細孔径によって、または体液条件における細孔の膨潤によって、制御放出マトリックスとして機能する。シリカハイドロゲルのようないくつかのハイドロゲルは主にハイドロゲルの固相のゆっくりとした溶解によって、カプセル化または包埋されたAPIを放出する。概してハイドロゲルが低固形分であることは、制御放出の観点からは難点であるが、別の観点からは有益であり、すなわち、それらは注射器からの細針注射において最小の侵襲性で使用することができる。
【0006】
Jokinenら（国際公開第２０１４／２０７３０４号）およびLeinoら（国際公開第２０１７／０６８２４５号）は、シリカハイドロゲルコンポジットを開示している。APIは噴霧乾燥中に最初にシリカマイクロ粒子中にカプセル化または包埋され、その後、これらのAPI含有シリカマイクロ粒子は緩いシリカハイドロゲル中にさらに包埋される。
【0007】
Liuら（米国特許第６３０３２９０号）は、アルコールを含まない水性コロイド状ゾルゲル法による、透明な多孔質シリカマトリックス中への生物学的に重要なタンパク質のカプセル化のための方法を開示している。特に、Liuらは、アルコールとの接触がバイオポリマーをカプセル化する多孔質シリカマトリックスの製造プロセス全体を通して完全に排除され、それによって、従来のカプセル化方法で典型的に見られる、（鎖のアンフォールディングまたは分子の凝集によって引き起こされる）多くのバイオポリマーのアルコールによる変性を回避すると述べている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、従来技術に存在する欠点を最小限に抑えるか、または場合によっては排除することである。
【0009】
本発明の一目的は、固体粒子として活性医薬成分を含むシリカハイドロゲルコンポジットを提供することである。
【0010】
本発明の１つの特定の目的は、アナグレリドまたはその薬学的に許容される塩の固体粒子を含む、制御放出用シリカハイドロゲルコンポジットを提供することである。
【0011】
本発明のさらなる目的は、例えば、細針注射による非経口投与における医学的使用のための少なくとも１つの活性医薬成分を含むシリカハイドロゲルコンポジットを提供することである。
【0012】
これらの目的は、独立請求項の特徴部分において以下に提示される特徴を有する本発明によって達成される。本発明のいくつかの好ましい実施形態は、従属請求項に提示されている。
【0013】
関連するテキストで言及される実施形態は、たとえこれが必ずしも別々に言及されていなくても、適用可能な場合、本発明のすべての態様に関する。
【0014】
本発明は少なくとも１つの活性医薬成分を含むシリカハイドロゲルコンポジットを提供し、シリカハイドロゲルコンポジットは、
a.直径１００μm以下の非活性シリカ粒子、
b.固形分量が３重量％未満であるシリカゾル、及び
c. 好ましくは直径３００μm以下である、少なくとも１つの活性医薬成分（API）の固体粒子
を混合することによって得ることができ、シリカハイドロゲルコンポジットが７５重量％以下の非活性シリカ粒子を含み、シリカハイドロゲルコンポジットが静止状態で保管されたときに非流動性且つ構造的に安定であり、ずり応力が注射によって印加されるときにずり流動化性である。
a.直径１００μm以下の非活性シリカ粒子、
b.固形分量が３重量％未満であるシリカゾル、及び
c. 好ましくは直径３００μm以下である、少なくとも１つの活性医薬成分（API）の固体粒子
を混合することによって得ることができ、シリカハイドロゲルコンポジットが７５重量％以下の非活性シリカ粒子を含み、シリカハイドロゲルコンポジットが静止状態で保管されたときに非流動性且つ構造的に安定であり、ずり応力が注射によって印加されるときにずり流動化性である。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】０．５%SDS(pH７．４、３７℃）を含む５０mM TRIS緩衝液中のシリカハイドロゲルコンポジットデポ製剤＃２９HG（R３００のシリカハイドロゲル、微粉化API粉末および非活性シリカ粒子を含む、pH５．８）からのインビトロ、インシンク（in sink）シリカ溶解速度およびアナグレリドの放出速度の累積を示す図である。各時点で得られた３回の分析の平均値である。
【図2】２０mgのアナグレリドHClの用量を有するシリカハイドロゲルコンポジットからのアナグレリドのインビトロ、インシンク放出速度プロファイル（mg／時間）の累積を示す図である。０．５% SDS(pH ７．４、３７℃）を含む５０mM TRIS緩衝液中のシリカハイドロゲルデポ製剤＃２９HGである。各時点で得られた３回の分析の平均値である。
【図3】アナグレリドを含むシリカハイドロゲルコンポジットのレオロジー特性、すなわち、（注射器におけるような）静止時の安定性および（注射器からの注射におけるような）ずりのもとでのずり流動化性を示す図である。シリカハイドロゲルコンポジットデポ製剤＃２９HG（R３００のシリカハイドロゲル、微粉化API(アナグレリドHCl）粉末および非活性シリカ粒子を含む、pH ５.８）の貯蔵率（G’）およびtan δ（損失係数＝G”／G’）値である。
【図4】２つの異なる用量のアナグレリドHClを含むシリカハイドロゲルコンポジットの経口投与および皮下注射後１２時間の薬物動態インビボ実験におけるアナグレリドの平均血漿濃度を示す図である。雄SDラットにアナグレリドHClの経口投与（PO）およびアナグレリドHCl(１７．５および３５mg／kg）を含むシリカハイドロゲルコンポジット＃２９HG(デポ）を皮下注射（SC）した後の、１２時間の実験の時間を関数としたアナグレリドHClの平均（５匹の動物の平均）血漿濃度である。
【図5】２つの異なる用量のアナグレリドHClを含むシリカハイドロゲルコンポジットの皮下注射後１０日間の薬物動態インビボ実験におけるアナグレリドの平均血漿濃度を示す図である。雄SDラットにアナグレリドHCl(１７．５および３５mg／kg）を含むシリカハイドロゲルコンポジット＃２９HG(デポ）を皮下注射（SC）した後の、１０日間の実験の時間を関数としたアナグレリドHClの平均（５匹の動物の平均）血漿濃度である。
【図6】アナグレリドHClを含むシリカハイドロゲルコンポジットの皮下注射後２８日間の薬物動態インビボ実験におけるアナグレリドの平均血漿濃度を示す図である。雄SDラットにアナグレリドHCl(３５mg／kg）を含むシリカハイドロゲルコンポジット＃２９HG(デポ）を皮下注射（SC）した後の、２８日間の実験の時間を関数としたアナグレリドHClの平均（５匹の動物の平均）血漿濃度である。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明は、固体粒子として少なくとも１種の活性医薬成分（API）を含むハイドロゲルコンポジット製剤に関する。本発明の主な要旨は、APIの固体粒子が大量の非活性シリカ粒子と一緒にハイドロゲルコンポジットの緩いハイドロゲル部分にカプセル化されて固体粒子として保持され、制御放出挙動および徐放性挙動の両方、ならびに細針注射の特性が達成されることである。
【0017】
用語
本文脈において「ゲル」とは、少なくとも１つの固相と１つの液相との均質な混合物、すなわち、コロイド分散液と解されるべきであり、例えばシリカ自体および／または部分的または完全に加水分解されたシリカなどの固相が連続相であり、例えば、水、エタノールおよびシリカ前駆体の残りなどの液相が構造中に均質に分散されている。ゲルは静止状態で粘弾性でかつ弾性が優勢であり、これは小角振動ずりのもとでのレオロジー測定によって示される。弾性が優勢であり、損失係数（または損失正接）、tan δ =(G”/G’)が１未満のときに構造は非流動性である。弾性率G’と粘性率G”の複合効果は複素弾性率（または複素ずり係数）、G*=G’+iG”の形で表すこともできる。
本文脈において「ゲル」とは、少なくとも１つの固相と１つの液相との均質な混合物、すなわち、コロイド分散液と解されるべきであり、例えばシリカ自体および／または部分的または完全に加水分解されたシリカなどの固相が連続相であり、例えば、水、エタノールおよびシリカ前駆体の残りなどの液相が構造中に均質に分散されている。ゲルは静止状態で粘弾性でかつ弾性が優勢であり、これは小角振動ずりのもとでのレオロジー測定によって示される。弾性が優勢であり、損失係数（または損失正接）、tan δ =(G”/G’)が１未満のときに構造は非流動性である。弾性率G’と粘性率G”の複合効果は複素弾性率（または複素ずり係数）、G*=G’+iG”の形で表すこともできる。
【0018】
「ゲル化点」または「ゲル化」は、流動性のゾルが非流動性で粘弾性でありかつ弾性が支配的であるゲルへと変わる点を意味すると解されるべきであり、これは小角振動ずりの下でのレオロジー測定において、弾性率G’が粘性率よりも大きく、損失係数が１未満であることにより示される。粘弾性質は一般に、レオメーター（ひずみ、ずり応力および時間の相関を決定するための測定装置）を用いて、ずり応力が小さい（ひずみ角度が小さい）振動ずりによって測定される。測定は特定の測定系に対する適切なシグナルを確実にすることによって行われ、すなわち、レオメーター系に対する適切なシグナルおよび線形粘弾性領域を見つけるために、一般には一定の周波数でひずみ掃引が行われ、その後、実際の測定は、周波数を変えながら一定のひずみで行われる。周波数の変動が弾性率および粘性率の変動をもたらし、測定は、固相と液相のいずれが支配的であるかを示す。ゾルの形状においては、液体状態が優勢であるが、系は可変量の固相を含み、系は依然として流動性である。ゲル化点前は、動粘度および弾性率に急激な増加が観察されるのが典型的であって、これはゲル化点後も構造が発達するにつれて上昇し続ける。本発明の文脈において本発明のコンポジットのゲル化点は、本発明の注射可能なゲルを取得するよりも前に到達されている。
【0019】
「非活性シリカ粒子」は、活性医薬成分のような、（シリカの合成に由来する可能性のある残り、例えば、水およびエタノール以外の）いかなるカプセル化または包埋された薬剤も含まないシリカ粒子を指す。したがって、非活性シリカ粒子は、いかなる活性医薬成分も含まない。「活性シリカ粒子」は、０.１～７０重量％、好ましくは０.３～５０重量％、最も好ましくは１～２０重量％の活性医薬成分を含むシリカ粒子を指す。シリカハイドロゲルコンポジットの全固形分の粒径および重量％などの非活性シリカ粒子について定義されたすべての材料特性は、活性シリカ粒子にも有効である。
【0020】
「静止状態で保管されたときに非流動性で構造的に安定である」とは、シリカハイドロゲル中に非活性シリカ粒子およびAPI粒子を含む安定なコンポジットハイドロゲル構造を指す。安定性は、粘性率および１未満の損失係数よりも大きい弾性率G’によって、小角振動ずりの下でのレオロジー測定によって示される。弾性率が粘性率よりも大きく、損失係数が１未満である場合、構造体は非流動性である。非流動構造は、粒子の相分離を防止することによって、コンポジットハイドロゲル構造の安定性を確実にする。言い換えると、非活性シリカ粒子およびAPI粒子はシリカハイドロゲル中に埋め込まれ、例えば、注射器などハイドロゲルコンポジットが典型的には２５℃以下の温度で保管される容器の底部上で沈殿または分離しない。コンポジットハイドロゲル構造は例えば、予め充填された、すぐに使用できる注射器中で、静止状態で保管される時は非流動性であるが、その構造は非常に緩く、ずり流動化し、したがって、注射によってハイドロゲルコンポジットにずり応力が印加されるときは、細針を通して注射可能である。
【0021】
「ハイドロゲル」とは、液相が水または液相の水が５０重量％（ｗｔ％）よりも多い水系であるゲルと解されるべきである。好ましくは、ハイドロゲルの液相は、水を８０重量％よりも多く、より好ましくは９０重量％よりも多く、さらにより好ましくは９７重量％よりも多く含む。液相はさらに、典型的には例えばエタノールなどの有機溶媒である、他の液体を含み得る。典型的には、例えばエタノールなどのこのような溶媒の濃度は、１０重量％未満、より好ましくは３重量％未満、さらにより好ましくは１重量％未満である。本発明の文脈において本発明のコンポジットは、ハイドロゲルの基本的な基準を満たすことからハイドロゲルであると考えられる。したがって、本発明のハイドロゲルコンポジットを言及する場合、この言及は本発明のコンポジットへの言及に等しい。本発明の文脈において本発明のシリカハイドロゲルコンポジットは、好ましくは２０～８０重量％、より好ましくは３０～７０重量％、最も好ましくは４０～６０重量％の水を含む。
【0022】
「ゾル」とは、少なくとも１つの液相と１つの固相との均質な混合物、すなわち、コロイド分散液であると解されるべきであり、例えば水、エタノールおよびシリカ前駆体の残滓などの液相は連続相であり、例えばシリカおよび／または部分的または完全に加水分解されたシリカのコロイド粒子、および／またはこれら粒子の凝集体などの固相が、上述の液相中に均質に分散されており、ゾルは明らかな流動性を有し液相が優勢であることを特徴とする。
【0023】
本願の文脈において「注射可能なゲル」または「ハイドロゲル」または「ハイドロゲルコンポジット」とは、組成物のレオロジー特性である。注射前、例えば室温（２０～２５℃）または冷蔵室内（２～８℃）など、３７℃未満の温度で注射器および／またはアルミニウム箔に保管されている状態では、組成物はゲルであり、すなわち弾性率（小角度振動ずりの下で測定)G’は、粘性率G”よりも大きく、損失係数tan δ =(G”/G’)は１未満である。ハイドロゲルコンポジットの構造はゲル状の構造であり、コンポジットの構造は静止状態で保管されても安定しており、非流動性のままであるが、ゲル構造は非常に緩く、例えば、１８～２５G針（１．２７／０．８４mm～０．５０／０．２６mmの外径／内径）を使用することによって注射器からの針を通した注射の形でずり応力を印加するとき、ずり流動化性である。
【0024】
「注射可能な」とは、本発明の文脈においては、例えば針、カテーテルまたはそれらの組み合わせなどの外科的投与装置を介して投与可能であるということを意味する。
【0025】
「ずり流動化性」とは、本出願の文脈においては、組成物のレオロジー特性である。組成物のずり応力またはずり速度が変更される場合はいつでも、組成物は次第にその新たな平衡状態に向かって移動し、低いずり速度ではずり流動化性の組成物はより粘性が高く、高いずり速度では粘性が低い。ゆえにずり流動化性とは、流体の粘性、すなわち流体の流れに対する抵抗の測定値が、ずり応力の上昇率に伴い低下する作用のことをいう。
【0026】
「マトリックス材料」はシリカマイクロ粒子またはシリカハイドロゲルコンポジットなどの材料であると解されるべきであり、その中に活性医薬成分が組み込まれ、添加され、カプセル化され、または包埋され、そしてマトリックス材料は細孔構造などの構造のために、および／または体液中での溶解などの化学組成のために、活性医薬成分の放出速度を制御する。
【0027】
「剤形」は、活性医薬成分の投与に使用されるマトリックス材料を含む注射可能なまたはインプラント可能な製剤であると解されるべきである。
【0028】
本出願において言及される「デポ製剤」は活性薬剤が作用することができ、より長い期間、すなわち、数日から数ヶ月の間、体内で放出されるように、徐放および徐々の吸収を可能にする持続作用薬物（活性医薬成分）配合の投与であると定義される。デポ製剤は、皮下、筋肉内、腹膜または眼への注射または移植のいずれかによって非経口的に投与される。
【0029】
「シリカ」という用語は、好ましくはゾル－ゲル法によって製造される非晶質SiO2を指す。ゾル－ゲル誘導シリカはゾル－ゲル法によって製造されるシリカを指し、ここで、シリカは、アルコキシド、アルキルアルコキシド、アミノアルコキシド、または無機ケイ酸塩溶液などの液相前駆体であって、加水分解および縮合反応により、ゲルに変わるか安定なゾルを形成するゾルを形成する液相前駆体から製造される。ゾル－ゲル誘導シリカは、例えば噴霧乾燥してマイクロ粒子にするなど、ゲル化、エージング、乾燥および形状付与により、異なるモルフォロジーへ加工することによって製造することもできる。
【0030】
「シリカゾル」という用語は懸濁液、すなわち、液体（連続相）と固相（分散された相）との混合物を指し、固相はシリカ粒子および／または凝集シリカ粒子からなり、シリカ粒子および／または凝集体の粒径は典型的には１μm未満、好ましくは１００nm未満であり、すなわち、シリカ粒子および／または粒子凝集体はコロイド状である。シリカゾルは一般に、加水分解を介して、部分的に加水分解されたシリカ種または完全に加水分解されたケイ酸のいずれかを形成するアルコキシドまたは無機ケイ酸塩から製造される。液相は、典型的には水と、エタノールなどの加水分解物および縮合生成物とから構成される。SiOH含有種のその後の縮合反応は、シロキサン結合が増加するより大きなシリカ種の形成をもたらす。これらの種は、ナノサイズのコロイド粒子および／または粒子凝集体を形成する。条件に応じて、シリカゾルは、安定なコロイド懸濁液として残るか、またはゲルに変わる。
【0031】
「活性医薬成分（API）」は薬物または他の治療的および／または生物学的に活性な薬剤であると解されるべきであり、好ましくは、難水溶性または完全に水不溶性である。APIの固体粒子は本質的にAPIを含み、シリカを含まない。好ましくは、APIの固体粒子が少なくとも８０重量％、好ましくは９０重量％、より好ましくは９５重量％または９９重量％、時には９９．５重量％以上のAPIを含む。
【0032】
「粒子サイズ」または「粒径」は、粒子が任意の形である場合の粒子の最大直径を指す。
【0033】
「R値」はテトラエチルオルトシリケート（TEOS）に対する水のモル比を指し、例えば、R３００は、水対テトラエチルオルトシリケート＝３００のモル比に対応する。TEOSはゾル－ゲル誘導シリカの一般的な前駆体であり、本発明においても使用される。R値は、シリカゾルの固形（シリカ）分を計算するために使用することもできる。例えば、２００のTEOSに対する水のモル比（R２００）は、シリカゾル中で約１．６０重量％の固体シリカをもたらし、R３００は約１．０８重量％に対応し、およびR４００は約０．８２重量％に対応する。
【0034】
「微粒子化」は本発明の文脈において、得られる固体物質の粒径が３００マイクロメートル以下である限り、小さな固体粒子、例えば、活性医薬成分の固体粒子を生成するために使用される任意の方法であると解されるべきである。例えば、APIの固体粒子は１）直接合成および／または沈殿によって、または２）超臨界溶液の膨張を制御するなどの小粒子の任意の結晶化方法または超臨界流体利用技術によって、または３）任意の溶解－沈殿／結晶化サイクルによって、または４）噴霧－または凍結－乾燥によって、または５）任意の機械的方法、例えば、乳鉢および乳棒による粉砕、湿式粉砕、空気圧粉砕など固体物質の大きさを小さくするために使用される、粉砕、バッシング、および製粉によって、または６）サブミクロン粒子から出発する任意の造粒方法によって、製造することができる。
【0035】
発明の特徴
本発明者らは、ハイドロゲル部分と、非活性シリカマイクロ粒子と、固体粒子としてのAPIとを含むシリカハイドロゲルコンポジットがプレフィルド注射器から望ましく制御された放出特性と細針注射との両方を達成することができることを見出した。APIは固体粒子としてシリカハイドロゲル部分に添加することができ、水への溶解度が非常に低いため、API粒子はまた、コンポジットのハイドロゲル部分に存在する場合、固体粒子のままである。ハイドロゲルコンポジットはまた、非活性シリカマイクロ粒子、すなわち、カプセル化または包埋されたAPIを有さないシリカマイクロ粒子を含む。非活性シリカマイクロ粒子はハイドロゲルコンポジットのレオロジー特性を調節するが、ハイドロゲルコンポジットのハイドロゲル部分に包埋されたAPIの固体粒子の放出を防止することによって、APIの全体的な制御放出にも寄与する。したがって、ハイドロゲル部分および非活性シリカマイクロ粒子は、APIの固体粒子が組み込まれ、および／または包埋された、非流動性であるが注射可能なシリカハイドロゲルコンポジットを一緒に形成する。このようにして、APIは、ハイドロゲルコンポジットの固相の溶解なしにハイドロゲルコンポジットから放出されることはない。
本発明者らは、ハイドロゲル部分と、非活性シリカマイクロ粒子と、固体粒子としてのAPIとを含むシリカハイドロゲルコンポジットがプレフィルド注射器から望ましく制御された放出特性と細針注射との両方を達成することができることを見出した。APIは固体粒子としてシリカハイドロゲル部分に添加することができ、水への溶解度が非常に低いため、API粒子はまた、コンポジットのハイドロゲル部分に存在する場合、固体粒子のままである。ハイドロゲルコンポジットはまた、非活性シリカマイクロ粒子、すなわち、カプセル化または包埋されたAPIを有さないシリカマイクロ粒子を含む。非活性シリカマイクロ粒子はハイドロゲルコンポジットのレオロジー特性を調節するが、ハイドロゲルコンポジットのハイドロゲル部分に包埋されたAPIの固体粒子の放出を防止することによって、APIの全体的な制御放出にも寄与する。したがって、ハイドロゲル部分および非活性シリカマイクロ粒子は、APIの固体粒子が組み込まれ、および／または包埋された、非流動性であるが注射可能なシリカハイドロゲルコンポジットを一緒に形成する。このようにして、APIは、ハイドロゲルコンポジットの固相の溶解なしにハイドロゲルコンポジットから放出されることはない。
【0036】
本文脈において、「ハイドロゲル部分」という用語は、シリカゾルに由来するハイドロゲルコンポジットの部分を指す。
【0037】
本発明は、固体粒子として少なくとも１つの活性医薬成分（API）を含むシリカハイドロゲルコンポジットを提供する。シリカハイドロゲルコンポジットの製造において、APIは、乾燥粉末の形態であるか、または、そのシリカハイドロゲルへカプセル化または組み込まれる前に固体粒子の懸濁液として存在する。上記のように、本発明の驚くべき知見の１つはAPIの固体粒子が好ましくは直径３００μm以下の固体粒子として残存し、シリカハイドロゲルコンポジットの緩いハイドロゲル部分にカプセル化／組み込んだ後、インビトロおよびインビボでの制御された放出挙動および徐放性挙動の両方、ならびに１８G～２５G針などの細針を有する注射器からの注射がシリカハイドロゲルコンポジットについてなお達成されることである。
【0038】
シリカハイドロゲルコンポジットはコンポジットのハイドロゲル部分に、非活性シリカ粒子および少なくとも１つのAPIの固体粒子を含み、それらは両方とも制御された放出特性に影響を及ぼす。したがって、制御された放出特性は、コンポジットのハイドロゲル部分および非活性シリカ粒子によって影響されるだけでなく、活性医薬成分の固体粒子の粒径によっても影響される。驚くべきことに、事実上水不溶性または水難溶性の活性医薬成分を固体粒子として使用して、細針注入性を有する制御放出用の均一なシリカハイドロゲルコンポジットを製造することができることが見出された。APIの固体粒子の粒径は、３００μm以下、好ましくは１μm～３００μm、より好ましくは１μm～２００μmであり得る。
【0039】
オルガノゲルおよびハイドロゲルなどの種々のゲルが、制御されたドラッグデリバリーにおいて従来使用されてきたが、種々のタイプの活性医薬成分に関して多くの課題がある。ハイドロゲルは一般にゲルとして、典型的には低固形分を有し、ゲル構造の大部分は液体形態である。ハイドロゲルの固形部分または固相は、架橋し、塊状となり、または凝集して三次元網目構造を形成するゾル中のナノ粒子など、ポリマー分子またはコロイド種を含む。水系の液体は、形成された三次元網目構造中に均一に分布する。実際にはハイドロゲルが多孔質構造であり、細孔は水系の液体で充填される。ハイドロゲルの固形分は典型的には低く、例えば、３重量％以下、多くの場合、１重量％以下である。低固形分ではハイドロゲルが流動性およびずり流動化性材料に容易に変化し、これは制御されたドラッグデリバリーのための注射可能な剤形を開発するときに有益である。ハイドロゲルの固形分が増加すると、ずり流動化性特性が失われ得る。ハイドロゲル構造は典型的には非常に緩く、開いた構造であるため、小分子薬物分子、タンパク質、ペプチド、およびRNAなどの、組み込まれ、カプセル化され、または包埋された異なるサイズの活性医薬成分は、比較的速く拡散する可能性がある。ハイドロゲルからのカプセル化されたAPIの放出が固相の溶解速度に依存する場合、APIのサイズは、ハイドロゲルネットワーク中の細孔より大きくなければならない。しかしながら、放出速度はまた、特に細針注射のための典型的な剤形について、典型的には低いハイドロゲルの全固形分に依存する。細針注射にも適している３重量％未満などの低固形分のハイドロゲルは、固体API粒子、融合タンパク質、ウイルスベクター、およびワクチン抗原などのより大きな活性医薬成分または治療剤が徐放に達するには緩すぎる可能性がある。本発明において、非活性シリカ粒子はシリカハイドロゲルおよび固体API粒子と組み合わされ、これは、シリカハイドロゲルコンポジットをもたらし、ここで、細針での良好な注射性および徐放の両方が達成される。
【0040】
本発明において、シリカハイドロゲルコンポジットは、非活性シリカ粒子と、シリカハイドロゲルに包埋された少なくとも１つのAPIの固体粒子とを含む。シリカハイドロゲルコンポジットは、シリカハイドロゲル中の液相の主成分が水であるため、水への溶解度が低いか、または水に完全に不溶性であるAPIの制御放出に特に適している。シリカハイドロゲルコンポジットのシリカハイドロゲル部分は、固形分が好ましくは３重量％以下、好ましくは２重量％以下、最も好ましくは０.５～２重量％の緩いハイドロゲルである。
【0041】
シリカハイドロゲル部分の固形分は、典型的には全シリカハイドロゲルコンポジットの１.５重量％未満である。
【0042】
本発明において、シリカハイドロゲルコンポジットは直径、１００μm以下、または１μm～１００μm、好ましくは１μm～３０μm、より好ましくは１μm～２０μmの範囲である非活性シリカ粒子を含む。シリカハイドロゲルコンポジットの一部としての非活性シリカ粒子の使用は、細針の注射性を損なうことなくハイドロゲルコンポジットの固形分を増加させ、非活性シリカ粒子もまた、APIの固体粒子の持続された放出速度に寄与する。非活性シリカ粒子は、噴霧乾燥されたシリカ粒子またはシリカ繊維断片であってもよい。あるいは、非活性シリカ粒子が成形またはキャストされたシリカモノリスそのもの、または破砕物であってもよい。
【0043】
シリカハイドロゲルコンポジットは最大７５重量％の非活性シリカ粒子を含み、本発明の一実施形態によれば、全シリカハイドロゲルコンポジットの２０～７５重量％が非活性シリカマイクロ粒子である。一実施形態によれば、シリカハイドロゲルコンポジットはまた、活性シリカ粒子を含んでもよく、その場合、非活性および活性粒子の合計部分も７５重量％である。非活性シリカ粒子の一般的な役割は剤形のための良好なレオロジー特性、すなわち、静止時（例えば、注射器内）の安定なハイドロゲルコンポジットの構造、およびずりの下で（例えば、１８～２５Gなどの針を通して注射器からハイドロゲルコンポジットを注入するとき）のずり流動化性特性を達成することである。
【0044】
シリカハイドロゲルコンポジットの全固形分量は、２０重量％～８０重量％、好ましくは３０重量％～６０重量％、さらにより好ましくは３５重量％～５５重量％でありうる。
【0045】
シリカハイドロゲルコンポジットは、固体粒子として少なくとも１つの活性医薬成分（API）を含む。シリカハイドロゲルコンポジットが、固体粒子として２つまたはいくつかの異なる活性医薬成分を含むことも可能である。好ましくは、APIの固体粒子の直径が３００μm以下、より好ましくは１～２００μmのサイズ範囲である。シリカハイドロゲルコンポジットのハイドロゲル部分にカプセル化された少なくとも１つのAPIの固体粒子は、ハイドロゲルコンポジットの緩いハイドロゲル部分に固体粒子がカプセル化されているにもかかわらず徐放が達成される注射可能な剤形を生ずる。活性医薬成分の水溶性は、好ましくは低いか、または存在せず、APIの固体粒子の低い溶解性および大きさの両方が本発明のシリカハイドロゲルコンポジットで達成される持続された放出および制御された放出に寄与する。APIの固体粒子のサイズが大きいほど、粒径がAPIの放出速度に影響を及ぼす。しかしながら、活性医薬成分の固体粒子はシリカハイドロゲルコンポジットの最終ゲル化ならびにそのレオロジー特性にも影響を及ぼす可能性があり、したがって、APIの固体粒子の最適な量および粒径は、問題のAPIに応じて、場合によって決定されることが好ましい。一実施形態によれば、全シリカハイドロゲルコンポジットの０.１～２０重量％、好ましくは０.１～１５重量％が、APIの固体粒子であってもよい。例えば、APIがアナグレリドHClである場合、APIの固体粒子の粒径は１～３００μm、好ましくは１～２００μmであり、および／またはAPIの固体粒子の量は、全シリカハイドロゲルコンポジットから計算して０.１～２０重量％、好ましくは０.１～１５重量％である。
【0046】
好ましくは直径３００μm以下、より好ましくは１～２００μmである、少なくとも１つのAPIの固体粒子はハイドロゲルを形成する液体系に、例えば、シリカハイドロゲルを形成するために使用されるシリカゾルに、または非活性シリカ粒子も含むシリカハイドロゲルコンポジット中でハイドロゲル部分を形成するシリカゾルに容易に添加することができる。本発明の一実施形態によれば、APIの固体粒子の粒径は、１００～１０００ナノメートルであってもよい。APIの固体粒子は形成されたハイドロゲルコンポジットの良好な注射性を失うことなく、シリカハイドロゲル部分に埋め込まれ、これは制御されたドラッグデリバリーにおける低侵襲の剤形にとって重要な特性である。APIの固体粒子が明らかに１マイクロメートルより大きいとき、粒子の均質な分散は、システムがシリカゾルなどの流動形態からシリカハイドロゲル、またはシリカハイドロゲルコンポジットなどの非流動形態へと変わるまで、混合によって確実にされなければならない。１～３００μmのサイズのAPI粒子は、直接合成および／または沈殿などの任意の微細化方法によって製造することができる。
【0047】
例えば、１８～２５G針を用いたシリカハイドロゲルコンポジットの良好な注射性、ならびにインビトロおよびインビボでの制御放出の両方が、３００μm以下または１～２００μmのサイズであるAPIの固体粒子を含むシリカハイドロゲルコンポジットを用いて達成される。シリカハイドロゲルコンポジットのハイドロゲル部分に包埋されたAPI粒子の固体粒子による制御された徐放性特性は、シリカハイドロゲル部分が低固形分の緩い構造であるにもかかわらず、達成される。これは、ハイドロゲル部分、LサイズのAPI粒子、および非活性シリカ粒子の複合効果によるものである。シリカハイドロゲル部分および非活性シリカ粒子は共に構造を形成し、APIの固体粒子は粒子として速く放出されないが、シリカハイドロゲルコンポジットの主要固形成分、すなわち非活性シリカ粒子が溶解するときにゆっくりと放出されるように捕捉される。シリカ自体は３７℃およびpH７．４で非常に低い水溶性（例えば、１２０～１５０ppm(マイクログラム／ml）、および室温または２～８℃でさらに低い）であるため、シリカハイドロゲルコンポジットの内部では溶解しない、すなわち、シリカはインビトロ溶解媒体がシンク条件（シリカの自由な溶解を保証する条件）でそれを維持するためにリフレッシュされるとき、または体液がインビボで流れるとき、ハイドロゲルコンポジットの表面からほとんど溶解する。シリカハイドロゲルコンポジットの非活性シリカマイクロ粒子の割合は高く、好ましくは７５重量％まで、または２０～６０重量％であり、ハイドロゲルコンポジットのハイドロゲル部分において固相を形成する凝集シリカゾルナノ粒子の対応する部分は、典型的には３重量％未満である。残りは、水溶液および有効活性成分のカプセル化固体粒子（例えば、０.１～２０重量％）である。したがって、非活性シリカ粒子は、最終的なハイドロゲルコンポジット中の固相の大部分を形成する。シリカゾル（水溶液も含む）中の凝集シリカゾルナノ粒子、非活性シリカ粒子、および活性医薬成分の固体粒子が組み合わされると、それらは一緒にシリカハイドロゲルコンポジットを形成し、ここで活性医薬成分の固体粒子はシリカ粒子（非活性シリカ粒子および凝集シリカナノ粒子）の間にカプセル化され、水溶液はハイドロゲルコンポジットの全質量全体にわたって均一に分布する。
【0048】
ゆっくりとした放出はAPI粒子の溶解性が乏しいか、またはまったくないことによって支持され、すなわち、それらのサイズは減少せず、それらはハイドロゲルコンポジットの構造体中に捕捉されたままである。１つの好ましい実施形態によれば、良好に制御された放出特性に対するAPIの固体粒子の大きなサイズの影響が０.００１９重量％に相当する水中０.０１９mg／mlの溶解度であるアナグレリドHClの固体粒子について観察され、これは、非経口投与において０.０５～１mlの典型的な注射器用量で、混合物のハイドロゲル部分においてAPIの固体粒子が事実上無傷のままであったことを意味する。シリカハイドロゲルコンポジットの１用量の水相中に１０重量％未満を溶解する３００マイクロメートル未満のサイズであるAPIの任意の固体粒子は、細針注射および制御放出特性の両方に対してそれらの好影響を保持すると仮定することができる。本発明における良好に持続され制御された放出挙動は１～２００マイクロメートルの比較的大きな粒度分布であるAPI粒子について観察され、すなわち、大径側の半分の粒子の平均粒子径と、小径側の半分の粒子の平均粒子径との差分は、１０％を超えた。１０重量％がハイドロゲル相の水相に溶解される場合、実際には、API粒子の９０重量％が依然として無傷であり、溶解状態のAPIにより、１０重量％のAPIの比較的速い最初の放出（バースト）が起こり得ることを意味するが、一般に、これは制御されたドラッグデリバリーにおける許容範囲内である。
【0049】
本発明の一実施形態によれば、組成物は、０.１～７０重量％、好ましくは０.３～５０重量％、最も好ましくは１～２０重量％の活性医薬成分を含む活性シリカ粒子をさらに含むことができる。例えば噴霧乾燥によって製造された活性シリカ粒子中に粒径１０～１００nmのナノ粒子としてAPIをカプセル化し、非活性シリカ粒子の代わりに、または好ましくは非活性シリカ粒子に加えて、それらをシリカハイドロゲルコンポジット中で使用することが可能である。シリカハイドロゲルコンポジットが非活性および活性シリカ粒子の両方を含む場合、活性および非活性の両方を含むシリカ粒子の総量は本出願の他の箇所で定義されるように、シリカハイドロゲルコンポジットの総重量の７５重量％のシリカ粒子の最大重量％を超えない。API粒子が例えば、典型的には１～３０マイクロメートルのサイズである噴霧乾燥シリカ粒子と比較して、例えば、最終剤形中のマトリックス材料の大きさと比較して１０～１００nmの範囲で十分に小さい場合、それらはシリカ粒子中に均一にカプセル化され、活性シリカ粒子を形成することが可能である。活性シリカ粒子特性（シリカの調整可能な溶解速度）の特性は、活性シリカマイクロ粒子からのAPIの放出特性を制御する。活性シリカマイクロ粒子にカプセル化されたAPIは、固体粒子として存在するAPIと同じであっても異なっていてもよい。
【0050】
粒子を含むAPIのサイズは、主要なパラメータの１つである。ドラッグデリバリーシステムで使用されるマトリックス材料は多く、それらは、モノリシックインプラント、繊維、懸濁液中の粒子、ハイドロゲルなどの多くの異なる形態、サイズ、および形状である。マイクロ粒子は非常に一般的であり、活性シリカ粒子として使用することができる。その場合、カプセル化または包埋されたAPI粒子自体はマイクロ粒子（約１～３０マイクロメートルの典型的なサイズ範囲）と比較して十分に小さくなければならず、すなわち、API粒子は、直径１００nm未満であるナノ粒子でなければならない。大きすぎるAPI粒子は不均一な構造をもたらし、その制御されたデリバリー特性を失うため、活性シリカ粒子に適切にカプセル化することができない。加えて、マトリックス材料中のAPIの充填％は、API粒子がマトリックス粒子と比較して大きすぎる場合、低いままであり得る。同じことが、異なる種類の固体インプラント構造および繊維材料にも当てはまり、この場合、大きな粒子としてのAPIは制御された放出特性および機械的特性の不均一性および損失を引き起こし得る。
【0051】
固体粒子として少なくとも１種の活性医薬成分を含む本発明のシリカハイドロゲルコンポジットは、制御され持続されたデリバリーのための新しいマトリックス材料を開発する際に利点を有する。制御されたデリバリーのためのシリカハイドロゲルコンポジット中の活性医薬成分に比較的大きな固体粒子を適用するための既に提示された選択肢に加えて、本発明者らによって企図されている他の選択肢も存在する。例えば、活性医薬成分はカプセル化された薬剤の徐放に適していない何らかの他の材料（固体粒子の形態）中にプレカプセル化することができるが、それは低い水溶性である活性医薬成分の、例えば、活性医薬成分の放出を制御するマトリックス材料中へのカプセル化または埋め込みをより容易にする。あるいは、またはさらに、プレカプセル化はまた、小分子薬物または生物学的製剤（例えば、タンパク質ベースの薬物、融合タンパク質、ペプチド、RNAベースの薬物、ウイルスベクター、およびワクチン抗原）などの活性医薬成分の保護に関連し得る。さらに別の可能性は活性医薬成分が大きな固体粒子、小さな粒子として存在するか、分子形態で溶解しているか、または異なるサイズおよび溶解形態の粒子の異なる組合せで存在する場合、任意のマトリックス材料からの放出速度のプロファイルが異なるため、活性医薬成分の制御され持続されたデリバリーのためのより多くの選択肢を達成することである（それらが、マトリックス材料のための水または他の処理液に十分に溶解しているか否かにかかわらず）。
【0052】
好ましい実施形態
本発明の好ましいデポ製剤では、シリカハイドロゲルコンポジットが好ましくは直径３００μm以下である固体粒子として少なくとも１つの活性医薬成分を含み、シリカハイドロゲルコンポジットは静止状態で保管されたときに非流動性であり、構造的に安定であり、注射によってずり応力が加えられたときにずり流動化する。
本発明の好ましいデポ製剤では、シリカハイドロゲルコンポジットが好ましくは直径３００μm以下である固体粒子として少なくとも１つの活性医薬成分を含み、シリカハイドロゲルコンポジットは静止状態で保管されたときに非流動性であり、構造的に安定であり、注射によってずり応力が加えられたときにずり流動化する。
【0053】
本発明の好ましいデポ製剤では、シリカハイドロゲルコンポジットが７５重量％までの非活性シリカ粒子を含む。
【0054】
本発明の好ましいデポ製剤では、シリカゾルの固形分量が０.５～３重量％、好ましくは０.５～２重量％である。
【0055】
本発明の好ましいデポ製剤において、非活性シリカ粒子は、直径１μm～１００μm、好ましくは１μm～３０μm、より好ましくは１μm～２０μmの範囲である。
【0056】
本発明の好ましいデポ製剤において、シリカゾルは、直径１００nm以下、より好ましくは５～１００nmであるシリカゾル粒子を含む。
【0057】
本発明の好ましいデポ製剤では、シリカハイドロゲルコンポジットの固形分量が２０重量％～８０重量％、好ましくは３０重量％～６０重量％、さらにより好ましくは３５重量％～５５重量％である。
【0058】
本発明の好ましいデポ製剤において、シリカハイドロゲルコンポジットは、０.１～７０重量％、好ましくは０.３～５０重量％、最も好ましくは１～２０重量％の活性医薬品を含む活性シリカ粒子をさらに含む。
【0059】
本発明の好ましいデポ製剤では、シリカがアルコキシシラン誘導シリカ、好ましくはテトラエトキシシラン誘導シリカである。
【0060】
本発明の好ましいデポ製剤では、非活性シリカ粒子は噴霧乾燥されたシリカ粒子；シリカ繊維断片；およびモールドまたはキャストされたシリカモノリスそのもの、または粉砕物からなる群より選択される。
【0061】
本発明の好ましいデポ製剤において、活性医薬成分の固体粒子は、直接合成および／または沈殿；超臨界溶液の膨張を制御するなどの、小粒子の結晶化方法または超臨界流体技術；溶解－沈殿／結晶化サイクル；噴霧－または凍結－乾燥、乳鉢および乳棒による粉砕、湿式粉砕、空気圧粉砕などの固体物質小粒化のために使用される粉砕、バッシング、および製粉などの機械的方法；サブミクロン粒子から出発する造粒方法によって製造される粒子からなる群から選択される。
【0062】
本発明の好ましいデポ製剤ではシリカハイドロゲルコンポジットが少なくともi）シリカゾル中の凝集シリカゾルナノ粒子（水溶液も含む）、ii）非活性シリカ粒子、およびiii）活性医薬成分の固体粒子によって形成され、ここで、活性医薬成分の固体粒子はシリカ粒子（非活性シリカ粒子および凝集シリカナノ粒子）の間にカプセル化され、水溶液はハイドロゲルコンポジットの全質量全体にわたって均一に分布する。
【0063】
本発明のデポ製剤は、典型的には活性医薬成分を投与するために使用される。
【0064】
本発明のデポ製剤は、アナグレリドまたはその薬学的に許容される塩（塩酸塩を含む）のいずれかの投与に使用される。
【0065】
本発明のデポ製剤は、典型的には非経口投与に使用される。
【0066】
本発明のデポ製剤は、典型的には注射による非経口投与に使用される。
【0067】
本発明のデポ製剤は、典型的には活性医薬成分の制御されたデリバリーのために使用される。
【実施例】
【0068】
本発明のいくつかの実施形態を、以下の非限定的な実施例において説明する。
【0069】
実施例１
アナグレリドHCl(API)を含むシリカハイドロゲルコンポジットの製造
非活性シリカ粒子（単なるシリカマイクロ粒子）を製造するためのシリカゾルは、pH２で触媒として０．１M HClを用いて水中でTEOSを加水分解することによって開始する。シリカゾルのTEOSに対する水のモル比（＝R値）は２．５（最初のR値）であった。加水分解後、R２．５ゾルを０～５℃に冷却した。次いで、R２．５ゾルをエタノールで希釈して、ゾル中の固形（シリカ）含有量を減少させ、最後に５０を第２のR値（添加されたエタノール体積は、５０のTEOSに対する水のモル比を得るために必要な水の体積に対応する）とした。最後に、希釈したシリカゾル（R２．５～５０）のpHを、噴霧乾燥前に０．１M NaOH溶液でpH４．９に調整した。次いで、非活性シリカ粒子を、R２．５～５０のシリカゾルを噴霧乾燥（ＢｕｅｃｈｉB－２９０噴霧乾燥器を使用）することによって製造した。噴霧乾燥パラメータを表１に列挙する。
アナグレリドHCl(API)を含むシリカハイドロゲルコンポジットの製造
非活性シリカ粒子（単なるシリカマイクロ粒子）を製造するためのシリカゾルは、pH２で触媒として０．１M HClを用いて水中でTEOSを加水分解することによって開始する。シリカゾルのTEOSに対する水のモル比（＝R値）は２．５（最初のR値）であった。加水分解後、R２．５ゾルを０～５℃に冷却した。次いで、R２．５ゾルをエタノールで希釈して、ゾル中の固形（シリカ）含有量を減少させ、最後に５０を第２のR値（添加されたエタノール体積は、５０のTEOSに対する水のモル比を得るために必要な水の体積に対応する）とした。最後に、希釈したシリカゾル（R２．５～５０）のpHを、噴霧乾燥前に０．１M NaOH溶液でpH４．９に調整した。次いで、非活性シリカ粒子を、R２．５～５０のシリカゾルを噴霧乾燥（ＢｕｅｃｈｉB－２９０噴霧乾燥器を使用）することによって製造した。噴霧乾燥パラメータを表１に列挙する。
【0070】
【表1】
【0071】
アナグレリドHClは実質的に水に不溶性であり（０．０１９mg／ml）、アナグレリドの塩基形成はアナグレリドHClよりもさらに低い溶解度であるので、固形アナグレリドHCl粉末を、約１０分間、乳鉢中にて手動で微粉化した（１～２００マイクロメートルの粒径分布とした。）。
【0072】
次の工程は、R２００またはR３００シリカゾルからシリカハイドロゲルコンポジットのハイドロゲル部分を製造することであった。R２００系およびR３００系ゾルの両方（２００（R２００）のTEOSに対する水のモル比はシリカゾル中に約１．６０重量％の固体シリカをもたらし、R３００は約１．０８重量％に対応する）が、注射可能なシリカハイドロゲルコンポジットを製造するために首尾よく使用された。R３００シリカゾルは、触媒として０．１M HClを用いてpH２で脱イオン水中のTEOSを加水分解することによって製造した。R２.５～５０ゾルから噴霧乾燥した非活性シリカ粒子、微粉化API粉末(アナグレリドHCl)およびR３００シリカゾルを、９２０mgの微粉化API(アナグレリドHCl)および６７８０mgの非活性シリカ粒子（R２.５～５０）を１２．６mlのR３００シリカゾルに懸濁し、続いて０.５M NaOH(６.１ml）を添加して混合物のpHをpH５．８に調整することによって合わせた。混合物をプラスチック注射器(Becton Dickinson luer-lock、針なしの１ml注射器）に移し、垂直回転ミキサー中で穏やかに混合することによって注射器中で混合物を安定に保ち（非活性シリカ粒子および固形アナグレリドHCl粒子の沈降を防止した）、ゲル化が起こる、すなわち、混合物が非流動シリカハイドロゲルコンポジット＃２９HGに変わるまで、混合物を周囲温度（約２５℃）で２～３日間ゲル化させた。
【0073】
実施例２
非活性シリカマイクロ粒子およびアナグレリドHCl(API)を含むシリカハイドロゲルコンポジットのインビトロでの溶解および放出速度測定
シリカのインビトロでの分解およびAPI(アナグレリドHCl）の放出を、SDS(０．５％、w／v）を添加した３７℃、pH ７．４の５０mMトリス緩衝液中で測定した。分析された試料サイズは非活性シリカ粒子について約１０～１５mgであり、シリカハイドロゲルコンポジット（デポ）製剤について約２０～３０mgであった。３７℃の振盪水浴（６０ストローク／分）中で７２時間まで溶解試験を行った。シリカおよびAPI(アナグレリドHCl）濃度を、溶解媒体中でシンク条件（シリカマトリックスの自由溶解、すなわちシリカ濃度を飽和濃度の２０％未満に保つ）に保った。シリカ濃度を３０ppm未満（シンク状態）に保つために、各サンプリング時間で溶解媒体を新しい媒体に変更した。定量分析を用いて、累積API放出およびシリカ溶解を測定した。各時点で３つの複製試料を収集し、平均値を結果に示す。UV／VIS分光光度計を用いて、λ＝８２０nmにおけるモリブデンブルー錯体吸光度を分析して、シリカ濃度を測定した。アナグレリドを、可変波長検出器（λ＝２５０nm）に接続した高速液体クロマトグラフィー（HPLC）１１００ HPLC Agilent Technologiesで分析した。クロマトグラフ分離は、Waters XSelect HSS C１８、３．５μm、３．０x２０mm HPLCカラム、Model G１３１４A 可変波長検出器、１１００ HPLC Agilent Technologies、カラム温度３０℃、移動層Aとして水／ギ酸１０００／１（v／v）、移動層Bとしてアセトニトリル／ギ酸１０００／１（v／v）を用いて得た。
非活性シリカマイクロ粒子およびアナグレリドHCl(API)を含むシリカハイドロゲルコンポジットのインビトロでの溶解および放出速度測定
シリカのインビトロでの分解およびAPI(アナグレリドHCl）の放出を、SDS(０．５％、w／v）を添加した３７℃、pH ７．４の５０mMトリス緩衝液中で測定した。分析された試料サイズは非活性シリカ粒子について約１０～１５mgであり、シリカハイドロゲルコンポジット（デポ）製剤について約２０～３０mgであった。３７℃の振盪水浴（６０ストローク／分）中で７２時間まで溶解試験を行った。シリカおよびAPI(アナグレリドHCl）濃度を、溶解媒体中でシンク条件（シリカマトリックスの自由溶解、すなわちシリカ濃度を飽和濃度の２０％未満に保つ）に保った。シリカ濃度を３０ppm未満（シンク状態）に保つために、各サンプリング時間で溶解媒体を新しい媒体に変更した。定量分析を用いて、累積API放出およびシリカ溶解を測定した。各時点で３つの複製試料を収集し、平均値を結果に示す。UV／VIS分光光度計を用いて、λ＝８２０nmにおけるモリブデンブルー錯体吸光度を分析して、シリカ濃度を測定した。アナグレリドを、可変波長検出器（λ＝２５０nm）に接続した高速液体クロマトグラフィー（HPLC）１１００ HPLC Agilent Technologiesで分析した。クロマトグラフ分離は、Waters XSelect HSS C１８、３．５μm、３．０x２０mm HPLCカラム、Model G１３１４A 可変波長検出器、１１００ HPLC Agilent Technologies、カラム温度３０℃、移動層Aとして水／ギ酸１０００／１（v／v）、移動層Bとしてアセトニトリル／ギ酸１０００／１（v／v）を用いて得た。
【0074】
ハイドロゲルコンポジット中の全シリカおよびアナグレリドHCl含有量を、溶解および放出速度を正確に決定するために測定した。試料物質の全シリカ含有量は、試料を３７℃の０．５M NaOH溶液に３日間溶解することによって測定した。同様に、合計API(アナグレリドHCl）含量は、SDS(１．５% w/v)を補充した３７℃の５０mMグリシン緩衝液pH ９．６に試料を溶解することによって測定した。
【0075】
非活性シリカ粒子（R２．５～５０、pH ４．９）のインビトロでの溶解試験を、シンク条件下で４８時間まで実施した。非活性シリカ粒子製剤からのインビトロでの累積シリカ分解（すなわち、シリカマトリックスの溶解）は約２４時間で１００%(w/w)に達し、その後、１時間で約７％、２時間で約３２％、３時間で約５９％、４時間で約６８％、５時間で約７７％、６時間で約８３％、９時間で約９５％に達した。
【0076】
シリカの累積分解（溶解速度）およびシリカハイドロゲルコンポジットデポ製剤＃２９HGからのアナグレリドの累積放出を図１に示す。溶解試験は、シンク条件で最長３日間実施した。シリカハイドロゲルコンポジット＃２９HG(非活性シリカ粒子R２.５～５０、pH ４.９を含む）からのシリカ溶解速度は、それ自体、非活性シリカマイクロ粒子（R２.５～５０、pH ４.９）よりも遅かった。シリカハイドロゲルコンポジットデポ製剤＃２９HGについての同じ溶解実験が、シリカハイドロゲルコンポジット中の２０mgのアナグレリドHClの用量についてのmg／時間放出に対応すると計算され、図２に示されている。
【0077】
実施例３
シリカハイドロゲルコンポジットのレオロジー測定および注射性、ならびに非活性シリカ粒子およびアナグレリドHCl粒子の粒径分析
レオロジー測定は、平行平板測定ジオメトリー(D = ２０mm）を備えた回転レオメーター(Haake RheoStress ３００、ドイツ）を用いて行った。２つの異なるレオロジー特性：ずり速度および粘弾性の関数としての動的粘度を調べた。シリカハイドロゲルコンポジットの動的速度を、制御ずり速度（CR）回転ランププログラムの下、ギャップ０．２mm、ずり速度２５°Cで１００ １／s～６０００ １／sの範囲で測定した。測定ギャップ０．４mmの試料の線形粘弾性領域（振幅掃引測定で計測）内での振動測定により、試料の粘弾性を調べた。試料を０．０１～１０Hzの周波数範囲内で制御されたひずみ（γ ＜０．００２）下で調べた。
シリカハイドロゲルコンポジットのレオロジー測定および注射性、ならびに非活性シリカ粒子およびアナグレリドHCl粒子の粒径分析
レオロジー測定は、平行平板測定ジオメトリー(D = ２０mm）を備えた回転レオメーター(Haake RheoStress ３００、ドイツ）を用いて行った。２つの異なるレオロジー特性：ずり速度および粘弾性の関数としての動的粘度を調べた。シリカハイドロゲルコンポジットの動的速度を、制御ずり速度（CR）回転ランププログラムの下、ギャップ０．２mm、ずり速度２５°Cで１００ １／s～６０００ １／sの範囲で測定した。測定ギャップ０．４mmの試料の線形粘弾性領域（振幅掃引測定で計測）内での振動測定により、試料の粘弾性を調べた。試料を０．０１～１０Hzの周波数範囲内で制御されたひずみ（γ ＜０．００２）下で調べた。
【0078】
異なるサイズの針に接続された塑性１mlルアーロック注射器(Becton Dickinson、針なしの１ml注射器）を使用してデポ剤を注入することによって、注射性を試験した。注入量は２００～３００μlであった。
【0079】
振動測定（図３）はデポ製剤＃２９HGが低周波数で非流動性ゲル様構造であることを示し、非活性シリカ粒子およびAPI粒子がシリカハイドロゲルコンポジット（デポ）内で静止状態（例えば、注射器内に保存された状態）で沈降しないことを示唆する。粘弾性材料の液体様特性を示す粘性（損失）係数（G“）と粘特性の固体様特性を示す粘弾性（貯蔵）弾性率（G’）との間の関係である損失係数（tan δ = G“/G’ )は固体様特性が静止時に優勢であり、すなわち非流動性材料であることを明らかに示している。G’はG”より約１０～２０大きく、そしてG’は調査した周波数で約４１５～４４０kPaであり、比較的剛性のシリカハイドロゲルコンポジットの構造を示している。しかしながら、動的粘度測定は、デポ製剤が細針（２０G）を通した注入性を予測する、明確なずり流動化性を有することを示した。デポ製剤＃２９HGの動的粘度は、約１ １／sのずり速度で約２０ Pasから約１５００ １／sのずり速度で約４８ mPasまで明らかに減少した。デポ製剤の注入性は、デポ製剤が細針（２０G）を通して注射され得ることを示した手動注入性試験を実施することによってさらに評価された。
【0080】
粒度分布分析のために、非活性シリカ粒子（シリカハイドロゲルコンポジット＃２９HGに使用された）をエタノールに分散させ、分析をSympatec HELOS H３９７３レーザー回折装置を使用して行った。非活性シリカ粒子の粒度分布を表２に示す（D１０、D５０およびD９０は、粒子の１０％、５０％および９０％が示された粒度以下であることを意味する）。
【0081】
【表2】
【0082】
微粉化された（実施例１に記載されている）アナグレリドHCl粒子についての粒径分布分析も、Sympatec HELOS H３９７３レーザー回折装置を使用して行った。粒径は主に１～２００マイクロメートルであり、D１０は１６．６マイクロメートル、D５０は８０．４マイクロメートル、およびD９０は１５５マイクロメートルであった。
【0083】
実施例４
アナグレリド塩酸塩の固体粒子を含むシリカハイドロゲルコンポジットのインビボ薬物動態実験
シリカハイドロゲルコンポジット＃２９HGを、アナグレリドの皮下(SC +異なる群を示す文字A～E）投与および経口投与（PO）における雄型SD(Sprague Dawley)ラット（５匹の動物／投与群）のためのデポとして使用した。１８．００mgの塩酸アナグレリドを３１．５２０mlの１０重量％エタノールにボルテックスしながら加え、超音波処理して濃度０．５mg／mlの塩酸アナグレリドを含む懸濁液を得ることにより、経口投与量を製造した。経口投与量（５mg／kg）は１２時間の調査においてのみ提供され、それは投薬の直前に新たに作製された。２つの異なるアナグレリド塩酸塩用量（１７．５mg／kgおよび３５mg／kg）についてシリカハイドロゲルコンポジットについて１２時間および１０日間の薬物動態実験を行い、３５mg／kgの用量についてのみ２８日間の実験を行った。投与量、投与経路及び採血時間を表３に示す。
アナグレリド塩酸塩の固体粒子を含むシリカハイドロゲルコンポジットのインビボ薬物動態実験
シリカハイドロゲルコンポジット＃２９HGを、アナグレリドの皮下(SC +異なる群を示す文字A～E）投与および経口投与（PO）における雄型SD(Sprague Dawley)ラット（５匹の動物／投与群）のためのデポとして使用した。１８．００mgの塩酸アナグレリドを３１．５２０mlの１０重量％エタノールにボルテックスしながら加え、超音波処理して濃度０．５mg／mlの塩酸アナグレリドを含む懸濁液を得ることにより、経口投与量を製造した。経口投与量（５mg／kg）は１２時間の調査においてのみ提供され、それは投薬の直前に新たに作製された。２つの異なるアナグレリド塩酸塩用量（１７．５mg／kgおよび３５mg／kg）についてシリカハイドロゲルコンポジットについて１２時間および１０日間の薬物動態実験を行い、３５mg／kgの用量についてのみ２８日間の実験を行った。投与量、投与経路及び採血時間を表３に示す。
【0084】
【表3】
【0085】
全実験期間中、SDラットに異常な臨床症状は観察されなかった。バイオ分析は、LC－MS／MSを用いて行った。作業溶液の所望の連続する濃度は、５０％アセトニトリル水溶液で分析物の原液を希釈することによって達成された。雄のブランクSDラットの血漿５０μLに希釈標準溶液（２、５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００ng／mL）５μLを加え、合計体積５５μL中０．２～１０００ng/mL(０．２、０．５、１、２、５、１０、５０、１００、５００、１０００ng／mL）の較正標準を達成した。血漿について０．５ng／mL、１ng／mL、５０ng／mLおよび８００ng／mLの４つの品質管理試料を、検量線に用いたものとは独立して製造した。これらのQC試料は、較正標準と同じ方法で分析日に製造した。それぞれタンパク質を沈殿させるためのIS含有アセトニトリル混合物２００μLに標準品５５μL、QC試料５５μL、未知サンプル５５μL（ブランク溶液５μLで血漿５０μL）を加えた。次いで、試料を３０秒間ボルテックスした。４℃、４７００rpmで１５分間の遠心分離後、上清を水で３回希釈し、１０μLの希釈上清を定量分析のためにLC－MS／MSシステムに注入した。１２時間の実験のアナグレリド塩酸塩の平均血漿濃度を図４に示し、図５の１０日間の実験および図６の２８日間の実験の対応する結果を示す。
【0086】
血漿中濃度の結果は、シリカハイドロゲルコンポジット中で固体粒子として使用されたアナグレリドHCをデリバリーすると、持続され制御された放出が達成されることを示している。
【0087】
【表4】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】